CN109020990A - 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途 - Google Patents

苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109020990A
CN109020990A CN201811101471.6A CN201811101471A CN109020990A CN 109020990 A CN109020990 A CN 109020990A CN 201811101471 A CN201811101471 A CN 201811101471A CN 109020990 A CN109020990 A CN 109020990A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
phenyl benzofurans
obtains
added
eluate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811101471.6A
Other languages
English (en)
Inventor
缪剑华
吴玲玲
宋志军
闫炳雄
周小雷
王硕
姚彩云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangxi Botanical Garden of Medicinal Plants
Original Assignee
Guangxi Botanical Garden of Medicinal Plants
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangxi Botanical Garden of Medicinal Plants filed Critical Guangxi Botanical Garden of Medicinal Plants
Priority to CN201811101471.6A priority Critical patent/CN109020990A/zh
Priority to CN201811497707.2A priority patent/CN109516995B/zh
Publication of CN109020990A publication Critical patent/CN109020990A/zh
Priority to PCT/CN2019/072078 priority patent/WO2020057028A1/zh
Priority to US16/462,186 priority patent/US11208419B2/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
    • B01D15/424—Elution mode
    • B01D15/426—Specific type of solvent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B01D11/02—Solvent extraction of solids
    • B01D11/0288—Applications, solvents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D11/00—Solvent extraction
    • B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
    • B01D11/0492—Applications, solvents used
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/32—Bonded phase chromatography
    • B01D15/325—Reversed phase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途，苯基苯并呋喃化合物的结构为：

Description

苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途。
背景技术
鼻咽癌已经成为耳鼻咽喉恶性肿瘤的主要癌种和病死因素，在我国发病率由南向北递减，在两广地区尤其高发。发病率在20岁以上的人群中随着年龄增长递增，在45～60岁左右达到峰值。鼻咽癌的病因可能与遗传、环境和EB病毒感染等因素有关，目前比较有效的治疗手段提倡调强放疗。未来随着我国人口老龄化不断加重，鼻咽癌的发病、死亡水平可能还将不断上升，而由此带来的癌症负担也将持续增长，防控形势严峻，而目前有效治疗鼻咽癌的药物十分紧缺。
山豆根为豆科植物越南槐SophoratonkinensisGagnep.的干燥根和根茎。主产于广西、广东、四川、湖南等省区。具有清热解毒，消肿利咽功效。用于治疗火毒蕴结，乳蛾喉痹，咽喉肿痛，齿龈肿痛，口舌生疮。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途，本发明的苯基苯并呋喃化合物可通过中药提取法和化学合成法进行制备，两种合成方法均原料易得且易于纯化，生产工艺简单，生产成本低，同时通过体外肿瘤细胞实验证明了苯基苯并呋喃对鼻咽癌细胞CNE-1和CNE-2均具有一定的抑制作用，可用于鼻咽癌的治疗。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种苯基苯并呋喃化合物，化合物的结构为化学式(I)：
本发明提供了一种苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法，包括以下步骤：
步骤一、将山豆根粗粉用有机溶剂提取，得到提取液，并将提取液浓缩，得到浓缩物；
