KR20030067275A - 니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를유효성분으로 포함하는 항암제 - Google Patents

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김홍태
서헌석
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Abstract

본 발명은 피모니다졸, 미소니다졸, 에타니다졸 또는 오르니다졸 등의 니트로이미다졸 및 독소루비신, 미토마이신 C, 캠프토테신, 노보비오신, 에피루비신, 닥티노마이신 또는 에토포시드 등의 위상 이성질화 효소 저해제를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제에 관한 것이다. 본 발명의 항암제는 정상산소 조건에서는 위상 이성질화 효소 저해제에 의한 세포사멸 효과를 나타내고, 저산소 조건에서는 니트로이미다졸에 의한 세포사멸 효과를 나타내므로, 산소조건에 상관없이 거의 모든 종류의 암 치료에 사용할 수 있으며, 특히, 저산소 조건을 형성하는 고형암 등의 암 치료에 매우 유용하게 사용할 수 있을 것이다.

Description

니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 항암제{Anticancer Agent Comprising Nitroimidazole and Topoisomerase Inhibitor as Active Ingredients}
본 발명은 니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 항암제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 피모니다졸, 미소니다졸, 에타니다졸 또는 오르니다졸 등의 니트로이미다졸 및 독소루비신, 미토마이신 C, 캠프토테신, 노보비오신, 에피루비신, 닥티노마이신 또는 에토포시드 등의 위상 이성질화 효소 저해제를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제에 관한 것이다.
항암제란 암세포의 각종 대사경로에 작용하여 암세포에 대하여 세포독성(cytotoxicity)이나 성장억제효과(cytostatic effects)를 나타내는 약제를 총칭하며, 지금까지 개발된 항암제는 그 작용기전과 화학구조에 따라 대사길항제, 식물성 알칼로이드, 위상 이성질체 효소 저해제(topoisomerase inhibitor), 알킬화제, 항암성 항생물질, 호르몬제 및 기타 약제 등으로 분류할 수 있다. 항암제들은 약제에 따라 세포의 DNA복제, 전사, 번역과정을 차단하거나 세포생존에 중요한 단백질의 작용을 방해하는 등 세포 내 표적이 다양하며, 이러한 세포 내 표적에의 영향은 이후 세포괴사(necrosis)나 세포자멸(apoptosis)의 과정을 통해 세포를 사멸케 한다.
위상 이성질화 효소(topoisomerase)는 DNA 복제시 DNA의 위상을 변화시키는 필수적인 효소로, 타입 I-A, 타입 I-B 및 타입 II의 세 가지 타입으로 분류되며, 타입 I-A 위상 이성질화 효소로는 박테리아의 ω 단백질, 위상 이성질화 효소 III 및 변환성 DNA 자이레이즈(reverse DNA gyrase), 타입 I-B 위상 이성질화 효소로는 진핵생물의 위상 이성질화 효소, 타입 II 위상 이성질화 효소로는 원핵생물의 DNA 자이레이즈(gyrase), 위상 이성질화 효소 IV, 포유류의 위상 이성질화 효소 IIα 및 IIβ가 있다. 항암제로 사용되는 위성 이성질화 효소 저해제는 전기 위상 이성질화 효소들에 특이적으로 작용하며, 예를 들면, 위상 이성질화 효소 II 저해제로는 독소루비신(doxorubicin) 등을 포함하는 항암제인 안트라싸이클린(anthracycline), 오플록사신(ofloxacin) 등을 포함하는 항생제인 퀴놀론(quinolone) 및 플라본(flavone) 등이 있고, 위상 이성질화 효소 I-B 저해제로는 캠프토테신(camptothecin)이 있으며, 두 타입의 위상 이성질화 효소에 작용하는 물질로 액티노마이신 D(actinomycin D)가 있다.
전기 위상 이성질화 효소 저해제는 세포의 빠른 증식을 위하여 정상세포보다는 암세포에 상대적으로 많은 양으로 발현되어지는 위상 이성질화 효소를 저해함으로써 세포사멸을 유도하기 때문에, 다른 항암제들에 비하여 비교적 부작용이 적고, 항암효과도 뛰어난 것으로 알려져 있다.
한편, 인간에게 발생하는 암의 종류는 100 여종이 훨씬 넘는 관계로, 다양한 항암제들이 임상적으로 사용되고 있음에도 불구하고, 암의 종류에 따라서는 조기에 발견하여 적절한 치료를 하면 완치율이 90% 이상이 되는 암이 있는 반면에, 폐암, 간암 및 직장암 등의 고형암들은 아직까지 치료가 매우 어려운 실정이다. 암의 치료를 위한 대표적인 항암 치료요법으로는 수술을 통한 적출법, 방사선 요법 및 항암제를 이용하는 화학요법 등을 들 수 있는데, 이 중 주사 또는 경구로 항암제를 투여하는 화학요법은 수술이나 방사선 치료에 비하여 환자의 건강에 큰 무리를 주지 않고, 처치가 용이하며, 거부감과 두려움을 주지 않는 방법이기는 하지만, 현재 사용되고 있는 항암제들이 고형암에 대해서는 거의 치료효과가 없거나 1% 정도의 효과가 있을 뿐, 오히려 암을 증대시켜 수명을 단축시키는 것으로 알려져 있어서, 적출법과 방사선 요법이 상대적으로 효과적인 치료법으로 알려져 있다.
따라서, 고형암의 치료에 있어서, 환자의 신체적ㆍ심리적 불편함을 덜어줄 수 있는 화학요법에 이용할 수 있도록, 고형암에 효과적인 항암제를 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 고형암에 효과적인 항암제를 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는 항암제들은 저산소 조건에서는 오히려 암세포들의 생존을 유지시키는 효과를 나타내지만, 전기 항암제를 니트로이미다졸에 속하는 약제과 병행하여 투여하면 산소 조건에 상관없이 세포사멸을 유도한다는 사실을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를 유효성분으로 포함하는 항암제를 제공하는 것이다.
도 1a 및 도 1b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 2a 및 도 2b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 포도당 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3a 및 도 3b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 젖산 농도를 나타내는 그래프이다.
도 4a, 4b, 4c 및 5a, 5b, 5c는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 DNA 분절패턴을 나타내는 전기영동 사진이다.
도 6a 및 도 6b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸의 농도에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 7a 및 도 7b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸의 농도에 따른 세포 배양액 중의 포도당 농도를 나타내는 그래프이다.
도 8a 및 도 8b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸의 농도에따른 세포 배양액 중의 젖산 농도를 나타내는 그래프이다.
도 9a 및 도 9b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸 및 독소루비신의 농도에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 10a 및 도 10b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸 및 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 포도당 농도를 나타내는 그래프이다.
도 11a 및 도 11b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸 및 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 젖산 농도를 나타내는 그래프이다.
도 12a, 12b, 12c 및 13a, 13b, 13c는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸 및 독소루비신의 농도에 따른 DNA 분절패턴을 나타내는 전기영동 사진이다.
본 발명의 항암제는 니트로이미다졸(nitroimidazole) 및 위상 이성질화 효소 저해제(topoisomerase inhibitor)를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다: 이때, 전기 항암제의 2.5 x 105세포수/mL의 암세포에 대한 유효량은 100 내지 1000 ug/mL의 니트로이미다졸 및 0.1 내지 100 ug/mL의 위상 이성질화 효소 저해제로, 니트로이미다졸은 피모니다졸(pimonidazole), 미소니다졸(misonidazole), 에타니다졸(etanidazole) 또는 오르니다졸(ornidazole)일 수 있고, 위상 이성질화 효소 저해제는 독소루비신(doxorubicin), 미토마이신C(mitomycin C), 캠프토테신(camptothecin), 노보비오신(novobiocin), 에피루비신(epirubicin), 닥티노마이신(dactinomycin) 또는 에토포시드(etoposide)일 수 있다. 전기 항암제는 특히, 0 내지 5.0%의 O2를 포함하는 저산소 조건을 형성하는 고형암 등의 암에 효과가 있으며, 약학적으로 허용되는 담체는 통상의 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 희석제 등이 될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
고형암을 항암제를 이용한 화학요법으로서 치료하지 못하는 가장 근본적인 이유는 고형암이 세포의 덩어리로서 성장하기 때문에, 암의 안쪽 내부에 있는 세포들에까지 항암제의 효과가 제대로 미치지 못한다는 데 있었다. 또한, 고형암의 경우, 고형암의 내부에는 혈관이 정상적으로 생성되어 있지 않기 때문에, 산소 및 영양분의 공급이 원활하지 못하여 저산소 조건이 형성될 가능성이 높다. 이러한 관점에서, 본 발명자들은 현재까지의 항암제들 중 부작용이 가장 적은 것으로 알려진 위상 이성질화 효소 저해제들을 고형암의 치료제로 개발할 목적으로, 독소루비신 등의 위상 이성질화 효소 저해제를 정상산소 조건과 저산소 조건에서 세포에 투여해 본 결과, 정상산소 조건에서는 세포사멸을 유도하던 전기 위상 이성질화 효소 저해제들이 저산소 조건에서는 오히려 세포의 생존을 유지시키는 효과를 나타낸다는 사실을 발견하였다. 이와 같은 사실은 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는물질을 고형암에 투여하는 경우, 오히려 암의 생성을 도와주는 결과를 가져오게 된다는 것을 의미한다. 이에, 저산소 조건에서의 항암효과를 높이기 위하여, 정상산소 조건에서는 세포에 손상을 주지 않고, 저산소 조건에서는 자유기를 생성하여 세포사멸을 유도하는 것으로 알려진 화학물질인 니트로이미다졸을 위상 이성질화 효소 저해제와 병행하여 투여함으로써, 정상산소 조건과 저산소 조건 모두에서 암세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를 포함하는 항암제는 정상산소 조건에서는 위상 이성질화 효소 저해제에 의한 세포사멸 효과를 나타내고, 저산소 조건에서는 니트로이미다졸에 의한 세포사멸 효과를 나타내므로, 산소조건에 상관없이 거의 모든 종류의 암 치료에 사용할 수 있으며, 특히, 저산소 조건을 형성하는 고형암 등의 암 치료에 매우 유용하게 사용할 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 위상 이성질화 효소 저해제가 세포의 생존과 대사에 미치는 영향
정상산소 조건과 저산소 조건에서, 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는항암제의 일종인 독소루비신이 세포의 생존과 대사에 미치는 영향을 조사하였다. 이후, 특별한 언급이 없는 한 정상산소 조건은 21%의 O2를 포함하는 조건을, 저산소 조건은 1%의 O2를 포함하는 조건을 의미한다.
실시예 1-1: 세포의 유지
인간 간암 세포의 일종인 HepG2(human hepatocellular carcinoma cell line, ATCC HB 8065)를 10% FBS(fetal bovine serum, Gibco BRL, USA), 100 Units/L의 페니실린 G 소디움 및 100μg/L의 스트렙토마이신 설페이트(Gibco BRL, USA)가 첨가된 최소배지(minimum essential medium, MEM, Gibco BRL, USA)에서 37℃, 5% CO2, 95% 공기의 정상산소 조건으로, 배지를 2일 내지 3일에 한번씩 교체해 주면서 배양하였다. 배양 중 세포가 배양접시 바닥 면적의 70 내지 80% 정도를 차지하는 정도가 되면, 트립신을 처리하여 새로운 배양접시로 이동시키는 계대배양을 실시함으로써, 세포를 건강한 상태로 유지시켰다.
실시예 1-2: 독소루비신이 세포의 생존과 대사에 미치는 영향
실시예 1-2-1: 세포의 생존에 미치는 영향
독소루비신이 세포의 생존에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 독소루비신을 처리 후, 정상산소 조건에서 배양시킨 정상-세포와 저산소 조건에서 배양한 저산소-세포에서 트리판 블루(trypan blue) 검사를 실시하였다: 건강하게 잘 유지된 2.5 x 105세포수/mL의 HepG2 세포를 4 mL의 배지를 포함하는 60 mm 배양접시에 부착시켜, 48 시간 동안 37℃, 5% CO2, 95% 공기의 정상산소 조건으로 배양한 다음, 새로운 배지로 교체하고, 0(), 0.01(), 0.1(), 1(), 10() 및 100() ug/mL의 독소루비신(일동제약, Korea)을 각각 첨가하여 전기와 동일한 정상산소 조건 또는 37℃, 5% CO2, 1% O2의 저산소 조건에서 배양하였다. 배양 후 매 24 시간마다 각 배양용액으로부터 배지를 제거하고, PBS로 세척한 다음, 트립신을 처리하여 세포를 배양접시로부터 분리시키고, 원심분리하여 세포를 수득하였다. 전기 수득한 세포를 배지에 현탁시키고, 0.4% 트리판 블루 용액(Gibco BRL, USA)과 1:1로 혼합하여 5분 동안 배양한 다음, 혈구측정계로 살아 있는 세포의 수를 측정하였다. 도 1a 및 도 1b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프이다. 도 1a 및 도 1b에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 독소루비신의 농도가 0.1 ug/mL일 때부터 세포의 생존율이 감소하기 시작하여, 독소루비신의 농도가 증가함에 따라 생존율이 더욱 감소되었고, 저산소 조건에서는 독소루비신의 농도가 0.1, 1 및 10 ug/mL인 경우, 독소루비신을 넣지 않은 경우보다 오히려 세포의 생존율이 높게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 항암제로 사용되는 독소루비신은 저산소 조건에서는 오히려 세포의 생존을 유지시키는 효과가 있다고 할 수 있다.
실시예 1-2-2: 세포 대사에 미치는 영향
독소루비신이 세포의 대사에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 포도당의 소비량 및 젖산의 생산량과 소비량을 배양액 중의 포도당 또는 젖산의 농도로서 측정하였다: 전기 실시예 1-2-1에서와 같이, 60 mm 배양접시에 부착시킨 세포에 각 농도의 독소루비신을 처리하여 정상산소 조건 또는 저산소 조건에서 배양하고, 매 24 시간마다 배양액을 채취하여 -70℃에 냉동보관한 다음, 포도당의 농도는 아산테크 GLU II 자동분석기(Hitachi 747, Hitachi, Japan)용 시약을 사용하여 측정하고, 젖산의 농도는 LAC 슬라이드(VITROS, Ortho-Clinical Diagonostics, Inc., USA)와 엑타켐 750(Ektachem 750, Rochester, USA)을 이용하여 측정하였다. 도 2a 및 도 2b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 포도당 농도를 나타내는 그래프이다. 도 2a 및 도 2b에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 독소루비신의 농도가 높아질수록 세포의 생존율이 감소함에 따라, 포도당의 농도가 낮아진 반면, 저산소 조건에서는 독소루비신의 농도와 상관없이 포도당 농도가 24 시간 후 급격히 낮아진 것을 확인할 수 있었다. 도 3a 및 도 3b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 젖산 농도를 나타내는 그래프이다. 도 3a 및 도 3b에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 독소루비신의 농도가 0.01 및 0.1 ug/mL인 경우, 젖산의 농도는 24 시간까지는 증가하다가, 24 시간이 지나면서부터 감소하고, 이 외 다른 농도에서는 지속적으로 약간씩 증가하며, 저산소 조건에서는 모든 경우에서 24 시간까지 생성된 젖산이 거의 소비되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이상의 도 1a, 1b, 2a, 2b, 3a 및 3b의 결과에 의하여 다음의 사실을 알 수 있었다:
(1) 정상산소 조건에서는 독소루비신의 농도가 증가함에 따라 세포 생존율이 감소하고, 이에 따라 포도당의 소비도 감소하며, 독소루비신의 농도가 낮은 경우에는 포도당의 소비가 꾸준히 지속되다가, 포도당이 모두 소비되고 나면 생성된 젖산이 산화적 인산화 작용에 의해 에너지원으로 사용되고, 젖산도 모두 소모되고 나면 세포 생존율도 감소한다.
(2) 저산소 조건에서는 독소루비신의 농도가 0.1, 1 및 10 ug/mL인 경우, 독소루비신을 넣지 않은 경우보다 오히려 세포의 생존율이 높게 나타나고, 포도당은 모든 경우에서 24 시간만에 모두 소비된 반면, 생성된 젖산의 소비는 전혀 이루어지지 않았으며, 이는 산소의 부족으로 산화적 인산화가 수행되지 못했기 때문이다.
실시예 1-3: 독소루비신에 의한 세포사멸
정상산소 조건과 저산소 조건에서, 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는 항암제의 일종인 독소루비신이 세포사멸에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 세포자멸을 나타내는 주요현상 중의 하나인 DNA 분절(DNA fragmentation)을 조사하였다: 전기 실시예 1-2-1에서와 같이, 60 mm 배양접시에 부착시킨 세포에 0(도 4a 및 도5a), 0.1(도 4b 및 도 5b) 또는 1(도 4c 및 도 5c) ug/mL 농도의 독소루비신을 처리하여 정상산소 조건 또는 저산소 조건에서 배양하고, 0, 12, 24, 30, 36, 48 및 72 시간 후, 배양액으로부터 세포를 회수하여 용해용액(lysis buffer)과 단백질분해효소 K(protease K) 또는 PII 등의 처리를 통해 DNA를 추출한 다음, 1.5 % 아가로스 겔 상에서 전기영동하였다. 도 4a, 4b, 4c 및 5a, 5b, 5c는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 DNA 분절패턴을 나타내는 전기영동 사진이다. 도 4a, 4b, 4c 및 5a, 5b, 5c에서, M은 100bp DNA 마커를 나타내고, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7은 각각 독소루비신 처리 후 0 시간, 12 시간, 24 시간, 30 시간, 36 시간, 48 시간 또는 72 시간이 경과한 세포로부터 추출한 DNA를 나타낸다. 도 4a, 4b 및 4c에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 독소루비신을 첨가하지 않은 경우에는 72 시간 후부터 DNA 분절현상이 관찰되며, 독소루비신의 농도가 높아짐에 따라, DNA 분절현상이 보다 이른 시간에 관찰되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 5a, 5b 및 5c에서 보듯이, 저산소 조건에서는 모든 경우에서 24 시간 후부터 DNA 분절현상이 관찰되기 시작하여, 독소루비신을 첨가하지 않은 경우에는 30 시간 후까지, 0.1 ug/mL 처리한 경우에는 72 시간 후까지, 1 ug/mL 처리한 경우에는 48 시간 후까지 분절현상이 관찰되고, 그 이후에는 분절현상이 관찰되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 독소루비신은 정상산소 조건에서는 세포의 세포자멸을 유도할 수 있으나, 저산소 조건에서는 오히려 세포자멸을 억제한다고 할 수 있다.
실시예 2: 저산소 조건에서 다른 항암제들이 세포생존과 대사에 미치는 영향
독소루비신 이외, 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는 다른 항암제 또는 다른 작용으로 항암효과를 나타내는 항암제들도 저산소 조건에서 세포자멸을 억제하고, 세포 생존을 유지시키는 효과를 가지는지의 여부를 전기 실시예 1-2-1 내지 1-2-3에서와 동일한 방법으로 조사하였다. 항암제로서, 독소루비신(일동제약(주), Korea), 에피루비신(일동제약(주), Korea), 미토마이신 C(한국유나이티드제약(주), Korea), 에토포시드(동아제약(주), Korea) 및 닥티노마이신(Merck & Co., Inc, USA) 등이 사용되었다. 하기의 표 1은 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는 항암제의 세포자멸 억제효과를 나타낸다. 표 1에서 보듯이, 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는 항암제들은 비록 유효량에 있어서는 차이가 있더라도, 모두 저산소 조건에서 세포의 세포자멸을 억제하는 효과를 나타내고, 알킬화제인 미토마이신 C도 효과를 나타내나, 다른 항암제들은 거의 효과를 나타내지 않는다는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는 항암제들은 저산소 조건에서 세포자멸을 억제한다고 할 수 있다.
표 1: 위상 이성질화 효소 저해제로 작용하는 항암제의 저산소 조건에서의 세포자멸 억제효과
종 류 명 칭 농도범위 (㎍/㎖) 유효량 (㎍/㎖)
위상 이성질화 효소저해제 독소루비신(doxorubicin) 0.0001-100 0.1-10
닥티노마이신(dactinomycin) 0.0001-100 0.1-100
에피루비신(epirubicin) 0.0001-1 0.1-1
위상 이성질화 효소 II저해제 에토포시드(etoposide) 0.1-100 1
위상 이성질화 효소 I저해제 캠프토테신(camptothecin) 0.001-100 0.1-100
토포테칸(topotecan) 0.001-100 10-100
알킬화제(alkylating agent) 미토마이신 C(mitomycin C) 0.1-100 0.1-10
블레오마이신(bleomycin) 0.1-100 효과 없음
싸이클로포스파미드(cyclophosphamide) 0.001-100 효과 없음
메토트렉시트(methotrexate, MTX) 0.001-100 효과 없음
플래티넘(platinum) 시스플래틴(cisplatin) 0.1-100 효과 없음
카르보플래틴(carboplatin) 0.001-100 효과 없음
택산(taxane) 택솔(taxol, paclitaxel) 0.1-100 10
택소이드(taxoid) 도세택셀(docetaxel) 0.1-100 효과 없음
빈카 알칼로이드(vinca akaloid) 비노렐빈(vinorelbine) 0.001-10 효과 없음
실시예 3: 피모니다졸이 세포의 생존과 대사에 미치는 영향
실시예 3-1: 세포 생존에 미치는 영향
피모니다졸이 세포의 생존에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 전기 실시예1-2-1에서와 동일한 방법으로, 피모니다졸(국립암연구소, National Cancer Institute, Korea)을 0(), 1(), 10(), 100() 또는 1000() ug/mL 처리한 세포를 정상산소 조건과 저산소 조건에서 배양한 후, 세포 생존율을 측정하였다. 도 6a 및 도 6b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸의 농도에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프이다. 도 6a 및 도 6b에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 100 ug/mL 이하의 피모니다졸은 세포의 생존에 아무런 영향도 끼치지 않지만, 저산소 조건에서는 피모니다졸의 농도에 관계없이 모든 세포가 배양 1일 후에 사멸한 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3-2: 세포 대사에 미치는 영향
피모니다졸이 세포의 대사에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 전기 실시예 1-2-2에서와 동일한 방법으로 피모니다졸을 0(), 1(), 10(), 100() 또는 1000() ug/mL 처리한 세포배양액의 포도당 및 젖산 농도를 측정하였다. 도 7a 및 도 7b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸의 농도에 따른 세포 배양액 중의 포도당 농도를 나타내는 그래프이다. 도 7a 및 도 7b에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 피모니다졸의 농도가 100 ug/mL인 경우에 약간의 영향을 미치기는 하였지만, 전기 세포 생존율의 결과와 마찬가지로 100 ug/mL 이하의 피모니다졸은 포도당 농도에 거의 아무런 영향을 주지 않는 반면, 저산소 조건에서는 피모니다졸의 농도가 1000 ug/mL인 경우에는 정상산소 조건의 경우와 유사한 경향을 보였지만, 100 ug/mL인 경우에는 포도당의 농도의 감소정도가 정상산소 조건인 경우보다 낮다는 것을 확인할 수 있다. 도 8a 및 도 8b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸의 농도에 따른 세포 배양액 중의 젖산 농도를 나타내는 그래프이다. 도 8a 및 도 8b에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 전기 세포 생존율과 포도당 농도 측정결과와 마찬가지로, 100 ug/mL 이하의 피모니다졸은 젖산의 농도 변화에 별다른 영향을 주지 않는 반면, 저산소 조건에서는 전기 포도당 농도 측정결과와 마찬가지로, 피모니다졸의 농도가 100 ug/mL 이상인 경우에만 젖산의 농도변화에 영향을 주는 것을 확인할 수 있었다. 이상의 도 6a, 6b, 7a, 7b, 8a 및 8b의 결과에 의하여, 100 ug/mL의 피모니다졸은 정상산소 조건에서는 세포의 생존과 대사에 큰 영향을 미치지 않으나, 저산소 조건에서는 세포 대사를 저하시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 4: 피모니다졸과 독소루비신이 세포의 생존과 대사에 미치는 영향
전기 실시예 3-1 및 3-2의 결과에 의하여, 100 ug/mL의 피모니다졸과 다양한 농도의 독소루비신이 정상산소 조건과 저산소 조건에서 세포의 생존과 세포대사에 미치는 영향을 조사하였다.
실시예 4-1: 세포 생존에 미치는 영향
피모니다졸과 독소루비신이 세포 생존에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 전기 실시예 1-2-1에서와 동일한 방법으로 0 ug/mL의 독소루비신 및 피모니다졸(), 0.1 ug/mL의 독소루비신(), 1 ug/mL의 독소루비신(), 100 ug/mL의 피모니다졸(), 0.1 ug/mL의 독소루비신 및 100 ug/mL의 피모니다졸() , 또는 1 ug/mL의 독소루비신 및 100 ug/mL의 피모니다졸()을 처리한 세포를 정상산소 조건과 저산소 조건에서 배양한 후, 세포 생존율을 측정하였다. 도 9a 및 도 9b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸 및 독소루비신의 농도에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프이다. 도 9a 및 도 9b에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 피모니다졸과 독소루비신을 동시처리한 경우와 독소루비신만 처리한 경우의 결과가 매우 유사한 반면, 저산소 조건에서는 독소루비신만을 처리한 경우에 비해 피모니다졸을 동시처리한 경우에 세포 생존율이 보다 빨리 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 100 ug/mL의 피모니다졸과 저산소 조건에서 세포 생존을 유지시키는 농도의 독소루비신을 동시에 처리하면, 정상산소 조건에서는 세포의 생존에 별다른 영향을 주지 않고, 저산소 조건에서만 세포사멸을 유도한다는 것을 알 수 있다.
실시예 4-2: 세포 대사에 미치는 영향
피모니다졸과 독소루비신이 세포의 대사에 미치는 영향을 조사하기 위하여,전기 실시예 1-2-2에서와 동일한 방법으로, 전기 실시예 4-1과 동일한 농도의 피모니다졸과 독소루비신을 처리한 세포배양액의 포도당 및 젖산 농도를 측정하였다. 도 10a 및 도 10b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸 및 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 포도당 농도를 나타내는 그래프이고, 도 11a 및 도 11b는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 피모니다졸 및 독소루비신의 농도에 따른 세포 배양액 중의 젖산 농도를 나타내는 그래프이다. 도10a, 10b, 11a 및 11b에서 보듯이, 전기 실시예 4-1의 세포 생존율 결과와 마찬가지로, 정산산소 조건에서는 피모니다졸과 독소루비신을 동시처리한 경우와 독소루비신만을 처리한 경우의 결과가 매우 유사하게 나타나는 반면, 저산소 조건에서는 결과가 독소루비신보다는 피모니다졸에 의하여 크게 영향을 받는다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4-3: 피모니다졸과 독소루비신에 의한 세포사멸
피모니다졸과 독소루비신이 세포사멸에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 전기 실시예 1-3에서와 동일한 방법으로, 100 ug/mL의 피모니다졸(도 12a 및 도 13a), 0.1 ug/mL의 독소루비신 및 100 ug/mL의 피모니다졸(도 12b 및 도 13b), 또는 1 ug/mL의 독소루비신 및 100 ug/mL의 피모니다졸(도 12c 및 도 13c)을 처리한 세포로부터 DNA를 추출하여, DNA 분절현상을 조사하였다. 도 12a, 12b, 12c 및 13a, 13b, 13c는 정상산소 조건 및 저산소 조건에서, 독소루비신의 농도에 따른 DNA 분절패턴을 나타내는 전기영동 사진이다. 도 12a, 12b, 12c 및 13a, 13b, 13c에서 보듯이, 정상산소 조건에서는 독소루비신에 의한 영향만이, 저산소 조건에서는 피모니다졸에 의한 영향만이 크게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
실시에 5: 산소농도에 따른 독소루비신과 피모니다졸의 효과
이상의 결과에 의하여, 산소의 농도가 독소루비신과 피모니다졸에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 1, 3, 5, 10, 21%의 산소 조건에서 0 ug/mL의 독소루비신 및 피모니다졸(대조군), 0.1 ug/mL의 독소루비신(Doxo 0.1), 1 ug/mL의 독소루비신(Doxo 1), 100 ug/mL의 피모니다졸(Pimo 100), 0.1 ug/mL의 독소루비신 및 100 ug/mL의 피모니다졸(Doxo 0.1 + Pimo 100), 또는 1 ug/mL의 독소루비신 및 100 ug/mL의 피모니다졸(Doxo 1 + Pimo 100)에 의한 세포 생존율을 측정하였다. 하기의 표 2는 다양한 농도의 산소, 독소루비신 및 피모니다졸 조건에서의 세포 생존율을 높은 상태에서 낮은 상태의 순으로 ◎, O, △O, △, △x 또는 x로 나타낸 것이다. 표 2에서 보듯이, 독소루비신만을 처리한 경우에는 0.1 ug/mL의 독소루비신은 산소농도가 3%인 경우까지, 1 ug/mL의 독소루비신은 산소농도가 1%인 경우에만 대조군에 비하여 세포의 생존을 유지시키는 효과를 더 강하게 나타내었고, 피모니다졸만 처리한 경우에는 산소농도가 10% 이하인 경우에는 세포를 사멸시키는 효과를 더 강하게 나타내었다. 또한, 독소루비신과 피모니다졸을 동시처리한 경우에는 0.1 ug/mL의 독소루비신과 100 ug/mL의 피모니다졸은 산소농도가 10% 이하일때에는 피모니다졸만, 산소농도가 21%인 경우에는 독소루비신만 처리한 경우와 유사한 효과를 나타내고, 1 ug/mL의 독소루비신과 100 ug/mL의 피모니다졸은 산소농도가 1%인 경우에는 피모니다졸만, 산소농도가 5% 이상인 경우에는 독소루비신만 처리한 경우와 유사한 효과를 나타내며, 산소농도가 3%인 경우에는 독소루비신과 피모니다졸에 의한 상승효과를 강하게 나타내었다. 따라서, 독소루비신에 의한 세포사멸 효과는 산소의 농도에 의존적이며, 일정산소 농도 이하에서 나타나는 독소루비신의 세포생존 유지의 효과는 피모니다졸과의 동시처리에 의해 완전하게 억제할 수 있다는 것을 알 수 있다.
표 2: 다양한 농도의 산소, 독소루비신 및 피모니다졸 조건에서의 세포 생존율
산소농도 1% 3% 5% 10% 21%
배양일 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
대조군 △x x x △O △O △x O O △ ◎ O △ ◎ ◎ O
Doxo 0.1 O △O △ △O △O △O O O △ △O △O △ △O △O △
Doxo 1 △ △ △x △x △x x △ △x x △ △x x △ △x x
Pimo 100 x x x △ △x x △O △ △ △ △ △ ◎ ◎ O
Doxo 0.1+Pimo 100 x x x △ △x x △O △ △ △ △ △ △O △O △
Doxo 1 + Pimo 100 x x x x x x △ △x x △ △x x △ △x x
실시예 6: 니트로이미다졸과 다른 항암제와의 동시처리 효과
독소루비신과 피모니다졸 외, 다른 항암제와 니트로이미다졸에 속하는 다른 물질들도 서로 상호작용하여 저산소 조건에서 세포사멸을 유도할 수 있는지를 조사하기 위하여, 여러 종류의 항암제와 니트로이미다졸에 속하는 약제를 처리하고, 세포 생존율을 측정하였다. 사용한 니트로이미다졸은 메트로니다졸(근화제약,Korea), 오르니다졸(근화제약, Korea), 에타니다졸(Sigma chemical Co., USA), 티니다졸(Sigma chemical Co., USA), 디메트리다졸(Sigma chemical Co., USA), 미소니다졸(국립암연구소, Korea) 및 피모니다졸(국립암연구소, Korea)이었다. 하기의 표 3은 니트로이미다졸과 다른 항암제와의 동시처리 효과를 나타낸다. 표 3에서 각 항의 숫자는 항암제에 의한 세포생존 유지효과를 억제시키는 니트로이미다졸의 농도를, ( )안의 시간은 전기 농도의 니트로이미다졸에 의하여 효과가 나타나는 시간을, '/' 뒤의 숫자는 저산소 조건에서 세포생존 유지효과를 가장 강하게 나타내는 항암제의 농도를, 'x'는 거의 효과가 없다는 것을 나타낸다. 표 3에서 보듯이, 피모니다졸은 독소루비신 뿐만 아니라, 저산소 조건에서 세포생존을 유지시키는 다른 항암제들과 동시처리된 경우에는 100 ug/mL의 농도로 24 시간 안에 모든 세포를 사멸시키는 효과를 나타내고, 피모니다졸 외 미소니다졸 및 에타니다졸도 유사한 효과를 나타내었으나, 1000 ug/mL로 처리된 농도가 높았다. 오르니다졸 역시 1000 ug/mL의 농도로 유사한 효과를 나타내었으나, 독소루비신, 캠프토테신 및 닥티노마이신과 동시처리된 경우에만 효과가 있었고, 이 외 다른 니트로이미다졸은 특이하게도 닥티노마이신과 동시처리된 경우를 제외하고는 아무런 효과를 나타내지 못했다.
표 3: 니트로이미다졸과 다른 항암제와의 동시처리 효과
(ug/mL) 독소루비신/ 0.1 미토마이신 C / 0.1 노보비오신/ 100 캠프토테신/ 1 에피루비신/ 0.5 닥티노마이신/ 0.1 에토포시드/ 1
피모니다졸(pimonidazol) 100(24hr) 100(24hr) 100(24hr) 100(24hr) 100(24hr) 100(24hr) 100(24hr)
미소니다졸(misonidazole) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr)10-100(72hr) 1000(24hr)
에타니다졸(etanidazole) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr) 1000(24hr)10(48-72hr) 1000(24hr)
티니다졸(tinidazole) x x x x x 10-1000(48-72hr) x
메트로니다졸(metronidazole) x x x x x 100(24hr) x
오르니다졸(ornidazole) 1000(72hr) x x 1000(72hr) x 100-1000(48-72hr) x
디메트리다졸(dimetridazole) x x x x x 100-1000(48-72hr) x
이상에서 상세히 설명하고 입증한 바와 같이, 본 발명은 피모니다졸, 미소니다졸, 에타니다졸 또는 오르니다졸 등의 니트로이미다졸 및 독소루비신, 미토마이신 C, 캠프토테신, 노보비오신, 에피루비신, 닥티노마이신 또는 에토포시드 등의 위상 이성질화 효소 저해제를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제를 제공한다. 본 발명의 항암제는 정상산소 조건에서는 위상 이성질화 효소 저해제에 의한 세포사멸 효과를 나타내고, 저산소 조건에서는 니트로이미다졸에 의한 세포사멸 효과를 나타내므로, 산소조건에 상관없이 거의 모든 종류의 암 치료에 사용할 수 있으며, 특히, 저산소 조건을 형성하는 고형암 등의 암 치료에 매우 유용하게 사용할 수 있을 것이다.

Claims (5)

  1. 니트로이미다졸(nitroimidazole) 및 위상 이성질화 효소 저해제(topoisomerase inhibitor)를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  2. 제 1항에 있어서,
    니트로이미다졸은 피모니다졸(pimonidazole), 미소니다졸(misonidazol e), 에타니다졸(etanidazole) 또는 오르니다졸(ornidazole)인 것을 특징으로 하는
    항암제.
  3. 제 1항에 있어서,
    위상 이성질화 효소 저해제는 독소루비신(doxorubicin), 미토마이신 C(mitomycin C), 캠프토테신(camptothecin), 노보비오신(novobiocin), 에피루비신(epirubicin), 닥티노마이신(dactinomycin) 또는 에토포시드(epotoside)인 것을 특징으로 하는
    항암제.
  4. 제 1항에 있어서,
    2.5 x 105세포수/mL의 암세포에 대한 유효량은 100 내지 1000 ug/mL의 니트로이미다졸 및 0.1 내지 100 ug/mL의 위상 이성질화 효소 저해제인 것을 특징으로 하는
    항암제.
  5. 제 1항에 있어서,
    0 내지 5.0%의 O2를 포함하는 저산소 조건을 형성하는 암에 효과가 있는 것을 특징으로 하는
    항암제.
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