CN116942819A - 微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(MASTL)抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用；所述肿瘤为其PD‑L1表达依赖于干扰素的肿瘤。其中PD‑L1是肿瘤免疫治疗的重要靶标，MASTL抑制剂能够显著抑制干扰素‑γ诱导的肿瘤细胞的PD‑L1表达水平的上调，能够有效抑制肿瘤细胞表面的PD‑L1和T细胞表面的PD‑1的结合，显著恢复T细胞增殖与激活，加强T细胞的的抗肿瘤功能，增强抗肿瘤免疫应答。含有MASTL抑制剂的药物能够作为抗肿瘤药物，提高机体的肿瘤免疫应答功能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，也是造成死亡的主要原因之一。恶性肿瘤最常见的治疗方法包括手术治疗、化疗、放疗和免疫治疗等。其中，肿瘤免疫治疗是近年来新兴的治疗方法，通过接触肿瘤免疫抑制状态，激活并恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而实现控制与清除肿瘤。目前，免疫检查点阻断治疗是临床应用最广泛的肿瘤免疫治疗策略，其中PD-1/PD-L1是最常用的免疫治疗靶点。
PD-1也称为程序性死亡受体1，在T细胞表面表达，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1与PD-L1等配体结合后，能够抑制T细胞增殖与激活，减少IFN-γ的分泌，从而削弱T细胞的抗肿瘤功能。肿瘤细胞是肿瘤微环境中PD-L1的重要来源，是造成T细胞免疫抑制的主要原因。阻断PD-1/PD-L1可显恢复T细胞的激活，增强抗肿瘤免疫应答，所以PD-1/PD-L1相互作用是肿瘤免疫治疗的主要靶点；肿瘤细胞的PD-L1表达上调的原因并非一致，如乳腺癌MDA-MB-231细胞本身表达较高的PD-L1水平，且即使在干扰素的影响下其表达水平也不会进一步升高；肝癌97H细胞本身PD-L1表达水平较低同时也不受外加干扰素的影响；而乳腺癌MDA-MB-468细胞、结直肠癌DLD-1细胞等的PD-L1表达水平受到干扰素的调控，在干扰素的影响下，表达水平显著上升。
目前，已有多个靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体药物获批临床应用，其中PD-1单抗包括百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗、默沙东公司的帕博利珠单抗、君实生物公司的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗等；PD-L1单抗包括罗氏制药的阿替利珠单抗、阿斯利康公司的度伐利尤单抗等，这些单抗药物在黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等肿瘤治疗中表现出很好的临床效果。
尽管抗PD-1/PD-L1治疗在临床广泛使用，但仍面临一系列严峻的挑战，包括自身免疫副作用、治疗费用高昂、响应率低和耐药等问题；一方面，抗体药物生产、保存等环节成本较高，不利于降低治疗费用；另一方面，单抗药物分子量较大，半衰期较长，是造成自身免疫副作用的诱因。因此，开发新的靶向PD-1/PD-L1的药物是应对肿瘤免疫治疗挑战的中药途径。
小分子药物具有分子量小、制备简单、成本低等特点，并且具有良好的空间分散性、成药性和药物代谢动力学性质，因此小分子药物在肿瘤治疗方面表现出很强的优越性；MASTL激酶抑制剂-1(MASTL Kinase Inhibitor-1，MKI-1)是一种具有生物活性的、有效的、选择性的微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(MASTL)的抑制剂。