步骤二、将浓缩物的pH调节至2-4，并萃取，收集有机相进行浓缩，得到浸膏；
步骤三、将浸膏纯化，得到苯基苯并呋喃化合物。
优选的是，步骤一中，有机溶剂为质量份数为75％的乙醇溶液，其中，山豆根粗粉与乙醇溶液的质量比为1：3～5。
优选的是，步骤二中，浓缩物用浓度为0.4M的盐酸溶液调节pH。
优选的是，步骤二中，采用乙酸乙酯进行萃取得到浸膏。
优选的是，步骤三中，浸膏通过柱层析法纯化，纯化的过程具体包括以下步骤：
S1、将浸膏用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为氯仿-甲醇体系，并收集氯仿-甲醇体积比为10～20：1的洗脱物，得到第一洗脱物；
S2、将第一洗脱物用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为石油醚-丙酮体系，并收集石油醚-丙酮体积比为1～2：1的洗脱物，得到第二洗脱物；
S3、将第二洗脱物用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1:1～3的洗脱物，得到第三洗脱物；
S4、将第三洗脱物再用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-乙甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1：1～1.5的洗脱物，得到第四洗脱物，除去溶剂，得到苯基苯并呋喃化合物。
本发明还提供了一种苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法，苯基苯丙呋喃化合物的化学合成方法包括以下步骤：
A1、以2,4-二羟基苯甲酸为原料，在硼氢化钠-碘体系中进行还原，得到第一化合物，第一化合物的结构为化学式(II)
A2、以第一化合物和二氯亚砜为原料进行反应，得到第二化合物，第二化合物的结构为化学式(III)
A3、以芝麻酚和多聚甲醛为原料进行取代反应，得到第三化合物，第三化合物的结构为化学式(IV)
A4、以第二化合物和第三化合物为原料进行缩合反应，得到苯基苯并呋喃化合物(I)。
优选的是，A1中2,4-二羟基苯甲酸在硼氢化钠-碘体系中进行还原的具体过程为：
B1、向2，4-二羟基苯甲酸中加入四氢呋喃搅拌溶解，得到第一反应液，其中，2,4-二羟基苯甲酸、四氢呋喃的用量比为1mmol：1～2mL；
B2、向硼氢化钠中加入四氢呋喃搅拌溶解，得到第二反应液，并将第二反应液加入到第一反应液中，得到第三反应液，其中，硼氢化钠、四氢呋喃的用量比为1.2mmol：1～2mL；
B3、向碘中加入四氢呋喃搅拌溶解，得到第四反应液，将第四反应液加入到第三反应液中进行反应，反应结束后经纯化得到第一化合物，其中，碘、四氢呋喃的用量比为1mmol：3～4mL。
优选的是，A2中以第一化合物和二氯亚砜为原料进行反应的具体过程为：
C1、向第一化合物中加入二氯甲烷搅拌溶解，得到第一溶液，其中，第一化合物与二氯甲烷的用量比为1mmol：3～5mL；
C2、向二氯亚砜中加入二氯甲烷搅拌溶解，得到第二溶液，其中，二氯亚砜与二氯甲烷的用量比为1mmol：3～5mL；
C3、向第二溶液中加入第一溶液进行反应，反应结束后经纯化得到第二化合物。
优选的是，A3中以芝麻酚和多聚甲醛为原料进行取代反应的具体过程为：
将芝麻酚、多聚甲醛、氯化镁依次加入四氢呋喃中搅拌溶解，再加入三乙胺进行回流，反应结束后经纯化得到第三化合物，其中，芝麻酚、多聚甲醛、氯化镁、四氢呋喃、三乙胺的用量比为10mmol：58～68mmol：10～15mmol：40～50mL：28～38mmol。
优选的是，A4中以第二化合物和第三化合物为原料进行缩合反应的具体过程为：
向第二化合物、第三化合物中加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入催化剂进行反应，反应结束后经纯化得到苯基苯并呋喃化合物，其中，第二化合物、第三化合物、N,N-二甲基甲酰胺、催化剂的用量比为1mmol：0.5～1mmol：1～2mL：8～10mg。
优选的是，催化剂的具体制备方法为：
向KF·2H2O中加入蒸馏水搅拌溶解，再加入Al2O3进行反应，然后在100～120℃条件下烘干至恒重，得到催化剂，其中，KF·2H2O、蒸馏水、Al2O3的用量比为25g：70～80mL：20～30g。
本发明还提供了一种苯基苯并呋喃化合物的组合物，所述组合物的活性成分为苯基苯并呋喃化合物，其中，所述组合物为药物、食品或保健品。
本发明另外还提供了一种苯基苯并呋喃化合物在制备预防或治疗肿瘤的药物或食品或保健品中的应用。
优选的是，所述肿瘤为鼻咽癌。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、本发明所述的苯基苯并呋喃化合物可通过中药提取法和化学合成法两种方法进行制备，中药提取法原料易得，且易于纯化，化学合成法不仅合成路线简单，而且原料易得，生产成本低，同时，中间体及苯基苯并呋喃化合物的产率均较高，易于纯化，反应条件温和。
第二、本发明所述在浓度为20μg/mL的苯基苯并呋喃化合物作用于鼻咽癌细胞CNE-148小时后，抑制率达到半数抑制生长效果，在浓度为15μg/mL的苯基苯并呋喃化合物作用于鼻咽癌细胞CNE-2 48小时后，抑制率达到半数抑制生长效果，这说明了苯基苯并呋喃化合物对于鼻咽癌细胞CNE-1和CNE-2的生长具有一定的抑制作用。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明所述的其中一个实施例的苯基苯并呋喃化合物的氢谱谱图；
图2为本发明所述的其中一个实施例的苯基苯并呋喃化合物的碳谱谱图；
图3为本发明所述的其中一个实施例的苯基苯并呋喃化合物的氢谱谱图；
图4为本发明所述的其中一个实施例的苯基苯并呋喃化合物的碳谱谱图；
图5为本发明所述的其中一个实施例的阴性对照组及实验组苯基苯并呋喃处理鼻咽癌细胞CNE-1后细胞形态染色图片；
