CN101103007A - 酰胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了FAAH抑制剂，以及包含该抑制剂的用于脑血管疾病和睡眠障碍的预防/治疗剂。该FAAH抑制剂是式(I0)所代表的化合物、或其盐(其中Z代表氧或硫；R1代表任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；R1a代表氢原子、任选被取代的烃基、羟基等；R2代表任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3代表从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选被取代的基团或代表-CO-等；和R4为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基)。
Description
技术领域
本发明涉及新的脑和/或神经细胞保护剂，特别是涉及在预防和治疗脑血管疾病如脑梗塞、脑出血和蛛网膜下出血或头部外伤中有效保护剂。
背景技术
脑血管疾病是引起庞大医疗经济损失的疾病，脑血管疾病是消耗大量医疗费用的疾病，在日本、美国和欧洲它们是位于第二和第三位最常见的死因，并且为导致严重后遗症的最常见原因的第一位。现在，虽然实现了对脑栓塞和脑血栓形成的某些患者的积极的原因治疗(如tPA等)，但是由于治疗时间窗的限制，在整个患者群体中受益的患者仅限于很少的一部分。在多数情况下，为达到预防脑水肿和抑制疾病复发及扩大目的，仅对患者采用维持治疗(如抗血栓药物)，并且还没有获得以根治和脑保护为目的的有效制剂。
公认的，中枢神经系统的细胞对缺血性损伤敏感，并且根据利用脑缺血性模型的基础实验，报道了缺血状态仅保持数分钟就可导致不可逆转的神经细胞的损伤和最终死亡。不可否认的，这些结果给临床脑卒中领域带来极大的绝望。然而，近些年来，在神经科学领域活跃的研究表明各种可能的解决问题的方面，例如对在缺血发生时单个细胞水平上的各种应激反应，神经细胞和神经胶质细胞之间的通讯，以及细胞程序性死亡，并且非常期望这些方面与积极的治疗策略的关键点相关。然而，尽管正在研发的具有不同机制的大量产品，例如谷氨酸拮抗剂，钙拮抗剂，抗氧化剂等，但它们均没有通过临床实验。在日本，抗氧化剂Radicut(注册商标，Mitsubishi WelpharmaKabushiki Kaisha)已经得到批准，但是该药物在国外没有获得批准，并且在世界范围内尚没有获得批准的脑保护剂。
伴随着患有中风的患者的集中治疗体制的充实，低脑温治疗作为脑保护治疗是有效的，其效果已得到了临床上的再次检验。该低脑温治疗是基于将脑温(脑的温度)降至32-35℃并在该温度下保持来进行的，并且其显著的脑保护作用逐渐引起了注意。然而，此治疗需要集中治疗设备和多个医务人员的24-小时集中管理，这使得该治疗作为一般治疗方法的普及还存在一定的困难。
同时，大麻素受体自1990年左右已鉴定为Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)的受体，其是由大麻植物获得的活性物质。目前，CB1受体(参见Nature，Vol.346，p.561(1990))、其剪接变体CB1a(参见J.Biol.Chem.，Vol.270，p.3726(1995))和CB2受体(参见Eur.J.Biochem.，Vol.232，p.54(1995))是已知的。几乎同时，已从猪脑中发现了CB1受体的内生性配体N-花生四烯酰基乙醇胺(花生四烯酰乙醇酰胺)(参见Science，Vol.258，p.1946(1992))。花生四烯酰乙醇酰胺正如N-十六酰乙醇胺或N-油酰乙醇胺一样属于N-酰化的乙醇胺的家族。发现脂肪酸酰胺包括这些N-酰化的乙醇胺对生理功能如疼痛(参见Nature，Vol.394，p.277(1998)；和Pain，Vol.76，p.189(1998))、饮食调节(参见Nature，Vol.414，p.209(2001))和促进睡眠(参见Science，Vol.268，p.1506(1995))具有效果。自1980年左右已研究了脂肪酸酰胺的生物合成或分解的途径。首先，钙依赖性转酰酶生成花生四烯酰乙醇酰胺，其为N-酰基磷脂酰基乙醇胺(参见J.Neurochem.，Vol.41，p.1303(1983))，并然后通过磷脂酶D的作用从其中释放出脂肪酸酰胺(参见J.Neurochem.，Vol.42，p.1613(1984))。早前已提出了存在有将脂肪酸酰胺水解为相应的脂肪酸，由此来消除其生理学活性的酶活性，但其仅仅是在1990年代的后半期得到了证实。水解油酸酰胺的活性物质是从大鼠中分离出来的。并且克隆了其cDNA(参见Nature，Vol.384，p.83(1996))。通过cDNA的基因重组所生成的酶能水解各种脂肪酸酰胺包括油酸酰胺和花生四烯酰乙醇酰胺，并被称为脂肪酸酰胺水解酶(在本说明书的下文中有时简写成″FAAH″)。然而，生合成脂肪酸酰胺的酶并不十分清楚。然而，脂肪酸酰胺是由神经细胞以钙依赖性，即神经活动依赖性方式生成的事实(参见Nature，Vol.372，p.686(1994))对于研制治疗剂具有相当深远的意义。此外，已制成了FAAH敲除小鼠，并且已发现了FAAH抑制剂，FAAH抑制作用的生理学重要性越来越明显。在FAAH敲除小鼠中，在脑中的脂肪酸酰胺包括花生四烯酰乙醇酰胺的含量上升10至15倍，但小鼠的运动能、体重和体温是正常的。然而，已观察到了对疼痛反应性的下降，并且其与脑中脂肪酸酰胺的含量相关(参见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.98，p.9371(2001))。作为FAAH抑制剂，已知三氟甲基酮衍生物(参见J.Am.Chem.Soc.，118，5938(1996))、α-酮基杂环衍生物(参见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.97，p.5044(2000))、磺酰氟衍生物(参见Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.231，p.217(1997))、氟代磷酸酯衍生物(参见Biochem.Pharmacol.，Vol.53，p.255(1997))和芳基氨基甲酸酯衍生物(参见Nat.Med.，Vol.9，p.76(2003))。
此外，报道了FAAH或花生四烯酰乙醇酰胺与多种疾病有关，并且已报道了在阿尔茨海默氏症患者的脑中发现了大量FAAH(参见The Journal ofNeuroscience，Vol.23，p.1136(2003))。通过使用大鼠的试验也已发现花生四烯酰乙醇酰胺量的增加导致抗震颤麻痹活性(参见Neuropsychopharmacology，Vol.29，p.1134(2004))。也已报道了流产的妇女表现出低水平的FAAH(参见J.Clin.Endocrinol.Metab.，89，5168(2004))。报道了花生四烯酰乙醇酰胺可抑制直肠癌的增殖(参见Gastroenterology，Vol.125，p.677(2003))。报道了FAAH敲除小鼠不容易得结肠炎或大肠炎(参见J.Clin.Invest.，Vol.113，p.1202(2004))。报道了抑制FAAH的药物显示出抗抑郁和抗焦虑剂活性(参见Nature Medicine，Vol.9，p.76(2003))。报道了FAAH是水解存在于小肠中的饱满因子油基乙醇酰胺的酶(参见Nature，Vol.414，p.209(2001))。FAAH是硬脂酰乙醇酰胺的水解酶，并且报道了将硬脂酰乙醇酰胺给药于小鼠可抑制摄食(参见FASEB Journal，Vol.18，p.1580(2004))。由于花生四烯酰乙醇酰胺是伤害性受体香草素(バニロイド)受体的激动剂，其为，预期FAAH抑制剂具有香草素受体激动剂样的活性(例如对尿频、尿失禁、间质性膀胱炎的预防和/或治疗活性)(参见JP2002-202204A)。
象这样报道了FAAH与多种疾病有关，但到目前为止并没有报道证明FAAH的脑和/或神经细胞保护作用。
由于FAAH是水解内源性睡眠物质油酰胺的酶，因为FAAH抑制剂抑制油酸酰胺分解以引起睡眠(US2003/0092734A)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
现在，在大多数情况下脑血管疾病的治疗必须在获得如使用X-射线、CT或MRI成像诊断的确定诊断后进行，由此治疗时间窗受到了限制。因此，强烈需要对脑血管疾病的新的预防和/或治疗方法的确立，该方法不必选择疾病类型并且不需要确定诊断。
本发明的主要目的是提供用于脑血管疾病的高度安全的预防和/或治疗剂。
解决技术问题的方法
在为了实现上述目的，使用大鼠脑缺血性模型对多种药物的脑保护作用进行研究的过程中，本发明者发现FAAH抑制剂明显地缩小脑局部缺血的大鼠的梗塞体积，因此发现脂肪酸酰胺水解酶抑制剂可有效地预防和治疗神经障碍特别是脑血管疾病如脑梗塞、脑出血和蛛网膜下出血、或头部外伤。此外，本发明者还发现下式(I0′)所代表的化合物以及包括在其范围内的下式(I′)所代表的化合物，或其盐(在下文中常常分别称为化合物(I0′)和化合物(I′))具有FAAH抑制活性，并用作脑和/或神经细胞保护剂，此外化合物(I0′)用作睡眠障碍的预防或治疗剂，由此完成了本发明。而且，在化合物(I0′)和(I′)的家族中，式(I0)和(I)所代表的化合物或其盐(在下文中常称为化合物(I0)和(I))是新的化合物。在本说明书中，时常将化合物(I0)、化合物(I0′)、化合物(I)和化合物(I′)共同称为本发明的化合物。
因此，本发明提供了：
(1)下式(I0)所代表的化合物，或其盐：
其中Z为氧或硫；R1为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，条件是当R3为-CO-、-CO-O-或-CO-NH-时，R1为苯并异唑基；(条件是N-(4-氟苯基)-4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺、N-苯基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺和4-[4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺除外)；
(2)下式(I)所代表的化合物，或其盐：
其中R1为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，条件是当R3为-CO-、-CO-O-或-CO-NH-时，R1为苯并异唑基；(条件是N-(4-氟苯基)-4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺、N-苯基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺和4-[4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺除外)；
(3)根据上述(1)的化合物，其中下式所代表的部分：
是下式所代表的部分：
其中该环B是任选被一个或多个取代基所取代得哌啶或哌嗪；
(4)根据上述(1)的化合物，其中R2为哌嗪-1，4-二基；
(5)根据上述(1)的化合物，其中R3为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团；
(6)根据上述(1)的化合物，其中R4为任选被取代的苯基，或任选被取代的除碳原子外还具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子得5-或6-员杂环基；
(7)根据上述(1)的化合物，其中R3为从噻唑或噻二唑中除去2个氢原子而形成的基团，和R4为任选被取代的苯基，或任选被取代的除碳原子外还具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子得5-或6-员杂环基；
(8)根据上述(1)的化合物，其为：
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐，
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-哒嗪-1-甲酰胺，
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，或
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺；
(9)根据上述(1)的化合物的前药；
(10)包含根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药的药物；
(11)脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，其包含根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药；
(12)根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药在制备脂肪酸酰胺水解酶抑制剂中的用途；
(13)抑制哺乳动物中脂肪酸酰胺水解酶的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药；
(14)脑和/或神经细胞保护剂，其包含根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药；
(15)根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药在制备脑和/或神经细胞保护剂中的用途；
(16)保护哺乳动物的脑和/或神经细胞的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药；
(17)用于脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的预防或治疗剂，其包含根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药；
(18)根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药在制备用于脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的预防或治疗剂中的用途；
(19)预防或治疗哺乳动物中脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据上述(1)的化合物或根据上述(8)的前药；
(20)用于抗癌剂所引起的反胃、恶心或呕吐；与癌症或感染有关的厌食或恶病质的食欲不振；由于多发性硬化的痉挛、疼痛、震颤、眼球震颤症或夜尿症；神经性疼痛；慢性痛；亨廷顿舞蹈病；图雷特(氏)综合征；运动障碍；运动机能障碍(locomotor disorder)；哮喘；青光眼；变态反应；炎症；癫痫；自身免疫性疾病；腹泻；肥胖症；睡眠障碍；抑郁症；焦虑症；精神病；克隆(氏)病；阿尔茨海默(氏)病；间质性膀胱炎；AIDS；结肠炎；大肠炎；结肠癌；直肠癌；高甘油三酸酯血症；高脂血症；糖尿病；动脉硬化；或帕金森(氏)病的预防或治疗剂；或避孕剂，其包括根据上述(1)的化合物或根据上述(8)的前药；
(21)根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药在制备用于抗癌剂所引起的反胃、恶心或呕吐；与癌症或感染有关的厌食或恶病质的食欲不振；由于多发性硬化的痉挛、疼痛、震颤、眼球震颤症或夜尿症；神经性疼痛；慢性痛；亨廷顿舞蹈病；图雷特(氏)综合征；运动障碍；运动机能障碍；哮喘；青光眼；变态反应；炎症；癫痫；自身免疫性疾病；腹泻；肥胖症；睡眠障碍；抑郁症；焦虑症；精神病；克隆(氏)病；阿尔茨海默(氏)病；间质性膀胱炎；AIDS；结肠炎；大肠炎；结肠癌；直肠癌；高甘油三酸酯血症；高脂血症；糖尿病；动脉硬化；或帕金森(氏)病的预防或治疗剂或避孕剂中的用途。
(22)预防或治疗哺乳动物中反胃、恶心或抗癌剂所引起的呕吐；与癌症或感染有关的厌食或恶病质的食欲不振；由于多发性硬化的痉挛、疼痛、震颤、眼球震颤症或夜尿症；神经性疼痛；慢性痛；亨廷顿舞蹈病；图雷特(氏)综合征；运动障碍；运动机能障碍；哮喘；青光眼；变态反应；炎症；癫痫；自身免疫性疾病；腹泻；肥胖症；睡眠障碍；抑郁症；焦虑症；精神病；克隆(氏)病；阿尔茨海默(氏)病；间质性膀胱炎；AIDS；结肠炎；大肠炎；结肠癌；直肠癌；高甘油三酸酯血症；高脂血症；糖尿病；动脉硬化；或帕金森(氏)病的方法；或避孕的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据上述(1)的化合物或根据上述(9)的前药；
(23)脑和/或神经细胞保护剂，其包含具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物；
(24)具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物在制备脑和/或神经细胞保护剂中的用途；
(25)保护哺乳动物的脑和/或神经细胞的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物；
(26)脑和/或神经保护剂，其包含具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的哌嗪化合物；
(27)用于脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的预防或治疗剂，其包含具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物；
(28)根据上述(14)的脑和/或神经保护剂，其中具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物是式(I′)所代表的化合物、或其盐或其前药：
其中R1′为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a′为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2′为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3′为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4′为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；
(29)测定脂肪酸酰胺水解酶活性或脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的方法，所述方法包括将脂肪酸酰胺吸附到具有极性基团的树脂上；
(30)用于测定脂肪酸酰胺水解酶活性或脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的试剂盒，其包括具有极性基团的树脂；
(31)用于睡眠障碍的预防或治疗剂，其包含式(I0′)所代表的化合物或其盐或其前药：
其中Z为氧或硫；R1′为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a′为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2′为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3′为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4′为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；
(32)上述(31)中的式(I0′)所代表的化合物，或其盐或前药在制备用于睡眠障碍的预防或治疗剂中的用途；
(33)预防或治疗哺乳动物中睡眠障碍的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的上述(31)中的式(I0′)所代表的化合物或其盐或其前药；
(34)制备下式所代表的化合物或其盐的方法：
其中R1为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R4为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；X为氧原子或硫原子；和Y为氮原子或碳原子，所述方法包括使下式所代表的化合物或其盐：
其中每个符号如上所定义，进行脲化反应；等。
发明效果
本发明的化合物对于脑细胞和神经细胞具有保护作用，并且特别是对于在脑血管疾病或头部外伤时的脑细胞和神经细胞具有保护作用。因此，本发明的化合物在预防和/或治疗疾病中是有用的，所述疾病是在其预防和/或治疗中保护脑细胞和神经细胞免于细胞损伤是有效的疾病，本发明的化合物优选在预防和/或治疗脑血管疾病或头部外伤中是有用的。此外，本发明的化合物具有良好的FAAH抑制活性，并用于睡眠障碍的预防和/或治疗。
附图说明
图1是说明在大鼠脑缺血性模型中给药化合物A对脑梗塞体积的作用。该图分别表明了在缺血性再灌注之后立即和在2、4和6小时后，在给予化合物A的大鼠中2天后的脑梗塞体积。在图中，*表示通过Student′s t-test得到相对于溶剂-给药组p＜0.05。
本发明的最佳实施方案
本发明涉及脑和/或神经细胞保护剂，其包含具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物。文中，″具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物″被定义为能直接或间接地降低脂肪酸酰胺水解酶活性的物质。并且，短语″脑和/或神经细胞的保护″是指抑制(或至少延迟)遭受或可能遭受细胞损伤的脑细胞和/或神经细胞遭受细胞死亡的作用，细胞损伤的原因没有特别地限制。脂肪酸酰胺水解酶在说明书中指的是将脂肪酸酰胺(例如N-酰化的乙醇胺如花生四烯酰乙醇酰胺)水解为相应的脂肪酸的酶。
在上述式(I0)、(I0′)、(I)和(I′)中，R1和R1′每个代表任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a和R1a′每个代表氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2和R2′个代表任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3和R3′个代表从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4和R4′每个代表任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。
R1或R1′所代表的″芳基″可列举的为C6-10芳基如苯基、1-萘基或2-萘基等。
该″芳基″在可能的位置上可具有1-5个、并优选1-3个取代基。在此，当取代基的数目是2个或更多时，该取代基可彼此相同或不同。这种取代基的实例包括卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，氰基，羟基，可被卤化、羟基化或氧化(オキソ化)的低级烷基(例如可被卤化的C1-6烷基如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基或6，6，6-三氟己基等，可被羟基化的C1-6烷基如羟基甲基、羟基乙基等，可被氧化的C1-6烷基如2-氧代丙基、2-氧代丁基等)，可被卤化的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等)，氨基，单-低级烷基氨基(例如单-C1-6烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基等)，二-低级烷基氨基(例如二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基等)，低级烷基-低级烷基羰基氨基(例如N-甲基乙酰基等)，羧基，低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基如乙酰基、丙酰基等)，低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单-低级烷基氨基甲酰基(例如单-C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)，二-低级烷基氨基甲酰基(例如二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)，芳基氨基甲酰基(例如C6-10芳基氨基甲酰基如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)，芳基(例如C6-10芳基如苯基、萘基等)，芳氧基(例如C6-10芳氧基如苯氧基、萘氧基等)，可被卤化的低级烷基羰基氨基(例如可被卤化的C1-6烷基羰基氨基，如乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基等)，5-或6-员杂环基(例如咪唑基等)，等。
由R1或R1′所代表的″杂环基″的实例包括5-至14-员(优选5-至10-员)(单环至三环，优选单环或二环)杂环基，其除碳原子外含有1至4个(优选1至3个)选自氮、氧和硫原子的一种或两种杂原子。其实例包括5-员环状基团，其除碳原子外含有1-4个选自氧、硫和氮原子的杂原子，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、3-或4-吡唑烷基，2-、4-或5-咪唑基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基或1H-或2H-四唑基等；6-员环状基团，其除碳原子外含有1-4个选自氧、硫和氮原子的杂原子，如2-、3-或4-吡啶基，N-氧(オキシド)-2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，N-氧-2-、4-或5-嘧啶基，硫吗啉基，吗啉基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，噻喃基，1，4-嗪基(オキサジニル)，1，4-噻嗪基(チアジニル)，1，3-噻嗪基，哌嗪基，三嗪基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基或N-氧-3-或4-哒嗪基等；二环或三环稠环基，其除碳原子外含有1-4个选自氧、硫和氮原子的杂原子(优选地为通过使上述5-至6-员环与一个或两个5-至6-员环状基团稠合而形成的基团，其除碳原子外可含有1-4个选自氧、硫和氮原子的杂原子)，例如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异唑基，苯并唑基，苯并咪唑基，吲唑基，异唑并吡啶基，苯并噻吩基，1，1-苯并噻吩基，苯并嗪基，苯并三唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲嗪基，喹嗪基，1，8-萘啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，色满基，吩噻嗪基，吩嗪基，二氢吲哚基，2-氧代-2，3-二氢吲哚基，二氢苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并哒嗪基等；等。在这些杂环基中，优选其中除碳原子外含有1-3个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-至7-员(优选5-或6-员)杂环与苯环相稠合的二环杂环基。
该″杂环基″在可取代的位置上可具有1-5个、优选1-3个取代基。当取代基的数目是2个或更多时，该取代基可彼此相同或不同。这种取代基的实例包括卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)，可被卤化、羟基化或氧化的低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等，可被羟基化的C1-6烷基如羟基甲基、羟基乙基等，可被氧化的C1-6烷基如2-氧代丙基、2-氧代丁基等)，环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，低级炔基(例如C2-6炔基如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)，低级链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等)，芳烷基(例如C7-11芳烷基如苄基、α-甲基苄基、苯乙基等)，芳基(例如C6-10芳基如苯基或萘基等，并且优选苯基等)，低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基等)，芳氧基(例如C6-10芳氧基如苯氧基等)，低级烷酰基(例如甲酰基；C1-6烷基-羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，芳基羰基(例如C6-10芳基-羰基如苯甲酰基或萘甲酰基等)，低级烷酰氧基(例如甲酰氧基；C1-6烷基-羰基氧基如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)，芳基羰基氧基(例如C6-10芳基-羰基氧基如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)，羧基，低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，芳烷氧基羰基(例如C7-11芳烷氧基羰基如苄氧基羰基等)，氨基甲酰基，单-、二-或三-卤代-低级烷基(例如单-、二-或三-卤代-C1-4烷基如氯代甲基、二氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)，氧代基，脒基，亚氨基，氨基，单-低级烷基氨基(例如单-C1-4烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)，二-低级烷基氨基(例如二-C1-4烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、甲基乙基氨基等)，低级烷基-低级烷基羰基氨基(例如N-甲基乙酰基等)，可被卤化的低级烷基羰基氨基(例如乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基等)，可含有除碳原子和一个氮原子外的1-3个选自氧、硫和氮原子的杂原子的3-至6-员环氨基(例如3-至6-员环氨基如氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基等)，亚烷基二氧基(例如C1-3亚烷基二氧基如亚甲二氧基或亚乙二氧基等)，羟基，硝基，氰基，巯基，磺基(スルホ基)，亚磺基，膦酰基，氨磺酰基，单烷基氨磺酰基(例如单-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)，二烷基氨磺酰基(例如二-C1-6烷基氨磺酰基如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等)，烷硫基(例如C1-6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲-丁硫基、叔-丁硫基等)，芳硫基(例如C6-10芳硫基如苯硫基、萘硫基等)，低级烷基亚磺酰基(例如C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)，芳基亚磺酰基(例如C6-10芳基亚磺酰基如苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基等)，低级烷基磺酰基(例如C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)，芳基磺酰基(例如C6-10芳基磺酰基如苯基磺酰基、萘基磺酰基等)等。
由R1a和R1a′所代表的″烃基″的实例包括脂肪族烃基、单环饱和烃基和芳族烃基，其优选具有1-16个碳原子。其具体的实例包括烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基。
该″烷基″优选为例如低级烷基，并且其实例包括C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基、戊基、己基等。
该″链烯基″优选为例如低级链烯基，并且其实例包括C2-6链烯基如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。
该″炔基″优选为例如低级炔基，并且其实例包括C2-6炔基如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等。
该″环烷基″优选为例如低级环烷基，并且其实例包括C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
该″芳基″优选为例如C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等，并且例如使用苯基。
该″烃基″在可能的位置上可具有1-5个、优选1-3个取代基。在此，当取代基的数目是2个或更多时，该取代基可彼此相同或不同。这种取代基的实例包括卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)，硝基，氰基，羟基，可被卤化的低级烷基(例如可被卤化的C1-6烷基如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基或6，6，6-三氟己基等)，低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等)，氨基，单-低级烷基氨基(例如单-C1-6烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基等)，二-低级烷基氨基(例如二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基等)，羧基，低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基如乙酰基、丙酰基等)，低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，单-低级烷基氨基甲酰基(例如单-C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)，二-低级烷基氨基甲酰基(例如二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)，芳基氨基甲酰基(例如C6-10芳基氨基甲酰基如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)，芳基(例如C6-10芳基如苯基、萘基等)，芳氧基(例如C6-10芳氧基如苯氧基、萘氧基等)，可被卤化的低级烷基羰基氨基(例如可被卤化的C1-6烷基-羰基氨基，如乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基等)，氧代基等。
由R1a和R1a′所代表的″任选被取代的烷氧基″中的″烷氧基″的实例包括C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔丁氧基，并且该″烷氧基″上可带有的取代基的实例包括与上述″任选被取代的烃基″中的″烃基″上可带有的那些取代基相同的取代基。
