UA116541C2 - Біфтордіоксаланамінобензімідазольні інгібітори кінази для лікування злоякісного новоутворення, аутоімунного запалення і порушень цнс - Google Patents

Біфтордіоксаланамінобензімідазольні інгібітори кінази для лікування злоякісного новоутворення, аутоімунного запалення і порушень цнс Download PDF

Info

Publication number
UA116541C2
UA116541C2 UAA201500560A UAA201500560A UA116541C2 UA 116541 C2 UA116541 C2 UA 116541C2 UA A201500560 A UAA201500560 A UA A201500560A UA A201500560 A UAA201500560 A UA A201500560A UA 116541 C2 UA116541 C2 UA 116541C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
difluoro
benzo
zidioxolo
carboxamide
imidazol
Prior art date
Application number
UAA201500560A
Other languages
English (en)
Inventor
Йоханн Лебан
Мірко Зая
Original Assignee
4Ск Діскавері Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Ск Діскавері Гмбх filed Critical 4Ск Діскавері Гмбх
Publication of UA116541C2 publication Critical patent/UA116541C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполуки загальної формули (І) або її фізіологічно функціональної похідної, сольвату або солі: EMBED ISISServer , (I) де А являє собою зв'язок, алкіл або алкокси, необов'язково заміщений одним або декількома R", визначеними у даному документі, *-N(R''')CO-, *-CON(R''')-, *-N(R''')CON(R''')-, -S-, -SO-, *-N(R''')-, *-N(R''')CO, *-CON(R''')-, -CO-, *-COO-, *-OOC-, *-SO2N(R''')-, -SO2 або *-N(R''')-SO2-, де R''' визначений у даному документі, а * позначає точку приєднання до X; X являє собою арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероцикліл або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома RX, додатково описаними у даному документі; L являє собою зв'язок або *-N(RN)CO-, *-CON(RN)-, *-N(RN)-, *-ON(RN)-, *-N(RN)-алкіл-, *-алкіл-N(RN)-, *-N(RN)CON(RN)-, *-CO-, *-SO2-, алкіл, *-алкіл-О-алкіл-, *-NCO-CH=CH-, *-CH=CH-CONH-, *-SO2N(RN)-, *-N(RN)SO2- або гетероцикліл, де * позначає точку приєднання до X; Y являє собою Н, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома RY, додатково описаними у даному документі; a R та RN додатково описані у даному документі; а також застосування її як лікарського препарату, фармацевтичної композиції, що містить її, способу лікування або попередження медичного стану, що передбачає її введення, та застосування її у виробництві лікарського препарату для лікування або попередження медичного стану, зокрема аутоімунних запальних порушень, порушень ЦНС, порушень сну або проліферативних захворювань, у тому числі раку. Даний винахід, крім того, стосується визначеного способу одержання вказаної сполуки.

Description

в
М (в);
Е у----й ра / (в) й
М й й ;() де
А являє собою зв'язок, алкіл або алкокси, необов'язково заміщений одним або декількома В", визначеними у даному документі, "-М(А")СО-, -СОМ(А")-, -ЖЩ(А"ЛСОМ(В)-, -5-, -50-, 7-М(В"-, х-М(А")СО, "-СОМ(А")-, -СО-, 7-б00-, 7-006-, "-502М(8"7)-, -502 або "-М(В")-502-, де В" визначений у даному документі, а " позначає точку приєднання до Х; Х являє собою арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероцикліл або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома ВХ, додатково описаними у даному документі; І. являє собою зв'язок або "-М(В")СО-, х-СОМ(В)-, 7-М(8)-, 7-ОМ(В)-, "-М(АМ)-алкіл-, "-алкіл-М(В8)-, "-М(В')СОМ(АМ)-, 7-СО-, -50»-, алкіл, "-алкіл-О-алкіл-, "-МСО-СН-СН-, "-СнН-СнН-СОМН-, "-502М(А8М)-, "-МЖАМ5БО»- або гетероцикліл, де " позначає точку приєднання до Х; М являє собою Н, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома В", додатково описаними у даному документі; а А та В" додатково описані у даному документі; а також застосування її як лікарського препарату, фармацевтичної композиції, що містить Її, способу лікування або попередження медичного стану, що передбачає її введення, та застосування її у виробництві лікарського препарату для лікування або попередження медичного стану, зокрема аутоїмунних запальних порушень, порушень ЦНС, порушень сну або проліферативних захворювань, у тому числі раку. Даний винахід, крім того, стосується визначеного способу одержання вказаної сполуки.
Кк
М Фо) Е х----й хх
Е
/ о)
М й і а)
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Казеїнкіназа 1 (СК!) являє собою сімейство високо споріднених, конститутивно активних серин/гтреонінпротеїнкіназ (Спгізїепзоп Е, Ое Маддіо АУ апа НоскКвіга МЕ. (1997). Несепі Незшїїв
Сапсег Нев. 143, 263-274.; Сгов55 5О апа Апаегзоп ВА. (1998). Сеї! 5ідпа! 10, 699-711).
СКІ1 всюди експресується у еукаріот. Представники сімейства у ссавців включають в себе щонайменше сім ізоформ СК ссавців (а, В, У1, у2, УЗ, б та є), а також різні їхні сплайс-варіанти. (Рій КУ, СедієївКа А, Сеїтап МЕ, І апдез СМ апа Мітєпир ОМ. (1995). У). Віої. Спет. 270, 14875- 14883.; Стаме5 РА, Нааз ОМУ, Надедот СН, Ое Раоїі-Воасп АА апа Воасі РУ). (1993). 9. Віо!.
Спет. 268, 6394-6401.; Вомез у, Зіацдніег С, Моотам С, Нзи / апа Сорь МН. (1991). Ргос. Маї).
Асай. 5сі. ОБА 88, 9548-9552.; 7Наї І, Стамез РЕА, Кобіпзоп І С, Наїїапо М, Сцірегізоп МЕ, ВКоУлЛев
У, боБЬ МН, бе Раоїї-Коасі АА апа Воасн Р.). (1995). 9. Віої. Снет. 270, 12717-12724).
Ці ізоформи характеризуються високим ступенем подібності в їхніх протеїнкіназних доменах.
Наприклад, СК1б та СК1є на 98595 ідентичні у цій ділянці (Різпй Ку, СедієїзКа А, Сейтап МЕ,
Іапде5 СМ апа Місзпир ОМ. (1995). 9. Віої. Спет. 270, 14875-14883.; Стаме5 РА, Нааз ОМУ,
Надедогтп СН, Ое Раоїі-Воаси! АА апа Ноасі Р.). (1993). У. Віої. Спет. 268, 6394-6401), але демонструють істотну варіацію щодо наявності, довжини та первинної структури С-кінцевого некаталітичного домена (Спгізіїепзоп Е, Ое Маддіо АуУ апа Носкзіга МЕ. (1997). Несепі Незшїїв
Сапсег ВНев. 143, 263-274). Ці варіабельні С-кінцеві домени відповідають за субстратну специфічність різних ізоформ (Седієї5Ка А, Сівілеп КЕ, Кімег5 А апа Мігєпир ОМ. (1998). 9. Віої.
Сет. 273, 1357-1364.; Стаме5 РА апа Воасі Р). (1995). У. Віо. Спет. 270, 21689-21694) та беруть участь в регуляції взаємодії з іншими білками та/або субклітинними структурами.
Аутофосфорилювання (Седієї5Ка А, Сієїлеп КЕ, Кімег5 А апа Мігєпир ОМ. (1998). 9. Віої.
Спет. 273, 1357-1364), а можливо і димеризація у випадку СК16б (І опдепескКег КІ, Коасії РУ апа
Нитеу ТО. (1998). Асіа СтувіаїІоаг. 0. Віої. Стузіайодг. 54, 473-475) є додатковими механізмами, які регулюють активність СКІ, специфічність та субклітинну локалізацію. Перелік відомих субстратів сімейства СКІ1 все ще поповнюється і тим самим включає в себе цитоскелетні білки, такі як спектрин, тропонін, міозин та їаи (ЗітКом5Кі КУМ апа Тао М. (1980) 9. ВіоІ!. Спет. 255, 6456-6461; біпдп ТУ, АКаїзиКка А, Віаке КА апа Ниапо КР. (1983). Агсп. Віоспет. Віорпув. 220, 615-622.; біпой Ту, СтипКе-Ідба! !/ апа Ідба! К. (1995). У. Мейгоспет. 64, 1420-1423), та
Зо транскрипціональні компоненти, такі як РНК-полімерази І та ІІ, 5М40 Т антиген та СКЕМ (Саптизх МЕ. (1981). У. Віої. Спет. 256, 11239-11243.; де Стгоосї АР, деп Непод у), Мапаепнєеє де
УВ, агої5 ) апа бЗабззопе-Согзі Р. (1993). ЕМВО У, 12, 3903-3911.; сгаззег ЕРА, Зспеідйтапп КН,
Тиаоп РТ, Тгтацдй дА апа Ууаїег сх. (1988). Мігоіоду 165, 13-22).
Ідвоформи СК! можуть різними способами впливати на розвиток пухлин. Їхня здатність модулювати функції роз та Мат2 шляхом сайт-направленого фосфорилювання, їхня функція в центросомі та регуляція веретена, протилежні ролі ізоформ СКІ в передачі сигналу У/пі, а також їхня участь в блокуванні апоптозу демонструють потенціальну роль представників сімейства СКІ1 у проліферативних захворюваннях на багатьох рівнях. Допускають, що різні ізоформи відіграють важливу роль у розвитку та прогресуванні певних типів пухлини. Саме тому за останні 5 років підвищився інтерес до розробки лікарських засобів, що націлюються на СК1.
Роль сімейства казеїнкінази 1 (СК) в різних шляхах передачі сигналу пов'язують з розвитком раку (Шмие Кпіррзспійа еї. аї., ОпКоїодіе 2005; 28:508-514). Додаткова інформація щодо певних порушень, пов'язаних із сімейством казеїнкінази 1 (СК), була опублікована в Шие Кпірр5спйа еї а!., Сеїшміаг Зідпаїїпу 17 (2005) 675-689.
Шляхи УМпі та Неддейод беруть участь в регуляції ідентичності стовбурових клітин, а також в ініціюванні та підтримці багатьох типів пухлини. Дисрегуляція цих шляхів відіграє важливу роль у підтримці ракових стовбурових клітин. Казеїнкінази їє та 1б в основному є позитивними модуляторами шляхів М/пі та Ні. Таким чином, селективне інгібування казеїнкіназ 1є та 16 інгібує проліферацію та самооновлення ракових стовбурових клітин.
Багато представників сімейства казеїнкінази | серин/треонінпротеїнкіназ можуть проявляти позитивні або негативні ефекти щодо окремих регуляторних елементів шляху М/пі та Неддепоод, які разом призводять до інгібування. Були розглянуті такі ролі, у тому числі останні результати щодо фосфорилювання казеїнкінази 1 (СК) та активації ГКРбЄ, фосфорилювання СКІ Сі та опосередкування зв'язування Сі-Зіїтр/В-ТиСР ("СКІ, ТНеге"5 тоге Ійап опе: сазвіп Кіпазе І Ттатйу тетрбегїв5 іп МУпі апа Недденод зідпаїїпд" Ргісе МА, Сепез а Оем. 2006. 20: 399-410). Шляхи передачі сигналу як УУпі, так і НЕ важливі за багатьох подій реалізації патерну розвитку.
Хвороба Альцгеймера є віковим порушенням, що частково характеризується появою внутрішньоклітинних уражень, що полягають в філаментних агрегатах асоційованого з мікротрубочками білка їаш. Аномальне фосфорилювання їацй супроводжується агрегацією їац і, бо як вважають, є патологічною подією в 3'-5'-нсапрямку при цьому захворюванні. Ферменти, що беруть участь в гіперфосфорилюванні їаш при хворобі Альцгеймера, включають в себе представників сімейства казеїнкінази 1. (Каппапауакаї, ТУ еї аІ. Миегозсі І ей. 2008; 432(2): 141- 5.)
Циркадний годинник пов'язує наші добові цикли сну та неспання з зовнішнім середовищем.
Розрегулювання годинника є причетним до ряду порушень у людини, у тому числі до депресії, сезонного афективного порушення та метаболічних порушень. Казеїнкіназа 1 епсілон (СК16) та казеїнкіназа 1 дельта (СК1б) є Зег- Пг-протеїнкіназами, які тісно зв'язані одна з одною та виконують роль ключових регуляторів годинника. Це було продемонстровано мутаціями в СК1б та СК'Іє, які різко змінюють циркадний період. Саме тому інгібітори СКІ є застосовними в лікуванні циркадних порушень. (Умакеп, К. М. еї аІ. "РЕТ 330:430--439, 2009).
Казеїнкіназні інгібітори описуються у деяких публікаціях: УМадег Тгаміб5 еї. аїЇ. АБзігасів ої
Рарегз, 2387? АС5 Маїйопа! Мевіїїпа, УУазпіпаїоп, ОС, Опіїєа біаїез5, Айдиві 16-20, 2009; Оитаїа
Маззіта єї аї. дошигпаї ої Медісіпа! Снетівігу Моїнте 51 Ізввце 17 Радез5 5229-5242 дошпттаї 2008;
Мавпооп М. еї аї. У Віої Спет 200; 275(26): 20052-60; Р'іевїтег С. еї аІ. / Мей Спет. 2009 Оес 10; 52(23):7618-30.
На додаток були опубліковані деякі патентні заявки, що стосуються інгібіторів СК1 б та/або є: 05 2010/0179154 А1; 005 2004/0110808 А1; 005 2008/0027124 АТ; 05 2009/0099237 А1.
У деяких патентах та патентних заявках описані деякі конкретні ацил-аміно-бензимідазоли з фармакологічною активністю: ЕР 1388341 АТ та 05 2004/0110808 А1; 05 7132438 В2; МО 2007/064932 Аг; СЕ 2754930 А1; 05 2003/0144286.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Згідно з одним аспектом даний винахід відноситься до сполук формули (І), а в додаткових варіантах здійснення до сполук формули (Іа) та їхніх відповідних фізіологічно функціональних похідних або солей, де групи А, Х, Ї та У детально описані далі у даному документі,
І
М о Е «--- Кк й ох
Е
М (о) ц,
Кк Кк
Ф ; (в) ----4 М Ге) Е нд
Е
М (о)
Нн (Іа) І
Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способів одержання сполук формули (І) або (Іа), їхніх фізіологічно функціональних похідних або солей, як детально описано далі у даному документі.
Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способів лікування або попередження певних медичних станів, при цьому спосіб передбачає введення сполук формули (І) або (Іа), їхніх фізіологічно функціональних похідних або солей суб'єкту за необхідності цього, як детально описано далі у даному документі.
Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) або (Іа), їхніх фізіологічно функціональних похідних або солей у виробництві лікарського препарату для лікування або попередження певних медичних станів, як детально описано далі у даному документі.
Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), їхніх фізіологічно функціональних похідних або солей для застосування у лікуванні або попередженні певних медичних станів, як детально описано далі у даному документі.
Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І) або (Іа), їхні фізіологічно функціональні похідні або солі та один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних засобів.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На фігурі 1 показано інгібування вільного росту колоній клітин лінії клітин раку підшлункової залози РАМС1Т сполукою прикладу 1 (колонка, позначена як "А") порівняно з ОМ5О в якості контролю. а) Сполука прикладу 1 знижує вільний ріст клітин колоній РАМС1. Б) Сполука прикладу 1 є особливо ефективною в інгібуванні макроколоній РАМСІ, які являють собою субпопуляцію колоній з а).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному документі описується сполука загальної формули (І) або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль,
Кк
М о Е х----4 хх
Е
/ і)
М й в
Ф «де
Е незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксі,
ОН, алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-К7, -50-К7, нітро, -МН», -МЩ(К")», -
МН(К"), -МНеО(К", -СОМН»:, -«СОМН(К, -СО(К"73, -СОН, -СОФО(К"), -СООН, -502МН», -
ЗО2гМН(К І, -505(К7), -МН-505(К") та -СМСООК", при цьому у випадках, коли вказана група К являє собою алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксі, алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, вказана група К може бути заміщена одним або декількома замісниками К", незалежно вибраними з групи, що включає Н, галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксі, ОН, алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-алкіл, -5-галогеналкіл, нітро, -МН», -
М(алкіл)2, -МН(алкіл), -МНСО(алкіл), -«СОМН», -СОМНалкіл), -СО(алкіл), -СОН, -СОддалкіл), -
СОН, -502МН», -502МН(алкіл), -5О5(алкіл), -МН-5О»5(алкіл) та -СМ, та при цьому К" незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл;
А" незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, галогеналкіл, ОН, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -50-К7, -МН», -МЩ(К "2, -МН(К"), -«МНСО(К"), -«СОМН», -СОМН(К У, -
СО(ТК"),-СОН, -СОФ(К"), -СООН, -502МН», -502МН(К"), -502(К 7) та -МН-505(К"), при цьому у випадках, коли вказана група В" являє собою алкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, вказана група ЕМ може бути заміщена одним або декількома замісниками В", визначеними вище, та де К" визначений вище;
А незалежно вибраний з групи, що включає зв'язок, алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками К", визначеними вище, алкоксі, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками К", визначеними вище, "-МЩ(К73СО-, -СОМ(К-, -МЩ(К СОМ -, -5-, -50-,7-МЩ(К-,7-МЩ(К"73СО-,-СОМ(К-, -6б0-, 7-600-,7-000-,-502МЩ(К-, -502 та "-МЩ(А- 50О2-, де К" визначений вище, та де " позначає точку приєднання до Х;
Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксі, ОН, алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-(К"3, нітро, -МНг, -М(К")», -МН(К"), -МНСО(К У, -
СОоМНн», -СОМН(К"), -«СО(К"), -СОН, -«СОоФ(А"), -СООН, -502МНг, -502МН(К7, -505(К7), -МН-
ЗО(К"), циклоалкіл та -СМ, та де К" визначений вище;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-
М(АСО-, "-СОМ(А8М)-, 7-МЩ(В)-, -Сб-М(ВМ)-, 7-М(АМ)-алкіл-, "-алкіл-М(А)-, 7-ЖЩ(ВЗСОМ(АМ)-, 7-СО-
У 7-502-, алкіл, "-алкіл-О-алкіл-, "-МСО-СН-СНн-, "-СснН-СнН-СОМнН-, "-502МЩ(8)-, "-ЖЩ(АУБО»- та гетероцикліл, де " позначає точку приєднання до Х; та де ЕМ визначений вище; а також де
У незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група У необов'язково може бути заміщена одним або декількома В", незалежно вибраними з групи, що включає галоген, алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксі, ОН, алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-(2Е"), нітро, -МНег, -М(К")», -МН(К", -
МНеСоО(К"), -СОМН»:, -«СОМН(К", -СО(К"3, -СОН, -СОФ(К"), -СООН, -502МН», -502МН(К, - 0 БОХА"),-МН-5О(К"), циклоалкіл та -СМ, та де К" визначений вище.
Далі перелічені варіанти здійснення даного винаходу. 1. Сполука загальної формули (І) або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль, и
М о Е «---- ох
Е їй |в)
М й: в а) «де
Е незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, С.-в-алкіл, С:і-є-галогеналкіл, Сі1-6- галогеналкоксі, ОН, Сі-в-алкоксі, -5-Е7, -50-К"7, нітро, -МЩ(К"")», -МН(К", -МНСО(А"), -СОМН», -
СсОМН(К"), -СО(К"), -СОН, -СОФ(А"), -ООН, -502МН», -502МН(К 7"), -505(2К7) та -МН-5О(А 7), при цьому у випадках, коли вказана група К являє собою Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, С1-6- галогеналкоксі або Сі-в-алкоксі, вказана група К може бути заміщена одним або декількома замісниками К", незалежно вибраними з групи, що включає Н, галоген, ОН, нітро, -МН», -М(Сч1-в- алкіл)», -МН(Сз-в-алкіл), -МНОСО(Сз-в-алкіл), -«СОМН», -СОМН(Сз-в-алкіл), -СО(Сі-в-алкіл), -СОН, -
СО (С: -в-алкіл), -СООН та -СМ, та де К"" незалежно вибраний з групи, що включає Н, Сі-в-алкіл, С.:-є-галогеналкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл;
А" незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, галогеналкіл, ОН, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -50-Е", -МН», -М(А" 32, -МН(К"), -МНСО(К"), -СОМН», -СОМН(К "У, -
СсОо(К", -СОН, -СОФ(К"3, -СООН, -502МН», -502МН(К, -505(К73 та -МН-5О5(К"), де КК" визначений вище, при цьому у випадках, коли вказана група ЕМ являє собою алкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл, вказана група ЕМ може бути заміщена одним або декількома замісниками К", визначеними вище;
А незалежно вибраний з "-М(Нг)СО-, -СОМ(Вг)-, "-502М(82)- та "-М(Нг)-505-, де Кг вибраний з Н та С..-4-алкілу, та де " позначає точку приєднання до Х; Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сі-в-алкіл, Сі-6- галогеналкіл, С.-вє-галогеналкоксі, ОН, Сі-в-алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, - 5-С1-в-алкіл, -5-С1-6є-галогеналкіл, нітро, -МН»е, -М(Сч-в-алкіл)2, -МН(Сз-в-алкіл), -МНСО(Сів-алкіл), -
СОМН», -СОМН(Сз-в-алкіл), -«СО(Сч-в-алкіл), -СОН, -СОО (С: -в-алкіл), -СООН, -502МН», -502МН(Сз-
Зо в-алкіл), -5О5(С1-в-алкіл), -МН-5О»(Сзі-в-алкіл), Сзє-циклоалкіл та -СМ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, х-СОМН-, 7-МН-, -М(Сч-а-алкіл)-, 7-С-М(Сч1-4-алкіл)-, "-МН-Сі-4-алкіл-, 7-С1-4-алкіл-МН-, "-МНСОМН-, х-50-, -502-, Сі-а4-алкіл, 7-С1-2-алкіл-О-С.1-2-алкіл-, "-МНСО-СН-СН-, "-СН-СН-СОМН-, "-502МН-, х-МН5БО:- та піридиніл, де " позначає точку приєднання до Х; а
У незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група У необов'язково може бути заміщена одним або декількома В", незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, Сі-6- галогеналкоксі, ОН, С. -в-алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-С:-в-алкіл, -5-С1- в-галогеналкіл, нітро, -МН»е, -М(Сч-в-алкіл)», -МН(С:-в-алкіл), -ЧМНСО (С: -в-алкіл), -СОМН», -«СОМН(С:- в-алкіл), -СО(Сч1-в-алкіл), -СОН, -СОО(Сіз-в-алкіл), -СООН, -502МН»е, -502МН(С-в-алкіл), -502(С1-6- алкіл), -МН-505(Сз-в-алкіл), Сі-в-алкіл-гетероцикліл, циклоалкіл та -СМ. 2. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з вищезгаданим пунктом 1, яка є сполукою загальної формули (Іа) або її фізіологічно функціональною похідною, сольватом або сіллю,
(в) х-----4 М Ге) Е
Ох
Е
М (в)
Н
(Іа) де
Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, С:-є-галогеналкоксі, ОН,
Сі-в-алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-С:-в-алкіл, -5-С:-в-галогеналкіл, нітро, -МН», -М(Сі-в-алкіл)», -МН(С:-в-алкіл),, -МНСО(Сі-в-алкіл), -СОМН»:, -СОМНІ(Сі-в-алкіл), -
СО(С:-в-алкіл), -СОН, -СОО(Сі-в-алкіл), -«СООН, -502МНе, -502МН(Сз-в-алкіл), -502(Сз-в-алкіл), -
МН-5ОЗ(Сі-в-алкіл), Сз-є-циклоалкіл та -СМ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, х-СОМН-, 7-МН-, -М(Сч-а-алкіл)-, 7-С-М(Сч1-4-алкіл)-, "-МН-Сі-4-алкіл-, 7-С1-4-алкіл-МН-, "-МНСОМН-, х-50-, -502-, Сі-а4-алкіл, 7-С1-2-алкіл-О-С.1-2-алкіл-, "-МНСО-СН-СН-, "-СН-СН-СОМН-, "-502МН-, х-МН5БО:- та піридиніл, де " позначає точку приєднання до Х; а
У незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група У необов'язково може бути заміщена одним або декількома ВУ, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, Сі-6- галогеналкоксі, ОН, С. -в-алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-С:-в-алкіл, -5-С1- в-галогеналкіл, нітро, -МН»е, -М(Сч-в-алкіл)», -МН(С:-в-алкіл), -ЧМНСО (С: -в-алкіл), -СОМН», -«СОМН(С:- в-алкіл), -СО(Сч1-в-алкіл), -СОН, -СОО(Сіз-в-алкіл), -СООН, -502МН»е, -502МН(С-в-алкіл), -502(С1-6- алкіл), -МН-5О5(С:-в-алкіл), Сі-є-алкіл-гетероцикліл, циклоалкіл та -СМ. 3. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з вищезгаданим пунктом 1 або 2 або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль, де
Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає ЕК, СІ, Вг, І, С1-в-алкіл, Сі-є-галогеналкіл, С:і-є-галогеналкоксі, ОН, Сі-в-алкоксі, нітро, -МН», -М(Сі-в-алкіл)», -МН(С:-в-алкіл),, -МНСО(Сі-в-алкіл), -СОМН»:, -СОМНІ(Сі-в-алкіл), -
ЗО2МН»г, -502МН(Сі-в-алкіл), -502(С1-в-алкіл), Сз-є-циклоалкіл, -МН-5О5(Сч-в-алкіл),, -000-С1-6- алкіл та -СМ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-,
Ко) х-МН-, 7-МНеоеНе-, "-МНСОМН-, "-МНСО-СнН-СН-, "-МНБО»-, 7-502- та піридиніл, де " позначає точку приєднання до Х; а
У незалежно вибраний з групи, що включає Н, арил, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група У необов'язково може бути заміщена одним або декількома КУ, незалежно вибраними з групи, що включає ЕК, СІ, Вг, Сі-вє-алкіл, С:і-є-галогеналкіл, С:-є-галогеналкоксі, Сі1-6- алкоксі, Сі-є-алкіл-морфолініл та нітро. 4. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-
З або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль, де
Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає БЕ, СІ, Вг, І, С1-в-алкіл, С:і-є-галогеналкіл, С:-є-галогеналкоксі, ОН,
Сі-в-алкоксі, нітро, -МН», -М(Сч-в-алкіл)», -МН(Сі-в-алкіл), -МНСО(Сз-в-алкіл), -СОМН», -СОМНІ(Сі-в- алкіл), -502МНе, -502МН(Сз-в-алкіл), -502(Сч-в-алкіл), Сз-є-циклоалкіл, -МН-504(С1-в-алкіл), -СО0-
Сі-в-алкіл, - СООН та -СМ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, х-МН-, 7-МНеоеНе-, "-МНСОМН-, "-МНСО-СнН-СН-, "-МНБО»-, 7-502- та піридиніл, де " позначає точку приєднання до Х; а
У незалежно вибраний з групи, що включає Н, арил, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група У необов'язково може бути заміщена одним або декількома ВЕУ, незалежно вибраними з групи, що включає ЕК, СІ, Вг, Сі-вє-алкіл, С:і-є-галогеналкіл, С:-є-галогеналкоксі, Сі1-6- алкоксі, Сі-є-алкіл-морфолініл та нітро. 5. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-
4 або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль, де
Х незалежно вибраний з групи, що включає 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3- триазоліл, 1Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, феніл, бензо|б|Ігіофеніл, циклогексил, фурил, ізоксазоліл, оксазоліл, імідазоліл, 1Н-піразоліл, піразиніл, піридил, хінолініл, 1- (нафталін-2-іл)етил, тіазоліл та тіофеніл, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає Е, СІ, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметоксі, дифторметоксі, ОН, ацетил, метилкарбамоїл, метоксі, нітро, -
МН», -МЕБ, -ММег, -МНЕЇ, -МНСОСН», -СОМН», -502МНе», -5ЮО2Ме, -МН-5О»Ме та -СМ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, х-МН-, 7-МНеОеНе-, "-МНОСОМН-, "-МНСО-СН-СН-, "-піридиніл-, -5О2- та "-МН5БО»-, де " позначає точку приєднання до Х; а
У незалежно вибраний з групи, що включає Н, феніл, фурил, тіофеніл, піридил, піримідил, 2,3-дигідробензо|б1І11,4|діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензо|ч|П1,З|діоксоліл, тієної3,2- а|піримідиніл, 2-оксо-2,3-дигідробензоїмідазоліл, піролідиніл, тетразоліл, піперидиніл, піразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл та морфолініл, де вказана група У може бути заміщена одним або двома ЕЕ", незалежно вибраними з групи, що включає Р, Сі, метил, ізопропіл, трет-бутил, трифторметил, трифторметоксі, метоксі, метилкарбамоїл, циклопропіл, 2-морфоліноетил та нітро. 6. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1- 5 або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль, де
Х незалежно вибраний з групи, що включає 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3- триазоліл, 1Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, феніл, бензо|бІгіофеніл, циклогексил, фурил, ізоксазоліл, оксазоліл, імідазоліл, 1Н-піразоліл, піразиніл, піридил, хінолініл, 1- (нафталін-2-іл)етил, тіазоліл, бензил та тіофеніл, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає КЕ, СІ, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметоксі, дифторметоксі, ОН, ацетил, метилкарбамоїл, метоксі, нітро, -
МН», -МЕБ, -ММег, -МНЕЇ, -«МНСОСН», -СОМН», -502МН», -502Ме, -МН-5О2Ме, -СООН та -СМ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, х-МН-, 7-МНеОеНе-, "-МНОСОМН-, "-МНСО-СН-СН-, "-піридиніл-, -5О2- та "-МН5БО»-, де " позначає
Зо точку приєднання до Х; а
У незалежно вибраний з групи, що включає Н, феніл, фурил, тіофеніл, піридил, піримідил, 2,3-дигідробензо|б1І11,4|діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензо|ч|П1,З|діоксоліл, тієної3,2- а|піримідиніл, 2-оксо-2,3-дигідробензоїмідазоліл, піролідиніл, тетразоліл, піперидиніл, піразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіоморфолініл та морфолініл, де вказана група М може бути заміщена одним або двома ЕЕ", незалежно вибраними з групи, що включає РЕ, Сі, метил, ізопропіл, трет-бутил, трифторметил, трифторметоксі, метоксі, метилкарбамоїл, циклопропіл, 2-морфоліноетил та нітро. 7. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1- 6 або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль, де
Х незалежно вибраний з групи, що включає б і (в) й М -- й6 й с й М /
М ж М- М ж З-ді 8 й М й
М Х
З й М-Ам й (о) й (9) ра М З у / Її як ; М в М г: й й М -й | я |!
Е:Я ж 5 077 з де 7" позначає точку приєднання до центрального фрагмента, ? позначає точку приєднання до І, та де група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, 5 х-МН-, 7-МНеОеНе-, "-МНОСОМН-, "-МНСО-СН-СН-, "-піридиніл-, -5О2- та "-МН5БО»-, де " позначає точку приєднання до Х;
У незалежно являє собою Н або вибраний з групи, що включає
О- ца ФІ ще
Ж С М М М шй--. Х шт б а ж жк (Ф) ці
М / 2) (в) (о) нН -
ГИ с
Ж . м Й у, 8
М о о шли во
Ше М ж ХО / ж
М
М в в М -
Г- У. / | У- М-А-7 м -о - ХО
М х М
Н де! с-м
О-н р г - й м
ХО НМ Й Му де " позначає точку приєднання до І, та де група М може бути заміщена одним або декількома В"; або 5 де Х вибраний з групи, що включає
М-- м М а п- ще (О- но Г- м-н -- х / ж М ж Й і ;- (Ф)
М Х / 5 й М Й , ж ---М М 5 Х ЛІ - що й М й Х « (»- Х І М--о 4 - мо М й
С. ве вл р . р о 7 7 95 шт а
Н М
Н де " позначає точку приєднання до центрального фрагмента, де Ї. являє собою зв'язок, У являє собою Н, та де група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ; де кожний К" незалежно вибраний з групи, що включає РЕ, СІ, метил, ізопропіл, трет-бутил, трифторметил, трифторметоксі, метоксі, метилкарбамоїл, циклопропіл, 2-морфоліноетил та нітро; та де кожний КХ незалежно вибраний з групи, що включає Е, СІ, Вг, метил, трет-бутил,
трифторметил, трифторметоксі, дифторметоксі, ОН, ацетил, метилкарбамоїл, метоксі, нітро, -
МН», -МЕБ, -ММег, -МНЕЇ, -МНСОСН», -СОМН», -502МНе», -5ЮО2Ме, -МН-5О»Ме та -СМ. 8. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1- 7 або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль, де
Х незалежно вибраний з групи, що включає 8 (о) й М . у щкКї 0- -й Ї - х -к /
М й Мм- М й З-кі 5 ; М вач шва у й и М
З " М-м г (о) " (Ф) ра М 8
М ї, М 8---кМ . М в М : г: й М ж ж М
М / | й: -Ф | й р! я у
ЕТ Я щі 5 (в) з де " позначає точку приєднання до центрального фрагмента, Ж позначає точку приєднання до І, та де група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ;
Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, х-МН-, 7-МНеОеНе-, "-МНОСОМН-, "-МНСО-СН-СН-, "-піридиніл-, -5О2- та "-МН5БО»-, де " позначає точку приєднання до хХ;
У незалежно являє собою Н або вибраний з групи, що включає
ОХ с Фо ва с Де М М М -ВЖ-х ж Ж ж М ж - р ж ж ГФ) ці
М у/ (9) (в) (е)
Н а М У - / 1-й - чу М й у, 8
М о І о - - 64« - и / х ХК т - че
Ше М ж соц ж
М -КЕ--х
М
ГУ- Г- а Г У що
М -щ-кЕ-х Ше -в ем й М ц
М
М М М о х ч- ях | У к-37. | / | М-- / рес НМ Мау 5 / х о і х / що ве де " позначає точку приєднання до І, та де група М може бути заміщена одним або декількома В"; або 5 де Х вибраний з групи, що включає
М м М - ()- 0-0 ве Х Ї
М--- д-М М «У- б- й А-
НМ
М 8 Шк М /Ї 8 -Жй хх / ї хі І
ЇЙ "лу у М м
Ме--нО а
Н
" х
Г- де 7" позначає точку приєднання до центрального фрагмента, де Ї являє собою зв'язок, У являє собою Н, та де група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ; де кожний ВЕ" незалежно вибраний з групи, що включає Е, СІ, метил, ізопропіл, трет-бутил, трифторметил, трифторметоксі, метоксі, метилкарбамоїл, циклопропіл, 2-морфоліноетил та нітро; та де кожний КХ незалежно вибраний з групи, що включає Е, СІ, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметоксі, дифторметоксі, ОН, ацетил, метилкарбамоїл, метоксі, нітро, -
МН», -МЕБ, -ММег, -МНЕЇ, -«МНСОС НН», -СОМН», -502МН», -502Ме, -МН-5О2Ме, -СООН та -СМ.
Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу У являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену одним або декількома КЕ", як визначено у даному документі, більш конкретно фенільну групу, заміщену одним або декількома ЕК", визначеними у даному документі, де щонайменше один із замісників Б" розташований в мета-положенні фенільної групи, де в орто-положеннях фенільної групи знаходиться Н, та де вказані орто- та мета-положення зв'язані з точкою приєднання до Ї, або у випадку, якщо ЇЇ являє собою зв'язок, 3 точкою приєднання до Х, відповідно.
Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу ЕХ у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає алкіл, алкілсульфоніл, галоген, галогеналкіл, гідроксі, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, бензиламіно, нітро, алкоксі, галогеналкоксі та ціано, більш конкретно вибраний з групи, що включає метил, метилсульфоніл, фтор, хлор, бром, трифторметил, гідроксил, аміно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, бензиламіно, нітро, метоксі, трифторметоксі та ціано.
Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу ЇЇ незалежно являє собою зв'язок або вибраний з групи, що включає "-МНОО-, 7-МН 502-, 7-502-, "-СЄОМН-, 7-МН-, -МНСОМН- та "-
ЗО2гМН-, особливо "-МНОО-, 7-МН, "-МНОСОМН- та "-МН5БО»-, де " позначає точку приєднання до
Х. Більш конкретно, І. незалежно являє собою "-МНСО, де " позначає точку приєднання до Х.
Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу В" у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає алкіл, галоген, галогеналкіл, алкоксі, галогеналкоксі та нітро, більш конкретно вибраний з групи, що включає метил, хлор, фтор, метоксі, трифторметоксі та нітро.
Конкретними сполуками згідно з даним винаходом є сполуки з ІСвзо інгібування росту ракових клітин 1 мкМ або нижче, більш конкретно 100 нМ або нижче. Вказану ІСвхо, зокрема, визначають як описано у даному документі нижче у розділі прикладів (під "9. Визначення інгібування проліферації на панелі ліній ракових клітин; аналіз проліферації"), та конкретні типи раку у цьому контексті є типами, описаними в ньому.
Більш того, конкретними сполуками згідно з даним винаходом є сполуки з ІСвхо інгібування
СКІ дельта та/або епсілон 1 мкМ або нижче, ще більш конкретно 200 нМ або нижче. Вказану
ІСво, зокрема, визначають як описано у даному документі нижче у розділі прикладів (під "8.
Визначення інгібіторної здатності; аналіз кінази" - дані, показані в таблицях 1 та 2). 9. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-
Зо 8, де вказана сполука вибрана зі сполук 1-149, перелічених у розділі прикладів, або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль. 10. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-9, де вказана сполука вибрана зі сполук 1-149 або 18 - 268, перелічених у розділі прикладів, або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль. 11. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-10, де вказана сполука вибрана з наступних сполук, перелічених у розділі прикладів: 1, 2, 3, 11,17, 18, 19, 20, 21, 26, 29, 30, 31, 33, 37, 38, 41, 48, 49, 51, 52, 56, 57, 60, 62, 65, 66, 69, 70, 75, 76, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 87, 88, 91, 92, 94, 100, 101, 102, 104, 105, 108, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 147, 148 та 149, або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль. 12. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-11, де вказана сполука вибрана з наступних сполук, перелічених у розділі прикладів: 1, 2, 3, 11,17, 18, 19, 20, 21, 26, 29, 30, 31, 33, 37, 38, 41, 48, 49, 51, 52, 56, 57, 60, 62, 65, 66, 69, 70, 75, 76, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 87, 88, 91, 92, 94, 100, 101, 102, 104, 105, 108, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 147, 148 та 149, 18, 28, ЗВ, 48, 568, 68, 7В, 88, 98, 108, 118, 128, 13Б, 148, 158, 168, 178, 228, 238 та 258, або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль. 13. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-42 або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль для застосування як лікарського препарату. 14. Сполука згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-12 або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль для застосування у лікуванні або попередженні медичного стану, вибраного з групи, що включає аутоімунні запальні порушення, більш конкретно вибраного з групи, що включає запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, аутоїмунний увеїт, порушення ЦНС, зокрема, вибрані з групи, що включає хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, синдром Дауна, порушення сну, конкретні порушення сну, пов'язані з механізмом циркадного годинника, та проліферативні бо захворювання, у тому числі рак.
15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-12 або її фізіологічно функціональну похідну, сольват або сіль та один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних засобів.
Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування або попередження медичних станів, визначених у даному документі, який передбачає введення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом або її фізіологічно функціональної похідної, сольвату або солі суб'єкту за необхідності цього.
Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполуки згідно з даним винаходом або її фізіологічно функціональної похідної, сольвату або солі при лікуванні або попередженні медичних станів, визначених у даному документі. 16. Спосіб лікування або попередження медичного стану, вибраного з групи, що включає аутоїмунні запальні порушення, порушення ЦНС, порушення сну та проліферативні захворювання, у тому числі рак, який передбачає введення ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-12 або її фізіологічно функціональної похідної, сольвату або солі суб'єкту за необхідності цього. 17. Застосування сполуки згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-12 або її фізіологічно функціональної похідної, сольвату або солі у виробництві лікарського препарату для лікування або попередження медичного стану, вибраного з групи, що включає аутоімунні запальні порушення, порушення ЦНС, порушення сну та проліферативні захворювання, у тому числі рак. 18. Спосіб одержання сполуки згідно з даним винаходом, зокрема, згідно з будь-яким з вищезгаданих пунктів 1-12, де А являє собою -СОМН- або -МНОСО-, при цьому спосіб передбачає етап сполучення сполуки нижченаведеної формули ІМ зі сполукою нижченаведеної формули ІІ;
М о, в-й "фе м у--х-яя
ІМ Ї де У, Ї. та Х визначені вище, та де або В! являє собою МН», а К2 являє собою СООН або СООСІ, або де Рг являє собою
МН», а КЕ" являє собою СООН або СООСІ, зокрема, КК" являє собою МН», а К? являє собою
СООН або СООСІ.
Сполуки згідно з даним винаходом взаємодіють з казеїнкіназою дельта та/або епсілон, що підтверджує їх застосовність у попередженні та/або лікуванні медичних станів, в яких відіграє роль функція казеїнкінази дельта та/або епсілон.
Зокрема, дифторметилендіоксигрупа сполук згідно з даним винаходом несподівано показує дві молекулярні взаємодії із залишками бічного ланцюга глутамілу 52 та тирозину 56 казеїнкінази дельта. Такі додаткові зв'язувальні взаємодії на додаток до мережі водневих зв'язків бензимідазольного гетероциклу центрального фрагмента не були відомі з рівня техніки, та вони забезпечують сприятливу інгібіторну активність сполук згідно з даним винаходом.
Ці несподівані дані показують, що ациламіно-бензимідазольна похідна, що містить залишок дифторметилендіоксо на бензольному кільці, специфічно взаємодіє з казеїнкіназою дельта.
Наступні визначення призначені для подальшого визначення деяких термінів, застосовуваних у контексті даного винаходу. Якщо конкретний термін, застосовуваний у даному документі, спеціально не визначений, то цей термін не повинен вважатися невизначеним.
Точніше, такі терміни повинні бути пояснені у відповідності з їхнім значенням, як їх зазвичай розуміє спеціаліст в галузі, до якої відноситься даний винахід, зокрема, в галузі органічної хімії, фармацевтичних наук та медицини.
Як використовується у даному документі, "алкільна група", як слід розуміти, охоплює алканіл, алкеніл, алкініл, де алканіл означає повністю насичений вуглеводневий ланцюг, алкеніл означає вуглеводневий ланцюг, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, алкініл означає вуглеводневий ланцюг, що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець (у тому числі вуглеводневий ланцюг, що містить один або декілька подвійних зв'язків вуглець-вуглець та щонайменше один потрійний зв'язок вуглець- вуглець). У контексті даного винаходу алканільна група, якщо не вказано інше, зокрема, означає лінійний або розгалужений Сі-Св-алканіл, зокрема, лінійний або розгалужений С1-Св-алканіл; алкенільна група, якщо не вказано інше, зокрема, означає лінійний або розгалужений С2-Св- алкеніл; а алкінільна група, якщо не вказано інше, зокрема, означає лінійну або розгалужену Со-
Св-алкінільну групу. У конкретних варіантах здійснення алкільна група вибрана з групи, що включає -СНз, -С2Н5, -«СН-СН», -СЕСН, -СзН7, -СН(СНЗз)2, -«СН-АСНАСН», -С(СНз)-СН»г, -«СНА-СН-
СНз, -СЕС-СНз, -СН2-СЕСН, -С4Не, -СН»АСН(СНз)г6, -СН(СНз)-С2Н5, -С(СНз)з, -С5Нії, -СеНіз, -
С(К)з, -С2(К)5, -«СНо-С(К з, -Сз(К)?7, -б2нА--С( з, -С2НА-СН-АСН», -«СНА-СН-СеН5, -«СН-С(СНз)г, -«СН-АСН-СН-СНаз, -СН-СН-СН-СнНе», -С2На-СЕСН, -СЕС-Се2Нбв, -СНг-СЕС-СНз, -ЄСЕС-СН-СН», -СН-СН-СЕСН, -СЕбС-СсЕСН, -С2НА-СН(СНз)2, -«СН(СНз)-ОСзН7, -СН»-СН(СНз)-СеН5, -СН(СНЗз)-
СНн(СнНз)»2, -С(СНз)г-С2Нв, -«СНа-С(СНз)з, -«СзНе-СН-СН», -бн-сСНн-СзН?7, -С2НА-СН-СН-СНз, -«СН-АСН-СН-СеН5, -«СН-А-СН-СН-СН-СН», -бн-сн-СнН-СН-СНз, -СН-СН-СН»АСН-СН», -С(СНз)-СН-СН-СН», -бнН-С(СНз)-СН-СН», -«СН-СН-С(СНз)-СНе, -«СН-АСН-С(СНз)2, С(СНз)-С(СНз)», -СзНе-СЕСН, -СЕС-СзН7, -С2На-СЕС-СНз, -СНг-СЕС-СоН5, -СН»-СЕС-СН-СН»е, -«СН-АСН-СН-СЕСН, -СНо-СЕС-
СЕСН, -бЕС-СН-СН-СНз, -СН-СН-СЕС-СН5, -бе6-СЕС-СНз, -Е6ЄЕС-СН.АСНАСН», -СН-СН-СН2г-СЕСН, -СЕС-СНг-СЕСН, -Ф(СНз)-СН-СН-СН:, -СН-С(СНз)-СН-СНо, -СН-СН-С(СНз)-СНе, -С(СНз)-СН-СЕСН, - 15. СН-АФ(СНз)-СЕСН, -СЕС-С(СНз)-СНе, -СзНе-СН(СНвз)»2, -С2НА-СН(СН»з)-С2Н5б, -«СН(СНз)-СаНо, -СНе-
Ссн(СнНз)-ОзН7, -«СН(СНз)-СН.-СН(СНз)2г, -СН(СНзі)-СН(СНз)-СеН5, -СН-АСН(СНз)-СН(СНЗ)»2,. -СНе-
С(СНз)2-Се2Нв, -«С(СНз)»2-ОзіН7, -С(СНз)2»-СН(СНз)»г, -С2На-С(СНвз)з, -«СН(СНзі)-С(СНз)з, -«Са«Нве-СН-СН»5», -бн-Сн-СаН»е, -СзНе-СН-СН-СНз, -«СН-АСН-СН-Сзін?, -«С2НА-СН-СН-С»Нв, -«СНо-С(СНз)-С(СНз)», - бгнА-снН-С(СНз)г, -СаНе-СЕСН, -СЕС-СаНо, -СзНе-СЕС-СНз, -СН2-СЕС-ОзіН? та -С2НаА-СЕС-С2НьЬ.
Алкільна, алканільна, алкенільна та алкінільна групи, визначені вище, у тому числі групи, перелічені як приклади та їхні конкретні варіанти здійснення, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками ЕЕ".
Як використовується у даному документі, "арильна група" означає ароматичну моно- або поліциклічну вуглеводневу кільцеву систему, яка необов'язково може бути злитою з одним або декількома циклоалкільними або гетероциклільними кільцями, та де загальне число кільцевих атомів в арильній групі складає від шести до чотирнадцяти, зокрема, від шести до десяти. Точка приєднання вказаної арильної групи до центрального фрагмента може бути розміщена на моно- або поліциклічній вуглеводневій кільцевій системі або на необов'язково злитому циклоалкільному або гетероциклільному кільці. Прикладами арильної групи є феніл, нафтил, інденіл, азуленіл, фтореніл, 1,2-дигідронафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, 2,3-дигідроінденіл, 1,5-дигідро-5-індаценіл, 1,6-дигідро-аз-індаценіл, 1Н-циклопента(а|нафтил та 1н- циклопента|рІнафтил, феналеніл, фенантреніл, антраценіл, 1,б-дигідропенталеніл, 1,ба- дигідропенталеніл, 1,2,3,4-тетрагідроантраценіл, 1,2,3,4-тетрагідрофенантреніл, 2,3-дигідро-1 Н- циклопента(а|нафталініл, 2,3-дигідро-1Н-циклопента|бІнафталініл, 2,3-дигідро-1Н-феналеніл, 2,3-дигідробензої|бІгіофеніл-1,1-діоксид, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл, 2,3-дигідробензо|б1|/1 4|діоксиніл, 2,3-дигідробензо|б|гіофеніл, 2,3- дигідробензофураніл, 2-оксо-2,3-дигідробензоіїмідазоліл, бензої|9ч|И,З|діоксоліл, хроманіл, індазолініл та індолініл. В конкретних варіантах здійснення арильна група являє собою феніл, 2,3-дигідробензо|б1І11,4|діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 2-оксо-2,3-дигідробензоімідазоліл або бензої941(/1,3|діоксоліл, більш конкретно феніл. Арильні групи, визначені вище, у тому числі групи, перелічені як приклади та їхні конкретні варіанти здійснення, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками Е".
Як використовується у даному документі, "гетероарильна група" означає ароматичну моно- або поліциклічну вуглеводневу кільцеву систему, де один або декілька атомів вуглецю заміщені гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що включає с, М та 5, де ароматична моно- або поліциклічна вуглеводнева кільцева система необов'язково може бути злита з одним або декількома циклоалкільними або гетероциклільними кільцями, та де загальне число кільцевих атомів в гетероарильній групі складає від п'яти до чотирнадцяти, зокрема, від п'яти до десяти, більш конкретно п'ять або шість. Точка приєднання вказаної гетероарильної групи до центрального фрагмента може бути розміщена на моно- або поліциклічній вуглеводневій кільцевій системі або на необов'язково злитому циклоалкільному або гетероциклільному кільці.
Прикладами гетероарильної групи є тіадіазол, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізооксазол-З-іл, ізооксазол- 4-іл, ізооксазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-З-іл, бензооксазол-2-іл, бензооксазол-4-іл, бензооксазол-5-іл, бензоіїзооксазол-З3-іл, бензоізооксазол- 4-іл, бензоїзооксазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-4-іл, 1,3,4-оксадіазол-г-іл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4- тіадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, бензоізотіазол-З-їл, бензоізотіазол-4-іл, бензоізотіазол-5-іл, 1,2,5-тіадіазол-З-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 1,2,5- тіадіазол-4-іл, 4-імідазоліл, бензоімідазол-4-іл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, 2-фураніл, 3- 60 фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піраніл, З-піраніл, 4-піраніл, 2-
піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, пірид-2-іл, пірид-З-іл, пірид-4-іл, пірид-5-іл, пірид-6-іл,
З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 2-піразиніл, 1-піразоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,З-триазол-б-іл, 1,2,4-триазол-З-іл, 1,2,4-триазол-б5-іл, 1Н-тетразол-2-іл, 1Н-тетразол-З-їл, тетразоліл, акридил, феназиніл, карбазоліл, феноксазиніл, індолізин, 2-індоліл, З-індоліл, 4- індоліл, 5-індоліл, б-індоліл, 7-індоліл, 1-ізоіндоліл, З3-ізоіндоліл, 4-ізоіндоліл, 5-ізоіндоліл, 6- ізоіндоліл, 7-ізоіндоліл, 2-індолініл, З3-індолініл, 4-індолініл, 5-індолініл, б-індолініл, 7-індолініл, бензо|бБ|Іфураніл, бензофуразан, бензотіофуразан, бензотриазол-1-іл, бензотриазол-4-іл, бензотриазол-о-іл, бензотриазол-б-іл, бензотриазол-7-іл, бензотриазин, бензої|Б|гіофеніл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, хіназолініл, хіноксазолініл, цинолін, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл або тетрагідроіїзохінолініл, пурин, фталазин, оптеридин, тіатетраазаінден, тіатриазаінден, ізотіазолопіразин, б-піримідиніл, 2,4-диметокси-б-піримідиніл, бензимідазол-г-іл, 1Н-бензимідазоліл, бензимідазол-4-іл, бензимідазол-5-іл, бензимідазол-б-іл, бензимідазол-7-іл, тетразол, тетрагідро-тієно|3,4-4|імідазол-2-он, піразолої5,1-сІ(1,2,4гтриазин, ізотіазолопіримідин, піразолотриазин, піразолопіримідин, імідазопіридазин, імідазопіримідин, імідазопіридин, імідазолотриазин, триазолотриазин, триазолопіридин, триазолопіразин, триазолопіримідин або триазолопіридазин. Гетероарильні групи, визначені вище, у тому числі групи, перелічені як приклади та їхні конкретні варіанти здійснення, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками КК.
Як використовується у даному документі "циклоалкільна група" означає неароматичну, моно- або поліциклічну повністю насичену або частково ненасичену вуглеводневу кільцеву систему. Вказаний циклоалкіл, зокрема, є моно- або біциклічним, більш конкретно моноциклічним. Вказаний циклоалкіл, зокрема, є повністю насиченим. Вказаний циклоалкіл, зокрема, містить 3-10 атомів вуглецю, більш конкретно 5-7 атомів вуглецю. Ще більш конкретно, вказаний циклоалкіл вибраний з групи, що включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-норборніл, 2-норборніл, 7-норборніл, 1-адамантил та 2-адамантил, ще більш конкретно вказаним циклоалкілом є циклогексил або циклопропіл. Циклоалкільні групи, визначені вище, у тому числі групи, перелічені як приклади та їхні конкретні варіанти здійснення, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками К".
Як використовується у даному документі, "гетероциклільна група" означає неароматичну
Зо моно- або поліциклічну повністю насичену або частково ненасичену вуглеводневу кільцеву систему, де один або декілька атомів вуглецю заміщені гетероатомом, незалежно вибраним з М,
О або 5. Вказаний гетероцикліл, зокрема, є моно- або біциклічним, більш конкретно моноциклічним. Вказаний гетероцикліл, зокрема, є повністю насиченим. Вказаний гетероцикліл, зокрема, містить в сумі 5-10 атомів вуглецю та гетероатомів, більш конкретно в сумі 5-7 атомів вуглецю та гетероатомів, ще більш конкретно в сумі 6 атомів вуглецю та гетероатомів. Ще більш конкретно вказаний гетероцикліл вибраний з групи, що включає морфолініл, піперидиніл, діоксаніл, піперазиніл, тіоморфолініл, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, ізоксазолідиніл, тіоморфолініл, тетрагідротіофураніл та тетрагідропіраніл, більш конкретно вибраний з групи, що включає морфолініл, піперидиніл, діоксаніл, піперазиніл, тіоморфолініл, піперидиніл та піролідиніл. Гетероциклільні групи, визначені вище, у тому числі групи, перелічені як приклади та їхні конкретні варіанти здійснення, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками ЕЕ".
Як використовується у даному документі, терміни "галоген" або "галогенова група" означають фтор, хлор, бром або йод; зокрема, хлор або фтор.
Як використовується у даному документі, "галогеналкільна група" означає алкільну групу, де один або декілька, зокрема, щонайменше половина, більш конкретно всі з атомів водню на вуглеводневому ланцюгу заміщені атомами галогену. Галогеналкільна група, зокрема, вибрана з групи, що включає -С(В'2)з, -СН2-С(В/9)з, -С(В9)2-СНз, -С(В9)2-С(В9)з, -С(89)2-СН(В'9)», -СНе-
СН(В'О)2, -СН(ВН'2)-С(В9)з, -«СН(В'2)-СНз та -С2На-С(В'О)з, більш конкретно -С(В'О)з, де ВО, Во
БО являють собою галоген, зокрема, РЕ. Більш конкретно галогеналкіл являє собою -СЕз, -СНЕ», -
СНоСЕ:» або СЕ2СІ.
Як використовується у даному документі, "алкоксигрупа" означає О-алкільну групу, при цьому алкільна група визначена вище. Алкоксигрупа, зокрема, вибрана з групи, що включає метоксі, етоксі та пропоксі, більш конкретно метоксі.
Як використовується у даному документі, "алкілтіогрупа" означає -5-алкільну групу, при цьому алкільна група визначена вище, зокрема, метилтіо.
Як використовується у даному документі, "галогеналкоксигрупа" означає О-галогеналкільну групу, при цьому алкільна група визначена вище. Галогеналкоксигрупа, зокрема, вибрана з групи, що включає -ОС(В'2)з, -ОСВ'О(В9)», -ОСН»-С(В/2)з та -ОС2НаА-С(В')з, де КО, В'Є являють 60 собою Е, СІ, Вг або І, зокрема, Р.
Алкіламіногрупа являє собою МН-алкільну або М-діалкільну групу, при цьому алкільна група визначена вище, зокрема, моно- або диметиламіно, моно- або діетиламіно або ізопропіламіно, більш конкретно диметиламіно. "Арилалкільна група" або "аралкільна група" означає лінійний або розгалужений С1-06- алкіл, визначений у даному документі, заміщений щонайменше однією арильною групою, визначеною у даному документі. Типові арилалкільні групи включають в себе стирил, бензил, фенілетил, 1-(нафталін-2-іл)етил, зокрема, арилалкільною групою є стирил або 1-(нафталін-2- іл)етил, де стирил, зокрема, необов'язково заміщений у своїй фенільній частині, як визначено вище для арильної групи. В інших конкретних варіантах здійснення арилалкільна група являє собою бензил, стирил або 1-(нафталін-2-іл)етил.
Е" незалежно вибраний з групи, що включає галоген, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, Сі-6- галогеналкоксі, ОН, С. -в-алкоксі, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-С:-в-алкіл, -5-С1- в-галогеналкіл, нітро, -МН»е, -М(Сч-в-алкіл)», -МН(С:-в-алкіл), -ЧМНСО (С: -в-алкіл), -СОМН», -«СОМН(С:- в-алкіл), -СО(Сч1-в-алкіл), -СОН, -СОО(Сіз-в-алкіл), -СООН, -502МН»е, -502МН(С-в-алкіл), -502(С1-6- алкіл) та -СМ, зокрема, вибраний з групи, що включає ЕК, СІ, Сі-з-алкіл, Сі-з-галогеналкіл, Сі1-з3- галогеналкоксі, ОН, Сі-з-алкоксі, феніл, піридил, піроліл, тіофеніл, фураніл, циклопентил, циклогексил, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, -5-С:1-з-алкіл, -5-01-3- галогеналкіл, нітро, -МН», -М(Сі-з-алкіл)», -МН(С:-з-алкіл), -УНСО(Сі-з-алкіл), -СОМН», -СОМНІ(Сі-з- алкіл), -СО(Сі-з-алкіл), -СОН, -СОО(Сз-з-алкіл), -СООН, -502МН», -502МН(Сі-з-алкіл), -505(С1-3- алкіл) та -СМ, більш конкретно вибраний з групи, що включає КЕ, Сі, метил, етил, ізопропіл, трифторметил, трифторметоксі, ОН, метоксі, метилсульфаніл, трифторметилсульфаніл, нітро, -
МН», диметиламіно, діетиламіно, діїзопропіламіно, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, -
МНОСО-метил, -СОМН», -«СОМН-метил, -СОМН-етил, -СО-метил, -СО-етил, -«СОО-метил, -СОО0- етил, -СООН, -502МН», -502МН-метил, -5О2-метил, -502МН-етил, -5О02-етил та -СМ, ще більш конкретно вибраний з групи, що включає РЕ, Сі, метил, етил, ізопропіл, трифторметил, трифторметоксі, ОН, метоксі, нітро, -МН», диметиламіно, діетиламіно, метиламіно, етиламіно, -
СОМН», -СОО-метил, -«СОО-етил, -«СООН та -СМ, ще більш конкретно вибраний з групи, що включає КЕ, СІ, метил, трифторметил, трифторметоксі, ОН, метоксі, нітро, -МН» та -СМ, найбільш конкретно вибраний з групи, що включає Е, СІ, метил, трифторметил, трифторметоксі, ОН та
Зо метоксі. Зокрема, К' не є заміщеним додатковими групами.
Там, де це хімічно можливо з точки зору стабільності молекули та/або правил хімічної валентності, гетероатом азоту, як визначено у даному документі, наприклад, в контексті "гетероарилу" та "гетероциклу", може включати в себе М-оксид.
Там, де це хімічно можливо з точки зору стабільності молекули при фізіологічних умовах та/або правил хімічної валентності, визначення гетероатому сірки, як визначено у даному документі, наприклад, в контексті "гетероарилу" та "гетероциклу", може включати в себе оксид сірки та/або діоксид сірки, відповідно.
Використовуваний у даному документі термін "заміщений чим-небудь" або "заміщений на" означає, що один або декілька атомів водню, з'єднаних з атомом вуглецю або гетероатомом хімічної групи або частинки, заміщуються групою-замісником, відповідно; наприклад, заміщений арил включає в себе 4-гідроксифеніл, де атом Н в 4-положенні фенільної групи заміщується гідроксильною групою. Вказаний атом(и) водню, що підлягає заміщенню, може бути приєднаний до атому вуглецю або гетероатому та може бути явно показаний в конкретній формулі, наприклад, як в групі -МН-, або може бути не показаний явно, але в дійсності присутній, наприклад, як в типовому записі у вигляді "ланцюга", який зазвичай використовується для символічного зображення, наприклад, вуглеводнів. Фахівцеві буде зрозуміло, що виключаються, зокрема, такі замісники або патерни замісників, які дають сполуки, що є нестабільними та/або не досягаються методами синтезу, відомими з рівня техніки.
Використовуваний у даному документі термін "центральний фрагмент" означає М-(2,2- дифтор-5Н-И,З|діоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-ільну) частину молекули, яка показана на нижченаведеному графічному зображенні,
М (Ф) й Е
Е
М )
Н .
Якщо не вказано інше, посилання на сполуки згідно з даним винаходом включають в себе їхні фармацевтично прийнятні похідні, сольвати або солі, як описано у даному документі, а також солі вказаних фармацевтично прийнятних похідних, сольватів солей і фармацевтично прийнятних похідних і необов'язково сольватів солей фармацевтично прийнятних похідних.
Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятна похідна" сполуки згідно з даним винаходом передбачає, наприклад, проліки вказаної сполуки, де щонайменше одна з наступних груп дериватизується, як визначено далі. Група карбонової кислоти дериватизується у естер, гідроксильна група дериватизується у естер, карбонова кислота дериватизується в амід, амін дериватизується в амід, гідроксильна група дериватизується у фосфатний естер.
Використовуваний у даному документі термін "таутомер", застосовуваний щодо сполук згідно з даним винаходом, зокрема, включає в себе таутомери, які зазвичай утворюються по відношенню до заміщених бензимідазольних груп. Як ілюстрація двох таутомерних форм типового заміщеного бензимідазольного фрагмента, присутнього у сполуках згідно з даним винаходом, показані наступні: (9) (9) -4 - н
М (о) Е М о Е вона в;
Е Е
М (в) М о н н .
Слід розуміти, що сполуки згідно з даним винаходом включають всі їхні таутомерні форми, навіть якщо явно не показано в формулах, описаних у даному документі, у тому числі у формулах (І) та (Іа). У всьому даному описі у всіх хімічних формулах, загальних або інших, розкривається сполука з 1Н-бензимідазольним фрагментом, який є незаміщеним в 1-положенні, як показано ліворуч на вищезгаданій типовій ілюстрації, слід розуміти, що вказана хімічна формула також непрямо відноситься до сполук, в яких бензимідазольний фрагмент є таутомеризованим до утворення структури, показаної праворуч на вищезгаданій типовій ілюстрації.
Слід розуміти, що сполуки формул (І) та (Іа), визначених у даному документі, охоплюють, де це може застосовуватися, всі стереоїзомери вказаних сполук, якщо не вказано інше.
Використовуваний у даному документі термін "стереоіїзомер" відноситься до сполуки щонайменше з одним стереогенним центром, який може знаходитися в К- або 5-конфігурації, визначеній згідно з правилами ІШРАС, та охоплює енантіомери та діастереомери, як це зазвичай розуміє фахівець. Слід розуміти, що у сполуках з більш ніж одним стереогенним центром кожний з окремих стереогенних центрів незалежно від інших може знаходитися в К- або 5-конфігурації. Використовуваний у даному документі термін "стереоіїзомер" також
Зо відноситься до солей описаних у даному документі сполук з оптично активними кислотами або основами.
Згідно з даним винаходом солями сполук згідно з даним винаходом, зокрема, є фармацевтично прийнятні солі сполук згідно з даним винаходом. Фармацевтично прийнятні солі є такими солями, під якими фахівці зазвичай розуміють прийнятні для медичних застосувань, наприклад, оскільки вони не є шкідливими для суб'єктів, яких можна лікувати вказаними солями, або які призводять до виникнення побічних ефектів, які допустимі при відповідному лікуванні. Як правило, вказаними фармацевтично прийнятними солями є такі солі, які розглядаються як прийнятні регулюючими органами, такими як Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (ЕБА), Європейське агентство з лікарських засобів (ЕМА), Міністерство охорони здоров'я, праці та соціального забезпечення Японії або Агентство фармацевтичних препаратів та медичних пристроїв (РМОА). Однак, даний винахід, по суті, також охоплює солі сполук згідно з даним винаходом, які як такі не є фармацевтично прийнятними, наприклад, як проміжні сполуки в одержанні сполук згідно з даним винаходом або їхніх фізіологічно функціональних похідних або як проміжні сполуки в одержанні фармакологічно прийнятних солей сполук згідно з даним винаходом або їхніх фізіологічно функціональних похідних.
У кожному випадку фахівець може легко визначити, чи зможе певна сполука згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятна похідна утворити сіль, тобто чи має вказана сполука згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятна похідна групу, яка може нести заряд, наприклад, як аміногрупа, група карбонової кислоти тощо.
Типові солі сполук згідно з даним винаходом є кислотно-адитивними солями або солями з основами, зокрема, з неорганічними та органічними кислотами та основами з фармакологічною переносимістю, що традиційно використовуються у фармації, які є нерозчинними у воді, або, зокрема, розчинними у воді кислотно-адитивними солями. Також можуть бути прийнятними солі з основами у залежності від замісників сполук згідно з даним винаходом.
Солі з фармакологічною непереносимістю, які можуть бути одержані, наприклад, як технологічні продукти, при одержанні сполук згідно з даним винаходом у промисловому масштабі, також охоплюються даним винаходом та, якщо бажано, можуть бути перетворені в солі з фармакологічною переносимістю способами, відомими фахівцеві в даній галузі.
Згідно з експертними знаннями сполуки згідно з даним винаходом, а також їхні солі можуть містити, наприклад, при виділенні в кристалічній формі, різні кількості розчинників. Тому в обсяг даного винаходу включені сольвати та, зокрема, гідрати сполук згідно з даним винаходом, а також сольвати та, зокрема, гідрати солей та/або фізіологічно функціональні похідні сполук згідно з даним винаходом. Більш конкретно даний винахід охоплює гідрати сполук, солі та/або фізіологічно функціональні похідні згідно з даним винаходом, що містять одну, дві або половину молекули води, по відношенню до їхньої стехіометрії.
Використовуваний у даному документі термін "кімнатна температура", "кт" або "кл відноситься до температури приблизно 25 "С, якщо не вказано інше.
Використовуваний у даному документі термін "стабільний" визначає сполуку, в якій хімічна структура не змінюється при зберіганні сполуки при температурі від приблизно -80 С до приблизно 40 "С, зокрема, від приблизно -80 "С до 25 "С за відсутності світла, вологи або інших хімічно реактивних умов щонайменше протягом одного тижня, зокрема, щонайменше одного місяця, більш конкретно щонайменше шести місяців, ще більш конкретно щонайменше одного року, та/або сполуку, яка за стандартних умов ІОРАС та за відсутності світла, вологи або інших хімічно реактивних умов зберігає свою структурну цілісність достатньо довго, щоб бути застосовуваною для терапевтичного або профілактичного введення пацієнту, тобто щонайменше один тиждень. Сполуки, які не є стабільними, як описано вище, зокрема, не охоплюються даним винаходом. Зокрема, такі сполуки, які за стандартних умов ІРАС спонтанно руйнуються за період менше однієї доби, вважаються нестабільними сполуками.
Фахівець легко визначить на основі загальних знань в його галузі спеціальних знань, які сполуки та які патерни заміщення дають стабільні сполуки.
Використовуваний у даному документі термін "лікування" передбачає повне або часткове виліковування захворювання, попередження захворювання, пом'якшення перебігу захворювання або зупинку прогресування даного захворювання.
Використовуваний у даному документі термін "лікарський препарат" передбачає сполуки
Зо формули (І), описані у даному документі, їхні фармакологічно прийнятні солі або фізіологічно функціональні похідні, які підлягають введенню суб'єкту у чистій формі, а також композиції, що містять щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом, її фармакологічно прийнятну сіль або фізіологічно функціональну похідну, які є прийнятними для введення суб'єкту.
Сполуки згідно з даним винаходом, а також їхні фармакологічно прийнятні солі та фізіологічно функціональні похідні можуть бути введені тваринам, зокрема, ссавцям, та, зокрема, людям в якості терапевтичних засобів самих по собі, у вигляді сумішей один з одним або, зокрема, у формі фармацевтичних препаратів або композицій, які дозволяють ентеральне (наприклад, пероральне) або парентеральне введення та які містять як активну складову терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки згідно з даним винаходом або її солі або фізіологічно функціональної похідної на додаток, наприклад, до одного або декількох компонентів, вибраних з групи, що включає традиційні добавки, фармацевтично нешкідливі допоміжні засоби, носії, буфери, розріджувачі та/або інші традиційні фармацевтичні допоміжні речовини.
Фармацевтичні композиції, медичні застосування та способи лікування згідно з даним винаходом можуть передбачати більше однієї сполуки згідно з даним винаходом.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з даним винаходом або фармацевтично прийнятну сіль або фізіологічно функціональну похідну, необов'язково можуть містити одну або декілька додаткових терапевтично активних речовин, які не є сполуками формули (І) згідно з даним винаходом. Використовуваний у даному документі термін "терапевтично активна речовина" визначає речовину, яка при введенні може викликати медичний ефект у суб'єкта. Указаний медичний ефект може включати в себе медичний ефект, описаний у даному документі для сполук формули (І) згідно з даним винаходом, а також може, у випадку терапевтично активних речовин, які підлягають паралельному введенню зі сполуками згідно з даним винаходом, включати в себе медичний ефект від інших медичних речовин, таких як, наприклад, без обмеження іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, 5-фторурацил, цетуксимаб (Егбйих), панітумумаб (Месіїріх), бевацизумаб (Амазвіїп), вінкристин, вінбластин, вінорелбін, віндезин, таксол, амсакрин, етопозид, етопозиду фосфат, теніпозид, актиноміцин, антрацикліни, доксорубіцин, валрубіцин, валрубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, блеоміцин, плікаміцин, мітоміцин, мехлоретамін, циклофосфамід, хлорамбуцил, іфосфамід та інші 60 інгібітори кінази.
Термін "фармацевтично прийнятний" добре відомий фахівцеві та, зокрема, означає, що відповідний об'єкт не є шкідливим для суб'єкта, якому вводять цей об'єкт або композицію, що містить об'єкт, що вказаний об'єкт є стабільним, та що вказаний об'єкт є хімічно сумісним (тобто не здатним до реакції) з іншими інгредієнтами відповідної фармацевтичної композиції.
Лікарські препарати та фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, що містять щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом або її фармакологічно прийнятну сіль або фізіологічно функціональну похідну, включають в себе прийнятні для перорального, ректального, бронхіального, назального, місцевого, букального, сублінгвального, вагінального або парентерального (у тому числі трансдермальна, підшкірна, внутрішньом'язова, інтрапульмональна, інтраваскулярна, інтракраніальна, інтраперитонеальна, внутрішньовенна, внутрішньоартеріальна, інтрацеребральна, очна ін'єкція або інфузія) введення або препарати у формі, прийнятній для введення інгаляцією або інсуфляцією, у тому числі для введення порошками та розпиленням рідини, або системами контрольованого вивільнення (наприклад, сповільненого вивільнення, рН-контрольованого вивільнення, відкладеного вивільнення, вивільнення при повторній дії, пролонгованого вивільнення, подовженого вивільнення).
Прийнятні приклади систем контрольованого вивільнення включають в себе напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять сполуку згідно з даним винаходом, при цьому матриці можуть мати форму сформованих виробів, наприклад, плівок, або мікрокапсул, або носіїв колоїдних лікарських засобів, наприклад, полімерних наночастинок, або тверді дозовані форми контрольованого вивільнення, наприклад, таблетки з ядром або багатошарові таблетки.
Одержання лікарських препаратів або фармацевтичних композицій, що містять сполуки згідно з даним винаходом, та їх застосування можна виконувати згідно зі способами, які добре відомі практикуючому лікарю.
Фармацевтично прийнятні носії, використовувані в одержанні фармацевтичної композиції або лікарського препарату, що містять сполуку згідно з даним винаходом, її фармакологічно прийнятну сіль або фізіологічно функціональну похідну, можуть бути або твердими, або рідкими.
Тверді форми фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно 3 даним винаходом, Її фармакологічно прийнятну сіль або фізіологічно функціональну похідну, включають в себе
Зо порошки, таблетки, капсули, саше, супозиторії та гранули, що диспергуються. Твердий носій може містити один або декілька компонентів, які також можуть діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні речовини, суспендуючі засоби, зв'язуючі речовини, консерванти, розпушувачі для таблеток або інкапсулювальний матеріал.
У порошках носієм є дрібнозмелена тверда речовина, яка знаходиться у суміші з дрібнозмеленим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішують з носієм, що має необхідну зв'язувальну здатність у прийнятних пропорціях, та пресують з бажаними формою та розміром. Таблетовану суміш можна гранулювати, просіювати та пресувати або безпосередньо пресувати. Прийнятними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, легкоплавкий віск, масло какао тощо. Термін "одержання" передбачає складання активної сполуки з інкапсулювальним матеріалом як носієм із забезпеченням капсули, в якій активний компонент, з носіями або без них, оточується носієм, який таким чином зв'язується з ним. Подібним чином одержують саше та льодяники. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, крохмальні капсули та льодяники можуть бути використані як тверді форми, прийнятні для перорального введення.
Для одержання супозиторіїв легкоплавкий віск, такий як суміш гліцериду жирної кислоти або масла какао, спочатку розплавляють та в ньому гомогенно диспергують активний компонент, наприклад, шляхом перемішування. Потім розплавлену гомогенну суміш виливають в прес- форми відповідного розміру, забезпечують охолодження та тим самим твердіння. Композиції, прийнятні для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пінок або аерозолів, що містять окрім активного інгредієнта такі носії, які, як відомо з рівня техніки, є придатними. Рідкі препарати включають в себе розчини, суспензії та емульсії, наприклад, воду або водні розчини пропіленгліколю. Наприклад, рідкі препарати парентеральних ін'єкцій можуть бути складені у вигляді розчинів у водному розчині поліетиленгліколю.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути складені для парентерального введення (наприклад, шляхом ін'єкції, наприклад, болюсної ін'єкції або безперервної інфузії) та можуть бути представлені у формі уніфікованої дози в ампулах, попередньо заповнених шприцях, інфузії невеликого об'єму або контейнерах для декількох доз з доданим консервантом. бо Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або у водних середовищах, та можуть містити засоби для складання, такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може бути в порошковій формі, одержаній асептичним виділенням стерильної твердої речовини або ліофілізацією з розчину, для відновлення за допомогою прийнятного інертного наповнювача, наприклад, стерильної, непірогенної води перед застосуванням.
Водні розчини, прийнятні для перорального введення, можуть бути одержані шляхом розчинення активного компонента у воді та додавання, наприклад, прийнятних барвників, ароматизаторів, стабілізуючих засобів та загусників, за необхідності. Водні суспензії, прийнятні для перорального застосування, можуть бути одержані диспергуванням дрібнозмеленного активного компонента у воді з в'язким матеріалом, таким як натуральні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію або інші добре відомі суспендуючі засоби.
Також включені препарати у твердій формі, які, згідно з інструкцією, необхідно перетворювати, безпосередньо перед введенням, в препарати в рідкій формі для перорального введення. Такі рідкі форми включають в себе розчини, суспензії та емульсії. Ці препарати можуть містити окрім активного компонента, наприклад, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та натуральні підсолоджувачі, диспергуючі засоби, загусники, солюбілізуючі засоби тощо.
У варіанті здійснення даного винаходу лікарський препарат наносять місцево, наприклад, у формі трансдермальних терапевтичних систем (наприклад, пластирі) або місцевих складів (наприклад, ліпосоми, креми, мазі, лосьйони, гелі, дисперсія, суспензія, аерозоль, розчин, пінка, порошок). Це може бути прийнятним для зменшення можливих побічних ефектів і, за необхідності, для обмеження необхідного лікування до уражених ділянок.
Зокрема, лікарський препарат може містити матеріали-носії або допоміжні засоби, у тому числі без обмеження ліпофільну фазу (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, поліалкілсилоксани), масла (оливкова олія, арахісове масло, рицинова олія, тригліцеридне масло), емульгатор (наприклад, лецитин, фосфатидилгліцерини, алкілові спирти, лаурилсульфат натрію, полісорбати, холестерин, сорбітановий естер жирної кислоти, естер поліоксиетиленгліцерину та жирних кислот, полоксамери), консерванти (наприклад,
Зо бензалконію хлорид, хлорбутанол, парабен або тіомерсал), ароматизатори, буферні речовини (наприклад, солі оцтової кислоти, лимонної кислоти, борної кислоти, фосфорної кислоти, винної кислоти, трометамол або троламін), розчинники (наприклад, поліетиленгліколі, гліцерин, етанол, ізопропанол або пропіленгліколь) або солюбілізатори, засоби для досягнення депо- ефекту, солі для модифікації осмотичного тиску, матеріали-носії для пластирів (наприклад, поліпропілен, сополімер етилену та вінілацетату, поліакрилати, силікон) або антиоксиданти (наприклад, аскорбат, токоферол, бутилгідроксіанізол, естери галієвої кислоти або бутилгідрокситолуол).
Мазі та креми, наприклад, можуть бути складені з водною або масляною основою з додаванням прийнятних загусників та/"або желеутворювальних засобів. Лосьйони можуть бути складені з водною або масляною основою і, як правило, також будуть містити один або декілька емульгувальних засобів, стабілізуючих засобів, диспергуючих засобів, суспендуючих засобів, загусників або барвників.
Композиції, придатні для місцевого введення в ротову порожнину, включають в себе льодяники, що містять активний засіб у ароматизованій основі, як правило, в сахарозі та акацієвій камеді або трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин або сахароза та акацієва камедь; та ополіскувачі ротової порожнини, що містять активний інгредієнт в придатному рідкому носії.
Розчини або суспензії можуть бути внесені безпосередньо в носову порожнину традиційними засобами, наприклад, крапельницею, піпеткою або аерозолем. Композиції можуть бути представлені у формі однієї або декількох доз. В останньому випадку крапельниці або піпетки це може бути досягнуто шляхом введення пацієнтом відповідного, попередньо визначеного об'єму розчину або суспензії. У разі аерозолю це може бути досягнуто, наприклад, за допомогою розпилюючої дозуючої помпи.
Введення в дихальні шляхи також може бути досягнуто за допомогою аерозольного складу, в якому активний інгредієнт представлений в упаковці під тиском з прийнятним газом- витискувачем, таким як хлорфторвуглець (СЕС), наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан або дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший прийнятний газ.
Аерозоль традиційно може містити також поверхнево-активну речовину, таку як лецитин. Доза лікарського засобу може бути контрольована з допомогою дозуючого клапана. бо В якості альтернативи, лікарський препарат може бути представлений у формі сухого порошку, наприклад, порошкової суміші сполуки в прийнятній порошковій основі, такій як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, такі як гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідон (РМР). Зручно, що порошок-носій буде утворювати гель в носовій порожнині. Порошкова композиція може бути представлена у формі уніфікованої дози, наприклад, у капсулах або картриджах, наприклад, желатинових, або в блістерних упаковках, з яких порошок може бути введений за допомогою інгалятора.
В композиціях для введення у дихальні шляхи, у тому числі в інтраназальних композиціях, сполука, як правило, буде мати невеликий розмір частинок, наприклад, близько 5 мм або менше. Такий розмір частинок може бути досягнутий відомими з рівня техніки засобами, наприклад, мікронізацією.
При бажанні можуть бути використані композиції, адаптовані для забезпечення сповільненого вивільнення активного інгредієнта.
Фармацевтичні препарати, зокрема, знаходяться у формах уніфікованої дози. У такій формі препарат поділений на уніфіковані дози, що містять відповідні кількості активного компоненту.
Форма уніфікованої дози може являти собою запакований препарат, при цьому упаковка містить дискретні кількості препарату, такого як запаковані таблетки, капсули та порошки у флаконах або ампулах. Також форма уніфікованої дози може являти собою окрему капсулу, таблетку, саше або льодяник, або це може бути відповідне число будь-якого з них в упакованій формі.
Конкретні композиції являють собою таблетки або капсули для перорального введення та рідини для внутрішньовенного введення та безперервної інфузії.
Додаткові відомості щодо методик для складання та введення можна знайти в 219му виданні
Ветіпдюп' 5 Рпагтасеціїса! Зсіеєпсез (Мааск Рибіївпіпа Со. Еавіоп, Ра.).
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути використані в комбінації з променевою терапією, або в комбінації з проміневою терапією та іншими активними сполуками, вже відомими для лікування медичних станів, розкритих у даному документі, у результаті чого відзначають сприятливий адитивний або підсилюючий ефект.
Для одержання фармацевтичних препаратів можуть бути використані фармацевтично інертні неорганічні або органічні допоміжні засоби. Для одержання пілюль, таблеток, покритих таблеток та твердих желатинових капсул можуть бути використані, наприклад, лактоза,
Зо кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі тощо.
Допоміжними засобами для м'яких желатинових капсул та супозиторіїв є, наприклад, жири, воски, напівтверді та рідкі поліоли, натуральні або затверділі масла тощо. Прийнятними допоміжними засобами для одержання розчинів та сиропів є, наприклад, вода, сахароза, інвертований цукор, глюкоза, поліоли тощо. Прийнятними допоміжними засобами для одержання ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, гліцерин, поліоли або рослинні олії.
Доза може варіювати в широких межах та повинна бути придатною для окремих станів у кожному окремому випадку. Для вищезгаданих застосувань відповідне дозування буде варіювати залежно від способу введення, конкретного стану, що підлягає лікуванню, та бажаного ефекту. В цілому, однак, задовільних результатів досягають при нормах дозування від приблизно 1 до 100 мг/кг маси тіла тварини, зокрема, від 1 до 50 мг/кг. Прийнятні норми дозування для більших ссавців, наприклад, людини, складають порядку від приблизно 10 мг до
З г/доба, зазвичай введені один раз, поділені на дози 2-4 рази на добу або у формі сповільненого вивільнення.
Сполуки згідно з даним винаходом придатні для лікування запальних порушень та гіперпроліферативних захворювань, таких як доброякісна та злоякісна форми неоплазії, у тому числі раку.
Типовими видами раку в контексті даного винаходу є гепатокарцинома, адренокортикальна карцинома, СНІД-асоційовані види раку, у тому числі СНІД-асоційована лімфома, рак анального каналу, базальноклітинна карцинома, рак жовчних протоків, рак кістки, пухлини головного мозку, у тому числі гліома стовбура головного мозку, астроцитома мозочка, церебральна астроцитома, злоякісна гліома, епендимома, медулобластома, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, гліома зорового шляху та гіпоталамічна гліома, рак молочної залози, бронхіальні аденоми/карциноїди, лімфома Беркіта, рак шлунково-кишкового тракту, карцинома без виявленого первинного осередку, лімфома центральної нервової системи, рак шийки матки, хронічні мієлопроліферативні порушення, рак товстої кишки, колоректальний рак,
Т-клітинна лімфома шкіри, рак ендометрія, епендимома, рак стравоходу, екстракриніальна ембріонально-клітинна пухлина, позагонадна ембріонально-клітинна пухлина, ембріонально- клітинна пухлина яєчника, рак ока, у тому числі внутрішньочна меланома та ретинобластома, рак жовчного міхура, шлунково-кишкова карциноїдна пухлина, гестаціозна трофобластична бо пухлина, гліома, гліома стовбура головного мозку у дитячому віці, рак голови та шиї,
гематологічна злоякісна пухлина, гепатоцелюлярний рак дорослих та дітей (первинний), гіпофарингеальний рак, рак острівкових клітин підшлункової залози, рак нирки, рак гортані, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз дорослих та дітей, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, лейкоз ворсистих клітин, рак губ та ротової порожнини, рак печінки, рак легені, у тому числі недрібноклітинний рак легені та дрібноклітинний рак легені, лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома, первинна лімфома центральної нервової системи, макроглобулінемія Вальденстрема, карцинома з клітин Меркеля, мезотеліома, метастатичний сквамозний рак шиї з прихованим первинним осередком, синдром множинних ендокринних неоплазій, множинна мієлома/неоплазія плазматичних клітин, фунгоїдна гранулема, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, хронічні мієлопроліферативні порушення, рак носової порожнини та навколоносових пазух, носоглотковий рак, нейробластома, рак ротової порожнини, рак ротоглотки, остеосаркома/злоякісна фіброзна гістіоцитоксантома кістки, рак яєчника, епітеліальний рак яєчника, погранична пухлина яєчника, рак підшлункової залози, паратиреоїдна залоза, рак статевого члена, феохромоцитома, пінеобластома та супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, пухлина гіпофізу, неоплазія плазматичних клітин/множинна мієлома, плевролегенева бластома, рак передміхурової залози, рак прямої кишки, рак ниркової миски та сечоводу, перехідно-клітинний рак сечового міхура, рабдоміосаркома, рак слинної залози, саркома Юінга, саркома Капоші, саркома м'яких тканин, саркома матки, синдром Сезарі, рак шкіри, у тому числі меланомний та немеланомний рак шкіри, рак тонкого кишечника, плоскоклітинна карцинома, рак шлунка, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, рак яєчка, тимома, тимома та тимусна карцинома, рак щитовидної залози, трофобластична пухлина, гестаціозний рак, рак ендометрія матки, саркома матки, рак вагіни, рак піхви, макроглобулінемія Вальденстрема, пухлина Вільмса.
У більш конкретному варіанті здійснення даного винаходу сполуки згідно з даним винаходом можуть бути використані у лікуванні наступних видів раку: передміхурової залози, сечового міхура, нирки (тобто нирковий), м'яза, яєчника, шкіри, легені, підшлункової залози, молочної залози, шийки матки, товстої кишки, печінки, сполучної тканини, плаценти, кістки, головного мозку, матки, слинної залози або яєчок.
Зо У конкретних варіантах здійснення даного винаходу при вказаному виді раку активується сигнальний шлях Нейадепод.
У конкретних варіантах здійснення даного винаходу у клітинах вказаного виду раку активується сигнальний шлях Неадейпод.
Згідно з даним винаходом пацієнтів, у яких при вказаному виді раку або в клітинах вказаного раку активується сигнальний шлях Неддейпод, коротко називають "залежними від сигнального шляху Нейддейод пацієнтами", а пацієнтів, у яких при вказаному виді раку або в клітинах вказаного раку не активується сигнальний шлях Неадейпод, коротко називають "незалежними від сигнального шляху Нейдепод пацієнтами". Згідно з даним винаходом пацієнтів можна класифікувати, наприклад, як залежних від сигнального шляху Нейдейпод пацієнтів, якщо вказаний пацієнт страждає від раку, описаного в загальновідомій науковій літературі як асоційований з аберантною активністю сигнального шляху Неддепоод. Згідно з даним винаходом пацієнти також можуть бути розділені на пацієнтів, залежних від сигнального шляху УУпі, та пацієнтів, незалежних від сигнального шляху МУпі, за допомогою процедури, що передбачає етапи, на яких: 1) забезпечують зразок від вказаного пацієнта, де вказаний зразок містить ракові клітини вказаного пацієнта, 2) необов'язково піддають вказаний зразок етапу обробки, 3) додають мічене антитіло, яке специфічно зв'язується щонайменше з одним білком, що бере участь в сигнальному шляху Недденояд, або додають перше антитіло, яке специфічно зв'язується щонайменше з одним білком, що бере участь в сигнальному шляху Нейдепод, а потім додають друге антитіло, яке специфічно зв'язується із вказаним першим антитілом, та при цьому вказане друге антитіло є міченим антитілом, 4) промивають вказаний зразок після етапу 3, 5) визначають виявлення вказаного міченого антитіла в вказаному зразку після етапу 4), б) якщо на етапі 5) виявляється вказаний маркерний фрагмент, то вказаного пацієнта класифікують як залежного від сигнального шляху Неддепйод пацієнта, а якщо на етапі 5) вказаний маркерний фрагмент не виявляється, то вказаного пацієнта класифікують як бо незалежного від сигнального шляху Неддейпод пацієнта.
Антитіла, використовувані згідно з даним винаходом, як правило, є моноклональними антитілами.
Мітка у вказаному міченому антитілі може бути вибрана з будь-якої мітки, зазвичай використовуваної як мітка антитіла в галузі біохімії, клітинної біології, імунохімії тощо, для мітки, вибраної з групи, що включає флуоресцентну мітку, барвник, мітку ЕКЕТ, радіоактивну мітку, фрагмент або ферментативно активний фрагмент. Вказаний ферментативно активний фрагмент може забезпечувати реакцію, яка в свою чергу призводить до вивільнення виявленої речовини, наприклад, барвника.
У вищезгаданому способі розділення пацієнтів на залежних від сигнального шляху
Неддейпод пацієнтів та незалежних від сигнального шляху Неддепод пацієнтів етап обробки, наприклад, у конкретних варіантах здійснення, вибраний з групи, що включає консервацію, заливання, нарізання та забарвлювання. Консервація може бути виконана шляхом кріоконсервації або фіксації, наприклад, формальдегідом або етанолом. Заливанням матеріал пухлини готують до нарізання. Забарвлювання може бути виконано прямими або непрямими способами. Для додаткової інформації та прикладів див. БОЇ: 10.1354/ур.42-4-405 3). А. Ватов5-
Мага, Тесппіса! Азресів ої ІттипопПівіоспетівігу, (2005) 42: 405 Меї Раїтої.
У контексті даного винаходу вираз "вказане мічене антитіло виявляється" означає, що за допомогою відомих з рівня техніки способів вимірювання, застосовуваних для виявлення вказаної мітки, жоден сигнал, що відноситься до вказаної мітки, не виявляється та/або вказаний сигнал є незначним по відношенню до фонового шуму, утвореного вказаним способом вимірювання.
Згідно з вищезгаданим способом розділення пацієнтів на залежних від сигнального шляху
Неддепод пацієнтів та незалежних від сигнального шляху Неддейпод пацієнтів етап промивання 4 призначений для видалення незв'язаних та/або неспецифічно зв'язаних антитіл з етапу 3. У конкретних варіантах здійснення вказаний етап промивання передбачає промивання буфером, наприклад, буфером РВ5, та необов'язково сироватковим білком, наприклад, В5А. Етап промивання 4 можна повторювати за необхідності для одержання придатного співвідношення сигнал/шум, наприклад, 2 або більше, З або більше, 4 або більше раз.
У визначених варіантах здійснення вищезгаданого способу для розділення пацієнтів на
Зо пацієнтів з залежним від сигнального шляху Нейдепод раком та пацієнтів з незалежним від сигнального шляху Неддепйод раком фоновий сигнал від неспецифічного зв'язування антитіл виключають шляхом контролю ізотипу. Цей контроль може бути використаний при роботі з моноклональними первинними антитілами. Порівняльний зразок, оброблений, як вказано вище, інкубують з розріджувачем антитіла, доповненим неімунним імуноглобуліном того ж ізотипу (наприклад, Ідсі, Ідсі2А, ІдСігв, І9М), та з концентрацією як для вищезгаданого антитіла. Потім зразок інкубують з міченим антитілом та реагентами для виявлення. Ці етапи допоможуть гарантувати те, що поява специфічного забарвлення не викликана неспецифічними взаємодіями молекул імуноглобуліну із зразком. Приклади та додатковий опис цього способу можна знайти в "Тіззце Місгоагтауз - Меїйоаз іп МоІесшаг Віоїоду Моїште 664, 2010, рр 113-126,
Іттипопівіоспетіса! Апаїузів ої Тізвиє Містоаітаув5; Вопаїд бітоп, Мапйіпа Міпаснег, апа Спцідо заше"!".
У контексті даного винаходу з'єднаний з (з-білюом рецептор 5тооїйпепей взаємозамінно скорочують як "ЗХтооїпепеай" та "Зто".
У контексті даного винаходу фраза "активація сигнального шляху Неайадепод", зокрема, означає активацію експресії первинних цільових генів сигнального шляху Неддейод, у тому числі СІ, ННІР, Рісп, більш конкретно експресію ІІ за допомогою шляху Неддейод. як правило, експресія СІ ініціюється шляхом зв'язування Неддепйод з комплексом Зто/Рісп (Зтооїпепеад/Раїспед), а після цього експресія С | забезпечується шляхом передачі сигналу за допомогою 5іто.
У контексті даного винаходу вказаний щонайменше один білок, що бере участь у сигнальному шляху Нейдепод, може бути, наприклад, вибраний з групи, що включає Раїснпеад,
СИ, Бтооїпепеа, ННІР, Неддепод та БОБИ.
У контексті даного винаходу термін "СІ" відноситься до представників сімейства білків СІ, таких як СГІ1, І 2, СІ ІЗ у конкретних варіантах здійснення, та якщо не вказано інше, зокрема, до 1.
Як правило, та якщо не вказано інше, білки, гени та/або продукти генної експресії, як визначено у даному документі, у визначених варіантах здійснення також включають варіанти вказаних білків, генів та продуктів генної експресії, такі як ізоформи, гомологи та їх мутанти, які характеризуються щонайменше 9595 гомологією послідовностей, більш конкретно щонайменше бо 9795 гомологією послідовностей, ще більш конкретно щонайменше 9995 гомологією послідовностей з білками, генами та/або продуктами генної експресії, як визначено у даному документі, та у випадку білків та/"або продуктів генної експресії у визначених варіантах здійснення характеризуються по суті тією ж ферментативною активністю, що і білки та/або продукти генної експресії, як визначено у даному документі, при цьому, однак, ферментативна активність вказаних варіантів може відрізнятися (тобто може бути вище або нижче) від білків та/або продуктів генної експресії, як визначено у даному документі, максимум на два порядки величини, зокрема, до одного порядку величини, більш конкретно в 2 рази.
Використовуваний у даному документі термін "сигнальний шлях Неаддепод" означає клітинний сигнальний шлях, що передбачає взаємодію з білком сімейства, відомого як білки
Неаддепод, такі як, наприклад, білки, широко відомі як "зхопіс педдепод" (ОпіРгоїКкВ/Зугіз5-Ргої: 015465), "іпдіап Недденод" | (ОпіРтоїКВ/Бміз5-Ргої: 0914623) та "дезей Пеаддепод" (ОпіРгоїКкВ/5м/івзв-Ргої: 043323) (ІпПдпат апа МеМапйоп, 2001).
Використовуваний у даному документі термін "зразок" в основному передбачає зразки з природних джерел, такі як зразок, одержаний від ссавця, та штучні зразки, одержані шляхом змішування деяких інгредієнтів, де вказані інгредієнти можуть бути або можуть не бути одержані з природних джерел та можуть, наприклад, містити інгредієнти, вибрані з групи, що включає синтетичні та/або природні білки, пептиди, оліго- або полінуклеїнові кислоти тощо. В деяких варіантах здійснення зразки походять з природних джерел, які включають в себе фізіологічні рідини та/або зразки тканин, такі як фізіологічна рідина та/або зразок тканин, одержуваний від ссавців. Вказані зразки з природних джерел можуть бути використовувані згідно з даним винаходом з додатковою обробкою або без такої після одержання з їхнього джерела, наприклад, ссавця. Така обробка може передбачати, наприклад, відділення, фракціонування, розрідження, диспергування, механічну обробку, таку як обробка ультразвуком, або подрібнювання, концентрування, видалення деяких компонентів вказаного зразка або додавання сполук, таких як солі, буфери, детергенти тощо.
Використовуваний у даному документі термін "фізіологічна рідина" або "рідина організму" означає рідину або частину рідини, одержану з організму пацієнта, у тому числі рідини, які виділяються або секретуються організмом пацієнта, включаючи без обмеження кров, у тому числі периферійну кров, сироватку крові, плазму, сечу, інтерстиціальну рідину, ліквор,
Зо водянисту вологу та скловидне тіло ока, жовч, грудне молоко, спинномозкову рідину, ендолімфу, перилімфу, еякулят, шлунковий сік, слиз, перитонеальну рідину, плевральну рідину, слину, піт, сльози та піхвовий секрет, зокрема, периферійну кров, сироватку крові, плазму та сечу. Вказана фізіологічна рідина сама по собі може містити або може не містити уражені захворюванням та/або неуражені захворюванням клітини.
Використовуваний у даному документі термін "зразок тканини" означає матеріал, що не є рідиною, або тверду речовину, одержану з організму пацієнта. Зразки тканини включають в себе без обмеження зразки кісткового матеріалу, кісткового мозку, шкіри, волосяного фолікула, слизистої, головного мозку, хряща, м'язів, легені, нирки, шлунка, кишечника, сечового міхура та печінки. Вказаний зразок тканини сам по собі може містити або може не містити уражені захворюванням клітини та може являти собою, наприклад, зразок, взятий з ураженої захворюванням ділянки організму пацієнта, такої як біоптат пухлини. У визначених варіантах здійснення зразок тканини вибраний з шкіри, волосяного фолікула або слизистої ротової порожнини.
У варіантах здійснення даного винаходу зразок одержують від пацієнта будь-яким способом та/або засобом, добре відомим фахівцеві в галузі медицини, наприклад, у певних варіантах здійснення зразок крові беруть венопункцією.
Використовуваний у даному документі термін "периферійна кров" означає кров, одержану з кровотоку, віддаленого від серця, тобто кров в системному кровотоці, наприклад, кров з дистальних ділянок.
Використовуваний у даному документі термін "цільна кров" означає немодифіковану кров, що містить клітини та рідину, одержану від донора вказаної крові, такого як пацієнт.
Використовуваний у даному документі термін "мала молекула" слід розуміти як широко використовуваний в галузі фармакології, та він означає низькомолекулярну органічну сполуку, яка не є полімером та яка, як правило, має молекулярну масу приблизно 800 дальтон або менше, зокрема, 700 дальтон або менше, більш конкретно 600 дальтон або менше, ще більш конкретно 500 дальтон або менше. З функціональної точки зору мала молекула має молекулярну масу, яка дозволяє молекулі швидко дифундувати через клітинні мембрани та/або потрапляти всередину клітини ссавця.
У конкретних варіантах здійснення даного винаходу при вказаному виді раку активується бо сигнальний шлях М/пії.
У конкретних варіантах здійснення даного винаходу в клітинах вказаного виду раку активується сигнальний шлях МУпі.
Багато типів раку асоційовані з аберантною активністю сигнального шляху УУпі. Згідно з оглядом Апазіаз та Мооп (Маїшге Кемієм5 Сапсег, 2013, дапиагу, р. 11-26) гематологічні та солідні пухлини, у тому числі АМІ, АГ, рак молочної залози, адренокортикальний рак, колоректальний рак, карцинома стравоходу, рак шлунка, гліобластома, рак легені, рак передміхурової залози, меланома, НСС, саркома, карцинома яєчника, рак підшлункової залози, проявляють аберантну активність сигнального шляху Мп.
Згідно з даним винаходом пацієнтів, у яких при вказаному виді раку або в клітинах вказаного раку активується сигнальний шлях Мупі, коротко називають "залежними від сигнального шляху
Мупі пацієнтами", а пацієнтів, у яких при вказаному виді раку або в клітинах вказаного раку не активується сигнальний шлях УУпі, коротко називають "незалежними від сигнального шляху УУпі пацієнтами". Згідно з даним винаходом пацієнтів можна класифікувати, наприклад, як залежних від сигнального шляху УУпі пацієнтів, якщо вказаний пацієнт страждає від раку, описаного в загальновідомій науковій літературі як асоційований з аберантною активністю сигнального шляху М/пії, такого як, наприклад, типи раку, описані вищевказаними Апабхіах5 та Мооп. Згідно з даним винаходом пацієнти також можуть бути розділені на пацієнтів, залежних від сигнального шляху М/пії, та пацієнтів, незалежних від сигнального шляху МУпі, за допомогою процедури, що передбачає етапи, на яких: 1) забезпечують зразок від вказаного пацієнта, де вказаний зразок містить ракові клітини вказаного пацієнта, 2) необов'язково піддають вказаний зразок етапу обробки, 3) додають мічене антитіло, яке специфічно зв'язується щонайменше з одним білком, що бере участь в сигнальному шляху Мп, або додають перше антитіло, яке специфічно зв'язується щонайменше з одним білком, що бере участь у сигнальному шляху М/пі, а потім додають друге антитіло, яке специфічно зв'язується із вказаним першим антитілом, та при цьому вказане друге антитіло є міченим антитілом, 4) промивають вказаний зразок після етапу 3,
Зо 5) визначають виявлення вказаного міченого антитіла у вказаному зразку після етапу 4), б) якщо на етапі 5) виявляється вказаний маркерний фрагмент, то вказаного пацієнта класифікують як залежного від сигнального шляху УУпі пацієнта, а якщо на етапі 5) вказаний маркерний фрагмент не виявляється, то вказаного пацієнта класифікують як незалежного від сигнального шляху УУпі пацієнта.
Вказаних пацієнтів, крім того, можна розділити на залежних від УУпі пацієнтів та незалежних від М/пі пацієнтів шляхом визначення за допомогою забезпечення зразка, що містить ракові клітини, від вказаного пацієнта, культивування вказаних ракових клітин у ростовому середовищі та порівняння того, чи можна ріст вказаних ракових клітин інгібувати відомим інгібітором М/пї, у порівнянні з контрольною групою вказаних ракових клітин, які не обробляли вказаним інгібітором УУпі.
Мітка у вказаному міченому антитілі може бути вибрана з будь-якої мітки, зазвичай використовуваної як мітка антитіла в галузі біохімії, клітинної біології, імунохімії тощо, для мітки, вибраної з групи, що включає флуоресцентну мітку, барвник, мітку ЕКЕТ, радіоактивну мітку, фрагмент або ферментативно активний фрагмент. Вказаний ферментативно активний фрагмент може забезпечувати реакцію, яка в свою чергу призводить до вивільнення виявленої речовини, наприклад, барвника.
У вищезгаданому способі розділення пацієнтів на залежних від сигнального шляху М/пі пацієнтів та незалежних від сигнального шляху М/пі пацієнтів етап обробки, наприклад, у конкретних варіантах здійснення, вибраний з групи, що включає консервацію, заливання, нарізання та забарвлювання. Консервація може бути виконана шляхом кріоконсервації або фіксації, наприклад, формальдегідом або етанолом. Заливанням матеріал пухлини готують до нарізання. Забарвлювання може бути виконано прямими або непрямими способами. Для додаткової інформації та прикладів див. БОЇ: 10.1354/ур.42-4-405 9). А. Ватоз-Мага, Тесппісаї
Авресів ої ІттипопПівіоспетівігу, (2005) 42: 405 Меї Раїтної.
Згідно з вищезгаданим способом розділення пацієнтів на залежних від сигнального шляху
МуУпі пацієнтів та незалежних від сигнального шляху МУУпі пацієнтів етап промивання 4 призначений для видалення незв'язаних та/або неспецифічно зв'язаних антитіл з етапу 3. У конкретних варіантах здійснення вказаний етап промивання передбачає промивання буфером, наприклад, буфером РВ5, та необов'язково сироватковим білком, наприклад, В5А. Етап бо промивання 4 можна повторювати при необхідності для одержання прийнятного співвідношення сигнал/шум, наприклад, 2 або більше, З або більше, 4 або більше раз.
У визначених варіантах здійснення вищезгаданого способу для розділення пацієнтів на пацієнтів з залежним від сигнального шляху МУпі раком та пацієнтів з незалежним від сигнального шляху МУпі раком фоновий сигнал від неспецифічного зв'язування антитіл виключають шляхом контролю ізотипу. Цей контроль може бути використаний при роботі з моноклональними первинними антитілами. Порівняльний зразок, оброблений, як вказано вище, інкубують з розріджувачем антитіла, доповненим неімунним імуноглобуліном того ж ізотипу (наприклад, дон, ДСА, ІдСіагв, ЗМ), та з концентрацією, як для вищезгаданого антитіла. Потім зразок інкубують з міченим антитілом та реагентами для виявлення. Ці етапи допоможуть гарантувати те, що поява специфічного забарвлення не викликана неспецифічними взаємодіями молекул імуноглобуліну із зразком. Приклади та додатковий опис цього способу можна знайти в "Тіззце Місгоагтауз - Меїйоаз іп МоІесшіаг Віоїоду Моїште 664, 2010, рр 113-126,
Іттипопівіоспетіса! Апаїузів ої Тізвиє Містоаітаув5; Вопаїд бітоп, Мапйіпа Міпаснег, апа Спцідо зашег".
У контексті даного винаходу фраза "активація сигнального шляху УУпі", зокрема, відноситься до активації експресії первинних цільових генів сигнального шляху М/пі, наприклад, вибраних з групи, що включає с-тус, циклін Ю, ТСЕ1, ГЕР1І, РРАКаеєекца, с-|шп, їа-1, ММР7, Ахіп2г, ІТР-2, с0р44, ВМРА, сурвівін, МЕСЕ, ЕСЕ18,ЕСЕ9, ЕСЕ20, даддеа, ОККІ І ОК5, 50ОХ2, 50Х9 та ОСТА.
У контексті даного винаходу вказаний щонайменше один білок, що бере участь в сигнальному шляху МУпі, може бути вибраний, наприклад, з групи, що включає рецептори
Етіг7Леа (зокрема, Е204, 5, 6, 7, КОКІ, КОК2), ліганди М/пі (зокрема, УУМТ1, 2, ЗА, 5А, 7А), фактори інгібування М/пі (зокрема, У/Е1), секретовані споріднені їгі27Ієа білки (зокрема, ЗЕКРЗ, 4), ядерний Г-катенін та представників сімейства ТСЕ/ ЕЕ (зокрема, ГЕРЕ1, ТСЕ7І 2).
Використовуваний у даному документі термін "сигнальний шлях МУпі" означає клітинний сигнальний шлях, що передбачає взаємодію з білком сімейства, відомого як білки М/пі (ОпіРтоїкВ/буізв-Ргої, наприклад, РУ6704, 000755, 0965215, 000744, 093098, Р41221, 093097, 014905, 014904, О90ВМ4, 096014, О9НІ1У7, РО670О6, 0О9У6Е9, 0О9НІО5, РЬб6705, РОб670ОЗ, РО9544 або РО4628).
Загальна процедура синтезу
Зо У наступному описі процедур синтезу сполук згідно з даним винаходом, які Є типовими для амідів формули (Іа), залишки Х, Ї та У, якщо такі є, характеризуються визначеним вище значенням.
де о Е ох 2 о ро зо «Хоче і ) я нмМО» СНСООН
М ой ро Е - ) я стома о
М но о) хе моя То
І я Ниг камі шва:
І ж МЕ--Вг
М (о;
Наш- пф рай о мото усіх Нд нВе он, о Зо:
І я НВТИ, ПІРЕА, ОМАР Ж я ДМЕ їй у--х7 тон о Й
У--Х Мино р м зпіридин й Її нщ-ї пф хо Мі У--х7 то мно н | ЦІ о
У-Ш-Х Мито в о
М сао! то
Н сина они
І нн
І
Приклади 1. Синтез попередників 11 Синтез М-(2,2-дифторбензої|9ч1(/1,3|діоксол-5-іл)іуацетаміду ном о о ре (в)
Розчин 5-аміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу (26,0 г, 150,186 ммоля) в сухому толуолі (410 мл) та оцтовому ангідриді (16,2 мл, 1,15 екв.) перемішували при 100 "С протягом 2 годин.
Потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли в 100 мл метанолу для видалення слідів оцтового ангідриду. Потім розчинник випарювали. Одержаний неочищений продукт повторно кристалізували з толуолу. Одержаний продукт відфільтровували та сушили під високим вакуумом з одержанням сірувато-бежевих кристалів (30,5 г, 92,595 вихід, 98905 чистота). "Н ЯМР (ОМ50О-йв -- Сбів): 2,04 (ЗН, 5, СНз), 7,20-7,23 (1Н, да, Сн-аром.), 7,30-7,33 (1Н, в,
СН-аром.), 7,74-7,75 (1Н, а, СН-аром.), 10,12 (1Н, 5, МН). 1.2 Синтез М-(2,2-дифтор-б-нітробензо|4|11,З)діоксол-5-іллуацетаміду
ОМ о (о) Е ри в ра
М (в)
М-(2,2-Дифторбензої|9|(1,З|діоксол-5-іл)яуацетамід (11,39 г, 52,938 ммоля) розчиняли в льодяній оцтовій кислоті (50,4 мл). До одержаної суміші краплями додавали суміш азотної кислоти, що димилася, (6,1 мл, 3,35 екв.) в льодяній оцтовій кислоті (20,2 мл, 0,28 екв.). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 22 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом ночі.
Потім реакційну суміш виливали в суміш льоду та води. Одержаний осад відфільтровували фільтруванням з відсмоктуванням. Потім неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на колонці з силікагелем (елюент ЮОСМ:МеонН 95:5). Продукт виділяли та концентрували іп масио з одержанням жовтої твердої речовини (6,7 г, 4995 вихід, 10095 чистота).
І"Н ЯМР (0М50-дв -- СсСіа): 2,09 (ЗН, 5, СНвз), 7,76 (1Н, 5, СН-аром.), 8,15 (1Н, 5, СН-аром.), 10,33 (1Н, 5, МН). 1-3 Синтез 2,2-дифтор-6-нітробензо|4|И1,З|діоксол-5-аміну в) а (о) ся М М "є --- рр - Нам о (9;
М-(2,2-Дифтор-6-нітробензої|941/1,3|діоксол-5-іл)ацетамід (6,76 г, 25,985 ммоля) розчиняли в метанолі (676 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Потім додавали метилат натрію (приблизно 2595 в метанолі) (30,3 мл, 5 екв.) та одержану суміш перемішували протягом 20 хвилин при 0 "С, а потім протягом 25 хвилин при 5 "С. Потім реакцію зупиняли додаванням льодяної оцтової кислоти (37,2 мл, 25 екв.).
Розчинник видаляли при зниженому тиску, після чого утворювався рідкий маслянистий залишок. Останні сліди розчинника разом з льодяною оцтовою кислотою, що залишилася, видаляли суміщеним двократним випарюванням з толуолом. При додаванні толуолу осаджувалася біла тверда речовина, яку відфільтровували фільтруванням з відсмоктуванням.
Зо Фільтрат концентрували іп масо та сушили при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (елюент ОСМ:.мМеон 95:53. Виділяли першу пляму, що спостерігали при тонкошаровій хроматографії з тими ж умовами елюенту, та фракції, що містили продукт, збирали, концентрували іп масцо та сушили з одержанням жовтогарячого порошку. "Н 'ЯМР (0М50-а6; ССІ): 6,95 (1Н, 5, СН-аром.), 7,79 (2Н, 5, МН»), 7,95 (1Н, 5, СН-аром.). 1.4 Синтез 2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5,б-діаміну (); т НьМ -а о кв. У, уся
ХК ном ог
НМ о 2 2,2-Дифтор-б-нітробензо|94|(1,З|діоксол-5-амін (770 мг, 3,53 ммоля) розчиняли в сухому метанолі (100 мл) в атмосфері азоту та гідрували з використанням ренеєвського нікелевого каталізатора протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш фільтрували через СЕ ІТЕФ та промивали метанолом. Розчинник випарювали та концентрували іп масо. Пурпурову тверду речовину осаджували та сушили при зниженому тиску. Неочищений сіруватий продукт (530 мг, 5395 вихід) очищали колонковою флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (елюент ОСМ:Меон 95:5). Відібрані фракції об'єднували та концентрували іп масцо. Неочищений продукт осаджали у вигляді гідрохлориду з використанням 1,25 М розчину хлористого водню в етанолі та надлишку етилацетату. Одержану в результаті суспензію перемішували протягом ночі. Потім тверду речовину відфільтровували.
Після цього одержаний 2,2-дифторбензої94|(/1,3)|діоксол-5,6-діаміну гідрохлорид розчиняли в воді та екстрагували етилацетатом. Водний шар вилуговували до рН 8-10 та екстрагували етилацетатом. Потім органічний шар сушили над сульфатом магнію, концентрували іп масио та сушили з одержанням коричневої твердої речовини (9890 чистота). "Н ЯМР (0М50-а6 -- ССіа): 4,52 (АН, 5, 2 х МНг), 6,52 (2Н, 5, СН-аром.). 1.5 Синтез 2,2-дифтор-5Н-П,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-амінгідроброміду (ІІ)
Н
Ном О є М О є
Ж В-м о -к нМ-« ре
НОМ О Е М О г "НВг
ІМ
До розчину 5,6-діаміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу (4,91 г, 0,0261 моля) в сухому метанолі (98 мл) додавали бромистий ціан (3,23 г, 1,3 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Потім реакційну суміш концентрували іп масио. Потім залишок промивали дихлорметаном та осад відфільтровували та сушили з одержанням коричневої твердої речовини (6,72 г, 8890 вихід, 9895 чистота).
І"Н 'ЯМР (0М50-а6 -- ССім): 7,47 (2Н, 5, 2 х СН-аром.), 8,46 (2Н, 5, МН»), 12,58 (1Н, 5, МН). 2. Синтез кінцевих сполук (І) 2.1 Загальна процедура 1 (в) (6)
А вва Е у-ї-х-ї м о
У-І-ХОТОН о нЖ-ї - »ю / Е в ос - Я кх
Н НВг Н
Ї М
До розчину ІІ (1-2 екв.) в сухому ОМЕ, діоксані або дихлорметані, зокрема, в сухому ОМЕ (диметилформаміді) (3-10 мл) додавали ІМ (1 ммоль). Також до реакційної суміші додавали
НВТИ ((2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат) (1-1,4 екв.,
БІРЕА (М,М-діїзопропілетиламін) (1-5 екв.) або триетиламін (5 екв.), зокрема, ОІРЕА, та необов'язково ОМАР (4-диметиламінопіридин) (0,1 екв.). Температура реакції, як правило, варіювала від кт до 85 "С, зокрема, була кт. Як правило, забезпечували перебіг реакції протягом ночі (що у даному документі означає проміжок часу від приблизно 12 до 24 годин, залежно від швидкості реакції).
Після завершення реакцій реакційний розчин піддавали одному або декільком етапам наступної обробки, яка передбачала наступне:
А) Екстракція органічними розчинниками: залишок, одержаний з реакції, розчиняли в
Зо органічному розчиннику (такому як етилацетат або дихлорметан) та промивали щонайменше один раз водним 596 МанНсСОз, водною 595 лимонною кислотою та водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та концентрували іп масио.
В) Хроматографія: одержаний з реакції неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, препаративною ТІ С (тонкошаровою хроматографією) або препаративною НРІС (рідинною хроматографією високого тиску) з визначеною долею елюенту. Після завершення реакції неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (СНСІЗ/"ЕН - 80:1 я 1 крапля НОАсС).
С) Повторна кристалізація: неочищений продукт кристалізували з етанолу (з активованим вуглецем). р) Осадження: після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою, гексаном або водним розчином Ма?»2СбОз та/або виливали у воду з льодом, а утворений осад відфільтровували.
Е) Промивання: одержану тверду речовину (наприклад, одержану фільтрацією) промивали водою, водним НСІ або розчином МагСОз та/або органічними розчинниками.
Е) Суспендування з наступною фільтрацією: неочищений продукт суспендували в ЕСО (діетиловому ефірі), відфільтровували та сушили.
С) Нейтралізація та вилучення: після завершення реакції розчинник випарювали іп масио, додавали воду та одержували осад. Водний 395 розчин аміаку або, в якості альтернативи, розчин гідрокарбонату натрію додавали у суспензію до рН - 8. Після 30 хвилин перемішування осад відфільтровували або розчинений продукт екстрагували. 2.2 Синтез М-(2,2-дифтор-5Н-П,З|діоксоло|4",57:4,5бензо|1,2-д|імідазол-б-іл)-2-(2- (трифторметокси)бензамідо)тіазол-4-карбоксаміду (1) в) З (6,
ШО щи Мости ЕЗС-, З їй «тей р ши; пи ча ер ро НО. Нв Су ї мно
ЕС ях що
ІМ Сполука І 2,2-Дифтор-5Н-/П,З|діоксолої|4",5":4,5|бензо|(1,2-4|імідазол-б-амін (3,28 ммоля) та 2-(2- (трифторметокси)бензамідо)тіазол-4-карбонову кислоту (3,28 ммоля) розчиняли у сухому диметилформаміді, додавали 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТИ) (3,28 ммоля) та М,М-дізопропілетиламін (ОІРЕА) (6,55 ммоля) та реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 85"С. Потім реакційну суміш концентрували іп масцо. Залишок розчиняли в ЕІОАс та двічі промивали водним 595 розчином гідрокарбонату натрію, водним 595 розчином лимонної кислоти та водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та концентрували іп масо. Продукт очищали флеш- хроматографією на силікагелі з петролейним ефіром/етилацетатом. "Н ЯМР (0М5О "« ав; Ссів): 7,48 (2Н, 5, СН-аром.), 7,54-7,59 (2Н, т, СН-аром.), 7,70-7,76 (1Н, т, СН-аром.), 7,80-7,83 (1Н, аа, СнН-аром.), 8,35 (1Н, 5, СН-тіазол), 11,14 (1Н, 5, МН), 12,49 (1Н, 5, МН), 13,12 (1Н, 5, МН). 2.3 Загальна процедура 2 о М о У-1 х- М о ; Е шридин -- Е у--хе на ке -- Ак
А « НВг Н
ТІ ІМ Ї
ІЇ (1-1,5 екв.) додавали у суспензію ІМ (1 екв.) у сухому піридині (1-3 мл). Одержану суміш перемішували при кт протягом ночі.
Після завершення реакції реакційний розчин, при необхідності, піддавали етапам наступної обробки, таким, як описані вище. 2.4 Синтез М-(2,2-дифтор-5Н-/П,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)бензаміду (49) о М. люло - ян
СУ к С м -- с с 54 М.О в с мето ее нм- жі (комерційно доступний! - НВг М «ке
М Сполука 49
Бензоїлхлорид (0,179 г, 1,5 екв.) додавали у суспензію ІМ (0,25 г, 0,85 ммоля) у сухому піридині (З мл). Одержану суміш перемішували при кт протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та утворений осад відфільтровували, промивали водою та повторно кристалізували з етанолу з одержанням чистого продукту (0,1 г, 3795 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв -- СсСів):
Зо 7,32 (2Н, 5, СН-аром.), 7,44-7,54 (2Н, т, СН-аром.), 7,54-7,64 (1Н, т, СН-аром.), 8,13 (2Н, а, СН- аром.), 12,29 (2Н, 5, МН). 2.5 Загальна процедура З
І (1-1,5 екв.) нагрівали зі зворотним холодильником в ЗОСІ2 (3-5 мл) протягом 2 годин.
Надлишок 5ОСІ» випарювали іп масцо та додавали піридин (З мл) до утвореного залишку. Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин, додавали ІМ (1 ммоль) та одержану суміш перемішували протягом ночі при кт. Після завершення реакції реакційний розчин піддавали, при необхідності, етапам наступної обробки, таким, як описані вище. 2.56 Синтез М-(2,2-дифтор-5Н-И,З|діоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-4-метил-1,2,3- тіадіазол-5-карбоксаміду (42)
-5 ,0)
М-- Мито й і в ви мито и о МЯ он с н Н 9 " НВг комерційно достунний ІМ Сполука 42 4-Метил-1,2,3-тіадіазол-5-карбонову кислоту (0,105 г, 1,43 екв.) нагрівали зі зворотним холодильником в 5ОСІ» (4 мл) протягом 2 годин. Надлишок 5ОСІ» випарювали іп масцо та додавали піридин (З мл) до утвореного залишку. Одержану суміш перемішували протягом 10 хвилин, додавали 2,2-дифтор-5Н-/И,З|діоксолої|4",5":4,5|-бензо|1,2-д|імідазол-б-аміну гідробромід (0,15 г, 0,51 ммоля) та перемішування продовжували протягом ночі. Потім додавали воду (25 мл) та одержану суспензію перемішували протягом 1 години. Одержаний залишок відфільтровували, промивали водою, сушили та повторно кристалізували з етанолу (з активованим вуглецем) з одержанням чистої твердої речовини (90 мг, 5295 вихід). "Н ЯМР (400
МГц, МО « Се): 2,96 (ЗН, 5, СН), 7,33 (2Н, 5, СН-бензимідазол), 12,78 (2Н, 5, МН). 2.1 Загальна процедура 4 8) нам й М. шо о рСЕ є о не й є Ж - м о, Нім СО Е ї о ун но н
Сполука 60 М М 7 може являти собою алкіл, діалкіл або арилалкіл, як визначено вище; О може являти собою алкіл, арил або водень, як визначено вище
М (1-1,5 екв.) додавали до суспензії сполуки 65 (1 ммоль) в ОСЕ (1,2-дихлоретані) (15 мл) та суміш перемішували протягом 1 години. Потім додавали натрію триацетоксиборгідрид (2 екв.) та оцтову кислоту (0,5-2 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 2 днів. Після завершення реакції реакційний розчин піддавали, при необхідності, етапам наступної обробки, таким, як описані вище. 2.8 Синтез М-(2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",57:4,5бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-4- (етиламіно)бензаміду (77) ня) о о 2 М- ат НО Щи нщ- "Фе р - А - т не Фа Е
З Е і Н Ннк-
Н
Сполука 50 Сполука 77
Ацетальдегід (0,013 мл, 1,1 екв.) додавали до суспензії сполуки 65 (0,07 г, 0,21 ммоля) в
ОСЕ (15 мл) та суміш перемішували протягом 1 години. Потім додавали натрію триацетоксиборгідрид (0,089 г, 2 екв.) та оцтову кислоту (0,3 мл) та реакційну суміш
Зо перемішували протягом 2 днів. Потім суміш нейтралізували водним 1095 розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушили над М95О», фільтрували та концентрували іп масио. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (СНСІЗ/ЕЮН - 80:11 ї- 1 крапля НОАс) з одержанням чистого продукту (20,3 мг, 3995 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 1,24 (ЗН, ї, СН»), 3,16 (2Н, а, СН), 6,29 (1Н, 5, МН), 6,57 (2Н, а, СН-аром.), 7,32 (2Н, 5, СН-бензимідазол), 7,93 (2Н, а, СН-аром.), 11,48 (ІН, 5, МН), 12,40 (1Н, 5, МН). 3. Альтернативні процедури синтезу кінцевих сполук 31 Синтез М-(2,2-дифтор-5Н-П,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-5-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)тіофен-З-карбоксаміду (38)
Зо т вано) Ве о о і ай й Нн ню. Я я М нов но
В нМ-Х | Ж --ье ще Он он ве ко ШИ 2-- М. ло р ще х я Ме: х,
З я Її. ж
Место
Єполука 29 Сполука 35
Сполуку 29 (01 г, 0,2486 ммоля) та (2,3-дигідробензофуран-5-іл/боронову кислоту (0,612 г, 1,5 екв.) суспендували в ОМЕ (1,2-диметоксієтані). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)- паладій(0) (0,03 г, 0,2 екв.) та водний 2 М розчин МагСОз (0,5 мл, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували 20 годин при 100 "С, потім розчиняли в етилацетаті та двічі промивали водою.
Органічний шар концентрували іп масо, залишок розчиняли в метанолі та очищали препаративною НРІ С з одержанням чистого продукту (4 мг, 495 вихід). 3.2 Синтез М-(2,2-дифтор-5Н-|/1,3|)діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-д|імідазол-6б- іл)уциклогексанкарбоксаміду (80)
У
«о нж- фе жу (9-4 м о а уся нк- хе
Н М о "НВ
ІМ Сполука 80
ІМ (0,06 г, 0,2 ммоля) нагрівали зі зворотним холодильником в хлорформі з циклогексанкарбонілхлоридом (32 мкл, 1,1 екв.) у присутності ОІРЕА (0,1 мл, 0,57 екв.) протягом 2 днів. Потім розчинник випарювали та залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат) з одержанням чистого продукту (0,04 г, 6195 вихід). "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-аб): 1,26-1,35 (5Н, т, СН), 1,38-1,42 (1Н, т, СН), 1,51-1,86 (4Н, т, СН), 3,07-3,45 (ІН, т, СН), 7,18 (ІН, 5, СН-аром.), 7,91 (1Н, 5, Сп-аром.), 11,36 (1Н, 5, МН), 12,11 (1Н, 5, МН). 3.3 Синтез 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н-/И,З|діоксоло|4",5:4,5|бензої|1,2-4|імідазол-б- іл)бензаміду (60) о : о - НМ т п рай - НМ-й п що щит Мнято й
Сполука БО)
М-(2,2-Дифтор-5Н-(/1,3|діоксоло|4",5:4 5|бензо|1,2-д|імідазол-б-іл)-4-нітробензамід (0,32 г, 0,88 ммоля) суспендували в етанолі (20 мл), в суспензію додавали гідразину гідрат (0,3 мл) та
Ра/С (0,16 г) та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 години. Потім каталізатор відфільтровували; розчин випарювали у вакуумі насухо. Залишок промивали водою з одержанням чистого продукту (0,23 г, 7995 вихід). ЯМР "Н (400 МГц, ОМ5О-ав): 5,68 (2Н, 5, СН-
Зо аром.), 6,68 (2Н, 4, СнН-аром.), 7,24 (2Н, 5, МН»), 7,86 (2Н, 4, СН-аром.), 11,37 (1Н, 5, МН), 12,31 (ІН, 5, МН). 4. Синтез проміжних сполук 4.1 Синтез етил-2-(2-(трифторметокси)бензамідо)тіазол-4-карбоксилату о ОСЕЗО Е Е ік я сі ро о Є ук Мт, ММ о ши
До розчину етил-2-амінотіазол-4-карбоксилату (12 г, 70 ммоль, 1 екв.) в сухому ТНЕ (300 мл) додавали ОІРЕА (250 мл, 209 ммоль, З екв.). Потім краплями додавали розчин 2- (трифторметокси)-бензоїлхлориду (19 г, 84 ммоля, 1,2 екв.) в ТНЕ (50 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кт. Потім додавали воду (50 мл) та ТНЕ видаляли при зниженому тиску. Одержаний залишок екстрагували за допомогою ОСМ (дихлорметану).
Органічний шар сушили над Мо950О05, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС 80:20). Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (12 г, 33 ммоля, 4895 вихід). "Н ЯМР (0М50-ав): 1,28-.133 (ЗН, ї, СНз), 426-433 (2Н, а, СН»), 7,51-7,57 (2Н, т, СН-аром.), 7,68-7,74 (1Н, т, СН- аром.), 7,78-7,81 (1Н, аа, СН-аром.), 8,14 (1Н, 5, СН-тіазол), 13,11 (ТН, 5, МН). 4.2 Синтез 2-(2-(трифторметокси)бензамідо)тіазол-4-карбонової кислоти
М КЕ в-Х є ех і) о) --к З
М нк-Х н- о» М он в)
З о)
Етил-2-(2-(трифторметокси)бензамідо)тіазол-4-карбоксилат (10 г, 28 ммоль, 1 екв. розчиняли в ТНЕ (20 мл) та додавали водний 2 М розчин Маон (110 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кт. Потім ТНЕ видаляли при зниженому тиску. Залишкову водну фазу підкисляли до рН-1-2 з використанням 1595 водного
НОСІ. Залишок збирали фільтрацією, промивали водою та сушили. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (10,4 г, 31 ммоль, вихід » 9095). "Н ЯМР (0М50-а4в): 7,51-7,57 (2Н, т, СН-аром.), 7,68-7,74 (1Н, т, СН-аром.), 7,78-7,81 (1Н, аа, СН-аром.), 8,06 (1Н, 5, СН- тіазол), 13,01 (1Н, 5, МН). 4.3 Синтез етил-2-((4-метил-6-«(трифторметил)піримідин-2-іл)іаміно)тіазол-4-карбоксилату
НОМ. МН
КА ї 5 5 п
Е о в у, Р ХМ в) о й Км у (Ф) й й т 573 і
Етил-2-(діамінометиленаміно)тіазол-4-карбоксилат (2 г, 9,3 ммоля, 1 екв.) розчиняли в ЕЮН (200 мл) та додавали 1,1,1-трифторпентан-2,4-діон (1,2 мл, 9,3 ммоля, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 3,5 години. Потім ЕЮН частково видаляли при зниженому тиску до утворення залишку. Залишок збирали фільтрацією,
Зо промивали ЕН та сушили. Продукт одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2,2 г, 6,6 ммоля, 7195 вихід). "Н ЯМР (ОМ50-ав): 1,28-1,33 (ЗН, ї, СНз), 2,58 (ЗН, 5, СНвз), 425-432 (2Н, а, СН»), 7,45 (1Н, 5, СН-піримідин), 8,04 (1Н, 5, СН-тіазол), 12,39 (1Н, 5, МН). 4.4 Синтез 2-((4-метил-б6-(трифторметил)піримідин-2-іл)аміно)тіазол-4-карбонової кислоти () /т (Ф); в он мМ М 0 АНО - ТМ
В, пон во ке
Е М М З Е М М З
Е й Е
Етил-2-(4-метил-б6-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)тіазол-4-карбоксилат (2,18 г, 6,56 ммоля, 1 екв.) та ГІОН (550 мг, 13,1 ммоля, 2 екв.) розчиняли у суміші Мен та води (52 мл:18 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш підкисляли до рН-2 з використанням водного 1095 розчину НСІ. Потім Меон видаляли при зниженому тиску. Утворений осад збирали фільтрацією з одержанням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2 г, 6,5 ммоля, 9995 вихід). "Н ЯМР (0М50О-а6): 2,64 (ЗН, 5, СН), 7,50 (1Н, 5, СН-піримідин), 8,03 (1Н, 5, СН-тіазол), 12,39 (1Н, 5, МН). 4.5 Синтез етил-2-(2,6-диметоксипіримідин-4-іл)ламіно)тіазол-о-карбоксилату - ОО / о7 о о о бра збу о- оба, - - -- 1-(-2,6-Диметоксипіримідин-4-іл)тіосечовину (6,133 г, 28,626 ммоля) суспендували в сухому
ОМЕ. Бромпіруват (6,699 г, 34,351 ммоля) розчиняли в сухому ОМЕ та краплями додавали до суміші. Суспензію висвітлювали та перемішували протягом 2 годин при кт. Суміш концентрували іп масио з одержанням продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини (12,9 г, вихід: 2100905). ГС/М5 МАНІ": 310,96. 4.6 Синтез 2-((2,6-диметоксипіримідин-4-іл)аміно)тіазол-5-карбонової кислоти о)
Зо 4. Зо он --
МО 5 Ме: 5 Х бе о. й - - ок та оч м М
Етил-2-(2,6-диметоксипіримідин-4-іл)ламіно)тіазол-о-карбоксилат (9,0 г, 29 ммоль) суспендували в ЕН (100 мл) та додавали 2 н Маон (50 мл) та перемішували суміш протягом 4 годин при кт. Утворювався осад. Крім того, додавали 2 н Маон (40 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кт. Суміш концентрували іп масцио. При додаванні НС (2 н) утворювався осад, який відфільтровували та промивали водою. Осад сушили іп масио з одержанням 11,58 г (8995 вихід) чистого продукту. ГС/М5 МАНІ": 284,36. 4.7 Синтез етил-5-(2-(трифторметокси)бензамідо)-1,2,4-тіадіазол-3-карбоксилату
Е Е
Е зд й -/ (в) -М |) ко о «ДІ. МА ооо я й ям -- А- сі йо ри мМ 5-М Н
Зо 2-(«Трифторметокси)бензоїлхлорид (1,1 г, 6,5 ммоля, 1 екв.) розчиняли в ТНЕ (130 мл) та додавали 2-(трифторметокси)бензоїлхлорид (1,5 г, 6,5 ммоля, 1 екв.) та ОСІРЕА (1,1 мл, 6,5 ммоля, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Потім всі леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Одержаний залишок розтирали у воді з льодом. Утворений осад збирали фільтрацією та сушили. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (ОСМ/МеОнН 95:5). Продукт одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,05 г, 2,9 ммоля, 4595 вихід) та далі використовували як є. ГС/М5 (МНІ": 361,86; "Н ЯМР (0М50-ав): 1,31-1,36 (ЗН, ї, СНз), 4,34-4,41 (2Н, ад, СНе), 7,56- 7,58 (2Н, т, СН-аром.), 7,75-7,81 (1Н, т, СН-аром.), 7,88-7,92 (1Н, да, СН-аром.), 13,97 (1Н, 5,
МН). 4.8 Синтез 5-(2-(трифторметокси)бензамідо)-1,2,4-тіадіазол-3-карбонової кислоти
Е Е
Е Е
Ж о ви о--/ Ж о 8 он
КА - А м М о м М о
Н Нн
Етил-5-(2-(трифторметокси)бензамідо)-1,2,4-тіадіазол-3-карбоксилат (1 г, 2,9 ммоля, 1 екв.) та ПОН (244 мг, 5,8 ммоля, 2 екв.) розчиняли в суміші ЕН та НО (3:1) (40мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім суміш підкисляли до рн.» з використанням водного 1095 розчину НОСІ. Потім реакційну суміш концентрували іп масио.
Після охолодження в льодяній бані утворений осад відфільтровували, промивали водою та сушили іп масо. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (638 мг, 1,9 ммоля, 6695 вихід). ГО/М5 (МАНІ: 333,87. 4.9 Синтез етил-2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)оксазол-4-карбоксилату (о); 0.0 (в) ува; й о он с---о о (в)
Етиловий естер 2-хлор-оксазол-4-карбонової кислоти (1,5 г, 8,5 ммоля, 1 екв.) та 2,3- дигідро-1-бензофуран-5-ілборонову кислоту (2,1 г, 12,8 ммоля, 1,5 екв.) суспендували в ОМЕ (170 мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (987 мг, 0,85 ммоля, 0,1 екв.) та водний розчин 2 М карбонату натрію (17,1 мл, 34,2 ммоля, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом б годин. Потім ОМЕ видаляли при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в ЕТОАс та три рази промивали водою. Органічний шар сушили над Мазох, фільтрували та концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕОАс 9:1 - 8:2). Фракції, що містили продукт, збирали та концентрували іп масо. Продукт одержували у вигляді жовтого масла (472 мг, чистота: приблизно 5095). І С/М5 (МеНІ": 259,10. 4.10 Синтез 2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)уоксазол-4-карбонової кислоти
Ф) (о)
Ге! он
Мч
ІК я ц-онНо--я І со ську о (о)
До розчину етил-2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)уоксазол-4-карбоксилату (472 мг, 1,8 ммоля, 1 екв.) в суміші ТНЕ та Н2О (2:1; 15 мл) додавали ГІОН (402 мг, 9,6 ммоля, 5 екв.) при кт.
Зо Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 годин. Потім реакційну суміш концентрували іп масцо та розділяли між водою (50 мл) та ЕСО (50 мл). Водний шар підкисляли до рН - 2-3 водним розчином 1 М НОСІ. Одержаний водний шар двічі екстрагували за допомогою ЕАс.
Органічний шар, одержаний екстракцією з ЕТОАс, сушили над Мо5О»., фільтрували та концентрували іп масио. Продукт одержували у вигляді коричневої кристалічної твердої речовини (168 мг, 0,7 ммоля, 4095 вихід). ГС/М5 МАНІ": 231,87. 4.11 Синтез етил-2-(3-(2-(трифторметокси)феніл)уреїдо)тіазол-4-карбоксилату о
ЖЕЛЕ К "Й о Де ва о, о ХО
Нам- | -- м7осМм7 8
З н Н нео) комерційнни комерційний й
До розчину етил-2-амінотіазол-4-карбоксилату (1 г, 5,8 ммоля, 1 екв.) в сухому ОСМ (20 мл) додавали суміш 1-ізоціанато-2-(трифторметокси)бензолу (1,2 г, 5,8 ммоля, 1 екв.) в сухому ОСМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Утворений залишок збирали фільтрацією, промивали за допомогою ОСМ та сушили. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (1,9 г, 5 ммоль, 8695 вихід). І С/М5 (МАНІ: 376,12. 4.12 Синтез 2-(3-(2-(трифторметокси)феніл)уреїдо)тіазол-4-карбонової кислоти о) /т о) ва он
От О м
ЩІ; шк Що вва вва нн НН
Р уло ко ай ай
Е
До розчину етил-2-(3-(2-«-трифторметокси)феніл)уреїдо)тіазол-4-карбоксилату (1,5 г, 4,11 ммоля, 1 екв.) в сухому діоксані (10 мл) краплями додавали водний розчин 2 М Маон (2,3 мл, 4,5 ммоля, 1,1 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 8 годин. Після додавання водного розчину 2 М НС (2,3 мл) осаджувалася тверда речовина. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою та сушили. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (1,4 г, 3,9 ммоля, 9595 вихід). І С/М5 (ІМаНІ": 348,06. 4.13 Синтез метил-3-(2-(трифторметокси)бензамідо)-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату
Е ЕЕ
Е
Як г о о о ММ Ето о 3-6 х Й гії я зим, " су Мою.
СІ о) їх 2-(«Трифторметокси)бензоїлхлорид (0,26 мл, 1,2 екв.) краплями додавали до суспензії метил-З3-аміно-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату (0,22 г, 1,4 ммоля) в піридині (З мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом ночі. Потім суміш розріджували водою (20 мл) та перемішували протягом 30 хвилин. Утворювалося безкольорове масло. Розчин води/піридину декантували та залишкове масло обробляли гексаном з одержанням 0,167 г безкольорового залишку, який використовували на наступних етапах синтезу без додаткової характеристики. 4.14 Синтез 3-(2-(трифторметокси)бензамідо)-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбонової кислоти
Е Е
Е Е вах о 3-й вах в) 3-6 й --- й
Н Н
Коо)
Розчин метил-3-(2-(трифторметокси)бензамідо)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату (0,16 г) в суміші етанолу, води та гідроксиду калію (15 мл/15 мл/0,15 г) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Потім етанол видаляли. Одержаний розчин розріджували водою та нейтралізували за допомогою НС! до рН - 3. Безкольоровий залишок відфільтровували та промивали водою з одержанням 0,117 г чистого продукту. ЯМР "Н (400
МГц, ОМ5О-ав): 7,41 (1Н, а, СН-аром.), 7,49 (1Н, ї, СН-аром.), 7,65 (1Н, 1, СН-аром.), 7,73 (ІН, а,
СН-аром.), 12,29 (1Н, 5, МН), 12,98 (1Н, 5, ОН), 14,03 (1Н, 5, МН). 4.15 Синтез етил-5-ацетамідо-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилату
М-МН о
М-МН /
М М о) Мн ) й
Суспензію етил-5-аміно-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксилату в оцтовому ангідриді нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Надлишок оцтового ангідриду випарювали. До залишку додавали воду та суміш перемішували протягом ночі. Безкольоровий продукт відфільтровували, промивали водою та сушили з одержанням 0,134 г (5395 вихід) продукту. "Н-
ЯМР (40 МГц, ОМ5О-ав): 1,35 (ЗН, Її, ОСНеСН»З), 2,12 (ЗН, 5, СОСН 5), 4,9 (2Н, а, ОСНоСН), 11,71 (ІН, 5, МНСО), 13,74 (1Н, 5, МН-триазол). 4.16 Синтез 5-ацетамід-1 Н-1 2,4-триазол-3-карбонової кислоти (,; (о) М-МН
М-МН "п р її рити я М
Н но й
Розчин етил-5-ацетамідо-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилату (0,13 г, 0,66 ммоля) в масон/нго (0,079 г/5 мл) перемішували протягом 6 годин. Потім розчин підкисляли конц. НСІ до рН - 2, безкольоровий осад відфільтровували та сушили з одержанням чистого продукту (0,076 г, 6995 вихід). "Н-ЯМР (40 МГц, ОМ5О-ав): 2,12 (ЗН, 5, СОСН»), 11,65 (1Н, 5, МНСО), 13,67 (1Н, 5, МН- триазол). 4.17 Синтез (б-аміно-2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",574 5|бензо|1,2-д|імідазол-5-іл3(1-метил- 1Н-пірол-2-ілуметанону ра хх в)
М Іо)
Е
НОМ я- фе хх,
М (о)
Коо)
Сполуку синтезували вищезгаданими загальними протоколами синтезу 1, О та С, як описано вище.
Інші похідні карбонової кислоти синтезували аналогічно вищезгаданим протоколам синтезу, які слід розуміти як ілюстративні протоколи синтезу. 5. Альтернативні процедури синтезу кінцевих сполук 5.1 Синтез 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (158)
Н Н
Ор т и 7 Е Й Е
ОМ НМ ра Нм Нм-х Ж ? М о ? М ог
М-(2,2-Дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-д|імідазол-б-іл)-4-нітро-1 Н-пірол-2- карбоксамід (ХХ) (110,0 мг, 0,313 ммоля) розчиняли в 10 мл метанолу та додавали паладій на вуглеці (1095/С, 53,33 мг, 0,501 ммоля). Потім реакційну колбу продували воднем та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували іп масио. Неочищену тверду речовину промивали водою та сушили. Продукт одержували у вигляді коричневої твердої речовини (28 мг, 0,09 ммоля, 2890 вихід). 5.2 Синтез 3-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)укарбамоїл)бензойної кислоти (188) х (в) (Фе) о М о но М (о)
Е Е
НнМ-4 --каф НнМ-4 - фе Ж - фе Ж
М (в) М (Ф) он он
До розчину етил-2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)уоксазол-4-карбоксилату (32 мг, 0,085 ммоля) в 6 мл ТНЕ/Н2гО (1:1) додавали гідроксид літію моногідрат (5695 ГІОН, 25 мг, 0,597 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували іп масио та водний шар підкисляли до рН 2-3 водним розчином хлористоводневої кислоти 1 моль/л. Одержану тверду речовину відфільтровували та сушили.
Продукт одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини (14 мг, 0,04 ммоля, 4690 вихід). 5.3 Синтез М-(2,2-дифтор-5Н-/П,З|діоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-1-метил-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (208)
Мох - М о (о) / Н Е м | м- "фе Хе
М (о) Е / М в) на-К ра )
М (в)
Суспензію (б-аміно-2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",574,5|бензо|1,2-4|імідазол-5-іл3у1-метил- 1Н-пірол-2-ілуметанону (37,82 мг, 0,118 ммоля) в З мл ксилолу та 1 мл ОМЕ нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш ліофілізували. Неочищений
Зо продукт очищали препаративною ТІ С (ОСМ:Меон 9:1) (РІ С силікагель 60 Егва, 1 мм). Найбільш високу пляму виділяли та очищали другою препаративною ТІ! С за тих же умов, що описані вище. Продукт одержували у вигляді бежевої твердої речовини (6 мг, 0,02 ммоля, 1695 вихід). 6. Аналіз синтезованих продуктів
Аналітичні параметри ГС/Е5БІ-М5: автоматичний пробовідбірник УмМаїегє 2700. 1 х УмМаїеге5 1525 Мийізоїмепі Овєїїмегу Зузієт 5-мкл пробовідбірна петля. Колонка, Рпепотепех Опух"м
Мопоїуїтіс С18 50,2 мм с 2-мкм попереднім фільтром з нержавіючої сталі. Елюент А, Н2О -- 0,195
НСООН; елюент В, МесмМ. Градієнт, 595 В - 10095 В за 3,80 хвилини, потім ізократичний режим протягом 0,20 хвилини, потім знову 595 В за 0,07 хвилини, потім ізократичний режим протягом 0,23 хвилини; потік, 0,6 мл/хвилина та 1,2 мл/хвилина. Одноквадрупольний мас-спектрометр
Умаїег5 Місготаб55 20 з джерелом електророзпилення. Спосіб М5, М54 15тіпРМ-80-800-35У; режим сканування позитивних/негативних іонів, м/з 80-800 або 80-900 за 1 с; капілярна напруга, 3,50 кВ; напруга на конусі, 35 В; помножувач напруги, 650 В; температура зонда та десольватації газу, 120 С та 300 "С, відповідно. Юча! А АБзограпсе Оеїесіог Умаїег5 2487 встановлений на 254 нм. Програмне забезпечення: Умаїеге Маз5іупх М 4.0. 7. Типові сполуки згідно з даним винаходом
Таблиця 1: Типові сполуки. Символи в колонках "Аналіз СКІ1 дельта" та "Аналіз СК1 епсілон"
мають наступні значення: ж: ІСво « 200 НМ, ж--: ІСво 200-1000 нМ, ж: ІСво » 1 мкМ, кожне визначено згідно з аналізами із застосуванням кінази, як описано у даному документі нижче.
Символи в колонці "Аналіз НН" мають наступні значення: жк: ІСво х 500 нМ, ж--к: ІСво » 5000-1000
НМ, ж: ІСво 1-15 мкМ, кожне визначено згідно з аналізом репортера Неддейпод, як описано у даному документі нижче. Символи в колонці "Аналіз УуУпі" мають наступні значення: жк: ІСво « 5
МКМ, жк: ІСво 5-20 мкМ, кожне визначено згідно з аналізом репортера М/пі, як описано у даному документі нижче. Позначення в колонці "Загальна процедура/наступна обробка" відносяться до протоколів, описаних вище.
Таблиця 1
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура сК1| Кі | ліз нал МУНКІ ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (6) о У М О є мМ Он-ї Ж
Н М 9) () 1 1 в з ни зн 527,85
Де хв
Е Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|мідазол-б-іл)-2-(2- (трифторметокси)бензамідо)тіазол-4-карбоксамід "ах (в)
М
У. А Ов ! 2 с фея заз | я 415,89|. АВ н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-1-(4-фторфеніл)-5-метил-1 Н- піразол-4-карбоксамід 85-53 И щ ЛА і) Е
МО НМ
- Же
З о ВІ ню | ня 442,88 А
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-(2,3-дигідробензофуран-5- іл)утіазол-4-карбоксамід (в)
З
У у О
Мо онМ- Ж і 4 М (Ф) ж ж 401,05
Н Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-фенілтіазол-4-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура сК1| Кі | ліз нал МУНКІ ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка ік ща й О є
М НМ
- Же
М (в) в| г «| я 46900
Е А Е
Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-6б-іл)-2-(4--трифторметил)феніл)тіазол- 4-карбоксамід (в) со З'х
СІ НМ вв; 1
Н ни я 468,76 АЕ 2-(2,3-дихлорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)утіазол-4-карбоксамід
С (в) о
М
Х Е пев; 7 МН Н ва | 334,74 де
З-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- І
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)піразин-2-карбоксамід (Фі
Н й с) "ДАНУ; о, ше нМ-ї Ж | 477,89 !
М (Ф) А
Нн 2- (д4-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-6- іл)утіазол-4-карбоксамід о о У м о шив;
М кн М о !
Н щі я 454,02|. А цінамамідо-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)оксазол-4-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (6) 9 у у М о
Хе / Е и й -С ХК 4 ю Кк 0 м о | з огА:СІН
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дФімідазол-б-іл)-2-(фуран-2- карбоксамідо)оксазол-4-карбоксамід (9) о ЗУ м )
А / Е и ММ ОН фе іже 4 нік М о яю я 43403
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-(фуран-2-карбоксамідо)тіазол- 4-карбоксамід (в) то 9 ФУ м о
Ло нМ-4 ук її М о 4 12 Нн ня ня 457,94 А
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-(2-метоксибензамідо)оксазол-4- карбоксамід
СІ а. Фе х (Ф) шив
НМ
14 є о «| 479 Ав
Н
1-(3,4-дихлорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-
З3,5-диметил-1Н-піразол-4-карбоксамід ої М о
Мі- Е к-
Е м б - - 411,8 А
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4 5|бензо|1,2- д|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-1-феніл-1 Н-піразол- 4-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Е ЕЕ
А
(в)
М-
І М (Фо; ши вв; нм 1
Е
16 Ї м о я | я яв Ав
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-1-феніл-3-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід і
Було а »- м о ви Зм оНнМ-ї у 1 17 Е Е | я 528,91
М (в) А В
Н М- (2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-
Фімідазол-б-іл)-5-(2-(трифторметокси)бензамідо)- 1,2,4-тіадіазол-З-карбоксамід (в) ех -- / 18 ох МАМИ Щи волі
Н І А В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дФімідазол-б-іл)ізонікотинамід 07 і) се /ї - М Ге; канав: 1901,0.ДЦД ОН М Ге) | ня 539,8 А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|мідазол-б-іл)-2-(2,5- диметоксифенілсульфонамідо)тіазол-4- карбоксамід 2-6 м о 8-й е нк-К ве Же 2
М в) вв | я 323,95
Н Б,Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-ілутіофен-3-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (в)
З о 4 іх О є й М М нМ- рай н М ів) 1 21ІМ 2 Нн | 444 83 р АВ
М-(2,2-дифтор-5Н-|1,3Ідіоксоло|4",5:4,5бензо|1,2- що дФ|імідазол-б-іл)-2-(ізонікотинамідо)тіазол-4- карбоксамід
Мне ф / М (о) Е них 221 Ві М о я| я 414,73
Н р, в
З-аміно-6-бром-М-(2,2-дифтор-5Н-
М,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-а|імідазол-6- іл)піразин-2-карбоксамід (9)
РЕЯ й М о - Е
Ре т мМони- фе Ж н М (в) 4 231 М(2,2-дифтор-БН-/1,ЗІдіоксоло|4",574 5|бензо1,2- 717 193,86 дв
ФЧімідазол-б-іл)-2-((4- (трифторметокси)феніл)аміно)тіазол-4- карбоксамід
У г
Хе лй о, ат
С й нм 5 й 1 240. Н як 393,70 до
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4 5|бензо|1,2- дФ|імідазол-б-іл)-2-морфолінооксазол-4- карбоксамід ве (8);
Ак з у м о щ- Е йод нок
Н М і) щ щ 499,84 Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-2-((4-метил-б- (трифторметил)піримідин-2-іл)аміно)тіазол-4- карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (е) о з'Х ре Аа лй О -Е мМ нм-К Ж
НЕ НН М і) о! н 26 в я | я 542,97 !
Е І А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
Фімідазол-б-іл)-2-(3-(2- (трифторметокси)феніл)уреїдо)тіазол-4- карбоксамід
М (6)
ТУ м о
Мм- нМ-4 27 В - - - 319,71 !
Н А
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)/піразин-2-карбоксамід дщ (0) / М О в вон Ж ї 28 М о з | я 351,81
Н А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-2,5-диметилтіофен-3-карбоксамід
Ве Ге)
Й шив;
М (в) 29 Н в) ні 403,64 А, Е
Б-бром-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- ілутіофен-3-карбоксамід туф м о ою 30 М Ге) Е | 368,74
Н А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-5-нітротіофен-З-карбоксамід й М (Ф)
Е ох 81 М о вв| З 373,90
Н А, Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
Фімідазол-б-іл)/бензо|БІтіофен-3-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка 55
М о о Й Е нк- фе Я І 32 М Ге) | 307,95
Н р, в
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл/уфуран-З-карбоксамід і) -еИУ
М 9) о Е я фія ще
З М о я 321,85 А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-метилфуран-3-карбоксамід
М
0-Й Е сиро: 34 М Ге) ня ня 335,86
Н А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2,5-диметилфуран-З3-карбоксамід
РУ
М 9) 57-Х Е
З нн фе ої зовео
М о нок ня ; А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/И,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- дІімідазол-б-іл)уоксазол-4-карбоксамід
Е
Е ЕЕ
Е о,
Ме А о, Ук атолв 36 Мо нМ-ї р | я ! АЕ
М (в)
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-1-(3-фторфеніл)-5- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід
МУ
ДХ- Й о, ЯЕ ко М нМ-ї Ж 1 37 М (в) в | ж 410,40 в) Н А, Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-морфолінотіазол-4-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (в) див. д- о опис
М (о)
С ; Е альтерн 38 ок зкроя РН, ативних
Н процеду
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- р
ФЧімідазол-б-іл)-5-(2,3-дигідробензофуран-5- ілутіофен-3-карбоксамід
ЗХ о щ М (9) Е о Мо ня-ї ух 39 « М о і 444,80 ! о ни ни ; А, Е 2-(бензо|94|І11,З|діоксол-5-іл)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)утіазол-4-карбоксамід 6)
МУ лм О Е
У /
Мо нМ-0 ра 40 о щ щ 426,84 А Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-(2,3-дигідробензофуран-5- іл)оксазол-4-карбоксамід (в)
М О є й нМ-- ді с до о'ся в) ні 351,68 2
Н "І О,Е,С
З-хлор-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід -5 е)
М и М в)
Я Е сер 42 Н ня ня 339,81 пПЕС
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- шо дФімідазол-б-іл)-4-метил-1,2,3-тіадіазол-5- карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
СІ і
СІ М Го)
Е вк 9;
Е
43 М о яр 3857 Ес 2,4-дихлор-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід (в) вн
М ню З
Е
44 М Ге) нок нок 324,8 о, ЕС
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)утіазол-4-карбоксамід 9-5 й М о еф я ?
М о є нок нок 323,8 о, Ес
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-ілутіофен-2-карбоксамід 6)
І
0-0 У- М О о 46 н-Я Туя 347,6 2
М ни ни ; 0, Е, С
М-(2,2-дифтор-5Н-ГП,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-4-метоксибензамід (в)
М О є й нМ- 47| КЕ о Оу 401,7 г 4 Н ми ши "ЕС
Е Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-(трифторметокси)бензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (в); о их
Хо вся
М о нМ- Ж
Н М ів) о 1 48 о вю| в 511,7 О,Е, В, С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|мідазол-б-іл)-2-(2- (трифторметокси)бензамідо)оксазол-5- карбоксамід (0) нк- рах 2 43 М ГФ) Е в) ні 317,9 О.С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4 5|бензо|1,2- дІімідазол-б-іл)/бензамід 27У Й моячо
М-- /й Е
Є
Нн 398,8 З и "| р,а,в
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-6-іл)-5--метил-3-фенілізоксазол-4- карбоксамід
М о
М
ІФ) с Хо Л 9) Е
Н ня ос 1
БІ Н за | я 496,02
Б,Е,С (Фі 3-(2,4-дихлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)- 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід в. н
М го 0 Х Х- М О є мМ нМ-7 Же ,
Н М Ге) 52 Н в | з 512,31 Ос
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
Фімідазол-б-іл)-3-(2-(трифторметокси)бензамідо)- 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Е і
М (о
Е б 54 г що бе ж - 353,8 не
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-2,6-дифторбензамід (9)
З
/й
Вг М нМ- ра м о нок нок 402,40 1 2-бром-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)утіазол-4-карбоксамід
Ше) (о);
М О є 2 56 -ос я я-н- | я--- | я---я 347,6 о
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-З-метоксибензамід 5-М ) х
Ж м о
НМ й Е сі" в » М - ! 57 Ге) Н в) ні 478,7 О,Е 5-(3-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)- 1,2,4-тіадіазол-З-карбоксамід 6) он-0, 7-4 М о нк-ї Же ї
БВ М о я 363,21 Ос
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-4-нітробензамід - і) у М о Е
Спеке
Б9 М о щ 369,24 Ос
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)хінолін-2-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (в)
Е
НнМ-7 "фе Же див. опис
М о в 332,9 |(альтерна 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- тивних
И,ЗІ|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- процедур іл)бензамід -М (в)
Ге! М нав:
Н м ог ! 61 ом М. в в 487,14 о, (2,2-дифтор-5Н-/И,ЗіІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- дІімідазол-б-іл)-3-(4-нітробензамідо)-1Н-1,2,4- триазол-5-карбоксамід о (в) на-5- У М О в
ЩІ в2 о нє в; Е 144 зевві
М ОВ
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-4-сульфамоїлбензамід
М (о; шив; 63 М о є т 368,73
Н А В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-5-нітротіофен-2-карбоксамід
З (в)
Й М (9)
Е питво
СІ М (в; 1 64 Н щ 357,72 А, В
З-хлор-М-(2,2-дифтор-5Н-
М,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-а|імідазол-6- ілутіофен-2-карбоксамід і) 65 не ух Е в звглв
ОМ М о ' А, Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3-нітробензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Е г
Е о);
М (Ф,;
Е 2
НМ-7 ж 386,45
Ок рве
М Ге)
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3--трифторметил)бензамід
М в) юс 67 що й Е н 318,43 5
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дФімідазол-б-іл)піколінамід (є
М (о)
Е
СЛ
М о Е ни я 331,85 о, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-2-метилбензамід
Н Ге) ша М
З Б-. чн ос 1
Н МІ -ня | я 473,76 р в --2,2-дифтор-5Н-(/1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- І
ФЧімідазол-б-іл)-2-(4-метоксибензамідо)тіазол-4- карбоксамід
Е
М (Ф)
Е
/ 70 нм-с фе Ж з зав22| 7
М (в) р,С
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3-фторбензамід о) (в) шила 71 М О Е ни 308,93 !
Н Б,Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/И,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- дімідазол-б-іл)уоксазол-5-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка (в)
У м Ок то ни- рас 1 72 М о ж 308,82
Н р, в
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)ізоксазол-5-карбоксамід
У у, М (Ф, Е шило; 73 М о я 307,82
Н р,
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|(4",57:4,5|бензо|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-1 Н-піразол-3-карбоксамід ( о --У4 м о
Е нМ-- 74 Х пф; - звве
Н І сп, С 4-(діетиламіно)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід у й М о) 75 що б Е в 360,9 "
Н сп, С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-4--(диметиламіно)бензамід і) -4У- М о
Е
Се 76 М о я 422,8 сс 4-(бензиламіно)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід (в) -У5 вав - нМ-4 77 М о в 360,9 "
Н сп, С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-4-етиламіно)бензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
М (в)
СУ М Ов -- 78 М (в) ж 318,8
Н Б,Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дФімідазол-б-іл)нікотинамід й Р див
М Ге) й 8-й НМ - в рей опис
Е
79| МН» М о пл щи зав,ві | ЛЬТерн ативних 2-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- процеду
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- р ілутіофен-3-карбоксамід о; див.
М ІФ)
Е опис
Ос що й Е я 323,9 | Зльтерн
Н ативних м-(2,2-дифтор-5Н-(1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- процеду дІімідазол-б-ілуциклогексанкарбоксамід р ух М О є 8-7 нМ-7 Ж
ВІ М о з 406,7 й
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дФ|імідазол-б-іл)-2-(тіофен-3-іл)тіазол-4- карбоксамід
Гу ) х М (Ф) Е шило;
М (Ф) 1 82 о Н в 459,2 о, Е, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-2-(2,3-дигідробензоїБ1(/1,4|діоксин- б-ілутіазол-4-карбоксамід
Ф) у у М Ге) 7// Е й подив 83 Н я! я 402,77 о, в
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-5-сульфамоїлтіофен-3- карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка ай в) ен 84 М о я я 308,89
Н А, Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-1ІН-1,2,4-триазол-3-карбоксамід а ру
М о
Е ох 85 М ог з | 401,76
Н р, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-6б-іл)-5-(метилсульфоніл)тіофен-2- карбоксамід (Фі і);
М (е,;
Е й нМ-
Он що ос я | зв7т
Н А, В
Б-хлор-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-2- гідроксибензамід
НОМ
7
М о)
Е ух 87 М о Е я 332,88
Н АЮ
З-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід
Н г
ЩО М о
Е
7 88) О2М нк- фе Же | 351,78 !
М (в) р, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
Фімідазол-б-іл)-4-нітро-1Н-пірол-2-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Нм Й м в)
ОД тр о 003З-М Н мМ о 1
Н М-| я-- ни 458,8 о (2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- І
ФЧімідазол-б-іл)-5-(4-метилбензамідо)-1,2,4- тіадіазол-З-карбоксамід
Ф)
У М о / Е
Ге) 5-М Ск 4747 1
Н м ши "| пе
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-5-(4-метоксибензамідо)-1,2,4- тіадіазол-З-карбоксамід
СІ у о
М М (Ф)
Е
М-й га шк Фе х 91 о зм нм о | 478,7 !
Н 5- "| бЕ (д4-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)- 1,2,4-тіадіазол-З-карбоксамід йо у зе У М о / НМ / Е 92 о 57М БиФо;: в) ні 462,8 !
Н І Б,Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4 ,5|бензо|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-5-(4-фторбензамідо)-1,2,4- тіадіазол-З-карбоксамід
Е
(6)
М- М О є нк-( х 1 93 М О я 360,8 0 с,Е 4-ціано-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-2- фторбензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Е іо; (в)
М (о)
Е
Овод 94 ї о в 378,8 0,
М'-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-2- фтортерефталамід
Мо
М- ри мМ он х 1 95 Н М О г | 365,8
Н Е
З-ацетамідо-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)- 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід
Мо
М
Щ Х- М О Е
Мо нМ- у 1
М ОС ни я 308,9 Е
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-11Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід а хі -М ох і 97 5-25 Н в я 541,92 А Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-2-(1-(тієноЇЗ3,2-4|піримідин-4- іл)упіперидин-4-іл)тіазол-4-карбоксамід
Що і
М--0 Н о фі '
М ню-
Те фе Е в я 570,27 8-2 М в) А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-2-(3-(2-морфоліноетил)-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)тіазол-4- карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Н
-і. м М М о тес (е) а о | адттва - І А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-2-(2,6-диметоксипіримідин-4- ілламіно)тіазол-о-карбоксамід ше м 52 (в) (о; Я Е 100 Уся нини 397,13 і о НН І А, В, Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3-сульфамоїлбензамід
МоОняА-
ВУ о Й
Тв Ге) Н 1 101 НМ ра ж 385,75 А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-ГП,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-6-іл)-4-сульфамоїл-1 Н-пірол-2- карбоксамід / -М
ОО е
Е
102 -ОС Ж вк| ню | я 360,91 о, В
М (в)
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3-(диметиламіно)бензамід
М (6)
Е мо нМА-7 103 но у вс зо787 он щи ' А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід (в) (в); ру -Ф ГФ) Е
М НМ
104 н вв; Е вв| нн 348,87 !
Н р, в 4-ацетил-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)- 1Н-пірол-2-карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка х ів) о М (о) че 105 З М о я | 375,73 щи метил-3-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)укарбамоїл)бензоат о н с-4 У М о Е нм фе ХК 1 106 М в) ня 351,78 о 4-хлор-М-(2,2-дифтор-5Н- І
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід
М о «ук 107 -7- М о я звів о А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)-4-метилбензамід о -5-МН о о нН 108 ду М О є дя мот! не ке тів
М (в)
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3--сметилсульфонамідо)бензамід
Он
СІ М ІФ) Е лов. ; 1094. сі М 9) в 385,72| дв
З,4-дихлор-М-(2,2-дифтор-5Н- '
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід
М (6); на-0 У М О є - а 110 М в) ж 333,85 дв б-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- '
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)унікотинамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
М о
Е о нм-, фе ран
М (в) 4 111) нм Ге) в | 360,85 А Е
М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- ілутерефталамід
М о
Е
Що / х нк-й лок ! 112) 0-5 М я 397,77
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дФІімідазол-6-іл)-6-сульфамоїлнікотинамід но М (е,;
Е нм-ж пф ії 1 113 М о зн 333,85 (в) А, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-3-гідроксибензамід о М о
Е нк-к ре ке
М (Ф) 4 114 Те! ж 359,82 о, Е
З-ацетил-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід
М о
Е нм-5 рф раї 115 о ж 373,84 о, Е 4-(трет-бутил)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід
М їх М о нм- рф р
М (в) 4 116 о ня 342,85 О,Е
З-ціано-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- іл)бензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Ом 7-6 - М (в) ні пи я ФО 117 М о Е в) ні 467,03
Н Б,Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-4-"морфоліносульфоніл)бензамід «М,
Е 1 118 у унає я | 385,79 0,А,Е (в)
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
Фімідазол-б-іл)-3-(1 Н-тетразол-5-іл)бензамід о н
Шило
НМЯ-К 1 119 М б Е ж 335,86 о, Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-4-фторбензамід
Е
Н г-3-о М о є пуукитоя 120 М і) нки 401,73 (в) А В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3--трифторметокси)бензамід
У о у о
Е й не пф УК ' 121 М (в) в 384,98
Ге); р, в
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3-(дифторметокси)бензамід
С
5-5
М Ге) 1 122 й Е нях ня 386,89
НМ '
А р, В
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3-(піролідин-1-іл)/бензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка -0 (в) / х пФ;
М- НМ 1 123 М б вк | ня 348,76 О,Е
Нн М- (2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- дФімідазол-б-іл)-о-метоксинікотинамід -0 6); /
У що ЗЕ -еосх 124 М б Е в | 348,85 О,Е
Н М- (2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- дФімідазол-б-іл)-2-метоксіїзонікотинамід / -М о / тк Й о СЕ ! 125 нМ-4 Ж з я 36189
М (о)
Н
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-6б-іл)-2-(диметиламіно)ізонікотинамід н -К М О є денне й 7 нам-й Уч ! 126 0охшт-ів з 400,79 АВ 4-аміно-м-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-3- (трифторметил)бензамід
Н
КЕ М (о) Е нМ- Ж пт й й зво о нок 50, А, В 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-3- фторбензамід бо
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
В,
Е нини ; ОЕ нм фе Хе
М (6)
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4 5|бензо|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-3-(піперидин-1-іл)бензамід (Фі у Н ! н М (Фо) у Е ред е 129 о ч-м У як 46274
Н 8- Б,Е (д4-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)- 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід
ЩО Уу-
Х Н нм-х "де Же 1 / У- М (в) 130 о ВІ ню | ня 412,36 о, В
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1- іл)бензамід зе ок у уч
НнМ- 1 131 М б Е в 428,35 о, В (9)
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- дФ|імідазол-б-іл)-3-(5-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-3- іл)бензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
Т з; ц
М М О є ! 139 нМ-К р в 442,39
М (в) р, в ге) 3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-М-(2,2- дифтор-5Н-И,З|діоксолої|4",5":4,5|бензої|1,2- дІімідазол-б-іл)/бензамід -оО ди 2 133 М О є вв нн 426,12 нМ-й0 8
Ск
Н
(5)-М-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б-іл)-2- (б-метоксинафталін-2-іл/упропанамід
Кт
М М О є х /й
Зам Ок д 134 З ОН вв| ня 423,01 Е
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- дФ|імідазол-б-іл)-2-(4-метил-1,2,3-тіадіазол-5- іл)утіазол-4-карбоксамід чу
М (Ф)
Х Е а м рр
М (в) 135 5 М зв) за 40800 ЕС
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-(2,4-бітіазол|-4-карбоксамід /7з М о
Е
-62-2Ег /
НМ
Я, фо; и Н | я 391,02 і 136 о ; Ос
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-2-(тіофен-2-іл)оксазол-4- карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
М (о)
Е
Ох
М о
ГФ) Н 137 М в ян | я-і| я--- | 4001 і
М м "|6Е С (в)
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- д|імідазол-б-іл)-3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)бензамід 7 | М о
Е
/ 87 НИХ фе Се о- и Н о і 138 "М о вк| ню | я 391,02 О.С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-5-(тіофен-2-іл)ізоксазол-3- карбоксамід
М о ок
М о
Ге) Н 0- но й 1 139 нин 483,14 О,Е, В (в) етил-1-(3-(2,2-дифтор-5Н-
П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол-б- ілукарбамоїл)феніл)-2,5-диметил-1 Н-пірол-3- карбоксилат
М (о)
Е й
Ос он і 140 ню х вк| ню | я - 138410 Ос сим
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
Фімідазол-б-іл)-3-(1Н-імідазол-2-іл)бензамід
М (о
Е ух ла МИ маси / мМ он , 141 щ в | 406,03 О,Е, С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|мідазол-6б-іл)-2-(5-метилізоксазол-З3-іл)тіазол-4- карбоксамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК | ліз | але МН о ра/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка 142 В нє Ху 3841 і
М нини ня ; О.С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
Фімідазол-б-іл)-4-(1 Н-піразол-1-іл)бензамід
Н
7 М О
Ок НМ-К Же 0.7 М ів) 1 143 -ді о ж ни 375,05 О.С
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-5-(фуран-2-іл)ізоксазол-3- карбоксамід
М М о щи Е ех фе Же 144 М о Му я 403,09 О,Е, С (2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- д|імідазол-б-іл)-5-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4- іл)ізоксазол-3-карбоксамід
Н
М (в; Е 14 273 м обся 2 ! ред - 32306 ЕС
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2-
ФЧімідазол-б-іл)-5-метилізоксазол-З-карбоксамід
М (о,
Е
/й тм НМ фе Хе
М Ф) ред Н 146 (є, ня 336,09 пЕВ
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- шо дФімідазол-б-іл)-1,5-диметил-1 Н-піразол-3- карбоксамід (в)
М ІФ)
Е й нк- фе ж
М- М ів) 147 щу й дво б з вв нн | я ; р,с (5-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-М-(2,2- дифтор-5Н-И,З|діоксолої|4",5":4,5|бензої|1,2- дФімідазол-б-іл)/бензамід
Загаль-
Ана- | Ана- на ліз | ліз |Ана- . процеду-
Структура СК СК ліз АЛІ МН ора/ й Мп дель-і епсі- | НН подаль- та | лон ша обробка
М о
Е не- "фе Же
М (в) о 1 -К 148 М ХМ. в) ні -- 1400,09 р,с
МИ
М-(2,2-дифтор-5Н-/1,З|діоксоло|4",57:4,5|бензої|1,2- д|імідазол-б-іл)-3-(5-метил-1 Н-тетразол-1- іл)бензамід
Н
М О є нк-К х
М в) (в) 1 149 М-М в) ні ня - .1386,08 р,с
ІІ
М. 2
М М- (2,2-дифтор-5Н-|/1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-
Фімідазол-б-іл)-3-(1 Н-тетразол-1-іл)бензамід 8. Наступні типові сполуки згідно з даним винаходом
Таблиця 2:
Наступні типові сполуки. Символи в колонках мають таке ж значення, як у вищенаведеній
Таблиці 1.
Аналіз | Аналіз | НН М/М доавльня,
Структура скі | скі Ідна-дна-(манр РОНедУР . . . наступна дельта | епсілон | ліз | ліз обробка / і, о ! 18 М (Ф) Е ж ж я-1378,0 ПЕ
НнМ-«4 ; - пф Хе ,; М (о);
ХХ Н
(в)
М О є і вір "ос дя НЯ ДЕ сив
Аналіз | Аналіз | НН М/М дрвгальна
Структура сКі СКІ дна-дна-|МаНІ. роцедур : : | наступна дельта | епсілон | ліз | ліз обробка х (в) зв шк: зво що де Що Що Щ | Б,Е
Ня-кх в Е йо 4 48 щ о н ния 385,1
Х / М О є 0, Е пав;
М (в)
Н
М, х 5в () Н ни нт 384,0 РЕВЕ о нМ-К
М о
Н г М О є о М нк- Ж ники во | 391,02
Шк М (о) Е їй (о; / -М хе)
Тв /х М ж но 404,0 ! й О ок о, м- нМ- Ж
М (о)
СІ хе) й р ши звБо рев
Ня-к
М о о й
НнМ-й Ж ж в|---офї 363,0 АВ (в; М о)
Х Н
М о в ек усе х 6 й о ї тов М М о в 451,00 о Е / | Н
Аналіз | Аналіз | НН М/М пральна,
Структура СК! СК дна-ІАна-(М--НІ Касгиа дельта |епсілон | ліз | ліз У обробка
Н
4 | М о Е прове Ж я - 407,00 - М о Е їй (в)
Н
М Ге) Е 128 Е -М Лк в 419,03 й
М (о)
БИ
Н щі О є
М НнМ-х 138 я М бе - Зо ок
Ме У щу хи 148 - о нН а 420 що но;
НнМ-Х
М о
Н
158 Й М О є ж в 321,9 приклад пав, т 2 М б Е
Н ш-- 168 ем нМ- Же а Й зво в ;- М о Е, В
З о
Н
М Ге) Е що нм 178 75- АЛ в я 435,01 ЕВ 8-й У о! но М о й см. пример й
Щ аа с Щ що 361 во
М (о)
Ге! н
Й Н
ЕК М Ге) Е 198 (в) -М НнМ- рей а 485.03 '
М о)
Н
Ск
З см. пример
Е
Ви же о м Ше затор
М о
Х
Аналіз | Аналіз | НН ММ доагальна !
Структура скі | скі Ідна-дна-(манр РОНедУР . . . наступна дельта | епсілон | ліз | ліз обробка
Е пе | нео
М ІФ) і- У г М о 1 22ВІ Мак Е ж 386,07
М Н нос оо
Св 4 23В - о н в 401,0
М о 0, Е
М нк- речі
М
М о -0
М Ф) / хХ 1 24В гу М О є за 349,0 -- НМ--7 "ТО, Еабо Е ок
Н
У
Мак - (в 258 (4 М о Е ня 404,0 о,
М НнМ-7 ок
Н
УСТ нМ-7 1 -М Ге) 9. Дані ЯМР для типових сполук згідно з даним винаходом: 4: ЯМР Н (400 МГц, СОСІв): 7,12 (1Н, 5, СН-бензимідазол), 7,24 (1Н, 5, СН-бензимідазол), 7,47 (ЗН, т, СН-аром.), 7,90 (2Н, т, СН-аром.), 8,29 (1Н, 5, СН-тіазол), 10,62 (1Н, 5, МН), 11,23 (1Н, 5, МН). 17: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб-Ссіа): 7,50 (2Н, 5, СН-бензимідаз.), 7,57-7,63 (2Н, т, СН- аром.), 7,74-7,80 (1Н, т, СН-аром.), 7,91-7,94 (1Н, аа, СН-аром.), 12,36 (2Н, 5, МН). 44: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дваСсіа): 7,33 (2Н, 5, СН-бензимідазол), 8,64 (1Н, а, СН-тіазол), 9,20 (1Н, й, СН-тіазол), 11,08 (1Н, 5, МН), 12,40 (1Н, 5, МН). 50: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 2,67 (ЗН, 5, СНвз), 7,31 (2Н, 5, СН-бензимідазол), 7,39-7,54 (ЗН, т, СН-аром.), 7,61-7,74 (2Н, т, СН-аром.), 12,26 (2Н, 5, МН). 51: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 7,39 (2Н, 5, СН-аром.), 7,49 (1Н, а, Сн-аром.), 7,61 (1Н, 5,
СН-аром.), 7,67 (1Н, а, СН-аром.), 11,21 (1Н, 5, МН), 12,48 (2Н, 5, МН), 14,65 (1Н, 5, МН). 52: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 7,39 (2Н, 5, СН-аром.), 7,42 (1Н, а, СН-аром.), 7,51 (ІН, ї,
СН-аром.), 7,67 (1Н, ї, СН-аром.), 7,77 (1Н, а, СН-аром.), 11,15 (1Н, 5, МН), 12,43 (2Н, 5, МН), 14,64 (1Н, 5, МН). 53: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 7,39 (2Н, 5, СН-аром.), 7,54 (1Н, ї, СН-аром.), 7,63 (1Н, а,
СН-аром.), 8,07 (ІН, а, СН-аром.), 8,15 (1Н, 5, СН-аром.), 11,30 (1Н, 5, МН), 12,48 (2Н, 5, 2 х МН), 14,51 (1Н, 5, МН). 54: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 7,13 (2Н, ї, СН-аром.), 7,33 (2Н, 5, СН-аром.), 7,52-7,59 (1Н, т, СН-аром.), 12,40 (2Н, 5, МН).
55: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв--СсСіа): 7,32 (2Н, 5, СН-бензимідазол), 8,61 (1Н, 5, СН-тіазол), 11,0-12,5 (2Н, 5, 2 х МН). 56: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 3,89 (ЗН, в, СН), 7,13 (2Н, а, СНн-аром.), 7,34 (2Н, 5, СН- аром.), 7,41 (1Н, ї, СН-аром.), 7,71 (2Н, 5, СН-аром.), 12,13 (1Н, 5, МН), 12,37 (1Н, 5, МН). 58: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 7,35 (2Н, 5, СН-аром.), 8,32 (2Н, а, Сн-аром.), 8,37 (2Н, а,
СН-аром.), 12,51 (2Н, 5, 2 х МН). 59: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 7,39 (2Н, 5, СН-аром.), 7,74 (1Н, ї, СН-аром.), 7,89 (1Н, ї,
СН-аром.), 8,08 (1Н, а, СнН-аром.), 8,27 (1Н, а, СнН-аром.), 8,32 (1Н, а, СН-аром.), 8,61 (2Н, а, СН- аром.), 11,32 (1Н, 5, МН), 12,53 (1Н, 5, МН). 61: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 7,42 (2Н, 5, СН-аром.), 8,34 (2Н, а, СнН-аром.), 8,39 (2Н, а,
СН-аром.), 11,41 (1Н, 5, МН), 12,51 (2Н, 5, МН), 14,28 (1Н, 5, МН). 7А:Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): 1,16 (6Н, ї, 2'СНз), 3,39 (4Н, д, 2 х СН»), 6,44 (1Н, 5, СН-аром.), 6,57 (2Н, а, СН-аром.), 7,07 (1Н, 5, СН-аром.), 7,92 (2Н, а, СН-аром.), 11,78 (ТН, 5, МН), 12,72 (ІН, 5, МН). 75: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 3,03 (6Н, 5, 2 х СНз), 6,50 (1Н, 5, СН-аром.), 6,60 (2Н, а, СНн- аром.), 7,09 (1Н, 5, СН-аром.), 7,91 (2Н, а, СН-аром.), 11,71 (1Н, 5, МН), 12,32 (1Н, 5, МН). 76: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв): 4,36 (2Н, а, СнНг»), 6,59 (2Н, а, СН-аром.), 6,94 (1Н, ї, СН- аром.), 7,19-7,35 (6Н, т, СН-аром.), 7,89 (2Н, д, СН-аром.), 11,40 (ІН, 5, МН), 12,31 (1Н, 5, МН). 78: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 7,33 (2Н, 5, СН-аром.), 7,47-7,51 (1Н, т, СН-аром.), 8,45 (ІН, аї, Сн-аром.), 8,72 (1Н, а, СН-аром.), 9,23 (1Н, а, СН-аром.), 12,40 (1Н, 5, МН). 81: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв--Ссія): 7,32 (2Н, 5, СН-бензимідазол), 7,62 (1Н, т, СН-тієн.), 7,715 (1Н, т, СН-тієн.), 8,27 (1Н, т, СН-тієн.), 8,49 (1Н, 5, СН-тіазол), 11,29 (1Н, 5, МН), 12,42 (ІН, 5, МН). 89: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50о-ав): 2,44 (ЗН, 5, СНз), 7,39 (2Н, аа, СН-аром.), 7,42 (2Н, 5, СН- аром.), 8,10 (2Нн, аа, Сн-аром.), 11,56-11,92 (1Н, 5, МН), 12,32-12,64 (1Н, 5, МН), 13,70-14,94 (ІН, 5, МН). 90: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 3,89 (ЗН, 5, СНЗ), 7,06 (2Н, ад, СнН-аром.), 7,36 (2Н, 5, СН- аром.), 8,20 (2Н, ад, Сн-аром.), 11,21-12,90 (2Н, 5, МН), 13,37-13,94 (1Н, 5, МН). 91: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 7,36 (2Н, 5, СН-бензимідазолі), 7,58 (2Н, да, СнН-аром.), 8,22
Зо (2Н, ад, Сн-аром.), 11,40-12,95 (ЗН, 5, МН). 92: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 7,32 (2Н, а, СН-аром.), 7,36 (2Н, 5, СН-аром.), 8,30 (2Н, аа,
СН-аром.), 11,22-12,80 (2Н, 5, МН), 13,17-14,49 (1Н, 5, МН). 95: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 2,16 (ЗН, 5, СН), 7,42 (2Н, 5, СН-аром.), 11,23 (1Н, 5, МН), 11,79 (1Н, 5, МН), 12,49 (1Н, 5, МН), 14,05 (1Н, 5, МН). 35 96: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав): 7,41 (2Н, 5, СН-аром.), 8,64 (1Н, 5, СН-триазол), 12,80-13,20 (ЗН, 5, З х МН). 10. Визначення інгібіторної здатності; аналізи з використанням казеїнкінази:
Субстрат СКТіде (пептид НААІСОВОБАМУЗІТ5-МН:г) одержували з концентрацією 20 мкМ в свіжо приготовленому основному реакційному буфері (20 мМ Нерез (рН 7,5), 10 мМ Мосі», 1 мМ 40 ЕСТА, 0,02 9о Вгі|35, 0,02 мг/мл ВА, 0,1 мМ МазмО», 2 мМ ОТ, 1 95 ЮОМ50). Рекомбінантну протеїнказеїнкіназу 1 дельта (С5КМ10) додавали до субстратного розчину при концентрації 5
НМ та обережно перемішували. Серії розведень сполук згідно з даним винаходом в ОМ5О додавали у реакційну суміш, а потім через 20 хвилин додавали суміш АТФ та ЗР-АТФ (фінальна специфічна активність 0,01 мкСі/мкл) до кінцевої концентрації 10 мкМ. Реакції здійснювали при 45 25 "С протягом 120 хвилин, а потім наносили реакційні суміші на іонообмінний фільтрувальний папір Р81. Незв'язаний фосфат видаляли промиванням фільтрів в 0,75 96 фосфорній кислоті.
Після віднімання фону, який одержували з контрольних реакцій, які передбачали неактивний фермент, дані кіназної активності виражали як відсоток кіназної активності, що зберігалася, у тестованих зразках порівняно з реакціями з середовищем (0М50О). Значення ІСвхо та підбирання 50 кривої одержували з використанням програми Ргіз:т? (Старі Рай бойїймагвє).
Вищенаведений аналіз також використовували для визначення інгібіторної здатності сполук згідно з даним винаходом на казеїнкіназу 1 епсілон, де замість С5КМ1О додавали рекомбінантну протеїнказеїнкіназу 1 епсілон (С5КМІ1Е) до субстратного розчину в концентрації нМ та обережно перемішували.
У вищенаведених таблицях 1 та 2 представлений огляд результатів сполук в аналізах з використанням СК кінази дельта та епсілон. 11. Визначення інгібування проліферації на панелі ліній ракових клітин; аналіз проліферації
Для визначення інгібіторної здатності сполук згідно з даним винаходом (далі "тестована сполука(и)") на ріст клітин ракові клітини висівали на мікротитраційні планшети, оброблені бо різними концентраціями тестованої сполуки або залишені необробленими, та через 72 години визначали вміст білка як еквівалент числа клітин.
Тестовані сполуки розчиняли в 100 956 ЮОМ5О та готували попередньо визначені розведення в культуральному середовищі для клітин з кінцевою концентрацією 0,1 96 ЮОМ5О у середовищі.
Культуральним середовищем для клітин для розведення тестованих сполук, безперервного культивування клітинних ліній та використання в аналізі було спеціальне середовище для клітинної лінії, рекомендоване постачальником клітинної лінії та однакове для всіх трьох згаданих вище застосувань. Після 24-годинного доростового періоду висіяних ракових клітин до них додавали тестовану сполуку, що містила середовище або середовище, що містило 0,1 95
РМ5О в якості контролю. Забезпечували ріст клітин при 37 "С протягом 72 годин. Крім того, для всіх експериментів передбачували декілька планшетів з клітинами, які обробляли для вимірювань безпосередньо після 24-годинного відновлювального періоду. Ці планшети, що містили інформацію про число клітин, які знаходилися там перед обробкою, в нульовий момент та допомагали розрахувати цитотоксичність та/або ефекти інгібування росту.
Після обробки клітини осаджали додаванням 10 95 ТСА (трихлороцтової кислоти). Перед фіксацією середовище відсмоктували. Після годинної інкубації при 4 "С планшети двічі промивали 400 мкл деїіонізованої води. Потім клітини забарвлювали 100 мкл 0,08 95 вага/об'єм
ЗКВ (сульфородаміну). Забезпечували відстоювання планшетів щонайменше протягом 30 хвилин та промивали шість разів 1 95 оцтовою кислотою для видалення незв'язаного засобу для забарвлення. Планшети залишали висихати при кімнатній температурі та зв'язаний 5КВ розчиняли 100 мкл 10 мМ трис-основи. Виконували вимірювання оптичної густини при 560 нм на пристрої для зчитування планшетів Місіог 2 (РегКіп ЕІтег, Німеччина).
Одним стандартним способом вираження ефекту протиракового засобу є вимірювання життєздатності та виживаності клітин за наявності тестованого засобу як 95 обробки/контролю х100. Взаємозв'язок між життєздатністю та дозою називають кривою доза-відповідь. Такі криві доза-відповідь будували з використанням алгоритмів, розроблених Опсоїеай СтрЬН 8 Со. КО,
Мюнхен, Німеччина, які можуть бути порівняні з комерційними застосуваннями, наприклад,
ХІМ (0 Визіпе55 Зоїшіоп5 Ца., Гілфорд, Великобританія) алгоритмом "205". Ефективність даної тестованої сполуки щодо інгібування клітинного росту визначали як значення ІСвзо (концентрація лікарського засобу, необхідна для 50 95 інгібування клітинного росту).
Зо ІСво сполуки прикладу 56, визначена як описано вище, з наступними клітинними лініями складала у всіх випадках 1 мкМ або нижче: 22ЕМ1 (передміхурової залози), 5637 (сечового міхура), 7860 (нирки), А204 (м'яза), А2780 (яєчника), АЗ75 (шкіри), А431 (шкіри), А549 (легені),
Аб7З (м'яза), АСНМ (нирки), АБРС1 (підшлункової залози), ВТ20 (молочної залози), ВХРОЗ (підшлункової залози), СЗЗА (шийки матки), САКІЇ (нирки), САГИб (легені), САБКІ (шийки матки), СІ. 5439 (сечового міхура), СОГО205 (товстої кишки), ГОМ (товстої кишки), 00145 (передміхурової залози), ЕРО21 (яєчника), ЕуУ28 (сечового міхура), НСТ116 (товстої кишки),
НСТІ5 (товстої кишки), НЕК293 (нирки), НЕГА (шийки матки), НЕРСЗ2 (печінки), Н5З729 (м'яза),
НЗ578Т (молочної залози), НТ1080 (сполучної тканини), НТ29 (товстої кишки), ІМК9О (легені),
ІСКОМІ (яєчника), 982 (сечового міхура), УАК (плаценти), "ЕСЗ (плаценти), УМТ1 (молочної залози), ГОМО (товстої кишки), МСЕ7 (молочної залози), МОАМВ435 (шкіри), МОАМВ436 (молочної залози), МОАМВ468 (молочної залози), МОб63З (кістки), МННЕ51 (кістки), МІАРАСА2 (підшлункової залози), МТЗ (молочної залози), МСІН292 (легені), МСІНЗ5ЗВМ (легені), МСІН4АбО (легені), МСІН8В2 (легені), ОМСАКЗ (яєчника), ОМСАКА (яєчника), РАМСТ1 (підшлункової залози),
РАМС1005 (підшлункової залози), РОЗ (передміхурової залози), РІ СРКЕ5 (печінки), КО (м'яза),
КОЕЗ5 (кістки), 5БАОБ2 (кістки), 5268 (головного мозку), ЗЕ295 (головного мозку), ЗКВКЗ (молочної залози), зКНЕРІ (печінки), ЗКСМ51 (матки), ЗКМЕЇІ 28 (шкіри), ЗКМЕЇ 5 (шкіри),
ЗКМАЗ (головного мозку), з«КМЗН (головного мозку), 5МВ75 (головного мозку), ЗУМ620 (товстої кишки), Т24 (сечового міхура), ТЕ6Є71 (м'яза), 0205 (кістки), О87МО (головного мозку), ОМОСЗ (сечового міхура), БКОУЗ (яєчника), в інших випадках 100 нМ або нижче: А2780 (яєчника), АЗ375 (шкіри), Аб7З (м'яза), ВХРОЗ (підшлункової залози), САГОб (легені), ЕУ28 (сечового міхура),
НСТІ116 (товстої кишки), НСТ15 (товстої кишки), "АК (плаценти), ГОМО (товстої кишки), МСЕ7 (молочної залози), МОАМВА35 (шкіри), МО63 (кістки), МННЕЗ1 (кістки), МСІНЗ5ОВМ (легені), РСЗ (передміхурової залози), БЕ295 (головного мозку), зКМЕЇ 5 (шкіри), «»КМАЗ (головного мозку). 12. Інгібування вільного росту клітин, утворення колоній на м'якому агарі
Для аналізу вільного росту клітин клітини висівали в 12-лункові планшети на 0,4 95 беївсі
Адагт? на поверхню 0,5 95 Зеїесї Адаго (Іпмігодеп) на дні згідно зі стандартними протоколами.
Клітини 8000 РАМСІ висівали на 400 мкл Зеїесі Адаг та додавали сполуку згідно з даним винаходом або ОМ5О в якості контролю до кінцевого об'єму 400 мкл ростового середовища на поверхню агару. Культури вирощували протягом 21 дня при 37 "С у зволоженій атмосфері 5 Фо 60 СО». Для попередження висихання двічі на тиждень додавали свіже ростове середовище. Ріст колоній в культурах на м'якому агарі підраховували з використанням програмного забезпечення
Соіопу Сошпівєг (Місгоїеснй Міоп).
Залежно від додавання культуральних планшетів проявлявся ріст колоній ракових клітин, при цьому деякі колонії розвивалися в макроколонії з діаметром, який приблизно в 2 4 рази більше середнього діаметра всіх колоній ракових клітин (у вказаній лунці). Визначали інгібування утворення всіх колоній (у тому числі утворення макроколоній) та утворення макроколоній тільки сполуками згідно з даним винаходом, результати показані на фігурі 1.
Макроколонії цієї клітинної лінії являють собою рідкі, але високо клоногенні клітини, які ініціюють пухлину, з високою активністю сигнального шляху Неддепод. Інгібування таких макроколоній іп міго може пояснюватися інгібуванням ракових стовбурових клітин у пацієнтів з пухлиною (Ебегі еїаІ., ЕМВО Мої! Мед, 2011, 4, 218-233).
Маточні розчини ростового середовища (стерилізовані, що зберігаються при 470): 2 х
ОМЕМ, порошок, СІВСО: 26,76 г порошок ОМЕМ (СІВСО, з 4,5 г/л глюкози), 7,4 г МансСоОЗ, 220 мг пірувату натрію (Зідта, 11,0 мг/мл розчину) розчиняли у воді, за допомогою 2 М Нерез5 доводили рН до 7,2, кінцевий об'єм 1 літр. 2 х ОМЕМ, порошок РАА: 27 г порошок ОМЕМ (РАА,
Мо за каталогом (30006,3010, з 4,5 г/л глюкози, з піруватом натрію), 7,4 г МансСоОЗ розчиняли у воді, рН доводили до 6,8-7,5 з 1 н НС; кінцевий об'єм 1 літр.
Перед використанням додавали 50 мл ЕВ5 та 5 мл Репбігер (100 х маточний розчин) до аліквоти 200 мл; зберігали таке 2 х середовище максимум протягом 6-8 тижнів при 4 "С. 2 х маточні розчини 1 95 (дно) та 0,8 95 (верхня частина) Зеїесі Адаг: 1 г або 0,8 г, відповідно, зеїесі Адаг (Іпмігодеп, Мо за каталогом 30391-023) в 100 мл води (41 95 або 0,8 95 кінцевого, відповідно). Зберігали при 4 "С до використання.
Агар на дні (-0,5 95 агару кінцевої концентрації): плавили "1 95 беїЇесі Адаг-маточного розчину в мікрохвилях; охолоджували до 42 "С на водяній бані; нагрівали 2 х ОМЕМ до 37 "С; змішували Зеїесі Адаг та 2 х розчин ОМЕМ 1:1 (уникаючи появи бульбашок); вносили 800 мкл суміші агару з ОМЕМ в кожну лунку; забезпечували охолодження та після повного затвердіння (кімнатна температура) могли зберігати при 4 "С до 2 тижнів до використання.
Агар верхньої частини (-0,4 95 агару кінцевої концентрації, що містив клітини); плавили "0,8 95 беіесі Адаг" маточного розчину в мікрохвилях; охолоджували до 40 "С на водяній бані; нагрівали 2 х ОМЕМ до 37 "С; планшети з покритим агаром дном нагрівали до кімнатної температури (або нагрівали в інкубаторі при 37 "С); змішували 5еїесі Адаг та 2 х розчин ОМЕМ 11 (уникаючи появи бульбашок); аліквотували суміш агару з ОМЕМ в 15-мл пробірки та зберігали при 40 "С; клітини трипсинізували та визначали їхню кількість; додавали 8000 клітин на лунку в суміш агару з ОМЕМ; знову змішували, обережно перевертаючи пробірку та осаджаючи; забезпечували охолодження та затвердіння агару у верхній частині в ламінарному потоці (730 хвилин; кімнатна температура); піпеткою вносили 400 мкл середовища (яке необов'язково містило хімічні речовини) в агар верхньої частини для попередження висихання; у випадку необхідності заміняли супернатант (наприклад, 2 х на тиждень). 13. Аналіз репортера УУпі
Аналіз репортера М/пі здійснювали на стабільно трансфікованих клітинах НЕК293 людини.
Передачу сигналу УМУпі індукували шляхом введення білка УУпіЗза та зчитували шляхом опосередкованого Г-лактамазою розщеплення ССЕ4-АМ та наступного виявлення флуоресценції.
Клітини СеїЗепзог ГЕР/ТСЕ-ріа Егеебзіуїе 293Е (Іпмйгодеп йК1677) містять ген-репортер бета-лактамази під контролем елементів зв'язування б-катенінЛ ЕР/ТСЕ, стабільно вбудованих в клітини Егеезіуїе 293Е. Цю клітинну лінію можна використовувати для виявлення антагоністів сигнального шляху Уупі/5-катеніну при стимулюванні мишиним УУпіЗа або ГїСІ. Виявлення бета- лактамази можливе за допомогою І імеВі Агег ЕКЕТ-В/5 І оадіпд Кії (Іпмийгодеп ЯК1095) з ССЕ4-
АМ в якості субстрату.
Культуральне середовище: середовище ОМЕМ «10 95 діалізований ЕВ5 (РАМ 2102-Р290310) - 195 МЕАА (РАА М11-003) -- 1 95 Р/5 (пеніцилін/стрептоміцин, РАА РІ11-010) ї- 25 мМ НЕРЕЗ (РАА 511-001) ж 5 мкг/мл бластицидин (РАА РОБ5-017).
Середовище для аналізу: Оріїі-МЕМ (Сібсо 11058-021) -- 0,5 95 діалізований ЕВ5 (РАМ 2102-
Р290310) 4-1 95 МЕАА (РАА М11-003) -- 1 95 Р/5 (РАА Р11-010) ж 10 мМ НЕРЕЗ (РАА 511-001) -- 1 мМ Ма-піруват (РАА 511-003).
Клітини (СеїІЗепзог ГЕБЕ/ТСЕ-ріа Егеебз(е 293Е, Іпмігодеп К1677) розводили культуральним середовищем до досягнення злиття на початок аналізу 80-90 95.
На початку аналізу клітини збирали з культури та повторно суспендували в середовищі для аналізу з щільністю 0,6671076 клітин/мл. Потім 60 мкл клітинної суспензії піпеткою вносили у бо кожну лунку 96-лункового планшета з полі-О-лізиновим покриттям (ВО 2354640, вертикальні рядки відмічені від 1 до 12, горизонтальні лінії відмічені від А до Н), 55553356 р. клітин - БО БО мнл 8 мкл бомкло бБОмнло бо мна | ббдакя | бо мкл | бо жкло| бо мкл | 60 мкя БО гакл
Б мкл клітин нлітино| клітин | клітин о клітино| нліткно) клітин о) ялітино| нлітмно клінно середовища ее середовища
ВЕ клітин я БО 5О мкл Бо мкл 0 мкл БО мкл БО мкл бо мкл БО мкл 5О гакл БО мкл ба мил со мил ря мкл клітин кліТИН нлітин кликнн клітин клюгин клітин клтнн клпивн някин нлюин сІ3- гередовища
Потім планшети інкубували при 37 "С щонайменше протягом 2 годин.
Для стимулювання за допомогою М/піза необхідно попереднє стимулювання протягом ночі сигнального шляху М/пі за допомогою ГіСІ. Потім 8 М водний розчин ГіСІ розріджували 1:200 середовищем для аналізу та 30 мкл вказаного розрідженого розчину ГіСІ поміщали у відповідні лунки (див. схему внесення піпеткою нижче). Потім планшети інкубували при 37 "С протягом ночі.
Потім готували сполуки та контролі наступним чином: туУпіЗа (КО 1324-МУМ, розчиненого в
РВ5О--0,1 95 ВЗА до 40 мкг/мл) розріджували 1:100 середовищем для аналізу (- 400 нг/мл).
Сполуки (Сра) розріджували до концентрації 10 мМ в ОМ5О з одержанням серій розведень в середовищі для аналізу (кінцеві концентрації ЗО мкМ, 10 мкМ, З мкМ, 1 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ та 0,01 мкМ), які вносили піпеткою у відповідні лунки (див. схему внесення піпеткою нижче). Для кожного розведення кожної сполуки тестування здійснювали в З повторностях.
Кінцева концентрація ОМ5О складала 0,3 Об.
Стимульовані ГїЇСІ та туУупіЗа клітини використовували в якості високого контролю (НС), нестимульовані клітини використовували в якості низького контролю, холостий контроль одержували з середовища, яке не містило клітини, з тУУпіЗа, а функціональний контроль одержували з відомим інгібітором МУпі (наприклад, РКЕ118-310), кінцеві концентрації вказані вище.
Схема внесення піпеткою: 6 пи о ЗО мил х ІМЯ ТИ С ДНО ВОК ТНК о АВК ВЕК ВУ МЕМ МИ ПІК ЕКИНОКО и клітиною
ОО середови ШЕ В Но и в и ННЯ ще ж 30
Б ща І емо 1 тмнл
Ероме І дув фе НН ре Ж оо ЇЇ затяк
І в» р вн
Потім лунку інкубували протягом 5 годин при 37 "С.
При 1-23 години одержували суміш реагенту ЕКЕТ (І оадіпд Ки з ССЕ4-АМ, Іте Тесппоіодієв йК1096); на планшет: 138 мкл розчину В, 13,8 мкл реагенту ЕКЕТ та 2300 мкл розчину С. В
Зо кожну лунку поміщали 24 мкл суміші реагенту ЕКЕТ, потім планшети інкубували щонайменше протягом 2 годин в темноті (можна інкубувати протягом ночі). Потім планшети зчитували на пристрої для зчитування планшетів ВМО РІсогеїгаг при довжині хвилі випромінювання 460 та 520 нм та з довжиною хвилі збудження 405 нм.
Для визначення потенційної цитотоксичності сполук планшети центрифугували та супернатант зливали шляхом перекидання планшетів. Потім в кожну лунку додавали буфери для лізису - 100 мкл Оріїі-МЕМ та 50 мкл мМіаГсідні (опа Ж .Т07-321), а потім інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі (25 "С). Потім в кожну лунку додавали 100 мкл реагенту міагідні, а потім інкубували протягом 2 хвилин при кімнатній температурі (25 С) в темноті.
Необов'язково 200 мкл одержаної суспензії переносили в білий 9б-лунковий планшет.
Люмінесценцію вимірювали на пристрої для зчитування планшетів Тесап Окга. 13. Аналіз репортера Неддейпод
Для дослідження ефективності тестованих сполук для інгібування сигнального шляху
Неддепод здійснювали аналіз Сіі-репортера.
Клітинна лінія "сії Керогіег-МІНЗТЗ" містить ген люциферази світлячка під контролем чутливих до сії елементів, стабільно інтегрованих в мишині клітини МІНЗТЗ (клітини одержували від Ат5біо). Експресія люциферази корелює з активацією сигнального шляху Неддейпод. Цю клітинну лінію перевіряли щодо її відповіді на стимуляцію мишиним Зопіс Неддейпод та на обробку інгібіторами сигнального шляху Нейдепод. Використовували мультиплексний аналіз життєздатності клітин для дискримінаційного інгібування активності шляху за клітинною токсичністю.
Ростове середовище: ОМЕМ, 10 956 сироватки теляти, 1 95 пеніциліну/стрептоміцину, 500 мкг/мл генетицину (маточного розчину 3418 50 мг/мл).
Середовище для аналізу: середовище з редуцированою сироваткою Орії-МЕМФ, 0,5 95 сироватки теляти, 1 95 амінокислот, які не є незамінними, 1 мМ Ма-пірувату, 10 мМ НЕРЕЗ5, 1 95 пеніциліну/стрептоміцину.
Висівали 25,000 клітин на лунку в білий 9б-лунковий планшет в 100 мкл ростового середовища та інкубували протягом ночі при 37 "С та 595 СО». Після видалення супернатанту додавали тестовані сполуки та контролі (відомий інгібітор СІ І, наприклад, САМТ-61) в різних концентраціях до кінцевого об'єму 45 мкл та інкубували протягом 1 години при 37 "С та 5 95 СО».
Для стимуляції шляху Неддепод до клітин додавали 5 мкл мишиного 5опіс пеадепод (ЗНН) при концентрації 10 мкг/мл. Досягали кінцевої концентрації 1 мкг/мл тЗНН та 0,1 95 ОМ50О на лунку.
Після інкубації протягом 24 годин при 37 "С досліджували життєздатність та репортерну активність клітин.
Життєздатність: для визначення життєздатності оброблених клітин використовували
Се Тег -Бішог КИ від Рготеда. По суті, тільки протеази життєздатних клітин здатні розщеплювати проникаючий в клітини субстрат сСІу-Рпе-АЕСоцтагіп (СБ-АБС). Цим розщепленням вивільняється флуоресцентний АЕС, який можна виявляти пристроєм вимірювання флуоресценції. Для цього аналізу 10 мкл субстрату СЕ-АЕС (СеїІПіекг-Ріног,
Рготеда ЖОо6082) розріджували в 2 мл буфера для аналізу з СеїПТйег-Рісог Кії та додавали в клітини 10 мкл цього розрідження на лунку та інкубували протягом 30 хвилин при 37 "с.
Флуоресценцію вимірювали із збудженням при 380-400 нм та випромінюванням при 505 нм.
Репортерна активність: активність репортера люциферази світлячка виявляли за допомогою
ОМЕ-Сіо "м | усітегазе Аззау Зузіет від Рготеда. Для цього аналізу в кожну лунку додавали 50 мкл реагенту люциферази ОМЕ-СіІо (Рготеда ЖЕб6120, що містив буфер для лізису клітин та люциферин) та інкубували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Пристроєм для зчитування планшетів визначали люмінесценцію, яка слугувала ступенем репортерної активності.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (І) або її фізіологічно прийнятна сіль: в М (в) Е у--«--й реа / (в) й М в в .() де Кк означає Н; ВМ означає Н; А незалежно вибраний з "-М(На)СО-, -СОМ(Вг)-, "-5022М(В82)- та "-М(Нга)-505-, де Кг означає Н,
та де " позначає точку приєднання до хХ; Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сз-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, С.і-є-галогеналкокси, ОН, Сі-в-алкокси, -5-С1-в-алкіл, -5-С1-є-галогеналкіл, нітро, -МН»е, -М(Сі-в-алкіл)2, -МН(Сі-в-алкіл), - МНОО(Сів-алкіл), -СОМН», -СОМН(Сі-в-алкіл), -«СО(Сі-в-алкіл), -СОН, -СОО (Сі -в-алкіл), -СООН, - ЗО2МН», -502МН(Сз-в-алкіл), -502(С1-в-алкіл), -МН-5О4(Сз-в-алкіл), Сз-є-циклоалкіл та -СМ; Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, 7- СОМН-, 7-МН-, 7-М(Сч-а-алкіл)-, -С-М(Сч1-4-алкіл)-, "-МН-Сч.-4-алкіл-, 7-С1-4-алкіл-МН-, "-МНСОМН-, 7- СО-,-505-, С1і--алкіл, "7-С1-2-алкіл-О-С1-2-алкіл-, "-МНСО-СН-СНн-, "-СнН-СН-СОМН-, "-502МН-, 7- МНБО-»- та піридиніл, де " позначає точку приєднання до Х; а У незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл і гетероарил, де вказана група У необов'язково може бути заміщена одним або декількома ВУ, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, Сі-6- галогеналкокси, ОН, С:-в-алкокси, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-С:1-в-алкіл, -5- Сі-в-галогеналкіл, нітро, -МН», -М(Сі-в-алкіл)», -МН(С:-в-алкіл),, -МНОСО(С:і-в-алкіл), -СОМН», - СОМН(Сів-алкіл), -СО(Сз-в-алкіл), -СОН, -СОД(Сіз -в-алкіл), -СООН, -502МНе, -502МН(С!-в-алкіл), - 5О(Сі-в-алкіл), -МН-505(Сі1-в-алкіл), Сі-є-алкілгетероцикліл, циклоалкіл і -СМ, ї де алкільна група означає лінійну або розгалужену С:1-Св-алканільну, лінійну або розгалужену Сг2- Св-алкенільну або лінійну або розгалужену С2-Св-алкінільну групу; арильна група означає фенільну групу; гетероарильна група означає ароматичну моно- або поліциклічну вуглеводневу кільцеву систему, де один або декілька атомів вуглецю замінені на гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає о, М та 5, і де загальне число кільцевих атомів в гетероарильній групі складає від п'яти до десяти; циклоалкільна група означає неароматичну, моно- або біциклічну повністю насичену або частково ненасичену вуглеводневу кільцеву систему, яка містить від З до 10 атомів вуглецю; гетероциклільна група означає неароматичну моно- або біциклічну повністю насичену або частково ненасичену вуглеводневу кільцеву систему, яка містить в сумі від 5 до 10 атомів Зо вуглецю та гетероатомів, де один або декілька атомів вуглецю замінені на гетероатом, незалежно вибраний з М, О або 5; галогеналкільна група означає алкільну групу, де щонайменше половина атомів водню на вуглеводневому ланцюгу замінена на атомами галогену; алкоксигрупа означає О-алкільну групу, де алкільна група визначена вище; галогеналкоксигрупа означає О-галогеналкільну групу, де галогеналкільна група визначена вище; аралкільна група означає групу, вибрану з групи, що складається з бензилу, фенілетилу і 1- (нафталін-2-іл)етилу.
2. Сполука за п.1, яка являє собою сполуку загальної формули (Іа), або її фізіологічно прийнятна сіль: (в) Сх й М о Й й (в) де Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероцикліл і гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сз-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, С.і-є-галогеналкокси, ОН, Сі-в-алкокси, -5-С1-в-алкіл, -5-С1-в-галогеналкіл, нітро, -МН»е, -М(Счі-в-алкіл)г, -МН(Сз-в-алкіл), - МНОО(Сів-алкіл), -СОМН», -СОМН(Сі-в-алкіл), -«СО(Сі-в-алкіл), -СОН, -СОО (Сі -в-алкіл), -СООН, - ЗО2МН»е, -«502МН(Сі-в-алкіл), -502(С1-в-алкіл), -МН-5Оз(Сі-в-алкіл), Сзє-циклоалкіл та -СМ; Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, 7- СОМН-, 7-МН-, 7-М(Сч-а-алкіл)-, -С-М(Сч1-4-алкіл)-, "-МН-Сч.-4-алкіл-, 7-С1-4-алкіл-МН-, "-МНСОМН-, 7- СО-,-505-, С1і--алкіл, "7-С1-2-алкіл-О-С1-2-алкіл-, "-МНСО-СН-СНн-, "-СнН-СН-СОМН-, "-502МН-, 7- МНБО-»- та піридиніл, де " позначає точку приєднання до Х; а У незалежно вибраний з групи, що включає Н, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група У необов'язково може бути заміщена одним або декількома В",
незалежно вибраними з групи, що включає галоген, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, Сі-6- галогеналкокси, ОН, С:-в-алкокси, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, -5-С:1-в-алкіл, -5- Сі-в-галогеналкіл, нітро, -МН», -М(Сі-в-алкіл)», -МН(С:-в-алкіл),, -МНОСО(С:і-в-алкіл), -СОМН», - СОМН(Сів-алкіл), -СО(Сз-в-алкіл), -СОН, -СОД(Сіз -в-алкіл), -СООН, -502МНе, -502МН(С!-в-алкіл), - ЗОз(Сі--алкіл), -МН-5О5(Сз-в-алкіл), Сі-в-алкілгетероцикліл, циклоалкіл і -СМ.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 або її фізіологічно прийнятна сіль, де Х незалежно вибраний з групи, що включає арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероцикліл та гетероарил, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає Р, СІ, Вг, І, С:-в-алкіл, С:і-є-галогеналкіл, Сі-є-галогеналкокси, ОН, Сі-в-алкокси, нітро, -МН»е, -М(Сі-в-алкіл)г2, -МН(Сі-в-алкіл), -МНСО(Сі-в-алкіл), -СОМН», -СОМНІ(Сі-в- алкіл), -502МНе, -5О2МН(Сі-в-алкіл), -502(С1-6-алкіл), Сз-є-циклоалкіл, -МН-5О»(Сі-в-алкіл), - СООН, -С00-С. в-алкіл і -СМ; Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, 7- МН-, -МНеНе-, "-ЧМНСОМН-, "-МНСО-СН-СН-, "-МН5БО»-, 7-502- та піридиніл, де " позначає точку приєднання до Х; а У незалежно вибраний з групи, що включає Н, арил, циклоалкіл, гетероцикліл і гетероарил, де вказана група М необов'язково може бути заміщена одним або декількома ВЕ", незалежно вибраними з групи, що включає БЕ, СІ, Вг, С:-в-алкіл, Сі-є-галогеналкіл, С.і-є-галогеналкокси, С1-6- алкокси, Сі-в-алкілморфолініл і нітро.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 або З або її фізіологічно прийнятна сіль, де Х незалежно вибраний з групи, що включає 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3- триазоліл, 1Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, феніл, бензо|бІгіофеніл, циклогексил, фурил, ізоксазоліл, оксазоліл, імідазоліл, 1Н-піразоліл, піразиніл, піридил, хінолініл, 1- (нафталін-2-іл)етил, тіазоліл, бензил та тіофеніл, де вказана група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ, незалежно вибраними з групи, що включає КЕ, СІ, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН, ацетил, метилкарбамоїл, метокси, нітро, - МН», -МЕБ, -ММег, -МНЕЇ, -«ЧІНСОСНз, -«СОМН», -502МН», -502Ме, -МН-5О»2Ме, -СООН та -СМ; Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, 7- МН-, "-МНеНе-, "-МНСОМН-, "-МНСО-СН-СН-, "-піридиніл-, -502- та "-МН5бО»-, де 7" позначає точку приєднання до Х;а У незалежно вибраний з групи, що включає Н, феніл, фурил, тіофеніл, піридил, піримідил, 2,3- дигідробензої|5І/1,4|діоксиніл, 2,3-дигідробензофураніл, бензої|9Ч|И,З|діоксоліл, тієної|3,2- а|піримідиніл, 2-оксо-2,3-дигідробензоїмідазоліл, піролідиніл, тетразоліл, піперидиніл, піразоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіоморфолініл і морфолініл, де вказана група М може бути заміщена одним або двома К", незалежно вибраними з групи, що включає РЕ, Сі, метил, ізопропіл, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, метокси, метилкарбамоїл, циклопропіл, 2-морфоліноетил і нітро.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фізіологічно прийнятна сіль, де Х незалежно вибраний з групи, що включає
В птн ке ре (б а Ж я де М й ее ї Ден -щ | й Я ЩІ ї рт в- А кеошй МИ.
ДЯ т я ра чи У ний х т А, 5 т--ек реве шк Я ск зи и Мч Аа тд ї дов ях шен | Ох вет М х ; сту й - во ГУ Зк зе в. тк У я а й в ше Дж вн | ро м й в- ден м й ний м сш Кй К сх я Шу Щк не рй лк М" СЯ 7 Б Ба пе М р шк М г 7 йо М шк ран ща й У В р ГА : . й "ж. й М ше й Во М тд тн г в вк У, шк в і для тя де " позначає точку приєднання до центрального фрагмента, 2 позначає точку приєднання до Ї, та де група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ; Ї незалежно являє собою зв'язок або лінкерну групу, вибрану з групи, що включає "-МНОО-, 7- МН-, "-МНеНе-, "-МНСОМН-, "-МНСО-СН-СН-, "-піридиніл-, -502- та "-МН5бО»-, де 7" позначає точку приєднання до Х; У незалежно являє собою Н або вибраний з групи, що включає
Кк щі й сан | ра ше ри рас - І: дн ята Од й лх і : ! її А ЧІ і А її | ; | г г дн і М З і | ЩІ. і х й Я Ме шо А до Ше М ше, ГУ й КУ 4 кое ще он р чна ни ве ; -Е о ся ще , ко че з з з з з щі х г Ге я р о шт г. Кочан и ка яти нн ж а и а с с с СЯ " ; | ! Я і І Е Щк Б ся ж 1 І їх о М Й хо | У | Ї | й Е : х гЯ Хе м, р мя кит, я ще я Ж, ук (4 КИЙ , їй йо че о ; Гн ей ; й шо и Мен шт КУ Я сорт що "М ре их ї ї Гой Її У й Кий де, Н Н Б НІ р есе я ВИ ПИВ ї і Ко і : | і их й М ; .
Б. А : ї ; й х й фен я шт ку ях й й ї їх Км х а Фо ем сч вч - й з у гч ко я у ше у, я їх, х х, : М ж шиї Ме росссссссссо, ХХ сю ох рол і Ше -В
М. Ко я Я м хо скл я ї ГЕ а х у : Я " х я Гя Ї ши я К К ц Ме з-ї у в КеНЩДеЯ й ден У й - й ія у, тех ті й беж К АХ сом ху. ее Й 2 і 7 й і 7 2 в М ет я яш- див Я ож д йе . 7 У, ях і ї хх к Моя КУ Ка м р ние ; р ос й а я ее ЕТ кт Ма ТУ та З х к ? ; ; н ; Кї ; сеМ сля - шани р сан мМ Мох ХХ шк Би КУ 7 ї КУ во | З дллллю я | я-- й у й Я Шоу , Не чай М Хорови я Ше ке 7 з з як : ит, в-- М яння Я І.
х І. - М Кч Є Би ей и ; де " позначає точку приєднання до Г, та де група М може бути заміщена одним або декількома Ге 1 або 5 де Х вибраний з групи, що включає і Му, миши - По гл ит Ту Й У і ж Дуггггої В, нин Мі хх рдннтннняй
ММ. рей Шк Х й я г М й : й Мати Мн, ж (ШК ше Ме, вишжт Ух и хе, ЇХ д ях Ох Ск сан ен чи ен Шо р м НН не хо ма а ши: СЯ ра АТ пише и фони и шли ши дО наше Ко А а Мен Здих щі й нки ; , ; Ні ; чсллоя синя « уро рис а т гі Ух ї м дн-- и - Н хх ри Ж й в ак р ни Ой я й ; ой ей Ї ня ем, і о ! р х с, де " позначає точку приєднання до центрального фрагмента, де І являє собою зв'язок, У являє собою Н, та де група Х може бути заміщена одним або декількома ЕХ; де кожний КЕ" незалежно вибраний з групи, що включає Е, СІ, метил, ізопропіл, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, метокси, метилкарбамоїл, циклопропіл, 2-морфоліноетил і нітро; та де кожний БЕХ незалежно вибраний з групи, що включає Е, СІ, Вг, метил, трет-бутил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси, ОН, ацетил, метилкарбамоїл, метокси, нітро, - МН», -МЕБ, -ММег, -МНЕЇ, -«ЧІНСОСНз, -«СОМН», -502МН», -«502Ме, -МН-5О»2Ме, -СООН та -СМ.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де вказана сполука вибрана з наступних: о 875 Й Е Хр М М нк-4 р Н М (Ф) (в) Н М ї нов; НМ 1 те Е 2 М о М Відіонсо ло. 54 в|бензо( 2-а|імідазол- М-(2,2-дифтор-5Н- Й ' ' ' І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- б-іл)-2(2- Шо сІімідазол-б-іл)-1-(4-фторфеніл)-5- (трифторметокси)бензамідо)тіазол-4- й .
. метил-1Н-піразол-4-карбоксамід карбоксамід (о) З щі -Ок 57 М (є; Мо НМ щ- Е і рив; М (в) Н с М о з 9 4 н М-(2,2-дифтор-5Н- опе ві 1 2їмі (1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2-а|імідазол- сТімідазол-б-іл)-2-фенілтіазол-4- б-іл)-2-(2,3-дигідробензофуран-5- карб :
М . рбоксамід іл)утіазол-4-карбоксамід
ГУ М О є о ЗМО нМ-4 є сі У у М о - ЛА о Е Е Н сі МОоня- Ж Б |Е М о Е Н М-(2,2-дифтор-5Н- 2-(2,3-дихлорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензоМ1,2-. б-іл)-2-(4-(трифторметил)феніл)тіазол-4- а)імідазол-б-іл)тіазол-4-карбоксамід карбоксамід С (в) СІ М (Фе) х Е Н дк фе Же Об, о ром нер З-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- М зд и ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо| 1 2-а|мідазол- 2-(4-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н- б-іл)піразин-2-карбоксамід П1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- д|імідазол-б-іл)тіазол-4-карбоксамід (о) іо) (о) о) М о вору фадиес й: М М об се М М нк-4 уд Н Н М (о) Х |) Н 2-цинамамідо-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)уоксазол-4-карбоксамід Ч|імідазол-б-іл)-2-(фуран-2- карбоксамідо)оксазол-4-карбоксамід в) в) о У М О то Я ря М О ов мМ -к мМ ня Же Н М Го! Е Н М (0) Х Ге) Н н
11. |м-(2,2-дифтор-5Н- 12. мМ-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-2-(фуран-2-карбоксамідо)тіазол-4- Ч|імідазол-б-іл)-2-(2- карбоксамід метоксибензамідо)оксазол-4- карбоксамід і й о пт З х /й зді Ки Мито, р в - и па м Ме ШИ А Ме -к 13 й йо 14 м б М-(2,2-дифтор-5Н- що 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н- ІН З|діоксоло|4 5 4,5|бензо 1 2-9|імідазол- П1,ЗІдіоксоло(г",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-2-((2,6-диметоксипіримідин-4- а|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-1 Н- іл)аміно)тіазол-4-карбоксамід піразол-4-карбоксамід Фі ій ії ів) (в) М М- ! М (в) І М (о) чо ФВ: ок М Ге) М (в) Н 16 Н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензої|1,2- б-іл)-3,5-диметил-1-феніл-1 Н-піразол-4- а|імідазол-б-іл)-1-феніл-3- карбоксамід (трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід
Н (в) 95 мМ о , х Ко то М о) У М о, ик они и вх нк-4 вд 17 | к М о 18 М М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-5-(2-(трифторметокси)бензамідо)- дімідазол-б-іл)ізонікотинамід 1,2,4-тіадіазол-З-карбоксамід р ) о) (в) Ії М Го) М (Ф; се Е Е б ги Ос 5-7 - С Же
19.7 М о 20 М о М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-2-(2,5- «|мідазол-б-ілутіофен-3-карбоксамід диметоксифенілсульфонамідо)-тіазол-4- карбоксамід й МН о з'х 2 У І О ов М- (в) й: мМ нк-Ф4 рах і Н М о г М М О є
М. Н Мо нМ-Ї у;а
21. |М-(2,2-дифтор-5Н- 22 |В; М о П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- | Н б-іл)-2-(ізонікотинамідо)тіазол-4- З-аміно-6-бром-м-(2,2-дифтор-5Н- карбоксамід І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- імідазол-б-іл)/піразин-2-карбоксамід о (в) о зх ох вай Фе ХО бус 5 М О в Е М Е мМ н-ї Ж Н М о 7 М бе й о Н 23 М-(2,2-дифтор-5Н- 24 П1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо/1,2-4|імідазол- М-(2,2-дифтор"5Н- в-іл)-2-((4-(трифторметокси)феніл)аміно)- 1,зІдіоксоло|4,574,5Ібензо|1,2- іазол-4-карбоксамід Ч|імідазол-б-іл)-2-морфолінооксазол-4- карбоксамід (в) Хек - Ох са: зу у М о Мн М о Кк нк-й ії ви " мМ М о вай Н 26 Е М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-оН- Що П1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5Ібензо|1,2- ІН "З|діоксолої4",5:4,5|бензо|1 2-9|імідазол- са|імідазол-б-іл)-2-(3-(2- б-іл)-2-(4-метил-в- (трифторметокси)феніл)уреїдо)-тіазол- (трифторметил)піримідин-2- й : А : й . 4-карбоксамід іл)аміно)тіазол-4-карбоксамід М (в) (в) СУ М О о С / Я З ат М- нА- Ч Фо; не М (в) М (е) 27 Н 28 Н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)упіразин-2-карбоксамід Ч|імідазол-б-іл)-2,5-диметилтіофен-3- карбоксамід
Й М ши; шив; М о М ог 29 Н зо Н 5-бром-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- б-ілутіофен-3-карбоксамід а|імідазол-б-іл)-5-нітротіофен-3- карбоксамід м о 2-4 м о Е 0-Й Е НМ / / Ох ко 31 М о 32 М о Н Н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- б-іл)бензо|бІгіофен-З-карбоксамід а|імідазол-б-ілуфуран-3-карбоксамід 6) (в) б М о Око Ск, ув З3 М (Фе) 34 н Н М-(2,2-дифтор-5Н- м-(2,2-дифтор-5Н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол- Фімідазол-б-іл)-2,5-ди метилфуран-3- б-іл)у-2-метилфуран-3-карбоксамід карбоксамід еф й нк- Ж (в) М о М М О Н Мед С х М-(2,2-дифтор-5Н- 36 М о П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- Н б-іл)уоксазол-4-карбоксамід М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|(1,2- «|імідазол-б-іл)-1-(3-фторфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксамід 5 (в) Х о мМ ОНнМ-ї уч с М ЗД щ 4 М о 87 М-(2,2-дифтор-БН- з8 М о П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- н б-іл)-2-морфолінотіазол-4-карбоксамід М-(2,2-дифтор-5н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- Ч|імідазол-б-іл)-5-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)тіофен-3- карбоксамід (в) (6) 5 (9) (в) М нк-й Же М б « М (в) Н 39 о й 40 й дифтор ВН. "З|діоксол-5-іл)-М-(2,2- М-(2,2-дифтор-5Н- ор бе. г.
І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- Слім віт (2.3 б-іл)тіазол-4-карбоксамід Іімідазол-б-іл)-2-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)оксазол-4- карбоксамід
(в) м-З ме) й нМ-4 24 с Тк М ог " Н що М-(2,2-диф ще Че, е-дифтор-оп- В и вай 1 2їмі (1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- Ї Й ІдіоксолоїЇ 7514, 5|бензо|1,2-4|їімідазол- Ч|імідазол-б-іл)-4-метил-1,2,3-тіадіазол- б-іл)бензамід 5-карбоксамід СІ я у ф о й й О УЕ ем Не ук НМА ух Е 43 М о 44 їв 9) Н (2,2-дифтор-БН- 2 А-дихлор-М-(2,2-дифтор-5Н- опе и віб І й пр с.
І1,ЗІдіоксоло(4",574,5|бензо|!1,2 Г1,Ідіоксоло|а",574,5|бензо|1,2-д|імідазол- а|імідазол-б-іл)тіазол-4-карбоксамід б-іл)бензамід й М о) о М О є КО кс Е М іо) їв о 46 І М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)утіофен-2-карбоксамід а|імідазол-б-іл)-А4-метоксибензамід о о 5 І М Ге! ( їж мир Яку нМ-с Е й Н о в) М (в) (о) Ж Н Ж 41О| все 48 ГЕ М-(2,2-дифтор-5Н- М-(г,2-дифтор-5Н- що (1, ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- Надя : б-іл)-? б ї Ч|імідазол-б-іл)-2-(2- іл)-2-(трифторметокси)бензамід (трифторметокси)бензамідо)-оксазол-5- карбоксамід Р (о); М (Ф) ох Е Ї М о - Нюх оо ; М о нм-К Ж Н М о 49 М-(2,2-дифтор-5Н- 50 П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол- б-іл)бензамід М-(2,2-дифтор-5Н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- д|імідазол-б-іл)-5-метил-3- фенілізоксазол-4-карбоксамід Н Е Н - о в. мМ о со Х у М о то о 75-4 м о / Е Ху ее Е дубом | горю кро Н 51 с 52 М-(2,2-дифтор-5Н- 3-(2,4-дихлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- БН-П,З|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- Ч|імідазол-б-іл)-3-(2- Чімідазол-б-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5- (трифторметокси)бензамідо)-1 Н-1,2,4- карбоксамід риазол-5-карбоксамід щі Ге) Е сш пр ДН ке а и вх і СИ ре Е М о кофе ши нМ-4 речі Б 1 БА Е Е М (в)
с Н 3-(З-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо(1,2-... б-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід а)імідазол-б-іл)-2,6-дифторбензамід
(6) то
У М О є о) виб МОН Же М о, -Е М б нМ-4 у;є 56 Е 2-бром-М-(2,2-дифтор-5Н- М (в) П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- М-(2,2-дифтор-5Н- б-ілутіазол-4-карбоксамід І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- а|імідазол-б-іл)-З3-метоксибензамід 5-8 о (в) ЖУК м о ож- 7-4 М о НМ Е Е «Кн КОД ОО 57 (в) Н 58 Н 5-(З-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|(1,2- б-іл)-1,2,4-тіадіазол-3-карбоксамід а|імідазол-б-іл)-4-нітробензамід - (в) ів) / М о на М о ге в у нк-й "фе речі М о М о 59 Н Н М-(2,2-дифтор-5Н- 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)ухінолін-2-карбоксамід Ч|мідазол-б-іл/бензамід -- о 9 5-4 о Ї М О є (Ф) СМ Ов м " й но не Е 61 |0м 62 Н м-(2,2-дифтор-5Н- що М-(2,2-дифтор-5Н- ІН ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо| 1 2-9|імідазол- П1,ЗІдіоксоло(г",57:4,5|бензо|1,2- 6-іл)-3-(4-нітробензамідо)-1Н-1,2,4- а|імідазол-б-іл)-4-сульфамоїлбензамід риазол-5-карбоксамід М о М о Е / Е и в: ук 63 їв ів; 64 СІ м о М-(г,2-дифтор-оН- що З-хлор-М-(2,2-дифтор-5Н- ІН З|діоксоло|4 ,5:4,5|бензо(|1 2-а|їмідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-о-нітротіофен-2-карбоксамід аімідазол-б-ілутіофен-2-карбоксамід (в) ук о хх ря кра 7 Нм "в не- в ХК вас мито 65 ОМ М (Ф) н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор"оН- Що (1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- Не : б-іт-3-нітроб й Ч|імідазол-б-іл)-3- іл)-З-нітробензамід (трифторметил)бензамід
М 9) / х о ук зр - НМ-7 Е М о нк- фе Же 67 Н й о М-(2,2-дифтор-5Н- 1, ЗІдіоксоло(4",574,5|бензо/1,2-а|імідазол- М-(2,2-дифтор-5Н- б-іл)піколінамід П1,З|діоксоло|4",574,5|бензо|1,2- а|імідазол-б-іл)-2-метилбензамід Н Їй К о М-2 М о Оу со Я о з Нн М Ге! Е М (о) Е / М-(2,2-дифтор-5Н- 70 Не бе П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- Н б-іл)-2-(4-метоксибензамідо)тіазол-4- М-(2,2-дифтор-5Н- карбоксамід (1,3|діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- а|імідазол-б-іл)-3-фторбензамід о (в) (в) 7 Ще М М О в Пк М Ге) бь-ерох вилов: Е Е 71 М (в) 72 М (в)
Н Н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-а|імідазол- П1,ЗІ|діоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- б-іл)уоксазол-5-карбоксамід ч|імідазол-б-іл)ізоксазол-5-карбоксамід й ( ЙеИимх «0-6 о У полою "Мо НМ що бе « нМ-ї фе Ме 73 Н 74 М о М-(2,2-дифтор-5Н- . д (1,3Ідіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-а|імідазол- 4-(діетиламіно)-М-(2,2-дифтор-5Н- б-іл)-1 Н-піразол-З-карбоксамід П1,зІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- ч|імідазол-б-іл)/бензамід Ме Я М (Ф) 4 я-47У-4 М о коор 0 ото кс М о Е М (о) 75 Н 76 | Н М-(2,2-дифтор-БН- 4-(бензиламіно)-М-(2,2-дифтор-5Н- : вк. г.
П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|(1,2- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- ЧІімідазол-б-іл)бензамід б-іл)-4--(диметиламіно)бензамід (в) М хх (в) ко Фо: 77 її 78 Н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- б-іл)-4-«етиламіно)бензамід а|імідазол-б-іл)нікотинамід -- о о; У оче ОО ит до, о нк-6 Мей Е Е 79 МН» М (в) М о 2-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",57:4 5|бензо|1,2-4Іімідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)утіофен-3-карбоксамід «|мідазол-б-ілуциклогексанкарбоксамід
- о 8 о М Їх 2-24 М О о чої ф ус 8-ї н- Же С М о М (Ф) (0) Н 81 82 |М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- що (1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5бензо|1,2- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- ЧІімідазол-б-іл)-2-(2,3- б-іл)-2-(тіофен-З-іл)тіазол-4-карбоксамід дигідробензо|51/1,4діоксин-б-іл)тіазол- 4-карбоксамід в) о М (9)
Ньм.. 27 - й У М О о ні - й 9 ат о Ь/ онМ- ра Мо онМ-й Ж М о М в) 83 Н 84 Н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-5-сульфамоїлтіофен-3-карбоксамід а)імідазол-б-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід (в) во СІ Ю тУ6 о Й М О МЕ М о Нн-4 Е 85 х все нм фе Хе Н он їв (в) М-(2,2-дифтор-5Н- 5-хлор-М-(2.2 й пи с. - -М-(2,2-дифтор-5Н- (1,3Ідіоксоло|4",5"4,5|бензог1,2-а|їмідазол- 1 з) ліоксо пої ру й зр ренеогі 2. б-іл)-о-(метилсульфоніл)тіофен-2- З|імідазол-б-іл)-2-гідроксибензамід карбоксамід НЬМ о М о Ос пиво: Е ОМ ни нМ-4 2 Е 87 ок 88 Н о Н М-(2,2-дифтор-5Н- З-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол- д|імідазол-б-іл)-4-нітро-1 Н-пірол-2- б-іл)бензамід карбоксамід
М-. зд Е Мем М о Й гул педа: н М-(2,2-дифтор-оН- що М-(2,2-дифтор-БН- ІН ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо| 1 2-9|імідазол- 1,ЗІдіоксоло(4",574,5|бензо|1,2- 6-іл)-5-(4-метилбензамідо)-1,2,4- а|імідазол-б-іл)-5-(4-метоксибензамідо)- іадіазол-3-карбоксамід 1,2,4-тіадіазол-З-карбоксамід сі о йо (в) Н м М о Ум Ок ц, й КК Ге! 5-М З осв 91 92 5-(4-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(г,2-дифтор-5Н- (1, ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо!1,2-.. б-іл)-1,2,4-тіадіазол-З-карбоксамід аімідазол-б-іл)-5-(4-фторбензамідо)- 1,2,4-тіадіазол-3-карбоксамід
Е Е й у о і о М-- М О Е М О є НнМ-7 НМ - 93 Ох 94 М все Н паці мого о. ШІ М'-(2,2-дифтор-5Н- 4-ціано-М-(2,2-дифтор'5Н Що (1,3Ідіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол- спімідазол-б-іт-2-Фтортерефталамі б-іл)-2-фторбензамід Пмідазол-б-іл) 2-фтортерефталамід М о) М (в) МУ М План на еф Ім о ра Хо Мо онМ- х 95 й М о М ОС З-ацетамідо-М-(2,2-дифтор-5Н- що М-(2,2-дифтор-5Н- Г1,ЗІдіоксоло|4,57:4,5|бензо|1,2-а|їімідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- б-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід а|імідазол-б-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5- карбоксамід ММ (Ф) С см М о і ще но Е що о Н 5-2 Н о КИ М О МЕ 97 М-(2,2-дифтор-5Н- роя П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- З о б-іл)-2-(1-(тієно|3,2-4|піримідин-4- М-(2,2-дифтор-5Н- іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-карбоксамід П1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензої|1,2- а|імідазол-б-іл)-2-(3-(2-морфоліноетил)- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоїдч|імідазол- 1-іл)утіазол-4-карбоксамід нН
-0. М Н М ГФ) НьЬМ М Е -7о зро во ни- фе р 587 М (є СГ 7-6 М о о нМ-2 ве рі -0 100 З 6 їх о М-(2,2-дифтор-5Н- Й Й Тк. 1, ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-а|імідазол- Ме, еодифтор он і І : І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-2-(2,6-диметоксипіримідин-4- Чімідазол-б-іл)-3-сульфамоїлбензамід іл)ламіно)тіазол-5-карбоксамід Н М ГФ) Е / Мо нМ- | | -5М о, / 7 М о Н тв Ге) н М (Ф) Е ях 101 |НМ о 102 я с М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- М-(2,2-дифтор"5Н- б-іл)-4-сульфамоїл-1 Н-пірол-2- и "ЗІдіоксоло| 4 йо) :4,5|бензо| ,2- карбоксамід Фімідазол-б-іл)-3- (диметиламіно)бензамід Й о в Мо Сай н- с рда Ще М. зно А то нс і Нм Н х (в) п Е 103 104 о М в; М-(2,2-дифтор-5Н- Н П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- 4-ацетил-М-(2,2-дифтор-5Н- б-іл)-1 Н-імідазол-4-карбоксамід І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- а|мідазол-б-іл)-1 Н-пірол-2-карбоксамід х (9) о М О ов У М о 7 Е ке СО 105 їй 106 М в) (в) 4-хлор-М-(2,2-дифтор-5Н- метил-3-(2,2-дифтор-оН- що І1,3Ідіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- П,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- а|імідазол-б-іл)бензамід б-іл)укарбамоїл)бензоат М о І Е -85-МН НМ Й Ох УФК ло Е : е-ОХ
107. |м-(2,2-дифтор-5Н- 108 5 б Е П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- М-(2,2-дифтор-5Н- б-іл)-4-метилбензамід І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- Ч|імідазол-б-іл)-3- метилсульфонамідо)бензамід (Ф) Н М оО н не х -- о
109. |. сі М о 110 | М б 3,4-дихлор-М-(2,2-дифтор-5Н- 6-аміно-м-(2,2-дифтор-5Н- Г1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-4а|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- б-іл)бензамід а|мідазол-б-іл)нікотинамід М о М о Е Е (о Нм о нм СС 1114 |ном 9) м2 | МмнаМ7 о М'-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-ілутерефталамід а)імідазол-б-іл)-6- сульфамоїлнікотинамід но М о М о Е о Е дя фія паж Хок М Ге! М (Ф) 113 У 114 о 8- М-(2,2-дифтор-5Н- ацетил-М-(2,2-дифтор-5Н- 1, ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-3-гідроксибензамід Ч|імідазол-б-іл)бензамід Н М М (о; ХХ Н Е М о -Е - СЛ УМ уро 115 У 116 У 4-(трет-бутил)-М-(2,2-дифтор-БН- З-ціано-М(2,2-дифтор зН- 1, ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)бензамід Ч|імідазол-б-іл)бензамід Ге) Ге! «М / х М о -- 0-Х г ох М М о Е - о Нм | НМ ве М о що ос 117 118 (в) М-(2,2-дифтор-5Н- що М-(2,2-дифтор-5Н- ІН ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо| 1 2-а|мідазол- П1,ЗІдіоксоло(г",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-4-(іморфоліносульфоніл)бензамід а|імідазол-б-іл)-3-(1Н-тетразол-5- іл)бензамід
(Ф) Е Н н - ля ав. Е Е нм ця Фе пудру М (в) 5
119. М-(2,2-дифтор-БН- що 120. |м-(2,2-дифтор-5Н- ІН ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1 ,2-Ч|мідазол- (1,3|діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- б-іл)-4-фторбензамід а|мідазол-б-іл)-3- (трифторметокси)бензамід У Н о (о; М (о! ви М й е С р і ) ор що М (в) Е х ще Е
121. |М-(2,2-дифтор-5Н- 122 Си П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- б-іл)-3-(дифторметокси)бензамід М-(2,2-дифтор-оН- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- Ч|імідазол-б-іл)-3-(піролідин- 1- іл)бензамід -о -о (в) (в) 0 с ОО ч М; М- НМ - 123 М ог 124 М б М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- И,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)у-о-метоксинікотинамід Ч|імідазол-б-іл)-2-метоксіїзонікотинамід -- о КЕ Н х ня-ї с р НнМм-М, л Же -кМ м о НМ М (е) 125 х нн 126 (о) М-(2,2-дифтор-5Н- 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2-а|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-2-(диметиламіно)ізонікотинамід аімідазол-б-іл)-3- (трифторметил)бензамід К М о пов дя В фя несу НМ М (Ф) М М д-об Е (в)
127. Щ-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- 128 (у ІН ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо| 1 2-9|імідазол- М-(2,2-дифтор-5Н- б-іл)-3-фторбензамід (1,3Ідіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- д|імідазол-б-іл)-3-(піперидин-1- іл)бензамід СІ н Н ту н ці АС М-М М (в) Е грою дО 129 "Мо 130 є) ШУ лем. Й ША М-(2,2-дифтор-5Н- 3-(4-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н Я б Й ЗІдіоксоло(4",574,5|бензо/1,2-а|імідазол- П1,3Ідіоксоло|4",574,5Ібензо|1,2- б-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамід а Пімідазол-б-іл)-3-(3,5-диметил-1 Н- піразол-1-іл)бензамід з г о м Н і; М Н М « Ус М-- М О є НМ 131 ії о 132 я кх (в) (в) М-(2,2-дифтор-5Н- 3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- М-(2,2-дифтор-5Н- б-іл)-3-(5-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-3- І1,3Ідіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- іл/бензамід ч|імідазол-б-іл)/бензамід --0
У в. М М О є о в еМ НМ Фе Ж М 133 нМ--ї у: 134 о о ТЕ М-(2,2-дифтор-5Н- М І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- (5)-М-(2,2-дифтор-5Н- а|мідазол-б-іл)-2-(4-метил-1,2,3- 1,3Ідіоксоло|4",5:4,5|бензо(1,2-а|імідазол- іадіазол-5-іл)тіазол-4-карбоксамід б-іл)-2-(6-метоксинафталін-2- іл)упропанамід шт8 М (о) « | М О є Я, С у нМ-- - Е 135 8-й У н 136 |М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|(1,2- П,З)діоксоло|4",574,5|бензо|1,2-4а|імідазол- Фімідазол-б-іл)-2-(тіофен-2-іл)оксазол- б-іл)-(2,7-бітіазол|-4-карбоксамід 4-карбоксамід с / | М Ге) ; Е в) н З 2828 с, М о-мй Н / М М |в) 137 - 138 М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- П,З|діоксолої|4",5":4 ,5|бензо|1,2-4|імідазол- а|імідазол-б-іл)-5-(тіофен-2- б-іл)-3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)ізоксазол-3-карбоксамід іл)бензамід о) Ї КОА тю то у й ц о НМ- М. тн в меси х--що НМ р Шина; бут укла 0-0 мт то и У Н 139 х й У Н 140 5.5 З