图6为本发明所述的其中一个实施例的阴性对照组及实验组苯基苯并呋喃处理鼻咽癌细胞CNE-2后细胞形态染色图片。
图7为本发明所述的其中一个实施例的第一化合物的氢谱谱图；
图8为本发明所述的其中一个实施例的第三化合物的氢谱谱图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
苯基苯并呋喃化合物的结构为化学式(I)：
<实施例1>苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法
中药提取法的具体过程：
步骤一、将山豆根粗粉用质量份数为75％的乙醇溶液提取(具体可进行多次提取，每次提取间隔一周)得到提取液，并减压除去乙醇溶液，浓缩提取液，得到浓缩物，山豆根粗粉与乙醇溶液的质量比为1：3，山豆根粗粉的量为55kg；
步骤二、将浓缩物用浓度为0.4M的盐酸溶液调节pH至2，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相并除去乙酸乙酯浓缩，得到浸膏；
步骤三、首先，将浸膏用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为氯仿-甲醇体系，并收集氯仿-甲醇体积比为10：1的洗脱物，得到第一洗脱物，其中，第一洗脱物中含有54种物质；其次，将第一洗脱物用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为石油醚-丙酮体系，并收集石油醚-丙酮体积比为1：1的洗脱物，得到第二洗脱物，其中，第二洗脱物中含有20种物质；再次，将第二洗脱物用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1:1的洗脱物，得到第三洗脱物，其中，第三洗脱物中含有10种物质；最后，将第三洗脱物再用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-乙甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1：1的洗脱物，得到第四洗脱物，减压除去溶剂，得到白色粉末状的苯基苯并呋喃化合物，苯基苯并呋喃化合物的产率为20％，纯度为90％。
<实施例2>苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法
中药提取法的具体过程：
步骤一、将山豆根粗粉用质量份数为75％的乙醇溶液提取(具体可进行多次提取，每次提取间隔一周)得到提取液，并减压除去乙醇溶液，浓缩提取液，得到浓缩物，山豆根粗粉与乙醇溶液的质量比为1：4，山豆根粗粉的量为55kg；
步骤二、将浓缩物用浓度为0.4M的盐酸溶液调节pH至3，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相并除去乙酸乙酯浓缩，得到浸膏；
步骤三、首先，将浸膏用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为氯仿-甲醇体系，并收集氯仿-甲醇体积比为15：1的洗脱物，得到第一洗脱物，其中，第一洗脱物中含有54种物质；其次，将第一洗脱物用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为石油醚-丙酮体系，并收集石油醚-丙酮体积比为1.5：1的洗脱物，得到第二洗脱物，其中，第二洗脱物中含有20种物质；再次，将第二洗脱物用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1:2的洗脱物，得到第三洗脱物，其中，第三洗脱物中含有10种物质；最后，将第三洗脱物再用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-乙甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1：1.25的洗脱物，得到第四洗脱物，减压除去溶剂，得到白色粉末状的苯基苯并呋喃化合物，苯基苯并呋喃化合物的产率为25％，纯度为93％。
<实施例3>苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法
步骤一、将山豆根粗粉用质量份数为75％的乙醇溶液提取(具体可进行多次提取，每次提取间隔一周)得到提取液，并减压除去乙醇溶液，浓缩提取液，得到浓缩物，山豆根粗粉与乙醇溶液的质量比为1：5，山豆根粗粉的量为55kg；
步骤二、将浓缩物用浓度为0.4M的盐酸溶液调节pH至4，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相并除去乙酸乙酯浓缩，得到浸膏；
步骤三、首先，将浸膏用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为氯仿-甲醇体系，并收集氯仿-甲醇体积比为20：1的洗脱物，得到第一洗脱物，其中，第一洗脱物中含有54种物质；其次，将第一洗脱物用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为石油醚-丙酮体系，并收集石油醚-丙酮体积比为2：1的洗脱物，得到第二洗脱物，其中，第二洗脱物中含有20种物质；再次，将第二洗脱物用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1:3的洗脱物，得到第三洗脱物，其中，第三洗脱物中含有10种物质；最后，将第三洗脱物再用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-乙甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1：1.5的洗脱物，得到第四洗脱物，减压除去溶剂，得到白色粉末状的苯基苯并呋喃化合物，苯基苯并呋喃化合物的产率为31％，纯度为98％，氢谱和碳谱谱图如图1和图2所示。