由R1a和R1a′所代表的″C6-14任选被取代的芳氧基″中的″芳氧基″的实例包括C6-14芳氧基如苯氧基或萘氧基，并且该″芳氧基″上可带有的取代基的实例包括与上述″任选被取代的芳基″中的″芳基″上可带有的那些取代基相同的取代基。
由R1a和R1a′所代表的″任选被取代的氨基″的实例包括氨基，单-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基等)，单-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基等)，二-C6-14芳基氨基(例如二苯基氨基等)或酰基氨基。
酰基氨基的实例包括C1-6烷基-羰基氨基，例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基或异丁酰基氨基。
由R1a和R1a′所代表的″任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基″中的″5-至7-员饱和的环氨基″的实例包括可含有除碳原子和一个氮原子外的1-3个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-至7-员环氨基。其具体实例包括5-至7-员环氨基如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或氮杂基。
该″5-至7-员饱和的环氨基″上可带有的取代基的实例包括与上述″任选被取代的烃基″中的″烃基″上可带有的那些取代基相同的取代基。
由R2或R2′所代表的″任选被取代的哌啶-1，4-二基″或″任选被取代的哌嗪-1，4-二基″上可带有的取代基的实例包括与上述由R1所代表的″任选被取代的芳基″中的″芳基″上可带有的那些取代基相同的取代基。此外，当R2或R2′为″任选被取代的哌啶-1，4-二基″时，其方向可为如下式所示的任何方向：
并且特别地，更优选式(I0-A)中所示的方向。
也就是说，-C(＝Z)-R2-所代表的部分优选为下式所代表的部分：
其中该环B是哌啶或哌嗪，其可被一个或多个选自下列的取代基所取代：任选卤代或氧化的C1-6烷基、任选卤代或氧化的C1-6烷氧基、任选卤代或氧化的C1-6酰基氨基、N-(C1-6烷基)C1-6酰基氨基、任选卤代或氧化的C1-6酰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、任选卤代或氧化的C1-6链烯基、任选卤代或氧化的C1-6炔基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、任选卤代或氧化的C1-6烷基磺酰胺基、任选卤代或氧化的C1-6烷硫基、任选卤代或氧化的C1-6烷基亚磺酰基、氨基、羟基、卤素、腈、2-氧代吡咯烷-1-基和2-氧代丙基。
由R3或R3′所代表的″从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团″中的″从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的基团″的实例包括从5-员芳族杂环如噻吩、呋喃、吡咯、唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑中除去两个氢原子而形成的基团。具体地，可提及噻吩-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、噻吩-2，3-二基、呋喃-2，5-二基、呋喃-2，4-二基、呋喃-2，3-二基、吡咯-2，5-二基、吡咯-2，4-二基、吡咯-2，3-二基、吡咯-3，4-二基、唑-2，5-二基、唑-2，4-二基、唑-4，5-二基、异唑-3，5-二基、异唑-4，5-二基、异唑-3，4-二基、噻唑-2，5-二基、噻唑-2，4-二基、噻唑-4，5-二基、异噻唑-3，5-二基、异噻唑-4，5-二基、异噻唑-3，4-二基、咪唑-2，5-二基、咪唑-2，4-二基、咪唑-4，5-二基、吡唑-3，5-二基、吡唑-4，5-二基、吡唑-3，4-二基、1，2，3-二唑-4，5-二基、1，2，4-二唑-3，5-二基、1，2，5-二唑-3，4-二基、1，3，4-二唑-2，5-二基、1，2，3-噻二唑-4，5-二基、1，2，4-噻二唑-3，5-二基、1，2，5-噻二唑-3，4-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，2，3-三唑-4，5-二基、1，2，4-三唑-3，5-二基等，并且其中优选使用1，2，4-噻二唑、1，3-噻唑、1，3-唑、1，2，4-二唑等。
另外，该″从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的基团″在可能的位置上可具有取代基，并且该取代基的实例包括烃基、芳基、杂环基、氯、氟、溴、碘、氨基、羟基、氰基、烷硫基、烷氧基、二烷基氨基、单烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、硝基、巯基、烷硫基等。
对于由R3或R3′所代表的二价基团，优选下式所代表的二价基团：
其中环A代表具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳族杂环，其可被取代。
由R4或R4′所代表的″任选被取代的烃基″中的″烃基″的实例包括由R1a或R1a′所代表的上述″任选被取代的烃基″中的相同的″烃基″。其中优选苯基。此外，由R4或R4′所代表的″任选被取代的烃基″中的″烃基″上可带有的取代基的实例包括由R1a或R1a′所代表的上述″任选被取代的烃基″中的″烃基″上可带有的那些所列的取代基相同的取代基，在可能的位置上可具有1-5个、优选1-3个该取代基。当取代基的数目是2个或更多时，该取代基可彼此相同或不同。
由R4或R4′所代表的″任选被取代的杂环基″中的″杂环基″的实例包括由R1所代表的上述″任选被取代的杂环基″中的″杂环基″相同的杂环基。此外，由R4或R4′所代表的″任选被取代的杂环基″中的″杂环基″上可带有的取代基的实例包括由R1所代表的上述″任选被取代的杂环基″中的″杂环基″上可带有的那些所列的取代基相同的取代基。其中，优选除碳原子外具有1-4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的任选取代的5-或6-员杂环基。该″任选被取代的杂环基″中的″杂环基″在可能的位置上可具有1-5个、优选1-3个该取代基。当取代基的数目是2个或更多时，该取代基可彼此相同或不同。
式(I0)、(I0′)、(I)和(I′)所代表的化合物特别优选的实例包括：
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐，
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-哒嗪-1-甲酰胺，
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，和
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺.
式(I0)、(I0′)、(I)或(I′)所代表的化合物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的合适的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐、镁盐和钡盐；铝盐；等。与有机碱形成的盐的合适实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N，N′-二苄基乙二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的合适实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的合适实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的合适实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐；以及与酸性氨基酸形成的盐的合适实例包括与天冬氨酸和谷氨酸等形成的盐。
这些当中，优选药学上可接受的盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，可使用无机盐例如碱金属盐(例如钠盐，钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐，镁盐，钡盐等)、铵盐等，而当化合物具有碱性官能团时，可使用与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的盐，以及与有机酸例如乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的前药指的是在体内的生理条件下，通过酶、胃酸等诱导的反应能转化成化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的化合物；也就是说，能够通过酶致氧化、还原、水解等转化成化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的化合物，或能够通过胃酸诱导的水解转化成化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的化合物。
化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的前药的实例包括下列化合物：其中化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化而得到的化合物(例如，其中本发明的化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等而得到的化合物)；其中化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的羟基被酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化而得到的化合物(例如，其中化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的羟基被乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化等而得到的化合物)；其中化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的羧基被酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，其中化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的羧基被乙基酯化，苯基酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化，甲基酰胺化等而得到的化合物)等。这些化合物可以通过本身已知的方法由化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)制备。
此外，化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的前药可以是在如″PharmaceuticalResearch and Development″，Vol.7 Drug Design，HirokawapubIishing co.，pages 163-198(1990)中所述的生理条件下转化成化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的化合物。
当化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)具有如旋光异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体的异构体时，化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)包括这样的一个异构体和异构体的混合物。例如，当化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的旋光异构体存在时，从外消旋体中拆分得到的旋光异构体也包含在化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的范围内。这些异构体每个可通过本领域本身已知的合成方法或分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)得到单一的产物。
化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)可为结晶形式，并且化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)包括单一的结晶形式和混合的结晶形式。结晶可根据本领域本身已知的结晶方法通过结晶化来制备。
化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)可为溶剂合物(如水合物等)或非溶剂合物，并且两者都包含在化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的范围内。
化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)还包括用同位素(如3H，14C，35S，125I等)标记的化合物。
在下文中，将图解制备化合物(I0)、(I0′)、(I)或(I′)的方法。尽管在文中详细说明了其中R2为哌嗪-1，4-二基或哌啶-1，4-二基的化合物(I0)或(I)，但根据该方法也可很容易地制备得到其它化合物。
[制备方法1]
本发明的化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法1或与其等价的方法制备：
其中X为氧原子或硫原子；Y为氮原子或碳原子；并且其它符号如上所定义。
根据该图解，首先通过使化合物(V)反应转化为2，2，2-三氯乙氧基氨基甲酸酯来制备化合物(IV)。
转化为2，2，2-三氯乙氧基氨基甲酸酯的反应是根据常规方法，在碱和2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
相对于化合物(V)，所用的碱和卤化物的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(V)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(IV)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。化合物(IV)也可不需分离而用于后续的反应中。
然后，化合物(III)是通过使化合物(IV)进行脲化反应来制备的。
此反应是根据常规方法，在碱和哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(IV)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至200℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。
如此得到的化合物(III)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。化合物(III)也可不需分离而用于后续的反应中。
然后，化合物(II)是通过从化合物(III)中除去叔丁氧基羰基制备的。
此反应是根据常规方法，在对该反应不会有不利影响的溶剂中使酸反应来完成的。
酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。相对于化合物(III)，所用的酸的量优选为约1至约100摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醇如甲醇；醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(III)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。
如此得到的化合物(II)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
然后，化合物(I)是通过使化合物(II)进行取代反应来制备的。
该取代反应是根据常规方法，在碱和卤化物存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
相对于化合物(II)，所用的碱和卤化物的量优选分别为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(II)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法2]
化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法2或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I)是通过使化合物(II)进行酰基化反应制备的。
该酰基化反应是根据常规方法，在碱和酰基卤存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
酰基卤的实例包括酰基氯、酰基溴、酰基碘等。
相对于化合物(II)，所用的碱和酰基卤的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(II)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法3]
化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法3或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I)是通过使化合物(II)进行酰基化反应制备的。
该酰基化反应是根据常规方法，在碱和酰基卤存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
酰基卤的实例包括酰基氯、酰基溴、酰基碘等。
相对于化合物(II)，所用的碱和酰基卤的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(II)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法4]
化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法4或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I)是通过使化合物(II)进行脲化反应来制备的。
该脲化反应是根据常规方法，在碱和异氰酸酯存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
异氰酸酯的实例包括芳基异氰酸酯、杂芳基异氰酸酯、烷基异氰酸酯等。
相对于化合物(II)，所用的碱和异氰酸酯的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(II)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法5]
化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法5或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
根据制备方法5，首先，化合物(VII)是通过使化合物(VI)进行取代反应制备的。
该取代反应是根据常规方法，在碱和卤化物存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
相对于化合物(VI)，所用的碱和卤化物的量优选分别为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(VI)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约36小时。如此得到的化合物(VII)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。化合物(VII)也可不需分离而用于后续的反应中。
然后，化合物(VIII)是通过从化合物(VII)中除去叔丁氧基羰基制备的。
此反应是根据常规方法，在对该反应不会有不利影响的溶剂中使酸反应来完成的。
酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。相对于化合物(VII)，所用的酸的量优选为约1至约100摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醇如甲醇；醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(VII))例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。
如此得到的化合物(VIII)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。化合物(VIII)也可不需分离而用于后续的反应中。
然后，化合物(I)是通过使化合物(VIII)进行脲化反应来制备的。
此反应是根据常规方法，在碱和2，2，2-三氯乙氧基氨基甲酸酯存在下，在对该反应不会有不利影响的溶剂中完成的。碱的实例包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(VIII)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约200℃。
反应时间典型地为约0.5至约36小时。
如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法6]
化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法6或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I)是通过使化合物(VIII)进行脲化反应来制备。
该脲化反应是根据常规方法，在碱和异氰酸酯存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
相对于化合物(VIII)，所用的碱和异氰酸酯的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(VIII)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法7]
化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法7或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I)是通过使化合物(V)进行酰基化反应制备的。
该酰基化反应是根据常规方法，在碱和酰基卤存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
酰基卤的实例包括酰基氯、酰基溴、酰基碘等。
相对于化合物(V)，所用的碱和酰基卤的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(II)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，并优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法8]
化合物(I)可例如根据下列图解所代表的制备方法8或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I)是通过使化合物(IV)进行脲化反应来制备。
此反应是根据常规方法，在碱和哌啶衍生物存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(IV)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约200℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。
如此得到的化合物(I)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法9]
化合物(I0)可例如根据下列图解所代表的制备方法9或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
化合物(I0)是通过使化合物(VIII)进行硫脲化反应制备的。
该硫脲化反应是根据常规方法，在碱和异硫氰酸酯存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
相对于化合物(VIII)，碱和异硫氰酸酯的量优选分别为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(VIII))例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。如此得到的化合物(I0)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
[制备方法10]
化合物(I0)可例如根据下列图解所代表的制备方法10或与其等价的方法制备：
其中每个符号如上所定义。
根据该图解，首先，化合物(IX)是通过使化合物(V)形成硫代氨基甲酸酯来制备的。
该硫代氨基甲酸酯的形成是根据常规方法，在碱和氯代硫代碳酸苯酯(クロロチオカルボネ一ト)存在下，在不会影响该反应的溶剂中完成的。碱的实例包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
相对于化合物(V)，该碱和氯代硫代碳酸苯酯的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(V))例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约250℃，优选为0℃至120℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。
如此得到的化合物(IV)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。化合物(IX)也可不需分离而用于后续的反应中。
然后，化合物(I0)是通过使化合物(IX)进行硫脲化反应制备的。
此反应是根据常规方法，在碱和化合物(VIII)存在下，在对该反应不会有不利影响的溶剂中完成的。碱的实例包括吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等。
相对于化合物(IX)，该碱和化合物(VIII)的量分别优选为约1至约5摩尔当量。
不会影响该反应的溶剂的实例包括醚如四氢呋喃；卤化烃如氯仿；芳香烃如甲苯；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜如二甲亚砜；等。该溶剂可以合适比例的两种或更多种的混合物使用。所使用的该溶剂的量为相对于化合物(IX)例如1-100倍体积。
反应温度典型地为约-50℃至约200℃。
反应时间典型地为约0.5至约24小时。
如此得到的化合物(I0)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移或色谱法进行分离和纯化。
如下文实施例中所述，给药具有FAAH抑制活性的化合物可明显地缩小脑缺血性模型中的梗塞体积，并且这表明具有FAAH抑制活性的化合物具有脑和/或神经细胞保护作用，特别是抗脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的脑和/或神经细胞保护作用。因此，具有FAAH抑制活性的化合物可用于预防和治疗保护脑细胞和神经细胞免于细胞损伤是有效的疾病，优选是脑血管疾病(例如脑梗塞、脑出血、蛛网膜下出血等)，头部外伤和脊髓损伤。另外，作为本发明的化合物在预防和治疗该疾病中有效的疾病的实例包括但不限于同样由脑细胞和神经细胞障碍引起的疾病，如心动停止后复苏时的脑功能障碍、脑手术前和后的脑机能减退、缺氧、低血糖、脑或脊髓外伤、药物中毒、煤气中毒、糖尿病、给药抗(肿)瘤剂、由于酒精等的神经系统障碍、老年性痴呆如阿尔茨海默(氏)病、帕金森(氏)病、亨廷顿舞蹈病、朊病毒病(プリオン病)、肌萎缩性侧索硬化、脊髓小脑变性、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、进食障碍疾患、肥胖症、尿频、尿失禁、间质性膀胱炎、克隆(氏)病、结肠炎、大肠炎、结肠癌、大肠癌、避孕和AIDS。这种具有FAAH抑制活性的化合物特别优选是哌嗪化合物和化合物(I′)或其盐或其前药(在下文中在一些情况下称作本发明的化合物)。
同时，由于本发明的化合物(I′)具有FAAH抑制活性，基于上述本领域公知的认识它可用作下列疾病的预防和/或治疗剂：抗癌剂所引起的反胃、恶心或呕吐；与癌症-或感染(例如AIDS等)-有关的厌食或恶病质的食欲不振；由于多发性硬化的痉挛、疼痛、震颤、眼球震颤症或夜尿症；神经性疼痛；慢性痛；亨廷顿舞蹈病；图雷特(氏)综合征；运动障碍；运动机能障碍；哮喘；青光眼；变态反应；炎症；癫痫；自身免疫性疾病；腹泻；肥胖症；睡眠障碍；抑郁症；焦虑症；精神病；克隆(氏)病；阿尔茨海默(氏)病；间质性膀胱炎；AIDS；结肠炎；大肠炎；结肠癌；直肠癌；高甘油三酸酯血症；高脂血症；糖尿病；动脉硬化；或帕金森(氏)病，或用作避孕剂。
此外，由于FAAH是水解内源性睡眠物质油酸酰胺的酶，FAAH抑制剂可通过抑制油酸酰胺的分解来诱导睡眠。因此，本发明的化合物(I0)等是下列疾病有用的预防和/或治疗剂：如睡眠障碍，例如内因性睡眠障碍(例如精神生理性失眠)、外因性睡眠障碍、日夜节律睡眠障碍(例如时区改变(时差综合征)综合征、轮班工作睡眠障碍、不规律的睡眠觉醒型态、睡眠相延迟综合征、睡眠相提前综合征、非-24小时睡眠-觉醒)等的睡眠异常；睡眠时的伴随症；和与内科或精神科障碍(例如慢性阻塞性肺疾患、阿尔茨海默(氏)病、帕金森(氏)病、脑血管性痴呆、精神分裂症(統合失調症)、抑郁症、焦虑性神经症)有关的睡眠障碍。
化合物的FAAH抑制活性可方便和简单地通过本发明者最新开发的用于测定脂肪酸酰胺水解酶活性或脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的方法来测定。本发明者令人惊讶地发现通常用于吸附蛋白质或核酸的具有极性基团的树脂也可吸附具有8个或更多个碳原子的中-至长-链脂肪酸的脂肪酸酰胺，由此完成了本发明的方法。此方法的特征在于将脂肪酸酰胺吸附到具有极性基团的树脂上。
该测定方法之一包括下列步骤：
步骤1：提供待测化合物、FAAH和作为底物的脂肪酸酰胺。
步骤2：将待测化合物、FAAH和底物混合，并进行酶促反应。
步骤3：使步骤2获得的液体反应混合物与具有极性基团的树脂接触，使得脂肪酸酰胺吸附到树脂上。
步骤4：将吸附到树脂上的脂肪酸酰胺进行定量。
该FAAH可例如由天然的动物组织或细胞通过已知的方法提取和纯化来获得。它还可通过已知的方法从导入了FAAH基因并表达FAAH的细胞提取和纯化来获得。该FAAH可根据特定的目的进行选择。例如FAAH可为来源于哺乳动物如来源于人的FAAH。
对于″作为底物的脂肪酸酰胺″，适当选择可成为FAAH的底物的脂肪酸酰胺，并且其中，优选由脂肪酸如中-链的脂肪酸(具有8个或更多个碳原子的脂肪酸)和长链的脂肪酸(具有12个或更多个碳原子的脂肪酸)和乙醇胺形成的N-酰化的乙醇胺，特别优选花生四烯酰乙醇酰胺。对于该脂肪酸中的碳原子数的上限并没有特别地限定，但是该数目优选不大于24。而且，该脂肪酸可以是饱和的或不饱和的，但特别地，优选多价不饱和的脂肪酸。当N-酰化的乙醇胺用FAAH水解时，生成脂肪酸和乙醇胺。例如当为花生四烯酰乙醇酰胺的时候，生成花生四烯酸和乙醇胺。适当地，该酶促反应是在合适的条件下进行，例如在pH为8-10的反应缓冲液中，在20℃至45℃的温度下反应10分钟至1小时来完成。
在反应进行的情况下，由此获得的液体反应混合物中含有未反应的脂肪酸酰胺、脂肪酸和乙醇胺。
与该液体反应混合物接触的″具有极性基团的树脂″的实例包括硝基纤维素和聚偏(二)氟乙烯(PVDF)(例如稳定素(イモビオン))。该树脂可以不必是单个化合物，可合适地使用硝基纤维素和纤维素等的混合物(例如HA-filter，Millipore Corp.)。
″具有极性基团的树脂″的形态没有特别地限制，但特别优选具有微孔的膜。
当上述液体反应混合物与″具有极性基团的树脂″接触时，未反应的脂肪酸酰胺和反应所生成的脂肪酸吸附到树脂上，然而反应所生成的乙醇胺并不吸附到树脂上。因此，可将这者高度分离开。具体地，当有碱性的树脂是有微孔的膜的情况下，这两者可通过增压或抽吸将含乙醇胺的液体除去而容易地分离开。在这种情况下，可方便地使用市售可得的配备有多个这种膜的板(例如96-孔MultiScreen-HA滤板，Millipore Corp.)。
以这种方法将未反应的脂肪酸酰胺和反应生成的脂肪酸与反应生成的乙醇胺分离后，待测物质的FAAH抑制活性可通过定量未反应的脂肪酸酰胺和/或乙醇胺来测定。
该定量可容易地通过使用例如作为底物的标记放射性同位素的脂肪酸酰胺(如乙醇胺1-3H)等来完成。也就是说，例如在使用乙醇胺1-3H的情况下，由于未反应的乙醇胺1-3H和花生四烯酸都存在于树脂上，而[3H]-乙醇胺存在于液体中，这两者可按照上述分离开后，可使用闪烁计数器测定至少一者的放射量。
在此，本领域一般技术人员应当容易地理解根据上述方法来测定FAAH活性。
此外，睡眠作用可通过下面方法来评价：口服给予测试化合物于大鼠，在给药后立即测定脑电图(EEG)和肌电图(EMG)，并使用EEG分析程序，SleepSign Ver.2(Kissei Comtech)对得到的脑电图(EEG)和肌电图(EMG)做测定期间内睡眠-觉醒时间变化方面的分析。
本发明的化合物具有低毒性，并且其本身或通过与药理学上可接受的载体相混合而得到的合适剂型的药物组合物，通过口服或肠胃外(例如局部、静脉滴注、直肠、关节内给药)给予人或其它哺乳动物(例如大鼠、兔子、羊、猪、牛、猫、狗、猴子等)。
在文中，作为药理学上可接受的载体，可使用通常所用的作为制剂物质的各种有机或无机载体物质，并且在固体制剂中它们作为赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂混入；并且在液体制剂中它们作为溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲液、无痛剂等。此外，如果必要的话，也可使用制剂添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂或增甜剂。
上述药物组合物的剂型实例包括口服制剂如片剂，胶囊(包括软胶囊和微囊)，颗粒剂，散剂，糖浆剂，乳剂和混悬剂；和肠胃外制剂如注射制剂(例如皮下注射剂、皮内注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹腔内注射剂、关节腔内注射剂等)，外用制剂(例如经鼻给药制剂、经皮给药制剂、软膏剂等)，栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂等)，小丸剂，点滴注射剂和持续释放制剂(例如持续释放微囊等)。这些剂型可通过口服或肠胃外安全地给药。
该药物组合物可通过制剂技术领域中惯用的方法，例如在日本药典中所述的方法来制备。在下文中，将详细地描述制剂的具体制备方法。药物组合物中的本发明化合物(I)或(I′)的含量可根据剂型、给药化合物的量等变化，但含量例如为约0.1至100重量％。