但目前尚未有靶向PD-L1的特异性小分子药物，因此急需开发一种阻断肿瘤细胞PD-L1表达的小分子药物。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供一种微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的第一目的是提供微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的第二目的是提供一种药物在抑制肿瘤免疫逃逸中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：
肿瘤表面的PD-L1能够作为配体与T细胞表面的PD-1结合，而人体产生的干扰素能够上调部分肿瘤细胞的PD-L1表达，进而抑制T细胞增殖和活化，造成T细胞失活，最终诱导肿瘤免疫逃逸。
本发明通过培养人源肿瘤细胞系，并加入不同浓度的MASTL激酶抑制剂-1(MASTLKinase Inhibitor-1，MKI-1)进行处理，同时加入干扰素-γ刺激肿瘤细胞，处理12小时后，通过免疫印迹(Western Blot)检测肿瘤细胞PD-L1的总蛋白表达水平，并通过流式细胞术检测肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平，进而反映MASTL激酶抑制剂-1(MASTL KinaseInhibitor-1，MKI-1)对肿瘤的治疗效果，结果显示MASTL激酶抑制剂-1(MASTL KinaseInhibitor-1，MKI-1)仅对于干扰素诱导的PD-L1表达上调具有显著的抑制作用(乳腺癌MDA-MB-468细胞)，能够有效增强T细胞抗肿瘤功能；而对本身高表达PD-L1，且不受干扰素影响的肿瘤细胞(乳腺癌MDA-MB-231细胞)表达不能产生作用。
因此，本发明请求保护：
微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(MASTL)抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用；所述肿瘤为其PD-L1表达依赖于干扰素的肿瘤。
优选地，所述治疗肿瘤为防治肿瘤和/或延缓肿瘤生长。
MASTL通过抑制肿瘤细胞PD-L1表达以恢复机体免疫治疗功能，防止肿瘤恶化进而起到治疗肿瘤。
优选地，所述微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(MASTL)抑制剂为MASTL激酶抑制剂-1(MKI-1)和/或MASTL激酶抑制剂-1(MKI-1)药学上可接受的盐。
更优选地，所述述微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(MASTL)抑制剂为MASTL激酶抑制剂-1(MKI-1)。
具体地，MASTL激酶抑制剂-1(MKI-1)的分子式为C18H14N4O，结构式如式(I)所示，
优选地，所述干扰素为干扰素-α、干扰素-β和/或干扰素-γ。
更步优选地，所述干扰素为干扰素-γ。
优选地，所述肿瘤为肝癌、结直肠癌和/或乳腺癌。
更优选地，所述肝癌为肝癌Huh7，所述结直肠癌为结直肠癌DLD-1，所述乳腺癌为乳腺癌MDA-MB-468。
当所述MASTL抑制剂应用于治疗肿瘤，所述MASTL抑制剂的浓度为10～40μmol/L。
本发明还请求保护一种药物在抑制肿瘤免疫逃逸中的应用，所述药物的有效成分为微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂。
优选地，所述微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂为MASTL激酶抑制剂-1(MKI-1)和/或MASTL激酶抑制剂-1(MKI-1)药学上可接受的盐。
优选地，所述肿瘤为肝癌、结直肠癌和/或乳腺癌。
优选地，所述药物还包含药学上可接受的载体。
优选地，所述药物的剂型为液体制剂、颗粒剂、缓释剂、冲剂、片剂和/或胶丸。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶(MASTL)抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用；所述肿瘤为其PD-L1表达依赖于干扰素的肿瘤。其中PD-L1是肿瘤免疫治疗的重要靶标，MASTL抑制剂能够显著抑制干扰素-γ诱导的肿瘤细胞的PD-L1表达水平的上调，能够有效抑制肿瘤细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1的结合，显著恢复T细胞增殖与激活，加强T细胞的的抗肿瘤功能，增强抗肿瘤免疫应答。含有MASTL抑制剂的药物能够作为抗肿瘤药物，提高机体的肿瘤免疫应答功能。
附图说明
图1为MASTL抑制剂MASTL激酶抑制剂-1(MKI-1)的结构式；
图2为MKI-1处理的肝癌Huh7细胞的检测结果；A为IFN-γ刺激和MKI-1处理后，PD-L1的蛋白水平；B为流式细胞术检测经IFN-γ刺激和MKI-1处理后，肝癌Huh7细胞表面PD-L1的表达水平；C为流式细胞术检测PD-L1+细胞比例的统计图，**，P<0.01；
图3为MKI-1处理的结直肠癌DLD-1细胞的检测结果；A为流式细胞术检测经IFN-γ刺激和MKI-1处理后，结直肠癌DLD-1细胞表面PD-L1的表达水平；B为流式细胞术检测PD-L1+细胞比例的统计图，**，P<0.01；
图4为MKI-1处理的乳腺癌MDA-MB-468细胞的检测结果；A为流式细胞术检测经IFN-γ刺激和MKI-1处理后，乳腺癌MDA-MB-468细胞表面PD-L1的表达水平；B为流式细胞术检测PD-L1+细胞比例的统计图，**，P<0.01；
图5为MKI-1处理的肝癌97H细胞的检测结果；A为流式细胞术检测经IFN-γ刺激和MKI-1处理后，肝癌97H细胞表面PD-L1的表达水平；B为流式细胞术检测PD-L1+细胞比例的统计图；
图6为MKI-1处理的乳腺癌MDA-MB-231细胞的检测结果；A为流式细胞术检测经IFN-γ刺激和MKI-1处理后，乳腺癌MDA-MB-231细胞表面PD-L1的表达水平；B为流式细胞术检测PD-L1+细胞比例的统计图。
具体实施方式
下面结合说明书附图及具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
MKI-1(C18H14N4O，结构式如图1所示，购自MedChemExpress，货号：HY-137552)；
PE/Cyanine7偶联抗人PD-L1抗体(购自BioLegend，货号：329718；克隆号：29E.2A3)；
抗人PD-L1抗体(购自Cell Signaling Technology，货号：13684)；
抗人β-actin抗体(购自Cell Signaling Technology，货号：4967)。
实施例1MKI-1对干扰素-γ诱导的肝癌Huh7细胞的PD-L1蛋白的影响
1、实验方法
将MKI-1用DMSO溶液，配制成为浓度为50mM的MKI-1母液；将肝癌Huh7细胞用含有10％(w/w)FBS的DMEM完全培养液重悬为1×105/mL，每孔接种2mL到12孔板中，置于37℃贴壁培养12小时。
MKI-1的结构式如图1所示。
(1)将12孔板中培养后的肝癌Huh7细胞按照表1所示进行分组。
表1肝癌Huh7细胞药物处理分组
| 分组编号 | IFN-γ终浓度(ng/mL) | MKI-1终浓度(μmol/L) |
| 1 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 40 |
| 3 | 10 | 0 |
| 4 | 10 | 10 |
| 5 | 10 | 20 |
| 6 | 10 | 40 |
将组别1设置为对照组。
以组别4为例：向组别4培养后的细胞培养液中加入配制得到的MKI-1母液至MKI-1的终浓度为10μmol/L，培养2h，接着加入IFN-γ至终浓度为10ng/mL，置于培养箱中37℃培养12h。
(2)步骤(1)培养结束后，从培养箱中取出12孔板，弃去培养上清液，得到待提取细胞，用PBS清洗两遍待提取细胞后，置于冰上。
向每孔中加入100μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液(ThermoScientificTM,货号：89900)，充分混匀，冰上裂解15min，裂解结束后，刮下蛋白收集于1.5mL的EP管中，于16000g条件下离心10min，离心结束后固液分离，收集上清液。