<实施例4>苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法
苯基苯并呋喃化合物化学合成法的具体合成路线如下：
苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法的具体过程为：
步骤一、向4mmol 2，4-二羟基苯甲酸中加入4mL四氢呋喃搅拌溶解，得到第一反应液，向4mmol硼氢化钠中加入4mL四氢呋喃搅拌溶解，室温下不断搅拌直至气体停止逸出为止，得到第二反应液，然后在室温条件下将第二反应液加入到第一反应液中，得到第三反应液，向0.4mmol碘中加入1.2mL四氢呋喃搅拌溶解，得到第四反应液，将第四反应液加入到第三反应液中进行反应，室温反应并用TCL监测反应，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入2mL浓度为3mol/L的盐酸，并用乙醚进行萃取，合并乙醚相，然后用20mL浓度为3mol/L的氢氧化钠和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并将乙醚相用无水硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂，采用体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第一化合物，第一化合物的结构为化学式(II)，纯度为80％，产率为35％。
步骤二、向10.0mmol的第一化合物中加入30mL的二氯甲烷搅拌溶解，得到第一溶液，向5.0mmol的二氯亚砜中加入15mL的二氯甲烷搅拌溶解，得到第二溶液，然后向第二溶液中逐滴加入第一溶液进行反应，室温反应1小时，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入30mL浓度为2.mol/L的强氧化钠溶液进行猝灭，然后用乙醚进行萃取，再将乙醚相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥乙醚相，最后减压除去溶剂，采用体积比3:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第二化合物，第二化合物的结构为化学式(III)，纯度为90％，产率为50％。
步骤三、将10.0mmol的芝麻酚、58mmol的多聚甲醛、10mmol氯化镁依次加入40mL的四氢呋喃中搅拌溶解，再加入28mmol的三乙胺进行加热回流，通过TCL监测芝麻酚完全反应为止，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入5mL 1mol/L的盐酸进行猝灭，用乙酸乙酸萃取，然后乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯相，最后减压除去溶剂，采用体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第三化合物，第三化合物的结构为化学式(IV)，纯度为93％，产率为58％；
步骤四、向4.0mmol的第二化合物、2mmol的第三化合物中加入于4mL的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入KF/Al2O3催化剂，升温至120℃条件下进行反应，通过TCL监测反应至第二化合物完全反应，反应结束后，纯化的具体过程为减压除去溶剂，然后采用体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到苯基苯并呋喃化合物，苯基苯并呋喃化合物的结构为化学式(I)，纯度为90％，产率为50％；
其中，KF/Al2O3催化剂的具体制备过程为：向25g的KF·2H2O中加入70mL蒸馏水搅拌溶解，再加入20g的Al2O3(中性层析用Al2O3)进行反应，搅拌1小时，除去溶剂，然后在100℃条件下烘干至恒重，得到KF/Al2O3催化剂，KF含量约4.6mmol/g。
<实施例5>苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法
苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法的具体过程为：
步骤一、向4mmol 2，4-二羟基苯甲酸中加入6mL四氢呋喃搅拌溶解，得到第一反应液，向4.4mmol硼氢化钠中加入6mL四氢呋喃搅拌溶解，室温下不断搅拌直至气体停止逸出为止，得到第二反应液，然后在室温条件下将第二反应液加入到第一反应液中，得到第三反应液，向1mmol碘中加入3.5mL四氢呋喃搅拌溶解，得到第四反应液，将第四反应液加入到第三反应液中进行反应，室温反应并用TCL监测反应，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入2mL浓度为3mol/L的盐酸，并用乙醚进行萃取，合并乙醚相，然后用20mL浓度为3mol/L的氢氧化钠和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并将乙醚相用无水硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂，采用体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第一化合物，第一化合物的结构为化学式(II)，纯度为90％，产率为38％。
步骤二、向10.0mmol的第一化合物中加入40mL的二氯甲烷搅拌溶解，得到第一溶液，向7.5mmol的二氯亚砜中加入30mL的二氯甲烷搅拌溶解，得到第二溶液，然后向第二溶液中逐滴加入第一溶液进行反应，室温反应1小时，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入30mL浓度为2.mol/L的强氧化钠溶液进行猝灭，然后用乙醚进行萃取，再将乙醚相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥乙醚相，最后减压除去溶剂，采用体积比3:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第二化合物，第二化合物的结构为化学式(III)，纯度为93％，产率为63％。