具体地说，注射制剂是通过下面方法制备的：将有效成分连同分散剂(例如聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇、羧基甲基纤维素、海藻酸钠等)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苄醇、三氯叔丁醇、酚等)，等渗剂(例如氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等)，增溶剂(例如环糊精[如α-、β-或γ-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精等])等一起溶于、悬浮于或乳化于水性溶剂(例如蒸溜水、生理盐水、林格(氏)溶液等)或油性溶剂(例如植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油或玉米油、丙二醇等)中。在此时，如果必要的话可使用添加剂如增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)，稳定剂(例如人血清白蛋白等)，无痛剂(例如苄醇等)等。通常将注射液体填充到合适的安瓿中。
此外，上述组合物可含有其它活性成分，只要它们在与本发明的化合物混合时不会引起不良的相互作用。
所述其它活性成分的实例包括血栓溶解剂(例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶等)，抗凝血剂(例如阿加曲班、华法林等)，因子10抑制剂，血栓素合成酶抑制剂(例如奥扎格雷等)，抗氧化剂(例如依达拉奉等)，抗水肿药(例如甘油、甘露醇等)，神经发生和/或神经再生促进剂(例如Akt/PKB活化剂、GSK-3β抑制剂等)，乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、ザナペジル等)，β-淀粉状蛋白生成、分泌、蓄积、聚集和/或沉着抑制剂[β-分泌酶抑制剂(例如描述在WO98/38156中的化合物、描述在WO02/2505、WO02/2506和WO02/2512中的化合物、OM99-2(WO01/00663))，γ-分泌酶抑制剂，β-淀粉状蛋白聚集抑制剂(例如PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(JP11-514333A)、PPI-558(JP2001-500852A)、SKF-74652(Biochem.J.，340(1)，283-289(1999)))，β-淀粉状蛋白疫苗，β-淀粉状蛋白分解酶等]，脑机能激活剂(例如茴拉西坦、麦角溴烟酯等)，其它用于帕金森(氏)病的治疗剂[(例如多巴胺受体激动剂(L-DOPA、溴隐亭、培高利特、他利克索、普拉克索、卡麦角林、金刚烷等)，单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如盐酸司来吉兰、司来吉兰(司来吉兰)、瑞马西胺、利鲁唑等)，抗胆碱药(例如苯海索、比哌立登等))COMT抑制剂(例如恩他卡朋等)]，用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂(例如，利鲁唑等，神经元营养因子等)，用于高脂血症的治疗剂如降低胆固醇的药物[他汀类药物(例如普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等)，贝特类(例如氯贝丁酯等)，角鲨烯合成酶抑制剂]，与痴呆的进展有关的异常行为、徘徊等的治疗剂(例如镇静剂、抗焦虑剂等)，细胞凋亡抑制剂(例如CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等)，神经分化和/或再生促进剂(例如来普立宁、扎利罗登(SR-57746-A)、SB-216763等)，降压剂[血管紧缩素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦等)，钙受体拮抗剂(例如马尼地平、尼卡地平、氨氯地平等)]，抗糖尿病药[胰岛素分泌促进剂(例如グリベンピラミド、格列美脲、那格列奈等)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖等)，双胍药物(例如二甲双胍盐酸盐等)，噻唑烷衍生物(例如吡格列酮、罗格列酮等)]，抗抑郁药[SSRI(例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀等)，SNRI(例如文拉法辛、米那普仑等)，三环抗抑郁剂(例如丙米嗪、デシプラミン等)]，抗焦虑剂[地西泮药物(例如依替唑仑、地西泮、氯氮等)，非-地西泮药物(例如坦度螺酮等)]，非甾类抗炎药(例如美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林、吲哚美辛等)，疾病修饰性抗风湿药物(DMARDs)，抗细胞因子药物(例如TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等)，甾类药物(例如地塞米松、己烷雌酚、可的松乙酸酯等)，性激素或其衍生物(例如黄体酮、雌二醇、苯甲雌二醇等)，甲状旁腺激素(PTH)，钙受体拮抗剂等。
上述其它活性成分和本发明的化合物或其盐可通过根据本身已知的方法将它们混合并配制成一种药物组合物(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、液体剂、注射剂、栓剂、持续释放制剂等)来组合使用。或者，可将它们配制成分开的制剂，并同时或以时间间隔分开给药于同一患者。
并不限于药物的种类本发明的药物可与其它治疗方法用于联合治疗中。例如在脑血管疾病的情况下，该药物可与低体温或低脑温、脑血栓切除术、脑栓子切除术等组合使用，并且在神经变性疾病如阿尔茨海默(氏)病或帕金森(氏)病的情况下，该药物可与治疗方法如神经干细胞移植组合使用，并不限于上述实例。
本发明化合物的剂量可随给药的患者、所要治疗的疾病、症状、给药途径等变化。例如对于治疗和/或预防成人的脑血管疾病，方便地以注射制剂的形式，以一天大约1至5次，并优选一天大约1-3次给药典型地大约0.01至20mg/kg体重，优选大约0.1至10mg/kg体重，更优选大约0.1至5mg/kg体重的作为有效成分的本发明化合物。在其它肠胃外给药和口服给药的情况下，可给药与上述注射量相等的剂量。当症状特别严重时，剂量可根据症状而增加。
在下文中，将参照实施例、参考例、实验例更详细地解释本发明。
实施例1
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)1，2-苯并异唑-3-胺
向乙酰异羟肟酸(10.0g，133mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入叔丁醇钾(14.9g，133mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将2-氟苄腈(18.0g，133mmol)加入其中，随后在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷重结晶，得到4.80g(27.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.43(2H，br s)，7.23-7.28(1H，m)，7.43(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50-7.56(2H，m).
(2)1，2-苯并异唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向1，2-苯并异唑-3-胺(4.00g，29.8mmol)和吡啶(7.25ml，89.6mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(8.20ml，59.6mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。向残余物中加入己烷，得到13.3g(91.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.82(4H，s)，7.36-7.44(1H，m)，7.59-7.65(3H，m).
(3)4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1，2-苯并异唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(3.00g，6.19mmol)、二异丙基乙基胺(1.08ml，6.19mmol)和1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.30g，12.4mmol)在二甲亚砜(20ml)中的溶液在70℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷结晶，将其通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并然后由己烷、乙酸乙酯重结晶，得到710mg(33.2％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.50(9H，s)，3.56-3.66(8H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.46-7.58(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.73(1H，s).
(4)N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐
将4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16.5g，47.6mmol)的三氟乙酸(200ml)溶液在室温下搅拌2小时，并然后减压馏出溶剂。将残余物由甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得到16.3g(95.3％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.18-3.22(4H，m)，3.72-3.75(4H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，8.99(2H，br s)，10.11(1H，s).
(5)N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-苯基-1，2，4-噻二唑(109mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到148mg(52.3％)的所需产物。mp 234-235℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.64-3.75(8H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.41-7.44(3H，m)，7.51-7.61(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05-8.09(2H，m)，10.06(1H，s).
实施例2
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(119mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到114mg(48.5％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.70-3.73(8H，m)，7.29-7.35(3H，m)，7.61-7.64(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15-8.19(2H，m)，10.11(1H，s).
实施例3
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(119mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到132mg(56.2％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.71-3.73(8H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.51-7.67(3H，m)，7.83-7.88(2H，m)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，10.11(1H，s).
实施例4
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(119mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体状的所需产物，然后将其由乙酸乙酯、四氢呋喃溶剂重结晶。
产量：96.0mg(40.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.69-3.75(8H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.50-7.64(3H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02-8.07(1H，m)，10.11(1H，s).
实施例5
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(4-氯苯基)-1，2，4-噻二唑(179mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到85.0mg(34.7％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.70-3.73(8H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.56(2H，d，J＝7.2Hz)，7.62-7.67(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13(2H，d，J＝7.2Hz)，10.11(1H，s).
实施例6
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑(117mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到91.0mg(39.1％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.36(3H，s)，3.69-3.79(8H，m)，7.28-7.34(3H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，8.02(2H，d，J＝8.1Hz)，10.11(1H，s).
实施例7
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噻二唑(147mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到97.0mg(36.9％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.72-3.74(8H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.86-7.88(3H，m)，8.33(2H，d，J＝8.1Hz)，10.12(1H，s).
实施例8
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(苯氧基甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(苯氧基甲基)-1，2，4-噻二唑(126mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到151mg(61.7％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.60-3.70(8H，m)，5.04(2H，s)，6.92-7.01(3H，m)，7.25-7.33(3H，m)，7.57-7.63(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，10.07(1H，s).
实施例9
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-异丙基-1，2，4-噻二唑(90.3mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到42.0mg(20.3％)的所需产物。mp 178-179℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.23(6H，d，J＝7.5Hz)，2.90-2.99(1H，m)，3.56-3.58(4H，m)，3.67-3.70(4H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，10.07(1H，s).
实施例10
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑(119mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到128mg(55.9％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.67-3.71(4H，m)，3.81-3.85(4H，m)，7.08-7.11(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.39-7.55(3H，m)，7.74-7.75(1H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，9.78(1H，s).
实施例11
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑(119mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到100mg(43.7％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.68-3.72(8H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.62-7.66(4H，m)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，8.11-8.12(1H，m)，10.10(1H，s).
实施例12
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑(104mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到44.0mg(20.0％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.64-3.73(8H，m)，6.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.30-7.34(1H，m)，7.58-7.67(2H，m)，7.77-7.78(1H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22-8.23(1H，m)，10.09(1H，s).
实施例13
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶(104mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到50.0mg(22.1％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.72-3.74(8H，m)，7.32(1H，t，J＝6.9Hz)，7.59-7.67(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.01(2H，d，J＝5.4Hz)，8.72(2H，d，J＝5.4Hz)，10.11(1H，s).
实施例14
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向3-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶(104mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体状的所需产物，将其通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到固体状的所需产物。将生成的固体由乙酸乙酯、四氢呋喃和己烷的混合溶剂重结晶，得到55.7mg(24.6％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.72-3.74(8H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.85-7.88(1H，m)，8.43(1H，d，J＝7.5Hz)，8.67-8.68(1H，m)，9.27-9.28(1H，m)，10.11(1H，s).
实施例15
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向2-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶(104mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到55.7mg(24.6％)的所需产物。mp 222-223℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.71-3.74(8H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91-7.96(1H，m)，8.16(1H，d，J＝7.5Hz)，8.68-8.69(1H，m)，10.11(1H，s).
实施例16
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-吗啉-4-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吗啉(114mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离沉淀的固体，将其由甲醇、乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到89.4mg(38.7％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.56-3.59(8H，s)，3.72-3.79(8H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，9.91(1H，s).
实施例17
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-哌啶-1-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶(114mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将生成的固体由乙酸乙酯、四氢呋喃和己烷的混合溶剂重结晶，得到44.0mg(10.7％)的所需产物。mp 214-215℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.59-1.62(6H，m)，3.60-3.63(8H，s)，3.79-3.82(4H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.49-7.60(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，8.69(1H，s).
实施例18
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-苄基-4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪(500mg，1.70mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(612mg，1.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入三乙胺(1.18ml，8.50mmol)，并将混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到347mg(40.5％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.50-2.53(4H，m)，3.55(2H，s)，3.58-3.66(8H，m)，3.78-3.82(4H，m)，7.26-7.35(6H，m)，7.48-7.57(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，8.67(1H，s).
实施例19
4-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(169mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体状的所需产物，将其由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到126mg(44.1％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.48(9H，s)，3.48-3.50(4H，m)，3.60-3.64(8H，m)，3.79-3.83(4H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.49-7.60(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，8.68(1H，s).
实施例20
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐
向4-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(87.0mg，0.169mmol)在四氢呋喃(5ml)和甲醇(3ml)中的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(8ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出溶剂。将残余物由甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得到50.0mg(65.6％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.13(4H，br s)，3.53(4H，br s)，3.70(8H，br s)，4.03(1H，br s)，7.29-7.34(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，9.21(2H，br s)，10.09(1H，s).
实施例1至20中获得的化合物的结构式如表1中所示。
表1
实施例21
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-氯-4-苯基-1，3-噻唑(1.16g，5.92mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪(3.30g，17.8mmol)、碳酸钾(817mg，5.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物于120℃下搅拌2小时，倒入到水中，将其用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到固体状的所需产物。将生成的固体由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，生成1.43g(70.1％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.51-3.59(8H，m)，6.79(1H，s)，7.27-7.39(3H，m)，7.80-7.83(2H，m).
(2)1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪二盐酸盐
向4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.25g，3.62mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(20ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙醚(30ml)，并过滤分离固体状的所需产物，将其用乙醚洗，生成1.06g(92.2％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.24(4H，br s)，3.72-3.75(4H，m)，7.30-7.43(4H，m)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，br s)，9.57(2H，br s).
(3)N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(330mg，0.673mmol)、1，2-苯并异唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(326mg，0.673mmol)、二异丙基乙基胺(0.117ml，0.673mmol)和二甲亚砜(5ml)的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将生成的固体由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到115mg(42.1％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.58-3.60(4H，m)，3.62-3.72(4H，m)，7.27-7.43(5H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.85-7.89(3H，m)，10.07(1H，s).
实施例22
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-苯基-1，2，4-二唑(99.9mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.389ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体状的所需产物。将生成的固体由乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到157mg(72.4％)的所需产物。mp 215-216℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.72(8H，s)，7.30-7.35(1H，m)，7.49-7.67(5H，m)，7.85-7.94(3H，m)，10.09(1H，s).
实施例23
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-1，3-唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-(4-苯基-1，3-唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.21g，6.51mmol)和2-氯-4-苯基-1，3-唑(390mg，2.17mmol)在二甲苯(50ml)中的溶液于155℃下搅拌12小时。减压馏出溶剂。将残余物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到260mg(12.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.54(8H，s)，7.26-7.39(3H，m)，7.51(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz).
(2)1-(4-苯基-1，3-唑-2-基)哌嗪
向4-(4-苯基-1，3-唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(590mg，1.79mmol)在四氢呋喃(4ml)和甲醇(4ml)中的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(4ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物倒入到1N氢氧化钠水溶液(10ml)中，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，得到370mg(90.0％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.95-2.98(4H，m)，3.52-3.55(4H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.49(1H，s)，7.65(2H，d，J＝6.9Hz).
(3)N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-1，3-唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(4-苯基-1，3-唑-2-基)哌嗪(391mg，0.807mmol)、1，2-苯并异唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(370mg，1.61mmol)、二异丙基乙基胺(0.141ml，0.807mmol)和二甲亚砜(5ml)的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到固体状的所需产物。将生成的固体由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到44.0mg(14.1％)的所需产物。mp 171-172℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.72-3.80(8H，m)，7.28-7.41(4H，m)，7.49-7.59(3H，m)，7.68(2H，d，J＝7.2Hz)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz)，8.47(1H，br s).
