JP2015525742A - 癌、自己免疫性炎症及びcns疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−R’’’、−SO−R’’’、ニトロ、−NH2、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、−NH−SO2(R’’’)、及び−CNCOOR’’’を含む群から独立して選択され、前記基Rがアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基Rは、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−アルキル、−S−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(アルキル)2、−NH(アルキル)、−NHCO(アルキル)、−CONH2、−CONH(アルキル)、−CO(アルキル)、−COH、−COO(アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(アルキル)、−SO2(アルキル)、−NH−SO2(アルキル)、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上の置換基R’’で置換されてもよく、R’’’は、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択され;
RNは、H、アルキル、ハロアルキル、OH、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−SO−R’’’、−NH2、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、及び−NH−SO2(R’’’)を含む群から独立して選択され、前記基RNがアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基RNは、上記に定義した1つ以上の置換基R’’’で置換されてもよく、R’’’は、上記に定義した通りであり;
Aは、結合、任意選択で上記に定義した1つ以上の置換基R’’で置換されたアルキル、任意選択で上記に定義した1つ以上の置換基R’’置換されたアルコキシ、*−N(R’’’)CO−、*−CON(R’’’)−、*−N(R’’’)CON(R’’’)−、−S−、−SO−、*−N(R’’’)−、*−N(R’’’)CO−、*−CON(R’’’)−、−CO−、*−COO−、*−OOC−、*−SO2N(R’’’)−、−SO2、及び*−N(R’’’)−SO2−を含む群から独立して選択され、R’’’は、上記に定義した通りであり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Xは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−(R’’’)、ニトロ、−NH2、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、−NH−SO2(R’’’)、シクロアルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく、R’’’は、上記に定義した通りであり;
Lは、独立して、結合又は*−N(RN)CO−、*−CON(RN)−、*-N(RN)−、*−C=N(RN)−、*−N(RN)−アルキル−、*−アルキル−N(RN)−、*−N(RN)CON(RN)−、*−CO−、*−SO2−、アルキル、*−アルキル−O−アルキル−、*−NCO−CH=CH−、*−CH=CH−CONH−、*−SO2N(RN)−、*−N(RN)SO2−、及びヘテロシクリルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;RNは、上記に定義した通りであり;
また、
Yは、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択で、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−(R’’’)、ニトロ、−NH2、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、−NH−SO2(R’’’)、シクロアルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよく、R’’’は、上記に定義した通りである。
Rは、H、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、−S−R’’’、−SO−R’’’、ニトロ、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、及び−NH−SO2(R’’’)を含む群から独立して選択され、
前記基RがC1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、又はC1~6−アルコキシの場合、前記基Rは、H、ハロゲン、OH、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上の置換基R’’で置換されてもよく、
R’’’は、H、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択され;
RNは、H、アルキル、ハロアルキル、OH、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−SO−R’’’、−NH2、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、及び−NH−SO2(R’’’)を含む群から独立して選択され、R’’’は、上記に定義した通りであり、
前記基RNがアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基RNは、上記に定義した1つ以上の置換基R’’’で置換されてもよく;
Aは、*−N(Ra)CO−、*−CON(Ra)−、*−SO2N(Ra)−、及び*−N(Ra)−SO2−から独立して選択され、
Raは、H及びC1~4−アルキルから選択され、
*は、Xに対する結合地点を特定し;Xは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C3~6−シクロアルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−CONH−、*−NH−、*−N(C1~4−アルキル)−、*−C=N(C1~4−アルキル)−、*−NH−C1~4−アルキル−、*−C1~4−アルキル−NH−、*−NHCONH−、*−CO−、*−SO2−、C1~4−アルキル、*−C1~2−アルキル−O−C1~2−アルキル−、*−NHCO−CH=CH−、*−CH=CH−CONH−、*−SO2NH−、*−NHSO2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択で、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
Xは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C3~6−シクロアルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−CONH−、*−NH−、*−N(C1~4−アルキル)−、*−C=N(C1~4−アルキル)−、*−NH−C1~4−アルキル−、*−C1~4−アルキル−NH−、*−NHCONH−、*−CO−、*−SO2−、C1~4−アルキル、*−C1~2−アルキル−O−C1~2−アルキル−、*−NHCO−CH=CH−、*−CH=CH−CONH−、*−SO2NH−、*−NHSO2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択で、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
Xは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、F、Cl、Br、I、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、C3~6−シクロアルキル、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、−COO−C1~6−アルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−NHSO2−、*−SO2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択で、F、Cl、Br、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、C1~6−アルコキシ、C1~6−アルキル−モルホリニル、及びニトロを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
Xは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、F、Cl、Br、I、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、C3~6−シクロアルキル、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、−COO−C1~6−アルキル、−COOH、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−NHSO2−、*−SO2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択で、F、Cl、Br、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、C1~6−アルコキシ、C1~6−アルキル−モルホリニル、及びニトロを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
Xは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、1H−ピラゾリル、1H−ピロリル、フェニル、ベンゾ[b]チオフェニル、シクロヘキシル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、1H−ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、1−(ナフタレン−2−イル)エチル、チアゾリル及びチオフェニルを含む群から独立して選択され、前記基Xは、F、Cl、Br、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、OH、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−NH2、−NEt2、−NMe2、−NHEt、−NHCOCH3、−CONH2、−SO2NH2、−SO2Me、−NH−SO2Me、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−ピリジニル−、−SO2−、及び*−NHSO2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びモルホリニルを含む群から独立して選択され、前記基Yは、F、Cl、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、2−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択される1つ又は2つのRYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
Xは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、1H−ピラゾリル、1H−ピロリル、フェニル、ベンゾ[b]チオフェニル、シクロヘキシル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、1H−ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、1−(ナフタレン−2−イル)エチル、チアゾリル、ベンジル及びチオフェニルを含む群から独立して選択され、前記基Xは、F、Cl、Br、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、OH、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−NH2、−NEt2、−NMe2、−NHEt、−NHCOCH3、−CONH2、−SO2NH2、−SO2Me、−NH−SO2Me、−COOH、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−ピリジニル−、−SO2−、及び*−NHSO2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、及びモルホリニルを含む群から独立して選択され、前記基Yは、F、Cl、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、2−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択される1つ又は2つのRYで置換されてもよい、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
Xは、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、#は、Lに対する結合地点を特定し、基Xは、1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−ピリジニル−、−SO2−、及び*−NHSO2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、独立してH又は
*は、Lに対する結合地点を特定し、基Yは、1つ以上のRYで置換されてもよく;
又は
Xは、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、Lは結合であり、YはHであり、基Xは、1つ以上のRXで置換されてもよく;
各RYは、F、Cl、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、2−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択され;
各RXは、F、Cl、Br、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、OH、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−NH2、−NEt2、−NMe2、−NHEt、−NHCOCH3、−CONH2、−SO2NH2、−SO2Me、−NH−SO2Me、及び−CNを含む群から独立して選択される、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
Xは、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、#は、Lに対する結合地点を特定し、基Xは、1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−ピリジニル−、−SO2−、及び*−NHSO2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、独立してH又は
*は、Lに対する結合地点を特定し、基Yは、1つ以上のRYで置換されてもよく;
又は
Xは、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、Lは結合であり、YはHであり、基Xは、1つ以上のRXで置換されてもよく;
各RYは、F、Cl、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、2−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択され;
各RXは、F、Cl、Br、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、OH、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−NH2、−NEt2、−NMe2、−NHEt、−NHCOCH3、−CONH2、−SO2NH2、−SO2Me、−NH−SO2Me、−COOH及び−CNを含む群から独立して選択される、
化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
R1はNH2であり、かつR2はCOOHもしくはCOOClであるか、又はR2はNH2であり、かつR1はCOOHもしくはCOOClであるかのいずれかであり、特にR1はNH2であり、かつR2はCOOH又はCOOClである)を含む、方法。
1)前記患者からのサンプルを提供するステップであって、前記サンプルは前記患者からの癌細胞を含むステップと、
2)任意選択で、前記サンプルを精密検査ステップに供するステップと、
3)ヘッジホッグシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも1つのタンパク質に特異的に結合する標識抗体を加える、
又は
ヘッジホッグシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも1つのタンパク質に特異的に結合する第1の抗体を加え、続いて、前記第1の抗体に特異的に結合する第2の抗体を加え、前記第2の抗体は、標識抗体である、ステップと、
4)ステップ3の後、前記サンプルを洗浄するステップと、
5)ステップ4)後に、前記標識抗体が前記サンプル内で検出可能か否かを決定するステップと、
6)ステップ5)で、前記マーカー部分が検出可能な場合、前記患者をヘッジホッグ依存性患者として分類し、ステップ5)で、前記マーカー部分が検出不可能な場合、前記患者をヘッジホッグ非依存性患者として分類するステップ。
1)前記患者からのサンプルを提供するステップであって、前記サンプルは前記患者からの癌細胞を含む、ステップと、
2)任意選択で、前記サンプルを精密検査ステップに供するステップと、
3)Wntシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも1つのタンパク質に特異的に結合する標識抗体を加える、
又は
Wntシグナル伝達経路内で役割を果たす少なくとも1つのタンパク質に特異的に結合する第1の抗体を加え、続いて、前記第1の抗体に特異的に結合する第2の抗体を加え、前記第2の抗体は、標識抗体である、ステップと、
4)ステップ3の後、前記サンプルを洗浄するステップと、
5)ステップ4)後に、前記標識抗体が前記サンプル内で検出可能か否かを決定するステップと、
6)ステップ5)で、前記マーカー部分が検出可能な場合、前記患者をWnt依存性患者として分類し、ステップ5)で、前記マーカー部分が検出不可能な場合、前記患者をWnt非依存性患者として分類するステップ。
式(Ia)のアミドに関して例示する、本発明の化合物のための合成手順の以下の記載において、残基X、L及びYのアミドは、存在する場合、上記に定義した意味を有する。
1.1 N−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトアミドの合成
1H NMR(DMSO−d6+CCl4):2.04(3H、s、CH3)、7.20〜7.23(1H、dd、CH−arom.)、7.30〜7.33(1H、s、CH−arom.)、7.74〜7.75(1H、d、CH−arom.)、10.12(1H、s、NH)。
1H NMR(DMSO−d6+CCl4):2.09(3H、s、CH3)、7.76(1H、s、CH−arom.)、8.15(1H、s、CH−arom.)、10.33(1H、s、NH)。
1H NMR(DMSO−d6;CCl4):6.95(1H、s、CH−arom.)、7.79(2H、s、NH2)、7.95(1H、s、CH−arom.)。
1H NMR(DMSO−d6+CCl4):4.52(4H、s、2xNH2)、6.52(2H、s、CH−arom.)。
1H NMR(DMSO−d6+CCl4):7.47(2H、s、2xCH−arom.)、8.46(2H、s、NH2)、12.58(1H、s、NH)。
2.1 一般的手順1
A)有機溶媒で抽出:反応から得られた残留物を有機溶媒(酢酸エチル又はジクロロメタン等の)に溶解し、水性5%NaHCO3、水性5%クエン酸及び水で少なくとも1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
B)クロマトグラフィー:反応から得られた粗生成物を、規定の溶離液の割合を有する、シリカゲルフラッシュカラム上のカラムクロマトグラフィー、又は分取TLC(薄層クロマトグラフィー)、又は分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)により精製した。反応の完了後、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3/EtOH=80:1+1滴のHOAc)により精製した。
C)再結晶化:粗生成物をエタノール(活性炭を有する)から再結晶化させた。
D)沈殿:反応の完了後、反応混合物を水、ヘキサン又はNa2CO3水溶液で希釈し、及び/又は氷水中に注ぎ、形成した沈殿を濾去した。
E)洗浄:得られた固体(例えば、濾過により得られた)を水、水性HCl又はNa2CO3溶液及び/又は有機溶媒で洗浄した。
F)懸濁させた後、濾過:粗生成物をEt2O(ジエチルエーテル(ethyether)中に懸濁させ、濾去し、乾燥した。
G)中和及び回収:反応の完了後、溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿が形成した。3%アンモニア水溶液、又は代替的に炭酸水素ナトリウム溶液を、pH=8となる迄、縣濁液に加えた。30分間の撹拌後、沈殿を濾去し、又は溶解した生成物を抽出した。
I(1〜1.5eq.)をSOCl2(3〜5ml)中で2時間還流した。過剰のSOCl2を真空蒸発させ、得られた残留物にピリジン(3ml)を加えた。次いで、混合物を10分間撹拌し、IV(1mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、必要な場合、反応溶液を上記に定義したような後処理に供した。
3.1 N−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イル)−5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)チオフェン−3−カルボキサミド(38)の合成
4.1 エチル2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)チアゾール−4−カルボキシレートの合成
5.1 4−アミノ−N−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4’,5’:4,5]ベンゾ[1,2−d]イミダゾール−6−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(15B)の合成
分析LC/ESI−MSパラメータ:Waters 2700 Autosampler。1xWaters 1525 Multisolvent Delivery System 5μLサンプルループ。カラム、ステンレス鋼2μmプレフィルターを有するPhenomenex Onyx(商標)Monolythic C18 50,2mm。溶離液A、H2O+0.1%HCOOH;溶離液B、MeCN。勾配、3.80分間で5%B〜100%B、次いで0.20分間アイソクラチック、次いで0.07分間で5%Bに戻り、次いで0.23分間アイソクラチック;流速、0.6mL/分及び1.2mL/分。エレクトロスプレー源を有するWaters Micromass ZQ シングル四重極質量分析計。MS方法、MS4_15minPM−80−800−35V;正/負イオンモード走査、1sでm/z80〜800又は80〜900;キャピラリー電圧、3.50kV;コーン電圧、35V;乗数電圧、650V;プローブ及び脱溶媒ガス温度、各々120℃及び300℃。Waters 2487二重λ吸光度検出器を254nmに設定。ソフトウエア:Waters Masslynx V4.0。
表1:例示的な化合物。カラム「CK1δアッセイ」及び「CK1εアッセイ」内に記号は、以下の意味を有する:+++:IC50<200nM、++:IC50 200〜1000nM、+:IC50>1μM、各々、下記に記載するキナーゼアッセイに従って決定した。カラム「HHアッセイ」内の記号は、以下の意味を有する:+++:IC50≦500nM、++:IC50>500〜1000nM、+:IC50 1〜15μM、各々、下記に記載するヘッジホッグレポーターアッセイに従って決定した。カラム「Wntアッセイ」内に記号は、以下の意味を有する:+++:IC50<5μM、++:IC50 5〜20μM、各々、下記に記載するWntレポーターアッセイに従って決定した。カラム「一般的手順/処理後」内の指示は、上述したプロトコルを指す。
表2:更なる例示的な化合物。カラム内の記号は、表1と同一の意味を有する。
4:NMR 1H(400MHz、CDCl3):7.12(1H、s、CH−ベンゾイミダゾール)、7.24(1H、s、CH−ベンゾイミダゾール)、7.47(3H、m、CH−arom.)、7.90(2H、m、CH−arom.)、8.29(1H、s、CH−チアゾール)、10.62(1H、s、NH)、11.23(1H、s、NH)。
基質CK1tide(ペプチドHAAIGDDDDAYSITS−NH2)を基本反応緩衝液(20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO)中で、濃度20μMで新たに調製した。組み換えタンパク質カゼインキナーゼ1δ(CSKN1D)を濃度5nMで基質溶液に加え、穏やかに混合した。DMSO中の本発明の化合物の希釈シリーズを反応混合物に加え、20分後、ATP及び33P−ATP(比活性0.01μCi/μl最終)の混合物を加え、最終濃度10μMとした。反応を25℃で120分間行った後、反応物をP81イオン交換濾紙上にスポットした。0.75%リン酸中でフィルターを洗浄することにより、非結合リン酸塩を除去した。活性酵素を含む対照反応由来のバックグラウンドの減算後、キナーゼ活性データを、ビヒクル(DMSO)反応と比較した、試験サンプル中の残留キナーゼ活性のパーセントとして表した。IC50値及び曲線適合は、プログラムPrism(登録商標)(Graph Pad Software)を使用して得た。
細胞成長に対する本発明の化合物(以下では:「試験化合物」)の阻害能力を決定するために、異なる濃度の試験化合物で処理した、又は未処理のまま残した癌細胞をマイクロタイタープレート上に播種し、72時間後、細胞数の等価物としてのタンパク質含有量を決定した。
足場非依存性成長を分析するために、細胞を、標準的なプロトコルに従って、12−ウェルプレート内にて、0.5%底部選択寒天(登録商標)(Invitrogen)上の0.4%選択寒天(登録商標)中に播種した。8000PANC1細胞を400μl選択寒天中に播種し、本発明による化合物又は対照としてのDMSOを、400μlの増殖培地の最終容積で、頂部寒天上に加えた。培養物を5%CO2の加湿雰囲気下にて37℃で21日間成長させた。新鮮な成長培地を、完全な乾燥に対抗して週に2回加えた。軟寒天培養物中のコロニー成長を、Colony Counterソフトウエア(Microtech Nition)を使用して定量化した。
安定的にトランスフェクトしたヒトHEK293細胞内でWntレポーターアッセイを行った。Wnt3aタンパク質を投与することによりWntシグナル伝達を誘導し、CCF4−AMのβ−ラクタマーゼ仲介切断と、その後の蛍光検出により読み取った。
試験化合物がヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する効能を調べるため、Gli−レポーターアッセイを行った。
Claims (13)
- 一般式(I)
Rは、H、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、−S−R’’’、−SO−R’’’、ニトロ、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、及び−NH−SO2(R’’’)を含む群から独立して選択され、
前記基RがC1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、又はC1~6−アルコキシの場合、前記基Rは、H、ハロゲン、OH、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上の置換基R’’で置換されてもよく、
R’’’は、H、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択され;
RNは、H、アルキル、ハロアルキル、OH、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−SO−R’’’、−NH2、−N(R’’’)2、−NH(R’’’)、−NHCO(R’’’)、−CONH2、−CONH(R’’’)、−CO(R’’’)、−COH、−COO(R’’’)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(R’’’)、−SO2(R’’’)、及び−NH−SO2(R’’’)を含む群から独立して選択され、R’’’は、上記に定義した通りであり、
前記基RNがアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルの場合、前記基RNは、上記に定義した1つ以上の置換基R’’’で置換されてもよく;
Aは、*−N(Ra)CO−、*−CON(Ra)−、*−SO2N(Ra)−、及び*−N(Ra)−SO2−から独立して選択され、
Raは、H及びC1~4−アルキルから選択され、
*は、Xに対する結合地点を特定し;
Xは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C3~6−シクロアルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−CONH−、*−NH−、*−N(C1~4−アルキル)−、*−C=N(C1~4−アルキル)−、*−NH−C1~4−アルキル−、*−C1~4−アルキル−NH−、*−NHCONH−、*−CO−、*−SO2−、C1~4−アルキル、*−C1~2−アルキル−O−C1~2−アルキル−、*−NHCO−CH=CH−、*−CH=CH−CONH−、*−SO2NH−、*−NHSO2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択でハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよい)
で表される化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。 - 一般式(Ia)
Xは、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、ハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C3~6−シクロアルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−CONH−、*−NH−、*−N(C1~4−アルキル)−、*−C=N(C1~4−アルキル)−、*−NH−C1~4−アルキル−、*−C1~4−アルキル−NH−、*−NHCONH−、*−CO−、*−SO2−、C1~4−アルキル、*−C1~2−アルキル−O−C1~2−アルキル−、*−NHCO−CH=CH−、*−CH=CH−CONH−、*−SO2NH−、*−NHSO2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択でハロゲン、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−S−C1~6−アルキル、−S−C1~6−ハロアルキル、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−CO(C1~6−アルキル)、−COH、−COO(C1~6−アルキル)、−COOH、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、C1~6−アルキル−ヘテロシクリル、シクロアルキル及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよい)
の化合物である、請求項1に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。 - Xは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Xは、F、Cl、Br、I、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、OH、C1~6−アルコキシ、ニトロ、−NH2、−N(C1~6−アルキル)2、−NH(C1~6−アルキル)、−NHCO(C1~6−アルキル)、−CONH2、−CONH(C1~6−アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1~6−アルキル)、−SO2(C1~6−アルキル)、C3~6−シクロアルキル、−NH−SO2(C1~6−アルキル)、−COOH、−COO−C1~6−アルキル、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−NHSO2−、*−SO2−、及びピリジニルを含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む群から独立して選択され、前記基Yは、任意選択でF、Cl、Br、C1~6−アルキル、C1~6−ハロアルキル、C1~6−ハロアルコキシ、C1~6−アルコキシ、C1~6−アルキル−モルホリニル、及びニトロを含む群から独立して選択される1つ以上のRYで置換されてもよい、請求項1又は2に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。 - Xは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、1H−ピラゾリル、1H−ピロリル、フェニル、ベンゾ[b]チオフェニル、シクロヘキシル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、1H−ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、1−(ナフタレン−2−イル)エチル、チアゾリル、ベンジル及びチオフェニルを含む群から独立して選択され、前記基Xは、F、Cl、Br、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、OH、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−NH2、−NEt2、−NMe2、−NHEt、−NHCOCH3、−CONH2、−SO2NH2、−SO2Me、−NH−SO2Me、−COOH、及び−CNを含む群から独立して選択される1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−ピリジニル−、−SO2−、及び*−NHSO2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、H、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、及びモルホリニルを含む群から独立して選択され、前記基Yは、F、Cl、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、2−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択される1つ又は2つのRYで置換されてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。 - Xは、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、#は、Lに対する結合地点を特定し、基Xは、1つ以上のRXで置換されてもよく;
Lは、独立して、結合又は*−NHCO−、*−NH−、*−NHCH2−、*−NHCONH−、*−NHCO−CH=CH−、*−ピリジニル−、−SO2−、及び*−NHSO2−を含む群から選択されるリンカー基であり、*は、Xに対する結合地点を特定し;
Yは、独立してH又は
*は、Lに対する結合地点を特定し、基Yは、1つ以上のRYで置換されてもよく;
又は
Xは、
*は、中心部分に対する結合地点を特定し、Lは結合であり、YはHであり、基Xは、1つ以上のRXで置換されてもよく;
各RYは、F、Cl、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルバモイル、シクロプロピル、2−モルホリノエチル、及びニトロを含む群から独立して選択され;
各RXは、F、Cl、Br、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、OH、アセチル、メチルカルバモイル、メトキシ、ニトロ、−NH2、−NEt2、−NMe2、−NHEt、−NHCOCH3、−CONH2、−SO2NH2、−SO2Me、−NH−SO2Me、−COOH及び−CNを含む群から独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。 - 以下の1つから選択される請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物:
- 以下の1つから選択される請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物:
- 医薬としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
- 自己免疫性炎症性疾患、CNS疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物おしくは塩、及び薬学的に許容される1つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
- 自己免疫性炎症性疾患、CNS疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 自己免疫性炎症性疾患、CNS疾患、睡眠障害、及び癌を含む増殖性疾患を含む群から選択される医療状態の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物もしくは塩の使用。
- Aが−CONH−又は−NHCO−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
下記の式IVの化合物を下記の式IIの化合物とカップリングさせるステップ;
R1はNH2であり、かつR2はCOOHもしくはCOOClであるか、又はR2はNH2であり、かつR1はCOOHもしくはCOOClであるかのいずれかである)
を含む、方法。
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