步骤三、将10.0mmol的芝麻酚63mmol的多聚甲醛、13mmol氯化镁依次加入45mL的四氢呋喃中搅拌溶解，再加入33mmol的三乙胺进行加热回流，通过TCL监测芝麻酚完全反应为止，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入5mL 1mol/L的盐酸进行猝灭，用乙酸乙酸萃取，然后乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯相，最后减压除去溶剂，采用体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第三化合物，第三化合物的结构为化学式(IV)，纯度为95％，产率为62％；
步骤四、向4.0mmol的第二化合物、3mmol的第三化合物中加入于6mL的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入KF/Al2O3催化剂，升温至120℃条件下进行反应，通过TCL监测反应至第二化合物完全反应，反应结束后，纯化的具体过程为减压除去溶剂，然后采用体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到苯基苯并呋喃化合物，苯基苯并呋喃化合物的结构为化学式(I)，纯度为92％，产率为64％；
其中，KF/Al2O3催化剂的具体制备过程为：向25g的KF·2H2O中加入75mL蒸馏水搅拌溶解，再加入25g的Al2O3(中性层析用Al2O3)进行反应，搅拌1小时，除去溶剂，然后在110℃条件下烘干至恒重，得到KF/Al2O3催化剂，KF含量约5.2mmol/g。
<实施例6>苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法
苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法的具体过程为：
步骤一、向4mmol 2，4-二羟基苯甲酸中加入8mL四氢呋喃搅拌溶解，得到第一反应液，向4.8mmol硼氢化钠中加入8mL四氢呋喃搅拌溶解，室温下不断搅拌直至气体停止逸出为止，得到第二反应液，然后在室温条件下将第二反应液加入到第一反应液中，得到第三反应液，向2.0mmol碘中加入8mL四氢呋喃搅拌溶解，得到第四反应液，将第四反应液加入到第三反应液中进行反应，室温反应并用TCL监测反应，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入2mL浓度为3mol/L的盐酸，并用乙醚进行萃取，合并乙醚相，然后用20mL浓度为3mol/L的氢氧化钠和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并将乙醚相用无水硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂，采用体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第一化合物，第一化合物的结构为化学式(II)，纯度为80％，纯度为95％，产率为40％，氢谱谱图如图7所示。
步骤二、向10.0mmol的第一化合物中加入50mL的二氯甲烷搅拌溶解，得到第一溶液，向10.0mmol的二氯亚砜中加入50mL的二氯甲烷搅拌溶解，得到第二溶液，然后向第二溶液中逐滴加入第一溶液进行反应，室温反应1-5小时，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入30mL浓度为2.mol/L的强氧化钠溶液进行猝灭，然后用乙醚进行萃取，再将乙醚相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥乙醚相，最后减压除去溶剂，采用体积比3:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第二化合物，第二化合物的结构为化学式(III)，纯度为94％，产率为65％。
步骤三、将10.0mmol的芝麻酚、68mmol的多聚甲醛、15mmol氯化镁依次加入50mL的四氢呋喃中搅拌溶解，再加入38mmol的三乙胺进行加热回流，通过TCL监测芝麻酚完全反应为止，反应结束后，纯化的具体过程为向体系中加入5mL 1mol/L的盐酸进行猝灭，用乙酸乙酸萃取，然后乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯相，最后减压除去溶剂，采用体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到第三化合物，第三化合物的结构为化学式(IV)，纯度为97％，第三化合物的产率为70％，氢谱谱图如图8所示；
步骤四、向4.0mmol的第二化合物、4.0mmol的第三化合物中加入于8mL的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入KF/Al2O3催化剂，升温至120℃条件下进行反应，通过TCL监测反应至第二化合物完全反应，反应结束后，纯化的具体过程为减压除去溶剂，然后采用体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱层析，得到苯基苯并呋喃化合物，苯基苯并呋喃化合物的结构为化学式(I)，纯度为96.1％，产率为70％，氢谱和碳谱谱图如图3和图4所示；
其中，KF/Al2O3催化剂的具体制备过程为：向25g的KF·2H2O中加入80mL蒸馏水搅拌溶解，再加入30g的Al2O3(中性层析用Al2O3)进行反应，搅拌1小时，除去溶剂，然后在120℃条件下烘干至恒重，得到KF/Al2O3催化剂，KF含量约5.6mmol/g。