实施例21至23中获得的化合物的结构式如表2中所示。
表2
实施例24
N-1，2-苯并异唑-3-基-1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-甲酰胺
在水浴中，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-羧酸(289mg，1.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.010ml)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入草酰氯(0.174ml，2.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。在冰冷却下，将残余物加入到1，2-苯并异唑-3-胺(134mg，1.00mmol)的吡啶(0.404ml，5.00mmol)溶液中，随后在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将生成的固体由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到60.3mg(14.9％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.05-2.22(4H，m)，2.88(1H，br s)，3.36-3.45(2H，m)，4.11-4.18(2H，m)，7.32-7.63(6H，m)，8.19-8.27(3H，m)，9.46(1H，br s).
实施例25
N-苯基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(1.00g，4.06mmol)和三乙胺(0.565ml，4.06mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.529ml，4.87mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入二异丙基醚(40ml)，并过滤分离该固体。将生成的固体由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到1.19g(80.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.70(8H，s)，6.43(1H，s)，7.06-7.11(1H，m)，7.29-7.46(7H，m)，8.17-8.21(2H，m).
实施例26
N-(4-氟苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入4-氟苯基异氰酸酯(0.139ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到265mg(85.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，6.36(1H，s)，6.99-7.05(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.43-7.45(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例27
N-(3-氟苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-氟苯基异氰酸酯(0.139ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到187mg(60.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，6.49(1H，s)，6.75-6.81(1H，m)，7.01-7.04(1H，m)，7.21-7.34(2H，m)，7.42-7.46(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例28
N-(2-氟苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-氟苯基异氰酸酯(0.139ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到146mg(46.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(8H，s)，6.63(1H，s)，6.98-7.16(3H，m)，7.42-7.46(3H，m)，8.04-8.10(1H，m)，8.17-8.22(2H，m).
实施例29
N-(4-氯苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(0.188mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到310mg(95.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.70(8H，s)，6.44(1H，s)，7.29-7.34(4H，m)，7.43-7.46(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例30
N-(4-甲基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入4-甲苯基异氰酸酯(0.154ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到298mg(96.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.31(3H，s)，3.68(8H，s)，6.31(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.17-8.22(2H，m).
实施例31
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.184ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到248mg(70.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(8H，s)，6.57(1H，s)，7.43-7.46(3H，m)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18-8.21(2H，m).
实施例32
N-(4-叔丁基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入4-叔丁基苯基异氰酸酯(0.214ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到235mg(68.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.30(9H，s)，3.70(8H，s)，6.34(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例33
N-(4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(0.158ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向生成的溶液中加入己烷(4ml)，并过滤分离该固体，将其由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到180mg(56.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.69(8H，s)，3.79(3H，s)，6.31(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例34
N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-异氰酸酯(197mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到268mg(81.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.20(2H，t，J＝8.8Hz)，3.69(8H，s)，4.57(2H，t，J＝8.8Hz)，6.26(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.41-7.45(3H，m)，8.1 7-8.22(2H，m).
实施例35
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-2-噻吩基哌嗪-1-甲酰胺
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-噻吩基异氰酸酯(0.153ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到257mg(85.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，6.59-6.61(1H，m)，6.8 1-6.90(2H，m)，7.06(1H，s)，7.42-7.45(3H，m)，8.17-8.22(2H，m).
实施例36
N-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向6-氟-1，2-苯并异唑-3-胺(2.00g，13.1mmol)和吡啶(4.24ml，52.4mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(4.51ml，32.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到6.00g(91.5％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.83(4H，s)，7.15-7.22(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.58-7.62(1H，m).
(2)N-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(492mg，2.00mmol)、(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(502mg，1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.174ml，1.00mmol)和二甲亚砜(5ml)的混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，生成136mg(32.1％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.69-3.73(8H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.46-7.48(3H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.11-8.13(2H，m)，10.17(1H，s).
实施例37
N-(4-甲氧基-1，2-苯并异唑-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)(4-甲氧基-1，2-苯并异唑-3-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向4-甲氧基-1，2-苯并异唑-3-胺(4.00g，24.4mmol)和吡啶(7.89ml，97.6mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(8.41ml，61.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将己烷加入到残余物中。将沉淀的粉末过滤分离，得到11.1g(87.4％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.87(3H，s)，4.81(4H，s)，6.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.53(1H，m).
(2)N-(4-甲氧基-1，2-苯并异唑-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(492mg，2.00mmol)、(4-甲氧基-1，2-苯并异唑-3-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(515mg，1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.350ml，2.00mmol)和二甲亚砜(10ml)的混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，生成325mg(74.5％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.68(8H，s)，3.84(3H，s)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.56(4H，m)，8.10-8.14(2H，m)，9.47(1H，s).
实施例38
N-异唑并[5，4-b]吡啶-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)异唑并[5，4-b]吡啶-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向异唑并[5，4-b]吡啶-3-基胺(2.00g，14.8mmol)和吡啶(4.79ml，59.2mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(5.11ml，37.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将己烷加入到残余物中。过滤分离沉淀的固体，生成4.23g(58.8％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.83(4H，s)，7.43-7.47(1H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.70-8.73(1H，m).
(2)N-异唑并[5，4-b]吡啶-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(738mg，3.00mmol)、异唑并[5，4-b]吡啶-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(486mg，1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.348ml，2.00mmol)和二甲亚砜(5ml)的混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由四氢呋喃重结晶，生成240mg(59.0％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.77(8H，s)，6.30-6.35(1H，m)，7.46-7.49(3H，m)，7.57-7.60(1H，m)，8.08-8.13(3H，m)，12.05(1H，s).
实施例39
N-(2-甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(0.162ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到219mg(68.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(8H，s)，3.90(3H，s)，6.86-7.01(3H，m)，7.15(1H，br s)，7.41-7.46(3H，m)，8.11-8.21(3H，m).
实施例40
N-(3-甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.160ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到133mg(41.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.70(8H，s)，3.81(3H，s)，6.40(1H，br s)，6.62-6.65(1H，m)，6.84-6.87(1H，m)，7.10-7.12(1H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.42-7.45(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例41
N-(2-氯苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-氯苯基异氰酸酯(0.147ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到167mg(51.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.75(8H，s)，6.97-7.03(1H，m)，7.05(1H，br s)，7.25-7.31(1H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.41-7.46(3H，m)，8.16-8.22(3H，m).
实施例42
N-(3-氯苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-氯苯基异氰酸酯(0.148ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到100mg(30.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，6.42(1H，br s)，7.04-7.07(1H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.43-7.48(4H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例43
N-(2-甲基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-甲基苯基异氰酸酯(0.150ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到158mg(51.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.27(3H，s)，3.71(8H，s)，6.16(1H，br s)，7.06-7.09(1H，m)，7.19-7.21(2H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.56-7.58(1H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例44
N-(3-甲基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-甲基苯基异氰酸酯(0.152ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到120mg(38.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.34(3H，s)，3.70(8H，s)，6.34(1H，br s)，6.89-6.91(1H，m)，7.11-7.23(3H，m)，7.42-7.44(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例45
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.169ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到148mg(42.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(8H，s)，6.81(1H，br s)，7.16-7.21(1H，m)，7.41-7.45(3H，m)，7.53-7.61(2H，m)，8.05-8.08(1H，m)，8.16-8.22(2H，m).
实施例46
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.170ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到55.4mg(15.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，6.60(1H，br s)，7.3 1-7.34(1H，m)，7.40-7.44(4H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.66(1H，br s)，8.17-8.21(2H，m).
实施例47
N-(2-溴苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-溴苯基异氰酸酯(0.150ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到241mg(66.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.76(8H，s)，6.91-6.97(1H，m)，7.07(1H，br s)，7.29-7.35(1H，m)，7.41-7.46(3H，m)，7.51-7.54(1H，m)，8.16-8.22(3H，m).
实施例48
N-[3-(甲硫基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-甲硫基苯基异氰酸酯(0.168ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到168mg(50.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.48(3H，s)，3.69(8H，s)，6.43(1H，br s)，6.95-6.98(1H，m)，7.07-7.11(1H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.35-7.36(1H，m)，7.41-7.46(3H，m)，8.17-8.21(2H，m).
实施例49
N-(4-氰基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中加入4-氰基苯基异氰酸酯(176mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到160mg(50.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.67(4H，br s)，3.75(4H，br s)，7.42(3H，br s)，7.53-7.56(2H，m)，7.64-7.67(2H，m)，8.18(2H，br s)，8.74(1H，br s).
实施例50
N-(4-乙酰基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入4-乙酰基苯基异氰酸酯(196mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到278mg(84.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.58(3H，s)，3.73(8H，s)，6.72(1H，br s)，7.43-7.50(5H，m)，7.92-7.95(2H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例51
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)吡啶-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向3-氨基吡啶(1.00g，10.6mmol)和吡啶(2.58ml，31.9mmol)在四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.94ml，21.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到1.82g(38.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.80(4H，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.63-7.68(1H，m)，8.59-8.60(1H，m)，8.64-8.66(1H，m).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将吡啶-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(271mg，0.610mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.211ml，1.22mmol)在二甲亚砜(2ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时，并进一步于80℃下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到106mg(47.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.72(8H，br s)，6.84(1H，br s)，7.25-7.28(1H，m)，7.40-7.44(3H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.16-8.20(2H，m)，8.29-8.30(1H，m)，8.45-8.46(1H，m).
实施例52
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-喹啉-2-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基喹啉-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2-氨基喹啉(1.00g，6.94mmol)和吡啶(0.673ml，8.32mmol)在四氢呋喃(23ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.1 5ml，8.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出908mg(40.9％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；5.01(2H，s)，7.47-7.54(1H，m)，7.68-8.05(4H，m)，8.33-8.41(1H，m)，11.02(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-喹啉-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基喹啉-2-基氨基甲酸酯(236mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到142mg(46.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.67(4H，br s)，3.73(4H，br s)，7.40-7.48(4H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.99(1H，br s)，8.10-8.13(2H，m)，8.23(1H，d，J＝8.7Hz)，9.82(1H，br s).
实施例53
5-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-2-呋喃羧酸甲酯
(1)5-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-2-糠酸甲酯
在冰冷却下，向5-氨基-2-呋喃羧酸甲酯(1.00g，7.09mmol)和吡啶(1.72ml，21.3mmol)在四氢呋喃(24ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.96ml，14.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出662mg(29.6％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.87(3H，s)，4.84(2H，s)，6.33(1H br s)，7.17-7.19(1H，m)，7.83(1H，br s).
(2)5-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)-2-呋喃羧酸甲酯
将5-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-2-呋喃羧酸甲酯(321mg，1.01mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.177ml，1.01mmol)在二甲亚砜(3.4ml)中的混合溶液在70℃下搅拌5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到71.7mg(17.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.65(4H，br s)，3.7 1(4H，br s)，3.78(3H，s)，6.24-6.25(1H，m)，7.1 8-7.20(1H，m)，7.41-7.44(3H，m)，8.11-8.16(2H，m)，10.36(1H，s).
实施例54
N-1H-苯并咪唑-2-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2-氨基苯并咪唑(1.00g，7.51mmol)和吡啶(0.714ml，9.01mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.25ml，9.01mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并过滤分离出1.27g(54.6％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；5.31(2H，s)，6.99-7.05(1H，m)，7.14-7.24(2H，m)，7.32(2H，br s)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz).
(2)N-1H-苯并咪唑-2-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯(228mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到35.6mg(11.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.61(4H，br s)，3.78(4H，br s)，7.03-7.06(2H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.47-7.49(3H，m)，8.10-8.14(2H，m)，11.68(1H，br s).
实施例55
N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(1.00g，6.79mmol)和吡啶(0.646ml，8.15mmol)在四氢呋喃(23ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.13ml，8.15mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出546mg(24.9％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.67(3H，s)，4.89(2H，s)，7.24-7.28(5H，m).
(2)N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸酯(238mg，0.73 8mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并过滤分离出145mg(46.8％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.54(3H，s)，3.65(4H，br s)，3.89(4H，br s)，7.04-7.46(7H，m)，8.11-8.19(2H，m)，11.99(1H，s).
实施例56
N-1，3-苯并噻唑-2-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2-氨基苯并噻唑(1.00g，6.66mmol)和吡啶(0.633ml，7.99mmol)在四氢呋喃(22ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.11ml，7.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并过滤分离出1.19g(54.7％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；5.06(2H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz).
(2)N-1，3-苯并噻唑-2-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酸酯(240mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到81.4mg(26.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.65-3.69(4H，m)，3.84(4H，br s)，7.22-7.27(2H，m)，7.34-7.44(5H，m)，7.67(1H，br s)，8.15-8.19(2H，m).
实施例57
N-(3-氰基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-哌嗪甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-氰基苯基异氰酸酯(176mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到204mg(64.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.72(8H，s)，6.65(1H，br s)，7.34-7.45(5H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.75(1H，br s)，8.18-8.21(2H，m).
实施例58
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入6-异氰酸基-2，2，4，4-四氟-1，3-苯并二烯(303.4mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到279mg(69.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.67-3.70(4H，m)，3.75-3.79(4H，m)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.42-7.45(3H，m)，7.77-7.81(1H，m)，7.91-7.92(1H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.85(1H，s).
实施例59
N-2-萘基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2-萘基异氰酸酯(206mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到176mg(52.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.68-3.70(4H，m)，3.77-3.81(4H，m)，7.3 1-7.46(5H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.71-7.76(3H，m)，8.03(1H，br s)，8.16-8.19(2H，m)，8.56(1H，br s).
实施例60
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入2，6-二氯吡啶-4-异氰酸酯(230mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到287mg(81.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.66-3.77(8H，m)，7.4 1-7.44(3H，m)，7.57(2H，s)，8.16-8.19(2H，m)，9.10(1H，br s).
实施例61
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-喹啉-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)喹啉-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向3-氨基喹啉(1.00g，6.94mmol)和吡啶(1.68ml，20.8mmol)在四氢呋喃(23ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.92ml，13.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出2.46g(71.7％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.82(4H，s)，7.59-7.67(2H，m)，7.76-7.83(2H，m)，8.12-8.14(1H，m)，8.83-8.84(1H，m).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-喹啉-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将喹啉-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(301.4mg，0.610mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.106ml，0.610mmol)在二甲亚砜(2ml)中的混合溶液在70℃下搅拌5小时，并然后于80℃下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将氯仿倒入到残余物中，并过滤分离出110mg(43.2％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.69-3.74(4H，m)，3.78-3.84(4H，m)，7.38-7.57(5H，m)，7.74-7.77(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.16-8.20(2H，m)，8.54-8.55(1H，m)，8.74(1H，br s)，8.91-8.92(1H，m).
实施例62
3-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入甲基-3-异氰酸基苯甲酸酯(216mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到102mg(29.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，3.91(3H，s)，6.60(1H，br s)，7.37-7.46(4H，m)，7.71-7.77(2H，m)，7.91-7.92(1H，m)，8.1 8-8.21(2H，m).
实施例63
2-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入甲基-2-异氰酸基苯甲酸酯(216ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到239mg(69.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71-3.76(4H，m)，3.80-3.86(4H，m)，3.93(3H，s)，6.98-7.03(1H，m)，7.40-7.44(3H，m)，7.50-7.56(1H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.17-8.20(2H，m)，8.52-8.56(1H，m).
实施例64
N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3，4-二甲氧基苯基异氰酸酯(0.182ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂，并将残余物由四氢呋喃重结晶，得到64.6mg(18.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.70(8H，br s)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，6.34(1H，br s)，6.75-6.82(2H，m)，7.15(1H，br s)，7.43(3H，br s)，8.20(2H，br s).
实施例65
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-3-噻吩基哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3-噻吩基异氰酸酯(0.152ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到50.0mg(16.6％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.70(8H，s)，6.55(1H，br s)，6.91-6.95(1H，m)，7.22-7.34(1H，m)，7.40-7.45(4H，m)，8.17-8.21(2H，m).
实施例66
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-(5-吡啶-3-基-1，3，4-二唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(5-吡啶-3-基-1，3，4-二唑-2-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-吡啶-3-基-1，3，4-二唑-2-基胺(1.00g，6.17mmol)和吡啶(1.47ml，18.5mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.70ml，12.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出1.13g(54.5％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；5.03(2H，s)，7.39(1H，br s)，7.61-7.67(1H，m)，8.26-8.30(1H，m)，8.78-8.80(1H，m)，9.09(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-(5-吡啶-3-基-1，3，4-二唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(5-吡啶-3-基-1，3，4-二唑-2-基)氨基甲酸酯(249mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.728mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌三个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离结晶，将其由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到110mg(34.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.67(4H，br s)，3.87-4.01(4H，m)，7.42-7.50(4H，m)，8.19-8.25(3H，m)，8.79-8.82(1H，m)，9.20-9.21(1H，m).
实施例67
N-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-乙基-1，3，4-二唑-2-基胺(1.00g，8.84mmol)和吡啶(2.10ml，26.5mmol)在四氢呋喃(29ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.45ml，17.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到763mg(29.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.38(3H，t，J＝7.8Hz)，2.85(2H，q，J＝7.8Hz)，4.87(2H，s).
(2)N-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)氨基甲酸酯(213mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌三个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将氯仿倒入到残余物中，并过滤分离出140mg(49.1％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，3.63(4H，br s)，3.81(2H，br s)，3.95(2H，br s)，7.41-7.43(3H，m)，8.18-8.20(2H，m).
实施例68
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向3-三氟甲氧基苯甲酸酯(206mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌一个半小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.700mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌两个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到118mg(37.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.70(8H，s)，6.69(1H，br s)，6.98-7.00(1H，m)，7.23-7.31(3H，m)，7.41-7.46(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例69
N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向3-二氟甲氧基苯甲酸酯(188mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌一个半小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.700mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到112mg(37.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，6.47(1H，br s)，6.82-6.84(1H，m)，7.14-7.16(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.43-7.45(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例70
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酸(238mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌一个半小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.70mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌两个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到105mg(31.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d)δ；3.67-3.68(4H，m)，3.73-3.75(4H，m)，5.98-6.34(1H，m)，6.83(1H，d，J＝7.5 Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.42-7.43(4H，m)，7.52(1H，br s)，8.15-8.23(2H，m)，8.72(1H，br s).
实施例71
N-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)1H-1，2，3-苯并三唑-5-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向5-氨基苯并三唑(1.00g，7.45mmol)和吡啶(0.71ml，8.95mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.24ml，8.95mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，生成442mg(19.1％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.87(2H，s)，5.23(2H，s)，7.32(1H，br s)，7.42-7.48(1H，m)，8.08-8.13(1H，m)，8.49-8.50(1H，m).
(2)N-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将1H-1，2，3-苯并三唑-5-基氨基甲酸酯二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(295mg，0.610mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.212ml，1.22mmol)在二甲亚砜(2ml)中的混合溶液在70℃下搅拌三个半小时。在将水倒入到反应混合物中后，用乙酸乙酯过滤分离结晶，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到112mg(45.4％)固体状的所需产物。mp 271-272℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.66-3.70(8H，m)，7.44-7.51(4H，m)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，8.12-8.15(3H，m)，8.98(1H，s).
实施例72
N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入3，4-(亚甲二氧基)苯基异氰酸酯(199mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到239mg(71.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.67(8H，s)，5.93(2H，s)，6.33(1H，br s)，6.62-6.65(1H，m)，6.71-6.74(1H，m)，7.00-7.02(1H，m)，7.41-7.44(3H，m)，8.16-8.19(2H，m).
实施例73
N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入6-异氰酸基-1，4-二氧杂环己烷(167ml，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到161mg(46.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.67(8H，s)，4.23(4H，s)，6.30(1H，br s)，6.77-6.82(2H，m)，6.93(1H，d，J＝2.1Hz)，7.42-7.44(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例74
N-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向3-二甲基氨基苯甲酸(165mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌一个半小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.700mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌两个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到140mg(42.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.95(6H，s)，3.68(8H，s)，6.40(1H，br s)，6.45-6.49(1H，m)，6.58-6.62(1H，m)，6.90(1H，br s)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例75
N-1H-吲哚-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向吲哚-3-羧酸(162mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌1.5小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.700mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到90mg(27.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.69-3.73(4H，s)，3.78-3.81(4H，m)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.11(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.41-7.45(4H，m)，7.67(1H，s)，8.17-8.20(3H，m).
实施例76
N-(异喹啉-4-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基异喹啉-4-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-氨基异喹啉(1.00g，6.94mmol)和吡啶(0.660ml，8.32mmol)在四氢呋喃(23ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.15ml，8.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出2.03g(91.7％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；5.01(2H，s)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s)，9.15(1H，s).
(2)N-(异喹啉-4-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基异喹啉-4-基氨基甲酸酯(236mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到87.7mg(28.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.74-3.81(8H，br s)，7.38(1H，br s)，7.43-7.48(4H，m)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19-8.22(2H，m)，8.37(1H，br s)，8.95(1H，br s).