(3)将步骤(2)得到的上清液与25μL的5×上样缓冲液(碧云天，货号：P0015L)，充分混匀，置于95℃金属浴10min；接着掌上离心机短暂进行离心，将冷凝水离心下来后混匀得到蛋白样品，并通过Western Blot检测蛋白样品中的PD-L1蛋白表达水平(抗人PD-L1抗体购自Cell Signaling Technology，货号：13684，以抗人β-actin抗体作为内参(抗体购自Cell Signaling Technology，货号：4967)。
(4)步骤(1)培养结束后，从培养箱中取出12孔板，弃去培养上清液，得到待提取细胞1，用PBS溶液清洗待提取细胞1后，加入100μL胰酶，摇匀后充分消化，接着加入100μL的DMEM完全培养液，终止消化后吹散细胞并收集至流式管中，500g离心5min，收集细胞沉淀，打散并加入1mL的PBS溶液清洗细胞，接着在500g条件下离心5min，弃去上清得到细胞沉淀1，打散细胞沉淀1后加入PD-L1流式抗体(BioLegend，货号：329718)，混合均匀，4℃避光染色20min，接着加入1mL的PBS溶液终止染色，得到染色后细胞1。
(5)将步骤(4)得到的染色后细胞1在500g条件下离心5min，弃去上清，打散细胞并加入1mL的PBS溶液清洗细胞，接着在500g条件下离心5min，弃上清打散细胞后，加入200μL的PBS溶液重悬，流式上机检测PD-L1蛋白表达水平。
对表1中的其他组别(1、2、3、5和6)和对照组进行同等处理，分别检测对应组别的PD-L1蛋白表达水平。
2、实验结果
各个组别肝癌Huh7细胞的PD-L1检测结果如图2所示，其中图2A为各个组别细胞PD-L1的Western Blot检测结果，β-Actin为内参蛋白，图2B为各个组别细胞PD-L1的流式细胞术检测结果，图2C为流式细胞术检测各个组别PD-L1+细胞比例的统计图；结果显示：在没有IFN-γ处理的肝癌Huh7细胞中(组别1)，肝癌细胞的PD-L1表达水平较低，且MKI-1单独处理组(组别2)和对照组(组别1)的肝癌Huh7细胞中的PD-L1表达水平没有差异，说明MKI-1不影响肝癌Huh7细胞PD-L1的本底表达；而在IFN-γ的刺激下，肝癌Huh7细胞的PD-L1蛋白水平显著升高(组别3)，而MKI-1处理组(组别4～组别6)中肝癌Huh7细胞的PD-L1蛋白升高幅度较小，且显著低于没有MKI-1处理的组别(组别3)。
结果说明：MKI-1能够显著抑制IFN-γ诱导的肿瘤细胞的PD-L1蛋白表达上调。
实施例2MKI-1对干扰素-γ诱导的结直肠癌DLD-1细胞的PD-L1蛋白的影响
1、实验方法
将MKI-1用DMSO溶液，配制成为浓度为50mM的MKI-1母液；将结直肠癌DLD-1细胞用完全培养液重悬为1×105/mL，每孔接种2mL到12孔板中，置于37℃贴壁培养12小时。
(1)将12孔板中培养后的结直肠癌DLD-1细胞按照表2所示进行分组。
表2结直肠癌DLD-1细胞药物处理分组
| 分组编号 | IFN-γ终浓度(ng/mL) | MKI-1终浓度(μmol/L) |
| 7 | 0 | 0 |
| 8 | 0 | 40 |
| 9 | 10 | 0 |
| 10 | 10 | 10 |
| 11 | 10 | 20 |
| 12 | 10 | 40 |
将组别7设置为对照组1。
以组别10为例：向组别10培养后的细胞培养液中加入配制得到的MKI-1母液至MKI-1的终浓度为10μmol/L，培养2h，接着加入IFN-γ至终浓度为10ng/mL，置于培养箱中37℃培养12h。
(2)步骤(1)培养结束后，从培养箱中取出12孔板，弃去培养上清液，得到待提取细胞2，用PBS溶液清洗待提取细胞2后，加入100μL胰酶，摇匀后充分消化，接着加入100μL完全培养液，终止消化后吹散细胞并收集至流式管中，500g离心5min，收集细胞沉淀，打散并加入1mL的PBS溶液清洗细胞，接着在500g条件下离心5min，弃去上清得到细胞沉淀2，打散细胞沉淀2后加入PD-L1流式抗体(BioLegend，货号：329718)，混合均匀，4℃避光染色20min，接着加入1mL的PBS溶液终止染色，得到染色后细胞2。
(3)将步骤(2)得到的染色后细胞2在500g条件下离心5min，弃去上清，打散细胞并加入1mL的PBS溶液清洗细胞，接着在500g条件下离心5min，弃上清打散细胞后，加入200μL的PBS溶液重悬，流式上机检测PD-L1蛋白表达水平。
对表2中的其他组别(7、8、9、11和12)和对照组1进行同等处理，分别检测对应组别的PD-L1蛋白表达水平。
2、实验结果
各个组别结直肠癌DLD-1细胞的流式细胞检测结果如图3所示，其中图3A为各个组别细胞PD-L1的流式细胞术检测结果，图3B为流式细胞术检测各个组别PD-L1+细胞比例的统计图；结果显示：在没有IFN-γ处理的结直肠癌DLD-1细胞中(组别7)，结直肠癌DLD-1细胞表面的PD-L1表达水平较低，且MKI-1单独处理组(组别8)和对照组1(组别7)的结直肠癌DLD-1细胞的PD-L1表达没有差异，说明MKI-1不影响结直肠癌DLD-1细胞的PD-L1的本底表达；而在IFN-γ处理12小时后(组别9)，结直肠癌DLD-1细胞的PD-L1蛋白表达水平显著提高，而MKI-1处理组(组别10～组别12)中结直肠癌DLD-1细胞的PD-L1蛋白升高幅度较小，显著低于没有MKI-1处理的组别(组别9)，且浓度越高，PD-L1蛋白升高幅度越小。
结果说明：MKI-1呈浓度依赖性地抑制IFN-γ诱导的结直肠癌DLD-1细胞表面的PD-L1表达水平上调。
实施例3MKI-1对干扰素-γ诱导的乳腺癌MDA-MB-468细胞的PD-L1蛋白的影响
1、实验方法
将MKI-1用DMSO溶液，配制成为浓度为50mM的MKI-1母液；将乳腺癌MDA-MB-468细胞用完全培养液重悬为1×105/mL，每孔接种2mL到12孔板中，置于37℃贴壁培养12小时。
(1)将12孔板中培养后的乳腺癌MDA-MB-468细胞按照表3所示进行分组。
| 分组编号 | IFN-γ终浓度(ng/mL) | MKI-1终浓度(μmol/L) |
| 13 | 0 | 0 |
| 14 | 0 | 40 |
| 15 | 10 | 0 |
| 16 | 10 | 10 |
| 17 | 10 | 20 |
| 18 | 10 | 40 |
将组别13设置为对照组2。
以组别16为例：向组别16培养后的细胞培养液中加入配制得到的MKI-1母液至MKI-1的终浓度为10μmol/L，培养2h，接着加入IFN-γ至终浓度为10ng/mL，置于培养箱中37℃培养12h。
(2)步骤(1)培养结束后，从培养箱中取出12孔板，弃去培养上清液，得到待提取细胞3，用PBS溶液清洗待提取细胞3后，加入100μL胰酶，摇匀后充分消化，接着加入100μL完全培养液，终止消化后吹散细胞并收集至流式管中，500g条件下离心5min，收集细胞沉淀，打散并加入1mL的PBS溶液清洗细胞，接着在500g的条件下离心5min，弃去上清得到细胞沉淀3，打散细胞沉淀3后加入PD-L1流式抗体，混合均匀，4℃避光染色20min，接着加入1mL的PBS溶液终止染色，得到染色后细胞3。
(3)将步骤(2)得到的染色后细胞3在500g条件下离心5min，弃去上清，打散细胞并加入1mL的PBS溶液清洗细胞，接着在500g条件下离心5min，弃上清打散细胞后，加入200μL的PBS溶液重悬，流式上级检测PD-L1蛋白表达水平。
对表3中的其他组别(13、14、15、17和18)和对照组1进行同等处理，分别检测对应组别的PD-L1蛋白表达水平。
2、实验结果
各个组别乳腺癌MDA-MB-468细胞的流式细胞检测结果如图4所示，其中图4A为各个组别细胞PD-L1的流式细胞术检测结果，图4B为流式细胞术检测各个组别PD-L1+细胞比例的统计图；结果显示：在没有IFN-γ处理的乳腺癌MDA-MB-468细胞中(组别13)，乳腺癌MDA-MB-468细胞表面的PD-L1表达水平较低，且MKI-1单独处理组(组别14)和对照组2(组别13)的乳腺癌MDA-MB-468细胞的PD-L1表达没有差异，说明书MKI-1不影响乳腺癌MDA-MB-468细胞的PD-L1的本底表达；而在IFN-γ处理12小时候(组别15)，乳腺癌MDA-MB-468细胞的PD-L1蛋白表达水平显著提高，而MKI-1处理组(组别16～组别18)中乳腺癌MDA-MB-468的PD-L1蛋白升高幅度较小，显著低于没有MKI-1处理的组别(组别15)，且浓度越高，PD-L1蛋白升高幅度越小。
结果说明：MKI-1呈浓度依赖性地抑制IFN-γ诱导的乳腺癌MDA-MB-468细胞表面的PD-L1表达水平上调。
对比例1MKI-1对肝癌97H细胞的PD-L1蛋白的影响
1、实验方法
对比例1同实施例1的区别在于：将肝癌Huh7细胞替换成肝癌97H细胞，其余实验步骤相同。
得到组别19～组别24，其中对照组3为组别19。
2、实验结果
各个组别的肝癌97H细胞的PD-L1表达检测结果如图5所示，其中图5A为各个组别细胞PD-L1的流式细胞术检测结果，图5B为流式细胞术检测各个组别PD-L1+细胞比例的统计图；结果显示：在没有IFN-γ处理的肝癌97H细胞中(组别19)，肝癌97H细胞表面PD-L1表达水平较低，且MKI-1单独处理组(组别20)和对照组3(组别19)的肝癌97H细胞中的PD-L1表达水平没有差异，说明MKI-1不影响肝癌97H细胞PD-L1的本底表达；而在IFN-γ刺激处理12h后(组别21)，肝癌97H细胞的PD-L1表达水平没有显著变化，并且MKI-1处理组(组别22～组别24)中肝癌97H细胞的PD-L1蛋白表达水平也无显著变化。
结果说明：对于IFN-γ无响应的肝癌97H细胞，MKI-1不能影响该细胞PD-L1的表达水平。
对比例2MKI-1对乳腺癌MDA-MB-231细胞的PD-L1蛋白的影响
1、实验方法
对比例2同实施例3的区别在于：将乳腺癌MDA-MB-468细胞替换成为MDA-MB-231细胞，其余实验步骤相同。
得到组别25～组别30，其中对照组4为组别25。
2、实验结果
各个组别的乳腺癌MDA-MB-231细胞的PD-L1表达检测结果如图6所示，其中图6A为各个组别细胞PD-L1的流式细胞术检测结果，图6B为流式细胞术检测各个组别PD-L1+细胞比例的统计图；结果显示：在没有IFN-γ处理的乳腺癌MDA-MB-231细胞中(组别25)，乳腺癌MDA-MD-231细胞的PD-L1表达水平较高，且MKI-1单独处理组(组别26)和组别25的PD-L1表达水平没有显著差异，MKI-1无法抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞PD-L1的本底表达；而在IFN-γ刺激处理12h后，乳腺癌MDA-MB-231细胞的PD-L1表达水平没有显著变化，并且MKI-1处理组(组别28～组别30)中乳腺癌MDA-MB-231细胞的PD-L1蛋白表达水平也无显著变化。
结果说明：对于本底表达PD-L1较高且IFN-γ无响应的乳腺癌MDA-MB-231细胞，MKI-1不能影响该细胞PD-L1的表达水平。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤为其PD-L1表达依赖于干扰素的肿瘤。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂为MASTL激酶抑制剂-1和/或MASTL激酶抑制剂-1药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂为MASTL激酶抑制剂-1。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述干扰素为干扰素-α、干扰素-β和/或干扰素-γ。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、结直肠癌和/或乳腺癌。
6.一种药物在抑制肿瘤免疫逃逸中的应用，其特征在于，所述药物的有效成分为微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述微管相关丝氨酸/苏氨酸样激酶抑制剂为MASTL激酶抑制剂-1和/或MASTL激酶抑制剂-1药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、结直肠癌和/或乳腺癌。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为液体制剂、颗粒剂、缓释剂、冲剂、片剂和/或胶丸。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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