<对比例1>
选择临床上作为治疗癌症的药物顺铂，四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤实验采用实施例7的实验方法，实验结果如表1所示。
实验一、四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤实验
鼻咽癌细胞CNE-1抑制实验
实验具体步骤：
F1、取对数生长期的鼻咽癌细胞CNE-1，加入0.25％胰腺蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，配制成每毫升含有2×104个鼻咽癌细胞的细胞悬液；
F2、取96孔板，将96孔板其中一排设为空白组，9排设为实验组一，一排设为实验二组，一排设为阴性对照组，其中，每排孔中均取中间6个孔用于实验，并加入100μL的RPMI-1640培养基，其中，阴性对照组的培养基中均含有1％的DMSO；
F3、空白组、实验组一、实验组二、以及阴性对照组所对应的孔中每孔均加入100μL的细胞悬液，然后将96孔板放入37℃、5％CO2、及湿度为95％的培养箱中进行培养，培养箱中培养12小时后，在实验组一的9排孔中每排分别加入100μL其中一种浓度的苯基苯并呋喃化合物(苯基苯并呋喃化合物由实施例3得到的产品)，即10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/ml、50μg/ml、60μg/ml、70μg/ml、80μg/ml、以及90μg/ml，同一排孔中苯基苯并呋喃的浓度相等，作为平行实验，同样，在实验二组的一排孔中均加入100μL浓度为80μg/ml的顺铂，然后再将96孔板放入37℃、5％CO2、及湿度为95％的培养箱中进行培养，培养48小时后，每孔分别加入20μL浓度为5mg/ml的MTT，再将96孔板放入在37℃、5％CO2、及湿度为95％的培养箱中进行孵育，培养箱中孵育4h后，用排水腔移去上层清液，加入150μL DMSO，在微量振荡器振荡10分钟，致结晶完全溶解后。使用酶标仪在波长为570nm处测定每孔的OD值，计算IC50值，即当细胞的抑制率达到50％时的浓度即为IC50值。实验结果如表1所示。
CNE-1细胞增殖率＝(实验组的平均值-空白对照组平均值)/(阴性对照组的平均值-空白对照组的平均值)×100％
CNE-1抑制率＝100-细胞增殖率
鼻咽癌细胞CNE-2抑制实验
实验步骤同鼻咽癌细胞CNE-1抑制实验，不同在于，将鼻咽癌细胞CNE-1替换成鼻咽癌细胞CNE-2，实验结果如表1所示。
结果分析：
表1对鼻咽癌细胞的抑制率
1、对比分析体外抗肿瘤实验中使用苯基苯并呋喃化合物和顺铂的实验结果，说明本发明苯基苯并呋喃对鼻咽癌细胞具有很好的抑制作用，并且相同浓度下细胞抑制率与顺铂相当；
2、从图5、图6中可以看出在浓度为20μg/mL的苯基苯并呋喃化合物作用于鼻咽癌细胞CNE-1 48小时后，抑制率达到半数抑制生长效果，在浓度为15μg/mL的苯基苯并呋喃化合物作用于鼻咽癌细胞CNE-2 48小时后，抑制率达到半数抑制生长效果，这说明了苯基苯并呋喃对于鼻咽癌细胞CNE-1和CNE-2的生长具有一定的抑制作用。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (15)

1.苯基苯并呋喃化合物，其特征在于，化合物的结构为化学式(I)：
2.如权利要求1所述的苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将山豆根粗粉用有机溶剂提取，得到提取液，并将提取液浓缩，得到浓缩物；
步骤二、将浓缩物的pH调节至2-4，并萃取，收集有机相进行浓缩，得到浸膏；
步骤三、将浸膏纯化，得到苯基苯并呋喃化合物。
3.如权利要求2所述的苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法，其特征在于，步骤一中，有机溶剂为质量份数为75％的乙醇溶液，其中，山豆根粗粉与乙醇溶液的质量比为1：3～5。
4.如权利要求2所述的苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法，其特征在于，步骤二中，浓缩物用浓度为0.4M的盐酸溶液调节pH。
5.如权利要求2所述的苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法，其特征在于，步骤二中，采用乙酸乙酯进行萃取得到浸膏。
6.如权利要求2所述的苯基苯并呋喃化合物的中药提取方法，其特征在于，步骤三中，浸膏通过柱层析法纯化，纯化的过程具体包括以下步骤：
S1、将浸膏用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为氯仿-甲醇体系，并收集氯仿-甲醇体积比为10～20：1的洗脱物，得到第一洗脱物；
S2、将第一洗脱物用硅胶柱层析纯化，洗脱体系为石油醚-丙酮体系，并收集石油醚-丙酮体积比为1～2：1的洗脱物，得到第二洗脱物；
S3、将第二洗脱物用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1:1～3的洗脱物，得到第三洗脱物；
S4、将第三洗脱物再用反相柱层析纯化，洗脱体系为水-乙甲醇体系，收集水-甲醇体积比为1：1～1.5的洗脱物，得到第四洗脱物，除去溶剂，得到苯基苯并呋喃化合物。
7.如权利要求1所述的苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法，其特征在于，苯基苯丙呋喃化合物的化学合成法包括以下步骤：
A1、以2,4-二羟基苯甲酸为原料，在硼氢化钠-碘体系中进行还原，得到第一化合物，第一化合物的结构为化学式(II)
A2、以第一化合物和二氯亚砜为原料进行反应，得到第二化合物，第二化合物的结构为化学式(III)