实施例77
N-(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2-氨基-5-氯苯并唑(1.00g，5.39mmol)和吡啶(0.564ml，7.12mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.850ml，7.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌两个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出394mg(19.3％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；4.92(2H，s)，7.17-7.21(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，br s).
(2)N-(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)氨基甲酸酯(254mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到79.2mg(24.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66(4H，br s)，3.84(2H，br s)，4.03(2H，br s)，7.15-7.31(3H，m)，7.41-7.47(3H，m)，8.17-8.22(2H，m)，11.46(1H，br s).
实施例78
N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-甲基吲哚-3-羧酸(175mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌一个半小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.700mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到52.4mg(17.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66-3.74(8H，m)，3.76(3H，s)，6.37(1H，br s)，7.08-7.13(1H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.36(1H，s)，7.40-7.48(3H，m)，8.17-8.20(2H，m).
实施例79
3-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯基乙酸酯
在室温下，向3-乙酰氧基苯甲酸(180mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌1.5小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.700mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌两个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到66mg(22.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.29(3H，s)，3.68(8H，s)，6.55(1H，br s)，6.77-6.81(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.41-7.46(3H，m)，8.17-8.22(2H，m).
实施例80
N-(5-吗啉-4-基-1，3，4-二唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(5-吗啉-4-基-1，3，4-二唑-2-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-吗啉-4-基-1，3，4-二唑-2-基胺(1.00g，5.88mmol)和吡啶(0.570ml，7.05mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.976ml，7.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，生成269mg(13.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.45-3.48(4H，m)，3.78-3.81(4H，m)，4.82(2H s).
(2)N-(5-吗啉-4-基-1，3，4-二唑-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(5-吗啉-4-基-1，3，4-二唑-2-基)氨基甲酸酯(269mg，0.777mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(211mg，0.854mmol)和二异丙基乙基胺(0.149ml，0.854mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到31mg(9.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.13(4H，br s)，3.75-4.08(12H，m)，7.37-7.45(3H，m)，8.15-8.19(2H，m)，10.76(1H，s).
实施例81
N-1H-吲哚-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基1H-吲哚-5-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-氨基吲哚(1.00g，7.57mmol)和吡啶(0.720ml，9.08mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.26ml，9.08mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到334mg(14.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，6.51-6.53(1H，m)，6.84(1H，br s)，7.15-7.36(3H，m)，7.73(1H，br s)，8.13(1H，br s).
(2)N-1H-吲哚-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1H-吲哚-5-基氨基甲酸酯(227mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时，并然后于70℃搅拌18小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到71.3mg(23.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.69(4H，br s)，3.75(4H，br s)，6.35(1H，brs)，7.10-7.17(2H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.40-7.43(3H，m)，7.60(1H，br s)，8.14-8.17(2H，m)，8.27(1H，br s)，10.43(1H，br s).
实施例82
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2-氨基吡啶(1.00g，10.6mmol)和吡啶(1.01ml，12.7mmol)在四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.76ml，12.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出1.77g(61.6％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.90(2H，s)，7.02-7.06(1H，m)，7.72-7.79(1H，m)，8.05-8.08(1H，m)，8.54-8.57(1H，m)，10.76(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯(270mg，0.610mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到124mg(55.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.69-3.72(8H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.39-7.44(4H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.21(3H，m).
实施例83
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基吡啶-4-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向4-氨基吡啶(1.00g，10.6mmol)和吡啶(1.01ml，12.7mmol)在四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.76ml，12.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出1.05g(36.6％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，7.38-7.40(2H，m)，7.43(1H，br s)，8.5 1-8.53(2H，m).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-4-基氨基甲酸酯(271mg，0.610mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.610mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到98.3mg(44.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(8H，s)，6.70(1H，br s)，7.34(2H，d，J＝6.3Hz)，7.41-7.43(3H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.45(2H，d，J＝5.7Hz).
实施例84
N-1-苯并噻吩-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-苯并噻吩-3-羧酸(178mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌一个半小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.700mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到99.8mg(33.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71-3.77(8H，m)，6.73(1H，br s)，7.37-7.45(5H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.67(1H，s)，7.83-7.86(1H，m)，8.17-8.20(2H，m).
实施例85
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
在室温下，向4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺(1.37g，3.73mmol)在四氢呋喃(500ml)中的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(100ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌5小时。减压馏出溶剂，并将残余物由乙醚和甲醇的混合溶剂重结晶，得到1.38g(92.1％)固体状的所需产物。mp204-205℃.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.41(1H，br s)，3.68-3.71(4H，m)，3.82-3.86(4H，m)，7.40-7.44(3H，m)，7.85-7.90(1H，m)，8.11-8.16(2H，m)，8.43(1H，d，J＝5.4Hz)，8.69-8.73(1H，m)，9.29-9.30(1H，m)，10.06(1H，s).
实施例86
N-1H-吲唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)1H-吲唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向3-氨基吲唑(1.00g，7.51mmol)和吡啶(1.82ml，22.5mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.08ml，15.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出2.16g(59.5％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.91(2H，s)，5.14(2H，s)，7.33-7.39(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，10.45(1H，br s).
(2)N-1H-吲唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将1H-吲唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(295mg，0.61mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.106ml，0.610mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到30.2mg(12.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.72(4H，br s)，3.82(4H，br s)，7.06(1H，t，J＝6.6Hz)，7.30(1H，t，J＝6.6Hz)，7.38-7.49(4H，m)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.19(2H，m)，8.75(1H，br s)，11.76(1H，br s).
实施例87
N-[3-(羟基甲基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在氮气流下，在冰冷却下，向3-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(300mg，0.710mmol)的四氢呋喃(7.0ml)溶液中加入1.5M的二异丁基氢化铝的甲苯(4.7ml，7.10mmol)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。将饱和的氯化铵水溶液倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到42mg(15.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.66-3.74(8H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.95(1H，t，J＝6.0Hz)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19(1H，t，J＝7.5Hz)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.46(1H，s)，8.14-8.17(2H，m)，8.58(1H，brs).
实施例88
N-异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基异唑-3-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-氨基异唑(0.878ml，11.9mmol)和吡啶(1.13ml，14.3mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.97ml，14.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2.91g(94.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.85(2H，s)，6.91(1H，br s)，8.29(1H，d，J＝2.1Hz)，8.59(1H，br s).
(2)N-异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基异唑-3-基氨基甲酸酯(192mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到49.5mg(18.8％)固体状的所需产物。
1H NMR(CDCl3)δ；3.72-3.83(8H，m)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.43-7.45(3H，m)，8.19-8.22(2H，m)，8.29(1H，d，J＝1.5Hz)，9.05(1H，br s).
实施例89
N-(3-羟基苯基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
向3-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯基乙酸酯(635mg，1.50mmol)在甲醇/四氢呋喃(2∶1)(60ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，并将混合物在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到360mg(62.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.66-3.71(8H，m)，6.37-6.40(1H，m)，6.86-6.89(1H，m)，6.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.04(1H，m)，7.42-7.44(3H，m)，8.13-8.16(2H，m)，8.50(1H，s)，9.04(1H，s).
实施例90
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向2-甲氧基烟酸(153mg，1.00mmol)和三乙胺(0.293ml，2.10mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.226ml，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，随后升温至90℃，并搅拌一个半小时。将生成的混合物冷却至室温，将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(172mg，0.70mmol)加入其中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到60.2mg(21.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(8H，s)，4.04(3H，s)，6.88-6.93(1H，m)，7.03(1H，br s)，7.42-7.46(3H，m)，7.80-7.82(1H，m)，8.18-8.21(2H，m)，8.36-8.39(1H，m).
实施例91
N-1，3-苯并噻唑-6-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基1，3-苯并噻唑-6-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向6-氨基-1，3-苯并噻唑(1.00g，6.66mmol)和吡啶(0.633ml，7.99mmol)在四氢呋喃(22ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.11ml，7.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出1.45g(66.7％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.87(2H，s)，7.11(1H，br s)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，br s)，8.93(1H，s).
(2)N-1，3-苯并噻唑-6-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1，3-苯并噻唑-6-基氨基甲酸酯(240mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到63.2mg(20.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(8H，s)，6.34(1H，br s)，7.25-7.29(1H，m)，7.42-7.45(3H，m)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.17-8.20(2H，m)，8.27-8.28(1H，m)，8.89(1H，s).
实施例25-91中获得的化合物的结构式如表3中所示。
表3
实施例92
N-吡啶-3-基-4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)1-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪
向2-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶(3.96g，20.0mmol)和1-叔丁氧基羰基-哌嗪(3.73g，20.0mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中加入三乙胺(11.2ml，80.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到6.35g(91.2％)固体的4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.35g，17.0mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，并将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入其中，随后在室温下搅拌5小时。将己烷(250ml)倒入到反应混合物中，并过滤分离固体。将获得的固体溶于饱和的碳酸氢钠水溶液中，随后在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将获得的溶液用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)的混合溶液萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷加入到残余物中，并过滤分离出2.79g(67.0％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.04(4H，m)，3.58-3.64(4H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.74-7.83(1H，m)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73-8.76(1H，m).
(2)N-吡啶-3-基-4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(297mg，1.10mmol)、1-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.21mmol)和二异丙基乙基胺(0.211ml，1.21mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，随后乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到156mg(38.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.64-3.77(8H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.33-7.38(1H，m)，7.79-7.85(1H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.24-8.27(2H，m)，8.49-8.50(1H，m)，8.69-8.71(1H，m).
实施例93
4-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)1-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪
向5-氯-3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑(2.98g，16.0mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪(2.97g，16.0mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入三乙胺(8.9ml，63.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到3.30g(61.4％)固体的4-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将4-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.30g，9.81mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)中，并将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(25ml)加入其中，随后在室温下搅拌18小时。将己烷(120ml)倒入到反应混合物中，并过滤分离固体。将获得的固体溶于饱和的碳酸氢钠水溶液中，随后在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将获得的溶液用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)的混合溶液萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷加入到残余物中，并过滤分离出1.30g(56.0％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.01(4H，m)，3.52-3.56(4H，m)，6.90(1H，br s)，7.42(1H，br s)，8.01(1H，br s).
(2)4-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(311mg，1.15mmol)、1-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(300mg，1.27mmol)和二异丙基乙基胺(0.221ml，1.27mmol)在二甲亚砜(3.8ml)中的混合溶液于80℃下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到11 7mg(28.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.63-3.66(4H，m)，3.74-3.78(4H，m)，6.91-6.92(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.99-8.04(2H，m)，8.24-8.26(1H，m)，8.44(1H，br s)，8.62(1H，br s).
实施例94
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪
将2-氯-4-苯基-1，3-噻唑(1.54mg，7.87mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪(4.40g，23.6mmol)和碳酸钾(1.09g，7.87mmol)在二甲基甲酰胺(26ml)中的溶液于120℃下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到691mg(25.4％)固体的4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(691mg，2.00mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)中，并将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(11ml)加入其中，随后在室温下搅拌一个半小时。将乙醚(20ml)倒入到反应混合物中，并过滤分离固体，将其溶于1N氢氧化钠水溶液(7ml)中。将水倒入到反应混合物中，并将获得的溶液用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，得到396mg(80.8％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.99-3.03(4H，m)，3.5 1-3.54(4H，m)，6.76(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.36(2H，t，J＝7.8Hz)，7.81-7.84(2H，m).
(2)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将吡啶-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(359mg，0.810mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(396mg，1.62mmol)和二异丙基乙基胺(0.281ml，1.62mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100％乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到82.0mg(27.8％)固体状的所需产物。mp 74-75℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.63-3.73(8H，m)，6.65(1H，br s)，6.83(1H，s)，7.24-7.41(4H，m)，7.82-7.85(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例92-94中获得的化合物的结构式如表4中所示。
表4
实施例95
4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(0.120ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，生成152mg(72.0％)的所需产物。mp 137-138℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66(8H，br s)，5.18(2H，s)，7.27-7.40(6H，m)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52-7.58(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.7Hz)，8.72(1H，s).
实施例96
3-氟苄基4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸酯
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入3-氟苄基氯甲酸酯(157mg，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到132mg(59.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66(8H，br s)，5.16(2H，s)，6.99-7.15(3H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.45-7.57(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.90(1H，s).
实施例97
4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸异丙基酯
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(0.102ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到90.0mg(48.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，3.62-3.67(8H，m)，4.92-5.01(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.57(1H，m)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz)，8.59(1H，s).
实施例98
4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸异丁酯
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.108ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到95.0mg(49.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.93-2.02(1H，m)，3.65-3.66(8H，m)，3.92(2H，d，J＝6.6Hz)，7.26-7.33(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.59(1H，m)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，8.61(1H，s).
实施例99
4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸环戊基酯
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氯甲酸环戊酯(124mg，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到135mg(67.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.59-1.90(8H，m)，3.60-3.65(8H，m)，5.14-5.18(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.47-7.58(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，8.68(1H，s).
实施例100
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-苯甲酰基哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.0970ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到134mg(69.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.60-3.95(8H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.43-7.48(6H，m)，7.53-7.59(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.92(1H，s).
实施例101
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入吡啶甲酰氯(picolinoyl chloride)盐酸盐(148mg，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到53.0mg(27.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(2H，br s)，3.82(4H，br s)，3.95(2H，br s)，7.26-7.55(4H，m)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82-7.87(1H，m)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.61-8.63(2H，m).
实施例102
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入2-呋喃甲酰氯(0.0821ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到100mg(52.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.17-2.22(4H，m)，2.35-2.38(4H，m)，4.92-4.95(1H，m)，5.49-5.51(1H，m)，5.68-5.75(1H，m)，5.86-6.01(3H，m)，6.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，s).
实施例103
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入3-苯基丙酰氯(0.124ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到142mg(67.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.69(2H，t，J＝8.2Hz)，3.02(2H，t，J＝8.2Hz)，3.50(4H，br s)，3.63-3.66(2H，m)，3.76-3.78(2H，m)，7.20-7.33(6H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.59(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.70(1H，s).
实施例104
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(环己基羰基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入环己烷碳酰氯(0.111ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到160mg(80.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24-1.83(10H，m)，2.47-2.54(1H，m)，3.69-3.76(8H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54-7.59(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.71(1H，s).
实施例105
N-1，2-苯并异唑-3-基-N′-苄基哌嗪-1，4-二甲酰胺
在冰冷却下，向N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)和三乙胺(0.309ml，2.22mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入异氰酸苄酯(0.103ml，0.833mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到157mg(74.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.41-3.53(8H，m)，4.23-4.28(3H，m)，7.11-7.33(6H，m)，7.59-7.62(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.2Hz)，9.91(1H，s).
实施例95-105中获得的化合物的结构式如表5中所示。
表5
实施例106
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
向N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺(2.00g，4.92mmol)在四氢呋喃(500ml)中的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(100ml)，并将混合物在室温下搅拌5小时，并浓缩。将乙醚加入到残余物中，并过滤分离固体状的所需产物。产量：2.00g(91.7％)。
元素分析计算值(C20H19N6O2SCl)：C，54.23；H，4.32；N，18.97；Cl，8.00.
实测值：C，54.35；H，4.48；N，18.69；Cl，7.99.
实施例107
[1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
(1){1-[氨基(亚氨基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐
向4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(5.00g，25.0mmol)和1 H-吡唑-1-甲脒(カルボキシミドアミド)(3.66g，25.0mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中加入三乙胺(3.48ml，25.0mmol)，并将混合物于60℃搅拌12小时。在将反应混合物冷却至室温后，过滤分离结晶，并用乙腈、乙醚洗，生成6.31g(90.4％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.27-1.38(11H，m)，1.75-1.78(2H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.51(1H，br s)，3.75-3.79(2H，m)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz)，7.50(4H，br s).
(2)[1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下，向{1-[氨基(亚氨基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(1.50g，5.38mmol)和全氯代甲硫醇(パ一クロロメチルメルカプタン)(0.578ml，5.38mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(0.861g，21.5mmol)的水(2.5ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到590mg(34.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.35-1.45(11H，m)，2.00-2.04(2H，m)，3.06-3.16(2H，m)，3.66(1H，br s)，4.27-4.31(2H，m)，4.45(1H，br s).
(3)[1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向[1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(442mg，1.39mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(500mg，1.39mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入三乙胺(0.969ml，6.95mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体，将其由乙酸乙酯、四氢呋喃重结晶，得到335mg(45.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.30-1.38(11H，m)，1.71-1.75(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，3.49(5H，br s)，3.66(4H，br s)，4.11-4.15(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.56-7.64(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，10.05(1H，s).
实施例108
4-[3-(4-氨基哌啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐
向[1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.378mmol)在四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(10ml)，并将混合物在室温下搅拌5小时。减压馏出溶剂，并将残余物由甲醇、乙醚重结晶，得到181mg(95.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.45-1.55(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.20(1H，br s)，3.51(4H，br s)，3.68(4H，br s)，4.14(1H，br s)，4.21-4.25(2H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.57-7.65(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(3H，br s)，10.08(1H，s).
实施例109
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)吡咯烷-1-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐
向吡咯烷(5.00g，70.3mmol)和1H-吡唑-1-甲脒(カルボキシミドアミド)(10.3g，70.3mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中加入三乙胺(9.79ml，70.3mmol)，并将混合物于60℃搅拌12小时。冷却至室温后，过滤分离固体，并用乙腈、乙醚洗，得到7.36g(70.1％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-1.92(4H，m)，3.29-3.34(4H，m)，7.30(4H，brs).
(2)5-氯-3-吡咯烷-1-基-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向吡咯烷-1-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(1.50g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(1.08ml，10.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.60g，40.0mmol)的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到590mg(31.0％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.96-2.01(4H，m)，3.55-3.60(4H，m).
(3)N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向5-氯-3-吡咯烷-1-基-1，2，4-噻二唑(158mg，0.833mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(300mg，0.833mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入三乙胺(0.581ml，4.17mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将生成的固体由己烷、乙酸乙酯重结晶，得到28.5mg(8.58％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.94-1.98(4H，m)，3.52-3.64(8H，m)，3.80-3.84(4H，m)，7.26-7.35(1H，m)，7.46-7.60(2H，m)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，9.22(1H，s).
实施例110
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-羟基哌啶-1-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐
向4-羟基哌啶(5.00g，49.4mmol)和1H-吡唑-1-甲脒(カルボキシミドアミド)(7.25g，49.4mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中加入三乙胺(6.89ml，49.4mmol)，并将混合物于60℃搅拌12小时。减压馏出溶剂，定量得到所需的油状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.29-1.45(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.37(1H，br s)，3.58-3.74(2H，m)，4.90(1H，br s)，7.56(4H，br s).
(2)1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-醇
在冰冷却下，向4-羟基哌啶-1-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(1.80g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(2.15ml，20.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(3.20g，80.0mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到350mg(12.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.53-1.65(3H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.08-4.16(2H，m).
(3)N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-醇(153mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.387ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体，并用水洗，将其由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到79.0mg(33.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.32-1.35(2H，m)，1.73(2H，br s)，3.08-3.12(2H，m)，3.49(4H，br s)，3.66(5H，br s)，3.92-3.96(2H，m)，4.68(1H，d，J＝3.9Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，10.05(1H，s).
实施例111
1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯
(1)1-[氨基(亚氨基)甲基]哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐
向六氢异菸酸乙酯(5.00g，31.8mmol)和1H-吡唑-1-甲脒(カルボキシミドアミド)(4.66g，31.8mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中加入三乙胺(4.43ml，31.8mmol)，并将混合物于60℃C搅拌12小时。减压馏出溶剂，定量得到所需的油状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.23(3H，t，J＝6.9Hz)，1.66-1.78(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.52-2.59(1H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.93-3.98(2H，m)，4.10(2H，q，J＝6.9Hz)，7.33(4H，br s).
(2)1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯
在冰冷却下，向1-[氨基(亚氨基)甲基]哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(1.50g，6.36mmol)和全氯代甲硫醇(1.37ml，12.7mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(2.04g，50.9mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.10g(62.9％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，1.73-2.03(4H，m)，2.46-2.57(1H，m)，3.04-3.18(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.5Hz)，4.24-4.33(2H，m).
(3)1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯
在室温下，向1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(153mg，0.555mmol)和N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.555mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.387ml，2.78mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到30.0mg(11.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46-1.56(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.92-2.56(2H，m)，3.49(4H，br s)，3.65-3.68(4H，m)，4.01-4.14(4H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.56-7.64(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，10.05(1H，s).
实施例112
1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-羧酸
将1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(60.0mg，0.124mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.992ml，0.992mmol)、四氢呋喃(3ml)和乙醇(3ml)的混合溶液于80℃下搅拌5小时。减压馏出溶剂。将残余物通过加入1N氢氧化钠水溶液调节至pH为3。过滤分离17.0mg(30.0％)固体，并用水洗，得到的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.48-1.56(2H，m)，1.81-1.85(2H，m)，2.42(1H，brs)，2.90-2.97(2H，m)，3.50(4H，br s)，3.65-3.68(4H，m)，4.09-4.13(2H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.56-7.64(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，10.05(1H，s)，12.20(1H，br s).
