BR112020013647A2

BR112020013647A2 - novo inibidor galactosídeo de galectinas

Info

Publication number: BR112020013647A2
Application number: BR112020013647-6A
Authority: BR
Inventors: Fredrik Zetterberg
Original assignee: Galecto Biotech Ab
Priority date: 2018-01-10
Filing date: 2019-01-09
Publication date: 2020-12-01
Also published as: KR20200108303A; US20200347089A1; EA202091684A1; EP3737686A1; US11827666B2; CN111699193A; MX2020007391A; US11046725B2; CA3086092A1; US20210284678A1; JP2021510692A; WO2019137971A1

Abstract

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) em que o anel piranose é a-D-galactopiranose, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em (II) em que o asterisco 1 * indica o átomo de carbono do anel heteroaromático que é covalentemente ligado ao grupo triazol de fórmula (I). O composto de fórmula (I) é adequado para uso em um método para tratar um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina, tal como galectina-1, a um ligante em um mamífero, tal como um ser humano.

Description

NOVO INIBIDOR GALACTOSÍDEO DE GALECTINAS Campo Técnico

[001] A presente invenção se refere a novos compostos, ao uso dos referidos compostos como medicamento e para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cânceres; fibrose; cicatrizes; formação de quelóide; formação de cicatriz aberrante; aderências cirúrgicas; angiogênese patológica; doenças oculares; doenças por HIV-1; inflamação ou rejeição de transplantes em mamíferos. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os referidos novos compostos. Antecedentes da Invenção

[002] Galectinas são proteínas com um domínio característico de reconhecimento de carboidratos (CRD) (Leffler et al., 2004). Este é um sanduíche β firmemente enovelado de cerca de 130 aminoácidos (cerca de 15 kDa) com as duas características definidoras 1) um sítio de ligação à β-galactose e 2) similaridade suficiente em um padrão de sequência de cerca de sete aminoácidos, a maioria dos quais (cerca de seis resíduos) formam o sítio de ligação à p-galactose. No entanto, sítios adjacentes ao sítio da β-galactose são necessários para uma firme ligação dos sacarídeos naturais e diferentes preferências destes conferem diferente especificidade fina de galectinas para sacarídeos naturais.

[003] A conclusão recente das sequências de genoma humano, de camundongo e rato revela cerca de 15 galectinas e proteínas do tipo galectina em um genoma de mamífero, com ligeira variação entre as espécies. (Leffler et al., 2004).

[004] As subunidades da galectina podem conter um ou dois CRDs dentro de uma única cadeia peptídica. A primeira categoria, galectinas mono-CRDs, podem ocorrer como monômeros ou dímeros (dois tipos) em vertebrados. As galectinas, de longe as mais bem estudadas, são a galectina-1 dimérica e a galectina-3, que é um monômero em solução, mas pode se agregar e se tornar multimérica ao encontrar ligantes. (Lepur et al., 2012). Estas foram as primeiras galectinas descobertas e são abundantes em muitos tecidos.

[005] Atualmente, existem mais de 5700 publicações sobre galectinas no PubMed, com a maioria, como mencionado acima, sobre galectinas-1 (> 1400) e -3 (> 2800). Fortes evidências sugerem o papel das galectinas, por exemplo, em desenvolvimento de inflamação e de câncer (Blidner et al., 2015, Ebrahim et al., 2014).

[006] As galectinas são sintetizadas como proteínas citosólicas, sem um peptídeo sinal nos ribossomos livres. Seu N-terminal é acetilado, uma modificação típica das proteínas citosólicas, e elas residem no citosol por um longo tempo (não típico das proteínas secretadas). A partir daí, elas podem ser direcionadas para o núcleo, sítios citosossílicos específicos ou secretados (induzidos ou constitutivamente) por uma via não clássica (não ER-Golgi) (como mostrado pela primeira vez na galectina-1 (Cooper e Barondes, 1991)), com mecanismo ainda desconhecido, mas possivelmente semelhante à exportação de IL-1 (Leffler et al., 2004; Arthur et al., 2015). As galectinas também podem funcionar em todos esses compartimentos; para galectina-1, evidências sólidas publicadas em periódicos respeitados embasam papéis no splicing de RNA no núcleo, ativação do H-RAS no citosol, acúmulo em torno de vesículas rompidas e uma variedade de efeitos extracelulares na sinalização e adesão celular (Elola et al. 2015, Aits et al., 2015, Blanchard et al., 2016). Outras galectinas também podem atuar no citosol, aumentando a apoptose e regulando o ciclo celular e a diferenciação em certas células. A maioria das galectinas atua também extracelularmente por reticulação de glicoproteínas (por exemplo, laminina, integrinas e receptores de IgE), possivelmente formando matrizes supramoleculares ordenadas (Elola et al., 2015) e podem, assim, modular a adesão celular e induzir sinais intracelulares. Relacionado a isso, nos últimos registrou-se o surgimento de um mecanismo molecular dessas funções da galectina, envolvendo a formação de microdomínios (reticulados) nas membranas (Elola et al., 2015), que por sua vez afeta o tráfego intracelular e a apresentação na superfície celular dos receptores de glicoproteínas. Isso foi documentado em cultura de células, em camundongos mutantes nulos e em animais tratados com galectina ou inibidores de galectina.

[007] A galectina-1, a primeira galectina descoberta e a segunda mais estudada, é expressa em todos os tecidos com uma certa preferência, mas não é exclusiva para células de origem mesenquimal, tais como fibroblastos e linfócitos. Ela está envolvida na regulação do crescimento celular, adesão, sinalização, diferenciação, desenvolvimento, sistema imunológico e interações patógeno-hospedeiro (Blanchard et al., 2016). Os perfis de expressão da galectina-1 nos vários estágios da progressão do câncer e seu papel no microambiente tumoral foram cuidadosamente revisados.

[008] A galectina-1 tem sido implicada em diversos fenômenos e, portanto, os inibidores podem ter múltiplos usos. É fácil perceber isso como falta de especificidade ou falta de foco científico. Portanto, a analogia com a aspirina e as ciclo-oxigenases (COX-I e II) é útil. As COXs produzem o precursor de uma grande variedade de prostaglandinas e, portanto, estão envolvidas em uma ampla variedade de mecanismos biológicos. Seus inibidores, aspirina e outros AINEs (anti-inflamatórios não esteróides), também têm efeitos amplos e diversos. Apesar disso, esses inibidores são muito úteis em termos médicos e têm várias utilidades específicas diferentes.

[009] Portanto, se as galectinas, como as COXs, fazem parte de algum mecanismo regulatório biológico básico (ainda desconhecido), é provável que sejam ‘usadas pela natureza’ para diferentes propósitos em diferentes contextos. Não se espera que os inibidores da galectina, tais como os AINEs, eliminem todo o sistema, mas podem mudar um pouco a situação. Galectina-1 em imunidade e inflamação

[010] Verificou-se que a galectina-1 tem principalmente um papel imunossupressor e anti-inflamatório (Elola et al., 2015), embora em alguns casos também possa ser pró-inflamatória. A galectina-1 liga um padrão de glicosilação específico em células T-helper para induzir seletivamente apoptose em células Th1 e Th17 ativadas. (Perillo et al., 1995) (Toscano, M. A. et al., 2007). O efeito imunossupressor da galectina-1 sugeriu que a própria galectina- 1 pode ser um tratamento potencial para condições auto-imunes e outras condições inflamatórias. Inversamente, a inibição do seu efeito imunossupressor em, por exemplo, câncer também foi proposto como tratamento, conforme descrito abaixo. Galectina-1 na angiogênese

[011] Tal como a galectina-3, foi demonstrado que a galectina-1 promove a angiogênese sob certas circunstâncias (Hockl et al., 2016) de uma forma que envolve sua atividade de ligação de carboidratos. Particularmente interessante é a obeservação, que ela pode promover a angiogênese do tumor por um caminho paralelo ao VEGF. Portanto, a inibição de galectina-1 pode ser anti- angiogênica quando a inibição baseada em anti-VEGF falha. A descoberta de que o peptídeo antiangiogênico Anginex (e compostos relacionados) se liga à galectina-1 sugeriu outro mecanismo para a galectina-1 na angiogênese, mas os detalhes ainda não estão claros; Anginex é descrito como inibidor da atividade da galectina-1 em alguns relatórios, mas como potenciador de suas atividades de ligação a carboidratos em outros. Galectina-1 em condições relacionadas à fibrose

[012] A idéia de um possível papel da galectina-3 na fibrose vem de estudos celulares e ex vivo sobre diferenciação de macrófagos (Mackinnon et al., 2008), bem como de estudos in vivo sobre diferenciação de macrófagos e ativação de miofibroblastos (Mackinnon et al., 2012). Resumidamente, a hipótese é a seguinte: demonstrou-se que a galectina-3 prolonga a residência da superfície celular e, assim, aumenta a responsividade do receptor TGF-ß (Partridge et al., 2004), que por sua vez regula a diferenciação alternativa de macrófagos em macrófagos M2 e ativação de miofibroblastos. Também foi sugerido que a galectina-1 também desempenhe um papel na fibrose, inclusive pelo mecanismo relacionado ao TGF-ß, mas a evidência é menos clara do que a galectina-3.

[013] Portanto, a galectina-1 também é uma boa candidata a ser um potenciador endógeno da sinalização de TGF-ß e ativação dos miofibroblastos (Kathiriya et al), e os inibidores da galectina-1 também podem ser úteis no tratamento de fibrose e remodelação tecidual adversa. Galectina-1 em câncer.

[014] Um grande número de estudos imuno-histoquímicos mostra expressão alterada de certas galectinas no câncer (van den Brule et al. e Bidon et al. em Leffler (editor), 2004b) e, por exemplo, galectina-3 é agora um marcador histoquímico estabelecido de câncer de tireóide. A evidência direta do papel da galectina-3 no câncer vem de modelos de camundongos, principalmente por Raz et al, mas também por outros (em Leffler (editor), 2004b). Nas linhagens celulares tumorais emparelhadas (com expressão diminuída ou aumentada da galectina-3), a indução da galectina-3 produz mais tumores e metástases e a supressão da galectina-3 produz menos tumores e menos metástases. A galectina-3 tem sido proposta como aumentando o crescimento do tumor por ser anti-apoptótica, promovendo angiogênese ou promovendo metástase ao afetar a adesão celular. Além disso, evidências recentes mostraram que a galectina-3 desempenha um papel crítico no microambiente do tumor - revisado em (Ruvolo, 2015). Acredita-se também que a galectina-3 regule a interação entre as células tumorais e as células imunes, tais como linfócitos T (células T), e a inibição da galectina-3 demonstrou restaurar a atividade das células T (Demotte et al. 2010, Kouo et al. 2015, Melero et al. 2015). Pelo exposto acima, é claro que os inibidores da galectina-3 podem ter valiosos efeitos anticâncer. De fato, foi relatado que os sacarídeos reivindicados, mas não comprovadamente inibidores da galectina-3, têm efeitos anticâncer. Em nosso próprio estudo, um fragmento de galectina-3 contendo o CRD inibiu o câncer de mama em um modelo de camundongo, atuando como um inibidor negativo dominante (John et al., 2003). Mais recentemente, foi demonstrado que a inibição da galectina-3 com pequenas moléculas aumenta de fato a sensibilidade das células tumorais à radiação e aos medicamentos pró-apoptóticos padrão em ensaios celulares e ex vivo (Lin et al., 2009), assim como in vivo (Glinsky et al., 2009).

[015] Também a galectina-1 é freqüentemente super-expressa em células cancerígenas de baixa diferenciação, e a galectina-9 ou seus parentes galectina- 4 e galectina-8 podem ser induzidas em tipos específicos de câncer (Huflejt e Leffler, 2004; Leffler (editor), 2004b). A galectina-1 induz apoptose em células T ativadas e tem um efeito imunossupressor notável na doença auto-imune in vivo (Rabinovich et al; e Pace et al. em Leffler (editor), 2004b). Portanto, a super expressão dessas galectinas nos cânceres pode ajudar o tumor a se defender contra a resposta das células T levantada pelo hospedeiro.

[016] Camundongos mutantes nulos para galectinas-1 e -3 foram estabelecidos há muitos anos (Poirier, 2002). Eles são saudáveis e se reproduzem aparentemente normalmente em condições de criação de animais.

No entanto, estudos recentes revelaram fenótipos sutis em função de neutrófilos e macrófagos (como descrito acima) e na formação óssea de mutantes nulos de galectina-3 e na regeneração/diferenciação de células nervosas e musculares dos mutantes nulos de galectina-1 (Leffler et al., 2004; Poirier, 2002; Watt em Leffler (editor), 2004b). Recentemente, camundongos mutantes nulos de galectina-7 e galectina-9 foram gerados e também são extremamente saudáveis em condições de criação de animais, mas ainda não foram analisados detalhadamente. As diferenças no sítio de expressão, especificidade e outras propriedades tornam improvável que diferentes galectinas possam substituir uma a outra funcionalmente. As observações nos camundongos mutantes nulos indicariam que as galectinas não são essenciais para as funções básicas de suporte à vida, como pode ser observado nas condições normais de habitação de animais. Em vez disso, eles podem ser otimizadores da função normal e/ou essenciais em condições de estresse não encontradas em condições de criação de animais. A falta de efeito forte em camundongos mutantes nulos pode tornar os inibidores da galectina mais favoráveis como fármacos. Se a atividade da galectina contribuir para condições patológicas como sugerido acima, mas menos para condições normais, sua inibição terá menos efeitos colaterais indesejados.

[017] Assim, os fármacos direcionados às atividades da galectina-1 no câncer, como supressão da imunidade ou aumento da angiogênese, podem se tornar tratamentos anti-câncer úteis. Inibidores conhecidos Ligantes Naturais

[018] Os ensaios de ligação em fase sólida e os ensaios de inibição identificaram vários sacarídeos e glicoconjugados com a capacidade de se ligar às galectinas (revisado por Leffler, 2001, Leffler et al., 2004). Todas as galectinas se ligam à lactose com um Kd de cerca de 0,1-1 mM. A afinidade da D-galactose é 50 - 100 vezes menor. A N-acetilactosamina e os dissacarídeos relacionados se ligam tanto quanto à lactose, mas para certas galectinas, eles podem se ligar bem menos ou até 10 vezes melhor. Galactose (10mM) (Tejler et al. 2009) e Lactose (190µM) (van Hattum, 2013) têm baixa afinidade com a Galectina-1.

[019] Os sacarídeos naturais acima descritos que foram identificados como ligantes de galectina-1 não são adequados para uso como componentes ativos em composições farmacêuticas, porque são suscetíveis à hidrólise ácida no estômago e à degradação enzimática. Além disso, os sacarídeos naturais são de natureza hidrofílica e não são facilmente absorvidos pelo trato gastrointestinal após administração oral. Especificidade da galectina

[020] Os estudos de especificidade da galectina usando a inibição por pequenos sacarídeos naturais mencionados acima indicaram que todas as galectinas ligavam lactose, LacNAc e dissacarídeos relacionados, mas que a galectina-3 ligava certos sacarídeos mais longos muito melhor (Leffler e Barondes, 1986). Estes sacarídeos mais longos foram caracterizados por ter um resíduo de açúcar adicional adicionado à posição C-3 da galactose (por exemplo, lactose ou LacNAc) que ligava um sulco de ligação estendido. A forma desse sulco varia entre galectinas, sugerindo que as mesmas extensões não seriam ligadas igualmente pelas diferentes galectinas. Inibidores sintéticos

[021] Uma revisão de patente abrangendo nibidores da galectina-1 e seu potencial como terapêutica foi publicada recentemente. (Blanchard 2016). Os monossacarídeos de molécula pequena abordados nesta revisão foram relatados como tendo afinidade com galectina-1, que é, na melhor das hipóteses, semelhante à lactose. Já os dissacarídeos, em particular os tiodigalactosídeos (TDG), têm sido relatados como tendo alta afinidade para a galectina-1, (T. Delaine, 2016, ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)

[022] Sacarídeos acoplados a aminoácidos com atividade anticâncer foram identificados pela primeira vez como compostos naturais no soro, mas posteriormente foram feitos análogos sintéticos (Glinsky et al., 1996). Entre eles, aqueles com lactose ou galactose acoplada ao aminoácido inibem as galectinas, mas apenas com a mesma potência do açúcar não-derivatizado correspondente. Foi relatado que a lactose conjugada com cloro possui alta afinidade (0,54 µM), conforme medido em um ensaio Elisa. (Pandey et al. 2002, em EP1256586 (A1)). Uma forma quimicamente modificada de pectina cítrica (Platt e Raz, 1992) que inibe a galectina-3 mostra atividade antitumoral in vivo (Pienta et al., 1995; Nangia-Makker et al., 2002). Moléculas de agregação com até quatro porções de lactose mostraram um forte efeito de multivalência ao se ligar à galectina-3, mas não à galectina-1 e galectina-5 (Vrasidas et al., 2003). Os glicoclusters à base de ciclodextrina com sete resíduos de galactose, lactose ou N-acetilactosamina também mostraram um forte efeito de multivalência contra a galectina-3, mas menos contra as galectinas-1 e -7 (André et al., 2004). Os dendrímeros de Starburst (André et al., 1999) e os glicopolímeros (Pohl et al., 1999; David et al., 2004), polivalentes em resíduos de lactose, foram descritos como inibidores da galectina-3 com potência marginalmente melhorada em comparação com lactose. Demonstrou-se que os derivados de lactose multivalentes têm um efeito de cluster pronunciado em relação à galectina-1 (Tejler et al., 2006). Além disso, esses compostos eram seletivos em relação a outras galectinas. Os compostos à base de peptídeos, como Anginex e topomiméticos não peptídicos (Dings et. al. 2012), têm sido relatados como inibidores alostéricos da galectina-1, Os compostos sintéticos mencionados acima, identificados como ligantes de galectina-1, não são adequados para uso como componentes ativos em composições farmacêuticas, porque são de natureza hidrofílica e não são prontamente absorvidos pelo trato gastrointestinal após administração oral. Além disso, os compostos acima mencionados possuem afinidade e seletividade moderadas.

[023] Os oligossacarídeos naturais, glicoclusters, glicodendrímeros, peptídeos, topomiméticos não peptídicos e glicopolímeros descritos acima são muito polares e muito grandes para serem absorvidos e, em alguns casos, são grandes o suficiente para produzir respostas imunes em pacientes. Além disso, eles são suscetíveis à hidrólise ácida no estômago e à hidrólise enzimática. Portanto, são necessárias pequenas moléculas sintéticas.

[024] Sabe-se que o tiodigalactosídeo é um inibidor sintético e hidroliticamente estável, mas polar, aproximadamente tão eficiente quanto a N- acetilactosamina (Leffler e Barondes, 1986). Demonstrou-se que os derivados de N-acetilactosamina que transportam amidas aromáticas ou benzil éteres substituídos em C-3’ são inibidores altamente eficientes da galectina-3, com valores de IC50 sem precedentes tão baixos quanto 4,8 µM, o que é uma melhoria de 20 vezes em comparação com os dissacarídeos naturais de N- acetilactosamina (Sörme et al., 2002; Sörme et al., 2003b, 2005). Estes derivados são globalmente menos polares, devido à presença das porções amido aromáticas e são, portanto, mais adequados como agentes para a inibição de galectinas in vivo. Além disso, demonstrou-se que os C3-triazolil galactosídeos são inibidores tão potentes quanto as correspondentes C3-amidas de algumas galectinas. Portanto, qualquer substituinte C3 de galactose adequadamente estruturado pode conferir maior afinidade à galectina.

[025] No entanto, os compostos derivados de C3-amido e C3-triazolil ainda são suscetíveis à degradação hidrolítica in vivo, devido à presença de uma ligação glicosídica na porção galactose e sacarídeo N-acetilactosamina e,

embora sejam pequenos potentes inibidores moleculares da galectina-3, é desejável uma afinidade e estabilidade ainda mais aprimoradas. Por conseguinte, foram desenvolvidos inibidores baseados na derivatização de 3,3'- diamido- ou 3,3'-ditriazolil do tiodigalactosídeo.

[026] No entanto, os compostos derivatizados por C3-amido e C3-triazolil ainda são suscetíveis à degradação hidrolítica in vivo, devido à presença de uma ligação glicosídica na porção galactose e sacarídeo N-acetilactosamina e, embora sejam pequenos potentes inibidores moleculares da galectina-3, é desejável uma afinidade e estabilidade ainda mais aprimoradas. Por conseguinte, foram desenvolvidos inibidores baseados na derivatização por 3,3'-diamido- ou 3,3'-ditriazolil do tiodigalactosídeo, (Cumpstey et al., 2005b; Cumpstey et al., 2008; Salameh et al., 2010; WO/2005/113569 e US2007185041; WO/2005/113568, US7,638,623 B2; T. Delaine, 2016, ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285) que não possuem ligações hidroliticamente e enzimaticamente lábeis O-glicosídicas. Esses inibidores também exibiram afinidade superior por várias galectinas (até Kd na faixa baixa de nM). No entanto, embora exibindo alta afinidade por galectinas, os tiodigalactosídeos 3,3 -derivatizado ainda apresentam uma desvantagem em sua síntese em várias etapas, envolvendo reação de inversão dupla para atingir blocos de construção de galactose derivados de 3-N. Além disso, a substituição de ciclohexano de um anel de galactose no tiodigalactosídeo foi demonstrada para imitar o anel de galactose e, portanto, fornecer inibidores de galectina-1 e -3 com eficiência próxima aos dos derivados de diamido- e ditriazolil- tiodigalactosídeo (WO/2010/126435). A substituição de uma unidade de D- galactopiranose por um ciclohexano substituído diminui a polaridade e, provavelmente, também a suscetibilidade metabólica, melhorando assim as propriedades semelhantes a fármacos.

[027] Alguns compostos descritos anteriormente têm as seguintes fórmulas gerais como descrito no documento WO/2005/113568, e como descrito no documento WO/2005/113569, no qual RI pode ser uma D-galactose.

[028] Em publicação recente (T. Delaine, 2016, ChemBioChem 10,1002/cbic.201600285) é descrito uma TDG substituída com um substituinte tiofeno triazol nas posições C3 e C3'com alta afinidade (<10nM) para Galectina-1.

[029] Nos documentos US20140099319, WO2014067986 e T. Delaine, 2016, ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285, recentemente publicados, é divulgado um composto ,

tendo flúor (F) na posição meta em ambos os anéis fenila em relação aos anéis triazol. Este composto demonstrou ser um candidato promissor a medicamentos para fibrose pulmonar e, em particular, é muito seletivo na galectina-3 com alta afinidade.

[030] Foi divulgada uma série de pequenos galactopiranosídeos substituídos em C1 ou C1 e C3 mostrando afinidade para a galectina-3 e 1. Os beta-D-galactopiranosídeos foram relatados como tendo afinidade na mesma faixa ou menor que a lactose, que possui uma Kd de cerca de 91 µM em relação à galectina 3 e 190 µM em relação à galectina 1, (Giguere, D et. al. 2011, 2008, 2006).

[031] Não há divulgação ou menção de anômeros alfa correspondentes que tenham afinidade com a galectina-1 ou galectina-3 melhor que a lactose. Sumário da Invenção

[032] Os compostos da presente invenção são novos compostos de α-D- galactopiranose que inesperadamente mostraram alta afinidade pela galectina- 1, e alguns também têm alta afinidade pela gaslectina-3 e são considerados novos candidatos a fármacos potentes. Alguns dos compostos têm alta afinidade com a galectina-1 e também são específicos à galectina-1.

[033] Em um aspecto amplo, a presente invenção se refere a um composto de D-galactopiranose de fórmula (1)

(1) em que o anel de piranose é α-D-galactopiranose, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em

,e em que o asterisco * indica o átomo de carbono do anel heteroaromático que é covalentemente ligado ao grupo triazol de fórmula (1); em que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH e halogênio, preferivelmente F, Cl e Br; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH e halogênio, preferivelmente F, Cl, e Br; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio; B1 é selecionado a partir de a) uma arila, tal como fenila ou naftila, opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de um halogênio; CN; -COOH; -CONR29R30, em que R29 e R30 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila, ciclopropila, e iso-propila; C1-3 alquila, opcionalmente substituída com um F; ciclopropila, opcionalmente substituída com um F; isopropila, opcionalmente substituída com um F; OC1-3 alquila,

opcionalmente substituída com um F; SC1-3 alquila, opcionalmente substituída com um F; O-ciclopropila, opcionalmente substituída com um F; O-isopropila, opcionalmente substituída com um F; NR31R32, em que R31 e R32 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila e isopropila; OH; e R33-CONH-, em que R33 é selecionado a partir de C1-3 alquila e ciclopropila; b) um heterociclo, tal como heteroarila ou heterocicloalquila, opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de um halogênio; CN; -COOH; - CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila, ciclopropila, e iso-propila; C1-3 alquila, opcionalmente substituída com um F; ciclopropila, opcionalmente substituída com um F; isopropila, opcionalmente substituída com um F; OC1-3 alquila, opcionalmente substituída com um F; SC1-3 alquila, opcionalmente substituída com um F; O-ciclopropila, opcionalmente substituída com um F; O-isopropila, opcionalmente substituída com um F; NR37R38, em que R37 e R38 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila e isopropila; OH; e R39-CONH- em que R39 é selecionado a partir de C1-3 alquila e ciclopropila; ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[034] Em uma modalidade R1 é selecionado a partir de fórmula 2 em R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH e halogênio; e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio. Em uma modalidade preferida R2 é OH, e R3 é H. Dependendo de condições como ácidas ou básicas, o grupo OH pode estar na forma oxo- tautômero. Em outra modalidade preferida R2 é halogênio, e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio.

[035] Em ainda outra modalidade R1 é selecionado a partir de fórmula 3 em que R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH e halogênio; e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio. Em uma modalidade preferida R4 é OH e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio. Em outra modalidade preferida R4 é halogênio e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio.

[036] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de um piridinila substituído por um, ou dois substituintes selecionados a partir de Cl, Br, isopropila, COOH, CONH2, CN e CF3.

[037] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halogênio, SC1-3 alquila, opcionalmente substituída com um F; C1-6 alquila e CN.

[038] Em ainda outra modalidade, B1 é selecionado a partir de uma fenila substituída por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Cl, F, Br, CF3, SCF3, CH3 e CN.

[039] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de uma fenila substituída por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Cl, F, Br, CF3, SCF3, CH3, CON(CH3)2 e CN.

[040] Em ainda outra modalidade, B1 é selecionado a partir de um piridinila, opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de um halogênio; -COOH; -CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila, ciclopropila, e iso-propila; isopropila, opcionalmente substituído com um F; CN; e uma metila opcionalmente substituída com um F.

[041] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de um piridinila substituído por um, ou dois substituintes selecionados a partir de Cl, Br, isopropila, COOH, CONH2, CN e CF3.

[042] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de um piridinila substituído por um, ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Cl, Br, isopropila, COOH, CONH2, CN, CON(CH3)2 e CF3,

[043] Em uma outra modalildade, o composto de fórmula (1) é selecionado a partir de qualquer um de: 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-ciano-3-piridil 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-[4-(2-clorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-fluorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-fluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4,5-difluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-hidroxitiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo,

5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-2-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-cloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4,5-triclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,5-dibromo-4-fluorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-bromo-4-cianofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-trifluorometil-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-cloro-4-trifluorometilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-Cloro-4-trifluorometiltiofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-cloro-4-metilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-

1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-picolinamida-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 2-carboxi-5-cloropiridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(4,5-diclorotiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-2-isopropil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-dicloro-6-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 4-cloro-N,N’-dimetilbenzamida-2-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-N,N’-dimetil-picolinamida-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[044] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (1) para uso como medicamento.

[045] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações anteriores e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como um carreador e/ou excipiente.

[046] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (1) da presente invenção para uso em um método para tratar um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina-1 a um ligante em um mamífero, tal como um ser humano. Em uma outra modalildade, o distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em inflamação; fibrose, tal como fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose oftalmológica e fibrose da pele e coração; cicatrizes; formação de quelóide; formação de cicatriz aberrante; esclerodermia; esclerose; aderências cirúrgicas; choque séptico; câncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias e linfomas, tal como linfomas de célula T, cânceres metastáticos; neovascularização relacionada à câncer; doenças autoimunes, tal como psoríase, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistêmico; rejeição de transplante; distúrbios metabólicos; doença cardíaca; insuficiência cardíaca; angiogênese patológica, tal como angiogênese ocular ou uma doença ou condição associada com angiogênese ocular, por exemplo, neovascularização relacionada a câncer; e doenças oculares, tal como degeneração macular relacionada à idade e neovascularização da córnea; aterosclerose; doenças metabólicas, tal como diabetes; obesidade; asma e outras doenças pulmonares intersticiais, incluindo a síndrome de Hermansky- Pudlak, mesotelioma; distúrbios hepáticos, tal como esteato-hepatite não alcoólica.

[047] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina-1 a um ligante em um mamífero, tal como um humano, em que é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) da presente invenção, a um mamífero em necessidade do referido tratamento. Em uma outra modalildade, o distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em inflamação; fibrose, tal como fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose oftalmológica e fibrose da pele e coração; cicatrizes; formação de quelóide; formação de cicatriz aberrante; esclerodermia; esclerose; aderências cirúrgicas; choque séptico; câncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias e linfomas, tal como linfomas de célula

T, cânceres metastáticos; neovascularização relacionada à câncer; doenças autoimunes, tal como psoríase, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistêmico; rejeição de transplante; distúrbios metabólicos; doença cardíaca; insuficiência cardíaca; angiogênese patológica, tal como angiogênese ocular ou uma doença ou condição associada com angiogênese ocular, por exemplo, neovascularização relacionada a câncer; e doenças oculares, tal como degeneração macular relacionada à idade e neovascularização da córnea; aterosclerose; doenças metabólicas, tal como diabetes; obesidade; asma e outras doenças pulmonares intersticiais, incluindo a síndrome de Hermansky-Pudlak, mesotelioma; distúrbios hepáticos, tal como esteato-hepatite não alcoólica.

[048] Outro aspecto da presente invenção se refere à terapia combinada que envolve a administração de um composto de fórmula (1) da presente invenção juntamente com um composto terapeuticamente ativo diferente do composto de fórmula (1) (intercambiável com "um composto terapeuticamente ativo diferente"). Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um composto de fórmula (1) e um composto terapeuticamente ativo diferente para uso no tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina-1 a um ligante em um mamífero. Tais distúrbios são divulgados abaixo.

[049] Em uma modalidade da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (1) da presente invenção é administrado a um mamífero, que necessita do mesmo em combinação com um composto terapeuticamente ativo diferente. Em uma outra modalildade, a referida combinação de um composto de fórmula (1) juntamente com um composto terapeuticamente ativo diferente é administrada a um mamífero que sofre de um distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em inflamação; fibrose, tal como fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose oftalmológica e fibrose da pele e coração; cicatrizes; formação de quelóide; formação de cicatriz aberrante; esclerodermia; esclerose; aderências cirúrgicas; choque séptico; câncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias e linfomas, tal como linfomas de célula T, cânceres metastáticos; neovascularização relacionada à câncer; doenças autoimunes, tal como psoríase, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistêmico; rejeição de transplante; distúrbios metabólicos; doença cardíaca; insuficiência cardíaca; angiogênese patológica, tal como angiogênese ocular ou uma doença ou condição associada com angiogênese ocular, por exemplo, neovascularização relacionada a câncer; e doenças oculares, tal como degeneração macular relacionada à idade e neovascularização da córnea; aterosclerose; doenças metabólicas, tal como diabetes; obesidade; asma e outras doenças pulmonares intersticiais, incluindo a síndrome de Hermansky-Pudlak, mesotelioma; distúrbios hepáticos, tal como esteato-hepatite não alcoólica.

[050] Um grupo não limitativo de cânceres apresentado como exemplos de cânceres que podem ser tratados, administrados e/ou impedidos pela administração de um composto de fórmula (1) em combinação com outro composto terapeuticamente ativo, é selecionado a partir de: carcinoma de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de próstata, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, sarcoma de linfoma endotelial, sinovioma, mesotelioma, sarcoma de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar,

carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do ducto biliar, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, neuronomas, craniofaringiomas, schwannomas, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroama acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemias e linfomas, leucemia linfocítica aguda e policitemia mielocítica aguda vera, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, e doença da cadeia pesada, leucemias não-linfocíticas agudas, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, doença de Hodgkin, linfomas não-Hodgkin, câncer de reto, câncer urinário, câncer uterino, câncer bucal, câncer de pele, câncer de estômago, tumores cerebrais, câncer de fígado, câncer de laringe, câncer de esôfago, tumores mamários, leucemia linfoide aguda nula na infância (LLA), ALL tímico, LLA de células B, leucemia mielóide aguda, leucemia mielomonocitóide, leucemia megacariocitóide aguda, linfoma de Burkitt, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia de células T, carcinoma pulmonar de células pequenas e não pequenas, leucemia granulocítica aguda, tumores de células germinativas , câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, leucemia linfoide crônica, leucemia de células pilosas e câncer de tireóide.

[051] Em alguns aspectos da presente invenção, a administração de pelo menos um composto de fórmula (1) da presente invenção e pelo menos um agente terapêutico adicional demonstra sinergia terapêutica. Em alguns aspectos dos métodos da presente invenção, uma medição da resposta ao tratamento, observada após a administração de pelo menos um composto de fórmula (1) da presente invenção e do agente terapêutico adicional, é aprimorada sobre a mesma medição da resposta ao tratamento observada após a administração de pelo menos um composto de fórmula (1) da presente invenção ou do agente terapêutico adicional isoladamente.

[052] Um outro aspecto da presente invenção se refere à terapia combinada que envolve a administração de um composto de fórmula (1) da presente invenção juntamente com uma forma diferente de composto anti- fibrótico ou composto de fórmula (1) a um mamífero em necessidade do tratamento. Em uma outra modalidade, esse composto antifibrótico pode ser selecionado a partir do seguinte grupo não limitativo de compostos antifibróticos: pirfenidona, nintedanib, simtuzumab (GS-6624, AB0024), BG00011 (STX100), PRM-151, PRM-167, PEG-FGF21, BMS-986020, FG-3019, MN-001, IW001, SAR156597, GSK2126458, e PBI-4050.

[053] Um outro aspecto adicional da presente invenção se refere à terapia combinada que envolve a administração de um composto de fórmula (1) em combinação com outro tratamento convencional contra o câncer, tal como quimioterapia ou radioterapia, ou tratamento com substâncias imunoestimulantes, terapia genética, tratamento com anticorpos, vacinas e terapias celulares, incluindo, por exemplo, células dendríticas, células-tronco hematopoéticas e transferência de célula T adotiva, para um mamífero que precise delas.

[054] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é administrado junto com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de um agente quimioterápico antineoplásico. Em uma outra modalildade, o agente quimioterápico antineoplásico é selecionado a partir de: ácido all-trans retinóico, Actimida, Azacitidina, Azatioprina, Bleomicina, Carboplatina, Capecitabina, Cisplatina, Clorambucil, Ciclofosfamida, Citarabina,

Daunorubicina, Docetaxel, Doxifluridina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Etoposídeo, Fludarabina, Fluorouracil, Gemcitabina, Hidroxiureia, Idarubicina, Irinotecano, Lenalidomida, Leucovorina, Mecloretamina, Melfalano, Mercaptopurina, Mitoxantrona, Oxaliplatina, Paclitaxel, Pemetrexedo, Revlimid, Temozolomida, Teniposídeo, Tioguanina, Valrubicina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina. Em uma modalidade, um agente quimioterapêutico para uso na combinação do presente agente pode, ele próprio, ser uma combinação de diferentes agentes quimioterapêuticos. Combinações adequadas incluem FOLFOX e IFL. O FOLFOX é uma combinação que inclui 5- fluorouracil (5-FU), leucovorina e oxaliplatina. O tratamento com IFL inclui irinotecano, 5-FU e leucovorina.

[055] Em uma outra modalildade da presente invenção, o tratamento convencional adicional contra o câncer inclui radioterapia. Em algumas modalidades, a radioterapia inclui radioterapia localizada administrada ao tumor. Em algumas modalidades, a radioterapia inclui irradiação total do corpo.

[056] Em outras modalidades da presente invenção, o tratamento adicional contra o câncer é selecionado a partir do grupo de substâncias imunoestimulantes, por exemplo, citocinas e anticorpos. Tais citocinas podem ser selecionadas a partir do grupo que consiste, mas não se limita a: GM-CSF, IFN tipo I, interleucina 21, interleucina 2, interleucina 2, interleucina 12 e interleucina 15, O anticorpo é preferivelmente um anticorpo imunoestimulador, tais como anticorpos anti-CD40 ou anti-CTLA-4. A substância imunoestimuladora também pode ser uma substância capaz de depleção de células inibitórias imunes (por exemplo, células T reguladoras) ou fatores, a referida substância pode por exemplo ser E3 ubiquitina ligase. As ubiquitina ligases E3 (proteínas HECT, RING e U-box) surgiram como reguladoras moleculares importantes da função das células imunes, e cada uma delas pode estar envolvida na regulação das respostas imunes durante a infecção, visando moléculas inibidoras específicas para destruição proteolítica. Várias proteínas HECT e RING E3 agora também foram ligadas à indução e manutenção da auto- tolerância imunológica: c-Cbl, Cbl-b, GRAIL, Itch e Nedd4 regulam negativamente a produção e proliferação de fatores de crescimento de células T.

[057] Em algumas modalidades da presente invenção o composto de fórmula (1) é administrado junto com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir da classe de inibidores do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades da invenção, o inibidor do ponto de verificação está agindo em um ou mais dos seguintes grupos alvo não limitativos: CEACAM1, galectina-9, TIM3, CD80, CTLA4, PD-1, PD-L1, HVEM, BTLA, CD160, VISTA, B7-H4, B7-2, CD155, CD226, TIGIT, CD96, LAG3, GITF, OX40, CD137, CD40, IDO, e TDO. Esses são alvos conhecidos e alguns deles são descritos em Melero et al., Nature Reviews Cancer (2015).

[058] Em algumas modalidades da presente invenção o composto de fórmula (1), é administrado junto com menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de um inibidor da indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO).

[059] Em algumas modalidades da presente invenção o composto de fórmula (1) é administrado junto com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de um ou mais inibidores da via CTLA4. Em algumas modalidades, o inibidor da via CTLA4 é selecionado a partir de um ou mais anticorpos contra CTLA4.

[060] Em algumas modalidades da presente invenção, o composto de fórmula (1) é administrado junto com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de um ou mais inibidores da via PD-1/PD-L. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da via PD-1/PD-L são selecionados a partir de um ou mais anticorpos contra PD-1, PD-L1, e/ou PD-L2.

[061] Em ainda outro aspecto a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula III ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa a1, onde B1 e R1 são definidos conforme fórmula abaixo 1; a1) reação do composto de fórmula I com um composto de fórmula II em um solvente inerte, tal como DMF ou acetonitrila, usando uma base, tal como di-isopropiletilamina, catalisada por CuI para fornecer o composto de fórmula III.

[062] Em ainda outro aspecto a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula V ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa a1, onde X, B1 e R5 são definidos conforme fórmula acima 1; a2) Reação de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula HOC(=S)NH2 na presença de trifluorometanossulfonato de prata em um solvente inerte como acetato de etila para fornecer um composto de fórmula V.

[063] Em ainda outro aspecto a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula IX, onde B1 é definido conforme fórmula acima 1 ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapas a3 e a4; a3) reação de um composto VI com um reagente clorante, tal como diclorometilmetil éter ou PCl5 na presença de um ácido de Lewis como BF3 Et2O em um solvente inerte como diclorometano ou clorofórmio para produzir um composto de fórmula VII. a4) reação de um composto de fórmula VII com um nucleófilo como VIII na presença de uma base como hidreto de sódio em um solvente inerte como DMF para produzior um composto de fórmula IX.

[064] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XII, em que X é definido como enxofre e B1 definido como fórmula 1 ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapas a5 e a6; a5) reação de um composto de fórmula X com um nucleófilo de enxofre, tal como tioacetato de potássio para produzir o composto XI em um solvente inerte como DMF. a6) reação de um composto de fórmula XI com um composto de fórmula B1-L, que é definida como um grupo de saída, tal como flúor, cloro ou bromo, em um solvente inerte como DMF usando uma base como a dimetilamina para produzir um composto de a fórmula XII.

[065] Em ainda outro aspecto a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula VIII compreendendo a etapa a7-a8, em que B1 é definido conforme fórmula acima (1); a7) Um composto de fórmula XIII pode, mediante tratamento com nitrito de sódio, formar o diazocomposto correspondente. Este composto pode ser reagido ainda mais com uma fonte de enxofre, tal como xantogenato de etila e potássio, para formar um composto de fórmula XIV. a8) Reação de um composto de fórmula XIV com uma base tal como hidróxido de potássio para produzir um composto de fórmula VIII.

[066] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula VIII compreendendo a etapa a9, em que B1 é definido conforme fórmula acima (1); a9) Reação de um composto de fórmula XV com Na2S•10H2O na presença de uma base como NaOH em um solvente inerte tal como DMF para produzir um composto de fórmula VIII.

[067] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XI compreendendo a etapa a10-a12, em que B1 é definido conforme fórmula acima (1); a10) Reação de um composto de fórmula XVI com uma tioamida ativada, tal como cloreto de dimetilcarbamoíla usando uma base como hidreto de sódio em um solvente inerte tal como DMF para produzir um composto de fórmula XVII.

a11) Aquecimento de um composto de fórmula XVII a temperaturas elevadas para formar o composto XVIII. a12) Reação de um composto de fórmula XVIII com uma base tal como hidróxido de potássio para produzir um composto de fórmula VIII.

[068] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação um composto de fórmula II compreendendo a etapa a13 em que R1 é definido conforme fórmula acima (1): a12) Reação de um composto de fórmula XIX em que L é definido tal como um grupo de saída como cloro ou bromo com trimetilsilano-acetileno usando um catalisador de paládio, tal como cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II), iodeto de cobre e uma base como di-isopropiletilamina em um solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano (THF), para produzir um composto de fórmula II.

[069] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação um composto de fórmula IV compreendendo a etapa a14-a16, em que B1 e R4 são definidos conforme fórmula acima (1); a14) Reação de um composto de fórmula I com um composto de fórmula R4-CH2CHOH-CC-H para produzir um composto de fórmula XX, usando CuI em um solvente inerte tal como DMF ou acetonitrila, usando uma base, tal como di-isopropiletilamina. a15) Reação de um composto de fórmula XX com um reagente de oxidação, tal como o periodinano de Dess-Martin em um solvente inerte tal como DCM para produzir um composto de fórmula XXI.

a16) Introdução de bromo por reação de um composto de fórmula XXI primeiramente com TBSOTf na presença de uma base como TEA em um solvente inerte tal como DCM, para produzir um intermediário que é ainda reagido com NBS em um solvente inerte tal como THF para produzir um composto de fórmula IV.

[070] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XXIII compreendendo a etapa a17; a17) Reação de um composto de fórmula XXII, em que B1 é definido como acima e L é um grupo de saída tal como bromo, com CuCN em um solvente inerte tal como dimetilformamida, opcionalmente a temperaturas elevadas, para produzir um composto de fórmula XXIII.

[071] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação um composto de fórmula XXV compreendendo a etapa a18; a18) Reação de um composto de fórmula XXIV, em que B1 é definido como acima e L é um grupo de saída tal como iodo, com KF e CuI, opcionalmente a temperaturas elevadas para produzir um intermediário que é ainda reagido com trimetil(trifluorometil)silano para produzir um intermediário que é dissolvido em um solvente inerte tal como 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) e adicionada 3,5-dicloro-2-iodopiridina para produzir um composto de fórmula XXV.

[072] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XXVII compreendendo a etapa a19; a20) Reação de um composto de fórmula XXVI, em que R1 é definido como acima com nitrito de isoamila seguido de reação com CuL, em que L é definido como um halogênio como cloro ou bromo para produzir um composto para a fórmula XXVII.

[073] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XXXII compreendendo a etapa a20; a20) Reação de um composto de fórmula XXVIII com água ou um grupo hidroxi protegido, como bensiloxi para produzir um composto de fórmula XXIX na presença de uma base como hidreto de sódio.

[074] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação um composto de fórmula XXXIV compreendendo a etapa a21; a21) Reação de um composto de fórmula XXXIII, em que R1 é definido como acima com um composto de halogenação, tal como de fórmula POL3, em que L é definido como um halogênio como flúor, cloro ou bromo (por exemplo POCl3) para produzir um composto para a fórmula XXXI.

[075] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XXXIV compreendendo a etapa a22-a23; a22) Reação de um composto de fórmula XXXII com um reagente como um reagente de Lawessons para produzir um composto de fórmula XXXIII. a23) Reação de um composto de fórmula XXXIII com um reagente como R3CHClC(=O)Cl na presença de uma base, tal como bicarbonato de sódio em um solvente inerte, como DCM para produzir um composto de fórmula XXXIV.

[076] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XXXV, em que X1 é um halogênio tal como Cl, Br, F e B1 e R5 são como definidos na fórmula 1 acima, compreendendo a etapa a24; a24) Reação de um composto de fórmula V com um composto de halogenação tal como POCl3, POBr3, reagente de Yarovenko ou DAST para produzir um composto de fórmula XXXV.

[077] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula XXXVII, em que X2 é como um halogênio tal como Cl, Br, F e B1 e R3 são como definidos na fórmula 1 acima, compreendendo a etapa a25;

a25) Reação de um composto de fórmula XXXVI com um composto de halogenação tal como POCl3, POBr3, reagente de Yarovenko ou DAST para produzir um composto de fórmula XXXVII. Descrição detalhada da invenção

[078] Os presentes compostos de fórmula (1) diferem dos compostos do estado da técnica, particularmente porque o anel de piranose é α-D- galactopiranose. É importante enfatizar que os anômeros alfa e beta são isômeros muito diferentes e não é de forma alguma considerado óbvio para o técnico no assunto esperar uma atividade igual ou semelhante de ambos os anômeros. Consequentemente, os anômeros alfa e beta geralmente não possuem a mesma atividade, e isso é de conhecimento geral do técnico no assunto. Os compostos da presente invenção são novos compostos de α-D- galactopiranose que inesperadamente mostraram afinidade e especificidade muito altas para a galectina-1, e são considerados novos candidatos a fármaco potentes. Alguns dos novos compostos α-D-galactopiranose têm afinidade com galectina-1 e galectina-3 e, como tal, têm um perfil mais amplo de tratamento da doença em comparação com inibidores seletivos da galectina-1.

[079] Em um aspecto amplo, a presente invenção se refere a um composto de fórmula acima (1) em que R1 e B1 são conforme definidos. Abaixo estão descritas outras modalidades.

[080] Em uma modalidade R1 é

, em que o asterisco * indica o átomo de carbono do anel heteroaromático que é covalentemente ligado ao grupo triazol de fórmula (1); em que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH e halogênio; e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio (H), C1-6 alquila e halogênio.

[081] Em uma modalidade R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH, cloro, bromo e fluoro. Em uma modalidade preferida R2 é OH. Em outra modalidade preferida R2 é Cl. Em uma outra modalidade preferida R2 é Br. Em uma modalidade ainda mais preferida R2 é F.

[082] Em uma outra modalildade R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio.

[083] Em outra modalidade R2 é OH, e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio. Quando R2 é OH e R3 é H então dependendo de condições como ácidas ou básicas, o grupo OH pode estar na forma oxo-tautômero.

[084] Em uma outra modalildade R2 é halogênio, e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio. Tipicamente, R2 é halogênio, e R3 é H. Em uma outra modalildade, ambos R2 e R3 são halogênio, tal como Cl ou F.

[085] Os compostos acima em que R1 é de fórmula 2 tem alta afinidade para a galectina-1 e galectina-3.

[086] Em uma outra modalildade R1 é em que o asterisco * indica o átomo de carbono do anel heteroaromático que é covalentemente ligado ao grupo triazol de fórmula (1);

[087] em que R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em OH e halogênio, preferivelmente F, Cl e Br; e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio. Em uma modalidade preferida R4 é OH.

[088] Em uma modalidade R4 é OH e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio. Quando R4 é OH nos presentes compostos de fórmula (1), em que R1 é 3, dados mostraram que esses compostos têm seletividade à galectina 1, e em particular quando R4 é OH e R5 é H, então esses compostos são inibidores altamente seletivos da galectina-1.

[089] Em uma outra modalildade R4 é halogênio e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio. Tipicamente, R4 é selecionado a partir de Cl e F. Em uma outra modalildade R4 é selecionado a partir de Cl e F e R5 é H.

[090] Em uma outra modalildade B1 é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de halogênio, SC1-3 alquila, opcionalmente substituída com um F; C1-6 alquila e CN.

[091] Em ainda outra modalidade B1 é selecionado a partir de fenila substituído por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Cl, F, Br, CF3, SCF3, CH3 e CN. Tipicamente, a fenila é substituída por pelo menos 2 Cl, tal como 3 Cl ou 2 Cl e um F. Em outra modalidade, a fenila é substituída com um

Cl e um F. Em uma outra modalildade, a fenila é substituída por pelo menos um Br, tal como dois Br e um F, ou um Br e um CN. Em ainda outra modalidade, fenila é substituída com um halogênio, tal como Cl, e um substituinte selecionado a partir de CF3, SCF3, e CH3,

[092] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halogênio e - CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila, ciclopropila, e iso-propila. Em uma modalidade, B1 é selecionado a partir de fenila substituído com um grupo selecionado a partir de halogênio, tal como 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, Cl e F, tal como 2 Cl e um F ou 1 Cl e 2 F. Em outra modalidade B1 é selecionado a partir de fenila substituído com um grupo selecionado a partir de halogênio, tal como Cl, e -CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H e C1-3 alquila, tal como metila. Assim, em um exemplo B1 é selecionado a partir de fenila substituído com um halogênio, tal como Cl, e um -CONR35R36, em que R35 e R36 são ambos metila.

[093] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de um piridinila, opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de um halogênio; -COOH; -CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila, ciclopropila, e iso-propila; isopropila, opcionalmente substituído com um F; CN; e uma metila opcionalmente substituída com um F.

[094] Em ainda outra modalidade, B1 é selecionado a partir de a piridinila substituído por dois substituintes selecionados a partir de Cl, Br, COOH, CONH2, isopropila, CN e CF3, Tipicamente, em modalidades individuais os substituintes são Br e CF3, ou Br e CN, ou Cl e CN, ou Cl e CF3, Em outras modalidades individuais, os substituintes são Cl e CONH2, Cl e COOH, Br e isopropila.

[095] Em uma outra modalildade, B1 é selecionado a partir de um piridinila substituído com um grupo selecionado a partir de halogênio, tal como Cl, e - CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H e C1-3 alquila, tal como metila. Assim, em um exemplo, B1 é selecionado a partir de piridinila substituído com um halogênio, tal como Cl, e um -CONR35R36, em que R35 e R36 são ambos metila.

[096] Em uma outra modalildade o composto de fórmula (1) é selecionado a partir de qualquer um de: 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-ciano-3-piridil 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-[4-(2-clorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-fluorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-fluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4,5-difluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-

tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-hidroxitiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-2-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-cloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4,5-triclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,5-dibromo-4-fluorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-bromo-4-cianofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-trifluorometil-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo,

3-cloro-4-trifluorometilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-cloro-4-trifluorometiltiofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-cloro-4-metilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-picolinamida-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 2-carboxi-5-cloropiridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(4,5-diclorotiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-bromo-2-isopropil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo.

[097] Em ainda outra modalidade o composto de fórmula (1) é selecionado a partir de qualquer um de: 3,4-dicloro-6-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 4-cloro-N,N’-dimetilbenzamida-2-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-cloro-N,N’-dimetil-picolinamida-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo.

[098] O técnico no assunto entenderá que pode ser necessário ajustar ou alterar a ordem das etapas nos processos a1 a a23, e essa mudança de ordem é englobada pelos aspectos do processo, conforme descrito acima nos esquemas de reação e nos descrição das etapas do processo.

[099] Além disso, o técnico no assunto compreenderá que os processos descritos acima e a seguir os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protetores.

[0100] Grupos funcionais que são desejáveis proteger incluem hidroxi, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidroxi incluem grupos alquila opcionalmente substituídos e/ou insaturados (por exemplo grupos metila, alila, benzila ou terc-butila), trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo t-butildimetilsilila, t-butildifeilsilila ou trimetilsilila), AcO(acetoxi), TBS(t-butildimetilsilila), TMS(trimetilsilila), PMB (p-metoxibensila), e tetrahidropiranila. Grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem (C1-6)-alquila ou benzil ésteres. Grupos protetores adequados para amino incluem t-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, 2-(trimetilsilil)-etoxi-metila ou 2- trimetilsililetoxicarbonila (Teoc). Grupos protetores adequados para S incluem S-C(=N)NH2, TIPS.

