ES2224395T3 - Nuevos derivados de sulfonamida. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a los siguientes derivados de sulfonamida que tienen una baja toxicidad y un potente efecto para inhibir la polimerización de tubulina. Las composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto como ingrediente activo corrigen la anormalidades del sistema inmunitario y son útiles como agentes preventivos o curativos de reumatismo como el reumatismo inflamatorio o agentes anticancerosos. Es decir, la presente invención se refiere a derivados de sulfonamida representados por la fórmula general (1) [donde preferentemente R{sup,1} es un grupo alquilo inferior, R{sup,2}, R{sup,3}, R{sup,4}, R{sup,5}, R{sup,6} pueden ser idénticos o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo inferior, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo alquilo. A representa cualquier grupo de (1) un grupo heterocíclico de 5 elementos opcionalmente sustituido (excepto un grupo triazol) cuyos elementos de anillo comprenden al menos un átomo de nitrógeno y puede comprende cualquier átomo(s) seleccionado(s) en el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y átomo de azufre, (2) un grupo alicíclico opcionalmente sustituido, (3) un grupo alicíclico cuyos elementos de anillo comprende al menos un átomo de nitrógeno y puede comprende cualquier átomo(s) seleccionado(s) en el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y un átomo de azufre], y sus sales farmacéuticamente aceptable, y su utilización como composición farmacéutica.
Description
Nuevos derivados de sulfonamida.
La presente invención se refiere a derivados de
sulfonamida que tienen actividad inhibidora de la polimerización de
tubulina, y a agentes inhibidores de la polimerización de tubulina,
a agentes anticancerosos y a agentes útiles para la prevención o
tratamiento de reumatismos tales como reumatismo inflamatorio que
contienen estos derivados como ingredientes activos.
El reumatismo es una enfermedad refractaria. La
artritis reumatoide (RA), por ejemplo, tiene como lesión basal la
proliferación de células sinoviales acompañada de anormalidades en
el sistema inmune provocadas por diversos factores. RA a menudo
provoca disfunciones progresivas en las articulaciones. Para evitar
las disfunciones causadas por RA, que se considera que es una
enfermedad autoinmune, se usan agentes que corrigen anormalidades
inmunes en combinación con antiflogistícos generales a la espera de
alterar la causa natural de RA.
Para el tratamiento de artritis, se han usado
agentes esteroideos tales como hormonas adrenocorticales incluyendo
cortisona, agentes anti-inflamatorios no esteroideos
tales como aspirina, piroxicam e indometacina, agentes
antirreumáticos tales como preparaciones de oro incluyendo
aurotiomalato, D-penicilaminas y agentes
inmunosupresores tales como ciclofosfamida y azatioprina.
Recientes informes japoneses sugieren que una
administración intermitente de una dosis baja de metotrexato (MTX)
da como resultado una alta eficacia y una rápida respuesta. Sin
embargo, tiene demasiados efectos secundarios incluyendo neumonía
intersticial, estomatitis, síntomas gastrointestinales tales como
náuseas y vómitos, hígado fibroso y supresión de la médula. Además,
una administración terapéutica a largo plazo puede provocar una
alta infecciosidad y malignicidad complicada. No se ha descubierto
ningún fármaco deseable que sea realmente eficaz y que tenga pocos
efectos secundarios con respecto a esta enfermedad.
Aunque se han presentado muchos compuestos que
tienen actividad inhibidora de la polimerización de tubulina, solo
colchicina (un artrífugo) y vincristina (un antineoplásico) (Cancer
Research, vol. 20, pág. 1023,1960) entre ellos son aplicables para
agentes terapéuticos. Se informa que Reumacon, un glucósido extraído
de materia natural que tiene efecto antirreumático, muestra un
efecto inhibidor de la polimerización de tubulina (British Journal
of Rheumatology, Vol. 32, pág. 804, 1993), aunque se informa que
tiene una fórmula química estructural desconocida y muchos efectos
secundarios tales como cara de luna, sufusión y trastorno
gastrointestinal.
El documento público JP Nº 39256/1993 describe
que otras sulfonamidas distintas de las de la presente invención son
antineoplásicos útiles. La
N-[2-((4-hidroxifenil)amino-3-piridinil]-4-metoxibencenosulfonamida
descrita en la publicación se informa que muestra efecto inhibidor
de la polimerización de tubulina (Cancer Research, Vol. 54, pág.
1702, 1994).
Sin embargo, el agente anterior tiene efectos
secundarios graves que hacen imposible su administración continua y
malos efectos terapéuticos sostenidos, o ningún efecto en algunos
pacientes. La terapia clínica demanda agentes poco tóxicos que
puedan proteger y curar a los pacientes de RA mediante un nuevo
mecanismo.
Las (bencenolsulfonamidafenil)triazol
carboxamidas opcionalmente sustituidas se describen en el documento
US-A-5.840.895. Estos derivados de
triazol se usan como intermedios en la preparación de benzazepinas
tricíclicas y derivados de benzotiazepina.
En Chemical Abstracts 1982; vol. 96, 85186v se
describen bencenosulfonamidafenil piperidino carboxamida y
bencenosulfonamidafenil morfolino carboxamida.
Para resolver el problema anterior, los presentes
inventores realizaron diligentes estudios para conseguir agentes
anticancerosos de baja toxicidad útiles para la prevención o
tratamiento de reumatismos tales como reumatismo inflamatorio. Como
resultado, se ha descubierto que los nuevos derivados de sulfonamida
que tienen actividad inhibidora de polimerización de tubulina como
se describe a continuación son agentes anticancerosos eficaces, poco
tóxicos, y útiles para la prevención o tratamiento de reumatismo tal
como reumatismo inflamatorio. Este hallazgo ha conducido a completar
la presente invención.
Los compuestos de la presente invención mostrados
mediante la fórmula general (1) son nuevos (excepto el caso de que A
sea triazolilo en la fórmula (1)) y sus usos médicos son
desconocidos junto con el caso de que A sea triazolilo.
La presente invención se refiere a los siguientes
(i) a (xi).
(i) Derivados de sulfonamida representados por la
fórmula general (1)
(en la que R^{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi,
un grupo ciano, un grupo acilo C_{1}-C_{8}, un
grupo fenoxi opcionalmente sustituido, o un grupo amino
opcionalmente
sustituido;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un
grupo acilo C_{1}-C_{8}, un grupo fenoxi
opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente
sustituido.
R^{3}, R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo como el
mostrado mediante la fórmula general (2) descrito a
continuación:
(2)-(CH_{2})_{n}-CO-R^{7}
(en la que R^{7} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, o un grupo amino opcionalmente sustituido, y
n es un entero de 1 a 5), un grupo como el mostrado mediante la
fórmula general (3) descrito a
continuación:
(3)-(CH_{2})_{n}-B
(en la que B representa un grupo
imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, o un grupo
amino opcionalmente sustituido, y n es un entero de 1 a 5), un
grupo como el mostrado mediante la fórmula general (4) descrito a
continuación:
(en la que R^{8} representa un
grupo alquilo inferior, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi,
un grupo alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con un
grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, un grupo
acilo C_{1}-C_{5}, o un grupo piridilo; R^{9}
representa un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi; a y n son
cualquier entero de 0 a 3 y de 0 a 6, respectivamente), un grupo
como el mostrado mediante la fórmula general (5) descrito a
continuación:
(en la que R^{9} representa un
grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi; b y n son cualquier
entero de 0 a 3 y de 0 a 6, respectivamente), un grupo como el
mostrado mediante la fórmula general (6) descrito a
continuación:
(en la que R^{9} representa un
grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi; c y n son cualquier
entero de 0 a 3 y de 0 a 6, respectivamente; Q representa un átomo
de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo como el mostrado mediante
la fórmula general (7) descrito a
continuación:
(en la que d es 1 ó 2)), un grupo
como el mostrado mediante la fórmula general (8) descrito a
continuación:
(8)-(CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11}
(en la que R^{10}, R^{11}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un
grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino; n es
cualquier entero de 0 a 6), un grupo como el mostrado mediante la
fórmula general (9) descrito a
continuación:
(9)-(CH_{2})_{n}-S(O)
_{e}-R^{12}
(en la que R^{12} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, un
grupo aralquilo o un grupo amino opcionalmente sustituido; e y n
son cualquier entero de 0 a 3 y de 0 a 6 respectivamente), o un
grupo como el mostrado mediante la fórmula general (10) descrito a
continuación:
(10)-(CH_{2})_{n}-OR^{13}
(en la que R^{13} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo acilo, un
grupo fosfato o un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido; y n
es un entero de 1 a 6), R^{5}, R^{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo acilo, o un grupo amino opcionalmente sustituido; A
representa cualquier grupo de (1) un grupo heterocíclico de 5
miembros opcionalmente sustituido (excepto triazolilo) cuyos
miembros del anillo incluyen al menos 1 átomo de nitrógeno y puede
incluir cualquier átomo seleccionado entre el grupo compuesto por
un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, (2)
un grupo alicíclico opcionalmente sustituido y (3) un grupo
alicíclico cuyos miembros del anillo incluyen al menos 1 átomo de
nitrógeno y pueden incluir cualquier átomo seleccionado entre el
grupo compuesto por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre], o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
(ii) Derivados de sulfonamida como los definidos
en (i), donde R^{1} es un grupo alcoxi inferior, y R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}, pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, o un
grupo amino opcionalmente sustituido, o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
(iii) Derivados de sulfonamida como los definidos
en (i), donde R^{1} es un grupo alcoxi inferior, y R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}, pueden ser iguales o
diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, o un
grupo amino opcionalmente sustituido, y A representa un grupo
heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido (excepto
triazolilo cuyos miembros del anillo incluyen al menos 1 átomo de
nitrógeno y pueden incluir cualquier átomo seleccionado entre el
grupo compuesto por átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos
de azufre, o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
(iv) Derivados de sulfonamida como los definidos
en uno cualquiera de (i)-(iii), donde A representa un grupo
isoxazolilo opcionalmente sustituido, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
(v) Derivados de sulfonamida como los definidos
en (iv), donde A representa un grupo 4-isoxazolilo
que tiene al menos un grupo alquilo inferior en la posición 3- o
5-, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(vi) Derivados de sulfonamida como los definidos
en (iv), donde R^{1} es un grupo alcoxi inferior que está
localizado en posición para, y R^{2} a R^{6} son átomos de
hidrógeno, o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
(vii) Una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo los derivados de sulfonamida (incluyendo el
caso de que R^{1} sea un átomo de hidrógeno o A sea un grupo
triazolilo en la fórmula general (1)) como los definidos en uno
cualquiera de (i)-(vi), o las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
(viii) Un agente inhibidor de la polimerización
de tubulina que contiene como ingrediente activo los derivados de
sulfonamida (incluyendo el caso de que R^{1} sea un átomo de
hidrógeno o A sea un grupo triazolilo en la fórmula general (1))
como los definidos en uno cualquiera de (i)-(vi), o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(ix) Un agente anticanceroso que contiene como
ingrediente activo los derivados de sulfonamida (incluyendo el caso
de que R^{1} sea un átomo de hidrógeno o A sea un grupo triazolilo
en la fórmula general (1)) como los definidos en uno cualquiera de
(i)-(vi), o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
(x) Un fármaco como preventivo o curativo para
reumatismo que contiene como ingrediente activo los derivados de
sulfonamida (incluyendo el caso de que R^{1} sea un átomo de
hidrógeno o A sea un grupo triazolilo en la fórmula general (1))
como los definidos en uno cualquiera de (i)-(vi), o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(xi) Un fármaco como preventivo o curativo para
reumatismo como se ha definido en (x), donde el reumatismo es
reumatismo inflamatorio que contiene como ingrediente activo los
derivados de sulfonamida (incluyendo el caso de que A sea un grupo
triazolilo en la fórmula general (1)) como los definidos en uno
cualquiera de (i)-(vi), o las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
La presente invención se describirá más
particularmente a continuación.
Los grupos alquilo inferior de la presente
invención son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
C_{1}-C_{6} incluyendo grupo metilo, grupo
etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo
n-butilo, grupo sec-butilo, grupo
terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo
amilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo
terc-pentilo, grupo 1-metilbutilo,
grupo 2-metilbutilo, grupo
1,2-dimetilpropilo, grupo n-hexilo,
grupo isohexilo, grupo 1-metilpentilo, grupo
2-metilpentilo, grupo
3-metilpentilo, grupo
1,1-dimetilbutilo, grupo
1,2-dimetilbutilo, grupo
2,2-dimetilbutilo, grupo
1,3-dimetilbutilo, grupo
2,3-dimetilbutilo, grupo
3,3-dimetilbutilo, grupo
1-etilbutilo, grupo 2-etilbutilo,
grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo
1,2,2-trimetilpropilo, grupo
1-etil-1-metilpropilo,
grupo
1-etil-2-metilpropilo.
Estos grupos pueden tener sustituyentes adicionales siempre y
cuando no proporcionen interferencias especiales. Los grupos alquilo
C_{1}-C_{4} son los preferidos, los grupos
alquilo C_{1}-C_{3} son más preferidos y el
grupo metilo y el grupo etilo son los más preferi-
dos.
dos.
Los grupos alcoxi inferior de la presente
invención son grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada
C_{1}-C_{6} incluyendo grupo metoxi, grupo
etoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo
isobutoxi, grupo terc-butoxi.
Estos grupos pueden tener sustituyente
adicionales siempre y cuando no proporcionen una interferencia
especial. Los grupo alcoxi C_{1}-C_{4} son los
preferidos, los grupos alcoxi C_{1}-C_{3} son
más preferidos y el grupo metoxi y el grupo etoxi son los más
preferidos.
Los átomos de halógeno de la presente invención
incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, y átomo de bromo.
Los sustituyentes conectados a átomos de
nitrógeno, por ejemplo, a aquellos encontrados en grupos amino
incluyen grupo alquilo inferior y grupos acilo
C_{1}-C_{8} (incluyendo grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8}). Estos grupos pueden tener
sustituyentes adicionales siempre y cuando no proporcionen una
interferencia especial.
Los grupos amino opcionalmente sustituidos
incluyen grupo amino no sustituido, grupos acilamino inferior (por
ejemplo, grupos amino sustituidos con grupos acilo
C_{1}-C_{4} tales como grupo formilamino, grupo
propionilamino), grupos alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido
(por ejemplo, grupo benciloxicarbonilamino), y grupos mono- o
di-alquilamino inferior (por ejemplo, grupo
N,N-dimetilamino, grupo
N,N-dietilamino, grupo
N,N-dipropilamino, grupo
N,N-diisopropilamino, grupo
N,N-di-n-butilamino).
Los grupos aminoalquilo opcionalmente sustituidos
incluyen grupos aminoalquilo no sustituidos y grupos aminoalquilo
sustituidos con mono- o di-alquilo inferior
(C_{1}-C_{10}) tales como grupo
N,N-dietilaminoetilo, grupo
N,N-dimetilaminometilo, grupo
N,N-dimetilaminoetilo y grupo
N,N-dimetilaminoetilo.
Los grupos hidrocarburo alicíclicos (grupos
representados retirando un átomo de hidrógeno del hidrocarburo
alicíclico correspondiente), que se incluyen en A de la presente
invención, incluyen grupos hidrocarburo alicíclico de 3 a 10
miembros tales como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo
ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo cicloheptilo. Los grupos
hidrocarburo alicíclico de 5 a 7 miembros tales como grupo
ciclohexilo y grupo cicloheptilo son los preferidos.