实施例113
4-{3-[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-羧酸(70.0mg，0.153mmol)、1-羟基苯并三唑(23.4mg，0.153mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(44.1mg，0.230mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液于室温下搅拌1小时。在冰冷却下，将25％氨水(33.8mg，0.497mmol)加入其中，并将生成的混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体，将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到52.3mg(74.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.43-1.54(2H，m)，1.69-1.72(2H，m)，2.23-2.30(1H，m)，2.80-2.88(2H，m)，3.50(4H，br s)，3.67(4H，br s)，4.18-4.23(2H，m)，6.77(1H，br s)，7.27-7.33(2H，m)，7.56-7.64(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，10.05(1H，s).
实施例114
[2-({[1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-羧酸(100mg，0.219mmol)、1-羟基苯并三唑(29.6mg，0.219mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(84.0mg，0.43 8mmo1)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，0.219mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液搅拌12小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体，将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到111mg(84.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.37(9H，s)，1.44-1.55(2H，m)，1.67-1.70(2H，m)，2.27(1H，br s)，2.81-3.06(6H，m)，3.50(4H，br s)，3.67(4H，br s)，4.19-4.23(2H，m)，6.78(1H，br s)，7.28-7.33(1H，m)，7.56-7.65(2H，m)，7.79(1H，br s)，7.84(1H，d，J＝7.2 Hz)，10.07(1H，br s).
实施例115
4-[3-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-1，2-苯并异唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐
将[2-({[1-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-4-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.117mmol)和2N氯化氢的甲醇溶液(10ml)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在室温下搅拌12小时。减压馏出溶剂，并将残余物由甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得到61.0mg(91.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.46-1.57(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，2.32(1H，brs)，2.73-2.90(4H，m)，3.26-3.32(3H，m)，3.50(4H，br s)，3.61(4H，br s)，4.20-4.25(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(3H，br s)，8.11(1H，t，J＝5.7Hz)，10.08(1H，s).
实施例116
{2-[4-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
将N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-哌嗪-1-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg，0.241mmol)、1-羟基苯并三唑(32.5mg，0.241mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(92.5mg，0.482mmol)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(42.3mg，0.241mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入到水中，并过滤分离固体，将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到102mg(73.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.38(9H，s)，3.50(12H，br s)，3.68(4H，br s)，3.81(2H，d，J＝6.0Hz)，6.76(1H，br s)，7.28-7.33(1H，m)，7.52-7.62(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8 Hz)，10.09(1H，br s).
实施例117
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-[3-(4-甘氨酰基哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐
将{2-[4-(5-{4-[(1，2-苯并异唑-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.122mmol)和2N氯化氢的甲醇溶液(5ml)在四氢呋喃(5ml)中的溶液在室温下搅拌12小时。减压馏出溶剂，并将残余物由甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得到60.0mg(90.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.46-3.56(1 3H，m)，3.69(4H，br s)，3.90(2H，d，J＝5.7 Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(3H，br s)，10.09(1H，s).
实施例107-117中获得的化合物的结构式如表6中所示。
表6
实施例118
N-(3-甲基异唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(3-甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-甲基-5-氨基异唑(1.00g，10.2mmol)和吡啶(0.97ml，12.2mmol)在四氢呋喃(34ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.69ml，12.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌三个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到718mg(26％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.28(3H，s)，4.86(2H，s)，6.04(1H，s)，8.33(1H，br s).
(2)N-(3-甲基异唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3-甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(302mg，1.11mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.33mmol)和二异丙基乙基胺(0.212ml，1.33mmol)在二甲亚砜(3.7ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到167mg(40.6％)固体状的所需产物。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.22(3H，s)，3.64-3.78(8H，m)，5.98(1H，s)，7.40-7.44(3H，m)，8.13-8.19(2H，m)，10.29(1H，br s).
实施例119
N-吡啶-4-基-4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-4-基氨基甲酸酯(198mg，0.735mmol)、1-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.809mmol)和二异丙基乙基胺(0.139ml，0.809mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将获得的溶液用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)的混合溶液萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到62.1mg(23.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.59-3.62(4H，m)，3.70-3.73(4H，m)，7.33-7.39(3H，m)，7.78-7.84(1H，m)，8.25(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32-8.37(3H，m)，8.67-8.68(1H，m).
实施例120
4-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-吡啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-4-基氨基甲酸酯(207mg，0.770mmol)、1-[3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(200mg，0.846mmol)和二异丙基乙基胺(0.134ml，0.846mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到84.5mg(30.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.61-3.65(4H，m)，3.72-3.76(4H，m)，6.87-6.88(1H，m)，7.47-7.50(3H，m)，8.02-8.03(1H，m)，8.33(2H，d，J＝6.3Hz)，8.95(1H，brs).
实施例121
N-(1，1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(1，1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1-苯并噻吩-6-胺1，1-二氧化物(1.00g，5.52mmol)和吡啶(0.525ml，6.62mmol)在四氢呋喃(18ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.916ml，6.62mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出1.71g(87.1％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.85(2H，s)，6.67(1H，d，J＝6.9Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.31-7.34(2H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.87-7.88(1H，m).
(2)N-(1，1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(1，1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基)氨基甲酸酯(263mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.811mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.811mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到106mg(31.7％)固体状的所需产物。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.69-3.78(8H，m)，6.67(1H，d，J＝6.6Hz)，7.24(1H，d，J＝6.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.43(3H，m)，7.79-7.82(1H，br s)，8.15-8.18(2H，m)，8.97(1H，br s).
实施例122
N-吡啶-3-基-4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向5-氯-3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑(4.80g，23.7mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.41g，23.7mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入三乙胺(13.2ml，94.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到4.33g(51.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.49(9H，s)，3.59(8H，s)，7.08(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.4，5.2Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.4，3.6Hz).
(2)1-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪
向4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.30g，12.2mmol)的乙酸乙酯(70ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(35ml)，并将混合物在室温下搅拌18.5小时。将己烷(150ml)倒入到反应混合物中，并过滤分离固体。将获得的固体溶于饱和的碳酸氢钠水溶液中，随后在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将获得的溶液用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)的混合溶液萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出2.31g(75.0％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.00-3.03(4H，m)，3.55-3.60(4H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.72-7.74(1H，m).
(3)N-吡啶-3-基-4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(235mg，0.872mmol)、1-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(200mg，0.793mmol)和二异丙基乙基胺(0.152ml，0.872mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到109mg(37.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.63-3.66(4H，s)，3.74-3.77(4H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.72-7.74(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.33(1H，br s)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz).
实施例123
N-吡啶-3-基-4-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向5-氯-3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑(2.47g，12.2mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.27g，12.2mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入三乙胺(6.8ml，48.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到3.72g(86.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.49(9H，s)，3.56-3.62(8H，m)，7.26-7.34(1H，m)，7.68-7.70(1H，m)，7.99-8.01(1H，m).
(2)1-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪
向4-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.70g，10.5mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯(30ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌22小时。将己烷(200ml)倒入到反应混合物中，并过滤分离固体。将获得的固体溶于饱和的碳酸氢钠水溶液中，随后在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并过滤分离出1.86g(70.4％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.01(4H，m)，3.55-3.58(4H，m)，7.37(1H，dd，J＝3.0，5.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.9，4.8Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.2，3.0Hz).
(3)N-吡啶-3-基-4-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(235mg，0.872mmol)、1-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(200mg，0.793mmol)和二异丙基乙基胺(0.152ml，0.872mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到98.2mg(33.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.63-3.67(4H，s)，3.74-3.77(4H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.67-7.69(1H，m)，7.99-8.02(2H，m)，8.24(1H，d，J＝3.6Hz)，8.43(1H，br s)，8.61(1H，d，J＝2.1Hz).
实施例124
N-吡啶-4-基-4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-4-基氨基甲酸酯(235mg，0.872mmol)、1-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(200mg，0.793mmol)和二异丙基乙基胺(0.152ml，0.872mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌3.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯，随后甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到54.9mg(18.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.71(8H，s)，6.89(1H，br s)，7.07-7.10(1H，m)，7.34-7.39(3H，m)，7.73-7.74(1H，m)，8.43-8.45(2H，m).
实施例125
N-吡啶-4-基-4-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-4-基氨基甲酸酯(235mg，0.872mmol)、1-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(200mg，0.793mmol)和二异丙基乙基胺(0.152ml，0.872mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液于80℃下搅拌三个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯，随后甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到38.4mg(13.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66-3.75(8H，m)，7.00(1H，br s)，7.32-7.37(3H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.99-8.01(1H，m)，8.43-8.45(2H，m).
实施例126
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(1.00g，4.97mmol)和吡啶(0.473ml，5.97mmol)在四氢呋喃(17ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.826ml，5.97mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到1.28g(68.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.33(1H，br s)，7.60(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，br s)，11.17(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸酯(278mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.811mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌三个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到115mg(32.8％)固体状的所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ；3.68-3.77(8H，s)，7.42-7.44(4H，m)，7.57(1H，br s)，7.94(1H，br s)，8.15-8.18(2H，m)，8.66(1H，br s)，13.25(1H，br s).
实施例127
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-4-基氨基甲酸酯(360mg，1.33mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(360mg，1.47mmol)和二异丙基乙基胺(0.256ml，1.47mmol)在二甲亚砜(4.4ml)中的混合溶液在70℃下搅拌8小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到93.7mg(19.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.62-3.72(8H，m)，6.83(1H，s)，6.95(1H，s)，7.29-7.41(5H，m)，7.82(2H，d，J＝7.2Hz)，8.44(2H，d，J＝6.3Hz).
实施例128
N-(1，1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基)-4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(1，1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基)氨基甲酸酯(257mg，0.720mmol)、1-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(200mg，0.792mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.720mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将氯仿加入到残余物中，并过滤分离出69.6mg(21.0％)的固体状的所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ；3.65-3.77(8H，s)，6.82(1H，d，J＝6.9Hz)，7.08-7.11(1H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.69-7.74(2H，m)，8.02(1H，s)，9.10(1H，s).
实施例129
N-(3，5-二甲基异唑-4-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2.5ml)中的溶液中加入3，5-二甲基异唑-4-基异氰酸酯(168mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到214mg(68.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，3.68(8H，s)，5.98(1H，br s)，7.40-7.44(3H，m)，8.16-8.19(2H，m).
实施例130
N-(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和三乙胺(0.113ml，0.812mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入5-甲基-3-苯基-4-异唑基异氰酸酯(244mg，1.22mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到229mg(63.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.38(3H，s)，3.61(8H，s)，5.98(1H，br s)，7.42-7.43(6H，m)，7.60-7.62(2H，m)，8.16-8.17(2H，m).
实施例131
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-氨基-3，4-二甲基异唑(1.00g，8.92mmol)和吡啶(0.873ml，10.7mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.48ml，10.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.61g(62.9％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.92(3H，s)，2.22(3H，s)，4.82(2H，s)，7.40(1H，br s).
(2)N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(212mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.141ml，0.812mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到126mg(44.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.86(3H，s)，2.19(3H，s)，3.65-3.68(4H，m)，3.73-3.76(4H，m)，7.40-7.44(3H，m)，8.15-8.18(2H，m)，9.24(1H，s).
实施例132
N-(3-甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3-甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(245mg，0.897mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.815mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.897mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到135mg(44.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.26(3H，m)，3.67(8H，br s)，6.05(1H，s)，6.82(1H，s)，7.28-7.40(3H，m)，7.81-7.83(2H，m).
实施例133
N-1H-苯并咪唑-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1H-苯并咪唑-5-胺(1.00g，7.51mmol)和吡啶(0.73ml，9.01mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.25ml，9.01mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出1.49g(64.4％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；5.22(2H，s)，7.27-7.29(1H，m)，7.90-8.01(2H，m)，8.06(1H，br s)，8.56(1H，s)，10.16(1H，br s).
(2)N-1H-苯并咪唑-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酸酯(313mg，1.01mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.212ml，1.22mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌1天。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到20.2mg(5.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.70-3.75(8H，m)，7.17(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31-7.53(5H，m)，7.83(1H，s)，8.13-8.16(2H，m)，8.60(1H，s)，12.10(1H，br s).
实施例134
N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(1.00g，5.20mmol)和吡啶(0.509ml，6.24mmol)在四氢呋喃(17ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.509ml，6.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出349mg(18.2％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.50(3H，s)，2.76(4H，br s)，3.59(4H，br s)，4.83(2H，s)，6.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.73-7.76(1H，m)，8.29(1H br s)，9.72(1H，s).
(2)N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(271mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌1天。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到35.4mg(10.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.35(3H，s)，2.51-2.54(4H，m)，3.50-3.53(4H，m)，3.70(8H，s)，6.23(1H，br s)，6.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.41-7.43(3H，m)，7.64-7.67(1H，m)，8.01-8.02(1H，m)，8.17-8.18(2H，m).
实施例135
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(1.00g，6.62mmol)和吡啶(0.647ml，7.94mmol)在四氢呋喃(22ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.10ml，7.94mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤分离出1.47g(68.1％)的固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.15(3H，s)，4.84(2H，s)，7.85(1H，br d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，8.48(1H，br s)，9.88(1H，br s)，9.96(1H，br s).
(2)N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(241mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到148mg(47.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.11(3H，s)，3.65-3.73(8H，m)，7.39-7.44(3H，m)，7.45-7.79(1H，m)，8.02(1H，br s)，8.12-8.16(2H，m)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz)，8.70(1H，s)，10.18(1H，s).
实施例136
N-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2，5-二氨基吡啶(1.00g，9.16mmol)和吡啶(0.889ml，11.0mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.52ml，11.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到471mg(18.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.46(2H，br s)，4.81(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，br s)，7.66(1H，br d，J＝7.8Hz)，8.01-8.02(1H，m).
(2)N-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(210mg，0.738mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.129ml，0.738mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合溶液在70℃下搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，用10％至100％液体A洗脱；液体A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；液体B：0.1％三氟乙酸的水溶液)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到90.8mg(32.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.62(8H，s)，5.68(2H，br s)，6.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.49(4H，m)，7.90-7.91(1H，m)，8.10-8.15(2H，m)，8.38(1H，br s).
实施例137
N-甲基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，在氮气流下，向4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺(100mg，0.273mmol)在二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液中加入氢化钠(13.1mg，0.327mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，将碘甲烷(0.020ml，0.327mmol)加入其中，并将混合物于0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌两个半小时。将饱和的氯化铵水溶液倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到43.0mg(41.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.30(3H，s)，3.38-3.41(4H，m)，3.45-3.48(4H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.38-7.42(3H，m)，7.49-7.53(1H，m)，8.13-8.16(2H，m)，8.41-8.43(1H，m)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz).
实施例138
3-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
(1)3-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰冷却下，向3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol)和吡啶(489ml，5.99mmol)在四氢呋喃(16ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.829ml，5.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液引入到水中，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，得到867mg(46.2％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.46(9H，s)，1.48-1.69(3H，m)，1.85-1.89(1H，m)，3.28-3.37(3H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.69(1H，d，J＝12.0Hz)，4.75(1H，d，J＝12.0Hz)，5.13(1H，d，J＝6.0Hz).
(2)3-({[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(555mg，1.48mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(400mg，1.62mmol)和二异丙基乙基胺(0.257ml，1.48mmol)在二甲亚砜(4.9ml)中的混合溶液在70℃下搅拌4天。将水倒入到反应混合物中，并将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到90.9mg(13.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.43-1.79(4H，m)，1.48(9H，s)，2.99-3.64(13H，m)，3.87-3.88(1H，m)，7.39-7.45(3H，m)，8.16-8.19(2H，m).
实施例118-138中获得的化合物的结构式如表7中所示。
表7
实施例139
N-1，2-苯并异唑-3-基-3-甲基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)3-甲基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪(5.00g，24.0mmol)和4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(5.20g，26.4mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入三乙胺(3.35ml，24.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时，并在70℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(6.75g，78.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50(9H，s)，3.04(1H，br s)，3.21(1H，br s)，3.43-3.52(1H，m)，3.74-3.79(1H，m)，3.98-4.35(3H，m)，7.40-7.44(3H，m)，8.17-8.20(2H，m).
(2)2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪盐酸盐
向3-甲基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.70g，18.6mmol)中加入2N氯化氢的甲醇溶液(400ml)，并将混合物在室温下搅拌12小时，并将溶剂减压馏出。将残余物由醚和甲醇的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(4.54g，82.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，3.10-3.17(1H，m)，3.29-3.33(3H，m)，3.59-3.68(1H，m)，3.92-3.96(1H，m)，4.36(1H，br s)，7.47-7.49(3H，m)，8.09-8.12(2H，m)，9.47(2H，br s).
(3)2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪
向2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪盐酸盐(500mg，1.68mmol)中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(438mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，2.87-2.96(2H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.39-3.49(1H，m)，3.71-3.74(1H，m)，4.03(1H，br s)，7.39-7.46(3H，m)，8.16-8.20(2H，m).
(4)N-1，2-苯并异唑-3-基-3-甲基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2-甲基-1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(390mg，1.50mmol)、1，2-苯并异唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(363mg，0.750mmol)、二异丙基乙基胺(0.131ml，0.750mmol)和二甲亚砜(10ml)溶液在70℃下搅拌2小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(220mg，69.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.31(3H，d，J＝6.9Hz)，3.22-3.42(2H，m)，3.57-3.65(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13-4.29(3H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.47-7.50(3H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，8.11-8.15(2H，m)，10.10(1H，s).
实施例140
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-2-噻吩基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-(4-苯基-2-噻吩基)哌嗪-1-羧酸乙酯
向3-苯基噻吩(5.00g，32.0mmol)的乙酸(65ml)溶液中滴加溴(5.00g，32.0mmol)的乙酸(50ml)溶液，并将混合物加热回流5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙醚萃取。将萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的2-溴-4-苯基噻吩和2-溴-3-苯基噻吩的混合物(6.00g，80.4％)。
将2-溴-4-苯基噻吩和2-溴-3-苯基噻吩的混合物(6.00g，25.0mmol)、1-乙氧基羰基哌嗪(3.96g，25.0mmol)、叔丁醇钠(3.48g，36.2mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(468mg，0.750mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(544mg，0.594mmol)在甲苯(50ml)中的溶液于100℃下搅拌48小时。滤出不溶物，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的4-(4-苯基-2-噻吩基)哌嗪-1-羧酸乙酯(365mg，4.61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14-3.17(4H，m)，3.63-3.67(4H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，6.47(1H，d，J＝1.8Hz)，6.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.26-7.30(1H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.52-7.56(2H，m).
(2)1-(4-苯基-2-噻吩基)哌嗪
将4-(4-苯基-2-噻吩基)哌嗪-1-羧酸乙酯(3 50mg，1.11mmol)、8N氢氧化钠水溶液(5ml)和乙醇(10ml)的溶液于100℃下搅拌3小时，并将溶剂减压馏出。将残余物倒入到水中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(240mg，88.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.03-3.06(4H，m)，3.15-3.18(4H，m)，6.42(1H，d，J＝1.8Hz)，6.74(1H，d，J＝1.8Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.54-7.56(2H，m).
(3)N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-2-噻吩基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(4-苯基-2-噻吩基)哌嗪(240mg，0.984mmol)、1，2-苯并异唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(239mg，0.492mmol)、二异丙基乙基胺(0.0857ml，0.492mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌2小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(42.5mg，21.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.23(4H，br s)，3.71(4H，br s)，6.72(1H，s)，7.11(1H，s)，7.24-7.41(4H，m)，7.58-7.67(4H，m)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，10.04(1H，s).
实施例141
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-{[(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(5.00g，26.8mmol)、2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(3.85g，13.4mmol)、二异丙基乙基胺(2.33ml，13.4mmol)和二甲亚砜(50ml)的溶液在70℃下搅拌2小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(1.80g，41.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.48(9H，s)，1.87(3H，s)，2.19(3H，s)，3.49(8H，s)，6.81(1H，br s).
(2)N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐
将4-{[3，4-二甲基异唑-5-基)氨基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.08mmol)和三氟乙酸(20ml)的混合物在室温下搅拌2小时，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(1.00g，96.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.76(3H，s)，2.13(3H，s)，3.17(4H，br s)，3.63(4H，br s)，8.89(2H，br s)，9.38(1H，br s).
(3)N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(300mg，0.887mmol)、5-氯-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(190mg，0.887mmol)、三乙胺(0.618ml，4.43mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液在室温下搅拌2小时，并将反应混合物倒入到水中。过滤收集固体，并由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(160mg，44.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，2.20(3H，s)，3.66-3.75(8H，m)，7.08-7.15(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.86-7.91(1H，m)，7.96-8.00(1H，m)，9.05(1H，s).
实施例142
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)嘧啶-5-胺
将5-氨基-4，6-二氯嘧啶(2.00g，12.2mmol)、乙醚(240ml)、氢氧化钠(8g)、水(32ml)和10％钯-碳(160mg)的混合物在氢气氛下在室温下搅拌3天，滤出不溶物，并分离有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(370mg，31.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.75(2H，br s)，8.21(2H，s)，8.66(1H，s).
(2)2，2，2-三氯乙基嘧啶-5-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向嘧啶-5-胺(100mg，1.05mmol)和吡啶(0.255ml，3.15mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.217ml，1.58mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体的所需产物(100mg，35.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.87(2H，s)，7.60(1H，br s)，8.95(2H，s)，9.02(1H，s).
(3)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基嘧啶-5-基氨基甲酸酯(100mg，0.369mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(87.4mg，0.369mmol)、二异丙基乙基胺(0.0643ml，0.369mmol)和二甲亚砜(2ml)的溶液在70℃下搅拌2.5小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(26.3mg，19.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.69(8H，br s)，7.47-7.49(3H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.79(1H，s)，8.90(2H，s)，9.12(1H，s).
实施例143
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-氨基-2-甲氧基吡啶(1.00g，8.06mmol)和吡啶(1.96ml，24.2mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.67ml，12.1mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体的所需产物(2.30g，95.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.92(3H，s)，4.82(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，br s)，7.81(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz).
(2)N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(300mg，1.00mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(246mg，1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.174ml，1.00mmol)和二甲亚砜(5ml)的溶液在70℃下搅拌5小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(84.0mg，21.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.65(8H，br s)，3.80(3H，s)，6.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.49(3H，m)，7.76(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.10-8.14(2H，m)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.71(1H，s).
实施例144
N-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(4)4-乙氧基嘧啶-5-胺
将5-氨基-4，6-二氯嘧啶(5.00g，30.5mmol)、四氢呋喃(100ml)、氢氧化钠(2.44g，61.0mmol)、乙醇(100ml)和10％钯-碳(500mg)的混合物在氢气氛下在室温下搅拌1天，滤出不溶物，并分离有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(4.00g，94.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，3.75(2H，br s)，4.48(2H，q，J＝6.9Hz)，7.92(1H，s)，8.24(1H，s).
(2)2，2，2-三氯乙基(4-乙氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向4-乙氧基嘧啶-5-胺(1.00g，7.19mmol)和吡啶(1.74ml，21.6mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.49ml，10.8mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(1.73g，76.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，4.87(2H，s)，7.15(1H，br s)，8.51(1H，s)，9.20(1H，br s).
(3)N-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(4-乙氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(315mg，1.00mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(246mg，1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.174ml，1.00mmol)和二甲亚砜(5ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(290mg，70.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.65(8H，br s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，7.47-7.49(3H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.26(1H，s)，8.50(1H，s)，8.65(1H，s).
实施例145
N-(3-苯基异唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)3-苯基异唑-5-胺
将3-氧代-3-苯基丙腈(5.00g，34.4mmol)、羟胺硫酸盐(3.10g，18.9mmol)、乙醇(35ml)和氢氧化钠(1.66g，41.4mmol)的水溶液(35ml)的混合物于80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过加入8N氢氧化钠水溶液调节至pH＝11，并然后用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体的所需产物(1.09g，19.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.00(2H，br s)，6.09(1H，s)，7.41-7.46(3H，m)，7.70-7.73(2H，m).
(2)2，2，2-三氯乙基(3-苯基异唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-苯基异唑-5-胺(420mg，2.62mmol)和吡啶(0.636ml，7.87mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.542ml，3.93mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(750mg，85.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.88(2H，s)，7.09(1H，br s)，7.45-7.52(3H，m)，7.77-7.81(2H，m)，8.15(1H，br s).
(3)N-(3-苯基异唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3-苯基异唑-5-基)氨基甲酸酯(336mg，1.00mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(246mg，1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.174ml，1.00mmol)和二甲亚砜(5ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并过滤收集固体。将其由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(310mg，71.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.58-3.71(8H，m)，7.23(1H，s)，7.47-7.55(6H，m)，7.84-7.87(2H，m)，8.11-8.14(2H，m)，10.04(1H，s).
实施例146
4-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-氨基吡啶(11.4g，120mmol)和吡啶(29.1ml，360mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(25.0ml，181mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌2小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(29.0g，89.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.85(2H，s)，7.27(1H，br s)，7.29-7.33(1H，m)，8.01-8.04(1H，m)，8.37-8.40(1H，m)，8.56-8.57(1H，m).
(2)4-[(吡啶-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(15.0g，55.7mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(15.5g，83.5mmol)、二异丙基乙基胺(9.70ml，55.7mmol)和二甲亚砜(300ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(5.74g，33.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.52(8H，s)，6.63(1H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.27-8.30(1H，m)，8.43-8.44(1H，m).
(3)N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺2三氟乙酸盐
将4-[(吡啶-3-基氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.50g，18.0mmol)和三氟乙酸(200ml)的混合物在室温下搅拌4小时，并将溶剂减压馏出。将残余物由甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(7.31g，93.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.17(4H，br s)，3.68-3.71(4H，m)，7.62-7.67(1H，m)，8.18(1H，d，J＝9.0Hz)，8.36-8.38(1H，m)，8.87(1H，d，J＝2.1Hz)，9.03(3H，br s)，9.40(1H，s).
(4)4-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺2三氟乙酸盐(300mg，0.691mmol)、5-氯-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(149mg，0.691mmol)、三乙胺(0.482ml，3.46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液在室温下搅拌2小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(118mg，44.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.67(8H，br s)，7.27-7.37(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.81-7.91(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.18(1H，m)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.92(1H，s).
实施例147
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-哒嗪-3-基哌嗪1-甲酰胺
(1)哒嗪-3-胺
将6-氯哒嗪-3-胺(5.00g，38.6mmol)、四氢呋喃(240ml)、氢氧化钠(8.00g，200mmol)、水(32ml)和10％钯-碳(500mg)的混合物在氢气氛下在室温下搅拌2天，滤出不溶物，并浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(100ml)中，滤出不溶物，并浓缩滤液，定量得到固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.51(2H，br s)，6.46-6.49(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，8.06-8.08(1H，m).
(2)2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向哒嗪-3-胺(2.00g，21.0mmol)和吡啶(5.10ml，63.1mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(4.34ml，31.5mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌50分钟，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体的所需产物(530mg，9.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.87(2H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.7，5.1Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.5，8.7Hz)，8.31(1H，br s)，8.95(1H，dd，J＝1.5，5.1Hz).
(3)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(200mg，0.793mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(182mg，0.739mmol)、二异丙基乙基胺(0.129ml，0.739mmol)和二甲亚砜(3m1)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并过滤收集固体。将其由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(117mg，43.0％)。mp 185-186℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.65-3.73(8H，m)，7.46-7.50(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.5，9.0Hz)，8.11-8.14(2H，m)，8.86(1H，dd，J＝5.4，1.5Hz)，10.11(1H，br s).
实施例148
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向氨基吡嗪(2.00g，21.0mmol)和吡啶(5.10ml，63.1mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(4.34ml，31.5mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌2小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体的所需产物(193mg，3.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.90(2H，s)，8.34-8.39(2H，m)，8.61(1H，br s)，9.38(1H，d，J＝1.2Hz).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯(150mg，0.556mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(137mg，0.556mmol)、二异丙基乙基胺(0.0968ml，0.556mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并过滤收集固体并用水洗。将其由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(74.3mg，36.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.60-3.71(8H，m)，7.47-7.50(3H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.23-8.24(1H，m)，8.3 1-8.33(1H，m)，9.04-9.05(1H，m)，9.76(1H，br s).
实施例149
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(297mg，0.707mmol)、5-氯-3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(152mg，0.707mmol)、三乙胺(0.491ml，3.53mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液在室温下搅拌0.5小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(44.0mg，15.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.76(3H，s)，2.13(3H，s)，3.63(8H，br s)，7.28-7.35(2H，m)，7.49-7.56(1H，m)，8.00-8.06(1H，m)，9.34(1H，s).
实施例150
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(210mg，0.621mmol)、5-氯-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(133mg，0.621mmol)、三乙胺(0.432ml，3.11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液在室温下搅拌0.5小时，并将反应混合物倒入到水中。过滤收集固体，并由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(49.5mg，19.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.77(3H，s)，2.13(3H，s)，3.64(8H，s)，7.28-7.34(2H，m)，8.13-8.18(2H，m)，9.34(1H，s).
实施例151
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-哒嗪-4-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)哒嗪-4-胺
将3，6-二氯哒嗪-4-胺(5.00g，18.2mmol)、四氢呋喃(100ml)、氢氧化钠(8.00g，200mmol)、水(32ml)和10％钯-碳(500mg)的混合物在氢气氛下在室温下搅拌2天，滤出不溶物，并浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(100ml)中，滤出不溶物，并浓缩滤液，定量得到所需的固体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.51(2H，br s)，6.00(1H，br s)，7.81-7.85(1H，m)，7.98-8.00(1H，m).
(2)2，2，2-三氯乙基哒嗪-4-基氨基甲酸酯
向哒嗪-4-胺(1.73g，18.2mmol)和吡啶(4.41ml，54.6mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(3.76ml，27.3mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌1.5小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(218mg，4.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；5.02(2H，s)，7.78-7.81(1H，m)，9.03-9.05(1H，m)，9.25-9.27(1H，m)，10.95(1H，br s).
(3)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-哒嗪-4-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-4-基氨基甲酸酯(100mg，0.370mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(88.9mg，0.370mmol)、二异丙基乙基胺(0.0645ml，0.370mmol)和二甲亚砜(2ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(55.0mg，40.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.68-3.70(8H，m)，7.46-7.50(3H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.11-8.15(2H，m)，8.90-8.93(1H，m)，9.29-9.31(1H，m)，9.41(1H，br s).
实施例152
N-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(4-乙氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(315mg，1.00mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(245mg，1.00mmol)、二异丙基乙基胺(0.174ml，1.00mmol)和二甲亚砜(5ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(177mg，43.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.54-3.63(8H，m)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.27-7.42(4H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.20(1H，s)，8.49(1H，d，J＝2.1Hz)，8.65(1H，d，J＝2.1Hz).
实施例153
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基嘧啶-5-基氨基甲酸酯(263mg，0.972mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(238mg，0.972mmol)、二异丙基乙基胺(0.169ml，0.972mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌1 2小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(97.4mg，27.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.54-3.69(8H，m)，7.27-7.43(4H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.79(1H，s)，8.91(2H，s)，9.09(1H，s).
实施例154
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-哒嗪-4-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-4-基氨基甲酸酯(100mg，0.370mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(90.7mg，0.370mmol)、二异丙基乙基胺(0.0645ml，0.370mmol)和二甲亚砜(2ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(80.4mg，59.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.55-3.68(8H，m)，7.27-7.42(4H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.86-7.88(2H，m)，8.90(1H，d，J＝6.0Hz)，9.30(1H，d，J＝2.4Hz)，9.39(1H，br s).
实施例155
N-{6-[乙酰基(甲基)氨基]吡啶-3-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)N-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺
在冰冷却下，向2-氨基-5-硝基吡啶(13.9g，100mmol)和吡啶(24ml，300mmol)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中滴加乙酰氯(10.7ml，150mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中滴加乙酰氯(10.7ml，150mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到冰水中，并过滤收集固体的所需产物(14.5g，80.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.17(3H，s)，8.28(1H，d，J＝9.1Hz)，8.59(1H，dd，J＝2.7，9.1Hz)，9.16(1H，d，J＝2.7Hz)，11.23(1H，s).
(2)N-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺
在冰冷却下，向N-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(2.00g，1.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氢化钠(60％，663mg，16.6mmol)，将混合物在室温下搅拌40分钟，并在冰冷却下向混合物中加入碘甲烷(1.33ml，16.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。洗涤该萃取液，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(1.40g，65.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.40(3H，s)，3.57(3H，s)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，9.25(1H，d，J＝3.0Hz).
(3)N-5-(氨基吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺
将N-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(1.30g，6.66mmol)、10％钯-碳(130mg)、四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物在氢气氛下搅拌12小时，并滤出不溶物。浓缩滤液，得到油状的所需产物(1.00g，90.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.93(3H，s)，3.27(3H，s)，3.82(2H，br s)，6.96-7.07(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz).
(4)2，2，2-三氯乙基{6-[乙酰基(甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酸酯
在冰冷却下，向N-(5-氨基吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺(1.00g，6.06mmol)和吡啶(1.47ml，18.2mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.25ml，9.09mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌0.5小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(1.08g，52.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.09(3H，s)，3.36(3H，s)，4.85(2H，s)，7.16-7.35(2H，m)，8.05(1H，br s)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz).
(5)N-{6-[乙酰基(甲基)氨基]吡啶-3-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基{6-[乙酰基(甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酸酯(200mg，0.587mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(145mg，0.587mmol)、二异丙基乙基胺(0.102ml，0.587mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌1 2小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(101mg，39.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.93(3H，s)，3.19(3H，s)，3.68(8H，br s)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.49(3H，m)，7.96(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.11-8.14(2H，m)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，9.03(1H，s).
实施例156
N-{6-[乙酰基(甲基)氨基]吡啶-3-基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基{6-[乙酰基(甲基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酸酯(200mg，0.587mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(144mg，0.587mmol)、二异丙基乙基胺(0.102ml，0.587mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(114mg，44.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.92(3H，s)，3.19(3H，s)，3.54-3.56(4H，m)，3.65-3.66(4H，m)，7.26-7.42(5H，m)，7.86(2H，d，J＝7.2Hz)，7.95-7.99(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.1Hz)，9.00(1H，s).
实施例157
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(10.0g，103mmol)和吡啶(25.0ml，309mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(21.3ml，155mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌0.5小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(15.0g，32.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.80(3H，s)，4.83(4H，s)，6.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz).
(2)N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将(1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(200mg，0.447mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(180mg，0.734mmol)、二异丙基乙基胺(0.129ml，0.734mmol)和二甲亚砜(2ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(54.8mg，33.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.52-3.54(4H，m)，3.60-3.62(7H，m)，6.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.26-7.41(5H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.68(1H，s).
实施例158
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基[4-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向4-氨基乙酰苯胺(アセトアニリド)(15.0g，100mmol)和吡啶(24.3ml，300mmol)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(20.7ml，150mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌1小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(27.3g，84.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.13(3H，s)，4.83(2H，s)，7.43-7.53(4H，m)，9.05(2H，br s).
(2)N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.614mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(151mg，0.614mmol)、二异丙基乙基胺(0.107ml，0.614mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(25.0mg，9.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.01(3H，s)，3.64(8H，br s)，7.34-7.49(7H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.64(1H，s)，9.81(1H，s).
实施例159
N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.614mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(150mg，0.614mmol)、二异丙基乙基胺(0.107ml，0.614mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(38.0mg，14.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.01(3H，s)，3.51(4H，br s)，3.62(4H，br s)，7.29-7.46(8H，m)，7.80-7.89(2H，m)，8.60(1H，s)，9.80(1H，s).
实施例160
4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺2三氟乙酸盐(300mg，0.691mmol)、5-氯-3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(149mg，0.691mmol)、三乙胺(0.482ml，3.46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液在室温下搅拌15分钟，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(170mg，44.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.66(8H，br s)，7.27-7.35(3H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.00-8.06(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.90(1H，s).
实施例161
4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺2三氟乙酸盐(300mg，0.691mmol)、5-氯-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(149mg，0.691mmol)、三乙胺(0.482ml，3.46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液在室温下搅拌15分钟，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(149mg，56.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.67(8H，br s)，7.27-7.34(3H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.14-8.18(3H，m)，8.65(1H，d，J＝2.7Hz)，8.91(1H，s).
实施例162
N-[2-(乙酰基氨基)嘧啶-5-基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)N-(5-硝基嘧啶-2-基)乙酰胺
向2-氨基-5-硝基嘧啶(3.00g，21.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.61g，21.4mmol)和吡啶(10.4ml，128mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中加入乙酰氯(3.04ml，42.8mmol)，将混合物于100℃下搅拌1小时。向混合物中加入乙酰氯(2.00ml，28.1mmol)，并将混合物于100℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(1.22g，31.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.59(3H，s)，8.88(1H，br s)，9.36(2H，s).
(2)N-5-(氨基嘧啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-硝基嘧啶-2-基)乙酰胺(620g，3.40mmol)、10％钯-碳(100mg)、四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物在氢气氛下搅拌12小时。滤出不溶物，并浓缩滤液，得到固体的所需产物(460mg，89.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.03(3H，s)，2.86(1H，br s)，5.28(2H，s)，7.99(2H，s).
(3)2，2，2-三氯乙基[2-(乙酰基氨基)嘧啶-5-基}氨基甲酸酯
在冰冷却下，向N-(5-氨基嘧啶-2-基)乙酰胺(450mg，2.96mmol)和吡啶(0.718ml，8.87mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.612ml，4.44mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并然后在室温下搅拌2小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(88.3mg，9.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.46(3H，s)，4.85(2H，s)，8.30(1H，br s)，8.76(2H，s).
(4)N-[2-(乙酰基氨基)嘧啶-5-基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺将2，2，2-三氯乙基[2-(乙酰基氨基)嘧啶-5-基]氨基甲酸酯(60.0mg，0.187mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(44.9mg，0.183mmol)、二异丙基乙基胺(0.0319ml，0.183mmol)和二甲亚砜(2ml)的溶液于80℃下搅拌4小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(31.0mg，40.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.12(3H，s)，3.54(4H，br s)，3.66(4H，br s)，7.29-7.42(4H，m)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71(2H，s)，8.94(1H，s)，10.42(1H，s).
实施例163
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(200mg，0.793mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(181mg，0.739mmol)、二异丙基乙基胺(0.129ml，0.739mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(120mg，44.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.52-3.56(4H，m)，3.68-3.71(4H，m)，7.26-7.42(4H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.86-7.89(2H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.85-8.86(1H，m)，10.03(1H，s).
实施例164
N-异唑-5-基-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)丙炔酰胺(プロピオルアミド)
在30℃下，将丙炔酸甲酯(25ml，281mmol)滴加到浓氨水(25ml，281mmol)中，并将混合物于-30℃下搅拌20分钟。减压馏出溶剂，将乙醚(200ml)加入到残余物中，过滤该混合物，并浓缩滤液，得到固体的所需产物(18.5g，95.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；4.08(1H，s)，7.62(1H，br s)，8.08(1H，br s).
(2)丙炔腈(プロピオロニトリル)
将五氧化磷(23.5g，165mmol)和丙炔酰胺(5.40g，78mmol)的混合物于180℃下加热30分钟，并将由此生成的所需产物在70℃下获得，得到液体的所需产物(1.54g，38.7％)。
(3)异唑-5-胺
将丙炔腈(1.54g，30.2mmol)、羟胺盐酸盐(2.10g，30.2mmol)、10％的氢氧化钠水溶液(12.1ml，30.2mmol)和甲醇(12ml)的混合物于30℃下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体的所需产物(760mg，29.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.51(2H，br s)，5.11(2H，d，J＝2.1Hz)，7.96(2H，d，J＝2.1Hz).
(4)2，2，2-三氯乙基异唑-5-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向异唑-5-胺(740mg，8.80mmol)和吡啶(2.14ml，26.4mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.82ml，13.2mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌40分钟。在冰冷却下，向混合物中进一步加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.82ml，13.2mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体的所需产物(1.23g，53.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.87(2H，s)，6.20(1H，d，J＝2.1Hz)，8.00(1H，br s)，8.18(1H，d，J＝2.1Hz).
(5)N-异唑-5-基-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基异唑-5-基氨基甲酸酯(200mg，0.771mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(189mg，0.771mmol)、二异丙基乙基胺(0.134ml，0.771mmol)和二甲亚砜(7ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(98.8mg，36.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.51(4H，br s)，3.64(4H，br s)，6.05(1H，d，J＝1.8Hz)，7.26-7.42(4H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.35(1H，d，J＝1.8Hz)，10.51(1H，s).
实施例165
N-异唑-5-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基异唑-5-基氨基甲酸酯(200mg，0.771mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(190mg，0.771mmol)、二异丙基乙基胺(0.134ml，0.771mmol)和二甲亚砜(7ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(61.5mg，22.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.65-3.67(8H，m)，6.05(1H，d，J＝2.1Hz)，7.46-7.50(3H，m)，8.10-8.13(2H，m)，8.36(1H，d，J＝2.1Hz)，10.55(1H，s).
实施例166
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯(200mg，0.545mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(181mg，0.739mmol)、二异丙基乙基胺(0.129ml，0.739mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并过滤收集固体并用水洗。将其由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(190mg，95.4％)。mp 134-135℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.54(4H，br s)，3.68(4H，br s)，7.29-7.42(4H，m)，7.86-7.88(2H，m)，8.23(1H，s)，8.32(1H，s)，9.05(1H，s)，9.71(1H，s).
实施例167
N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向4-(1H-咪唑-1-基)苯胺(1.00g，6.28mmol)和吡啶(1.52ml，18.8mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.30ml，9.42mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌1小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(1.83g，87.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.96(2H，s)，7.09(1H，s)，7.58-7.68(5H，m)，8.17(1H，s)，10.32(1H，s).