[0101] A proteção e desproteção de grupos funcionais pode ocorrer antes ou depois de qualquer reação nos processos acima mencionados.

[0102] Além disso, o técnico no assunto apreciará que, para obter compostos da invenção de uma maneira alternativa, e em algumas ocasiões de maneira mais conveniente, as etapas individuais do processo mencionadas anteriormente podem ser executadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em um estágio diferente de modo geral (isto é, substituintes podem ser adicionados a e/ou transformações químicas serem realizadas em intermediários diferentes dos mencionados anteriormente, em conjunto com uma reação específica). Isso pode negar ou tornar necessária a demanda por grupos protetores.

[0103] Em ainda outra modalidade, o composto (1) está na forma livre. "Na forma livre", conforme usado neste documento, significa um composto de fórmula (1), tanto na forma ácida quanto na forma básica, ou como um composto neutro, dependendo dos substituintes. A forma livre não possui sal ácido ou sal básico adicionalmente. Em uma modalidade, a forma livre é um anidrato. Em outra modalidade, a forma livre é um solvato, tal como um hidrato.

[0104] Em uma outra modalildade o composto de fórmula (1) é uma forma cristalina. O técnico no assunto pode realizar testes para encontrar polimorfos, e esses polimorfos devem estar abrangidos pelo termo "forma cristalina", conforme usado na presente invenção.

[0105] Quando os compostos e composições farmacêuticas aqui divulgados são utilizados para o tratamento acima, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto é administrada a um mamífero em necessidade do referido tratamento.

[0106] O termo “C1-x alquila” como usado na presente invenção significa um grupo alquila contendo 1-x átomos de carbono, por exemplo C1-5 ou C1-6, tal como metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila.

[0107] O termo “C3-6 alquila ramificado” conforme usado na presente invenção, significa um grupo alquila ramificado contendo 3-6 átomos de carbono, tal como isopropila, isobutila, tert-butila, isopentila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila.

[0108] O termo “C3-7 cicloalquila” conforme usado na presente invenção, significa um grupo alquila cíclico contendo 3-7 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e 1- metilciclopropila.

[0109] O termo “C5-7 cicloalquila” conforme usado na presente invenção, significa um grupo alquila cíclico contendo 5-7 átomos de carbono, tal como ciclopentila, ciclohexila, ou cicloheptila.

[0110] O termo “Oxo” conforme usado na presente invenção, significa um átomo de oxigênio com ligações duplas, também indicado como =O.

[0111] O termo “CN” conforme usado na presente invenção, significa uma nitrila.

[0112] O termo “um anel heteroaromático de cinco ou seis membros” conforme usado na presente invenção, significa um anel heteroaromático de cinco membros ou um anel heteroaromático de seis membros. O anel heteroaromático de cinco membros contém 5 átomos no anel, dos quais um a quatro são heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S. O anel heteroaromático de seis membros contém 6 átomos no anel, dos quais um a cinco são heteroátomos selecionadosa partir de N, O e S. Exemplos incluem tiofeno, furano, pirano, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isooxazol, piridina, pirazina, pirimidina e piridazina. Quando esses anéis heteroaromáticos são substituintes, são denominados tiofenila, furanila, piranila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, isotiazolila, isooxazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila e piridazinila. Também estão incluídos oxazoila, tiazoila, tiadiazol, oxadiazoila e piridonila.

[0113] O termo “um heterociclo, tal como heteroarila ou heterocicloalquila” conforme usado na presente invenção, significa um heterociclo consistindo em um ou mais sistemas de anéis de 3-7 membros contendo um ou mais heteroátomos e em que esses sistemas de anéis podem opcionalmente ser aromáticos. O termo “uma heteroarila” conforme usado na presente invenção, significa um sistema de anéis aromático mono ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos, tal como 1-10, por exemplo 1-6, selecionado a partir de O, S, e N, incluindo mas não limitado a, oxazolila, oxadiazolila, tiofenila, tiadiazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, piridonila, pirimidonila, quinolinila, azaquionolila, isoquinolinila, azaisoquinolila, quinazolinila, azaquinazolinila, bensozazoila, azabensoxazoila, bensotiazoila ou azabensotiazoila. O termo “uma heterocicloalquila”, conforme usado na presente invenção, significa um heterociclo alifático mono ou bicíclico de 3 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos, tal como 1 a 7, por exemplo 1 a 5, selecionado a partir de O, S e N, incluindo mas não limitado a, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotipiranila ou piperidonila.

[0114] O termo “tratamento” e “tratando”, conforme usado na presente invenção, significa a administração e o cuidado com um paciente com o objetivo de combater uma condição, tal como uma doença ou distúrbio. O termo pretende incluir todo o espectro de tratamentos para uma determinada condição da qual o paciente está sofrendo, tal como a administração do composto ativo para aliviar os sintomas ou complicações, retardar a progressão da doença, distúrbio ou condição, aliviar ou minimizar os sintomas e complicações, e/ou curar ou eliminar a doença, distúrbio ou condição, bem como prevenir a condição, em que prevenção deve ser entendida como a administração e o cuidado com um paciente com o objetivo de combater a doença , condição ou distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para impedir o aparecimento dos sintomas ou complicações. O tratamento pode ser realizado em regime agudo ou crônico. O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero; em particular, um ser humano, mas também pode incluir animais, tais como cães, gatos, vacas, ovelhas e porcos.

[0115] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto de fórmula (1) do presente pedido, conforme descrito nesta descrição, significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou interromper parcialmente as manifestações clínicas de uma determinada doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para esse fim é definida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Quantidades efetivas para cada finalidade dependerão da gravidade da doença ou lesão, bem como do peso e do estado geral do indivíduo. Deve ser entendido que a determinação de uma dosagem apropriada pode ser alcançada usando experimentação de rotina, construindo uma matriz de valores e testando diferentes pontos da matriz, o que está dentro das habilidades comuns de um médico ou veterinário treinado.

[0116] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (1) e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como um carreador ou um excipiente.

[0117] Como usado neste documento, "aditivo farmaceuticamente aceitável" destina-se, sem limitação, a incluir carreadores, excipientes, diluentes, adjuvantes, corantes, aromatizantes, conservantes etc. que o técnico no assunto consideraria usar ao formular um composto da presente invenção para produzir uma composição farmacêutica.

[0118] Os adjuvantes, diluentes, excipientes e/ou carreadores que podem ser utilizados na composição da invenção devem ser farmaceuticamente aceitáveis no sentido de serem compatíveis com o composto de fórmula (1) e os outros princípios da composição farmacêutica, e não prejudiciais para o destinatário. É preferível que as composições não contenham nenhum material que possa causar uma reação adversa, tal como uma reação alérgica. Os adjuvantes, diluentes, excipientes e carreadores que podem ser utilizados na composição farmacêutica da invenção são bastante conhecidos pelo técnico no assunto.

[0119] Como mencionado acima, as composições e particularmente as composições farmacêuticas como divulgadas, nesta invenção, podem, além dos compostos aqui divulgados, compreender ainda pelo menos um adjuvante, diluente, excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem de 1 a 99% em peso do referido pelo menos um adjuvante, diluente, excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável e de 1 a 99% em peso de um composto como divulgado nesta invenção A quantidade combinada do princípio ativo e do adjuvante, diluente, excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável não pode constituir mais de 100% em peso da composição, particularmente da composição farmacêutica.

[0120] Em algumas modalidades, apenas um composto como divulgado nesta invenção, é usado para os fins discutidos acima.

[0121] Em algumas modalidades, dois ou mais dos compostos como divulgados são usados em combinação para os fins discutidos acima.

[0122] A composição, particularmente a composição farmacêutica compreendendo um composto aqui apresentado, pode ser adaptada para administração oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal, nasal, bucal, sublingual ou subcutânea, ou para administração via trato respiratório na forma de, para por exemplo, um aerossol ou um pó fino suspenso no ar. Portanto, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, nanopartículas, cristais, substâncias amorfas, soluções, adesivos transdérmicos ou supositórios.

[0123] Outras modalidades do processo são descritas na seção experimental deste documento, e cada processo individual e cada material de partida constituem modalidades que podem fazer parte das modalidades.

[0124] As modalidades acima devem ser vistas como se referindo a qualquer um dos aspectos (tal como 'método de tratamento', 'composição farmacêutica', 'composto para uso como medicamento' ou 'composto para uso em um método') aqui descrito, bem como qualquer uma das modalidades aqui descritas, a menos que seja especificado que uma modalidade se refere a um determinado aspecto ou aspectos da presente invenção.

[0125] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas neste documento são aqui incorporadas por referência, na mesma medida em que cada referência foi individual e especificamente indicada para ser incorporada por referência e foi apresentada em sua totalidade neste documento.

[0126] Todos os títulos e subtítulos são usados aqui apenas por conveniência e não devem ser interpretados como limitando a invenção de forma alguma.

[0127] Qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis é abrangida pela invenção, a menos que indicado de outra forma, nesta invenção, ou claramente expresso diferentemente pelo contexto.

[0128] Os termos "um" e "uma" e "o/a" e referentes semelhantes, usados no contexto da descrição da invenção, devem ser interpretados para abranger tanto a forma singular quanto a forma plural, a menos que indicado de outra forma, nesta invenção, ou claramente expresso diferentemente pelo contexto.

[0129] A indicação de faixas de valores presentes, nesta invenção, serve apenas como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro da faixa, a menos que indicado de outra forma, nesta invenção, e cada valor separado é incorporado à especificação como se fosse indicado individualmente nesta invenção. Salvo indicação em contrário, todos os valores exatos aqui fornecidos são representativos dos valores aproximados correspondentes (por exemplo, todos os valores exatos exemplificativos apresentados em relação a um fator ou medida específico, podem ser considerados para também fornecer uma medida aproximada correspondente, modificada por "aproximadamente" onde apropriado).

[0130] Todos os métodos descritos, nesta invenção, podem ser executados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma, nesta invenção ou claramente expresso diferentemente pelo contexto.

[0131] O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") fornecido nesta invenção, visa meramente melhor esclarecer a invenção e não representa uma limitação ao escopo da invenção, a menos que seja indicado de outra forma. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicando que qualquer elemento é essencial para a prática da invenção, a menos que seja explicitamente declarado.

[0132] A citação e incorporação dos documentos de patentes contidas nesta invenção, são feitas apenas por serem considerados convenientes e não refletem nenhuma visão da validade, patenteabilidade e/ou aplicabilidade de tais documentos de patentes.

[0133] A descrição descrita nesta invenção de qualquer aspecto ou modalidade da invenção, usando os termos tal como "compreendendo", "tendo", "incluindo" ou "contendo" com referência a um elemento ou elementos, destina-se a fornecer suporte para um aspecto semelhante ou modalidade da invenção que "consiste em", "consiste essencialmente em" ou "compreende substancialmente" esse elemento ou elementos em particular, a menos que indicado de outra forma ou claramente expresso diferentemente pelo contexto (por exemplo, uma composição descrita, nesta invenção, como compreendendo um elemento específico, deve ser entendida como também descrevendo uma composição que consiste nesse elemento, a menos que seja declarado de outra forma ou claramente expresso diferentemente pelo contexto). Esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do objeto indicado nos aspectos ou reivindicações aqui apresentadas na extensão máxima permitida pela lei aplicável.

[0134] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos que, no entanto, não devem ser interpretados como limitativos do escopo da proteção. As características divulgadas na descrição anterior e nos exemplos a seguir podem, separadamente e em qualquer combinação dos mesmos, ser material para a realização das formas indiversas da invenção. Procedimentos experimentais (avaliação dos valores de Kd)

[0135] A afinidade do Exemplo 1 a 33 para galectinas foi determinada por um ensaio de anisotropia de fluorescência em que o composto foi usado como um inibidor da interação entre galectina e uma sonda de sacarídeo marcada com fluoresceína, conforme descrito por Sörme, P., Kahl-Knutsson, B., Huflejt, M., Nilsson, U. J., e Leffler H. (2004) Polarização de fluorescência como ferramenta analítica para avaliar interações galectina-ligante. Anal. Biochem. 334: 36-47, (Sörme et al., 2004) e interações monovalentes da galectina-1 por Salomonsson, Emma; Larumbe, Amaia; Tejler, Johan; Tullberg, Erik; Rydberg, Hanna; Sundin, eers; Khabut, Areej; Frejd, Torbjorn; Lobsanov, Yuri D.; Rini, James M.; et al, de Bioquímica (2010), 49(44), 9518-9532, (Salomonsson et al., 2010). Galectina- Galectina- Exemplo Nome Estrutura 1 3 Kd (µM) Kd (µM) 5-Bromo-6-trifluorometil- piridina-3-il 3-[4-(4- 1 clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3- 0,11 0,25 triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α- D-galactopiranosídeo 5-Bromo-6-trifluorometil- piridina-3-il 3-[4-(4- 2 bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3- 0,16 0,58 triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α- D-galactopiranosídeo 5-Cloro-6-ciano-piridina-3- il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)- 3 1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- 0,095 0,42 deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

5-Bromo-2-ciano-piridina- 3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)- 4 1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- 0,085 0,2 deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

5-Cloro-2-ciano-piridina-3- il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)- 5 1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- 0,095 0,22 deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

5-Bromo-6-ciano-3-piridil 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 6 0,068 0,25 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,4-Diclorofenil 3-[4-(2- clorotiazol-4-il 7 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- 0,49 1,4 deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3- [4-(2-fluorotiazol-4-il 8 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3- [4-(4-fluorotiazol-2-il 9 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3- [4-(4,5-difluorotiazol-2-il 10 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3- [4-(4-hidroxitiazol-2-il 11 0,65 1,7 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3- [4-(2-hidroxitiazol-4-il 12 0,058 8,6 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Cloro-6-ciano-piridina-3- il 3-deoxi-3-[4-(2- 13 hidroxitiazol-4-il 0,038 8 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Bromo-2-ciano-piridina- 3-il 3-deoxi-3-[4-(2- 14 hidroxitiazol-4-il 0,033 2,6 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Bromo-6-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2- 15 hidroxitiazol-4-il 0,019 2,8 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Cloro-2-ciano-3-piridil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 16 4-il 0,006 2,2 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Cloro-6-trifluorometil- piridin- 3-il 3-deoxi-3-[4-(2- 17 hidroxitiazol-4-il 0,028 2,8 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 18 4-il 0,027 9,7 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3-Cloro-4-fluoro-fenil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 19 4-il )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,4,5-triclorofenil 3-deoxi- 3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il 20 0,056 6 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3,5-dibromo-4-fluorofenil 3-deoxi-3-[4-(2- 4,6 21 hidroxitiazol-4-il 0,050 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3-Bromo-4-cianofenil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 22 4-il 0,063 6 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Bromo-6-trifluorometil- 3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2- 23 hidroxitiazol-4-il 0,032 3,1 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3-Cloro-4- trifluorometilfenil 3-deoxi- 24 3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il 0,071 6,5 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3-Cloro-4- trifluorometiltiofenil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 25 4-il )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

3-Cloro-4-metilfenil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 6,6 26 4-il 0,082 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Cloro-picolinamida-3-il 3- [4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 27 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

2-Carboxi-5-cloropiridil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 28 4-il 0,046 5,7 )-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

5-Bromo-6-trifluorometil- piridina-3-il 3-deoxi-3-[4- 29 (4,5-diclorotiazol-2-il)-1H- 0,39 0,069 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

5-Bromo-2-isopropil- piridina-3-il 3-[4-(4- 30 clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α- D-galactopiranosídeo

3,4-Dicloro-6-fluoro-fenil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 31 0,013 4,6 4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo 4-Cloro-N,N’- dimetilbenzamida-2-il 3- 32 deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 0,044 2,1 4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo 5-Cloro-N,N’-dimetil- picolinamida-3-il 3-deoxi-3- 33 [4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 0,054 1,7 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo Síntese de Exemplos e intermediários Procedimentos gerais

[0136] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registrados em um Bruker AVANCE III 500 de 400 MHz ou um instrumento Varian a 400 MHz, a 25°C.

[0137] Os deslocamentos químicos são relatados em ppm (d) usando o solvente residual como padrão interno.

[0138] As multiplicidades de pico são expressas da seguinte forma: s, singuleto; d, dupleto; dd, dupleto de dupletos; t, tripleto; dt, dupleto de tripletos; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto largo.

[0139] LC-MS foram adquiridos em uma HPLC Agilent 1200 acoplada a um espectrômetro de massa Agilent MSD operando no modo de ionização ES (+). Coluna: XBridge C18 (4,6 × 50 mm, 3,5 μm) ou SunFire C18 (4,6 × 50 mm, 3,5 μm). Água do solvente A + TFA a 0,1% e solvente B Acetonitrila + TFA a 0,1% ou solvente A água (hidrogênio carbonato de amônio 10 mM) e solvente B

Acetonitrila. Comprimento de onda: 254 nM. Como alternativa, LC-MS foi adquirido em um HPLC Agilent 1100 acoplado a um espectrômetro de massa Agilent MSD operando no modo de ionização ES (+). Coluna: Água Symmetry 2,1 x 30 mm C18 ou Chromolith RP-18 2 x 50 mm. Água do solvente A + 0,1% de TFA e solvente B Acetonitrila + 0,1% de TFA. Comprimento de onda 254 nm.

[0140] HPLC preparativa foi realizada em um Gilson 215, Fluxo: 25 mL/min Coluna: Coluna XBrige prep C18 10 μm OBD (19 × 250 mm). Comprimento de onda: 254 nM. Água do solvente A (hidrogênio carbonato de amônio 10 mM) e solvente B Acetonitrila.

[0141] Alternativamente, HPLC preparativa foi adquirida em um sistema Gilson. Fluxo: 15 10124EP00 52 ml/min Coluna: coluna kromasil 100-5-C18, Comprimento de onda: 220 nm. Água do solvente A + 0,1% de TFA e solvente B Acetonitrila + 0,1% de TFA.

[0142] As seguintes abreviações são usadas: aq: aquosa Calcd: calculada CH3CN: Acetonitrila CuI: Iodeto de cobre DCM: Diclorometano DIPEA:Di-isopropiletilamina DMF: N, N-dimetilformamida ESI-MS: Espectrometria em massa por ionização por eletropulverização EtOAc ou EA: acetate de etila GC: Cromatografia em fase gasosa h: hora(s) HPLC: Cromatografia líquida de alta performance LC: Cromatografia liquida

MeCN: Acetonitrila mL: mililitro MeOH: Metanol MeOD: Metanol deuterado mm: milímetro mM: milimolar MS: Espectroscopia em massa nm: nanômetro NaI: iodeto de sódio NaOMe: metóxido de sódio NMP: N-metil-2-pirrolidona N2: gás nitrogênio RMN: ressonância magnética nuclear PE: éter de petróleo pH: acidez PMB: p-metoxibenzila Prep.: Preparativa rt: temperatura ambiente TEA: Trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano TMS: trimetilsilila UV: ultravioleta UV: Ultravioleta Å: Ångström.

Exemplo 1 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0143] Uma solução de 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O- acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (50,0 mg, 0,0699 mmol) em MeOH/TEA/H2O (1/0,6/0,2) (1,8 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título (24,0 mg, 58 %) como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,74 (d, J =2 Hz 1H), 8,60 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,11 (d, J = 5,2 Hz,1H), 5,10 – 5,07 (m, 1H), 4,98 – 4,93 (m, 1H), 4,40 – 4,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,70 – 3,68 (m, 2H). m/z calculado para [C17H14BrClF3N5O4S2]+ [M+H]+: 588,0; achado: 588,0. Exemplo 2 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0144] 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4- bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (22,0 mg, 0,0290 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) seguido pela adição de TEA (14,6 mg, 0,145 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi acidificada para o pH=6 pela adição de 2 M HCl. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa para obter o composto do título (3,80 mg 20,7 %) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,74 (d, J =2 Hz 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 6,12 – 6,11 (d, J = 5,6 Hz,1H), 5,07 (m, 1H), 4,98 – 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,70 – 3,69 (m, 2H). m/z calculado para [C17H14Br2F3N5O4S2]+ [M+H]+: 632,0; achado: 632,0. Exemplo 3 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0145] Uma solução de 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4- (4-clorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (110 mg, 0,175 mmol) em MeOH/TEA/H2O (0,5/0,3/0,1)(5 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título 50,0 mg (56,9% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H). m/z calculado para [C17H14Cl2N6O4S2]+ [M+H]+:501,4 achado: 502, Exemplo 4 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0146] Uma solução de 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3- [4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (40,0 mg, 0,0597 mmol) em MeOH/TEA/H2O (0,5/0,3/0,1)(5 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 20,0 mg (62%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 – 8,56 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,72 – 3,63 (m, 2H). m/z calculado para [C17H14BrClN6O4S2]+ [M+H]+:544; achado:545, Exemplo 5 5-cloro-2-ciano-piridina-3-ila 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0147] Uma solução de 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4- (4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (46,0 mg, 0,0733 mmol) em 5 mL de MeOH/TEA/H2O (5/3/1) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título 21,4 mg (58,1%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ

8,61 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,24 – 4,18 (m, 1H), 3,71 – 3,64 (m, 2H). m/z calculado para [C17H15Cl2N6O4S2]+ [M+H]+: 501,0; achado: 501,1 Exemplo 6 5-bromo-6-ciano-3-piridil 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0148] Uma solução de 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4- clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (57,0 mg, 0,0908 mmol) em 5 mL de MeOH/TEA/H2O (5/3/1) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título 25,9 mg (56,9%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,23 – 4,19 (m, 1H), 3,75 – 3,66 (m, 2H). m/z calculado para [C17H15BrClN6O4S2]+ [M+H]+: 544,95; achado: 545,0 Exemplo 7 3,4-diclorofenil 3-[4-(2-clorotiazol-4-il) -1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio- α-D-galactopiranosídeo

[0149] Uma solução de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil 3-[4-(2- clorotiazol-4-il) -1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (10,0 mg, 0,0157 mmol) em MeOH/TEA/H2O (0,5/0,3/0,1)(1 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco (1,91 mg, 0,00322 mmol, rendimento: 20,5 %).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,40 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 – 7,51 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 11,5, 5,3 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,76 – 3,65 (m, 2H). m/z calculado para [C17H15Cl3N4O4S2]+ [M +H]+:509,0; achado:509,0 Exemplo 8 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-fluorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo

[0150] Este composto é feito através do processo a24 ou a1 como descrito acima. Exemplo 9 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-fluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo

[0151] Este composto é produzido através do processo a25 ou a1 como descrito acima. Exemplo 10 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4,5-difluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

[0152] Este composto é produzido através do processo a25 ou a1 como descrito acima. Exemplo 11 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-hidroxitiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

[0153] Uma solução de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(4- hidroxitiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (60,0 mg, 0,0972 mmol) em MeOH (2 mL) foi agitada e o pH foi ajustado a 8-9 pela adição de metóxido de sódio. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi evaporada até a secagem sob baixa temperatura e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título 10,0 mg (21%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,66 (dd, J = 94,9, 48,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 – 7,43 (m, 2H), 5,83 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,95 – 4,86 (m, 3H), 4,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 – 4,12 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H). m/z calculado para [C17H16Cl2N4O5S2]+ [M+H]+:617,0; achado:617,0 Exemplo 12 3,4-diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

[0154] Uma solução de 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (23,0 mg, 0,0372 mmol) em MeOH/TEA/H2O (0,5/0,3/0,1)(0,9 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco 10,0 mg (27 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,35 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,76 – 3,64 (m, 2H). m/z calculado para [C17H16Cl2N4O5S2]+ [M +H]+:491,0; achado:491,2 Exemplo 13 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0155] A uma solução de 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (60,0 mg, 0,099 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado TEA (0,841 mL, 6,03 mmol) e água (280 mg, 16 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite seguido por remoção dos solventes. O resíduo foi purificado por Coluna C-18 para obter o composto do título (16,0 mg, 0,053 mmol, rendimento: 54 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 – 8,33 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 4,95 dd, J = 11,3, 5,3 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H). m/z calculado para [C17H15ClN6O5S2]+ [M+H]+:482,9; achado:483, Exemplo 14 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0156] A uma solução de 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (25,0 mg, 0,0383 mmol) no MeOH (5,00 mL) foi adicionado TEA (0,841 mL, 6,03 mmol) e água (280 mg, 15,6 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título (8,00 mg, 0,015 mmol, rendimento: 40 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,72 – 3,63 (m, 2H). m/z calculado para [C17H15BrN6O5S2]+ [M+H]+:527; achado:527. Exemplo 15 5-bromo-6-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0157] A uma solução de 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil 3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (45,0 mg, 0,069 mmol) no MeOH (5,00 mL) foi adicionado TEA (0,841 mL, 6,03 mmol) e água (280 mg, 15,6 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título (16,0 mg, 0,0303 mmol, rendimento: 44,1 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H). m/z calculado para [C17H15BrN6O5S2]+ [M+H]+:527; achado:527. Exemplo 16 5-cloro-2-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0158] A uma solução de 5-cloro-2-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (45,0 mg, 0,0739 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado TEA (0,841 mL, 6,03 mmol) e água (280 mg, 15,6 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título (20,0 mg, 0,0414 mmol, rendimento: 56,1 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H). m/z calculado para [C17H15ClN6O5S2]+ [M+H]+:482,9; achado:483,0. Exemplo 17 5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0159] A uma solução de 5-Bromo-6-trifluorometil-piridin-3-il 2,4,6-tri-O- acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (12,0 mg, 0,0184 mmol) no MeOH (5,00 mL) foi adicionado TEA (0,841 mL, 6,03 mmol) e água (280 mg, 15,6 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por Coluna C-18 para obter o composto do título (2,45 mg, 0,00466 mmol, rendimento: 25,3 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,40 – 8,32 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 11,8, 2,9 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 11,8, 5,4 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H). m/z calculado para [C17H12ClF3N5O5S2]+ [M+H]+:526,0; achado:526,0. Exemplo 18 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0160] Uma solução de 3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil 3-2,4,6-tri-O-acetil-deoxi- 3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (70,0 mg, 0,110 mmol) em MeOH/TEA/H2O (5/3/1)(2 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco (9,00 mg, 0,0177 mmol, rendimento: 16,0 %).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,26 (s, 1H), 7,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,66 – 3,56 (m, 2H). m/z calculado para [C17H12Cl2FN4O5S2]+ [M+H]+:509,0; achado:509,0. Exemplo 19 3-cloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

Exemplo 20 3,4,5-triclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

[0161] A uma solução de 3,4,5-triclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (35,0 mg, 0,0537 mmol) no MeOH (2 mL) foi adicionado TEA (1,00 mL, 7,17 mmol) e água (19,3 mg, 1,07 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeCN/H2O=10/1~95/5, Coluna C-18, 10 mL/min, UV 254) para obter o composto do título (15,0 mg, 0,030 mmol, rendimento: 52 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 11,3, 2,6 Hz, 1H), 4,79 (m, 1 H), 4,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,67 – 3,55 (m, 2H). m/z calculado para [C17H15Cl3N4O5S2]: [M+1]+: 525,0; achado: 525. Exemplo 21 3,5-dibromo-4-fluorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0162] Uma solução de 3,5-dibromo-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (50,0 mg, 0,0690 mmol) em MeOH/Et3N/H2O (0,5/0,3/0,1)(0,9 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas, seguido por remoção de solvente por evaporação. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (X-Select10 um 19*250mm, 20 mL/min, MeOH/ H2O (10 mM NH4HCO3) = 20%~90%) para produzir o composto do título como um sólido branco (16,0 mg, 0,0267 mmol, rendimento: 38,7 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 2H). m/z calculado para [C17H12Br2FN4O4S2]+ [M+H]+: 597; achado: 597. Exemplo 22 3-bromo-4-cianofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0163] A uma solução de 3-bromo-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3- [4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (30,0 mg, 0,0460 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado TEA (0,841 mL, 6,03 mmol) e água (280 mg, 15,6 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeCN/H2O =1/20~3/1, Coluna C-18, 20 mL/min, UV 254) para obter o composto do título (95,0 %, 20,0 mg, 0,0361 mmol, rendimento: 78,5 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 – 7,51 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,83 – 4,78 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,65 – 3,51 (m, 2H). m/z calculado para [C18H16BrN5O5S2]: [M+1]+: 526; achado: 526. Exemplo 23 5-bromo-6-trifluorometil-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0164] Uma solução de 5-bromo-6-trifluorometil-3-piridil 2,4,6-tri-O- acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (65,0 mg, 0,0933 mmol) em MeOH/Et3N/H2O (5/3/1, 8 mL) foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos por evaporação para produzir produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (X-Select10um 19*250mm, 20 mL/min, MeCN/H2O (10mM NH4HCO3) = 20%~80%) para produzir o composto do título como sólido branco (21,0 mg, 0,0368 mmol, rendimento: 39,5 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,77 – 3,66 (m, 2H). m/z calculado para [C17H15BrF3N5O5S2] [M+H]+: 572; achado: 572.

Exemplo 24 3-cloro-4-trifluorometilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0165] A uma solução de 3-cloro-4-trifluorometilfenil 2,4,6-tri O-acetil-3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (30,0 mg, 0,0461 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado TEA (704 mg, 6,96 mmol) e água (323 mg, 17,9 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeCN/H2O =1/20~1/5, Coluna C-18, 20 mL/min, UV 254) para obter 1-(3-cloro- 4-(trifluorometil)fenil)-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1,3- dideoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (9,00 mg, rendimento: 36,5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 6,60(s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,89 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,60 (m, 2H). m/z calculado para [C18H16ClF3N4O5S2] [M+1]+: 525; achado: 525. Exemplo 25 3-cloro-4-trifluorometilthiofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0166] Este composto é feito através do processo a1 ou a2 descrito acima.

Exemplo 26 3-cloro-4-metilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0167] Uma solução de 3-cloro-4-metilfenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4- (2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (50,0 mg, 0,0837 mmol) em MeOH/Et3N/H2O (5/3/1)(8 mL) foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Após remoção dos solventes, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (X-Select10um 19*250mm, 20 mL/min, MeCN/ H2O (10mM NH4HCO3) = 30%~90%) para produzir o composto do título (20,6 mg, 0,0437 mmol, rendimento: 52,2 %) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,35 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 4,83 – 4,77 (m, 1H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,70 (qd, J = 11,4, 6,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H). m/z calculado para [C18H19ClN4O5S2] [M+H]+: 471; achado: 471. Exemplo 27 5-cloro-picolinamida-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0168] Este composto é feito através do processo a1 ou a2 descrito acima. Exemplo 28 2-carboxi-5-cloropiridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0169] A uma solução agitada de 5-cloro-2-(metoxicarbonil)piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α- D-galactopiranosídeo (200,0 mg, 0,311mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado TEA (2 mL) e H2O (1 mL). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 24 horas. LiOH.H2O (65,4 mg,1,56 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. Resina acídica foi adicionada à solução e o valor de pH foi ajustado para 3~4, Após filtração, o solvente foi removido e o resíduo obtido foi purificado duas vezes por HPLC preparativa (X-Select10um 19*250mm, 20 mL/min, MeCN/ H2O = 0%~10%) para produzir o composto do título (10 mg, 0,02 mmol, rendimento: 6,4%). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 6,80 (s, 1H), 6,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 7,7, 4,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,78~3,68 (m, 2 H). m/z calculado para [C17H16ClN5O7S2] [M+1]+: 502, achado: 502. Exemplo 29 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(4,5-diclorotiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0170] Uma solução de 5-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-il 3-deoxi-3-[4- (4,5-diclorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (45,0 mg, 0,0601 mmol) em MeOH/TEA/H2O (5/3/1) (2 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. Os solventes foram evaporados e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (X-Select10μm 19*250mm, 20 mL/min, MeCN/H2O (10 mM NH4HCO3) = 20%~80%) para produzir o composto do título. (26,0 mg, 0,0417 mmol, rendimento: 69,5 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 11,3, 5,3 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,78 – 3,66 (m, 2H). m/z calculado para [C17H10BrCl2F3N5O4S2]+ [M+H]+: 622; achado: 622. Exemplo 30 5-bromo-2-isopropil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0171] Este composto é feito através do processo a1 ou a25 descrito acima. Exemplo 31 3,4-dicloro-6-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0172] A uma solução de 3,4-dicloro-6-fluoro-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3- deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (53,0 mg, 0,0834 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado TEA (1,50 mL, 10,8 mmol), e água (500 mg, 27,8 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeCN/H2O =1/20~1/5, Coluna C-18, 15 mL/min, UV 254) para obter o composto do título (97,0 %, 15,6 mg, 0,0297 mmol, rendimento: 35,6 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,35 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,71 – 3,50 (m, 2H). m/z calculado para [C17H15Cl2FN4O5S2] [M+1]+: 509, achado: 509. Exemplo 32 4-cloro-N,N’-dimetilbenzamida-2-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0173] 5‐Cloro-N,N’-dimetil-benzamid-2-il 3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (53 mg, 0,13 mmol), 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (39 mg, 0,20 mmol) e CuI (2,5 mg, 0,013 mmol) foram dissolvidos em MeCN (3 mL)

seguido pela adição de DIPEA (68 µL, 0,40 mmol) e agitação por 16 horas a 50 ºC. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC (C18, H2O/MeCN/0,1 % TFA) e congelada fornecendo o composto do título como um pó branco (53 mg, 76 %). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 4,87 – 4,85 (m, 1H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,76 – 3,65 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,89 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C20H22ClN5O6S2]+ (M+H)+: 528,1; achado: 528,1. Exemplo 33 5-cloro-N,N’-dimetil-picolinamida-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0174] A uma solução de CuSO4•5H2O (5,5 mg, 0,022 mmol) e sal de sódio de ácido L-ascórbico (8,7 mg, 0,044 mmol) em H2O (0,5 mL) foi adicionada uma solução de 5‐cloro-2-(dimetilcarbamoil)-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (116 mg, 0,22 mmol), 4-(2- trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (65 mg, 0,33 mmol) e K2CO3 (303 mg, 2,19 mmol) em MeOH (3 mL) e THF (3 mL). Após agitação por 20 horas a 50 ºC CuI (10 mg, 0,053 mmol) foi adicionado e após agitação por mais 20 horas a 50 ºC a mistura foi concentrada. Ela foi purificada por HPLC (C18, H2O/MeCN/0,1 % TFA) e congelada fornecendo o composto do título como um pó branco (6 mg, 5 %)., 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,89 – 4,85 (m, 1H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15 (s,

3H), 2,89 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C19H21ClN6O6S2]+ (M+H)+: 529,1; achado: 529,1. Intermediários usados para produzir Exemplos 1-33 Intermediário 1 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol- 2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 3-Bromo-5-fluoro-2-iodo-piridina

[0175] A uma solução de 2,3-dibromo-5-fluoro-piridina (5,00 g, 19,6 mmol) em MeCN (20 mL) foram adicionados NaI (8,82 g, 58,9 mmol) e cloreto de trimetilsilila (2,12 g, 19,6 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 2 horas sob N2, A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE) para produzir o composto do título (3,5 g, 44,8%). m/z calculado para [C5H2BrFIN]+ [M+H]+: 301,0; achado: 301,0. 3-bromo-5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina

[0176] KF (423 mg, 7,29 mmol) e iodo-cobre (1,26 g, 6,63 mmol) foram bem misturados antes de serem aquecidos sob vácuo (1 mm Hg) com a chama de um queimador de Bunsen sob agitação suave até obter uma cor esverdeada homogênea. NMP (20 mL), (Trifluorometil)trimetilsilano (942 mg, 6,63 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50°C por 45 minutos seguido pela adição de 3-bromo-5-fluoro-2-iodo-piridina (2 g, 6,63 mmol). A mistura foi agitada sob 50°C durante a noite. A reação foi monitorada por GC-MS. Água (20 mL) foi adicionada à mistura e extraída com EA (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e evaporadas para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em um Biotage® (EA/PE=1%~50%, ISCO® 40 g, 25 mL/min, sílica gel de fase normal, UV 254) para produzir o composto do título 1,15 g (71,1%) como um sólido branco. m/z calculado para [C6H2BrF4N]+ [M+H]+: 244,0; achado: 244,0. 3-tiol 5-bromo-6-(trifluorometil)piridina

[0177] A uma solução de 3-bromo-5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (1,15 g, 4,71 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado sulfeto de sódio (1,245 g, 5,18 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 3 horas. O pH foi ajustado para pH~9 por adição 10% NaOH(aq). A mistura foi extraída com Et2O (30 mL x 3) e a camada aquosa foi acidificada com 2M NaHSO4 para pH~3, A mistura foi extraída com EA (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e evaporadas para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash usando um Biotage® (EA/PE=1%~50%, ISCO® 20 g, 15 mL/min, sílica gel de fase normal, UV 254) para produzir o composto do título 729 mg (60%) comoum óleo marrom. m/z calculado para [C6H3BrF3NS]+ [M+H]+: 257,0; achado: 257,0. 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

[0178] Cs2CO3 (1,40 g, 4,29 mmol) foi adicionada a uma solução de 5- bromo-6-(trifluorometil)piridina-3-tiol (738 mg, 2,86 mmol) em DMF (20 mL) a

0°C. A solução foi agitada sob temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (1,00 g, 2,86 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente seguida pela adição de água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL X 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em um Biotage® (EA/PE=5% ~40%, ISCO® 40 g, 30 mL/min, sílica gel de fase normal,uv 254) para produzir o composto alvo (226 mg, 13,8%) como um sólido branco. m/z calculado para [C18H18BrF3N4O7S]+ [M+H]+: 571,0; achado: 571,0. 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol- 2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0179] A uma solução de 5-Bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O- acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (80,0 mg, 0,140 mmol) em CH3CN (2 mL) foram adicionados TEA (0,0976 mL) 0,700 mmol), Iodeto de cobre (I) (8,00 mg, 0,0420 mmol),CsF (31,9 mg, 0,210 mmol), 2-(4-clorotiazol-2- il)etinil-trimetil-silano (45,3 mg, 0,210 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Água (5 mL) e DCM (5 mL) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL X 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. Os solventes foram removidos e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para produzir o composto do título（50,0 mg, 50%) como um sólido branco. m/z calculado para [C23H20BrClF3N5O7S2]+ [M+H]+: 714,0; achado: 714,0. Intermediário 2 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4- bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 4-bromo-2-((trimetilsilil)etinil)tiazol

[0180] A uma solução de 2,4-dibromotiazol (500 mg, 2,07 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado CuI (20 mg, 0,10 mmol), TEA (1,4 mL), Pd(PPh3)2Cl2(73 mg, 0,10 mmol), etinil(trimetil)silano (304 mg, 3,10 mmol). A mistura foi aquecida sob N2 a 50°C por 20 horas. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1) para obter o composto do título (350 mg, 65,3%). m/z calculado para [C8H10BrNSSi] [M]: 258,9; achado: 260,0 [M+H]. 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4- bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0181] A uma solução de 5-bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 2,4,6-tri-O- acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (38,0 mg, 0,0665 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado 2-(4-bromotiazol-2-il)etinil-trimetil-silano (26,0 mg, 0,0998 mmol), DIPEA (0,0569 mL) 0,333mmol), Iodeto de cobre (I) (12,7 mg, 0,0665 mmol) e CsF (10,1 mg, 0,0665 mmol). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 sob refluxo durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título 22,0 mg (43,6%) como um sólido branco. m/z calculado para [C23H20Br2F3N5O7S2]+ [M+H]+: 758,0; achado: 758,0. Intermediário 3 5-Cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e Intermediário 4 5-Bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo de acetila

[0182] A uma solução de cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D- galactopiranosila (3,49 g, 10,0 mmol) em DMF (40 mL), tioacetato de potássio (2,28 g, 20,0 mmol) e peneiras molecul d 4Å (3,5 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite seguida por remoção de solventes em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (2,2 g 57 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,0, 5,3 Hz, 1H), 4,08 – 4,00 (m, 2H), 3,98 – 3,92 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). m/z calculado para [C14H19N3O8S]+ [M+H]+: 390,1; achado: 390,1.

5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo e 5-Bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0183] A uma solução de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo de acetila (900 mg, 2,31 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada 2-ciano-3-bromo-5-cloro-piridina (1379 mg, 4,62 mmol) e dietilamina (502 mg, 2,31 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 sob temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter a mistura do título de produtos (450 mg). 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0184] m/z calculado para [C18H18ClN5O7S]+ [M+H]+: 484,1; achado: 484,1. 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0185] m/z calculado para [C18H18BrN5O7S]+ [M+H]+:529,0; achado:529,0. Intermediário 3 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e Intermediário 4 5-bromo-2-ciano-piridina-3-ila 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0186] A uma mistura de 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (107 mg, 0,203 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado 2-(4-clorotiazol-2-il)etinil-trimetil- silano (65 mg, 0,304 mmol). Trietilamina (102 mg, 1,01mmol), iodeto de cobre (I) (11,6 mg, 0,061 mmol) e CsF (46,3 mg, 0,305 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=5/1) para obter Intermediário 3 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo, 110 mg m/z calculado para [C23H20Cl2N6O7S2]+ [M+H]+: 627,5; achado: 628. E Intermediário 4 5-Bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O- acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-

galactopiranosídeo, 40 mg m/z calculado para [C23H20BrClN6O7S2]+ [M+H]+:671,9; achado:672. Intermediário 5 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e Intermediário 6 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 4-cloro-2-((trimetilsilil)etinil)tiazol

[0187] A uma solução de 2-bromo-4-clorotiazol (500 mg, 2,52 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados iodeto de cobre (I) (24 mg, 0,13 mmol), TEA (1,76 mL) 12,6 mmol), [(C6H5)3P]2PdCl2 (88,4 mg, 0,126 mol), etinil(trimetil)silano (0,495 g, 5,04 mmol). A mistura foi agitada sob Atmosfera N2 por 3 horas. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1) para obter 110 mg (20 %) do composto do título. m/z calculado para [C8H11ClNSSi]+ [M+H]+: 216,01; achado: 216,0. 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo e 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0188] 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo de acetila (784 mg, 2,01 mmol) e 3-bromo-5-cloro-piridina-2-carbonitrila (876 mg, 4,03 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 mL). Dietilamina (295 mg, 4,03 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas. Água (50 mL) e DCM (50 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL×2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=3/1) para obter composto do título 265 mg (25 %). 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0189] m/z calculado para [C18H19ClN5O7S]+ [M+H]+: 484,07; achado: 484,1. 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0190] m/z calculado para [C18H19BrN5O7S]+ [M+H]+: 528,02; achado: 528,0. Intermediário 5 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e Intermediário 6 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-

1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0191] A uma mistura de 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e 5-cloro-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6- tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo d(100 mg, 0,189 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados TEA (0,132mL, 0,946mmol), iodeto de cobre (I) (10,8 mg, 0,0568 mmol), CsF (43,1 mg, 0,284 mmol), 2-(4- clorotiazol-2-il)etinil-trimetil-silano (61,3 mg, 0,284 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas sob uma atmosfera de N2, Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL×2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=4/1) para obter intermediário 5 5-cloro-2-ciano-piridina-3-ila 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 46,0mg (38,7%).

[0192] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 11,8, 3,0 Hz, 1H), 4,83 – 4,67 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 11,8, 4,9 Hz, 1H), 4,02 (td, J = 11,6, 7,3 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). m/z calculado para [C23H21Cl2N6O7S2]+ [M+H]+: 627,03; achado: 627,0.

Intermediário 6 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 57,0 mg (45 %)

[0193] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 – 8,01 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H), 4,72 – 4,57 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 11,8, 4,7 Hz, 1H), 4,02 (td, J = 11,6, 7,4 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). m/z calculado para [C23H21BrClN6O7S2]+ [M+H]+: 670,98; achado: 671,0. Intermediário 7 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 4-bromo-2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol

[0194] A uma solução de (4-metoxifenil)metanol (313mg, 2,26mmol) em THF (5 mL) foi adicionada NaH (59,3mg, 2,47mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 0,5h. Em seguida 2,4-dibromotiazol (500 mg, 2,06 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1) para obter 500 mg (80,9%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). m/z calculated for [C3H2BrNOS] [M-PMB+H=]+:180,0; achado:180,1. 2-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol-4-il]etinil-trimetil-silano

[0195] A uma solução de 4-bromo-2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol (500mg,

1,67mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada Iodeto de cobre (I) (15,9mg, 0,0833mmol), TEA (1,16mL) 8,33mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (58,5mg, 0,0833mmol), etinil(trimetil)silano (469 mg, 4,77 mmol). A mistura foi aquecida sob N2 a 50 ℃ por 20 horas. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1) para obter o composto do título 60,0mg (11,3%).

[0196] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 2H), 6,88 – 6,81 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 0,18 (s, 9H). m/z calculado para [C16H19NO2SSi]+ [M-PMB+H]+:198,0; achado:198,1. 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-((4- metoxibenzil)oxi)tiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0197] A uma solução de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi- 1-tio-α-D-galactopiranosídeo (60,0mg, 0,122mmol) (Preparado de acordo com o documento WO2016/120403) em CH3CN (5 mL) foram adicionados TEA (0,0849mL) 0,609mmol), iodeto de cobre (I) (6,96 mg, 0,0366mmol), CsF (27,8mg, 0,183mmol), 2-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol-4-il]etinil-trimetil- silano (58,0mg, 0,183mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas sob uma atmosfera de N2, Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna

(PE/EA=2/1) para obter 55,0mg do produto (61,2%).

[0198] m/z calculado para [C31H30Cl2N4O9S2]+ [M+H]+:737,1; achado:737,1 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0199] A uma solução de3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- ((4-metoxibenzil)oxi)tiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D- galactopiranosídeo (55,0mg, 0,0746mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,0277mL) 0,373mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada até a secagem e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter o composto do título (30,0 mg, 0,0356 mmol, rendimento: 47,8 %). m/z calculado para [C23H22Cl2N4O8S2]+ [M +H]+:617,0; achado:617,0. 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(2-clorotiazol-4-il) -1H-1,2,3-triazol- 1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0200] 3,4-diclorofenila 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo(60,0mg, 0,0972mmol) foi dissolvido em POCl3 (2 mL) e a reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em NaHCO3 (aq) saturada. A fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter 10,0mg (16,2%) do composto do título. m/z calculado para [C23H21Cl3N4O7S2]+ [M +H]+:635,0; achado:635,0. Intermediário 11 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(4-carbamoil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0201] A uma solução de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi- 1-tio-α-D-galactopiranosídeo (4,00 g, 8,12 mmol)(Preparada de acordo com o documento WO2016/120403) em CH3CN (20 mL) foram adicionados TEA (5,66 mL) 40,6 mmol), iodeto de cobre (I) (77,4 mg, 0,406 mmol), prop-2-inamida (842 mg, 12,2 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas sob uma atmosfera de N2, Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL * 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para produzir 1,20 g (26,3%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 11,7,

5,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,19 – 4,00 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). m/z calculado para [C21H22Cl2N4O8S]+ [M+H]+:561,1; achado:561,2. 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(4-carbamotioil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0202] A uma solução de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(4- carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (1,20 g, 2,1 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado Reagente de Lawesson (1,73 g, 4,3 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter o composto do título (650 mg, 1,13 mmol, rendimento: 52,7 %). m/z calculado para [C21H22Cl2N4O7S2]+ [M+H]+:577,0; achado:577,0. 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(4-hidroxitiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0203] A uma solução de 3,4-diclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(4- carbamotioil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (100 mg, 0,173 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados NaHCO3 (145 mg, 1,73 mmol),

Cloreto de 2-cloroacetila (156 mg, 1,39 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas sob uma atmosfera de N2, Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL * 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) produzindo o composto do título (60,0 mg, 0,0972 mmol, rendimento: 56,1 %) m/z calculado para [C23H22Cl2N4O8S2]+ [M+H]+:617,0; achado:617,0. Intermediário 12

[0204] Vide Intermediário 7 Intermediário 13 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e Intermediário 14 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo 4-bromo-2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol

[0205] A uma solução de (4-metoxifenil)metanol (6,256 g, 45,3 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada NaH (1,087 g, 45,3 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 0,5h. Em seguida 2,4-dibromotiazol (10,0 g, 41,2 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1) para obter o composto do título. (7,00 g, 23,3 mmol, rendimento: 56,6 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). m/z calculado para C11H10BrNO2S: 300,1; achado: 300,1. 2-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol-4-il]etinil-trimetil-silano

[0206] A uma solução de 4-bromo-2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol (7,00 g, 23,3 mmol) em DMF (70 mL) foi adicionado Iodeto de cobre (I) (222 mg, 1,17 mmol), TEA (16,3 mL, 117 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (819 mg, 1,17 mmol), etinil(trimetil)silano (3,4 g, 35,0 mmol). A mistura foi aquecida sob Atmosfera N2 a 50°C por 20 horas. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1) para produzir o composto do título (2,5 g, 7,9 mmol, rendimento: 34 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 – 6,80 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 0,18 (s, 9H). m/z calculado para [C16H19NO2SSi]:317; achado:317. 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol

[0207] Uma solução de 2-[2-[(4-metoxifenil)metoxi]tiazol-4-il]etinil- trimetil-silano (2,50 g, 7,87 mmol) em TFA/DCM (20 mL, v/v=1/20) foi agitada sob temperatura ambiente por 4hs. Em seguida o pH foi ajustado para a pH 7-8 pela adição de NaHCO3 aq. As fases foram separadas e e a camada orgânica foi secada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (1,2 g, 6,08 mmol,

rendimento: 77,2 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 0,17 (s, 9H). m/z calculado para [C8H11NOSSi]+ [M+H]+:197,3; achado:197. 5-cloro-6-ciano-piridina-3-ila 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo e 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0208] A uma solução de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo de acetila (900 mg, 2,31 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada 2-ciano-5-bromo-3-cloro-piridina (1379 mg, 4,62 mmol) e dietilamina (502 mg, 2,31 mmol). A mistura foi agitada sob N2 sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter a mistura do título de produtos (450 mg). 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0209] m/z calculado para [C18H18ClN5O7S]+ [M+H]+: 484,1; achado: 484,1. 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0210] m/z calculado para [C18H18BrN5O7S]+ [M+H]+:529,0; achado: 529,0. 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e

5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0211] Uma solução de 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo em acetonitrila (5mL) e 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (112 mg, 0,568 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (5 ml). Trietilamina (102 mg, 1,01mmol), Iodeto de cobre (I) (21,6 mg, 0,114 mmol) e CsF (46,3 mg, 0,305 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter os dois compostos do título: 5-cloro-6-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 60,0 mg (26,0 %).

[0212] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 – 7,90 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 4,21 – 3,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,93 (d, J = 6,3 Hz, 6H). m/z calculado para [C23H21ClN6O8S2]+ [M+H2O]+:609; achado:627. 5-bromo-2-ciano-piridina-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 25 mg (10%)

[0213] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,48 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H),

8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,16 (dd, J = 11,7, 2,7 Hz, 1H), 4,84 – 4,70 (m, 1H), 4,14 – 4,03 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,96 (d, J = 3,3 Hz, 6H). m/z calculado para [C23H21BrN6O8S2]+ [M+H2O]+:653; achado:671. Intermediário 15 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e Intermediário 16 5-cloro-2-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo e 5-cloro-2-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0214] A uma solução de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo de acetila (900 mg, 2,31 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada 2-ciano-3-bromo-5-cloro-piridina (1379 mg, 4,62 mmol) e dietilamina (502 mg, 2,31 mmol). A mistura foi agitada sob Atmosfera N2 sob temperatura ambiente durante a noite. A remoção de solvente para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna para obter a mistura de produto do título (450 mg)

5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0215] m/z calculado para [C18H18BrN5O7S]+ [M+H]+:529,0; achado:529,0. 5-cloro-2-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0216] m/z calculado para [C18H18ClN5O7S]+ [M+H]+: 484,1; achado: 484,1, 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e 5-cloro-2-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α- D-galactopiranosídeo

[0217] A uma solução da mistura de 5-bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O- acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo e 5-cloro-2-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (200 mg) em acetonitrila (5mL) foi adicionado 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (112 mg, 0,568 mmol), foi dissolvida em acetonitrila (5 ml) seguido por trietilamina (102 mg, 1,01mmol), Iodeto de cobre (I) (21,6 mg, 0,114 mmol) e CsF (46,3 mg, 0,305 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=5/1) para obter os dois compostos do título. 5-Bromo-6-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo. 45 mg (17%)

[0218] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,74 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H), 4,76 – 4,62 (m, 1H), 4,24 – 3,97 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,93 (d, J = 8,2 Hz, 6H). m/z calculado para [C23H21BrN6O8S2]+ [M+H2O]+:653; achado:671. 5-cloro-2-ciano-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 45 mg (18%)

[0219] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,86 – 4,71 (m, 1H), 4,25 – 3,92 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (d, J = 4,0 Hz, 6H).

[0220] m/z calculado para [C23H21ClN6O8S2]+ [M+H2O]+:609; achado:627, Intermediário 17 5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0221] A uma solução de 5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 2,4,6-tri-O- acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (15,0 mg, 0,0285 mmol)(documento WO2016/120403) em CH3CN (2 mL) foram adicionados TEA (0,0198 mL, 0,142 mmol), iodeto de cobre (I) (1,63 mg, 0,00854 mmol), CsF (6,49 mg, 0,0427 mmol), 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (8,43 mg, 0,0427 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente sob agitação por 20 horas sob Atmosfera N2, Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter o composto do título (12 mg, 0,0184 mmol, rendimento: 64,6 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,14 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 4,14 – 3,94 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (d, J = 2,6 Hz, 6H). Intermediário 18 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 3-2,4,6-tri-O-acetil-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 3,5-dicloro-4-fluoro-benzenotiol

[0222] Uma solução de 3,5-dicloro-4-fluoroanilina (1 g, 5,58 mmol) em con. HCl (20 mL) foi resfriada a 0-5°C. Uma solução de nitrito de sódio (424 mg, 6,14 mmol) em água (1 mL) foi adicionada em gotas durante 20 minutos sob agitação. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0-5°C. Xantogenato de etila e potássio (1,33 g, 8,37 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante a noite. A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo para produzir produto bruto, que foi purificado por FC para produzir produto bruto. O produto bruto dissolvido em EtOH (20 mL) seguido pela adição de 2M NaOH (5,6 mL). A mistura foi agitada a 70°C por 2hs. A mistura foi extraída com DCM (30 mL) e o pH da camada de água foi ajustado para pH5-6 por NaHSO4 aq. seguido pela adição de DCM (30 mL). A camada orgânica foi isolada e lavada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada até a secagem para produzir o composto do título 90,2 mg que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. m/z calculado para [C6H3Cl2FS]+ [M-H]-:195,0; achado:195,0. 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0223] Cs2CO3 (149 mg, 0,458 mmol) foi adicionada a uma solução de 3,5- dicloro-4-fluoro-benzenotiol (90,2 mg, 0,458 mmol) em DMF (5 mL) a 0°C. A solução foi agitada sob temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (80,0 mg, 0,229 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e água (50 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (15 mL X 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em um Biotage® (EA/PE=5% ~40%, 30 mL/min, sílica gel de fase normal,uv 254) para produzir o composto do título (80 mg, 0,157 mmol, rendimento: 68,5 %).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J = 19,6, 11,7, 6,4 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H). m/z calculado para [C18H18Cl2FN3O7S]+ [M+H]+:510,0; achado:510,0. 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 3-2,4,6-tri-O-acetil-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-

il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0224] A uma solução de 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (80,0 mg, 0,157 mmol) em CH3CN (5 mL) foram adicionados TEA (0,109 mL, 0,784 mmol), Iodeto de cobre (I) (1,63 mg, 0,00854 mmol), CsF (35,7 mg, 0,235 mmol), 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2- ol (46,4 mg, 0,235 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas sob Atmosfera N2, Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados e as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1) para obter o composto do título (70,0 mg, 0,110 mmol, rendimento: 70,3 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 11,6, 3,0 Hz, 1H), 4,90 – 4,78 (m, 1H), 4,22 – 4,02 (m, 2H). m/z calculado para [C23H21Cl2FN4O8S2]+ [M+H]+:635,0; achado:635,0. Intermediário 20 3,4,5-triclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 3,4,5-triclorobenzenotiol

[0225] A uma solução de 3,4,5-tricloroanilina (1000 mg, 5,09 mmol) em HCl aquosa (10 mL) foi adicionada NaNO2 (702 mg, 10,2 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Em seguida uma solução aquosa de xantogenogenato de etila e potássio (1632 mg, 10,2 mmol) (10 mL) foi adicionada à mistura acima e a mistura de reação foi agitada a 55 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (15 mL X 2) e e as camadas orgânicas foram concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (5 mL) e 2M de solução de NaOH aquosa (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 70 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. Após separação, a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2) e o pH foi ajustado para pH = 6-7 com solução de NaHSO4 aquosa. A solução resultante foi extraída com DCM (5 mL X 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4 anidro. A remoção de solvente produziu o composto do título (50,0 % de pureza, 710 mg, 1,66 mmol, rendimento: 32,7 %) que foi usado na próxima etapa sem nenhuma purificação adicional. 3,4,5-triclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0226] A uma solução de 3,4,5-triclorobenzenotiol (300 mg, 1,41 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-

D-galactopiranosila (442 mg, 1,26 mmol) e Cs2CO3 (687 mg, 2,11 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de água e extraída com EA (10 mL X 2). As camadas orgânicas foram lavadas com água (5 mL X 5). A camada orgânica foi concentrada para produzir um resíduo marrom que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=8/1~2/1, Silica-CS 12 g, 30 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (200 mg, 0,380 mmol, rendimento: 27,0 %).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 2H), 5,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,98 – 3,88 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,94 (s, 3H). m/z calculado para [C18H18Cl3N3O7S]: [M+18]+: 543; achado: 543. 3,4,5-triclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0227] A uma solução de 3,4,5-triclorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (200 mg, 0,380 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (150 mg, 0,759 mmol), Iodeto de cobre (I) (21,7 mg, 0,114 mmol), CsF (115 mg, 0,759 mmol) e DIPEA (0,195 mL, 1,14 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de água e extraída com EtOAc (10 mL X 2). A camada orgânica foi lavada com água (5 mL X 5). A camada orgânica foi concentrada para produzir um resíduo marrom-preto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~1/1, Silica-CS 4 g, 10 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (35,0 mg, 0,0537 mmol, rendimento: 14,1 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 11,8, 5,3 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,81 – 4,64 (m, 1H), 4,15 – 4,05 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). m/z calculado para [C23H21Cl3N4O8S2]: [M+1]+: 651,0; achado: 651,0. Intermediário 21 3,5-dibromo-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo O-etil (3,5-dibromo-4-fluoro-fenil)sulfanilmetanotioato

[0228] Uma solução de NaNO2 (192 mg, 2,79 mmol) em água (1 mL) foi adicionada em gotas durante 20 minutos a uma solução agitada de 3,5- dibromo-4-fluoro-anilina (500 mg, 1,86 mmol) em HCl /H2O concentrada aquosa (1/3, 12 mL) a 0-5°C. A mistura de reação resultante foi agitada por 1 hora a 0-5°C e adicionada em gotas a uma solução de xantato de etila e potássio (894 mg, 5,58 mmol) em 2 mL de água. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura de reação resultante foi resfriada e extraída com EtOAc (10 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo para produzir produto bruto, que foi purificada por cromatografia em coluna (PE/EA=20/1~10/1, Silica-CS 12 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para produzir o composto do título (400 mg, 1,07 mmol, rendimento: 57,5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,56 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

3,5-dibromo-4-fluoro-benzenotiol

[0229] A uma solução de (3,5-dibromo-4-fluoro-fenil)sulfanilmetanotioato de O-etila (400 mg, 1,07 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionada solução NaOH aquosa (2Mde solução aquosa, 2 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 70°C por 2 horas. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2). O pH da solução aquosa foi ajustado para pH = 6-7 com solução de NaHSO4 saturada concentrada. A solução resultante foi extraída com DCM (15 mL X 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu o produto bruto (250 mg, 0,874 mmol, rendimento: 81,8 %) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0230] m/z calculado para [C6H3Br2FS]- [M-H]-: 285; achado: 285,5. 3,5-dibromo-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0231] Cs2CO3 (279 mg, 0,858 mmol) foi adicionada a uma solução de 3,5- dibromo-4-fluoro-benzenotiol (245 mg, 0,858 mmol) em DMF (5 mL) at 0°C. A solução foi agitada sob temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (200 mg, 0,572 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Em seguida ela foi extraída com EtOAc (5 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~4/1, Silica-CS 12 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (180 mg, 0,300 mmol, rendimento: 52,5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,56 – 4,49 (m, 1H), 4,01 (ddd, J = 19,4, 11,6, 6,2 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 11,1 Hz, 6H), 1,98 (s, 3H). m/z calculado para [C18H18Br2FN3O7S]+ [M+H]+: 598; achado: 598. 3,5-dibromo-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0232] A uma solução de 3,5-dibromo-4-fluorofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (90,0 mg, 0,150 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado TEA (0,105 mL, 0,751 mmol), Iodeto de cobre (I) (8,58 mg, 0,0451 mmol), CsF (34,2 mg, 0,225 mmol), 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (44,5 mg, 0,225 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 20 horas. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~2/1, Silica-CS 4 g, 12 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (50,0 mg, 0,0690 mmol, rendimento: 46,0 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,01 (d, J = 27,9 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,07 (d, J = 19,0 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 14,8 Hz, 6H), 1,92 (s, 3H). m/z calculado para [C23H21Br2FN4O8S2]+ [M+H]+: 723; achado: 723. Intermediário 22 3-bromo-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 3-bromo-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0233] Uma solução de cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D- galactopiranosila (544 mg, 1,56 mmol) e 2-bromo-4-sulfanil-benzonitrila (500 mg, 2,33 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada Cs2CO3 (3000 mg, 9,2 mmol). A solução foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de água e extraída com EtOAc (15 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~3/1, Silica-CS 12 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para produzir o composto do título (0,3 g, rendimento: 37 %).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,50 – 4,37 (m, 1H), 4,07 (dd, J =

11,6, 5,0 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 14,3, 11,3, 5,5 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 4,3 Hz, 6H), 1,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H). m/z calculado para [C19H19BrN4O7S] [M+18-3Ac]+: 418; achado: 418. 3-bromo-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0234] A uma solução de 3-bromo-4-cianofenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (15,0 mg, 0,0284 mmol) em MeCN (2,0mL) foi adicionado 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (13,9 mg, 0,0706 mmol), Iodeto de cobre (I) (1,63 mg, 0,00853 mmol), CsF (8,64 mg, 0,0569 mmol) e DIPEA (18,4 mg, 0,143 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 3 horas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=8/1~3/1, Silica-CS 4 g, 10 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (15 mg, 80,8% de rendimento).

[0235] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,78 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J = 19,5, 11,8, 6,2 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,99 (d, J = 1,8 Hz, 6H). m/z calculado para [C24H22BrN5O8S2]: [M+1]+: 652; achado: 652. Intermediário 23 5-bromo-6-trifluorometil-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

3-bromo-5-fluoro-2-iodo-piridina

[0236] Uma mistura de 2,3-dibromo-5-fluoro-piridina (5,00g, 19,6mmol), NaI (8,821 g, 58,9mmol) e cloro(trimetil)silano (2,131 g, 19,6mmol) em MeCN (50 mL) foi aquecida sob refluxo por 45 minutos. A mistura de reação foi então derramada em um 2,0 M solução aquosa de hidróxido de sódio (10 mL) e extraída com dietil éter (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e evaporadas para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (EA/PE=1% ~ 10%, Silica-CS 40 g, 25 mL/min, silica gel, UV 254) para produzir o composto alvo como um sólido cinza (2,2 g, 37,2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H). m/z calculado para [C5H2BrFIN] [M]: 300,8; achado: 301 (GCMS). 3-bromo-5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina

[0237] A uma solução de 3-bromo-5-fluoro-2-iodo-piridina (800 mg, 2,65 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado CuI (3,533 g, 18,6 mmol), fluorosulfonildifluoroacetato de metila (3,564 g, 18,6 mmol). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C por 3h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e água (50 mL) foi adicionada, seguido por extração com EtOAc (15 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (EA/PE=5% ~40%, Silica-CS 40 g, 30 mL/min, silica gel, UV 254) para produzir o composto do título (400 mg, 1,64 mmol, rendimento: 61,9 %).

[0238] m/z calculado para [C6H2BrF4N] [M]: 243; achado: 243 (GCMS). 5-bromo-6-(trifluorometil)piridina-3-tiol

[0239] A uma solução de 3-bromo-5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (410 mg, 1,68 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada Na2S (393 mg, 5,04 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente por 8 horas. Solução aquosa de NaOH a 10% foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 9, A mistura foi extraída com Et2O (3 X 30 mL) e a camada aquosa foi acidificada com 2 M de NaHSO4 para pH = 3, A mistura foi extraída com EA (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e evaporadas para produzir o produto bruto (280 mg, 1,09 mmol, rendimento: 64,6 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H). m/z calculado para [C6H3BrF3NS] [M-1]-: 256; achado: 256. 5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinila 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

[0240] Cs2CO3 (405 mg, 1,24 mmol) foi adicionada a uma solução de 5- bromo-6-(trifluorometil)piridina-3-tiol (300 mg, 1,16 mmol) em DMF (8 mL) a 0°C. A solução foi agitada sob temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (290 mg, 0,829 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Água (30 mL) foi adicionada. Em seguida a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (EA/PE=5% ~40%, Silica-CS 40 g, 30 mL/min, silica gel, UV 254) para produzir o composto do título (220 mg, 0,385 mmol, rendimento: 46,4 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 1H), 3,97 – 3,87 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,91 (s, 3H). m/z calculado para [C18H18BrF3N4O7S] [M+1]+: 571; achado: 571. 5-bromo-6-trifluorometil-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0241] A uma solução de 5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinil 2,4,6-tri-O- acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (70,0 mg, 0,123 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado TEA (0,0854 mL, 0,613 mmol), Iodeto de cobre (I) (7,00 mg, 0,0368 mmol), CsF (37,2 mg, 0,245 mmol), 4-(2- trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (48,4 mg, 0,245 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. A fase aquosa foi separada e extraída com DCM (5 mL X 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=2/1, Silica-CS 12 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (65,0 mg, 0,0933 mmol, rendimento: 76,2 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,30 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 11,6, 2,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J = 19,7, 11,9, 6,5 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,92 (d, J = 1,5 Hz, 6H). m/z calculado para [C23H21BrF3N5O8S2]+ [M+H]+: 698; achado: 697,8. Intermediário 24 3-cloro-4-trifluorometilfenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0242] A uma solução de cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D- galactopiranosila (500 mg, 1,43 mmol) e 3-cloro-4-(trifluorometil)benzenotiol (454 mg, 2,145 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,4 g, 4,3 mmol) e a solução foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 30 mL de água e extraída com EtOAc (15 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter produto bruto. O alvo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~3/1, Silica-CS 12 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para produzir o composto do título. (0,386 g, rendimento: 51,3 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 – 7,29 (m, 1H), 6,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,27 – 5,20 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 7,3, 5,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,97 – 3,93 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 2,5 Hz, 6H), 1,86 (d, J = 3,7 Hz, 3H). m/z calculado para [C19H19ClF3N3O7S] [M+18]+: 543; achado: 543. 3-cloro-4-trifluorometilfenil 2,4,6-tri O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol- 4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0243] A uma solução de 3-cloro-4-trifluorometilfenil 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (15,0 mg, 0,0260 mmol) em MeCN (2,0mL) foi adicionado 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (14 mg, 0,0708 mmol), Iodeto de cobre (I) (1,63 mg, 0,00856 mmol), CsF (8,67 mg, 0,0570 mmol) e DIPEA (18,4 mg, 0,143 mmol). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 3 horas seguida por evaporação de solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~1/1, Silica-CS 4 g, 12 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (15 mg, 80,8% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 11,6, 2,9 Hz, 1H), 4,75 – 4,67 (m, 1H), 4,10 – 4,02 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,93 – 1,86 (m, 6H). m/z calculado para [C24H22ClF3N4O8S2] [M+1]+: 651; achado: 651. Intermediário 26 3-cloro-4-metilfenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 3-cloro-4-metilfenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0244] Cs2CO3 (838 mg, 2,57 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (300 mg, 0,858 mmol) e 3-cloro-4-metil-benzenotiol (272 mg, 1,72 mmol) em DMF (5 mL) sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Após diluição com água (20 mL), a mistura de reação foi extraída com EtOAc (10 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~3/1, Silica-CS 12 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para produzir o composto do título (270 mg, 0,572 mmol, rendimento: 66,7 %) como sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,25 (dd, J = 10,8, 5,4 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,5, 4,8 Hz, 1H), 4,05 – 3,87 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (d, J = 12,3 Hz, 6H), 2,02 (d, J = 13,2 Hz, 3H). m/z calculado para [C19H22ClN3O7S] [M+18]+: 489; achado: 489,2. 3-cloro-4-metilfenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0245] A uma solução de 3-cloro-4-metilfenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-

deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (100 mg, 0,212 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,181 mL, 1,06 mmol), Iodeto de cobre (I) (12,1 mg, 0,0636 mmol), CsF (64,4 mg, 0,424 mmol), 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (83,6 mg, 0,424 mmol). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. A fase aquosa separada foi extraída com DCM (5 mL X 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=8/1~1/1, Silica-CS 12 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título. (50,0 mg, 0,0837 mmol, rendimento: 39,5 %) como sólido amarelo pálido.

[0246] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,79 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 – 7,27 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,25 (dd, J = 11,6, 2,9 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (d, J = 14,5 Hz, 6H). m/z calculado para [C24H25ClN4O8S2] [M+H]+: 597; achado: 597,1. Intermediário 28 5-cloro-2-(metoxicarbonil)piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 5-Cloro-3-fluoro-2-(metoxicarbonil)piridina

[0247] A uma solução de ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina-2-carboxílico (1000 mg, 5,70 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila (1355 mg, 11,4 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente durante a noite. Após concentração, o resíduo foi diluído com DCM (20 mL) e o pH ajustado para o pH = 8~9 com solução de K2CO3 aquosa. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para produzir o composto do título (720 mg, 3,80 mmol, rendimento: 66,7 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H). m/z calculado para [C7H5ClFNO2] [M+1]+: 190, achado: 190.

[0248] 5-cloro-2-(metoxicarbonil)piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0249] Uma solução de 5-cloro-3-fluoro-2-(metoxicarbonil)piridina (300 mg, 1,58 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (1232 mg, 3,17 mmol) e dietilamina (231 mg, 3,17 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de água, seguido por extração com EtOAc (10 mL X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10 mL X 3) e salmoura (10 mL X 3). A solução EtOAc foi secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~2/1, Silica-CS 12 g, 15 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título. (240 mg, 0,464 mmol, rendimento: 29,3 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 4,57 – 4,48 (m, 1H), 4,11 (ddd, J = 13,1, 8,5, 4,3 Hz, 3H), 4,03 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,18 (d, J = 2,7 Hz, 6H), 1,92 (s, 3H). m/z calculado para [C19H21ClN4O9S] [M+1]+: 517, achado: 517,

5-cloro-2-(metoxicarbonil)piridin-3-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2- hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0250] A uma solução de 5-cloro-2-(metoxicarbonil)piridin-3-il 2,4,6-tri-O- acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (240 mg, 0,464 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (183 mg, 0,929 mmol), iodeto de cobre (I) (26,5 mg, 0,139 mmol), CsF (141 mg, 0,929 mmol) e DIPEA (0,318 mL, 1,86 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de água, seguido por extração com EtOAc (10 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL X 3) e salmoura (10 mL X 3). A solução de EtOAc foisecada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=8/1~1/2, Silica-CS 12 g, 15 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (150 mg, 0,234 mmol, rendimento: 40,3 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,86 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,31 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,05 (mz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). m/z calculado para [C24H24ClN5O10S2] [M+1]+: 642, achado: 642. Intermediário 29 5-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-il 3-deoxi-3-[4-(4,5-diclorotiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 2-(4,5-diclorotiazol-2-il)etinil-trimetil-silano

[0251] A uma solução de 2,4,5-triclorotiazol (500 mg, 2,39 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado CuI (15,2 mg, 0,0796 mmol), TEA (1,11 mL, 7,96 mmol), PdCl2(PPh3)2 (55,9 mg, 0,0796 mmol) e etinil(trimetil)silano (313 mg, 3,18 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 30°C por 20 horas. A remoção de solvente em vácuo produziu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=50/1~10/1, Silica-CS 20 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título. (200 mg, 0,799 mmol, rendimento: 50,2 %). m/z calculado para [C8H9Cl2NSSi] [M]: 249; achado: 249 (GCMS). 5-bromo-6-(trifluorometil)piridin-3-il 3-deoxi-3-[4-(4,5-diclorotiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0252] A uma solução de 5-Bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinil 2,4,6-tri-O- acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (Intermediário 23) (50,0 mg, 0,0875 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados TEA (0,0610 mL, 0,438 mmol), Iodeto de cobre (I) (5,00 mg, 0,0263 mmol), CsF (26,6 mg, 0,175 mmol), e trimetil-[2-(2-piridil)etinil]silano (140 mg, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente por 20 horas. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados. Após separação, a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=8/1~2/1, Silica-CS 12 g, 15 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (45,0 mg, 0,0601 mmol, rendimento: 68,6 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 – 8,07 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,7, 3,1 Hz, 1H), 4,77 – 4,66 (m, 1H), 4,16 – 3,95 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (d, J = 2,8 Hz, 6H). m/z calculado para [C23H19BrCl2F3N5O7S2]+ [M+H]+: 748; achado: 748. Intermediário 31 3,4-dicloro-6-fluoro-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo 4,5-dicloro-2-fluoro-benzenotiol

[0253] A uma solução de 4,5-dicloro-2-fluoro-anilina (500 mg, 2,78 mmol) em HCl (10 mL) foi adicionada NaNO2 (383 mg, 5,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. Uma solução de sal de potássio do ácido etilxântico (891 mg, 5,56 mmol) em água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação e agitada a 55°C por 1 hora. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi diluído com EtOH (5 mL) seguido pela adição de 2M NaOH (2 mL). A mistura foi aquecida at 70°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi adicionada 10 mL de água e 10 mL de DCM. Após separação, a fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL X 2) e o pH foi ajustado a pH = 6 a 7 com NaHSO4saturada. A solução resultante foi extraída com DCM (5 mL X 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente produziu o produto bruto (60,0 % de pureza, 547 mg, rendimento: 50,2 %) que foi usado na próxima etapa sem nenhuma purificação. 4,5-dicloro-2-fluoro-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0254] A uma solução de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzenotiol (410 mg, 2,08 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3- deoxi-β-D-galactopiranosila (655 mg, 1,87 mmol) e Cs2CO3 (1017 mg, 3,12 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de água seguido por extração com EtOAc (10 mL X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10 mL X 3) e salmoura (10 mL X 3). A solução de EtOAcfoi secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=10/1~3/1, Silica-CS 20 g, 20 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (220 mg, 0,431 mmol, rendimento: 17,2 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,65 – 4,54 (m, 1H), 4,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,03 – 3,91 (m, 2H), 2,22 – 2,12 (m, 6H), 1,99 (s, 3H). m/z calculado para [C18H18Cl2FN3O7S] [M+1]+: 510, achado: 510. 3,4-dicloro-6-fluoro-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4- il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo

[0255] A uma solução de 4,5-dicloro-2-fluoro-fenil 2,4,6-tri-O-acetil-3- azido-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (100 mg, 0,196 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado 4-(2-trimetilsililetilnil)tiazol-2-ol (77,3 mg, 0,392 mmol), Iodeto de cobre (I) (11,2 mg, 0,0588 mmol), CsF (59,5 mg, 0,392 mmol) e DIPEA (0,101 mL, 0,588 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio sob temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi vertida em 8 mL de água, seguido por extração com EtOAc (5 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL X 3) e salmoura (5 mL X 3). A solução de EtOAc foi secada sobre Na2SO4 e filtrada.

O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA=8/1~1/1, Silica-CS 12 g, 15 mL/min, silica gel, UV 254) para obter o composto do título (17,0 mg, 0,0268 mmol, rendimento: 13,7 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,65 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,28 (dd, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 4,85 – 4,71 (m, 1H), 4,05 (ddd, J = 18,9, 11,7, 6,3 Hz, 2H), 2,02 (dd, J = 27,5, 8,7 Hz, 9H). m/z calculado para [C23H21Cl2FN4O8S2] [M+1]+: 635, achado: 635. Intermediário 32 5-cloro-N,N’-dimetil-benzamid-2-il 3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo Cloreto de 2,4,6-Tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila

[0256] 1,2,4,6-Tetra-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosídeo (12,0 g, 32,1 mmol), PCl5 (7,5 g, 36,0 mmol) e BF3OEt2 (50 µL, 8,16 mmol) foram agitados em DCM (150 mL) por 1 hora, em seguida particionados entre NaHCO3 (sat) e DCM. A fase orgânica foi secada, concentrada e triturada em éter/éter de petróleo para produzir o composto do título como um sólido cristalino (10,2 g, 91 %). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 11,5, 6,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,6, 6,7 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). 4-Cloro-2-sulfanilbenzonitrila

[0257] 4-Cloro-2-fluoro-benzonitrila (8,0 g, 50,4 mmol), NaHS•H2O (50,4 mmol, 4,006 g) e DMF (30 mL) foram agitados em um banho de gelo por 1 hora. A mistura foi particionada entre dietil éter e HCl (0,5 M), a fase orgânica foi em seguida extraída com NaOH (2 M, 50 ml) e a fase aquosa foi concentrada um pouco, em seguida acidificada com HCl que produziu um precipitado que foi isolado e seco para produzir o composto do título (5,1 g, 59 %). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H). 4-cloro-benzonitrila-2-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0258] Cloreto de 2,4,6-Tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (9,6 g, 27,3 mmol), 4-Cloro-2-sulfanilbenzonitrila (5,1 g, 30,06 mmol), Cs2CO3 (17,8 g, 54,7 mmol) e DMF (40 mL) foram agitados sob temperatura ambiente por 20 horas, em seguida particionados entre dietil éter/EtOAc/aq. HCl/água, a fase orgânica foi separada, concentratada, e o resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, éter de petróleo/EtOAc) e produziu o composto do título (5,63 g, 42 %). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,68 – 4,60 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 11,7, 5,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). 5-cloro-N,N’-dimetil-benzamid-2-il 3-azido-3-deoxi-1-tio-α-D- galactopiranosídeo

[0259] Uma solução de 4-cloro-benzonitrila-2-il 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido- 3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo (200 mg, 0,41 mmol) em EtOH (12 mL) e NaOH (aq. 2M, 6 mL) foi agitada por 8 horas a 80 ºC. A solução foi acidificada com HCl (12 M), pH 2-3, concentrada e MeOH foi adicionado. A suspensão formada foi filtrada e evaporada para produzir um resíduo marrom escuro que foi particionado entre EtOAc e água. A fase orgânica foi secada, evaporada e o ácido carboxílico obtido foi dissolvido, junto com hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (63 mg, 0,41 mmol) e cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (79 mg, 0,41 mmol), em DMF (2 mL). Dimetilamina (0,41 mL, 2M in THF, 0,83 mmol) foi adicionada à mistura, que foi agitada por 5 horas a 40 ºC. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC (C18, H2O/MeCN/0,1 % TFA) e congelada fornecendo o composto do título como um pó branco (53 mg, 32 %). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,81 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2, 1H), 5,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 10,8, 5,4 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 11,5, 5,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 11,4, 6,8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C15H19ClN4O5S]+ (M+H)+: 403,1; achado: 403,1. Intermediário 33 5-cloro-2-(dimetilcarbamoil)-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1- tio-α-D-galactopiranosídeo 3‐Bromo-5-cloro-N,N’-dimetil-piridina-2-carboxamida

[0260] Dimetilamina (1,16 mL, 2M in THF, 2,31 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-bromo-5-cloro-piridina-2-carboxílico (455 mg, 1,92 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (354 mg, 2,31 mmol) e cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (443 mg, 2,31 mmol), em DMF (6 mL) e Et3N (0,32 mL, 2,31 mmol). Após agitação por 22 horas sob temperatura ambiente a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas, evaporadas e purificadas por cromatografia (SiO2, EtOAc/éter de petróleo) para produzir o composto do título (346 mg, 68 %). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,54 –

8,52 (m, 1H), 7,97 – 7,95 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C8H8BrClN2O]+ (M+H)+: 263,0; achado: 262,9. 5-Cloro-3-[(2,4-dimetoxifenil)metilsulfanil]-N,N’-dimetil-piridina-2- carboxamida

[0261] A uma solução de nitrogênio purgado 3-bromo-5-cloro-N,N’- dimetil-piridina-2-carboxamida(346 mg, 1,31 mmol), Pd(dba)2 (45 mg, 0,079 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (38 mg, 0,066 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL), uma solução de (2,4-dimetoxifenil)metanotiol (266 mg, 1,44 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e DIPEA (0,45 mL, 2,63 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida por 4 horas a 100 ºC. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia (SiO2, EtOAc/éter de petróleo) para produzir o composto do título (332 mg, 69 %). ESI-MS m/z calculado para [C17H19ClN2O2]+ (M+H)+: 367,1; achado: 367,1. 5-Cloro-N,N’-dimetil-3-sulfanil-piridina-2-carboxamida

[0262] TFA (1,5 mL) foi adicionado a uma solução de 5‐cloro-3-[(2,4- dimetoxifenil)metilsulfanil]-N,N’-dimetil-piridina-2-carboxamida (332 mg, 0,91 mmol) em DCM (3 mL) e Et3SiH (1,5 mL) e a mistura foi agitada por 5 dias sob temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia (SiO2, EtOAc/éter de petróleo) para produzir o composto do título (159 mg, 81 %). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (d, J = 2,0 Hz,

1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C8H9ClN2OS]+ (M+H)+: 217,0; achado: 217,0. 5-cloro-2-(dimetilcarbamoil)-3-piridil 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-1- tio-α-D-galactopiranosídeo

[0263] NaH (84 mg, 60% in oil, 2,20 mmol) foi adicionada a uma solução de 5‐cloro-N,N’-dimetil-3-sulfanil-piridina-2-carboxamida(159 mg, 0,73 mmol) e cloreto de 2,4,6-tri-O-acetil-3-azido-3-deoxi-β-D-galactopiranosila (385 mg, 1,10 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura foi agitada por 5 horas sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, a fase orgânica foi secada, evaporada e purificada por cromatografia (SiO2, EtOAc/éter de petróleo) para produzir o composto do título (202 mg, 52 %). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 1H), 4,13 – 4,09 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,6, 7,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z calculado para [C20H24ClN5O8S]+ (M+H)+: 530,1; achado: 530,2.

Claims

alquila e halogênio.

6. O composto da reivindicação 5 em que R4 é OH e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio.

7. O composto da reivindicação 5 em que R4 é halogênio e R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e halogênio.

8. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7 em que B1 é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de halogênio, SC1-3 alquila opcionalmente substituída com um F; C1-6 alquila; CN; e -CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila, ciclopropila, e iso-propila.

9. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7 em que B1 é selecionado a partir de uma fenila substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Cl, F, Br, CF3, SCF3, CH3, CON(CH3)2 e CN.

10. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7 em que B1 é selecionado a partir de uma piridinila, opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de um halogênio; -COOH; -CONR35R36, em que R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de H, C1-3 alquila, ciclopropila, e iso- propila; isopropila, opcionalmente substituído com um F; CN; e uma metila opcionalmente substituída com um F.

11. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7 em que B1 é selecionado a partir de uma piridinila substituída com um, ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Cl, Br, isopropila, COOH, CONH2, CN, CON(CH3)2 e CF3.

12. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-11 selecionado a partir de: 5-Bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo,

5-Bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-[4-(4-bromotiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Cloro-2-ciano-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Bromo-6-ciano-3-piridil 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-Diclorofenil 3-[4-(2-clorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3-deoxi-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-fluorotiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-fluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio- α-D-galactopiranosídeo, 3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4,5-difluorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(4-hidroxitiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-Diclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Cloro-6-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Bromo-2-ciano-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Bromo-6-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-

triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Cloro-2-ciano-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,5-dicloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-Cloro-4-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4,5-triclorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,5-dibromo-4-fluorofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-Bromo-4-cianofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Bromo-6-trifluorometil-3-piridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-Cloro-4-trifluorometilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-Cloro-4-trifluorometilthiofenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3- triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3-Cloro-4-metilfenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]- 1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Cloro-picolinamida-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3- deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 2-Carboxi-5-cloropiridil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo,

5-Bromo-6-trifluorometil-piridina-3-il 3-deoxi-3-[4-(4,5-diclorotiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Bromo-2-isopropil-piridina-3-il 3-[4-(4-clorotiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il]-3-deoxi-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 3,4-Dicloro-6-fluoro-fenil 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 4-Cloro-N,N’-dimetilbenzamida-2-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo, 5-Cloro-N,N’-dimetil-picolinamida-3-il 3-deoxi-3-[4-(2-hidroxitiazol-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-tio-α-D-galactopiranosídeo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-12 para uso como um medicamento.

14. A composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações anteriores e opcionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como carreador ou excipiente.

15. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-12 para uso em um método para tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina- 1 a um ligante em um mamífero, tal como um ser humano.

16. O composto para uso de acordo com a reivindicação 15, em que o referido distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em inflamação; fibrose, tal como fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose oftalmológica e fibrose da pele e coração; cicatrizes; formação de quelóide; formação de cicatriz aberrante; esclerodermia; esclerose; aderências cirúrgicas; choque séptico; câncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias e linfomas, tal como linfomas de célula T, cânceres metastáticos; neovascularização relacionada à câncer; doenças autoimunes, tal como psoríase, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistêmico; rejeição de transplante; distúrbios metabólicos; doença cardíaca; insuficiência cardíaca; angiogênese patológica, tal como angiogênese ocular ou uma doença ou condição associada com angiogênese ocular, por exemplo, neovascularização relacionada a câncer; e doenças oculares, tal como degeneração macular relacionada à idade e neovascularização da córnea; aterosclerose; doenças metabólicas, tal como diabetes; obesidade; asma e outras doenças pulmonares intersticiais, incluindo a síndrome de Hermansky- Pudlak, mesotelioma; distúrbios hepáticos, tal como esteato-hepatite não alcoólica.

17. Um método para tratamento de um distúrbio relacionado à ligação de uma galectina-1 a um ligante em um mamífero, tal como um ser humano, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, é administrado a um mamífero em necessidade do referido tratamento.

18. O método da reivindicação 17, em que o referido distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em inflamação; fibrose, tal como fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose oftalmológica e fibrose da pele e coração; cicatrizes; formação de quelóide; formação de cicatriz aberrante; esclerodermia; esclerose; aderências cirúrgicas; choque séptico; câncer, tal como carcinomas, sarcomas, leucemias e linfomas, tal como linfomas de célula T, cânceres metastáticos; neovascularização relacionada à câncer; doenças autoimunes, tal como psoríase, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistêmico; rejeição de transplante; distúrbios metabólicos; doença cardíaca; insuficiência cardíaca; angiogênese patológica, tal como angiogênese ocular ou uma doença ou condição associada com angiogênese ocular, por exemplo, neovascularização relacionada a câncer; e doenças oculares, tal como degeneração macular relacionada à idade e neovascularização da córnea; aterosclerose; doenças metabólicas, tal como diabetes; obesidade; asma e outras doenças pulmonares intersticiais, incluindo a síndrome de Hermansky-Pudlak, mesotelioma; distúrbios hepáticos, tal como esteato-hepatite não alcoólica.