A3、以芝麻酚和多聚甲醛为原料进行取代反应，得到第三化合物，第三化合物的结构为化学式(IV)
A4、以第二化合物和第三化合物为原料进行缩合反应，得到苯基苯并呋喃化合物(I)。
8.如权利要求7所述的苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法，其特征在于，A1中2,4-二羟基苯甲酸在硼氢化钠-碘体系中进行还原的具体过程为：
B1、向2，4-二羟基苯甲酸中加入四氢呋喃搅拌溶解，得到第一反应液，其中，2,4-二羟基苯甲酸、四氢呋喃的用量比为1mmol：1～2mL；
B2、向硼氢化钠中加入四氢呋喃搅拌溶解，得到第二反应液，并将第二反应液加入到第一反应液中，得到第三反应液，其中，硼氢化钠、四氢呋喃的用量比为1.2mmol：1～2mL，硼氢化钠、二羟基苯甲酸的用量比为1～1.2mmol：1mmol；
B3、向碘中加入四氢呋喃搅拌溶解，得到第四反应液，将第四反应液加入到第三反应液中进行反应，反应结束后经纯化得到第一化合物，其中，碘、四氢呋喃的用量比为1mmol：3～4mL，碘、二羟基苯甲酸的用量比为0.1～0.5mmol：1mmol。
9.如权利要求7所述的苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法，其特征在于，A2中以第一化合物和二氯亚砜为原料进行反应的具体过程为：
C1、向第一化合物中加入二氯甲烷搅拌溶解，得到第一溶液，其中，第一化合物与二氯甲烷的用量比为1mmol：3～5mL；
C2、向二氯亚砜中加入二氯甲烷搅拌溶解，得到第二溶液，其中，二氯亚砜与二氯甲烷的用量比为1mmol：3～5mL，二氯亚砜与第一化合物的用量比为0.5～1mmol：1mmol；
C3、向第二溶液中加入第一溶液进行反应，反应结束后经纯化得到第二化合物。
10.如权利要求7所述的苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法，其特征在于，A3中以芝麻酚和多聚甲醛为原料进行取代反应的具体过程为：
将芝麻酚、多聚甲醛、氯化镁依次加入四氢呋喃中搅拌溶解，再加入三乙胺进行回流，反应结束后经纯化得到第三化合物，其中，芝麻酚、多聚甲醛、氯化镁、四氢呋喃、三乙胺的用量比为10mmol：58～68mmol：10～15mmol：40～50mL：28～38mmol。
11.如权利要求7所述的苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法，其特征在于，A4中以第二化合物和第三化合物为原料进行缩合反应的具体过程为：
向第二化合物、第三化合物中加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入催化剂进行反应，反应结束后经纯化得到苯基苯并呋喃化合物，其中，第二化合物、第三化合物、N,N-二甲基甲酰胺、催化剂的用量比为1mmol：0.5～1mmol：1～2mL：8～10mg。
12.如权利要求11所述的苯基苯并呋喃化合物的化学合成方法，其特征在于，催化剂的具体制备方法为：
向KF·2H2O中加入蒸馏水搅拌溶解，再加入Al2O3进行反应，然后在100～120℃条件下烘干至恒重，得到催化剂，其中，KF·2H2O、蒸馏水、Al2O3的用量比为25g：70～80mL：20～30g。
13.一种包含权利要求1所述的苯基苯并呋喃化合物的组合物，其特征在于，所述组合物的活性成分为苯基苯并呋喃化合物，其中，所述组合物为药物、食品或保健品。
14.如权利要求1所述的苯基苯并呋喃化合物在制备预防或治疗肿瘤的药物或食品或保健品中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为鼻咽癌。
CN201811101471.6A 2018-09-20 2018-09-20 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途 Pending CN109020990A (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811101471.6A CN109020990A (zh) 2018-09-20 2018-09-20 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
CN201811497707.2A CN109516995B (zh) 2018-09-20 2018-12-07 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
PCT/CN2019/072078 WO2020057028A1 (zh) 2018-09-20 2019-01-17 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
US16/462,186 US11208419B2 (en) 2018-09-20 2019-01-17 Phenylbenzofuran compound, preparation method therefor, composition containing the same and medical application thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811101471.6A CN109020990A (zh) 2018-09-20 2018-09-20 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109020990A true CN109020990A (zh) 2018-12-18

Family

ID=64617696