Los grupos hidrocarburo heterocíclicos de 5
miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno, que se incluyen
en A de la presente invención, son grupos representados retirando un
átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono de los anillos de
hidrocarburo heterocíclicos de 5 miembros correspondientes, que
tienen al menos dos enlaces insaturados y que contienen
preferiblemente al menos dos heteroátomos. Incluyen grupo pirrol,
grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo
isotiazolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo
oxadiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo triazolilo y grupo
tetrazolilo. El grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo y grupo
isotiazolilo son los preferidos, y el grupo isoxazolilo es el más
preferido.
Los grupos de hidrocarburos alicíclicos que
tienen al menos un átomo de nitrógeno en los anillos, que se
incluyen en A de la presente invención, son grupos representados
retirando un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono de los
anillos de hidrocarburo alicíclico correspondientes, que pueden
tener un enlace insaturado y contienen preferiblemente al menos dos
heteroátomos. El heteroátomo puede seleccionarse del grupo compuesto
por átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Incluyen
grupos hidrocarburo alicíclicos de 3 a 10 miembros que tienen al
menos un átomo de nitrógeno en los anillos tal como grupo
aziridinilo, grupo azetidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo
piperidinilo, grupo oxazolinilo, grupo isoxazolidinilo, grupo
tiazolidinilo, grupo imidazolidinilo y grupo pirazolidinilo. El
grupo tiazolidinilo es el preferido.
Los sustituyentes de la presente invención que se
enlazan a cualquier átomo de carbono de grupos alquilo o grupos
hidrocarburo cíclicos (que opcionalmente contienen
heteroátomo(s)) incluyen grupos alquilo inferior, grupos
alcoxi inferior, grupos amino opcionalmente sustituidos, átomos de
halógeno, grupos nitro, grupo hidroxi, grupos carboxilo, grupos
acilo (incluyendo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con
fenilo), grupo ciano y grupo fenilo. Estos grupos pueden tener
sustituyentes adicionales siempre y cuando no proporcionen una
interferencia especial. Los grupos alquilo inferior son los
preferidos para sustituyentes de los grupos A.
Los grupos acilo de la presente invención
incluyen grupo acilo C_{1}-C_{8} tales como
grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo,
grupo valerilo, grupo benzoílo opcionalmente sustituido y grupo
benciloxicarbonilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes que
se enlazan al grupo benzoílo o al grupo oxicarbonilo incluyen los
sustituyentes que se enlazan al átomo de carbono como se ha
descrito anteriormente.
Los sustituyentes que se enlazan al grupo fenoxi
opcionalmente sustituido de la presente invención incluyen los
sustituyentes que se enlazan al átomo de carbono como se ha descrito
anteriormente.
Los grupo alquilo inferior opcionalmente
sustituidos con amino de la presente invención incluyen grupos
alquilo C_{1}-C_{3} sustituidos con alquilamino
C_{1}-C_{3}, grupos alquilo
C_{1}-C_{3} sustituidos con alquilamino
alicíclico y grupos alquilo C_{1}-C_{3}
sustituidos con amino aromático donde los grupos alquilo
alicíclicos incluyen grupos C_{3}-C_{6} tales
como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y
grupo ciclohexilo, y los grupos aromáticos incluyen grupos
C_{1}-C_{10} tales como grupo fenilo y grupo
naftilo.
Los grupos aralquilo de la presente invención
incluyen grupos C_{7}-C_{11} tales como grupo
bencilo.
Los grupos -(CH_{2})_{n} de la
presente invención incluyen grupo metileno, grupo dimetileno, grupo
trimetileno y grupo tetrametileno.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(2) incluyen grupo carboximetilo, grupo metoxicarbonilmetilo.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(3) incluyen grupo imidazolilometilo, grupo triazolilmetilo, grupo
tetrazolilmetilo, grupo aminoetilo.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(4) incluyen el grupo
4-metil-3-metilpiperadinilmetilo.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(5) incluyen el grupo 4-metilpiperidinilmetilo.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(6) incluyen el grupo 1-morfolinometilo.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(8) incluyen el grupo dimetilaminoetilo.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(9) incluyen el grupo sulfonilmetilo.
Los grupos como se muestran en la fórmula general
(10) incluyen grupo hidroximetilo y grupo metoxietilo.
En la presente invención, los grupos preferidos
en R^{1} son grupos alcoxi inferior localizados en posición para,
y cada grupo preferible en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y
R^{6} es un átomo de hidrógeno. Los grupos preferidos para A
incluyen grupo tiazolidinilo, grupos alicíclicos
C_{3}-C_{8}, grupo pirrolilo, grupo oxazolilo,
grupo isoxazolilo. Particularmente preferido para A es el grupo
4-isoxazolilo, que es más preferiblemente si tiene
al menos un sustituyente en la posición 3- y 5-, y es el más
preferido si tiene un grupo metilo o un grupo etilo en ambas
posiciones 3- y 5-. Los grupos 4-isoxazilo
preferidos son, por ejemplo, grupo
3-metil-4-isoxazilo,
grupo
3,5-dimetil-4-isoxazolilo,
grupo
5-etil-3-metil-4-isoxazolilo,
grupo
3-etil-5-metil-4-isoxazolilo,
grupo
3,5-dietil-4-isoxazolilo.
La combinación de estos grupos preferidos lleva al compuesto más
preferido entre todos los derivados de sulfonamida como el
representado por la fórmula general (1).
Los derivados de sulfonamida de la presente
invención pueden reaccionar con ácidos para formar sus sales, que
también están incluidas en la presente invención. Sus sales incluyen
las sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico y las sales de ácidos orgánicos tales
como ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico.
La presente invención incluye todos los hidratos
y todos los isómeros ópticos, si los hubiera.
Los compuestos representados por la fórmula
general (1) incluyen:
(1)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-5-metil-4-isoxazol
carboxamida
(2) N-[2-(4-
metoxibencenosulfonamida)fenil]-1,3-dimetil-4-(1H-pirazol)
carboxamida
(3)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-2-metil-4-triazol
carboxamida
(4)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-3-metil-4-isotiazol
carboxamida
(5)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-2,5-dimetil-4-oxazol
carboxamida
(6)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
(7)
N-[2-(toluenosulfonamida)fenil]-5-metil-4-isoxazol
carboxamida
(8)
N-[2-(4-fluorobencenosulfonamida)fenil]-5-metil-4-isoxazol
carboxamida
(9)
N-[2-(4-nitrobecenosulfonamida)fenil]-5-metil-4-isoxazol
carboxamida
(10)
N-[2-(3,4-dimetoxibencenosulfonamida)fenil]-5-metil-4-isoxazol
carboxamida
(11)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-(L)-prolinamida
(12)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-3,5-dimetil-4-isoxazol
carboxamida
(13)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-5-etil-4-isoxazol
carboxamida
(14)
(\pm)-N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-4-triazol
carboxamida
(15)
(\pm)-N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-3-(N-metilpiperidina)
carboxamida
(16)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-(D)-prolinamida
(17)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-4-piperidincarboxamida
(18)
(\pm)-N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-3-piperidincarboxamida
(19)
(\pm)-N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-2-piperidincarboxamida
(20)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-5-metil-4-oxazol
carboxamida
(21)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-ciclohexilcarboxamida
(22)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-ciclopropilcarboxamida
(23)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-ciclobutilcarboxamida
(24)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-ciclopentilcarboxamida
(25)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-N-metil-2-pirrol
carboxamida
(26)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-3-etil-5-metil-4-isoxazol
carboxamida
(27)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-5-etil-3-metil-4-isoxazol
carboxamida
(28)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-3,5-dietil-4-isoxazol
carboxamida
(29)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-5-isopropil-3-metil-4-isoxazol
carboxamida
(30)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-5-metil-3-fenil-4-isoxazol
carboxamida
(31)
N-[2-(4-metoxibencenosulfonamida)fenil]-5-metil-3-fenil-4-isoxazol
carboxamida
Los compuestos de la presente invención, que son
nuevos y todavía no se han publicado en ningún documento, se pueden
producir, por ejemplo, mediante la siguiente reacción:
Los nuevos derivados de sulfonamida representados
por la fórmula general (1) se pueden producir haciendo reaccionar
los compuestos como los mostrados en la fórmula general (11)
descritos a continuación,
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el mismo significado
mencionado anteriormente) con ácidos carboxílicos o sus derivados
reactivos (cuyos grupos funcionales pueden estar protegidos si no
están relacionados con la reacción) como se muestra mediante la
fórmula general (12) descrita a
continuación,
(12)A-Z
(A tiene el mismo significado
mencionado anteriormente, y Z representa grupos carboxilo o los
grupos reactivos derivados de los
mismos).
La reacción se realiza preferiblemente en
presencia de una base.
La mayoría de los compuestos representados por la
fórmula general (11) son conocidos para los usuarios, y los demás
pueden prepararse mediante el método descrito en el documento
público JP Nº 39256/1993, o sus modificaciones.
Puede aplicarse cualquier derivado reactivo que
se use generalmente para formar enlaces carboxamida para los
derivados reactivos de los ácido carboxílicos representados por la
fórmula general (12). Incluyen haluros de ácido, amidas activas y
ésteres activos. Pueden prepararse antes de la reacción o pueden
proyectarse para formarlos en el sistema de reacción.
Los haluros de ácido, que incluyen ácido
clorhídrico y ácido bromhídrico, pueden obtenerse generalmente
haciendo reaccionar ácidos carboxílicos con halogenuros de
tionilo.
Para las amidas activas, pueden usarse amidas
ácidas de, por ejemplo, imidazol, pirazol, imidazol sustituido en
posición 4, dimetilpirazol, triazol, tetrazol y benzotiazol.
Para los ésteres activos, pueden usarse ésteres
ácidos que incluyen ésteres de metilo, ésteres de metoximetilo,
ésteres de cianometilo, ésteres de propargilo, ésteres de
4-nitrofenilo, ésteres de
2,4-dinitrofenilo y ésteres de, por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol.
Los ácidos carboxílicos representados por la
fórmula general (12) pueden hacerse reaccionar con las aminas
representadas por la fórmula general (11) en presencia de agentes de
condensación tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
N-ciclohexil-N-morfolinoetilcarbodiimida.
Estas reacciones se realizan, preferiblemente, en presencia de bases
tales como aminas terciarias orgánicas (por ejemplo, trietilamina,
N,N-dimetilanilina y piridina).
Los disolventes de reacción, cuyo uso es deseable
si pueden disolver los materiales relacionados con la reacción y no
reaccionan con ellos, incluyen piridina, tetrahidrofurano, dioxano,
benceno, éter, cloruro de metileno, dimetilformamida, tolueno y
disolventes mixtos que consisten en dos o más disolventes
seleccionados entre ellos. Aunque puede usarse cualquier disolvente
de reacción sin limitaciones especiales excepto los ejemplos
mencionados anteriormente.
La reacción puede realizarse generalmente a
temperatura ambiente. Puede aplicarse enfriamiento o calentamiento
para la reacción, si fuera necesario. El tiempo de reacción
generalmente es de 5 minutos a 10 horas, y puede determinarse
adecuadamente dependiendo de los materiales y de la temperatura de
reacción.
La desprotección tal como un tratamiento ácido
convierte los productos de reacción, cuyo grupo amino está
protegido, en los compuestos representados por la fórmula (1) que
tienen el grupo amino libre.
Los compuestos representativos como los mostrados
en la fórmula general (11) los cuales son materias primas para la
síntesis incluyen:
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
N-(2-aminofenil)-4-etoxibencenosulfonamida
N-(2-aminofenil)-4-proproxibencenosulfonamida
N-(2-aminofenil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida
N-(2-aminofenil)-4-toluenosulfonamida
N-(2-aminofenil)-4-fluorobencenosulfonamida
N-(2-aminofenil)-4-nitrobencenosulfonamida
Los compuestos representativos como los mostrados
en la fórmula general (11) los cuales son materias primas para la
síntesis incluyen:
Ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
Ácido
5-etilisoxazol-4-carboxílico
Ácido
3-etil-5-metilisoxazol-4-carboxílico
Ácido
5-etil-3-metilisoxazol-4-carboxílico
Ácido
3,5-dietilisoxazol-4-carboxílico
Ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
Ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
Ácido
2-metiltiazol-4-carboxílico
Ácido
2,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
Ácido
N-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
N-(t-Butoxicarbonil)-L-prolina
N-(t-Butoxicarbonil)-D-prolina
Acido
N-(t-butoxicarbonil)triazolidina-4-carboxílico
Ácido
N-metilpiperidin-3-carboxílico
Ácido
N-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico
Ácido
N-(t-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico
Ácido
N-(t-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico
Ácido ciclopropano carboxílico
Ácido ciclobutano carboxílico
Ácido ciclopentano carboxílico
Ácido ciclohexano carboxílico
Ácido
1-metil-2-pirrol-carboxílico
Los derivados de sulfonamida representados por la
fórmula general (1) o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismo pueden administrarse por vía oral o parenteral (efecto
sistémico o local) para uso médico en solitario o en diversas
formas de preparación tales como polvos, gránulos, comprimidos, e
inyección preparada mezclando con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como un vehículo, excipiente, diluyente y
solubilizante. Las preparaciones pueden contener un
0,1-100% en peso de los compuestos de la presente
invención o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
dependiendo de las formas de preparación. Las dosis pueden
determinarse dependiendo de las vías de administración, la edad del
paciente, y los síntomas de la enfermedad de la que hay que
protegerle o curarle. La dosis, por ejemplo, por administración oral
para un adulto es de 0,1 mg - 2.000 mg/día, y preferiblemente de 1
mg -
1.000 mg/día en una o más veces al día.
1.000 mg/día en una o más veces al día.
Los derivados de sulfonamida representados por la
fórmula general (1) y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos tienen actividad inhibidora de la polimerización de tubulina,
y son útiles como agentes anticancerosos o soluciones para
reumatismo. Reumatismo en este documento incluye, por ejemplo,
reumatismo inflamatorio tal como artritis reumatoide y
osteoartritis.
La siguiente invención se describirá ahora con
más detalle mediante ejemplos. Se demostrará la eficacia de los
compuestos de acuerdo a la presente invención mediante ejemplos de
ensayo con respecto a los resultados de ensayos farmacológicos de
los compuestos representativos. Los valores de RMN se midieron por
RMN de 200 Mz con tetrametilsilano establecido como patrón
interno.
A la suspensión de ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
(2,70 g, 21,3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió
piridina (3,36 g, 42,5 mmol) en una atmósfera de nitrógeno enfriado
con hielo antes de añadir gota a gota cloruro de tionilo (2,53 g,
21,3 mmol), y después la solución se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. A la solución resultante se le añadió la
solución de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(documento público JP Nº 39256/1993) (4,93 g, 17,7 mmol) en cloruro
de metileno (20 ml), y la solución se dejó volver a la temperatura
ambiente gradualmente antes de agitarla durante una noche. La
solución de reacción se añadió a bicarbonato sódico saturado acuoso,
y después se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica
se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró para
obtener el cristal bruto. Se purificó por recristalización en
etanol para producir 4,50 g del compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) ppm: 2,80 (3H, s), 3,85 (3H, s),
6,53-6,59 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94
(1H, m), 7,28 (1H, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,0 Hz),
8,08 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,96 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 388 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
(1,54 g, 11,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(2,70 g, 10,0 mmol) para producir 1,54 g del compuesto del
título.
RMN (CDCl_{3}) ppm: 2,54 (3H, s), 3,84 (3H, s),
3,87 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J = 1,4, 7,9 Hz),
6,81-6,92 (3H, d+m, J = 9,0 Hz), 6,97 (1H, s a),
7,20 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (1H, s), 8,20 (1H, dd,
J = 1,4, 8,3 Hz), 8,65 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 401 [M+H]^{+}.
A la suspensión de ácido
5-metiltiazol-4-carboxílico
(510 mg, 3,6 mmol) en cloruro de metileno (3,6 ml) se le añadió
piridina (295 mg, 3,6 mmol) a temperatura ambiente antes de añadir
gota a gota cloruro de tionilo (473 mg, 4,0 mmol). Después de 30
minutos, la solución resultante se añadió a la solución de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,00 g, 3,6 mmol) en cloruro de metileno (7,2 ml) añadiendo
adicionalmente piridina (378 mg, 3,6 mmol) a la misma, antes de
agitar durante una noche. A la solución de reacción se le añadió
agua y acetato de etilo para extraerla. La capa orgánica se lavó con
carbonato sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y después se concentró para obtener el cristal bruto. Se
lavó con eter dietílico y se purificó por recristalización en
alcohol isopropílico para producir 390 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,79 (3H,
s), 3,77 (3H, s), 6,84 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,95 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,03 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,28 (1H, dt, J = 1,5, 8,2
Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,5, 8,2 Hz), 8,25
(1H, s), 9,68 (1H, s a), 10,00 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 404 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 3, se hizo
reaccionar ácido
3-metilisotiazol-4-carboxílico
(510 mg, 3,7 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,00 g, 3,6 mmol) para producir 390 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,56 (3H,
s), 3,75 (3H, s), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,11-7,23 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,66
(1H, d, J = 7,6 Hz), 9,41 (1H, s a), 9,42 (1H, s), 9,47 (1H, s
a).
EM (FAB, POS) m/z: 404 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
2,5-dimetiloxazol-4-carboxílico
(1,40 g, 9,9 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(2,50 g, 9,0 mmol) para producir 1,90 g del compuesto del
título.
RMN (CDCl_{3}) ppm: 2,45 (3H, s), 2,64 (3H, s),
3,80 (3H, s), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,42
(4H, m), 7,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (1H, s a), 8,62 (1H, s
a).
EM (FAB, POS) m/z: 402 [M+H]^{+}.
A la suspensión de ácido
N-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
(594 mg, 3,3 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se le añadió
piridina (569 mg, 7,2 mmol) en una atmósfera de nitrógeno enfriado
con hielo antes de añadir gota a gota cloruro de tionilo (428 mg,
3,6 mmol), y después la solución se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. A la solución resultante se le añadió la
solución de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(834 mg, 3,0 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), y la solución se
dejó volver a la temperatura ambiente gradualmente antes de agitar
durante una noche. La solución de reacción se añadió a bicarbonato
sódico saturado acuoso, y después se sometió a extracción con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro,
y después se concentró para obtener el residuo. Se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para
producir 100 mg del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 3,74 (3H,
d, J = 4,2 Hz), 3,80 (3H, s), 6,67 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz),
6,88-7,09 (3H, d+m, J = 8,9 Hz),
7,18-7,37 (2H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,75-7,85 (3H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,3, 8,2 Hz),
9,63 (1H, s a), 9,88 (2H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 387 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
(667 mg, 5,3 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-toluenosulfonamida
(1,31 g, 5,0 mmol) para producir 1,19 g del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,29 (3H,
s), 2,67 (3H, s), 7,13-7,25 (5H, d+m, J = 8,3 Hz),
7,45-7,55 (3H, d+m, J = 8,3 Hz), 8,82 (1H, s), 9,30
(1H, s), 9,44 (1H, s).
EM (FAB, POS) m/z: 372 [M+H]^{+}.
(Referencia)
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
(667 mg, 5,3 mmol) con
N-(2-aminofenil)-bencenosulfonamida
(1,23 g, 5,0 mmol) para producir 690 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,66 (3H,
s), 7,14-7,26 (3H, m), 7,37-7,65
(6H, m), 8,84 (1H, s), 9,32 (1H, s), 9,56 (1H, s).
EM (FAB, POS) m/z: 358 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
(667 mg, 5,3 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1,33 g, 5,0 mmol) para producir 300 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,66 (3H,
s), 7,16-7,28 (5H, m), 7,49 (1H, m),
7,59-7,69 (2H, m), 8,85 (1H, s), 9,31 (1H, s a),
9,56 (2H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 376 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
(667 mg, 5,3 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-nitrobencenosulfonamida
(1,46 g, 5,0 mmol) para producir 330 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,59 (3H,
s), 7,20-7,33 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,81 (2H, d, J
= 8,8 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,82 (1H, s), 9,27 (1H, s a),
9,80 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 403 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 6, se hizo
reaccionar ácido
5-metilisoxazol-4-carboxílico
(667 mg, 5,3 mmol) con
N-(2-aminofenil)-3,4-dimetoxibencenosulfonamida
(1,54 g, 5,0 mmol) para producir 750 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,63 (3H,
s), 3,56 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H,
d, J = 2,2 Hz), 7,10-7,31 (5H, m), 7,50 (1H, m),
8,80 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,32 (1H, s).
EM (FAB, POS) m/z: 418 [M+H]^{+}.
A la suspensión de
N-(t-butoxicarbonil)-L-prolina
(474 mg, 2,2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió
piridina (348 mg, 4,4 mmol) en una atmósfera de nitrógeno enfriado
con hielo antes de añadir gota a gota cloruro de tionilo (367 mg,
2,2 mmol), y después la solución se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. A la reacción resultante se añadió la solución
de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(556 mg, 2,0 mmol), y la solución se dejó que volviera a la
temperatura ambiente gradualmente antes de agitarla durante una
noche. La solución de reacción se concentró para obtener el residuo,
al que se añadió HCl 4 N/dioxano (5,0 ml, 20,0 mmol) antes de agitar
a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se
concentró para obtener el residuo, que se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) y
HP-20 (0 a 90% solución acuosa de metanol) para
producir 210 mg del compuesto del título.
RMN (CD_{3}OD) ppm: 2,05-2,22
(2H, m), 2,31 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,34-3,55 (2H,
m), 3,86 (3H, s), 4,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,9
Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,58
(2H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (1H, m).
EM (FAB, POS) m/z: 376 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 6, se hizo
reaccionar ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
(846 mg, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 600 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,41 (3H,
s), 2,63 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,83 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz),
6,99-7,09 (3H, m), 7,22 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz),
7,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (s), 9,10 (1H, s a), 9,49 (1H, s
a).
EM (FAB, POS) m/z: 402 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
5-etilisoxazol-4-carboxílico
(846 mg, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 1,04 g del compuesto del
título.
RMN (CDCl_{3}) ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz),
3,23 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,85 (3H, s), 6,58 (1H, dd, J = 1,4, 8,0
Hz), 6,63 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (1H, dt, J = 1,5,
7,7 Hz), 7,28 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1H, dd, J =
1,4, 8,0 Hz), 8,60 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 402 [M+H]^{+}.
A la suspensión de ácido
N-(t-butoxicarbonil)tiazolidina-4-carboxílico
(1,0 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió
piridina (1,02 g, 12,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno enfriado
con hielo antes de añadir gota a gota cloruro de tionilo (718 mg,
6,0 mmol), y después la solución se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. La solución resultante se añadió a la solución
de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol), y la solución se dejó volver a la temperatura
ambiente gradualmente antes de agitar durante una noche. La
solución de reacción se concentró para obtener el residuo, al que
se añadió para extraerlo acetato de etilo y bicarbonato sódico
acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró para obtener al residuo, que se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =
19:1). Al residuo resultante se le añadió HCl 4 N/dioxano (12,5 ml,
50,0 mmol) antes de agitarlo a temperatura ambiente durante 2
horas. La solución de reacción se concentró para obtener el cristal
bruto, que se purificó por recristalización en metanol para obtener
1,05 g del compuesto del título.
RMN (CD_{3}OD) ppm: 3,11 (1H, dd, J = 7,5, 10,5
Hz), 3,40 (1H, d, J = 4,0, 10,7 Hz), 3,86 (3H, s), 4,16 (1H, d, J =
9,7 Hz), 4,32 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 2,0, 7,5 Hz),
6,64 (1H, dd, J = 1,5, 7,0 Hz), 6,90-7,04 (3H, m +
d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,59 (2H, d, J =
9,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz).
EM (FAB, POS) m/z: 394 [M+H]^{+}.
A la suspensión de ácido
N-metilpiperidin-3-carboxílico
(537 mg, 3,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió
piridina (767 mg, 9,0 mmol) en una atmósfera de hidrógeno enfriado
con hielo antes de añadir gota a gota cloruro de tionilo (359 mg,
3,0 mmol), y después la solución se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. A la solución resultante se le añadió la
solución de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(695 mg, 2,5 mmol), y la solución se dejó volver a la temperatura
ambiente gradualmente antes de agitar durante una noche. La
solución de reacción se concentró para obtener el residuo, que se
purificó mediante HP-20 (gradiente con una solución
acuosa de metanol de 0 a 90%) para producir 550 mg del compuesto
del título.
RMN (DMSO-d_{6}): 1,42 (1H, m),
1,80-2,02 (3H, m), 2,79 (3H, d, J = 3,4 Hz),
2,85-3,50 (5H, m), 3,82 (3H, s),
7,01-7,20 (5H, d+m, J = 9,0 Hz),
7,51-7,59 (3H, m+d, J = 9,0 Hz), 9,45 (1H, s a),
9,65 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 440 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 12, se hizo
reaccionar
N-(t-butoxicarbonil)-D-prolina
(1,29 g, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 150 mg del compuesto del
título.
EMN (CD_{3}OD) ppm: 1,90-2,08
(2H, m), 2,16 (1H, m), 2,42 (1H, m), 3,20-3,36 (2H,
m), 3,87 (3H, s), 4,23 (1H, dd, J = 6,0, 8,9 Hz), 6,68 (1H, dd, J =
1,5, 8,0 Hz), 6,94-7,03 (3H, d+m, J = 9,0 Hz), 7,25
(1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, dd,
J = 1,4, 8,2 Hz).
EM (FAB, POS) m/z: 376 [M+H]^{+}.
A la suspensión de ácido
N-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico
(1,38 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió
piridina (1,02 g, 12,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno enfriado
con hielo antes de añadir gota a gota cloruro de tionilo (718 mg,
6,0 mmol), y después la solución se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. A la solución resultante se añadió la solución
de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol), y la solución se dejó volver a la temperatura
ambiente gradualmente antes de agitar durante una noche. La
solución de reacción se concentró para obtener el residuo, al que
se añadió acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado acuoso
para extraerlo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró para obtener el residuo, al que se añadió
HCl 4 N/dioxano (15,0 ml, 60,0 mmol) antes de que se agitara a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se
concentró par obtener el cristal bruto, que se lavó con alcohol
isopropílico para obtener 1,52 g del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm:
1,67-2,00 (4H, m), 2,61 (1H, m),
2,83-3,06 (2H, m), 3,25-3,44 (3H,
m), 3,80 (3H, s), 6,97-7,20 (5H, d+m, J = 8,9 Hz),
7,55 ( 2H, d, J = 8,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,65 (1H, s
a), 8,90 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 390 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 18, se hizo
reaccionar ácido
N-(t-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico
(1,38 g, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 900 mg del compuesto del título,
purificando el residuo correspondiente mediante cromatografía sobre
gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) y HP-20
(gradiente con una solución acuosa de metanol de 0 a 90%).
RMN (CD_{3}OD) ppm: 1,82-2,21
(5H, m), 2,91-3,48 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,84 (1H,
dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, dt, J =
1,5, 7,9 Hz), 7,23 (1H, dt, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,9
Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz).
EM (FAB, POS) m/z: 390 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 18, se hizo
reaccionar ácido
N-(t-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico
(1,38 g, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 1,24 g del compuesto del título,
donde el correspondiente residuo se purificó mediante
HP-20 (gradiente con una solución de metanol acuoso
de 0 a 90%).
RMN (CD_{3}OD) ppm: 1,65-2,07
(5H, m), 2,42 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,85 (3H, s),
4,10 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0
Hz), 7,02 (1H, m), 7,25 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,59 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,83 (1H, dt, J = 1,4, 8,0 Hz).
EM (FAB, POS) m/z: 390 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
5-metiloxazol-4-carboxílico
(315 mg, 2,5 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(584 mg, 2,1 mmol) para producir 430 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,64 (3H,
s), 3,80 (3H, s), 6,76 (1H, dd, J = 1,4, 7,9 Hz), 6,94 (2H, d, J =
9,0 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,24 (1H, dt, J = 1,5, 8,2
Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 8,42
(1H, s), 9,63 (1H, s a), 9,75 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 388 [M+H]^{+}.
A la solución de
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a
gota cloruro de cliclohexanocarbonilo (748 mg, 5,1 mmol) en una
atmósfera de hidrógeno enfriado con hielo, y entonces la solución se
dejó volver a la temperatura ambiente gradualmente antes de agitar
durante una noche. La solución de reacción se concentró para obtener
el residuo, que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro, y se concentró para obtener el cristal bruto, que se
purificó por recristalización en etanol para producir 1,10 g del
compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm:
1,16-1,43 (5H, m), 1,60-1,83 (5H,
m), 2,16 (1H, m), 3,81 (3H, s), 6,95-7,20 (5H, m+d,
J = 8,8 Hz), 7,46-7,67 (3H, m+d, J = 8,8 Hz), 9,02
(1H, s), 9,23 (1H, s).
EM (FAB, POS) m/z: 389 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 22, se hizo
reaccionar
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) con cloruro de ciclopropanocarbonilo (533 mg, 5,1
mmol) para producir 820 mg del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}):
0,75-0,86 (4H, m), 1,60 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,99
(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,05-7,20 (3H, m),
7,45-7,54 (3H, m), 9,20 (1H, s a), 9,45 (1H, s
a).
EM (FAB, POS) m/z: 347 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 22, se hizo
reaccionar
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) con cloruro de ciclobutanocarbonilo (597 mg, 5,1
mmol) para producir 1,54 g del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm:
1,75-2,25 (6H, m), 3,10 (1H, m), 3,79 (3H, s),
6,97-7,22 (5H, m), 7,43-7,60 (3H,
m), 9,00 (1H, s a), 9,28 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 361 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 22, se hizo
reaccionar
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) con cloruro de ciclopentanocarbonilo (666 mg, 5,1
mmol) para producir 1,02 g del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm)
1,50-1,90 (8H, m), 2,65 (1H, m), 3,80 (3H, s),
6,97-7,22 (5H, m), 7,46-7,62 (3H,
m), 9,15 (1H, s a), 9,26 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 375 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 1, se hizo
reaccionar ácido
1-metil-2-pirrolcarboxílico
(625 mg, 5,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 1,55 g del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm:3,77 (3H,
s), 3,84 (3H, s), 6,14 (1H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz), 6,84 (1H, dd, J =
2,0, 4,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97-7,09
(3H, m), 7,22 (1H, dt, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,76 (1H, dd, J = 1,3, 8,0 Hz), 9,22 (1H, s a), 9,54 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 386 [M+H]^{+}.
A la suspensión de ácido
3-etil-5-metilisoxazol-4-carboxílico
(930 mg, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió
piridina (0,97 ml, 12,0 mmol) enfriando con hielo y agitando antes
de añadir gota a gota cloruro de tionilo (0,44 ml, 6,0 mmol).
Después de 30 minutos, se añadió a la solución resultante
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) enfriando con hielo, y la solución se dejó
volver a la temperatura ambiente gradualmente antes de agitar
durante una noche. A la solución de reacción se le añadió agua y
acetato de etilo para extraerla. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado acuoso, HCl 2 N, y agua, y después se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución resultante se
concentró para obtener el residuo bruto que se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1)
para producir 1,95 g del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 1,24 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,83 (3H,
s), 6,84 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,95-7,08 (3H,
s), 7,21 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86
(1H, dd, J = 1,3, 8,1 Hz), 9,10 (1H, s a), 9,45 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 416 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 27, se hizo
reaccionar ácido
5-etil-3-metilisoxazol-4-carboxílico
(930 mg, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 1,96 g del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 1,28 (3H,
t, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,83 (3H,
s), 6,80 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,95-7,08 (3H,
m), 7,21 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89
(1H, dd, J = 1,3, 8,1 Hz), 9,10 (1H, s a), 9,50 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 416 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 27, se hizo
reaccionar ácido
3,5-dietil-isoxazol-4-carboxílico
(1,01 g, 6,0 mmol) para reaccionar con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 1,82 g del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 1,25 (3H,
t, J = 7,7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,7 Hz),
3,03 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,83 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J = 1,5, 7,9
Hz), 6,96-7,10 (3H, m), 7,22 (1H, dt, J = 1,5, 7,9
Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 1,3, 8,1 Hz), 9,18
(1H, s a), 9,48 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 430 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 27, se hizo
reaccionar ácido
5-isopropil-3-metilisoxazol-4-carboxílico
(1,01 g, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 1,59 g del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm:
1,31-1,34 (2x3H, cada s), 2,43 (3H, s), 3,61 (1H,
m), 3,85 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz),
6,96-7,08 (3H, m), 7,22 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz),
7,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 1,3, 8,1 Hz), 9,12 (1H,
s a), 9,50 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 430 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 27, se hizo
reaccionar ácido
5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico
(500 mg, 2,46 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(570 mg, 2,05 mmol) para producir 400 mg del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,41 (3H,
s), 3,80 (3H, s), 6,90-7,24 (5H, m),
7,53-7,61 (5H, m), 7,73-7,88 (3h,
m), 9,33 (1H, s a), 9,70 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 464 [M+H]^{+}.
Como en el proceso del Ejemplo 27, se hizo
reaccionar ácido
3-metil-5-fenilisoxazol-4-carboxílico
(1,22 g, 6,0 mmol) con
N-(2-aminofenil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1,39 g, 5,0 mmol) para producir 1,12 g del compuesto del
título.
RMN (DMSO-d_{6}) ppm: 2,65 (3H,
s), 3,80 (3H, s), 6,87-7,22 (5H, m),
7,46-7,61 (5H, m), 7,68-7,78 (3H,
m), 9,34 (1H, s a), 9,54 (1H, s a).
EM (FAB, POS) m/z: 464 [M+H]^{+}.
Los efectos farmacológicos de los compuestos de
la presente invención se demostrarán concretamente mediante ejemplos
de ensayo. Las abreviaturas usadas en los ejemplos de ensayo son las
siguientes,
CTP: 5'-trifosfato de
citidina
EGTA: bis(2-aminoetiléter)
de etilenglicol
GTP: 5'-trifosfato de
guanosina
MES: ácido
2-morfolinoetanosulfónico
RB: tampón de reacción
Ejemplo de ensayo
1
Ensayo de inhibición de la polimerización de
tubulina usando proteínas microtubulares originadas en cerebro de
cerdo:
Se extrajeron proteínas microtubulares de cerebro
de cerdo por el método de Shelansky (Tapakusitu jikkenhou,
Zoku-Seikagaku Jikken Souza, Vol. 6, "Structure
and Function of Cytoskeleton" (1^{er} Vol.), Tokio Kagaku
Dojin). La polimerización de las proteínas microtubulares se ensayó
por medidas de turbidez.
El calentamiento en RB (MES: 100 mM, MgCl_{2}:
0,5 mM, EGTA: 1 mM, pH 6,8) que contenía GTP acelera las proteínas
microtubulares, que anteriormente se han despolimerizado en un baño
de hielo, para reconstruir los microtúbulos, lo que dio como
resultado un aumento de la turbidez. El cambio de turbidez puede
medirse con un absorciómetro. Los compuestos de la presente
invención se disolvieron en dimetilsulfóxido para preparar sus
soluciones de ensayo. A 245 \mul de una solución RB que contenía
proteínas microtubulares (2 mg/ml) y GTP (1 mM) se le añadieron 5
\mul de una cualquiera de las soluciones de ensayo anteriores a
37ºC durante 30 minutos. Se midió la absorbancia a 340 nm con un
absorciómetro, y se calculó la Tasa de Inhibición mediante la
ecuación como se describe a continuación para determinar la
CI_{50}, la concentración de un compuesto de ensayo necesaria para
conseguir una tasa de inhibición del 50%. La absorbancia a 340 nm
del compuesto se midió anteriormente.
Tasa de
Inhibición (%) = [1 - (T - C_{min}) / (C_{max} - C_{min})] \
X \
100
en la que T es absorbancia de la
muestra incubada con un compuesto de ensayo, C_{max} es la
absorbancia de la muestra incubada sin el compuesto, y C_{min} es
la muestra no incubada sin el compuesto. Los valores de CI_{50} se
muestran en la Tabla
1.
| (nota): | |
| CI_{50} de colchicina (preparado por Wako Junyaku, Tokio) es 4,0 \mug/ml. |
Ejemplo de ensayo
2
Se sembraron células A2780 que se suspendieron en
un medio de cultivo RPMI 1640 que contenía suero de ternero al 10%,
penicilina (50 U/ml) y estreptomicina (50 \mug/ml) en una
microplaca plana de 96 pocillos con 1000 células (0,2 ml)/pocillo, y
se cultivaron en un incubador atmosférico con 5% de dióxido de
carbono a 37ºC durante 1 día. Los compuestos de la presente
invención que se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron con
RPMI 1640 que contenía suero de ternero al 10% para preparar las
muestras, con la condición de que el dimetilsulfóxido se restringía
a una concentración del 0,2% o menor.
Los líquidos sobrenadantes de los pocillos de
células A2780 anteriores se retiraron por aspiración, y después cada
0,2 ml de las muestras preparadas se añadieron a los pocillos, que
se incubaron en un incubador atmosférico con 5% de dióxido de
carbono a 37ºC durante 3 días. Después de la incubación, cada 0,01
ml de soluciones MTT (bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetralio,
5 mg/ml) se añadieron a los pocillos, que se incubaron durante
otras 2 horas. Después de retirar los líquidos sobrenadantes en los
pocillos por aspiración, los formazanos formados en los pocillos se
disolvieron en 0,1 ml de dimetilsulfóxido, y se midieron las
absorbancias a 540 nm mediante un lector de microplaca para
determinar los índices de conteo de célula viva en los pocillos. La
tasa de inhibición se calculó mediante la ecuación como se describe
a continuación para determinar CI_{50}, que es la concentración de
un compuesto de ensayo requerida para conseguir una tasa de
inhibición del 50%.
Tasa de
inhibición (%) = [(C - T)/C] \ X \
100
en la que T es absorbancia en el
pocillo con un compuesto de ensayo y C es absorbancia en el pocillo
sin el
compuesto.
Los valores de CI_{50} se muestran en la Tabla
2.
Ejemplo de ensayo
3
La suspensión de M tuberculosis H37Ra en
adyuvante incompleto de Freud (2 mg/ml) se mezcló con colágeno de
tipo II al 0,3% (extraído de cartílago bovino articular, Collagen
Gijutsu Kensyu Kai) en cantidades iguales para formar una emulsión,
0,1 ml de la cual se inyectaron por vía subcutánea en la base de la
cola de ratones para sensibilizarlos. Después de veintiún días, se
diluyó colágeno de tipo II al 0,3% con solución salina fisiológica
a un sexto de la concentración de la solución, 0,2 ml de la cual se
inyectaron por vía intraperitoneal para sensibilizar
secundariamente. Los ratones a los que las primeras
sensibilizaciones les hicieron padecer artritis se excluyeron del
ensayo. Las suspensiones de los compuestos (en el Ejemplo 13, 27 y
28) en carboximetilcelulosa sódica al 0,5% (CMC-Na)
se administraron por vía oral al grupo de ratones de ensayo una vez
al día durante 5 semanas desde el día después de la segunda
sensibilización. Se administraron soluciones de
CMC-Na al 0,5% al grupo de ratones de control para
comparar. Cada grupo estaba formado por ocho ratones. Se observaron
los síntomas diariamente en los miembros de los ratones para
determinar puntuaciones graduadas (de 0 a 4, hasta un máximo de 16).
Las puntuaciones y sus criterios son los siguientes.
0: sin síntomas
1: tumefacción o rubor solo en un dedo (o
talón)
2: tumefacción o rubor en dos o más dedos (o
talones) o en parte de la(s) pata(s)
delantera(s) o trasera(s).
3: tumefacción o rubor en toda(s)
la(s) pata(s) delantera(s) o trasera(s)
incluyendo articulaciones.
4: anquilosis en las articulaciones de los
dedo(s) (o talón(es)) o en la(s) pata(s)
delantera(s) o trasera(s).
Los resultados en el último día de este ensayo se
muestran en la Tabla 3.
\hskip0.2cm**: p < 0,005, *: p < 0,05
Comparados con el grupo de control, los grupos de
ensayo de los compuestos de la presente invención muestran un efecto
profiláctico significativo en un modelo de artritis inducida por
colágeno en ratones que es un modelo animal para artritis
reumatoide.
Además, los ensayos sanguíneos (conteo de células
sanguíneas, GOT) y las observaciones histológicas de los principales
órganos realizados en el último día sugirieron que los compuestos
dieron poca toxicidad en médula ósea, hígado, corazón, pulmón,
bazo, páncreas y gastrointestino.
Se confirma que los compuestos de la presente
invención tienen actividad inhibidora de la polimerización de
tubulina y efecto antitumoral. El experimento profiláctico de
artritis inducida por colágeno en ratones que es un modelo animal
para artritis reumatoide confirma que tienen un efecto
anti-reumático excelente. Además, tienen baja
toxicidad y una administración continua de 5 semanas como se
ejecuta en el Ejemplo de Ensayo no lleva a la muerte. Los ensayos
sanguíneos y observaciones histológicas sugieren que los compuestos
dan una pequeña toxicidad a médula ósea, hígado, corazón, pulmón,
bazo, páncreas y gastrointestino. Por lo tanto, los compuestos de la
presente invención son útiles como agentes
anti-tumorales de baja toxicidad y preventivos o
curativos para reumatismo.
Claims (11)
1. Derivados de sulfonamida representados por la
fórmula general (1)
(en la que R^{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi,
un grupo ciano, un grupo acilo C_{1}-C_{8}, un
grupo fenoxi opcionalmente sustituido, o un grupo amino
opcionalmente
sustituido;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un
grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo acilo
C_{1}-C_{8}, un grupo fenoxi opcionalmente
sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido;
R^{3}, R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi,
un grupo como el mostrado mediante la fórmula general (2) descrito
a continuación:
(2)-(CH_{2})_{n}-CO-R^{7}
(en la que R^{7} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino opcionalmente
sustituido, y n es un entero de 1 a 5), un grupo como el mostrado
mediante la fórmula general (3) descrito a
continuación:
(3)-(CH_{2})_{n}-B
(en la que B representa un grupo
imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, o un grupo
amino opcionalmente sustituido, y n es un entero de 1 a 5), un
grupo como el mostrado mediante la fórmula general (4) descrito a
continuación:
(en la que R^{8} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi,
un grupo alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con un
grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, un grupo
acilo C_{1}-C_{5}, o un grupo piridilo; R^{9}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo hidroxi; a y n son cualquier entero de 0 a 3 y de 0 a 6,
respectivamente), un grupo como el mostrado mediante la fórmula
general (5) descrito a
continuación:
(en la que R^{9} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxi; b
y n son cualquier entero de 0 a 3 y de 0 a 6, respectivamente), un
grupo como el mostrado mediante la fórmula general (6) descrito a
continuación:
(en la que R^{9} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxi; c
y n son cualquier entero de 0 a 3 y de 0 a 6, respectivamente; Q
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo como
el mostrado mediante la fórmula general (7) descrito a
continuación:
(en la que d es 1 ó 2)), un grupo
como el mostrado mediante la fórmula general (8) descrito a
continuación:
(8)-(CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11}
(en la que R^{10}, R^{11}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con amino;
n es cualquier entero de 0 a 6), un grupo como el mostrado mediante
la fórmula general (9) descrito a
continuación:
(9)-(CH_{2})_{n}-S(O)
_{e}-R^{12}
(en la que R^{12} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo arilo, un grupo aralquilo
o un grupo amino opcionalmente sustituido; e y n son cualquier
entero de 0 a 3 y de 0 a 6 respectivamente), o un grupo como el
mostrado mediante la fórmula general (10) descrito a
continuación:
(10)-(CH_{2})_{n}-OR^{13}
(en la que R^{13} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo acilo, un grupo fosfato o
un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido; y n es un entero de
1 a 6), R^{5}, R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
acilo, o un grupo amino opcionalmente sustituido; A representa
cualquier grupo de (1) un grupo heterocíclico de 5 miembros
opcionalmente sustituido (excepto el grupo triazolilo) cuyos
miembros del anillo incluyen al menos 1 átomo de nitrógeno y puede
incluir cualquier átomo seleccionado entre el grupo compuesto por
un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, (2)
un grupo alicíclico opcionalmente sustituido y (3) un grupo
alicíclico cuyos miembros del anillo incluyen al menos 1 átomo de
nitrógeno y pueden incluir cualquier átomo seleccionado entre el
grupo compuesto por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre], y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Derivados de sulfonamida como se han definido
en la reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un
grupo amino opcionalmente sustituido; o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
3. Derivados de sulfonamida como se han definido
en la reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un
grupo amino opcionalmente sustituido, y A representa un grupo
heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido (excepto el
grupo triazolilo) cuyos miembros del anillo incluyen al menos 1
átomo de nitrógeno y pueden incluir cualquier átomo seleccionado
entre el grupo compuesto por átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y
átomo de azufre, o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
4. Derivados de sulfonamida como se han definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, donde A representa
un grupo isoxazolilo opcionalmente sustituido o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Derivados de sulfonamida como se han definido
en la reivindicación 4, donde A representa un grupo
4-isoxazolilo que tiene al menos un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} en la posición 3- y 5-, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Derivados de sulfonamida como se han definido
en la reivindicación 4, donde R^{1} es un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} que está localizado en la posición
para, y R^{2} a R^{6} son átomos de hidrógeno, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que contiene como
ingrediente activo los derivados de sulfonamida (incluyendo el caso
de que R^{1} sea un átomo de hidrógeno o que A represente un grupo
triazolilo en la fórmula general (1)) como se han definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un agente inhibidor de la polimerización de
tubulina que contiene como ingrediente activo los derivados de
sulfonamida (incluyendo el caso de que R^{1} sea un átomo de
hidrógeno o que A represente un grupo triazolilo en la fórmula
general (1)) como se han definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 6, o las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
9. Un agente anticanceroso que contiene como
ingrediente activo los derivados de sulfonamida (incluyendo el caso
de que R^{1} sea un átomo de hidrógeno o que A represente un grupo
triazolilo en la fórmula general (1)) como se han definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un fármaco como preventivo o curativo para
reumatismo que contiene como ingrediente activo los derivados de
sulfonamida (incluyendo el caso de que R^{1} sea un átomo de
hidrógeno o que A represente un grupo triazolilo en la fórmula
general (1)) como se han definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 6, o las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
11. Un fármaco como preventivo o curativo para
reumatismo como se ha definido en la reivindicación 10, donde el
reumatismo es reumatismo inflamatorio.
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