JP2021510692A - ガレクチンの新規なガラクトシド阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ガレクチン−1は、免疫抑制的かつ抗炎症的な役割を主に有することが見出されており(Elola et al.、2015)、だが、いくつかの場合には炎症促進性でもある場合がある。ガレクチン−1はTヘルパー細胞表面の特異的なグリコシル化パターンに結合して、活性化されたTh1細胞及びTh17細胞においてアポトーシスを選択的に誘発する(Perillo et.al.、1995)(Toscano,M.A.et al.、2007)。ガレクチン−1の免疫抑制作用により、ガレクチン−1自体が自己免疫状態及び他の炎症性状態のための潜在的処置であり得ることが示唆されている。逆に、その免疫抑制作用を、例えば、がんにおいて抑制することもまた、下記で記載されるように、処置として提案されている。
ガレクチン−3と同様、ガレクチン−1は、その炭水化物結合活性を伴う方法で血管形成をある特定の状況のもとでは促進させることが示されている(Hockl et al.、2016)。特に興味深いことが、ガレクチン−1は腫瘍の血管形成をVEGFと類似する経路によって促進させ得るという観察結果である。したがって、ガレクチン−1を阻害することは、抗VEGFに基づく阻害が失敗するときには抗血管新生であり得る。抗血管新生ペプチドAnginex(及び関連化合物)がガレクチン−1に結合するという発見により、血管形成におけるガレクチン−1についての別の機構が示唆されたが、その詳細は不明のままである;Anginexは、いくつかの報告ではガレクチン−1活性を阻害するとして記載され、しかし、別の報告ではその炭水化物結合活性を強化するとして記載される。
線維症におけるガレクチン−3の可能な役割の着想は、マクロファージ分化に関する細胞研究及びエクスビボ研究から得られ(Mackinnon et al.、2008)、同様にまた、マクロファージ分化及び筋線維芽細胞活性化に関するインビボ研究から得られる(Mackinnon et al.、2012)。簡単に記載すると、仮説は下記の通りである:ガレクチン−3は、TGF−β受容体の細胞表面滞留を延長すること、したがって、TGF−β受容体の応答性を高めることが示されており(Partridge et al.、2004)、このことにより、M2マクロファージへの代替的なマクロファージ分化及び筋線維芽細胞の活性化が結果として調節される。ガレクチン−1もまた、TGF−β関連の機構によることを含めて、線維症において役割を果たすことが示唆されており、しかし、証拠はガレクチン−3の場合よりも明確でない。
多数の免疫組織化学的研究は、ある特定のガレクチンの発現ががんでは変化していることを示している(van den Brule et al.and Bidon et al.、in Leffler(editor)、2004b)。例えば、ガレクチン−3は現在、甲状腺がんの確立された組織化学マーカーである。がんにおけるガレクチン−3の役割についての直接的な証拠が、主にRazらによって、しかし、他者によってもまた(in Leffler(editor)、2004b)、マウスモデルから得られている。対になった腫瘍細胞株(これらはガレクチン−3の低下した発現又は増加した発現を有する)において、ガレクチン−3の誘導は腫瘍及び転移をより多くもたらし、ガレクチン−3の抑制は腫瘍及び転移をより少なくしている。ガレクチン−3は、抗アポトーシス性であることによって腫瘍成長を高めること、血管形成を促進させること、又は細胞接着に影響を及ぼすことによって転移を促進させることが提案されている。さらに、近年の証拠は、ガレクチン−3が非常に重要な役割を腫瘍微小環境において果たすことを示している−これは(Ruvolo、2015)において総説される。ガレクチン−3はまた、腫瘍細胞と、免疫細胞(例えば、T−リンパ球(T細胞)など)との間での相互作用を調節すると考えられており、ガレクチン−3の阻害はT細胞活性を回復させることが示されている(Demotte et al.、2010;Kouo et al.、2015;Melero et al.、2015)。上記から、ガレクチン−3の阻害剤は有益な抗がん作用を有し得ることが明らかである。実際、ガレクチン−3を阻害することが主張されるが、証明されていない糖類が、抗がん作用を有することが報告されている。本発明者ら自身の研究において、CRDを含有するガレクチン−3のフラグメントが、ドミナントネガティブ阻害剤として作用することによってマウスモデルにおける乳がんを抑制した(John et al.、2003)。より近年には、小分子によるガレクチン−3の阻害は、細胞アッセイ及びエクスビボにおいて(Lin et al.、2009)、同様にまたインビボにおいて(Glinsky et al.、2009)、放射線及び標準的なアポトーシス促進薬物に対する腫瘍細胞感受性を実際に大きく高めることが明らかにされている。
天然リガンド
固相結合アッセイ及び阻害アッセイにより、ガレクチンとの結合能を有する多くの糖類及び複合糖質が特定されている(Leffler、2001;Leffler et al.、2004によって総説される)。すべてのガレクチンが約0.1mM〜1mMのKdによりラクトースと結合する。D−ガラクトースの親和性はその1/50〜1/100である。N−アセチルラクトサミン及び関連した二糖はラクトースとほぼ同じくらい良好に結合する。しかし、ある特定のガレクチンについては、N−アセチルラクトサミン及び関連した二糖はラクトースよりも悪く結合し得るか、又はラクトースよりも最大で10倍良好に結合し得る。ガラクトース(10mM)(Tejler et.al.、2009)及びラクトース(190μM)(van Hattum、2013)はともに、ガレクチン−1に対する親和性が低い。
上記で述べられる小さい天然の糖類による阻害を使用するガレクチン特異性の研究では、すべてのガレクチンが、ラクトース、LacNAc及び関連した二糖と結合すること、しかし、ガレクチン−3はある特定のより長い糖類とはるかに良好に結合することが示された(Leffler and Barondes、1986)。これらのより長い糖類は、拡張された結合性溝と結合する(例えば、ラクトース又はLacNAcにおける)ガラクトースのC−3位に付加されるさらなる糖残基を有することによって特徴づけられた。この溝の形状はガレクチン間で異なり、このことは、拡張部が同じであっても、異なるガレクチンは等しく結合しないであろうことを示唆している。
ガレクチン−1阻害剤及び治療剤としてのその可能性を含む特許総説が近年、公開された。(Blanchard、2016)。この総説に含まれる小分子単糖は、最も良くてもラクトースと類似するガレクチン−1親和性を有するとして報告されている。他方で、二糖、特にチオジガラクトシド(TDG)は、ガレクチン−1に対する高い親和性を有することが報告されている(T.Delaine、2016、ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)。
WO/2005/113568に記載されるような一般式:
及び
WO/2005/113569に記載されるような一般式:
上記式において、RIはD−ガラクトースであり得る。
これは、C3位及びC3’位がチオフェントリアゾール置換基により置換され、ガレクチン−1に対する高い親和性(<10nM)を有するTDGである。
この化合物は、肺線維症のための有望な薬物候補であることが示されており、特に、高い親和性を伴ってガレクチン−3に対して非常に選択的である。
式中、ピラノース環はα−D−ガラクトピラノースであり、
R1は、
(式中、星印*は、式(1)のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示している;
式中、R2は、OH及びハロゲン(好ましくは、F、Cl及びBr)からなる群から選択される;
R3は、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される;
R4は、OH及びハロゲン(好ましくは、F、Cl、及びBr)からなる群から選択される;
R5は、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される)
からなる群から選択される;
B1は、a)ハロゲン;CN;−COOH;−CONR29R30(式中、R29及びR30は独立して、H、C1〜3アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される);C1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるC1〜3アルキル;シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるシクロプロピル;イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるイソプロピル;OC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるOC1〜3アルキル;SC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるSC1〜3アルキル;O−シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−シクロプロピル;O−イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−イソプロピル;NR31R32(式中、R31及びR32は独立して、H、C1〜3アルキル及びイソプロピルから選択される);OH;及びR33−CONH−(式中、R33は、C1〜3アルキル及びシクロプロピルから選択される)から選択される基により任意選択で置換されるアリール(例えば、フェニル又はナフチルなど);b)ハロゲン;CN;−COOH;−CONR35R36(式中、R35及びR36は独立して、H、C1〜3アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される);C1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるC1〜3アルキル;シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるシクロプロピル;イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるイソプロピル;OC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるOC1〜3アルキル;SC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるSC1〜3アルキル;O−シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−シクロプロピル;O−イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−イソプロピル;NR37R38(式中、R37及びR38は独立して、H、C1〜3アルキル及びイソプロピルから選択される);OH;及びR39−CONH−(式中、R39は、C1〜3アルキル及びシクロプロピルから選択される)から選択される基により任意選択で置換される複素環(例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルなど)から選択される。
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その医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
a1)CuIによって触媒されて、式Iの化合物を不活性溶媒(例えば、DMF又はアセトニトリルなど)において、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)を使用して式IIの化合物と反応させて、式IIIの化合物を提供すること。
a2)式IVの化合物を不活性溶媒(例えば、酢酸エチルなど)においてトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下、式HOC(=S)NH2の化合物と反応させて、式Vの化合物を提供すること。
a3)化合物VIを不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど)においてルイス酸(例えば、BF3Et2Oなど)の存在下、塩素化試薬(例えば、ジクロロメチルメチルエーテル又はPCl5など)と反応させて、式VIIの化合物を得ること。
a4)式VIIの化合物を不活性溶媒(例えば、DMFなど)において水素化ナトリウムのような塩基の存在下、VIIIのような求核試薬と反応させて、式IXの化合物を得ること。
a5)式Xの化合物を不活性溶媒(例えば、DMFなど)において、イオウ求核試薬(例えば、チオ酢酸カリウムなど)と反応させて、化合物XIを得ること。
a6)式XIの化合物を不活性溶媒(例えば、DMFなど)において、塩基(例えば、ジメチルアミンなど)を使用して式B1−Lの化合物(式中、Lは脱離基(例えば、フッ素、塩素又は臭素など)として定義される)と反応させて、式XIIの化合物を得ること。
a7)式XIIIの化合物は、亜硝酸ナトリウムにより処理すると、対応するジアゾ化合物を形成し得るであろう。この化合物はさらにイオウ源(例えば、キサントゲン酸エチルカリウムなど)と反応して、式XIVの化合物を形成し得るであろう。
a8)式XIVの化合物を塩基(例えば、水酸化カリウムなど)と反応させて、式VIIIの化合物を得ること。
a9)式XVの化合物を不活性溶媒(例えば、DMFなど)において塩基(例えば、NaOHなど)の存在下、Na2S・10H2Oと反応させて、式VIIIの化合物を得ること。
a10)式XVIの化合物を不活性溶媒(例えば、DMFなど)において、塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)を使用して活性化チオアミド(例えば、ジメチルカルバモイルクロリドなど)と反応させて、式XVIIの化合物を得ること。
a11)式XVIIの化合物を高温で加熱して、化合物XVIIIを形成させること。
a12)式XVIIIの化合物を塩基(例えば、水酸化カリウムなど)と反応させて、式VIIIの化合物を得ること。
a12)式XIXの化合物(式中、Lは脱離基(例えば、塩素又は臭素など)として定義される)を不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)など)において、パラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物など)、ヨウ化銅、及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基を使用して、トリメチルシラン−アセチレンと反応させて、式IIの化合物を得ること。
a14)式Iの化合物を、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)を使用して不活性溶媒(例えば、DMF又はアセトニトリルなど)において、CuIを使用して式R4−CH2CHOH−CC−Hの化合物と反応させ、式XXの化合物を得ること。
a15)式XXの化合物を不活性溶媒(例えば、DCMなど)において、酸化試薬(例えば、Dess−Martinペルヨージナンなど)と反応させて、式XXIの化合物を得ること。
a16)式XXIの化合物を最初に不活性溶媒(例えば、DCMなど)において塩基(例えば、TEAなど)の存在下、TBSOTfと反応させることによって臭素を導入して、中間体を得て、この中間体をさらに、不活性溶媒(例えば、THFなど)においてNBSと反応させて、式IVの化合物を得ること。
a17)式XXIIの化合物(式中、B1は上記のように定義され、Lは脱離基(例えば、臭素など)である)を必要な場合には高温で、不活性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドなど)においてCuCNと反応させて、式XXIIIの化合物を得ること。
a18)式XXIVの化合物(式中、B1は上記のように定義され、Lは脱離基(例えば、ヨウ素など)を必要な場合には高温で、KF及びCuIと反応させて、中間体を得て、この中間体をさらにトリメチル(トリフルオロメチル)シランと反応させて、中間体を得て、この中間体を不活性溶媒(例えば、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)など)に溶解し、3,5−ジクロロ−2−ヨードピリジンを加えて、式XXVの化合物を得ること。
a20)式XXVIの化合物(式中、R1は上記のように定義される)をイソアミルニトリルと反応させ、続いて、CuL(式中、Lは塩素又は臭素のようなハロゲンとして定義される)と反応させて、式XXVIIの化合物を得ること。
a20)式XXVIIIの化合物を塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)の存在下、水又は保護されたヒドロキシ基(例えば、ベンシルオキシ(bensyloxy)など)と反応させて、式XXIXの化合物を得ること。
a21)式XXXIIIの化合物(式中、R1は上記のように定義される)をハロゲン化のための化合物(例えば、式POL3の化合物(式中、Lは、フッ素、塩素又は臭素のようなハロゲンとして定義される)(例えば、POCl3)など)と反応させて、式XXXIの化合物を得ること。
a22)式XXXIIの化合物をLawessons試薬などの試薬と反応させて、式XXXIIIの化合物を得ること。
a23)式XXXIIIの化合物を不活性溶媒(例えば、DCMなど)において塩基(例えば、重炭酸ナトリウムなど)の存在下、R3CHClC(=O)Clなどの試薬と反応させて、式XXXIVの化合物を得ること。
a24)式Vの化合物をハロゲン化のための化合物(例えば、POCl3、POBr3、Yarovenkos試薬又はDASTなど)と反応させて、式XXXVの化合物を得ること。
であり、
式中、星印*は、式(1)のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示している;
式中、R2は、OH及びハロゲンからなる群から選択される;かつ
R3は、水素(H)、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。
であり、
式中、星印*は、式(1)のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示している;
式中、R4は、OH及びハロゲン(好ましくは、F、Cl及びBr)からなる群から選択される;かつ、R5は、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。好ましい実施形態において、R4はOHである。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−[4−(2−クロロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジフルオロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4−(ヒドロキシチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−シアノフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−トリフルオロメチルチオフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−メチルフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−ピコリンアミド−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−カルボキシ−5−クロロピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジクロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド。
3,4−ジクロロ−6−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−クロロ−N,N’−ジメチルベンズアミド−2−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−N,N’−ジメチル−ピコリンアミド−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド。
ガレクチンについての例1〜例33の親和性を、下記に記載されるような、化合物がガレクチンとフルオレセインタグ化糖類プローブとの間での相互作用の阻害剤として使用される蛍光異方性アッセイによって求めた:Sorme,P.、Kahl−Knutsson,B.、Huflejt,M.、Nilsson,U.J.and Leffler H.(2004)、Fluorescence polarization as an analytical tool to evaluate galectin−ligand interactions.Anal.Biochem.334:36−47(Sorme et al.、2004);及びMonovalent interactions of Galectin−1 By Salomonsson,Emma;Larumbe,Amaia;Tejler,Johan;Tullberg,Erik;Rydberg,Hanna;Sundin,Anders;Khabut,Areej;Frejd,Torbjorn;Lobsanov,Yuri D.;Rini,James M.et al、Biochemistry(2010)、49(44)、9518−9532(Salomonsson et al.、2010)。
一般的手順
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを400MHzのBruker AVANCE III 500装置において、又は400MHzでのVarian装置において25℃で記録した。
化学シフトが、残留溶媒を内部標準として使用してppm(d)単位で報告される。
ピーク多重度が下記のように表される:s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;t、三重線;dt、三重線の二重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅広い一重線。
LC−MSを、ES(+)イオン化モードで作動するAgilent MSD質量分析計に接続されたAgilent 1200 HPLCにおいて取得した。カラム:XBridge C18(4.6×50mm、3.5μm)又はSunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)。溶媒A:水+0.1%TFA、及び溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA、又は溶媒A:水(10mM炭酸水素アンモニウム)、及び溶媒B:アセトニトリル。波長:254nM。代替として、LC−MSを、ES(+)イオン化モードで作動するAgilent MSD質量分析計に接続されたAgilent 1100 HPLCにおいて取得した。カラム:Waters symmetry 2.1×30mm C18、又はChromolith RP−18 2×50mm。溶媒A:水+0.1%TFA、及び溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA。波長:254nm。
調製用HPLCを、Gilson 215において行った。流量:25mL/分、カラム:XBrige prep C18 10μm OBD(19×250mm)カラム。波長:254nM。溶媒A:水(10mM炭酸水素アンモニウム)、及び溶媒B:アセトニトリル。
代替として、分取用HPLCをGilsonシステムにおいて取得した。流量:15 10124EP00
52ml/分、カラム:kromasil 100−5−C18カラム。波長:220nm。溶媒A:水+0.1%TFA、及び溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA。
下記の略語が使用される:
aq:水性
Calcd:計算値
CH3CN:アセトニトリル
CuI:ヨウ化銅
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化質量分析
EtOAc又はEA:酢酸エチル
GC:ガスクロマトグラフィー
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
MeCN:アセトニトリル
mL:ミリリットル
MeOH:メタノール
MeOD:重水素化メタノール
mm:ミリメートル
mM:ミリモル濃度
MS:質量分析法
nm:ナノメートル
NaI:ヨウ化ナトリウム
NaOMe:ナトリウムメトキシド
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
N2:窒素ガス
NMR:核磁気共鳴
PE:石油エーテル
pH:酸性度
PMB:p−メトキシベンジル
Prep:調製(用)
rt:室温
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシリル
UV:紫外
Å:オングストローム
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50.0mg、0.0699mmol)をMeOH/TEA/H2O(1/0.6/0.2)(1.8mL)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をPrep−HPLCによって精製して、表題化合物(24.0mg、58%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(22.0mg、0.0290mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、続いてTEA(14.6mg、0.145mmol)を加えた。混合物をrtで6時間にわたって撹拌した。混合物を2MのHClの添加によってpH=6に酸性化した。混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.80mg 20.7%)を白色固体として得た。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(110mg、0.175mmol)をMeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(5mL)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をPrep−HPLCによって精製して、表題化合物を得た(50.0mg、56.9%の収率)。
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(40.0mg、0.0597mmol)をMeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(5mL)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をPrep−HPLCによって精製して、20.0mg(62%)の表題化合物を得た。
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(46.0mg、0.0733mmol)を5mLのMeOH/TEA/H2O(5/3/1)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をPrep−HPLCによって精製して、表題化合物(21.4mg、58.1%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(57.0mg、0.0908mmol)を5mLのMeOH/TEA/H2O(5/3/1)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をPrep−HPLCによって精製して、表題化合物(25.9mg、56.9%)を白色固体として得た。
3,4−ジクロロフェニル3−[4−(2−クロロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル3−[4−(2−クロロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(10.0mg、0.0157mmol)をMeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(1mL)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をprep−HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.91mg、0.00322mmol、収率:20.5%)。
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスa24又はプロセスa1により作製される。
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスa25又はプロセスa1により作製される。
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジフルオロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスa25又はプロセスa1により作製される。
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4−ヒドロキシチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−ヒドロキシチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60.0mg、0.0972mmol)のMeOH(2mL)における溶液、pHをナトリウムメトキシドの添加によって8〜9に調節した。反応液を室温で2hにわたって撹拌した。混合物を低温のもとで蒸発乾固し、粗生成物をPrep−HPLCによって精製して、表題化合物を得た(10.0mg、21%)。