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811101471.6A Pending CN109020990A (zh) 2018-09-20 2018-09-20 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
CN201811497707.2A Active CN109516995B (zh) 2018-09-20 2018-12-07 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811497707.2A Active CN109516995B (zh) 2018-09-20 2018-12-07 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US11208419B2 (zh)
CN (2) CN109020990A (zh)
WO (1) WO2020057028A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7259266B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
WO2012076966A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Lupin Limited Substituted thieno [3,4-b] pyrazine compounds
CN102293877A (zh) * 2011-08-19 2011-12-28 南充市创科生物科技有限责任公司 一种治疗鼻咽癌的中草药药物
EP2867237A1 (en) * 2012-06-27 2015-05-06 4SC Discovery GmbH Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders
CN107635997A (zh) * 2015-03-30 2018-01-26 伊诺瓦伊斯特兹万佳斯卡医药有限公司 香豆素衍生物作为抗病毒剂，及其药物组合物、制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN109516995B (zh) 2021-07-06
CN109516995A (zh) 2019-03-26
WO2020057028A1 (zh) 2020-03-26
US11208419B2 (en) 2021-12-28
US20210198270A1 (en) 2021-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103961340B (zh) 一类lsd1抑制剂及其应用
CN108947949A (zh) 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
CN105985358B (zh) 柳叶蜡梅总生物碱提取物及其制备方法和应用
CN101966172B (zh) 咖啡酸及其衍生物的新用途
CN107652261A (zh) 一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法
CN109020990A (zh) 苯基苯并呋喃化合物、及其制备方法、组合物和医药用途
CN107417580A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚‑l‑精氨酸席夫碱类化合物及其合成方法
Ling-Li et al. A new monoterpenoid indole alkaloid from Ervatamia chinensis
CN103965299A (zh) 一种环五肽及其合成方法与应用
CN101966194B (zh) 野黄芩苷及其衍生物的新用途
CN102924429B (zh) 一种1,2-萘醌衍生物及其制备方法
CN104688798B (zh) 一种霞草提取物的制备方法及应用
CN103006670B (zh) 一种总不饱和蟾蜍内酯及其制备方法和用途
CN111233834A (zh) 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
CN108484623A (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN103385865A (zh) 10-芳甲烯基蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103483354A (zh) 一类色酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤与酶抑制剂药物中的应用
CN113387951B (zh) 一种喹啉类生物碱及其制备和应用
CN111995647B (zh) 从绿萼梅中分离的具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法
CN110183471B (zh) 一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用
CN108484629A (zh) 一种青蒿琥酯衍生物及其合成方法及应用
CN100506777C (zh) 一类具有抗癌活性的苯并双萘醌衍生物
CN106188019B (zh) 一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及用途
CN107115335B (zh) 异戊烯基二氢黄酮类化合物在防治骨疾病领域的应用
CN101967154B (zh) 肟类化合物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181218

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication