KR20230018431A - 갈렉틴-3 억제제 - Google Patents

갈렉틴-3 억제제 Download PDF

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KR20230018431A
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춘지안 리우
웨이 왕
브루스 에이. 엘스워스
제임스 아론 발로그
앨리샤 레게이로-렌
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 Gal-3을 억제하는, 제약상 허용되는 염을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.

Description

갈렉틴-3 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 63/030,968을 우선권 주장하며; 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
갈렉틴-3 (Gal-3)은 약 30 KDa의 β-갈락토시드 결합 렉틴이며 (Cell 76: 597-598), 이는 염증 및 섬유화 과정의 조절에 관여한다. (Immunological Reviews 230: 160-171). 비제어된 염증 및 섬유화유발 상태 하에, Gal-3은 섬유모세포 증식 및 형질전환을 촉진하고, 콜라겐 생산을 매개한다 (Circulation 110:3121-3128).
Gal-3은 많은 세포 위치 예컨대 세포질, 핵, 및 세포 표면에 국재화된다. Gal-3은 또한 다양한 세포 유형, 주로 대식세포 및 단핵구에 의해 혈류로 분비된다 (J Pharmacol Exp Ther 351:336-343). 문헌에, 다수의 기관 예컨대 폐 (Am J. Respir. Crit. Care Med. 185: 537-546), 간 (PNAS 103:5060-5065) 및 신장 (Am. J. Pathol. 172:288-298)에서의 섬유화 과정의 발달에서의 Gal-3의 관여를 지지하는 여러 계열의 증거가 있다. Gal-3은 또한 심부전에 대한 바이오마커로서 확인되었으며, 이는 Gal-3의 조정이 심부전의 치료에서 잠재적 용도를 갖는다는 것을 나타낸다 (Curr. Heart Fail. Rep. 7:1-8). Gal-3이 혈관신생, 아폽토시스, 및 전이성 경로에서 결정적인 역할을 하는 세포 성장 및 분화에 수반되기 때문에 Gal-3의 조정은 암의 치료에서 사용될 수 있다 (Galectin-3C: Human Lectin for Treatment of Cancer. ACS Symposium Series, Vol. 1115. Chapter 12, 195-23). 최근에, Gal-3 억제제가 조합 면역요법에 사용되는 경우에 긍정적 효과를 갖는 것으로 입증되었다 (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017).
여러 공개 및 특허 출원이 항섬유화제로서 조사되고 있는 Gal-3의 합성 억제제를 기재하고 있다. 이들 접근법의 최근 예는 WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2017080973, WO2016120403, US20140099319, WO2018209255, WO2019067702, WO2019/075045, 및 WO2019/241461이다.
본 개시내용은 Gal-3 및 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티에 결합하는 모이어티를 조합한 이관능성 화합물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 이관능성 화합물은 Gal-3의 유용한 분해제/또는 억제제이다.
본 개시내용은 Gal-3을 억제하는, 제약상 허용되는 염을 포함한 본 발명의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
,
여기서:
Ar1은 독립적으로
Figure pct00002
이고;
Ar2는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
Ar3은 독립적으로 페닐, 피리디닐, 퀴놀론, 이소퀴놀린, 또는 벤조티아졸릴이고, 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 독립적으로 -C(=O)NR3R4 또는 -OR4이고;
R3은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고;
R4는 독립적으로 -(L1)1-4-L2-C(=O)NHR5, -(L1)1-4-L2-NHC(=O)R5, -(L1)1-4-NHC(=O)-L2-OR5,
Figure pct00003
이고;
대안적으로, -NR3R4는 독립적으로
Figure pct00004
이고;
L1은 독립적으로 C1-3 알킬렌 또는 -C1-3 알킬렌-O-이고;
L2은 독립적으로 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
L3은 독립적으로 -O-, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, 또는 -CH2OCH2-이고;
Ar4는 독립적으로 페닐렌 또는 피리디닐렌이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고,
R5는 독립적으로
Figure pct00005
이고;
R6은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R7은 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 인돌릴이고;
Ar5는 독립적으로 페닐렌 또는 피리디닐렌이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 티아졸릴로 치환된다.
제2 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서:
Ar1은
Figure pct00006
이고;
Ar2는 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Ar3은 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
제3 측면에서, 제2 측면의 범주 내에서:
Ar2는 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Ar3은 독립적으로 Cl, CH3, CF3, 및 -OCF3으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
R4는 독립적으로 -L1-L2-C(=O)NHR5, -(L1)1-3-L2-NHC(=O)R5,
-(L1)1-3-NHC(=O)-L2-OR5,
Figure pct00007
이고;
대안적으로, -NR3R4는 독립적으로
Figure pct00008
이다.
제4 측면에서, 제2 또는 제3 측면의 범주 내에서:
Ar2는 독립적으로
Figure pct00009
이다.
제5 측면에서, 제1 내지 제4 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에서,
Ar3은 독립적으로
Figure pct00010
이다.
제6 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00011
여기서:
R3은 독립적으로 H 또는 -CH2Cl이고;
R4는 독립적으로-CH2CH2OCH2C(=O)NHR5, -(CH2CH2O)1-3(CH2)1-2NHC(=O)R5,
-(CH2CH2O)1-3(CH2)2NHC(=O)CH2OR5,
Figure pct00012
이고;
대안적으로, -NR3R4는 독립적으로
Figure pct00013
이고,
R5는 독립적으로
Figure pct00014
이고;
R6은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 독립적으로
Figure pct00015
이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 독립적으로
Figure pct00016
이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티 (예를 들어, 알콕시)를 갖는 용어는 1 내지 6개의 탄소로 구성된 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 고리 중 1개 또는 둘 다가 방향족인 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 명시되지 않은 경우에, 결합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 위치에 부착될 수 있다. 치환기와 결합 패턴의 조합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 오직 안정한 화합물이 생성되는 것들만이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
검정 완충제 조성: 멸균수 중에 제조된 25 mM HEPES, 100 mM NaCl, 0.005% 트윈 20, 0.05% BSA (모든 시약은 시그마(Sigma)로부터)
대조군:
양성 대조군: 100% DMSO (1μL) + His-태그부착된 hGal-3 (20 μL)+ B-ASF (20μL)+ 항-His 테르븀 항체 (5μL) + Strep d2 항체 (5μL).
음성 대조군: 100% DMSO (1μL) + His-태그부착된 hGal-3(20μL) +항 His 테르븀 항체 (5μL) + Strep d2 항체 (5μL).
원액 제조:
Figure pct00017
프로토콜: Gal-3 검정을 384 백색 옵티 플레이트에서 실온에서 250-300 rpm으로 완만하게 진탕시키면서 3회 반복으로 수행하였다. 원액으로부터, His-태그부착된 재조합 인간 Gal-3 (hGal-3) 및 B-ASF의 2.525X 작업 원액 농도를 제조하였다. 작업 원액으로부터, 20 μL의 hGal-3 (15 nM) 및 20 μL B-ASF (15 nM)를 플레이트에 첨가하였다. 음성 대조군에는, 오직 hGal-3만을 첨가하였다. 100% DMSO 중 화합물에 대해 소정 농도 범위의 50x 작업 원액을 제조하였다. 화합물의 1μL 분취물을 웰에 첨가하고, 웰당 20 μL hGal-3과 함께 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 이어서, 20 μL B-ASF를 첨가하고, 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 신호를 검출하기 위해, 5μL (1.0 nM의 최종 농도) 테르븀 표지된 항-His 항체를 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션한 다음, 이어서 5μL (20 nM의 최종 농도) 스트렙타비딘 d2를 첨가하고, 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 신호를 엔비전 2104 멀티라벨 판독기에서 HTRF 스크린 프로토콜 (여기 파장 = 340 nm, 방출 파장 = 615 nm/665 nm)을 사용하여 검출하였다. 툴셋 및 커브 마스터를 사용하여 데이터를 분석하였다. 결과는 실험 섹션에 보고된다 (IC50 (μM)).
CRBN BRET 표적 결속 (hCRBN IC50 (μM))
NanoLuc-CRBN 융합 구축물을 제조업체의 프로토콜에 따라 FuGENE HD (프로메가(Promega))를 사용하여 HEK-293 세포에서 형질감염시켰다. 간략하게, Nluc-CRBN을, 형질감염 캐리어 DNA (프로메가)에 1:10 (질량/질량)으로 희석하고 FuGENE HD는 1:3 (μg DNA: μL FuGENE HD) 희석하였다. 1부 (vol)의 DNA: FuGENE HD 복합체를 2 x 105의 밀도로 현탁된 20부 (vol)의 HEK-293 세포와 합하였다. 세포를 37℃/5% CO2에서 ~20시간 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 후, 세포를 세척하고, 페놀 레드 무함유 OptiMEM 중에 200,000개 세포/mL로 재현탁시켰다.
BRET 측정을 위해, 세포를 384-웰 비결합 표면 플레이트 (코닝) 플레이트에 10,000개 세포/웰의 최종 카운트로 시딩하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM으로 용해시키고, 20-50 μM의 고농도를 사용하여 11가지 농도에서 평가하였다. 평형 측정을 위해 CRBN 프로브를 사용하고, 대략 EC50-80의 최종 농도를 사용하였다. 살아있는 세포 측정을 위해, 20 nM의 CRBN 프로브를 첨가하였다. 살아있는-세포 검정 조건을 위해, 플레이트를 37℃/ 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. NanoBRET Nano글로 기질 및 세포외 Nanoluc 억제제 (프로메가)를 제조업체의 가이드라인에 따라 첨가하였다. 용해 세포 측정을 위해, 디기토닌을 50 ug/mL의 최종 농도로 세포에 첨가하고, 20 nM의 CRBN 프로브를 첨가하였다. 투과화된 세포에서 NanoBRET를 측정하기 위해, 세포외 Nluc 억제제를 검출 단계 동안 생략하였다. 모든 BRET 실험에 대해, BRET2 Enh 미러, BRET 647nM/ 75 nM 대역폭 및 BC703 460nM/ 80nM 대역폭 필터가 장착된 엔비전 2015 (퍼킨 엘머)를 판독에 사용하였다. 각각의 판독물을 0.5초 동안 통합하였다.
화합물 효력 (IC50)을 결정하기 위해, 각각의 일련의 희석물에 대한 BRET 비를 먼저 방정식 1을 통해 % 억제 값으로 정규화하였으며, 여기서 "S"는 샘플 BRET를 나타내고, "B"는 배경 BRET를 나타내고, "T"는 총 BRET를 나타낸다. 이 방정식에서, 배경 대조군 (B)는 NanoLuc-CRBN 발현 세포 및 CRBN 프로브 부재로 이루어진다. 총 BRET 비 (T)는 NanoLuc-CRBN 발현 세포, CRBN 프로브 및 화합물을 시험할 때 첨가된 것과 동등한 농도의 DMSO의 양으로 이루어진다.
Figure pct00018
정규화 후, 퍼센트 억제 값을 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하고, 방정식 2에 피팅하였다.
Figure pct00019
THP-1 세포에서의 ELISA Gal3분해 검정
백혈병으로부터 유래된 인간 단핵구 세포주인 THP-1 세포 (ATCC, Cat# TIB-202)를 96-웰 플레이트에서 200uL/웰의 RPMI 1640 (써모피셔, Cat# 11835) 중에 2E6개 세포/mL로 플레이팅하였다. 세포를 대조군으로서의 DMSO 및 다양한 농도의 화합물로 48시간 동안 처리하였다. 처리 후, 배양 배지를 수집하였다. PBS 세척된 세포 펠릿을 1X프로테아제 억제제 칵테일 (셀 시그널링, Cat#5872)로 보충된 용해 완충제 (셀 시그널링, Cat#9803) 중에서 용해시켰다. 배양 배지 및 세포 용해물 중 Gal3 수준을 제조업체의 지침에 따라 ELISA 검정 (인간 갈렉틴-3 듀오세트 ELISA 키트, 알앤디 시스템즈, Cat# DY1154)에 의해 정량화하였다. 세포 배양 배지를 또한 세포 독성의 평가에 사용하였다 (LDH 검정 키트, 알앤디 시스템즈, DY994). IC50 (50%에서의 분해 농도) 값은 대조군으로서의 DMSO를 사용한 세포 Gal3 단백질 수준에 기초하여 계산하였다.
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 Gal-3을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 및 간 혈류 장애 포함), 세포 증식성 질환, 암, 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이 포함), 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증, 및 폐렴 포함), 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 및 비정상적 췌장 분비 포함), 신질환 및 상태, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상 포함), 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함), 췌장 질환 및 상태, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함), 경피증, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함), 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓는 환자를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하 및 간 혈류 장애 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환, 암 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증 및 폐렴 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 비정상적 췌장 분비 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신질환 및 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 및 당뇨병에서 유래된 증상 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈뇨 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것 포함하는 췌장 질환 및 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증 및 말초 신경병증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)를 치료하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 Gal-3이 역할을 하는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 Gal-3의 생리학적 활성의 억제가 유용한 상태, 예컨대 Gal-3 수용체가 참여하거나, 또는 질환의 병인 또는 병리상태에 관련되거나, 또는 질환의 적어도 1종의 증상과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
"치료상 유효한"은 통증 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 의미있는 환자 이익을 제공하는 데 요구되는 작용제의 양을 의미한다.
"환자"는 통증을 앓고, 이 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "치료요법", "요법", 및 관련 용어는 이 분야에서 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물로서 제공되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 의미있는 환자 이익을 제공하는 데 요구되는 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지, 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 용액을 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 경구로는 보다 많은 화합물이 요구되고, 비경구로는 보다 적은 화합물이 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
화학적 방법
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되어야 한다.
LCMS 분석은 워터스 TUV 및 SQ 질량 검출기와 커플링된 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 (칼럼: BEH C18 2.1 x 50mm; 이동상 A: 0.05% TFA 함유 물; 이동상 B: 0.05% TFA 함유 아세토니트릴; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B; 유량: 0.8 mL/분) 상에서 수행하고; HPLC 분석은 SPD-10AV UV 검출기와 커플링된 시마즈 LC10-AT HPLC 시스템 (칼럼 YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 40분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1 mL/분) 상에서 수행하고; 정제용 HPLC 정제는 SPD 20 UV 검출기와 커플링된 시마즈 LC-8 정제용 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 상세한 조건은 실험 절차에 기재되어 있다.
제조 방법
중간체 1. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트산
Figure pct00020
0℃에서 THF (22 mL) 중 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (WO 2019067702) (0.80 g, 1.128 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% 오일 분산액) (0.090 g, 2.255 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, THF (4 mL) 중 에틸 2-브로모아세테이트 (0.150 mL, 1.353 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반한 다음, EtOH (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 에틸 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세테이트 및 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산의 혼합물 (0.881 g)을 2:1의 비로 수득하였다. 실온에서 THF (35 mL) 중 이 혼합물 (0.881g)의 용액에 물 (7 mL) 중 수산화리튬 (0.106 g, 4.43 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 대략 7 mL의 부피로 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 불용성 생성물, 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (0.807 g, 1.051 mmol, 93% 수율)을 흡인 여과에 의해 백색 고체로서 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. LCMS (M + H)+ = 766.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 - 12.41 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.48 (dd, J=10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.89 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.08 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.95 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.64 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
중간체 2. 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00021
단계 1. 3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
메탄올 (15 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-4-니트로벤조에이트 (1.00 g, 3.65 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온, HCl (0.721 g, 4.38 mmol) 및 트리에틸아민 (0.712 mL, 5.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르 (80 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 목적 생성물, 3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.634 g, 2.192 mmol, 60.1% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 290.1.
단계 2. 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 0.346 mmol) 및 10% Pd/C (36.8 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 H2 (H2 풍선을 제공함) 하에 교반하였다 (실온에서 1.5시간 동안). 고체 상을 흡인 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 진공 하에 50℃에서 건조시켜 목적 생성물, 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (90 mg, 0.347 mmol, 100% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 260.1.
중간체 3. 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸피페리딘-2,6-디온
Figure pct00022
단계 1. 1-메틸-3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DMF (5 mL) 중 3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (315 mg, 1.089 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% 분산액) (87 mg, 2.178 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.136 mL, 2.178 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 빙수 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, 1-메틸-3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (129 mg, 0.425 mmol, 39.1% 수율)을 이스코 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 고체 로딩, 10-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 백색 고체로서 단리하였다. LCMS (M + H)+ = 304.3.
단계 2. 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸피페리딘-2,6-디온
메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 1-메틸-3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (129 mg, 0.425 mmol) 및 10% Pd/C (45.3 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 H2 (H2 풍선을 제공함) 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체 상을 흡인 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 진공 하에 50℃에서 건조시켜 목적 생성물, 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸피페리딘-2,6-디온 (105 mg, 0.384 mmol, 90% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 274.3.
중간체 4. 3-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00023
단계 1. 3-(6-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
메탄올 (15 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-니트로벤조에이트 (1.00 g, 3.65 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온, HCl (0.721 g, 4.38 mmol) 및 트리에틸아민 (0.712 mL, 5.11 mmol)의 혼합물을 75℃에서 7.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 물 (80 mL)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 목적 생성물, 3-(6-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.548 g, 1.895 mmol, 51.9% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 289.9.
단계 2. 3-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
메탄올 (45 mL) 및 테트라히드로푸란 (12.5 mL) 중 3-(6-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (548 mg, 1.895 mmol) 및 10% Pd/C (202 mg, 0.189 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 (H2 풍선을 제공함) 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 흡인 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 진공 하에 50℃에서 건조시켜 목적 생성물, 3-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (491 mg, 1.894 mmol, 100% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 259.9.
실시예 1. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-N-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)아세트아미드
Figure pct00024
단계 1. tert-부틸(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)카르바메이트
DMF (20 mL) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)아세트산 (1.319 g, 6.02 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1.20 g, 4.63 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.021 mL, 11.57 mmol), 및 1-프로판포스폰산 무수물 (2.209 g, 6.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물에 녹이고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, tert-부틸(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)카르바메이트 (1.289 g, 59%)를 이스코 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 및 용리액으로서 0-5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 회백색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 461.3.
단계 2. 2-(2-아미노에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드
실온에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)카르바메이트 (55 mg, 0.119 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (1.5 mL, 6.00 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 목적 생성물, 2-(2-아미노에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드, HCl (48 mg, 0.121 mmol, 101% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 361.3.
단계 3. 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)-N-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)아세트아미드
DMF (2 mL) 중 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (68 mg, 0.089 mmol), 2-(2-아미노에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드, HCl (47.5 mg, 0.120 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (52.9 mg, 0.120 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.062 mL, 0.354 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (15 mL), 5% 염산 (15 mL), 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켜 조 생성물, 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)-N-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)아세트아미드 (105 mg, 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)-N-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)아세트아미드 (105 mg, 0.095 mmol, 107 % 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1109.6.
단계 4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-N-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)아세트아미드
2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피란[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)-N-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)아세트아미드 (105 mg, 0.089 mmol) 및 70% 아세트산 (4 mL)의 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 70℃에서 10시간 동안 가열하고, 혼합물을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD 5u 30 x 100mm)에 주입하였다. 용매 A: 90% H2O-10% 메탄올-0.1% TFA; 용매 B: 10% 메탄올-90% H2O 0.1% TFA. 출발 %B: 25; 최종 %B: 100. 구배 시간: 15분). 정확한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (4 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물, 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-N-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)아세트아미드 (51 mg, 0.049 mmol, 55.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1021.8. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=16.9, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=11.1, 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 3H), 5.17 (dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 3H), 4.11 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=2.5, 1.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.53 (qd, J=13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.45 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.21 (dtt, J=12.7, 5.2, 2.4 Hz, 1H). hGal-3 IC50= 0.082 μM; hCRBN IC50= 0.78 μM.
실시예 2. 4-((2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
Figure pct00025
단계 1. tert-부틸(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)벤질)카르바메이트
DMF (4 mL) 중 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조산 (116 mg, 0.463 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 0.386 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, (HATU) (183 mg, 0.482 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.269 mL, 1.543 mmol)의 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, tert-부틸(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)벤질)카르바메이트 (107 mg, 0.217 mmol, 56.3% 수율)를 이스코 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 고체 로딩, 1-6% MeOH/CH2Cl2)에 의해 베이지색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 493.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.11 (dd, J=13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.22 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 2. 4-(아미노메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)벤질)카르바메이트 (104 mg, 0.211 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (5 mL, 20.00 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켜 4-(아미노메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, HCl (101 mg, 0.235 mmol, 112% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 393.1.
단계 3. 4-((2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
DMF (3 mL) 중 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (75 mg, 0.098 mmol), 4-(아미노메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, HCl (35 mg, 0.082 mmol), BOP (57.8 mg, 0.131 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.071 mL, 0.408 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL), 0.5 N HCl 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, 4-((2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (66 mg, 0.058 mmol, 70.8% 수율)를 이스코 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 고체 로딩, 0-6% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 1141.1.
단계 4. 4-((2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
70% 아세트산 (4mL) 중 4-((2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (66 mg, 0.058 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 5u C18 30.0 x 100. 용매 A: 90% H2O-10% 메탄올-0.1% TFA; 용매 B: 10% 메탄올-90% H2O 0.1% TFA. 출발 %B: 25; 최종 %B: 100. 구배 시간: 15분)에 주입하였다. 보정된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (4 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물, 4-((2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (34 mg, 0.032 mmol, 54.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1053.1. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.21-5.11 (m, 2H), 5.03 (br t, J=9.5 Hz, 1H), 4.59-4.48 (m, 3H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.04 (br d, J=14.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.54 (qd, J=13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.109 μM; hCRBN IC50= 0.269 μM.
실시예 3. 4-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
Figure pct00026
단계 1. 에틸 4-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트
실온에서 톨루엔 (10 mL) 중 에틸 4-히드록시벤조에이트 (0.300g, 1.805 mmol), tert-부틸 트랜스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.423 g, 2.257 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.710 g, 2.71 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.533 mL, 2.71 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 실리카 겔 (5 g)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 10-35% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 에틸 4-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트 (0.595 g, 1.774 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 336.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.82 (m, 2H), 7.21 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-6.89 (m, 2H), 4.48 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80-3.63 (m, 1H), 2.79 (td, J=9.1, 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2. 4-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조산
테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 에틸 4-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시) (300 mg, 0.894 mmol)의 용액에 실온에서 벤조에이트 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (129 mg, 5.37 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 대략 5 mL의 부피로 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH= 5-6으로 산성화시켰다. 침전 생성물, 4-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조산 (258 mg, 0.839 mmol, 94% 수율)을 흡인 여과에 의해 백색 고체로서 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. LCMS (M + H)+ = 308.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.80-12.47 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 2H), 7.21 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.47 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸(시스-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트
4-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조산 (122 mg, 0.398 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (86 mg, 0.332 mmol), HATU (151 mg, 0.398 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.232 mL, 1.327 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, tert-부틸(시스-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (68 mg, 0.124 mmol, 37.4% 수율)를 이스코 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 고체 로딩, 1-8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 308.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.11 (dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
단계 4. 4-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
실온에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸(시스-3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)카르바메이트 (68 mg, 0.124 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (4 mL, 16.00 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켜 4-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (66 mg, 0.136 mmol, 110% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 449.1.
단계 5. 4-(시스-3-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3])디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
DMF (2 mL) 중 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (60.8 mg, 0.079 mmol), 4-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, HCl (32 mg, 0.066 mmol), BOP (43.8 mg, 0.099 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.058 mL, 0.330 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL), 0.5 N HCl 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, 4-((1S,3s)-3-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (47 mg, 0.039 mmol, 59.5% 수율)를 이스코 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 고체 로딩, 0-6% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 1197.6.
단계 6. 4-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
70% 아세트산 (1.5 mL) 중 4-(시스-3-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3])디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (47 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용액을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 5u C18 21.2 x 100. 용매 A: 90% H2O-10% 메탄올-0.1% TFA; 용매 B: 10% 메탄올-90% H2O 0.1% TFA. 출발 %B: 25; 최종 %B: 100. 구배 시간: 15분)에 주입하였다. 보정된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (4 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물, 4-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (28 mg, 0.025 mmol, 63.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1109.4. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.99 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 4H), 4.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.53 (qd, J=13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.01 (dt, J=10.9, 8.6 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.070 μM; hCRBN IC50= 0.126 μM.
실시예 4. 5-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
Figure pct00027
단계 1. 메틸 5-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)피콜리네이트
실온에서 톨루엔 (18 mL) 중 메틸 5-히드록시피콜리네이트 (0.488 g, 3.19 mmol), tert-부틸 트랜스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.716 g, 3.82 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.254 g, 4.78 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.941 mL, 4.78 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 실리카 겔 (5 g)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 20-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 메틸 5-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)피콜리네이트 (0.820 g, 2.54 mmol, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 323.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.57 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2. 5-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)피콜린산
실온에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (12 mL) 중 메틸 5-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)피콜리네이트 (812 mg, 2.52 mmol)의 용액에 물 (12 mL) 중 수산화리튬 (362 mg, 15.11 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 대략 5 mL의 부피로 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl을 사용하여 pH= 5-6으로 산성화시키고, 침전 생성물, 5-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)피콜린산 (650 mg, 2.108 mmol, 84% 수율)을 흡인 여과에 의해 백색 고체로서 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. LCMS (M + H)+ = 309.0.
단계 3. tert-부틸(시스-3-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트
5-(시스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)피콜린산 (114 mg, 0.370 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (80 mg, 0.309 mmol), HATU (147 mg, 0.386 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.216 mL, 1.234 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, tert-부틸(시스-3-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (56 mg, 0.102 mmol, 33.0% 수율)를 이스코 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 고체 로딩, 0-8% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 550.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.62 (br t, J=6.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.85 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
단계 4. 5-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
실온에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸((1s,3s)-3-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)카르바메이트 (55 mg, 0.100 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (3 mL, 12.00 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켜 5-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드, 2 HCl (57 mg, 0.109 mmol, 109% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 450.1.
단계 5. 5-((시스-3-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3])디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
DMF (3 mL) 중 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (88 mg, 0.114 mmol), 5-(시스-3-아미노시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드, 2 HCl (57 mg, 0.099 mmol), BOP (70.3 mg, 0.159 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.104 mL, 0.596 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL), 0.5 N HCl 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적 생성물, 5-((시스)-3-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (109 mg, 0.091 mmol, 92% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 5-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
70% 아세트산 (6 mL) 중 5-(시스-3-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (109 mg, 0.091 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 5u C18 21.2 x 100에 주입하였다. 용매 A: 90% H2O-10% 메탄올-0.1% TFA; 용매 B: 10% 메탄올-90% H2O 0.1% TFA. 출발 %B: 28; 최종 %B: 100. 구배 시간: 15분). 보정된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (4 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물, 5-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (49 mg, 0.042 mmol, 46.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1110.0. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92-7.80 (m, 4H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 5.00 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 4.61-4.48 (m, 4H), 4.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.081 μM; HCRBNIC50= 0.174 μM.
실시예 5 및 6. 5-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 및
5-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
Figure pct00028
5-(시스-3-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트아미도)시클로부톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (실시예 3) (44 mg)를 하기 기재된 키랄 SFC 조건 하에 분리하여 실시예 4 (20 mg, 0.018 mmol, 45.0% 수율) 및 실시예 5 (18.5 mg, 0.016 mmol, 41.6% 수율)를 수득하였다. 두 생성물은 백색 고체이다.
기기: 타르(Thar) 350
칼럼: 키랄 IC (3 X 25cm, 5 마이크로미터)
칼럼 온도: 40℃
유량: 130/분
이동상: CO2/ [MeOH/CH3CN=50:50]=35/65
배압 100 bar
주입 부피: 2.0 mL (농도= 4 mg/mL)
검출기 파장: 220 nm
실시예 5: LCMS (M + H)+ = 1110.1. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 4H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 5.00 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 4H), 4.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (dtd, J=12.7, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.084 μM; hCRBN IC50= 0.039 μM.
실시예 6: LCMS (M + H)+ = 1110.1. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.92-7.80 (m, 4H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 5.00 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 4H), 4.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.074 μM; hCRBN IC50> 50 μM.
실시예 7. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
Figure pct00029
단계 1. tert-부틸 3-((4-(에톡시카르보닐)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
실온에서 톨루엔 (12 mL) 중 에틸 4-히드록시벤조에이트 (0.35 g, 2.106 mmol), tert-부틸 시스-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (0.493 g, 2.63 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.829 g, 3.16 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.622 mL, 3.16 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 실리카 겔 (5 g)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 0-35% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 에틸 4-(트랜스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부톡시)벤조에이트 (704 mg, 2.099 mmol, 100% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 336.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19-7.78 (m, 2H), 7.06-6.62 (m, 2H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 2H), 2.98 (ttt, J= 8.3, 6.6, 5.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)벤조산
실온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 중 tert-부틸 3-((4-(에톡시카르보닐)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.894 mmol)의 용액에 물 (2.5 mL) 중 수산화리튬 (129 mg, 5.37 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 대략 5 mL의 부피로 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH= 5-6으로 산성화시켰다. 침전 생성물, 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)벤조산 (218 mg, 0.709 mmol, 79% 수율)을 흡인 여과에 의해 백색 고체로서 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.10-7.88 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 2H), 4.21 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J= 8.7, 5.3 Hz, 2H), 3.06 (tdd, J= 8.4, 7.0, 4.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 3-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)벤조산 (122 mg, 0.397 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 2) (86 mg, 0.332 mmol), HATU (151 mg, 0.398 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.232 mL, 1.327 mmol)의 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, tert-부틸 3-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.186 mmol, 56.1% 수율)를 이스코 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 고체 로딩, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 548.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.84 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.07-3.92 (s, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.07-2.84 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 4. 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.186 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (5 mL, 20.00 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켜 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, HCl (129 mg, 0.186 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다 (개환 생성물이 또한 관찰됨). LCMS (M + H)+ = 448.9.
단계 5. 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
DMF (1 mL) 중 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (25 mg, 0.033 mmol), 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, HCl (20 mg, 0.029 mmol), BOP (20.43 mg, 0.046 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.025 mL, 0.144 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 C18, 21.2 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 10분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (15 mg, 0.013 mmol, 43.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1197.2.
단계 6. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
70% 아세트산 (3 mL) 중 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (25 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 75℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용액을 메탄올 (4 mL)로 희석하고, 2 부분으로 나누고, 정제용 HPLC에 주입하였다. 보정된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물, 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (21.3 mg, 0.019 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1109.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.39 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11-7.61 (m, 8H), 6.99 (t, J= 8.9 Hz, 3H), 5.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.88-4.62 (m, 2H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.34 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.99-3.57 (m, 6H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.05-2.75 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 4H), 2.11-1.87 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.056 μM; hCRBN IC50= 0.601 μM.
실시예 8. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
Figure pct00030
단계 1. tert-부틸 3-(4-(에톡시카르보닐)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
실온에서 톨루엔 (12 mL) 중 에틸 4-히드록시벤조에이트 (0.35 g, 2.106 mmol), tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (0.456 g, 2.63 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.829 g, 3.16 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.622 mL, 3.16 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 실리카 겔 (5 g)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 0-35% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 tert-부틸 3-(4-(에톡시카르보닐)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (637 mg, 1.982 mmol, 94% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15-7.74 (m, 2H), 6.95-6.58 (m, 2H), 4.93 (tt, J= 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 4H), 4.01 (ddd, J= 9.7, 4.1, 1.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤조산
실온에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(에톡시카르보닐)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (637 mg, 1.982 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (285 mg, 11.9 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 대략 5 mL의 부피로 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH= 5-6으로 산성화시켰다. 침전 생성물, 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤조산 (516 mg, 1.759 mmol, 89% 수율)을 흡인 여과에 의해 백색 고체로서 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. tert-부틸 3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (3 mL) 중 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤조산 (122 mg, 0.416 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (86 mg, 0.332 mmol), HATU (151 mg, 0.398 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.232 mL, 1.327 mmol)의 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (2 X 20 mL), 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 생성물, tert-부틸 3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.206 mmol, 62.0% 수율)를 이스코 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 고체 로딩, 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS (M + H)+ = 534.8.
단계 4. 4-(아제티딘-3-일옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
CH2Cl2 (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.206 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-(아제티딘-3-일옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, TFA (113 mg, 0.206 mmol, 100% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5. 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
DMF (1.5 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, TFA (34 mg, 0.062 mmol), 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (48 mg, 0.063 mmol), BOP (43.9 mg, 0.099 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.054 mL, 0.310 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (58 mg, 0.049 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1183.2.
단계 6. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
70% 아세트산 (3 mL) 중 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (58 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용액을 메탄올 (3 mL)로 희석하고, 2 부분으로 나누고, 정제용 HPLC에 주입하였다. 보정된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. 생성물을 100 ml DCM에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액 (5 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물, 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (26 mg, 0.023 mmol, 46.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1095.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.8, 6.5 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 2H), 5.47 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.2, 5.1 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.34 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.24-3.99 (m, 2H), 3.97-3.55 (m, 6H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 2.17-1.89 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.048 μM; hCRBN IC50 μM= 1.42 μM.
실시예 9. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
Figure pct00031
단계 1. tert-부틸 3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (3 mL) 중 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)벤조산 (98 mg, 0.319 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸피페리딘-2,6-디온 (105mg, 0.384 mmol, 중간체 3), HATU (145 mg, 0.383 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.223 mL, 1.275 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 선파이어 C18, 30 x 100 mm, OBD 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 10분에 걸쳐 5-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, tert-부틸 3-((4-((2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.078 mmol, 24.53% 수율)를 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 562.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.85 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.18 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.47 (bs, 1H), 3.10-2.92 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2. 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
CH2Cl2 (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.078 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, TFA (45 mg, 0.078 mmol)를 점성 오일로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 462.9. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
DMF (1.5 mL) 중 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, TFA (36 mg, 0.062 mmol), 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (48 mg, 0.063 mmol), BOP (44.3 mg, 0.100 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.055 mL, 0.313 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 10분에 걸쳐 35-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (65 mg, 0.054 mmol, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1211.1.
단계 4. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
70% 아세트산 (4 mL) 중 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (65 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 물품; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 27% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 27-67% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (33.6 mg, 0.030 mmol, 55.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1123.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 15.2, 8.6 Hz, 1H), 8.02-7.90 (m, 4H), 7.89-7.79 (m, 3H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 12.8, 8.7 Hz, 2H), 5.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.26-5.11 (m, 2H), 4.89-4.67 (m, 2H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.34 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.97-3.57 (m, 7H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.95-2.71 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14-1.96 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.085 μM; hCRBN IC50= 8.95 μM.
실시예 10. 5-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
Figure pct00032
단계 1. 5-(벤질옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
DMF (2 mL) 중 5-(벤질옥시)피콜린산 (85 mg, 0.371 mmol), 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (95 mg, 0.366 mmol), HATU (169 mg, 0.445 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.259 mL, 1.483 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하였다. 불용성 생성물, 5-(벤질옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (127 mg, 0.270 mmol, 72.8% 수율)를 여과를 통해 베이지색 고체로서 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. LCMS (M + H)+ = 470.8.
단계 2. N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-히드록시피콜린아미드
메탄올 (18 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5-(벤질옥시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (127 mg, 0.270 mmol) 및 10% Pd/C (28.7 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 H2 (H2 풍선을 제공함) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. H2 풍선을 제거한 후, 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 환류 하에 가열하였다. 혼합물이 뜨거울 때 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 50℃에서 진공하에 건조시켜, 목적하는 생성물인 N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-히드록시피콜린아미드 (70 mg, 0.018 mmol, 70% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 380.8.
단계 3. 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)에탄-1-올
실온에서 THF (0.8 mL) 중 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (중간체 1) (100 mg, 0.130 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 (THF 중 1 M, 0.860 mL, 0.860 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH를 적가하여 버블링이 중지될 때까지 반응을 켄칭하였다. 반응물을 60분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 0-90% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)에탄-1-올 (97 mg, 0.129 mmol, 99% 수율)을 발포체 고체로서 수득하였다.
단계 4. 5-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
실온에서 THF (6 mL) 중 N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-히드록시피콜린아미드 (38.9 mg, 0.102 mmol), 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)에탄-1-올 (77.00 mg, 0.102 mmol) 및 트리페닐포스핀 (40.2 mg, 0.153 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.030 mL, 0.153 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 하기 조건으로 정제용 HPLC 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 10분에 걸쳐 45-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, 5-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (16.5 mg, 0.015 mmol, 14.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1115.0.
단계 5. 5-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드
70% 아세트산 (3 mL) 중 5-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (18 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용액을 메탄올로 희석하고, 하기 조건으로 정제용 HPLC 정제하였다. 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 C18, 21.2 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 16분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물, 5-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜린아미드 (12.0 mg, 0.011 mmol, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1127.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 4H), 7.83-7.64 (m, 4H), 7.25 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 10.7, 2.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.83 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 4.33 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.71 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 3H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.11-1.84 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.074 μM; hCRBN IC50= 0.214 μM.
실시예 11. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
Figure pct00033
단계 1. tert-부틸 3-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메톡시)벤조산 (65.0 mg, 0.211 mmol), 3-(6-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 0.193 mmol, 중간체 4), HATU (88 mg, 0.231 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.135 mL, 0.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 10분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, tert-부틸 3-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (77 mg, 0.140 mmol, 72.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 548.8.
단계 2. 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
CH2Cl2 (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 3-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)카르바모일)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.077 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, TFA (43 mg, 0.077 mmol, 100% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 449.8.
단계 3. 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
DMF (1.5 mL) 중 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세트산 (48 mg, 0.063 mmol), 4-(아제티딘-3-일메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드, TFA (43.1 mg, 0.077 mmol), BOP (44.3 mg, 0.100 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.055 mL, 0.313 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% TFA 함유; 구배: 10분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (61 mg, 0.051 mmol, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1199.2.
단계 4. 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드
70% 아세트산 (3 mL) 중 4-((1-(2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-페닐헥사히드로피라노[3,2-d] [1,3]디옥신-7-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (61 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 70°C에서 17시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 물품; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 28분에 걸쳐 19-58% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물, 4-((1-(2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)벤즈아미드 (22.6 mg, 0.020 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M + H)+ = 1109.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.33 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 15.5, 8.6 Hz, 1H), 8.01-7.89 (m, 5H), 7.83 (dd, J= 21.7, 8.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 15.9, 8.4 Hz, 2H), 5.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 13.0, 5.1 Hz, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.33 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.94-3.50 (m, 8H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.38 (d, J= 2.7 Hz, 3H), 2.13-1.96 (m, 1H). hGal-3 IC50= 0.040 μM; hCRBN IC50= 1.27 μM.
하기 표 1의 실시예 12 내지 35를 상기 실시예에 대해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.
표 1
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
표 2. THP-1 세포에서의 ELISA Gal-3분해 검정
Figure pct00045

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00046

    여기서:
    Ar1은 독립적으로
    Figure pct00047
    이고;
    Ar2는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    Ar3은 독립적으로 페닐, 피리디닐, 퀴놀론, 이소퀴놀린, 또는 벤조티아졸릴이고, 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 독립적으로 -C(=O)NR3R4 또는 -OR4이고;
    R3은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고;
    R4는 독립적으로 -(L1)1-4-L2-C(=O)NHR5, -(L1)1-4-L2-NHC(=O)R5, -(L1)1-4-NHC(=O)-L2-OR5,
    Figure pct00048
    이고;
    대안적으로, -NR3R4는 독립적으로
    Figure pct00049
    이고;
    L1은 독립적으로 C1-3 알킬렌 또는 -C1-3 알킬렌-O-이고;
    L2은 독립적으로 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
    L3은 독립적으로 -O-, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, 또는 -CH2OCH2-이고;
    Ar4는 독립적으로 페닐렌 또는 피리디닐렌이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고,
    R5는 독립적으로
    Figure pct00050
    이고;
    R6은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R7은 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 인돌릴이고;
    Ar5는 독립적으로 페닐렌 또는 피리디닐렌이고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 티아졸릴로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar1은
    Figure pct00051
    이고;
    Ar2는 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Ar3은 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Ar2는 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Ar3은 독립적으로 Cl, CH3, CF3, 및 -OCF3으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R4는 독립적으로 -L1-L2-C(=O)NHR5, -(L1)1-3-L2-NHC(=O)R5,
    -(L1)1-3-NHC(=O)-L2-OR5,
    Figure pct00052
    이고;
    대안적으로, -NR3R4는 독립적으로
    Figure pct00053
    인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    Ar2는 독립적으로
    Figure pct00054
    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar3은 독립적으로
    Figure pct00055
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00056

    여기서:
    R3은 독립적으로 H 또는 -CH2Cl이고;
    R4는 독립적으로 -CH2CH2OCH2C(=O)NHR5, -(CH2CH2O)1-3(CH2)1-2 NHC(=O)R5,
    -(CH2CH2O)1-3(CH2)2NHC(=O)CH2OR5,
    Figure pct00057
    이고;
    대안적으로, -NR3R4는 독립적으로
    Figure pct00058
    이고,
    R5는 독립적으로
    Figure pct00059
    이고;
    R6은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
  7. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 35로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 조성물.
  10. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제8항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기관 (간, 신장, 폐, 심장 및 피부 포함)의 섬유증, 간 질환 및 상태 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하 및 간 혈류 장애 포함), 세포 증식성 질환, 암 및 상태 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 암 세포의 침습성 전이 포함), 염증성 질환 및 상태 (건선, 신병증 및 폐렴 포함), 위장관 질환 및 상태 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 비정상적 췌장 분비 포함), 신질환 및 상태, 요로-연관 질환 및 상태 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착 및 당뇨병으로부터 유래된 증상 포함), 하부 요로 질환 및 상태 (하부 요로의 폐쇄 포함), 하부 요로의 염증성 질환 및 상태 (배뇨곤란 및 빈번한 배뇨 포함), 췌장 질환 및 상태, 비정상적 혈관신생-연관 질환 및 상태 (동맥 폐쇄 포함), 경피증, 뇌-연관 질환 및 상태 (뇌경색 및 뇌출혈 포함), 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 안구 질환 및 상태 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창 및 녹내장 여과 수술 반흔형성 포함)를 치료하기 위한 용도.
  11. 제10항에 있어서, 질환 또는 상태가 신섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 동맥 섬유증 또는 전신 경화증인 용도.
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ES2921500T3 (es) 2015-11-09 2022-08-26 Galecto Biotech Ab 1,1'-sulfanodiil-di-beta-d-galactopiranósidos como inhibidores de galectinas
CA3062648A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Galectin Sciences, Llc Compounds for the prevention and treatment of diseases and the use thereof
US11267811B2 (en) 2017-09-27 2022-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of galectin-3
US11072626B2 (en) 2017-10-11 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
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