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(23.0mg、0.0372mmol)をMeOH/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1)(0.9mL)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をPrep−HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体として得た(10.0mg、27%)。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60.0mg、0.099mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した溶液に、TEA(0.841mL、6.03mmol)及び水(280mg、16mmol)を加えた。混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、その後、溶媒を除いた。残渣をC−18カラムによって精製して、表題化合物を得た(16.0mg、0.053mmol、収率:54%)。
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(25.0mg、0.0383mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した溶液に、TEA(0.841mL、6.03mmol)及び水(280mg、15.6mmol)を加えた。混合物をrtで一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをPrep HPLCによって精製して、表題化合物を得た(8.00mg、0.015mmol、収率:40%)。
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(45.0mg、0.069mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した溶液に、TEA(0.841mL、6.03mmol)及び水(280mg、15.6mmol)を加えた。混合物をrtで一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをPrep HPLCによって精製して、表題化合物を得た(16.0mg、0.0303mmol、収率:44.1%)。
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(45.0mg、0.0739mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した溶液に、TEA(0.841mL、6.03mmol)及び水(280mg、15.6mmol)を加えた。混合物をrtで一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをPrep−HPLCによって精製して、表題化合物を得た(20.0mg、0.0414mmol、収率:56.1%)。
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(12.0mg、0.0184mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した溶液に、TEA(0.841mL、6.03mmol)及び水(280mg、15.6mmol)を加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをC−18カラムによって精製して、表題化合物を得た(2.45mg、0.00466mmol、収率:25.3%)。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−2,4,6−トリ−O−アセチル−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(70.0mg、0.110mmol)をMeOH/TEA/H2O(5/3/1)(2mL)に溶解した溶液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をprep−HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体として得た(9.00mg、0.0177mmol、収率:16.0%)。
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4,5−トリクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(35.0mg、0.0537mmol)をMeOH(2mL)に溶解した溶液に、TEA(1.00mL、7.17mmol)及び水(19.3mg、1.07mmol)を加えた。混合物をrtで一晩にわたって撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O=10/1〜95/5、C−18カラム、10mL/分、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(15.0mg、0.030mmol、収率:52%)。
3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50.0mg、0.0690mmol)をMeOH/Et3N/H2O(0.5/0.3/0.1)(0.9mL))に溶解した溶液を室温で4時間にわたって撹拌し、その後、溶媒をエバポレーションによって除いた。残渣を分取用HPLC(X−Select10um 19*250mm、20mL/分、MeOH/H2O(10mM NH4HCO3)=20%〜90%)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(16.0mg、0.0267mmol、収率:38.7%)。
3−ブロモ−4−シアノフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−ブロモ−4−シアノフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30.0mg、0.0460mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した溶液に、TEA(0.841mL、6.03mmol)及び水(280mg、15.6mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O=1/20〜3/1、C−18カラム、20mL/分、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(95.0%、20.0mg、0.0361mmol、収率:78.5%)。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(65.0mg、0.0933mmol)をMeOH/Et3N/H2O(5/3/1、8mL)に溶解した溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除いて、粗生成物を得て、これをPrep HPLC(X−Select10um 19*250mm、20mL/分、MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)=20%〜80%)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(21.0mg、0.0368mmol、収率:39.5%)。
3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル2,4,6−トリO−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30.0mg、0.0461mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した溶液に、TEA(704mg、6.96mmol)及び水(323mg、17.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O=1/20〜1/5、C−18カラム、20mL/分、UV 254)によって精製して、1−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,3−ジデオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た(9.00mg、収量:36.5%)。
3−クロロ−4−トリフルオロメチルチオフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスa1又はプロセスa2により作製される。
3−クロロ−4−メチルフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−メチルフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50.0mg、0.0837mmol)をMeOH/Et3N/H2O(5/3/1)(8mL)に溶解した溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除いた後、残渣をPrep HPLC(X−Select10um 19*250mm、20mL/分、MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)=30%〜90%)によって精製して、表題化合物(20.6mg、0.0437mmol、収率:52.2%)を白色固体として得た。
5−クロロ−ピコリンアミド−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスa1又はプロセスa2により作製される。
2−カルボキシ−5−クロロピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200.0mg、0.311mmol)のMeOH(5mL)における撹拌された溶液に、TEA(2mL)及びH2O(1mL)を加えた。反応液を室温で24時間にわたって撹拌した。LiOH.H2O(65.4mg、1.56mmol)を加え、反応液を室温で4時間にわたって撹拌した。酸性樹脂を溶液に加え、pH値を3〜4に調節した。ろ過後、溶媒を除き、得られた残渣を分取用HPLC(X−Select10um 19*250mm、20mL/分、MeCN/H2O=0%〜10%)によって2回精製して、表題化合物を得た(10mg、0.02mmol、収率:6.4%)。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジクロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジクロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(45.0mg、0.0601mmol)をMeOH/TEA/H2O(5/3/1)(2mL)に溶解した溶液を室温で4時間にわたって撹拌した。溶媒をエバポレーションし、粗生成物をprep HPLC(X−Select10μm 19*250mm、20mL/分、MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)=20%〜80%)によって精製して、表題化合物を得た(26.0mg、0.0417mmol、収率:69.5%)。
5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
この化合物は、上記で記載されるようなプロセスa1又はプロセスa25により作製される。
3,4−ジクロロ−6−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロ−6−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(53.0mg、0.0834mmol)をMeOH(3mL)に溶解した溶液に、TEA(1.50mL、10.8mmol)及び水(500mg、27.8mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O=1/20〜1/5、C−18カラム、15mL/分、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(97.0%、15.6mg、0.0297mmol、収率:35.6%)。
4−クロロ−N,N’−ジメチルベンズアミド−2−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−N,N’−ジメチル−ベンズアミド−2−イル3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(53mg、0.13mmol)、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(39mg、0.20mmol)及びCuI(2.5mg、0.013mmol)をMeCN(3mL)に溶解し、続いて、DIPEA(68μL、0.40mmol)を加え、撹拌を16h、50℃で行った。混合物を濃縮し、HPLC(C18、H2O/MeCN/0.1%TFA)によって精製し、凍結乾燥することにより、表題化合物を白色粉末として得た(53mg、76%)。
5−クロロ−N,N’−ジメチル−ピコリンアミド−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
CuSO4・5H2O(5.5mg、0.022mmol)及びL−アスコルビン酸ナトリウム塩(8.7mg、0.044mmol)をH2O(0.5mL)に溶解した溶液を、5−クロロ−2−(ジメチルカルバモイル)−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(116mg、0.22mmol)、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(65mg、0.33mmol)及びK2CO3(303mg、2.19mmol)をMeOH(3mL)及びTHF(3mL)に溶解した溶液に加えた。50℃で20h撹拌した後、CuI(10mg、0.053mmol)を加え、50℃でのさらに20hの撹拌の後、混合物を濃縮した。HPLC(C18、H2O/MeCN/0.1%TFA)によって精製し、凍結乾燥することにより、表題化合物を白色粉末として得た(6mg、5%)。
中間体1
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−ピリジン
2,3−ジブロモ−5−フルオロ−ピリジン(5.00g、19.6mmol)をMeCN(20mL)に溶解した溶液に、NaI(8.82g、58.9mmol)及びトリメチルシリルクロリド(2.12g、19.6mmol)を加えた。反応液を室温で2hにわたってN2下で撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE)によって精製して、表題化合物を得た(3.5g、44.8%)。
KF(423mg、7.29mmol)とヨード銅(1.26g、6.63mmol)とを十分に混合し、その後、均一な緑がかった色が得られるまで穏やかに振とうしながら、真空(1mmHg)下、ブンゼンバーナーの炎により加熱した。NMP(20mL)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(942mg、6.63mmol)を加えた。混合物を50℃で45分間にわたって撹拌し、続いて3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−ピリジン(2g、6.63mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩にわたって撹拌した。反応をGC−MSによって監視した。水(20mL)を混合物に加え、EAにより抽出した(30mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得て、これをBiotage(登録商標)でのフラッシュクロマトグラフィー(EA/PE=1%〜50%、ISCO(登録商標)40g、25mL/分、順相シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物(1.15g、71.1%)を白色固体として得た。
3−ブロモ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.15g、4.71mmol)をDMF(20mL)に溶解した溶液に、硫化ナトリウム(1.245g、5.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で3hにわたって撹拌した。pHを、10%のNaOH(aq)を加えることによってpHを約9に調節した。混合物をEt2Oにより抽出し(30mL、3回)、水層を2MのNaHSO4により酸性化して、pHを約3にした。混合物をEAにより抽出した(20mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得て、これを、Biotage(登録商標)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(EA/PE=1%〜50%、ISCO(登録商標)20g、15mL/分、順相シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物(729mg、60%)を褐色オイルとして得た。
Cs2CO3(1.40g、4.29mmol)を、5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(738mg、2.86mmol)をDMF(20mL)に溶解した溶液に0℃で加えた。溶液をrtで30分間にわたって撹拌した。その後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(1.00g、2.86mmol)を混合物に加えた。反応液を50℃で2hにわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、続いて、水(30mL)を加えた。水相をEtOAcにより抽出し(30mL、3回)、一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これを、Biotage(登録商標)でのフラッシュクロマトグラフィー(EA/PE=5%〜40%、ISCO(登録商標)40g、30mL/分、順相シリカゲル、uv 254)によって精製して、目的化合物(226mg、13.8%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(80.0mg、0.140mmol)をCH3CN(2mL)に溶解した溶液に、TEA(0.0976mL)0.700mmol)、ヨウ化銅(I)(8.00mg、0.0420mmol)、CsF(31.9mg、0.210mmol)、2−(4−クロロチアゾール−2−イル)エチニル−トリメチル−シラン(45.3mg、0.210mmol)を加えた。反応液を室温で20h、窒素雰囲気のもとで撹拌した。水(5mL)及びDCM(5mL)を加え、相を分離した。水相をDCMにより抽出し(10mL、2回)、一緒にした有機相を水(10mL)及びブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、粗物質をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、表題化合物(50.0mg、50%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−ブロモ−2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール
2,4−ジブロモチアゾール(500mg、2.07mmol)をCH3CN(10mL)に溶解した溶液に、CuI(20mg、0.10mmol)、TEA(1.4mL)、Pd(PPh3)2Cl2(73mg、0.10mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(304mg、3.10mmol)を加えた。混合物をN2下、50℃で20hにわたって加熱した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製して、表題化合物を得た(350mg、65.3%)。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(38.0mg、0.0665mmol)をCH3CN(5mL)に溶解した溶液に、2−(4−ブロモチアゾール−2−イル)エチニル−トリメチル−シラン(26.0mg、0.0998mmol)、DIPEA(0.0569mL)0.333mmol)、ヨウ化銅(I)(12.7mg、0.0665mmol)及びCsF(10.1mg、0.0665mmol)を加えた。混合物を一晩、N2雰囲気のもとで加熱還流した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(22.0mg、43.6%)を白色固体として得た。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
中間体4
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(3.49g、10.0mmol)をDMF(40mL)に溶解した溶液に、チオ酢酸カリウム(2.28g、20.0mmol)及び4Åモレキュラーシーブ(3.5g)を加えた。反応液をrtで一晩撹拌し、続いて溶媒を真空下で除いた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(2.2g、57%)。
アセチル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(900mg、2.31mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、2−シアノ−3−ブロモ−5−クロロ−ピリジン(1379mg、4.62mmol)及びジエチルアミン(502mg、2.31mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気のもと、rtで一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物の標題混合物を得た(450mg)。
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
中間体4
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセトニトリル(5mL)における5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド及び5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドの混合物(107mg、0.203mmol)に、2−(4−クロロチアゾール−2−イル)エチニル−トリメチル−シラン(65mg、0.304mmol)を加えた。トリエチルアミン(102mg、1.01mmol)、ヨウ化銅(I)(11.6mg、0.061mmol)及びCsF(46.3mg、0.305mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)によって精製して、中間体3及び中間体4を得た。
中間体3
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、110mg
及び
中間体4
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、40mg
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
中間体6
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−クロロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)チアゾール
2−ブロモ−4−クロロチアゾール(500mg、2.52mmol)をTHF(10mL)に溶解した溶液に、ヨウ化銅(I)(24mg、0.13mmol)、TEA(1.76mL)12.6mmol)、[(C6H5)3P]2PdCl2(88.4mg、0.126mol)、エチニル(トリメチル)シラン(0.495g、5.04mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気のもと、3hにわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製して、110mg(20%)の表題化合物を得た。
及び
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(784mg、2.01mmol)及び3−ブロモ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル(876mg、4.03mmol)をDMF(30mL)に溶解した。ジエチルアミン(295mg、4.03mmol)を加えた。反応液を室温で20hにわたって撹拌した。水(50mL)及びDCM(50mL)を加えた。相を分離し、水相をDCMにより抽出し(50mL、2回)、一緒にした有機相を水(100mL)及びブライン(100mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)によって精製して、表題化合物混合物を得た(265mg、25%)。
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
中間体6
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DCM(5mL)における5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド及び5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドの混合物(100mg、0.189mmol)に、TEA(0.132mL、0.946mmol)、ヨウ化銅(I)(10.8mg、0.0568mmol)、CsF(43.1mg、0.284mmol)、2−(4−クロロチアゾール−2−イル)エチニル−トリメチル−シラン(61.3mg、0.284mmol)を加えた。反応液を室温で4hにわたってN2雰囲気のもとで撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCMにより抽出し(10mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)によって精製して、中間体5及び中間体6を得た。
中間体5
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、46.0mg(38.7%)。
中間体6
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、57.0mg(45%)
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−ブロモ−2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]チアゾール
(4−メトキシフェニル)メタノール(313mg、2.26mmol)をTHF(5mL)に溶解した溶液に、NaH(59.3mg、2.47mmol)を加えた。混合物を室温で0.5hにわたって撹拌した。その後、2,4−ジブロモチアゾール(500mg、2.06mmol)を加えた。反応液を室温で一晩にわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製して、500mg(80.9%)の表題化合物を得た。
4−ブロモ−2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]チアゾール(500mg、1.67mmol)をDMF(5mL)に溶解した溶液に、ヨウ化銅(I)(15.9mg、0.0833mmol)、TEA(1.16mL)8.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(58.5mg、0.0833mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(469mg、4.77mmol)を加えた。混合物をN2下、50℃で20hにわたって加熱した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製して、表題化合物を得た(60.0mg、11.3%)。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60.0mg、0.122mmol)(これはWO2016/120403に従って調製した)をCH3CN(5mL)に溶解した溶液に、TEA(0.0849mL)0.609mmol)、ヨウ化銅(I)(6.96mg、0.0366mmol)、CsF(27.8mg、0.183mmol)、2−[2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]チアゾール−4−イル]エチニル−トリメチル−シラン(58.0mg、0.183mmol)を加えた。反応液を室温で20hにわたってN2雰囲気のもとで撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、生成物を得た(55.0mg、61.2%)。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−((4−メトキシベンジル)オキシ)チアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(55.0mg、0.0746mmol)をDCM(5mL)に溶解した溶液に、TFA(0.0277mL)0.373mmol)を加えた。反応液を室温で4hにわたって撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、表題化合物を得た(30.0mg、0.0356mmol、収率:47.8%)。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60.0mg、0.0972mmol)をPOCl3(2mL)に溶解し、反応液を100℃に一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、飽和NaHCO3(aq)の中に注いだ。水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、10.0mg(16.2%)の表題化合物を得た。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−カルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(4.00g、8.12mmol)(これはWO2016/120403に従って調製した)をCH3CN(20mL)に溶解した溶液に、TEA(5.66mL)40.6mmol)、ヨウ化銅(I)(77.4mg、0.406mmol)、プロパ−2−インアミド(842mg、12.2mmol)を加えた。反応液を室温で20hにわたってN2雰囲気のもとで撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、1.20g(26.3%)の表題化合物を得た。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−カルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(1.20g、2.1mmol)をDCM(20mL)に溶解した溶液に、Lawessons試薬(1.73g、4.3mmol)を加えた。混合物を室温で20hにわたって撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、表題化合物を得た(650mg、1.13mmol、収率:52.7%)。
3,4−ジクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(4−カルバモチオイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.173mmol)をDCM(5mL)に溶解した溶液に、NaHCO3(145mg、1.73mmol)、2−クロロアセチルクロリド(156mg、1.39mmol)を加えた。反応液を室温で20hにわたってN2雰囲気のもとで撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、表題化合物を得た(60.0mg、0.0972mmol、収率:56.1%)。
中間体7を参照のこと。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
中間体14
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−ブロモ−2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]チアゾール
(4−メトキシフェニル)メタノール(6.256g、45.3mmol)をTHF(100mL)に溶解した溶液に、NaH(1.087g、45.3mmol)を加えた。混合物を室温で0.5hにわたって撹拌した。その後、2,4−ジブロモチアゾール(10.0g、41.2mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製して、表題化合物を得た(7.00g、23.3mmol、収率:56.6%)。
4−ブロモ−2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]チアゾール(7.00g、23.3mmol)をDMF(70mL)に溶解した溶液に、ヨウ化銅(I)(222mg、1.17mmol)、TEA(16.3mL、117mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(819mg、1.17mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(3.4g、35.0mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気のもと、50℃で20hにわたって加熱した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製して、表題化合物を得た(2.5g、7.9mmol、収率:34%)。
2−[2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]チアゾール−4−イル]エチニル−トリメチル−シラン(2.50g、7.87mmol)のTFA/DCM(20mL、v/v=1/20)における溶液を室温で4hにわたって撹拌した。その後、pHを、NaHCO3(aq)の添加によってpH7〜8に調節した。相を分離し、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(1.2g、6.08mmol、収率:77.2%)。
アセチル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(900mg、2.31mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、2−シアノ−5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン(1379mg、4.62mmol)及びジエチルアミン(502mg、2.31mmol)を加えた。混合物をN2下、rtで一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物の標題混合物を得た(450mg)。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド及び5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドをアセトニトリル(5mL)に溶解した溶液に対して、また、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(112mg、0.568mmol)をアセトニトリル(5ml)に溶解した。トリエチルアミン(102mg、1.01mmol)、ヨウ化銅(I)(21.6mg、0.114mmol)及びCsF(46.3mg、0.305mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、2つの表題化合物を得た:
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、60.0mg(26.0%)。
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、25mg(10%)
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
中間体16
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
及び
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(900mg、2.31mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、2−シアノ−3−ブロモ−5−クロロ−ピリジン(1379mg、4.62mmol)及びジエチルアミン(502mg、2.31mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気のもと、rtで一晩撹拌した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物混合物を得た(450mg)。
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド及び5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドの混合物(200mg)をアセトニトリル(5mL)に溶解した溶液に、アセトニトリル(5ml)に溶解した4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(112mg、0.568mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(102mg、1.01mmol)、ヨウ化銅(I)(21.6mg、0.114mmol)及びCsF(46.3mg、0.305mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)によって精製して、2つの表題化合物を得た。
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド。45mg(17%)
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、45mg(18%)
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(15.0mg、0.0285mmol)(WO2016/120403)をCH3CN(2mL)に溶解した溶液に、TEA(0.0198mL、0.142mmol)、ヨウ化銅(I)(1.63mg、0.00854mmol)、CsF(6.49mg、0.0427mmol)、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(8.43mg、0.0427mmol)を加えた。反応液を室温で、撹拌とともに、20hにわたってN2雰囲気のもとで撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加え、相を分離した。水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、表題化合物を得た(12mg、0.0184mmol、収率:64.6%)。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−2,4,6−トリ−O−アセチル−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオール
3,5−ジクロロ−4−フルオロアニリン(1g、5.58mmol)を濃HCl(20mL)に溶解した溶液を0℃〜5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(424mg、6.14mmol)の水(1mL)における溶液を撹拌とともに20分かけて滴下して加えた。得られた溶液を0℃〜5℃で1hにわたって撹拌した。キサントゲン酸エチルカリウム(1.33g、8.37mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。得られた溶液をEtOAcにより抽出した(20mL、3回)。一緒にした有機層をブライン(20mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得て、これをFCによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(20mL)に溶解し、続いて、2M NaOH(5.6mL)を加えた。混合物を70℃で2hにわたって撹拌した。混合物をDCM(30mL)により抽出し、水層のpHをNaHSO4(aq)によってpH5〜6に調節し、続いて、DCM(30mL)を加えた。有機層を単離し、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、表題化合物(90.2mg)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Cs2CO3(149mg、0.458mmol)を3,5−ジクロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオール(90.2mg、0.458mmol)のDMF(5mL)における溶液に0℃で加えた。溶液をrtで30分間にわたって撹拌した。その後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(80.0mg、0.229mmol)を混合物に加えた。反応液を50℃で2hにわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加えた。反応混合物をEtOAcにより抽出し(15mL、3回)、一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これを、Biotage(登録商標)でのフラッシュクロマトグラフィー(EA/PE=5%〜40%、30mL/分、順相シリカゲル、uv 254)によって精製して、表題化合物を得た(80mg、0.157mmol、収率:68.5%)。
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(80.0mg、0.157mmol)をCH3CN(5mL)に溶解した溶液に、TEA(0.109mL、0.784mmol)、ヨウ化銅(I)(1.63mg、0.00854mmol)、CsF(35.7mg、0.235mmol)、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(46.4mg、0.235mmol)を加えた。反応液を室温で20hにわたってN2雰囲気のもとで撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加え、相を分離した。水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)によって精製して、表題化合物を得た(70.0mg、0.110mmol、収率:70.3%)。
3,4,5−トリクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4,5−トリクロロベンゼンチオール
3,4,5−トリクロロアニリン(1000mg、5.09mmol)の水性HCl(10mL)における溶液に、NaNO2(702mg、10.2mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間にわたって撹拌した。その後、キサントゲン酸エチルカリウム(1632mg、10.2mmol)の水溶液(10mL)を上記混合物に加え、反応液を55℃で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcにより抽出し(15mL、2回)、一緒にした有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をEtOH(5mL)に溶解し、2M NaOH水溶液(2mL)を加えた。混合物を70℃で窒素雰囲気のもと、2時間にわたって撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。分離後、水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、その後、pHを飽和NaHSO4水溶液によりpH=6〜7に調節した。得られた溶液をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除くことにより、表題化合物(50.0%の純度、710mg、1.66mmol、収率:32.7%)を得て、これを、さらなる精製を何ら行うことなく次の工程に使用した。
3,4,5−トリクロロベンゼンチオール(300mg、1.41mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(442mg、1.26mmol)及びCs2CO3(687mg、2.11mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を20mLの水の中に注ぎ、EAにより抽出した(10mL、2回)。有機層を水により洗浄した(5mL、5回)。有機層を濃縮して、褐色の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1〜2/1、シリカ−CS 12g、30mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(200mg、0.380mmol、収率:27.0%)。
3,4,5−トリクロロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.380mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(150mg、0.759mmol)、ヨウ化銅(I)(21.7mg、0.114mmol)、CsF(115mg、0.759mmol)及びDIPEA(0.195mL、1.14mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を20mLの水の中に注ぎ、EtOAcにより抽出した(10mL、2回)。有機層を水により洗浄した(5mL、5回)。有機層を濃縮して、黒褐色の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜1/1、シリカ−CS 4g、10mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(35.0mg、0.0537mmol、収率:14.1%)。
3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
(3,5−ジブロモ−4−フルオロ−フェニル)スルファニルメタンチオン酸O−エチル
NaNO2(192mg、2.79mmol)の水(1mL)における溶液を、3,5−ジブロモ−4−フルオロ−アニリン(500mg、1.86mmol)の水性濃HCl/H2O(1/3、12mL)における撹拌された溶液に0℃〜5℃で20分かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を0℃〜5℃で1時間にわたって撹拌し、その後、キサントゲン酸エチルカリウム(894mg、5.58mmol)の2mLの水における溶液に滴下して加えた。反応混合物を50℃で2時間にわたって撹拌した。得られた反応混合物を冷却し、EtOAcにより抽出した(10mL、3回)。一緒にした有機層をブライン(20mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1〜10/1、シリカ−CS 12g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(400mg、1.07mmol、収率:57.5%)。
(3,5−ジブロモ−4−フルオロ−フェニル)スルファニルメタンチオン酸O−エチル(400mg、1.07mmol)をEtOH(5mL)に溶解した溶液に、NaOH(2M水溶液、2mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、70℃で2時間にわたって撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCMにより抽出した(5mL、2回)。水溶液のpHを飽和NaHSO4水溶液によりpH=6〜7に調節した。得られた溶液をDCMにより抽出した(15mL、2回)。一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、粗生成物(250mg、0.874mmol、収率:81.8%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Cs2CO3(279mg、0.858mmol)を3,5−ジブロモ−4−フルオロ−ベンゼンチオール(245mg、0.858mmol)のDMF(5mL)における溶液に0℃で加えた。溶液を室温で30分間にわたって撹拌した。その後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(200mg、0.572mmol)を混合物に加えた。反応液を室温で一晩にわたって撹拌した。その後、反応液をEtOAcにより抽出した(5mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜4/1、シリカ−CS 12g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(180mg、0.300mmol、収率:52.5%)。
3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(90.0mg、0.150mmol)をDMF(3mL)に溶解した溶液に、TEA(0.105mL、0.751mmol)、ヨウ化銅(I)(8.58mg、0.0451mmol)、CsF(34.2mg、0.225mmol)、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(44.5mg、0.225mmol)を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気のもと、20時間にわたって撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCMにより抽出した(5mL、2回)。一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜2/1、シリカ−CS 4g、12mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(50.0mg、0.0690mmol、収率:46.0%)。
3−ブロモ−4−シアノフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−ブロモ−4−シアノフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(544mg、1.56mmol)及び2−ブロモ−4−スルファニル−ベンゾニトリル(500mg、2.33mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、Cs2CO3(3000mg、9.2mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を20mLの水の中に注ぎ、EtOAcにより抽出した(15mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、褐色残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜3/1、シリカ−CS 12g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(0.3g、収率:37%)。
3−ブロモ−4−シアノフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(15.0mg、0.0284mmol)をMeCN(2.0mL)に溶解した溶液に、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(13.9mg、0.0706mmol)、ヨウ化銅(I)(1.63mg、0.00853mmol)、CsF(8.64mg、0.0569mmol)及びDIPEA(18.4mg、0.143mmol)を加えた。混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1〜3/1、シリカ−CS 4g、10mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(15mg、80.8%の収率)。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−ピリジン
MeCN(50mL)における2,3−ジブロモ−5−フルオロ−ピリジン(5.00g、19.6mmol)、NaI(8.821g、58.9mmol)及びクロロ(トリメチル)シラン(2.131g、19.6mmol)の混合物を45分間にわたって加熱還流した。その後、反応混合物を水酸化ナトリウムの2.0M水溶液(10mL)の中に注ぎ、ジエチルエーテルにより抽出した(20mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EA/PE=1%〜10%、シリカ−CS 40g、25mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、目的化合物を灰色固体として得た(2.2g、37.2%の収率)。
3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−ピリジン(800mg、2.65mmol)をDMF(15mL)に溶解した溶液に、CuI(3.533g、18.6mmol)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(3.564g、18.6mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、80℃で3hにわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加え、続いてEtOAcにより抽出した(15mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EA/PE=5%〜40%、シリカ−CS 40g、30mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(400mg、1.64mmol、収率:61.9%)。
3−ブロモ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(410mg、1.68mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、Na2S(393mg、5.04mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で8時間にわたって撹拌した。10%のNaOH水溶液を混合物に加えて、pHを9に調節した。混合物をEt2Oにより抽出し(30mL、3回)、水層を2MのNaHSO4により酸性化して、pH=3にした。混合物をEAにより抽出した(20mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、エバポレーションして、粗生成物を得た(280mg、1.09mmol、収率:64.6%)。
Cs2CO3(405mg、1.24mmol)を5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(300mg、1.16mmol)のDMF(8mL)における溶液に0℃で加えた。溶液をrtで30分間にわたって撹拌した。その後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(290mg、0.829mmol)を混合物に加えた。反応液を室温で一晩にわたって撹拌した。水(30mL)を加えた。その後、混合物をEtOAcにより抽出した(30mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EA/PE=5%〜40%、シリカ−CS 40g、30mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(220mg、0.385mmol、収率:46.4%)。
5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(70.0mg、0.123mmol)をDMF(5mL)に溶解した溶液に、TEA(0.0854mL、0.613mmol)、ヨウ化銅(I)(7.00mg、0.0368mmol)、CsF(37.2mg、0.245mmol)、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(48.4mg、0.245mmol)を加えた。反応液を室温で20hにわたって、窒素雰囲気のもとで撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。水相を分離し、DCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1、シリカ−CS 12g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(65.0mg、0.0933mmol、収率:76.2%)。
3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(500mg、1.43mmol)及び3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(454mg、2.145mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、Cs2CO3(1.4g、4.3mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を30mLの水の中に注ぎ、EtOAcにより抽出した(15mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗目的物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜3/1、シリカ−CS 12g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(0.386g、収率:51.3%)。
3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(15.0mg、0.0260mmol)をMeCN(2.0mL)に溶解した溶液に、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(14mg、0.0708mmol)、ヨウ化銅(I)(1.63mg、0.00856mmol)、CsF(8.67mg、0.0570mmol)及びDIPEA(18.4mg、0.143mmol)を加えた。混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、続いて溶媒をエバポレーションした。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜1/1、シリカ−CS 4g、12mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(15mg、80.8%の収率)。
3−クロロ−4−メチルフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−メチルフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
Cs2CO3(838mg、2.57mmol)を2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(300mg、0.858mmol)及び3−クロロ−4−メチル−ベンゼンチオール(272mg、1.72mmol)のDMF(5mL)における溶液に室温で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。水(20mL)により希釈した後、反応混合物をEtOAcにより抽出した(10mL、3回)。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜3/1、シリカ−CS 12g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物(270mg、0.572mmol、収率:66.7%)を淡黄色固体として得た。
3−クロロ−4−メチルフェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.212mmol)をDMF(5mL)に溶解した溶液に、DIPEA(0.181mL、1.06mmol)、ヨウ化銅(I)(12.1mg、0.0636mmol)、CsF(64.4mg、0.424mmol)、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(83.6mg、0.424mmol)を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気のもと一晩撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。分離した水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1〜1/1、シリカ−CS 12g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物(50.0mg、0.0837mmol、収率:39.5%)を淡黄色固体として得た。
5−クロロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−3−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(1000mg、5.70mmol)をMeOH(20mL)に溶解した溶液に、塩化チオニル(1355mg、11.4mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をDCM(20mL)により希釈し、pHをK2CO3水溶液によりpH=8〜9に調節した。有機層を真空濃縮して、表題化合物を得た(720mg、3.80mmol、収率:66.7%)。
5−クロロ−3−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン(300mg、1.58mmol)をDMF(20mL)に溶解した溶液に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(1232mg、3.17mmol)及びジエチルアミン(231mg、3.17mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を20mLの水の中に注ぎ、続いてEtOAcにより抽出した(10mL、3回)。一緒にした有機層を水(10mL、3回)及びブライン(10mL、3回)により洗浄した。EtOAc溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜2/1、シリカ−CS 12g、15mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(240mg、0.464mmol、収率:29.3%)。
5−クロロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン−3−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(240mg、0.464mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(183mg、0.929mmol)、ヨウ化銅(I)(26.5mg、0.139mmol)、CsF(141mg、0.929mmol)及びDIPEA(0.318mL、1.86mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、一晩撹拌した。反応混合物を20mLの水の中に注ぎ、続いてEtOAcにより抽出した(10mL、3回)。一緒にした有機層を水(10mL、3回)及びブライン(10mL、3回)により洗浄した。EtOAc溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1〜1/2、シリカ−CS 12g、15mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(150mg、0.234mmol、収率:40.3%)。
5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジクロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−(4,5−ジクロロチアゾール−2−イル)エチニル−トリメチル−シラン
2,4,5−トリクロロチアゾール(500mg、2.39mmol)をDMF(5mL)に溶解した溶液に、CuI(15.2mg、0.0796mmol)、TEA(1.11mL、7.96mmol)、PdCl2(PPh3)2(55.9mg、0.0796mmol)及びエチニル(トリメチル)シラン(313mg、3.18mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、30℃で20時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50/1〜10/1、シリカ−CS 20g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(200mg、0.799mmol、収率:50.2%)。
5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(中間体23)(50.0mg、0.0875mmol)をDMF(3mL)に溶解した溶液に、TEA(0.0610mL、0.438mmol)、ヨウ化銅(I)(5.00mg、0.0263mmol)、CsF(26.6mg、0.175mmol)及びトリメチル−[2−(2−ピリジル)エチニル]シラン(140mg、0.57mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、室温で20時間にわたって撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。分離後、水相をDCMにより抽出した(5mL、2回)。一緒にした有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1〜2/1、シリカ−CS 12g、15mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(45.0mg、0.0601mmol、収率:68.6%)。
3,4−ジクロロ−6−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−ベンゼンチオール
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−アニリン(500mg、2.78mmol)をHCl(10mL)に溶解した溶液に、NaNO2(383mg、5.56mmol)を加えた。反応液を0℃で2時間にわたって撹拌した。エチルキサンチン酸カリウム塩(891mg、5.56mmol)の水(10mL)における溶液を反応混合物に加え、55℃で1時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をEtOH(5mL)により希釈し、続いて、2M NaOH(2mL)を加えた。混合物を70℃で窒素雰囲気のもと、2時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、反応液に10mLの水及び10mLのDCMを加えた。分離後、水相をDCMにより抽出し(5mL、2回)、pHを飽和NaHSO4によりpH=6〜7に調節した。得られた溶液をDCMにより抽出し(5mL、3回)、一緒にした有機相を水(10mL)及びブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くことにより、粗生成物(60.0%の純度、547mg、収率:50.2%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−ベンゼンチオール(410mg、2.08mmol)をDMF(10mL)に溶解した溶液に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(655mg、1.87mmol)及びCs2CO3(1017mg、3.12mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を20mLの水の中に注ぎ、続いてEtOAcにより抽出した(10mL、3回)。一緒にした有機層を水(10mL、3回)及びブライン(10mL、3回)により洗浄した。EtOAc溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1〜3/1、シリカ−CS 20g、20mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(220mg)、0.431mmol、収率:17.2%)。
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−フェニル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.196mmol)をDMF(3mL)に溶解した溶液に、4−(2−トリメチルシリルエチニル)チアゾール−2−オール(77.3mg、0.392mmol)、ヨウ化銅(I)(11.2mg、0.0588mmol)、CsF(59.5mg、0.392mmol)及びDIPEA(0.101mL、0.588mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気のもと、室温で一晩撹拌した。反応混合物を8mLの水の中に注ぎ、続いてEtOAcにより抽出した(5mL、3回)。一緒にした有機層を水(5mL、3回)及びブライン(5mL、3回)により洗浄した。EtOAc溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1〜1/1、シリカ−CS 12g、15mL/分、シリカゲル、UV 254)によって精製して、表題化合物を得た(17.0mg、0.0268mmol、収率:13.7%)。
5−クロロ−N,N’−ジメチル−ベンズアミド−2−イル3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(12.0g、32.1mmol)、PCl5(7.5g、36.0mmol)及びBF3OEt2(50μL、8.16mmol)をDCM(150mL)において1hにわたって撹拌し、その後、NaHCO3(飽和)とDCMとの間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、エーテル/石油エーテルにおいて粉砕して、表題化合物を結晶性固体として得た(10.2g、91%)。
4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(8.0g、50.4mmol)、NaHS・H2O(50.4mmol、4.006g)及びDMF(30mL)を氷浴で1時間にわたって撹拌した。混合物をジエチルエーテルとHCl(0.5M)との間で分配し、その後、有機相をNaOH(2M、50ml)により抽出した。水相を少し濃縮し、その後、HClにより酸性化し、これにより、沈殿物を得て、これを単離し、乾燥して、表題化合物を得た(5.1g、59%)。
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(9.6g、27.3mmol)、4−クロロ−2−スルファニルベンゾニトリル(5.1g、30.06mmol)、Cs2CO3(17.8g、54.7mmol)及びDMF(40mL)を室温で20hにわたって撹拌し、その後、ジエチルエーテル/EtOAc/aq.HCl/水の間で分配した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EtOAc)に供し、表題化合物を得た(5.63g、42%)。
4−クロロ−ベンゾニトリル−2−イル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.41mmol)のEtOH(12mL)及びNaOH(aq.2M、6mL)における溶液を8h、80℃で撹拌した。溶液をHCl(12M)により酸性化し(pH2〜3)、濃縮し、MeOHを加えた。形成された懸濁物をろ過し、エバポレーションして、暗褐色の残渣を得て、これをEtOAcと水との間で分配した。有機相を乾燥し、エバポレーションした。得られたカルボン酸を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(63mg、0.41mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0.41mmol)と一緒にDMF(2mL)に溶解した。ジメチルアミン(0.41mL、THFにおいて2M、0.83mmol)を混合物に加え、混合物を40℃で5h撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC(C18、H2O/MeCN/0.1%TFA)によって精製し、凍結乾燥することにより、表題化合物を白色粉末として得た(53mg、32%)。
5−クロロ−2−(ジメチルカルバモイル)−3−ピリジル2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−ブロモ−5−クロロ−N、N’−ジメチル−ピリジン−2−カルボキサミド
ジメチルアミン(1.16mL、THFにおいて2M、2.31mmol)を、3−ブロモ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(455mg、1.92mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(354mg、2.31mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(443mg、2.31mmol)をDMF(6mL)及びEt3N(0.32mL、2.31mmol)に溶解した溶液に加えた。rtで22h撹拌した後、混合物をEtOAcにより希釈し、水により洗浄した。水相をEtOAcにより抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、エバポレーションし、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、表題化合物を得た(346mg、68%)。
3−ブロモ−5−クロロ−N,N’−ジメチル−ピリジン−2−カルボキサミド(346mg、1.31mmol)、Pd(dba)2(45mg、0.079mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(38mg、0.066mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)における窒素パージされた溶液に、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンチオール(266mg、1.44mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)及びDIPEA(0.45mL、2.63mmol)に溶解した溶液を加え、得られた混合物を100℃で4h加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、表題化合物を得た(332mg、69%)。
TFA(1.5mL)を5−クロロ−3−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチルスルファニル]−N,N’−ジメチル−ピリジン−2−カルボキサミド(332mg、0.91mmol)のDCM(3mL)及びEt3SiH(1.5mL)における溶液に加え、混合物をrtで5日間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、表題化合物を得た(159mg、81%)。
NaH(84mg、油中60%、2.20mmol)を5−クロロ−N,N’−ジメチル−3−スルファニル−ピリジン−2−カルボキサミド(159mg、0.73mmol)及び2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシルクロリド(385mg、1.10mmol)のDMF(5mL)における溶液に加え、混合物をrtで5h撹拌した。混合物をEtOAcにより希釈し、水により2回洗浄し、ブラインにより1回洗浄した。有機相を乾燥し、エバポレーションし、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、表題化合物を得た(202mg、52%)。
Claims (18)
- 下記の式(1)のD−ガラクトピラノース化合物であって、
式中、ピラノース環はα−D−ガラクトピラノースであり、
R1は、
(式中、星印*は、式(1)のトリアゾール基に共有結合するヘテロ芳香族環の炭素原子を示し;
式中、R2は、OH及びハロゲンからなる群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択され;
R4は、OH及びハロゲンからなる群から選択され;
R5は、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される)
からなる群から選択され;
B1は、a)ハロゲン;CN;−COOH;−CONR29R30(式中、R29及びR30は独立して、H、C1〜3アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される);C1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるC1〜3アルキル;シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるシクロプロピル;イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるイソプロピル;OC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるOC1〜3アルキル;SC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるSC1〜3アルキル;O−シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−シクロプロピル;O−イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−イソプロピル;NR31R32(式中、R31及びR32は独立して、H、C1〜3アルキル及びイソプロピルから選択される);OH;及びR33−CONH−(式中、R33は、C1〜3アルキル及びシクロプロピルから選択される)から選択される基により任意選択で置換されるアリール(例えば、フェニル又はナフチルなど);b)ハロゲン;CN;−COOH;−CONR35R36(式中、R35及びR36は独立して、H、C1〜3アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される);C1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるC1〜3アルキル;シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるシクロプロピル;イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるイソプロピル;OC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるOC1〜3アルキル;O−シクロプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−シクロプロピル;SC1〜3アルキル、必要な場合にはFにより置換されるSC1〜3アルキル;O−イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるO−イソプロピル;NR37R38(式中、R37及びR38は独立して、H、C1〜3アルキル及びイソプロピルから選択される);OH;及びR39−CONH−(式中、R39は、C1〜3アルキル及びシクロプロピルから選択される)から選択される基により任意選択で置換される複素環(例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルなど)から選択される
上記D−ガラクトピラノース化合物、又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - R1が式2から選択され、ここで、R2は、OH及びハロゲンからなる群から選択され、R3は、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2がOHであり、R3がHである、請求項2に記載の化合物。
- R2がハロゲンであり、R3が、水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が式3から選択され、ここで、R4は、OH及びハロゲンからなる群から選択され、R5は、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4がOHであり、R5が、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R4がハロゲンであり、R5が、水素、C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- B1が、ハロゲン、Fにより任意選択で置換されるSC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、CN、及びCONR35R36(式中、R35及びR36は独立して、H、C1〜3アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される)から選択される基により任意選択で置換されるフェニルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、Cl、F、Br、CF3、SCF3、CH3、CON(CH3)2及びCNから選択される1つ、2つ又は3つの置換基により置換されるフェニルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、ハロゲン;−COOH;−CONR35R36(式中、R35及びR36は独立して、H、C1〜3アルキル、シクロプロピル及びイソ−プロピルから選択される);イソプロピル、必要な場合にはFにより置換されるイソプロピル;CN;及びFにより任意選択で置換されるメチルから選択される基により任意選択で置換されるピリジニルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、Cl、Br、イソプロピル、COOH、CONH2、CN、CON(CH3)2及びCF3からなる群から選択される1つ又は2つの置換基により置換されるピリジニルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−[4−(2−クロロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−フルオロチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4−フルオロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジフルオロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(4−(ヒドロキシチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−シアノ−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−シアノ−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−2−シアノ−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4,5−トリクロロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−シアノフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−3−ピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−トリフルオロメチルチオフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−メチルフェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−ピコリンアミド−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−カルボキシ−5−クロロピリジル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル3−デオキシ−3−[4−(4,5−ジクロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−イソプロピル−ピリジン−3−イル3−[4−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロ−6−フルオロ−フェニル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−クロロ−N,N’−ジメチルベンズアミド−2−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−N,N’−ジメチル−ピコリンアミド−3−イル3−デオキシ−3−[4−(2−ヒドロキシチアゾール−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
から選択される請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、及び任意選択で医薬的に許容され得る添加剤(例えば、キャリア又は賦形剤など)を含む医薬組成物。
- ガレクチン−1がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物(例えば、ヒトなど)において処置するための方法における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 障害が、炎症;線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科学的線維症、ならびに皮膚及び心臓の線維症など;瘢痕化;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;強皮症;硬化症;手術癒着;敗血症性ショック;がん、例えば、がん腫、肉腫、白血病及びリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫など)など;転移性がん;がんに関連づけられる血管新生;自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスなど;移植片拒絶;代謝障害;心臓疾患;心不全;病理学的血管形成、例えば、眼の血管形成、又は眼の血管形成に伴う疾患もしくは状態など、例えば、がんに関連づけられる血管新生;ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性及び角膜血管新生など;アテローム性動脈硬化;代謝性疾患、例えば、糖尿病など;肥満;喘息及び他の間質性肺疾患(ヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む);肝障害(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎など)からなる群から選択される、請求項15に記載の使用のための化合物。
- ガレクチン−1がリガンドに結合することに関連する障害を哺乳動物(例えば、ヒトなど)において処置するための方法であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1つ化合物の治療効果的な量が、処置を必要としている哺乳動物に投与される、上記方法。
- 障害が、炎症;線維症、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科学的線維症、ならびに皮膚及び心臓の線維症など;瘢痕化;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;強皮症;硬化症;手術癒着;敗血症性ショック;がん、例えば、がん腫、肉腫、白血病及びリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫など)など;転移性がん;がんに関連づけられる血管新生;自己免疫疾患、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスなど;移植片拒絶;代謝障害;心臓疾患;心不全;病理学的血管形成、例えば、眼の血管形成、又は眼の血管形成に伴う疾患もしくは状態など、例えば、がんに関連づけられる血管新生;ならびに眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性及び角膜血管新生など;アテローム性動脈硬化;代謝性疾患、例えば、糖尿病など;肥満;喘息及び他の間質性肺疾患(ヘルマンスキー・パドラック症候群、中皮腫を含む);肝障害(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎など)からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
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