4 а. Й ки. М-(2,2-дифтор-5Н- етил-1-(3-(2,2-дифтор-5Н Що (1, ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1 2- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- Не я 7, й Н : ч|імідазол-б-іл)-3-(1 Н-імідазол-2- б-іл)укарбамоїл)феніл)-2,5-диметил-1 Н- - й . іл)бензамід пірол-З-карбоксилат о- М М в) і Мои -5 -х М МО НМ г р щу; о ке се Том то не Е 5-х в Н 7 141 о 142 м-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- (1, ЗІдіоксоло| 4,574, 5Ібензо|1,2-а|імідазол- П1,3Ідіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- в-іл)-2-(5-метилізоксазол-З-іл)тіазол-4- сЦімідазол-б-іл)-4-01 Н-піразол-1- карбоксамід іл)бензамід Н 4 | М о М н Е -к М о о у де Хе ус дк М (Ф) р М ів) 143 ом Ь 144 м о М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- 1, ЗІдіоксоло(4",574,5|бензо/1,2-а|імідазол- П1,3Ідіоксоло|4",574,5Ібензо|1,2- б-іл)-5-(фуран-2-іл)ізоксазол-3- оімідазоп-б-іл)-5-(1,3-диметил-! Н- карбоксамід піразол-4-іл)ізоксазол-З-карбоксамід Н М Ге) М о Е зи Ку -М НМ - дУуриує рол ша мо ве: ОН 115 М-(г,2-дифтор-5Н- що 116 М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-а|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- 6-іл)у-5-метилізоксазол-3-карбоксамід аІімідазол-б-іл)-1,5-диметил-1 Н- піразол-3-карбоксамід (Ф) м, М (о) ОСИ Н НнМ-40 у МАМ М -0 Е я Е м- М о ук нм--К | р Щи й У пе 147 по 148 ке ЗД 3-(5-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-М- М-(2,2-дифтор-5н- (2,2-дифтор-5Н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- 1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- а)імідазол-б-іл)-3-(5-метил-1 Н- б-іл)бензамід етразол-1-іл)бензамід м / чи Н (в) М- М М - г Ше (о є о); ж- нях ше і з- Д О ов 149 боями ІВ в у о/ся рон Ів) х Нн М-(2,2-дифтор-БН- М-(г,2-дифтор-5Н- 1, ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-3-(1Н-тетразол-1-іл)бензамід ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметоксибензамід (о); іє М о (в) Е Н НнМ-ї фе Ж М Ов М- М (в) нх-К ух 28 (В Н зв М я; ХУ М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- : "дн Й (1, ЗІдіоксоло| 4,574, 5Ібензо|1,2-а|імідазол- й гоідіоксого о бензог 2 в-іл)-3-(тіазол-2-іл)бензамід імідазол-б-іл)-2(3. метоксифеніл)ацетамід
М йо у "М - / У МК ло Р М ло х/ Е Е в ИьОЮХ в МИС -к се що бе М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло(4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- б-іл)-5-(фуран-2-іл)нікотинамід а)імідазол-б-іл)-3-(1 Н-піразол-3- іл)/бензамід 7 М в) (в) Е / х Н о М - С хх М о - Е Е М (6) - КИ 78 м Лос М-(2,2-дифтор-5Н- що М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- П1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензої|1,2- б-іл)-2-(фуран-2-іл)тіазол-4-карбоксамід а|імідазол-б-іл)-5- (диметиламіно)нікотинамід в що 4 (в) Н 2 М ІФ) Е М (в) Е С 8в НК о 24 й й 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- 2-(З-хлорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н- й бен Й ЗІдіоксолог4",574,5|бензо/1,2-а|імідазол- Г1,ЗІдіоксоло|4,574,5|бензоП,2- в-іл)ацетамід а|імідазол-б-іл)-З-метоксибензамід М о Е Й Н ) 87 ох Е 7 | М о Е / Н й й Й й о 108 в 118в Ме 2-диф СН -(-2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор"оН- Що 1,ЗІдіоксоло(4",574,5|бензо|1,2- ІН З|діоксоло|4 о) 4,5|бензо/1 2-9|імідазол- Чімідазол-б-іл)-2-(тіофен-2-іл)тіазол-4- б-іл)-5-(тіофен-3-карбоксамідо)-1,2,4- карб : ши : рбоксамід іадіазол-З-карбоксамід Н М о " що ж Е М я раї Уся М о Мах 128 Нд 138 мг Фу ще во. вно -(-2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор"зН Що (1, ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- Не я й б-іл)-2-(3-фторфеніл)тіазол-4-карбоксамід Фімідазол-в'іл) 1-метил-1Н-піразол-я- карбоксамід В, : М г в) Н - ;- ва Е Н НМ 148 ОКсгм 158 нм що о іх о 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- П,З)діоксоло|4",574,5|бензо|1,2-4а|імідазол- а)імідазол-б-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід б-іл)-2-тіоморфоліноіїзонікотинамід б М о Н Е - нм М о Яр, тю ще я-ОС рай 168 5 5 178 Ї дя М о М-(2,2-дифтор-5Н- а. не Й Но 1, ЗІдіоксоло(4",574,5|бензо/1,2-а|імідазол- 2-(З-хпорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н б-іл)-2-(фуран-З-іл)тіазол-4-карбоксамід П1,ЗІдіоксолог т, 574, 5Ібензої 1,27 д|імідазол-б-іл)тіазол-4-карбоксамід Е Н о й М о Е но М о Е що - С у Е Е НнМ-7 М |в) ра ФО; яд 188 ОН 198.2 |М-(2,2-дифтор-5Н- 3-(2,2-дифтор-5Н- й гідіоксоло г повібензо ,2- М, ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2-а|імідазол- Лмідазол-б'ілу 23 б-іл)укарбамоїл)бензойна кислота (трифторметокси)феніл)тіазол-4- карбоксамід Н М о о н Е - ух М лнроя ва ла Аа 208 М Ге) 218 М-(2,2-дифтор-5Н- І1,З|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- М-(2,2-дифтор"оН- Що ЧІімідазол-б-іл)-(1,1"-біфеніл|-4- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- карбоксамід б-іл)-1-метил-1 Н-пірол-2-карбоксамід Ве - Ян ори дк АС УК о зм нМ-К ХХ Е 228 М о 238 м- ни- пф Же М-(2,2-дифтор-5Н- М о 1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- М-(г,2-дифтор-5Н- б-іл)-4-(1Н-тетразол-1-іл)бензамід П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- а|імідазол-б-іл)-5-(тіофен-2- іл)нікотинамід о) -о Ук р й, диво: 0-4 - ни- х Й М Ол ик 248 М б 258 М-ї нМ-ї пф раї Н М о) М-(2,2-дифтор-5Н- (1, ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-с|імідазол- сопе диф, вібензог 2 б-іл)-б-метоксипіколінамід І1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензоП1,2- . а|імідазол-б-іл)-5-морфолінонікотинамід Бали до: нМ-7 268 -ї он М-(2,2-дифтор-5Н- П,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2-4|імідазол- б-іл)-4-метоксипіколінамід або її фізіологічно функціональна похідна, сольват або сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де вказана сполука вибрана з наступних:
Ек й о ЩА го; р ше ще воин-н тіше вто от поз гоя ли Й нм Тр ов дн ро т нМ-- | й р; с Є -окп у х. Шк р я ЗЕ її ї й І; ще - М» М чн Зо Моди Е
1. Мчо,2-дифтор-5Н- 2. М-2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- Ч|мідазол-б6-іл)-2-(2- З|мідазол-б-іл)-1-(4-фторфеніл)-5-метил- (трифторметокси)бензамідо)тіазол-4- 1Н-піразол-4-карбоксамід карбоксамід о); (в) З З що М О І ря А О Мо ня-ї ух и ММ Ня Ж М Го! Е Н М (Ф) Н Х ІФ) н о! М-(2,2-дифтор-5Н- З 11. (1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- М-(2,2-дифтор-5Н- а|імідазол-б-іл)-2-(фуран-2- 1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- карбоксамідо)тіазол-4-карбоксамід Ч|імідазол-б6-іл)-2-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)тіазол-4- карбоксамід н --М Ге ке: а ій -- пр Е У М Ге Е ни тм МО НщА-Я пох шк її Й мито нм-К Ж ай М щ М о
17. М-(2,2-дифтор-5Н- 18 |д(о» Н "д' пе, -дифтор-5нН- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- и діонсолог: 54, Б|бензо|1,2- Ч|імідазол-б-іл)-5-(2- Нд дспмали: щи (трифторметокси)бензамідо)-1,2,4- Чімідазол-б-іл)ізонікотинамід іадіазол-З-карбоксамід ій 2-Й кольо Е о 8373 он фа ке її У М о М (в, сх Е не В, Н о он М б ІМ-(2,2-дифтор-5Н- 19 Н 20 |, зІдіоксоло|4,574,5|бензо|1,2- М-(2,2-дифтор-5Н- а|імідазол-б-іл)утіофен-3-карбоксамід 1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,5- диметоксифенілсульфонамідо)-тіазол-4- карбоксамід о є) лав нМ-4 ук са; як зи М Е НН М ог ! н М (9) ще) Нн
М. Н в
21. М-(2,2-дифтор-5Н- 26 Е 1, ЗІдіоксоло(4",5:4,5|бензо|1,2- М-(г,2-дифтор-5Н- а|імідазол-б-іл)-2- І "ЗІдіоксоло| 4 5 :4,5|бензо| ,2- (ізонікотинамідо)тіазол-4-карбоксамід аІімідазол-б-іл)-2-(3-(2- . . (трифторметокси)феніл)уреїдо)-тіазол-4- карбоксамід М Ух -0 Е О2М (Ф) /й | -0И35 в-- ня Іф ше го- М о ИЕ од ша: нс х 29 |Вг 30 їх 5-бром-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2 Н "д' пе, -дифтор-5нН- й "ЗІдіоксоло|4 З :4,5Ібензо(1,2- . І1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензої|1,2- Ч|імідазол-б-ілутіофен-3-карбоксамід ЧІімідазол-б-іл)-5-нітротіофен-3-
нн А ТЕТЕТЕ ТУТ (Ф) / М зи ин І Е у м Ок 0-0 В Ж НнМ-7 У Мету - ЛО Ж Е і ий ке Я М (в) ст о З Н З3 М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- І "ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1 ,2- а|імідазол-б-іл)/бензо|б|гіофен-3- ЧІімідазол-б-іл)-2г-метилфуран-3- карбоксамід карбоксамід 57 0 Моио Е А М О оЕ наш в и И Ш Оя С Мо нМ-ї да Чищ мозайто Є щ М Ге) Одуулих Н 37 о й 38 М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-Н- (1,3Ідіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- и "ЗІдіоксоло|4 Ко :А,5|бензо| 1 2- аІімідазол-б-іл)-5-(2,3- о Іімідазол-б-іл)-г-морфолінотіазол-4- дигідробензофуран-5-іл)тіофен-3- карбоксамід карбоксамід о о ас. о М Й М (Ф) Е З о м рот Мод - й Е / Ашитк то НМА (3 М (в) М й Не м Н 48 а -хлор-М-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- 1,З|діоксоло|4",574,5|бензо|(1,2- Ч|імідазол-б-іл)бензамід Ч|мідазол-б-іл)-2-(2- (трифторметокси)бензамідо)-оксазол-5- карбоксамід с) Н -М о Е Ї М Ге) -- шило; а Я дур пух 49 М-(2,2-дифтор-БН- 91 (с (1,3Ідіоксоло|4",5:4,5|бензо(1,2- 2.4-дихлорбензамідо)-Ім-(2,2-дифтор- Ч|імідазол-б-іл)бензамід НА "З|діоксоло|4 ,5:4,5|бензо(1,2- З|мідазол-б-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5- карбоксамід Е Н то е -М о М го о ХЛ и- М О є о мМ нМ-ї р: М О є Н м о нМ-4 ра Б2 56 М о ІМ-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- З|мідазол-б6-іл)-3-(2- а|мідазол-б-іл)-3-метоксибензамід (трифторметокси)бензамідо)-1 Н-1,2,4- риазол-5-карбоксамід 5-М це) М зн Кк 7 Її х «ЕЕ А У-4 М (о) ри кі; на Го НМ Е не и а ДН те я АЛ Моне Фе Ж ши о о М о сет о 57 І Н ! 5-(З-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н- 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- Чімідазол-б-іл)-1,2,4-тіадіазол-3- а|мідазол-б-іл)бензамід карбоксамід о (; о н-5-4 У М Ок М о пит ника, в2 Н 65 |О2М М о М-(2,2-дифтор-5Н- И1,ЗІдіоксоло4" 54 Б|бензої!,2- ; Одіонсолоїм 5» 4 БІбензог 2- Ч|імідазол-б-іл)-4-сульфамоїлбензамід ЧІімідазол-б-іл)-З-нітробензамід пт о Н о о М о о / в ; пк м ов хи к-т шов: Е сс о! Н Що й М Відінсо логи 54 б|бензо/1,2 Й Й Но З|діоксоло|4",57:4,5|бензої(1,2- ; Одіонсолоїм 5-4 в|бензо(1 2- Фімідазол-б-іл)-2-(4- ЧІімідазол-б-іл)-3- ' ' метоксибензамідо)тіазол-4-карбоксамід (трифторметил)бензамід Е М ІФ) 6) х хх Е х - НМ- Іф Же -Уух л о ; М то НМ хи і Н що о 70 75 н М-(2,2-дифтор-5Н- : Кг М-(2,2- ор-БН- (1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5бензо|1,2- ; діонсолог: 5к4 5Ібензог 2- Ч|імідазол-б-іл)-3-фторбензамід |імідазол-б-іл)-4- ' ' (диметиламіно)бензамід і) (о) нк-4 У- м о я--У м о Е Е 0 не в ж - не фа Хе 76 М о 77 М о 4-(бензиламіно)-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензої|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- Ч|імідазол-б-іл)бензамід ЧІімідазол-б-іл)-4-(етиламіно)бензамід М о С- М о ус МОГО М о М о 78 Н Н ІМ-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- ЧІімідазол-б-іл)нікотинамід ЧІімідазол-б-іл)уциклогексанкарбоксамід - о З о М Їх 52-24 М О о Фа, У 5-7 н-ї Же (С є ос М (Ф) (в) Н 81 Н 82 |М-(2,2-дифтор-5Н- М-(г,2-дифтор-5Н- І1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- І "ЗІдіоксоло|4 Ко! :А,зІбензо/ 2 а|імідазол-б-іл)-2-(2,3- аДімідазол-б-іл)-2-(тіофен-З-ілутіазол-4- дигідробензо(б|/1,4|діоксин-б-іл)тіазол-4- карбоксамід карбоксамід й -0 Нм М о З- й п Мат - та о РМ НМ | й нМ- у що Яся ж що в вся шк вн шин 83 о 87 є; М-(2,2-дифтор-5Н- -аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- І1,3Ідіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- (1,3)діоксоло|4",574,5|бензо|1,2- Чімідазол-б-іл)-5-сульфамоїлтіофен-3- а|імідазол-б-іл)бензамід карбоксамід сі М й НН м М о бр фе шо С тн М 88 н о 91 Б-(4-хлорбензамідо)-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- І "ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1 ,2- М «ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1 ,2- ФЧІімідазол-б-іл)-1 ,2,4-тіадіазол-3- ЧІімідазол-б-іл)-4-нітро-1Н-пірол-2- карбоксамід карбоксамід Е Ч м о Е У й о, а ч Р Боня-й ре М о Ом М о 7 Й во М вд Нам нМ-Ф4 Ж ІМ-(2,2-дифтор-5Н- Н о І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- М!-(2,2-дифтор-5Н- а)імідазол-б-іл)-5-(4-фторбензамідо)- 1, ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- 1,2,4-тіадіазол-З-карбоксамід а|імідазол-б-іл)-2-фтортерефталамід НьМ М о мо) Н й Е о? ла о, ше М ех фа Ж нМ-2 ря о / М о 100 он 101 Мо М-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- | 1,З|діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- а|їмідазол-б-іл)-3-сульфамоїлбензамід а|імідазол-б-іл)-4-сульфамоїл-1Н-пірол- -карбоксамід ві ч М о; - М () Е р ї ж и В ще, ин 0-6 о - ршр 102 - о 104 ІФ) її о М-(2,2-дифтор-5Н- 4-ацетил-М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- 1,З|діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- а|мідазол-б-іл)-3- а|мідазол-б-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід (диметиламіно)бензамід пот о Х (в) ж Ще н (Ф) М Ге) о 5 их д ГО ше н-ї ук бно 00000 Меч М о р 105 ун зов | 9 ІМ-(2,2-дифтор-5Н- метил-З'(а,2-дифтор' ен. (1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- І "ЗІдіоксоло|4 ; :А,5|бензо| ,22- Ч|імідазол-б-іл)-3- Ч|імідазол-б-іл)укарбамоїл)бензоат (метилсульфонамідо)бензамід М о М о Е Е діди о У о 111 ном о 112 мно М- о ІМ'-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- Чімідазол-б-ілутерефталамід ЧІімідазол-б-іл)-6-сульфамоїлнікотинамід Н Н Е Н-к вв: оо 113 М о 114 У (в) -ацетил-М-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- : "дн Й (1 ЗІдіоксоло|4",57:4,5Ібензо|1,2- 1, ЗІдіоксоло| я, 574, 5Ібензо,2
00000 імідазол-б-іл)-3-гідроксибензамід 000000 ЮЩімідазол-б-іл)бензамід М Нн Ф) (Ф) МХ М Ге) М: --253-5 Е Ге) М-5 М о ни х рф М / и нМ-7 Е У в осв й до осв 116 (о) 117 н -ціано-М-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- 1,З|діоксоло|4",574,5|бензо|(1,2- Ч|імідазол-б-іл)бензамід Ч|мідазол-б-іл)-4- морфоліносульфоніл)бензамід "М Е М мн Н У-о М о Ме М Ге) Е нм фе й уз и пф ГУКА учя М |) о 118 в) 121. |м-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- (1,3)діоксоло|4",574,5|бензо|1,2- И "ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1 ,22- а|імідазол-б-іл)-3- Ч|імідазол-б6-іл)-3-(1 Н-тетразол-5- (дифторметокси)бензамід іл)бензамід ЛЕ ув; Ме ге; я, х 4 г У М я -0, Е М. д-к М зе інн же ЧИ я нм Же т зе Я -о Мито ра ар 123. |м(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензої|1,2- 1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- ЧІімідазол-б-іл)-5--метоксинікотинамід Ч|мідазол-б6-іл)-3-(піролідин-1- іл)бензамід ях ре; дна рі пани уя ДА п на рт -м зо 124 125 х Н М-(2,2-дифтор-5Н- (1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- сопе диф, вібензог 2 а|імідазол-б-іл)-2-метоксіїзонікотинамід Ї ' Ідіоксоло| 7574,5|бензо(1,2- Ч|мідазол-б-іл)-2- (диметиламіно)ізонікотинамід КЕ КЕ : о нн у; // Н Е-Х Мі рнно в СУ Мо сх ян ох й . Е Й дено СЕ -К Мен то 126 - о 128 М ); 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2 Н "д. те, -дифтор-5Н- й гоідіоксоло пзібензог 2. (1, ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- (|імідазол- лу . а|імідазол-б-іл)-3-(піперидин-1- (трифторметил)бензамід іл)бензамід у ВХ і Е М -ї МН. сяє но нн "де се У вн хх М (в) 7 ем ї М нове ан гої Е 1 ЗО (в) 1 ЗІ КІ У М-(2,2-дифтор-5Н- (1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5бензо|1,2- М-(2,2-дифтор-5Н- "я : (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- ЧПімідазол-бл) З3,5-диметил-ТН- ЧІімідазол-б-іл)-3-(5-ізопропіл-1,2,4- піразол-1-іл)бензамід де : ( пр шк оксадіазол-3-іл)бензамід
Ї -о ві ри см и (З Ши ні пре с х -х ї ут (9) / - М б М о є 132 х-еь 133 ТС х -(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)- м ог ІМ-(2,2-дифтор-5Н- Ф)-М-(2 2
Я б. -М-(2,2-дифтор-5Н- (1,3Ідіоксоло|4",574,5|бензоП,2- х ІдеКсоло г 8-4 БІбензоп о- Іімідазол-б-іл)бензамід а|імідазол-б-іл)-2-(6б-метоксинафталін-2- іл)упропанамід ух | щі М М О є х | М О є ве я Тк М (Фе) М (в) ,;- ;к- 134 З ОН 135 8-7 5 нН ІМ-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- З|мідазол-б6-іл)-2-(4-метил-1,2,3- ЧІімідазол-б-іл)-(2,4-бітіазол|-4- іадіазол-5-іл)утіазол-4-карбоксамід карбоксамід у: М о вин ре / Е М М Яру м Мови, 0-4 ОН й-о НМ Ї Ме нн ШИН нако) 136 М-(2,2-дифтор-Н- 137 й СУ Н І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- ЧІімідазол-б-іл)-2-(тіофен-2-іл)уоксазол-4- М-(2,2-дифтор-5Н- карбоксамід (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- З|мідазол-6б-іл)-3-(5-метил-1,2,4- оксадіазол-3-іл)бензамід о 7 | М О ЖК 87 шк НМ-Й у;а тат М о В, Моно ок Н бок нм ОО мМ о СУЯ рено В
138. |Ч-(2,2-дифтор-5Н- 139 ось І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- а|імідазол-б-іл)-5-(тіофен-2-іл)ізоксазол- етил-ї 8-(2,2-дифтор-5Н- -карбоксамід І "ЗІдіоксоло| 4 ,5:4,5|бензо|1 2- Чімідазол-б-іл)укарбамоїл)феніл)-2,5- диметил-1 Н-пірол-3-карбоксилат о М о; /й їх /Й ; Е ГУ М- й -О, Е Зх нМ-4 Же н-5 Ге - м о ня я М що о Ї і М (Ф) і40 | Б. 141 о-м М-(2,2-дифтор-БН- М-(г,2-дифтор-5Н- (1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо(1,2- (1,3Ідіоксолоа", 574, 5|бензо1,2- Чімідазол-б-іл)-3-(1Н-імідазол-2- 9 |імідазол-б-іл)-2-(5-метилізоксазол-3- іл)бензамід іл)утіазол-4-карбоксамід М М о - Е У еро А ру ДО М о я й М (в) 142 Н 144 м ' о М- М-(2,2-дифтор-5Н- (2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- П1,ЗІдіоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- 9 імідазол-б-іл)-4-(1 Н-піразол-1- а|імідазол-б-іл)-5-(1,3-диметил-1 Н- іл)бензамід піразол-4-іл)ізоксазол-3-карбоксамід я М о му н Е -М до М М о их Нн- По І Н ї У- ше: ав о ШИ 147 суто 148 хст/ В -(Б-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-З-іл)- М Відінсо логи 54 БІбензо/1.2 -(2,2-дифтор-5Н- 7 дав о І1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5бензо|1,2- Чімідазол-б-іл)-3-(5-метил-1 Н-тетразол- З|імідазол-б-іл)бензамід 1-іл)бензамід і. м / Ще й НН Ге) Мом Моди що Е о я-о НМ ОК М о ЧО шк й ТЕ ( у, « Е г 5 Х М шия НМ /й 149 хш-е У 9 ів Іс Фо; Е х Н М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2.2- -БН- й Вик 2-дифтор-5Н (1,ЗІдіоксолоя", 574, 5ІбензоП1,2- й вико 4 вібензом 2- а імідазол-б-іл)-3-(1Н-тетразол-1- а|імідазол-б-іл)-3,5-диметоксибензамід іл)бензамід в) і М о) о) Е Н С М О в 28 (сь Н зв -СЛОк І Й Ец. ІМ-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор'Н І1,ЗІдіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- ЧІімідазол-б-іл)-2-(3- Ч|імідазол-б-іл)-3-(тіазол-2-іл)бензамід метоксифеніл)ацетамід н ско. М. --- ул - он (в) хи М О Моє М о 48 М нм ло Ж В й -К бе 5 не о М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- П1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- І1,3Ідіоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- а імідазол-б-іл)-о-(фуран-2- Ч|імідазол-б-іл)-3-(1Н-піразол-3- іл)нікотинамід іл)бензамід н М 7 | М о Щ Е (о) нм Н о гу М ло в 8-й У В м- нМ-К Ж М Ф) М-(2,2-дифтор-5Н- (1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5бензо|1,2- сопе диф, вібензог 2 ФІімідазол-б-іл)-2-(фуран-2-іл)тіазол-4- і иідазол ту. "зІбензо|1,2- б й с -6-Іл)-5- карооксамід (диметиламіно)нікотинамід с НМ й М (о) і) 2 Е М ноя ок вв нок, 4 М в) -(З-хлорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н- 4-аміно-М-(2,2-дифтор-зН- ЧІімідазол-б-іл)ацетамід ЧІімідазол-б-іл)-3-метоксибензамід
М Ф) Е -М НМ зв Н 9 5 ди ос 7 М О Я Н мо ня- ух / М (с) 5 - Х Е Н Нд " й 108 | 5 118 (о) М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-5Н- (1,3)діоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- 1,ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- Чімідазол-б-іл)-5-(тіофен-3- ЧІімідазол-б-іл)-2-(тіофен-2-іл)тіазол-4- карбоксамідо)-1,2,4-тіадіазол-3- карбоксамід карбоксамід Е Е Е М НМ ве ж - С а вла моя вка 128 о 138 о ІМ-(2,2-дифтор-5Н- ІМ-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- (1,3|діоксолої|4",57:4,5|бензо|1,2- Ч|мідазол-б6-іл)-2-(3-фторфеніл)тіазол-4- З|мідазол-б-іл)-1-метил-1 Н-піразол-4- карбоксамід карбоксамід Фі х. ї м о ги он отУ н Й М о) 14В / фа усе 158 |НЖ що о М о 4-аміно-М-(2,2-дифтор-5Н- М-(2,2-дифтор-Н- 1, ЗІдіоксоло|4",57:4,5|бензо|1,2- П1,ЗІдіоксоло|4",5 :4,5|бензо|1,2- а|імідазол-б-іл)-1Н-пірол-2-карбоксамід Ч|мідазол-б6-іл)-2- іоморфоліноізонікотинамід б М (Ф) Н Е -й- НМ М Ге Я от ще я 168 М о-диф й 178 5 -(-2,2-дифтор-5Н- Я : вик -(З-хлорфеніл)-М-(2,2-дифтор-5Н- (1, ЗІдіоксоло|4",574,5|бензо|1,2- ? діокволої ЛА а вібен во іч Ч|мідазол-б6-іл)-2-(фуран-3-іл)тіазол-4- Не НК ' . . Ч|імідазол-б-іл)утіазол-4-карбоксамід карбоксамід Ве КУЄ Ко Й Мо Е - о " - Хе М М о 228 й о 238 м- ни- рей М-(2,2-дифтор-5Н- М о П1,ЗІ|діоксоло|4",5":4,5|бензо|1,2- М-(2,2-дифтор-5Н- о Зімідазол-б-іл)-4-(1Н-тетразол-1- (1,3|діоксоло|4",5:4,5|бензо|1,2- іл)бензамід а|імідазол-б-іл)-5-(тіофен-2- іл)нікотинамід У Мк 5-4 хи М О ов 258 й М с н М-(2,2-дифтор-5Н- І1,3|діоксолої|4",5:4,5|бензо|1,2- З|імідазол-6б-іл)у-5--морфолінонікотинамід або її фізіологічно прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фізіологічно прийнятна сіль для застосування як лікарського препарату.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фізіологічно прийнятна сіль для застосування у лікуванні або попередженні медичного стану, вибраного з групи, що включає аутоїмунні запальні порушення, порушення ЦНС, порушення сну та проліферативні захворювання, у тому числі рак.
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 або її фізіологічно прийнятну сіль та один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних засобів.
11. Спосіб лікування або попередження медичного стану, вибраного з групи, що включає аутоїмунні запальні порушення, порушення ЦНС, порушення сну та проліферативні захворювання, у тому числі рак, який передбачає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-7 або її фізіологічно прийнятної солі суб'єкту за необхідності цього.
12. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-7 або її фізіологічно прийнятної солі у виробництві лікарського препарату для лікування або попередження медичного стану, вибраного з групи, що включає аутоімунні запальні порушення, порушення ЦНС, порушення сну та проліферативні захворювання, у тому числі рак.
13. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-7, де А являє собою -СОМН- або -МНОО-, при цьому спосіб передбачає етап сполучення сполуки нижченаведеної формули ІМ зі сполукою нижченаведеної формули ІІ: ж жи то М Ї де У, Ї. та Х визначені вище, та де ВЕ" являє собою МНе»е та В? являє собою СООН або СООСІ, або де 2 являє собою МНе» та Е! являє собою СООН або СООСІ. Фігури 1) БІ зі | а ШО шою ЇЇ ше: щей Уа Годо се сек «в Міда: да адек В ж КЗ Ж щ - - х е х х Ж Е З Ж З Ж - м Ку ж - 5 р Е - -Шф Й ш - - 3 ; с ш і ; с
UAA201500560A 2012-06-27 2013-06-27 Біфтордіоксаланамінобензімідазольні інгібітори кінази для лікування злоякісного новоутворення, аутоімунного запалення і порушень цнс UA116541C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261664936P 2012-06-27 2012-06-27
EP12174669 2012-07-02
PCT/EP2013/063537 WO2014001464A1 (en) 2012-06-27 2013-06-27 Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116541C2 true UA116541C2 (uk) 2018-04-10

Family

ID=49782305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201500560A UA116541C2 (uk) 2012-06-27 2013-06-27 Біфтордіоксаланамінобензімідазольні інгібітори кінази для лікування злоякісного новоутворення, аутоімунного запалення і порушень цнс

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9580438B2 (uk)
EP (1) EP2867237A1 (uk)
JP (2) JP6272846B2 (uk)
KR (1) KR102155559B1 (uk)
CN (1) CN104540831B (uk)
AU (2) AU2013283318B2 (uk)
BR (1) BR112014032581A8 (uk)
CA (1) CA2877589C (uk)
EA (1) EA029718B1 (uk)
HK (1) HK1204474A1 (uk)
IL (1) IL236463A0 (uk)
IN (1) IN2014MN02562A (uk)
MX (1) MX350418B (uk)
MY (1) MY167785A (uk)
NZ (1) NZ702618A (uk)
SG (1) SG11201408617PA (uk)
UA (1) UA116541C2 (uk)
WO (1) WO2014001464A1 (uk)
ZA (1) ZA201409194B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6272846B2 (ja) * 2012-06-27 2018-01-31 ４エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌、自己免疫性炎症及びｃｎｓ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤
AU2015231215B2 (en) 2014-03-20 2019-07-18 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
DK3119762T3 (da) 2014-03-20 2021-08-30 Capella Therapeutics Inc Benzimidazol-derivater som erbb-tyrosin-kinase-inhibitorer til behandlingen af kræft
CN107108581B (zh) 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
WO2017013210A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 4Sc Ag Treatment and prevention of viral diseases with 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl compounds
US10590108B2 (en) 2015-09-23 2020-03-17 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
NZ745957A (en) * 2016-04-07 2020-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
US11186606B2 (en) 2017-10-27 2021-11-30 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Compositions and methods of modulating the immune response by activating alpha protein kinase 1
WO2020053282A1 (de) 2018-09-13 2020-03-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN109020990A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
EP3643713A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-29 iOmx Therapeutics AG Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof
KR102119150B1 (ko) * 2018-10-23 2020-06-04 한국원자력의학원 N-1h-벤지미다졸-2-일-3-(1h-피롤-1-일) 벤자미드를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020132582A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Nimbus Titan, Inc. Sting agonists and uses thereof
CA3184767A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Raqualia Pharma Inc. Method for selecting cancer patients for whom combination therapy with retinoid and cancer therapeutic agent is effective, and combination medicament with retinoid and cancer therapeutic agent
CN116942819A (zh) * 2023-04-24 2023-10-27 珠海市人民医院 微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4167569A (en) 1976-12-09 1979-09-11 Imperial Chemical Industries Limited Pyrimido[1,2-a ]benzimidazole derivatives
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JO2724B1 (en) 2004-08-19 2013-09-15 افينتس فارماسوتيكالز انك 3-Alternative-5 -6-Amino Alkyl Indole-2-Carboxyl Acid Amide and Related Isotopes as Casein Kinase Inhibitors
WO2006130673A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
JP5193876B2 (ja) 2005-12-02 2013-05-08 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー オーロラキナーゼの阻害により癌を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体
PE20121506A1 (es) * 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009047163A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating inflammatory diseases
CN102574843B (zh) * 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
JP6272846B2 (ja) * 2012-06-27 2018-01-31 ４エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌、自己免疫性炎症及びｃｎｓ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2877589C (en) 2019-11-26
US20150158878A1 (en) 2015-06-11
CN104540831A (zh) 2015-04-22
US20170240556A1 (en) 2017-08-24
MX2014015938A (es) 2015-07-21
BR112014032581A2 (pt) 2017-06-27
HK1204474A1 (en) 2015-11-20
NZ702618A (en) 2016-12-23
AU2013283318A1 (en) 2015-01-22
BR112014032581A8 (pt) 2018-08-14
IN2014MN02562A (uk) 2015-07-24
EA029718B1 (ru) 2018-05-31
SG11201408617PA (en) 2015-01-29
WO2014001464A1 (en) 2014-01-03
AU2018201275A1 (en) 2018-03-15
CA2877589A1 (en) 2014-01-03
ZA201409194B (en) 2017-08-30
AU2013283318B2 (en) 2017-11-23
CN104540831B (zh) 2017-11-07
KR102155559B1 (ko) 2020-09-15
KR20150037877A (ko) 2015-04-08
MY167785A (en) 2018-09-25
JP2015525742A (ja) 2015-09-07
EA201500050A1 (ru) 2015-09-30
EP2867237A1 (en) 2015-05-06
MX350418B (es) 2017-09-06
US9580438B2 (en) 2017-02-28
JP6272846B2 (ja) 2018-01-31
IL236463A0 (en) 2015-02-26
JP2018076360A (ja) 2018-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116541C2 (uk) Біфтордіоксаланамінобензімідазольні інгібітори кінази для лікування злоякісного новоутворення, аутоімунного запалення і порушень цнс
US11247971B2 (en) Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
US10604532B2 (en) Substituted benzylindazoles for use as BUB1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases
TWI382024B (zh) 新穎之吡啶酮及嗒酮
JP5836367B2 (ja) Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
KR101825754B1 (ko) 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
CN113214287A (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
JP2014141529A (ja) キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
WO2006085685A1 (ja) ピラゾール化合物
CN101801959A (zh) 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN102964294A (zh) Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN101679387A (zh) 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN101679378A (zh) 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
CA2839743A1 (en) Trpv4 antagonists
AU2019249560A1 (en) Heteroaryl-substituted pyrazole compound and medicinal use thereof
WO2005014576A1 (ja) イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
CN102066328A (zh) 亚氨基吡啶衍生物及其用途
JP2003119191A (ja) ベンゾアゼピン誘導体、その製造法および用途