JP6892859B2 - 新規ガラクトシドによるガレクチン阻害剤 - Google Patents
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Description
ガレクチン−3は、多様な現象に関係し、したがって、阻害剤は複数の用途があり得る(Blanchard et al.,2014)。これは特異性の欠如または科学的視点の欠如と認識されやすい。したがって、アスピリンとシクロオキシゲナーゼ(COX−IおよびII)との類似性は有用である。COXは、多種多様なプロスタグランジンの前駆体を生成し、したがって、多様な一連の生物学的機序に関与する。それらの阻害剤であるアスピリンおよび他のNSAID(非ステロイド抗炎症薬)も広範で多様な効果を有する。これにもかかわらず、これらの阻害剤は、医学的に極めて有用であり、幾つかの異なる特異的有用性を有する。
ガレクチン−3の炎症促進性の役割は、炎症部位の細胞におけるその誘導、免疫細胞に対する種々の効果(例えば、好中球における酸化バースト、および単球における化学走性)、およびヌル変異マウスにおける、主に好中球およびマクロファージにおける炎症反応の減少によって示される(Blidner et al.,2015,Arthur et al.,2015)。重要なことは、最近の研究では、ガレクチン−3が、マクロファージM2分化、および線維症の発生に影響を及ぼす筋線維芽細胞活性化における重要な律速因子であることが特定されたことである(Mackinnon et al.,2008;Mackinnon et al.,2012,Li et al.,2014)。
線維症におけるガレクチン−3の可能な役割の考えは、マクロファージ分化の細胞および生体外研究(Mackinnon et al.,2008)、ならびにマクロファージ分化および筋線維芽細胞活性化の生体内研究(Mackinnon et al.,2012)に由来する。簡単に説明すると、仮説は以下の通りである。すなわち、ガレクチン−3は、細胞表面での滞在を延長し、したがってTGF−β受容体(MacKinnon,2012)などの特定の受容体の応答性を高めることが示され(Elola et al.,2015)、それはさらに、M2マクロファージへの選択的マクロファージ分化、および筋線維芽細胞活性化を調節する。
多数の免疫組織化学的研究により、癌における特定のガレクチンの発現の変化が示されており(Thijssen et al,2015;Ebrahim et al.,2014)、例えば、ガレクチン−3は、今では、甲状腺癌の確立された組織化学的マーカーである。癌におけるガレクチン−3の役割の直接的証拠は、主にマウスモデルに由来する。(ガレクチン−3の発現が減少または増加した)ペア腫瘍細胞株では、ガレクチン−3の誘導は、腫瘍および転移を増加させ、ガレクチン−3の抑制は、腫瘍および転移を減少させる。ガレクチン−3は、抗アポトーシス性であることによって腫瘍増殖を高め、血管新生を促進し、または細胞接着に作用することによって転移を促進することが提唱されている。さらに、最近の証拠により、ガレクチン−3は、腫瘍微小環境中で重要な役割を果たすことが示された(Ruvolo,2015)。ガレクチン−3はまた、腫瘍細胞と、Tリンパ球(T細胞)などの免疫細胞との間の相互作用を調節すると考えられており、ガレクチン−3の阻害は、T細胞活性を回復することが示された(Demotte et al.,2010,Kouo et al.,2015,Menero et al.,2015)。上記から、ガレクチン−3の阻害剤は有用な抗癌作用を有し得ることが明らかである。実際、ガレクチン−3を阻害すると主張されてはいるが証明されていない糖類が、抗癌作用を有することが報告された。本発明者ら自身の研究では、CRDを含むガレクチン−3の断片は、マウスモデルにおいてドミナントネガティブ阻害剤として作用することによって乳癌を阻害した(John et al.,2003)。さらに最近では、小分子を用いたガレクチン−3の阻害は、細胞アッセイおよびエクスビボでにおいて、放射線および標準アポトーシス促進薬に対する腫瘍細胞の感受性を実際に大きく高めることが示された(Blanchard et al.,2015)。
VEGF(血管内皮増殖因子)受容体−2(VEGFR−2)を介したVEGFシグナル伝達は、主要な血管新生経路によるものである。ガレクチン−1(Gal−1)とガレクチン−3(Gal−3)の両方がVEGF/VEGFR−2シグナル伝達経路の重要な調節物質であることを示す研究が報告された(Croci et al.,2014)。ガレクチン阻害剤TDXが病的血管新生に対して効果的であると予想されることも報告された(Chen 2012)。
天然リガンド
固相結合アッセイおよび阻害アッセイによって、ガレクチンに結合する能力を有するいくつかの糖類および複合糖質が確認された(Leffler et al.,2004;Elola et al.,2015)。すべてのガレクチンは、ラクトースに0.5〜1mMのKdで結合する。D−ガラクトースの親和性は、1/50〜1/100である。N−アセチルラクトサミンおよび関連する二糖は、ラクトースとほぼ同様に結合するが、特定のガレクチンに対しては、結合がより劣る場合も、最高10倍良好である場合もある。ガレクチン−3に最適な小分子糖リガンドは、ラクトースまたはLacNAc残基に結合した血液型A決定因子を有するものであり、ラクトースよりも最高約50倍良好に結合することが判明した。ガレクチン−1は、これらの糖類に対する選択性がない。
上記小分子天然糖類による阻害を使用したガレクチン特異性の研究によれば、すべてのガレクチンがラクトース、LacNAcおよび関連する二糖に結合したが、ガレクチン−3は、特定の種のより長鎖の糖類にはるかに良好に結合した(Leffler,2004,Elola et al.,2015)。これらのより長鎖の糖類は、延長型結合溝に結合した(例えば、ラクトースまたはLacNAcの)ガラクトースのC3位に付加した追加の糖残基を有することが特徴であった。この溝の形状は、ガレクチン間で異なり、異なるガレクチンが同じ延長部分に同等には結合しないことを示唆している。
抗癌活性を有するアミノ酸に結合した糖類は、最初に血清中の天然化合物として同定されたが、その後、合成類似体が作製された(Glinsky et al.,1996)。とりわけ、ラクトースまたはガラクトースがアミノ酸に結合したものは、ガレクチンを阻害するが、対応する誘導体化されていない糖とほぼ同じ効力しか持たない。ガレクチン−3を阻害する柑橘ペクチンの改変型(Glinsky and Raz,2009)は、インビボで抗腫瘍活性を示す。
Bは、式3
H;Cl;Br;I;F;NR10R11;OR12;C(=O)−R13;CN;O(C=O)−R16;NH(C=O)−R17;C(=O)−OR21;C(=O)−NR22R23;SR18;S(=O)−R19;SO2R20;
F;オキソ;NR14R15;OR24;C(=O)−R25;CN;O(C=O)−R26;NH(C=O)−R27;C(=O)−OR28;C(=O)−NR29R30;SR31;S(=O)−R32;SO2R33から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;
F;オキソ;NR34R35;OR36;C(=O)−R37;CN;O(C=O)−R38;NH(C=O)−R39;C(=O)−OR40;C(=O)−NR41R42;SR43;S(=O)−R44;SO2R45;およびFで任意に置換されてもよいC1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;
F;オキソ;NR46R47;OR48;C(=O)−R49;CN;O(C=O)−R50;NH(C=O)−R51;C(=O)−OR52;C(=O)−NR53R54;SR55;S(=O)−R56;SO2R57;およびFで任意に置換されてもよいC1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよい分岐C3-10アルキル;
Fで任意に置換されてもよいC1-4アルキル;オキソ;NR58R59;OR60;C(=O)−R61;CN;O(C=O)−R62;NH(C=O)−R63;SR64;S(=O)−R65;およびSO2R66で任意に置換されてもよい、1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の4〜7員ヘテロ環基、から独立に選択され、
R10〜R66は、
H;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい分岐C3-10アルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいOC1-10アルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいOC3-7シクロアルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員O−ヘテロ環基;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいNHC1-10アルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいNHC3-7シクロアルキル;または
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員NH−ヘテロ環基;
から独立に選択される。)の基から選択される。)の1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
Bは、式3
R10、R11、R12、R14、およびR15は、H;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基から独立に選択され;
R13は、H;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいOC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいOC3-7シクロアルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員O−ヘテロ環基;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいNHC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいNHC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員NH−ヘテロ環基から選択され;
R16は、F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基から選択され;
R17は、F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基から選択される。)
の基から選択される。)の1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
Bは、式3
R10、R11、R12、R14、およびR15は、H;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基から独立に選択され;
R13は、H;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいOC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいOC3-7シクロアルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員O−ヘテロ環基;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいNHC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいNHC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員NH−ヘテロ環基から選択され;
R16は、F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基から選択され;
R17は、F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;F、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;またはF、CN、OCH3、もしくはOCF3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基から選択される。)の基から選択される。)の1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド。
2種の小分子ガレクチン−3阻害剤、3,3’−ジデオキシ−3,3’−ビス−[4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド(GB1A)および3,3’−ジデオキシ−3,3’−ビス−[4−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド(GB1B)を、増殖性硝子体網膜症(PVR)のウサギモデルで、抗線維化潜在能力の有効性研究に関し、HEC含有液体組成物を用いて試験した。
この結果、HECの使用は、PBSおよび/またはDMSOに比べて、角膜血管新生および線維症を顕著に低減させることが示された。2種のガレクチン−3阻害剤は、網膜下グリア性瘢痕の大きさおよび数ならびに分裂細胞の数の低減に極めて効果的であり、ヒトなどの哺乳動物における病的血管新生および線維症、特にPVRに関連する眼障害の処置のための新規治療戦略の可能性をもたらした。
本明細書で使用される場合、「C1-10アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、例えば、C1-5またはC1-6などの、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味する。
Kd値の評価
実施例1〜5のガレクチンに対する親和性を蛍光偏光測定アッセイにより決定した。このアッセイでは、Sorme,P.,Kahl−Knutsson,B.,Huflejt,M.,Nilsson,U.J.,and Leffler H.(2004)Fluorescence polarization as an analytical tool to evaluate galectin−ligand interactions.Anal.Biochem.334:36−47,(Sorme et al.,2004)およびMonovalent interactions of Galectin−1 By Salomonsson,Emma;Larumbe,Amaia;Tejler,Johan;Tullberg,Erik;Rydberg,Hanna;Sundin,Anders;Khabut,Areej;Frejd,Torbjorn;Lobsanov,Yuri D.;Rini,James M.;et al,From Biochemistry(2010),49(44),9518−9532,(Salomonsson et al.,2010)に記載されているように、化合物をガレクチンとフルオレセインタグを付けた糖プローブの間の相互作用の阻害剤として使用した。このアッセイはまた、低濃度のガレクチン−3(10nM)の使用を可能とする、ガレクチン−3に対して高い親和性を有するように構築された以下のプローブを使用することにより、ガレクチン−3に対する化合物の高い親和性を測定できるように構成した。このような低濃度ガレクチンでのタンパク質の損失を避けるために100nMのアルブミンを担体として含めた。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、400MHz Varianまたは500MHz Bruker AVANCE III 500装置を用いて25℃で記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用いてppm(δ)で報告する。ピークの多重度は次のように表す:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;t、三重線;dt、二重の三重線;q、四重線;m、多重線;br s、ブロード一重線。
実施例1
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド
b1)3−アジド−3,3’−ジデオキシ−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド(i1)
2,2’,4,4’,5,5’,6,6’−ヘキサ−O−アセチル−3,3’−ジアジド−3,3’−ジデオキシ−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド(131mg)およびトリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(45μl)をアセトニトリル(5mL)中で混合し、脱気した(アルゴン)。フッ化セシウム(30mg)を添加し、混合物を5分間撹拌した。銅(I)ヨージド(4mg)、続いてヒューニッヒ塩基(100μl)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。次にこれをシリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/石油エーテル:EtOAc 95:5→5:95)で精製した。適切な画分を濃縮し、残留物をメタノール(10ml)に溶解した。メタノール中の1Mのナトリウムメトキシド(1.5ml)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。TFA(0.2ml)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をHPLC(C18/MeCN:H2O:0.1%TFA)により精製した。凍結乾燥により中間体1(i1)(61mg)を白色固体として得た。
i1(150mg)をピリジン(5ml)に溶解した。無水酢酸(0.5mL)を加え、混合物を一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、シリカ(2g)を通して濾過し、DCM中の2%MeOHで溶出した。濾液を減圧下で濃縮して中間体2(i2)(209mg)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 8.58(d,J=1.2Hz,2H),7.60(dd,J=8.5,6.5Hz,4H),4.90(d,J=3.3Hz,4H),4.72(t,J=10.1Hz,2H),4.16(d,J=2.8Hz,2H),3.94−3.78(m,4H),3.72(dd,J=11.3,4.4Hz,2H)。
b3)2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルブロミド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(1.99g)およびチタンテトラブロミド(2.7g)をEtOAc(100ml)中で混合し、27℃で48時間撹拌した。5%NaHCO3水溶液(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/石油エーテル:EtOAc 95:5→5:95)による精製により、2.01gの2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルブロミドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 6.71(d,J=3.8Hz,1H),5.50(d,J=2.5Hz,1H),4.95(dd,J=10.6,3.8Hz,1H),4.42(t,J=6.4Hz,1H),4.22−4.03(m,3H),2.18(s,3H),2.17(s,3H),2.08(s,3H)。
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルブロミド(370mg)を、MeCN(15mL、乾燥)中に溶解し、アルゴン下、室温で5分間撹拌した。K2CO3(390mg、乾燥)、続けてTIPSSH(305μL)を加えた。200分後、混合物を濃縮し、CH2Cl2に再溶解し、水で2回洗浄した。水相をCH2Cl2で1回抽出し、合わせた有機相を乾燥し(相分離器)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/石油エーテル:EtOAc 100:0→50:50)による精製により、312mgのトリ−イソプロピルシリル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 5.45(d,J=2.5Hz,1H),5.23(t,J=9.8Hz,1H),4.63(d,J=9.5Hz,1H),4.14(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),4.03(dd,J=11.5,7.2Hz,1H),3.82(t,J=6.3Hz,1H),3.56(dd,J=10.1,3.3Hz,1H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),1.32−1.23(m,3H),1.18−1.06(m,18H)。
トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(1120μL)を、MeCN(50mL、乾燥)中に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(435μL)を加えた。25分後、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(1025mg)、続けて、銅(I)ヨージド(138mg)およびヒューニッヒ塩基(2.00mL)を加えた。18時間後、ブラインを加え、混合物をエーテルで3回抽出した。有機相をブラインで1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。EtOHからの再結晶化により、1.19gの1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.80(s,1H),7.47−7.38(m,2H),5.86(d,J=9.1Hz,2H),5.58(s,1H),5.19(d,J=9.2Hz,1H),4.30−4.08(m,3H),2.18(s,3H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),1.91(s,3H)。[C22H23F3N3O9]+(M+H)+のESI−MS m/z 計算値:530.1;実測値:530.1。
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシド(273mg)をCH2Cl2/AcOH(1:1、4mL)中に懸濁し、室温で撹拌した。無水酢酸(1mL)、続けて、HBr(AcOH中の33%、2mL)を加えた。20時間後、過剰HBrをアルゴンで除去し、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/石油エーテル:EtOAc 95:5→5:95)による精製により、263mgの2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルブロミドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.79(s,1H),7.49−7.40(m,2H),6.89(d,J=3.8Hz,1H),5.82(dd,J=11.4,3.9Hz,1H),5.63(s,1H),5.32(d,J=11.2Hz,1H),4.65(t,J=6.5Hz,1H),4.25(dd,J=11.7,6.3Hz,1H),4.15(dd,J=11.9,6.4Hz,1H),2.07(s,6H),1.97(s,3H)。[C20H20BrF3N3O7]+(M+H)+のESI−MS m/z 計算値:550.0;実測値:550.0。
トリ−イソプロピルシリル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(308mg)を、MeCN(10mL、乾燥)中に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌した。MeCN(10mL、乾燥)中に溶解した2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルブロミド(405mg)を加えた。5分後、MeCN(5mL、乾燥)に溶解したTBAF(235mg)を加えた。2分後、混合物を0℃に冷却し、さらに3分後、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/石油エーテル:EtOAc 100:0→0:100)による精製により、262mgの2,2’,4,4’,5,5’,6,6’−ヘキサ−O−アセチル−3−アジド−3,3’−ジデオキシ−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.83(s,1H),7.47−7.41(m,2H),5.74(t,J=10.4Hz,1H),5.62(d,J=2.4Hz,1H),5.51(d,J=2.3Hz,1H),5.24(t,J=10.0Hz,2H),5.17(dd,J=10.9,3.1Hz,1H),4.97(d,J=9.8Hz,1H),4.83(d,J=9.9Hz,1H),4.21(dt,J=21.3,5.6Hz,6H),4.15−4.07(m,2H),3.92(t,J=6.4Hz,1H),3.68(dd,J=10.0,3.3Hz,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),1.93(s,3H)。[C32H36F3N6O14S]+(M+H)+のESI−MS m/z 計算値:817.2;実測値:817.2。
30匹のニュージーランド白ウサギを、動物保護法および実験動物の管理と使用に関する指針に記載の基準に準拠した金属ケージに収容した。動物居住空間の推奨基準は、PHSポリシーおよびAWAに従った。
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Claims (11)
- 式(1)
Bは、式(3)
そしてR9は、
H;Cl;Br;I;F;NR10R11;OR12;C(=O)−R13;CN;O(C=O)−R16;NH(C=O)−R17;C(=O)−OR21;C(=O)−NR22R23;SR18;S(=O)−R19;SO2R20;
F;オキソ;NR14R15;OR24;C(=O)−R25;CN;O(C=O)−R26;NH(C=O)−R27;C(=O)−OR28;C(=O)−NR29R30;SR31;S(=O)−R32;およびSO2R33から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;
F;オキソ;NR34R35;OR36;C(=O)−R37;CN;O(C=O)−R38;NH(C=O)−R39;C(=O)−OR40;C(=O)−NR41R42;SR43;S(=O)−R44;SO2R45;およびFで任意に置換されてもよいC1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;
F;オキソ;NR46R47;OR48;C(=O)−R49;CN;O(C=O)−R50;NH(C=O)−R51;C(=O)−OR52;C(=O)−NR53R54;SR55;S(=O)−R56;SO2R57;およびFで任意に置換されてもよいC1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよい分岐C3-10アルキル;
ならびにFで任意に置換されてもよいC1-4アルキル;オキソ;NR58R59;OR60;C(=O)−R61;CN;O(C=O)−R62;NH(C=O)−R63;SR64;S(=O)−R65;およびSO2R66で任意に置換されてもよい、1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の4〜7員ヘテロ環基、から選択され、
R10〜R66は、
H;F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC1-10アルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC3-7シクロアルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい分岐C3-10アルキル;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC 1-10アルキル−O−;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC 3-7シクロアルキル−O−;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基−O−;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC 1-10アルキル−NH−;
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよいC 3-7シクロアルキル−NH−;または
F、オキソ、CN、OCH3、OCF3、Fで任意に置換されてもよいOCH2CH3、ならびにF、SCH3、SCF3、OCH3、およびOCF3から選択される基で任意に置換されてもよいSCH2CH3から選択される基で任意に置換されてもよい1〜3個のヘテロ原子および3〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和4〜7員ヘテロ環基−NH−から独立に選択される。)
の基から選択される。)の1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1は、HまたはF、例えば、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R2は、HまたはF、例えば、Fである、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、HまたはF、例えば、Fである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、HまたはF、例えば、Fである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、HまたはF、例えば、Hである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R9は、Hから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 3,3’−ジデオキシ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジデオキシ−3−[4−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3’−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1,1’−スルファンジイル−ジ−β−D−ガラクトピラノシド、から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 医薬品として使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、および、担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−1およびガレクチン−3などのガレクチンのリガンドに対する結合に関係する障害を処置する方法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物であって、前記障害は、炎症;肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症;敗血症ショック;癌;自己免疫疾患;代謝障害;心疾患;心不全;眼球血管新生などの病的血管新生、または眼球血管新生に付随する疾患もしくは症状、例えば、癌に関連した血管新生;増殖性硝子体網膜症;ならびに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される、化合物。
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