(2)N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.598mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(147mg，0.598mmol)、二异丙基乙基胺(0.104ml，0.598mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(91.0mg，35.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.64-3.73(8H，m)，6.76(1H，s)，6.83(1H，s)，7.19-7.42(7H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.80-7.85(3H，m).
实施例168
N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.598mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(147mg，0.598mmol)、二异丙基乙基胺(0.104ml，0.598mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(71.0mg，35.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.67(8H，s)，7.08(1H，s)，7.46-7.66(8H，m)，8.11-8.16(3H，m)，8.88(1H，s).
实施例169
N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.00g，6.75mmol)和吡啶(1.64ml，20.3mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(6ml)和四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.40ml，10.2mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌1小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(1.90g，87.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.46(2H，s)，4.92(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，s)，9.96(1H，s)，10.29(1H，s).
(2)N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸酯(200mg，0.618mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(152mg，0.618mmol)、二异丙基乙基胺(0.108ml，0.618mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(18.0mg，6.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.44(2H，s)，3.52(4H，br s)，3.61(4H，br s)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.42(5H，m)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，s)，10.23(1H，s).
实施例170
N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸酯(200mg，0.618mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(152mg，0.618mmol)、二异丙基乙基胺(0.108ml，0.618mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(91.0mg，35.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.44(2H，s)，3.63(8H，s)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，s)，7.47-7.49(3H，m)，8.10-8.13(2H，m)，8.55(1H，s)，10.23(1H，s).
实施例171
N-[2-(乙酰基氨基)嘧啶-5-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[2-乙酰基氨基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(200mg，0.611mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(150mg，0.611mmol)、二异丙基乙基胺(0.106ml，0.611mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于80℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由四氢呋喃和甲醇的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(168mg，64.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.13(3H，s)，3.68(8H，br s)，7.49-7.492(3H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.71(2H，s)，8.94(1H，s)，10.42(1H，s).
实施例172
N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺
在冰冷却下，向N-甲基-4-硝基苯胺(5.00g，32.9mmol)和吡啶(7.97ml，98.6mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入乙酰氯(3.51ml，49.4mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌3小时，将反应混合物倒入到冰水中，并过滤收集固体的所需产物(2.60g，40.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.03(3H，s)，3.35(3H，s)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，8.29(2H，d，J＝8.7Hz).
(2)N-(4-氨基苯基)-4-甲基乙酰胺
将N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(2.40g，12.4mmol)、10％钯-碳(300mg)和甲醇(100ml)的溶液在氢气氛下搅拌12小时。滤出不溶物，并浓缩滤液，得到油状的所需产物(1.79g，88.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.85(3H，s)，3.20(3H，s)，3.77(2H，s)，6.68(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz).
(3)2，2，2-三氯乙基{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基甲酸酯
在冰冷却下，向N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺(1.78g，10.8mmol)和吡啶(2.63ml，32.5mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.23ml，16.2mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌2小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。向残余物中加入己烷，并过滤收集固体的所需产物(3.17g，86.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，3.25(3H，s)，4.84(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，br s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz).
(4)N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基甲酸酯(200mg，0.589mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(144mg，0.589mmol)、二异丙基乙基胺(0.103ml，0.589mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(80.0mg，31.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.75(3H，s)，3.11(3H，s)，3.55(4H，br s)，3.63(4H，brs)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.42(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，d，J＝6.4Hz)，8.81(1H，br s).
实施例173
N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基甲酸酯(200mg，0.589mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(145mg，0.589mmol)、二异丙基乙基胺(0.103ml，0.589mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(47.3mg，18.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.75(3H，s)，3.11(3H，s)，3.66(8H，br s)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47-7.54(5H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.34(1H，br s).
实施例174
N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基3-[(乙酰基氨基)苯基}氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-乙酰氨基苯胺(5.00g，33.3mmol)和吡啶(8.08ml，99.9mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(6.89ml，50.0mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并然后在室温下搅拌2小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到油状的所需产物(9.04g，83.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.18(3H，s)，4.81(2H，s)，7.18-7.32(5H，m)，7.75(1H，s).
(2)N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.614mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(151mg，0.614mmol)、二异丙基乙基胺(0.107ml，0.614mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(107mg，41.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.02(3H，s)，3.64(8H，br s)，7.14(3H，s)，7.47-7.49(3H，m)，7.79(1H，s)，8.10-8.14(2H，m)，8.72(1H，s)，9.85(1H，s).
实施例175
N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.614mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(150mg，0.614mmol)、二异丙基乙基胺(0.107ml，0.614mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由氯仿重结晶，得到固体的所需产物(87.0mg，33.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.02(3H，s)，3.52(4H，br s)，3.63(4H，br s)，7.14(3H，s)，7.29-7.42(4H，m)，7.79(1H，br s)，7.86-7.89(2H，m)，8.69(1H，s)，9.85(1H，s).
实施例176
N-[4-(2-氧代丙基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)1-(4-氨基苯基)丙酮
将1-(4-硝基苯基)丙酮(2.00g，11.2mmol)、10％钯-碳(200mg)、甲醇(20ml)和四氢呋喃(10ml)的溶液在氢气氛下搅拌12小时。滤出不溶物，得到油状的所需产物(1.13g，67.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.04(3H，s)，3.49(2H，s)，4.97(2H，s)，6.49(2H，d，J＝8.4Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz).
(2)2，2，2-三氯乙基[4-(2-氧代丙基)苯基}氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1-(4-氨基苯基)丙酮(1.13g，7.57mmol)和吡啶(1.84ml，22.7mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.57ml，11.4mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并然后在室温下搅拌1小时，将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到油状的所需产物(1.44g，58.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.16(3H，s)，3.67(2H，s)，4.82(2H，s)，6.91(1H，br s)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz).
(3)N-[4-(2-氧代丙基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(2-氧代丙基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.616mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(152mg，0.616mmol)、二异丙基乙基胺(0.107ml，0.616mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(45.2mg，17.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.10(3H，s)，3.64-3.66(10H，m)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，8.47-8.49(3H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.68(1H，s).
实施例177
N-[4-(2-氧代丙基)苯基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(2-氧代丙基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.616mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(151mg，0.616mmol)、二异丙基乙基胺(0.107ml，0.616mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(47.0mg，18.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.10(3H，s)，3.52(4H，br s)，3.62(4H，br s)，3.66(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.42(6H，m)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.64(1H，s).
实施例178
N-(4-氯-3-甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-氯-3-甲基异唑-5-胺
在冰冷却下，向3-甲基异唑-5-胺(5.00g，51.0mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中慢慢地加入N-氯琥珀酰亚胺(6.80g，51.0mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷加入到残余物中，并过滤收集固体的所需产物(5.65g，83.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.18(3H，s)，4.54(2H，br s).
(2)(4-氯-3-甲基异唑-5-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向4-氯-3-甲基异唑-5-胺(2.00g，15.1mmol)和吡啶(3.66ml，45.3mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(3.13ml，22.7mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中进一步加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(3.13ml，22.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体的所需产物(3.47g，47.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.34(3H，s)，4.85(4H，s).
(3)N-(4-氯-3-甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将(4-氯-3-甲基异唑-5-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(200mg，0.418mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(204mg，0.836mmol)、二异丙基乙基胺(0.144ml，0.836mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(123mg，73.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.22(3H，s)，3.54(4H，br s)，3.63(4H，br s)，7.26-7.42(4H，m)，7.85-7.89(2H，m)，9.79(1H，s).
实施例179
N-(4-氯-3-甲基异唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将(4-氯-3-甲基异唑-5-基)亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(200mg，0.418mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(203mg，0.836mmol)、二异丙基乙基胺(0.144ml，0.836mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体状的所需产物。将其由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(111mg，66.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.22(3H，s)，3.65(8H，s)，7.47-7.49(3H，m)，8.11-8.14(2H，m)，9.82(1H，s).
实施例180
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基嘧啶-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向嘧啶-2-胺(2.00g，21.0mmol)和吡啶(5.10ml，63.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(4.34ml，31.5mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌40分钟。将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，并过滤收集固体的所需产物(2.57g，45.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.90(2H，s)，7.05-7.09(1H，m)，8.74-8.76(2H，m)，9.74(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基嘧啶-2-基氨基甲酸酯(200mg，0.739mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(182mg，0.739mmol)、二异丙基乙基胺(0.258ml，1.48mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到固体的所需产物(1 38mg，51.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.64(8H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.46-7.48(3H，m)，8.10-8.13(2H，m)，8.55-8.57(2H，m)，9.72(1H，s).
实施例181
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基嘧啶-2-基氨基甲酸酯(200mg，0.739mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(181mg，0.739mmol)、二异丙基乙基胺(0.258ml，1.48mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(190mg，70.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.52(4H，br s)，3.62(4H，br s)，7.01-7.05(1H，m)，7.26-7.42(4H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.55-8.56(2H，m)，9.67(1H，s).
实施例182
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-嘧啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基嘧啶-4-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向嘧啶-4-胺(1.00g，10.5mmol)和吡啶(2.55ml，31.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.55ml，31.5mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，并过滤收集固体的所需产物(1.97g，69.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.91(2H，s)，8.03(1H，dd，J＝5.7，1.2Hz)，8.68(1H，d，J＝5.7Hz)，9.04(1H，d，J＝1.2Hz)，9.81(1H，br s).
(2)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-嘧啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基嘧啶-4-基氨基甲酸酯(200mg，0.739mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(181mg，0.739mmol)、二异丙基乙基胺(0.258ml，1.48mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(135mg，49.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.51-3.54(4H，m)，3.65-3.68(4H，m)，7.29-7.42(4H，m)，7.78-7.88(3H，m)，8.51(1H，d，J＝6.0Hz)，8.79(1H，s)，9.94(1H，s).
实施例183
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-嘧啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基嘧啶-4-基氨基甲酸酯(200mg，0.739mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(182mg，0.739mmol)、二异丙基乙基胺(0.258ml，1.48mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(110mg，40.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.65-3.70(8H，m)，7.47-7.49(3H，m)，7.79-7.81(1H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.52(1H，d，J＝6.0Hz)，8.78(1H，s)，9.99(1H，s).
实施例184
N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1-乙酰基二氢吲哚-5-胺(1.00g，5.67mmol)和吡啶(1.38ml，17.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.17ml，8.51mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，并过滤收集固体的所需产物(1.66g，83.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.22(3H，s)，3.21(2H，t，J＝8.4Hz)，4.07(2H，t，J＝8.4Hz)，4.82(2H，s)，6.86(1H，br s)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，br s)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz).
(2)N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸酯(200mg，0.569mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(140mg，0.569mmol)、二异丙基乙基胺(0.198ml，1.14mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌48小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(92.0mg，36.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.13(3H，s)，3.10(2H，t，J＝8.7Hz)，3.51(4H，br s)，3.62(4H，br s)，4.06(2H，t，J＝8.7Hz)，7.14-7.17(1H，m)，7.29-7.39(5H，m)，7.86-7.92(3H，m)，8.59(1H，s).
实施例185
N-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸酯(200mg，0.569mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(140mg，0.569mmol)、二异丙基乙基胺(0.198ml，1.14mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌48小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(110mg，43.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.13(3H，s)，3.10(2H，t，J＝9.0Hz)，3.63(8H，br s)，4.06(2H，t，J＝9.0Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.40(1H，s)，7.47-7.49(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.7Hz)，8.10-8.14(2H，m)，8.62(1H，s).
实施例186
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.00g，6.15mmol)和吡啶(1.50ml，18.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.17ml，8.51mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，并过滤收集固体的所需产物(1.83g，88.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.86(2H，s)，7.19(1H，br s)，7.68-7.87(2H，m)，8.71(1H，br s).
(2)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(200mg，0.593mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(145mg，0.593mmol)、二异丙基乙基胺(0.207ml，1.19mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌48小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(110mg，42.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.55-3.57(4H，m)，3.67-3.69(4H，m)，7.29-7.42(4H，m)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz)，7.86-7.89(2H，m)，8.15-8.19(1H，m)，8.83(1H，d，J＝2.7Hz)，9.29(1H，s).
实施例187
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(200mg，0.593mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(146mg，0.593mmol)、二异丙基乙基胺(0.207ml，1.19mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液在70℃下搅拌48小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(110mg，42.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.56-3.57(4H，m)，3.67-3.69(4H，m)，7.27-7.42(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86-7.89(2H，m)，8.15-8.19(1H，m)，8.83(1H，d，J＝2.4Hz)，9.29(1H，s).
实施例140-187中获得的化合物的结构式如表8中所示。
表8
实施例188
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺
(1)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(氨基硫代羰基(アミノカルボノチオイル))哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，7，24mmol)、2-溴苯乙酮(1.58g，7.96mmol)、碳酸钾(1.00g，7.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物于110℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到油状的所需产物(1.38g，55.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.46(9H，s)，1.69-1.86(2H，m)，2.13-2.18(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.17-3.27(1H，m)，4.19(2H，br s)，7.29-7.51(4H，m)，7.86-7.89(2H，m).
(2)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶二盐酸盐
将4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.35g，3.92mmol)、2N氯化氢的甲醇(100ml)和乙酸乙酯(10ml)的溶液在室温下搅拌12小时，并将溶剂减压馏出。将残余物由甲醇和乙醚的混合溶液重结晶，得到固体的所需产物(1.08g，98.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.91-2.07(2H，m)，2.23-2.27(2H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.33-3.46(3H，m)，6.50(1H，br s)，7.32-7.47(3H，m)，7.94-7.97(2H，m)，8.05(1H，s)，9.08(1H，br s)，9.30(1H，br s).
(3)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶
向4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶二盐酸盐(530mg，1.88mmol)中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，并将混合物用氯仿(50ml)萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(461mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.70-1.83(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.15-3.24(3H，m)，7.28-7.44(4H，m)，7.86-7.90(2H，m).
(4)N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺
将1，2-苯并异唑-3-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(277mg，0.573mmol)、4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶(280mg，1.15mmol)和二异丙基乙基胺(0.0998ml，0.573mmol)在二甲亚砜(3ml)中的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(110mg，47.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.71-1.82(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.34-3.38(1H，m)，4.24-4.29(2H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95-7.98(2H，m)，8.02(1H，s)，7.94(1H，s).
实施例189
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(187mg，0.696mmol)、4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶(170mg，0.696mmol)、二异丙基乙基胺(0.121ml，0.696mmol)和二甲亚砜(3ml)的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(84.0mg，33.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.68-1.76(2H，m)，2.12-2.16(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.30-3.08(1H，m)，4.21-4.26(2H，m)，7.24-7.46(4H，m)，7.88-7.97(3H，m)，8.01(1H，s)，8.13-8.16(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，8.76(1H，s).
实施例190
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(200mg，1.02mmol)、4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶(250mg，1.02mmol)和二异丙基乙基胺(0.357ml，2.05mmol)在二甲亚砜(4ml)中的溶液在70℃下搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将其由四氢呋喃、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(201mg，51.5％)。mp 156-157℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.62-1.76(5H，m)，2.10-2.13(5H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.30-3.37(1H，m)，4.12-4.17(2H，m)，7.31-7.46(3H，m)，7.94-8.00(3H，m)，9.17(1H，s).
实施例188-190中获得的化合物的结构式如表9中所示。
实施例191
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-1H-四唑-5-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基1H-四唑-5-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1H-四唑-5-胺(1.00g，11.8mmol)和吡啶(1.15ml，14.1mmol)在四氢呋喃(39ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.95ml，14.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。向残余物中加入己烷，并过滤收集固体，得到所需产物(1.29g，42.1％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；4.93(2H，s)，2.22(3H，s)，5.91(1H，br s)，12.13(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)N-1H-四唑-5-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1H-四唑-5-基氨基甲酸酯(190mg，0.731mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.141ml，0.812mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将结晶过滤收集。将它们由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(72.9mg，27.9％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.67-3.69(4H，m)，3.76-3.83(4H，m)，7.41-7.44(3H，m)，8.13-8.17(2H，m)，10.97(1H，br s).
实施例192
N-(5-甲基异唑-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(5-甲基异唑-3-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-甲基异唑-3-胺(1.00g，10.2mmol)和吡啶(0.998ml，12.2mmol)在四氢呋喃(34ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.69ml，12.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤收集固体，得到所需产物(2.55g，91.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.41(3H，s)，4.84(2H，s)，6.55(1H，br s)，8.52(1H，br s).
(2)N-(5-甲基异唑-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(5-甲基异唑-3-基)氨基甲酸酯(200mg，0.731mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.141ml，0.812mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(119mg，44.0％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.37(3H，s)，3.63-3.65(4H，m)，3.73-3.77(4H，m)，6.51(1H，s)，7.41-7.44(3H，m)，8.14-8.17(2H，m)，9.72(1H，s).
实施例193
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-1，3，4-噻二唑-2-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1，3，4-噻二唑-2-胺(1.00g，9.89mmol)和吡啶(0.968ml，11.9mmol)在四氢呋喃(33ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.64ml，11.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤收集固体，得到所需产物(2.16g，79.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.97(1H，s)，8.85(1H，s)，12.19(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-1，3，4-噻二唑-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸酯(247mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌18小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(161mg，53.2％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.57-3.60(4H，m)，3.75-3.78(4H，m)，7.31-7.38(3H，m)，8.05-8.10(2H，m)，8.64(1H，s)，11.94(1H，br s).
实施例194
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.00g，10.3mmol)和吡啶(1.01ml，12.4mmol)在四氢呋喃(34ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.71ml，12.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到油状的所需产物(1.43g，50.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.78(3H，s)，4.83(2H，s)，6.21(1H，br s)，7.15(1H，br s)，7.43-7.44(1H，m).
(2)N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯(243mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(140mg，46.8％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.58-3.67(8H，m)，5.97-5.98(1H，m)，7.27-7.28(1H，m)，7.32-7.35(3H，m)，8.06-8.10(2H，m)，8.45(1H，s).
实施例195
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-1H-吡唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)1H-吡唑-5-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向1H-吡唑-5-胺(1.00g，12.0mmol)和吡啶(1.18ml，14.4mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.00ml，14.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌一个半小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤收集固体，得到所需产物(1.25g，23.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，5.04(2H，s)，6.92-6.93(1H，m)，7.80(1H，br s)，8.11(1H，d，J＝4.5Hz).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-1H-吡唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将1H-吡唑-5-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(264mg，0.609mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.106ml，0.609mmol)在二甲亚砜(4.0ml)中的混合物在70℃下搅拌8小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMC HPLC柱，溶液A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，溶液B：0.1％三氟乙酸的水溶液，用10％溶液A至100％溶液A洗脱)，并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(22.7mg，10.5％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.64(4H，br s)，3.71(4H，br s)，6.39(1H，br s)，7.42(4H，br s)，8.15(2H，br s)，9.15(1H，br s)，12.00(1H，s).
实施例196
(1)2，2，2-三氯乙基1H-1，2，4-三唑-3-基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1H-1，2，4-三唑-3-胺(1.00g，11.9mmol)和吡啶(1.16ml，14.3mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.97ml，14.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到所需产物(1.38g，44.5％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；4.93(2H，s)，7.08(2H，br s)，7.37(1H，s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-1H-1，2，4-三唑-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基1H-1，2，4-三唑-3-基氨基甲酸酯(265mg，0.609mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.106ml，1.22mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌8小时。将水倒入到反应混合物中。过滤收集形成的结晶，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(61.8mg，28.5％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.65-3.68(4H，m)，3.79-3.82(4H，m)，7.41-7.43(3H，m)，7.62(1H，s)，8.15-8.18(2H，m)，10.49(1H，br s)，12.59(1H，br s).
实施例197
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(293mg，0.897mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.815mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.897mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(47.3mg，13.7％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.13(3H，m)，3.59-3.61(4H，m)，3.70-3.72(4H，m)，6.96(1H，s)，7.28(1H，d，J＝7.2Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.78-7.86(3H，m)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44-8.45(1H，m)，8.61(1H，s)，10.07(1H，s).
实施例198
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(258mg，0.897mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.815mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.897mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(43.1mg，13.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89(3H，s)，2.21(3H，s)，3.66(8H，s)，6.63(1H，br s)，6.83(1H，s)，7.29-7.31(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.82-7.84(2H，m).
实施例199
N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向6-氯吡啶-3-胺(1.00g，7.78mmol)和吡啶(0.761ml，9.33mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.29ml，9.33mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤收集固体，得到所需产物(2.17g，92.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，7.13(1H，br s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98-8.02(1H，m)，8.38(1H，d，J＝4.2Hz).
(2)N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸酯(272mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(165mg，50.7％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.67(8H，br s)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.49(3H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz)，9.05(1H，s).
实施例200
N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.00g，8.68mmol)和吡啶(0.850ml，10.4mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.44ml，10.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷倒入到残余物中，并过滤收集固体，得到所需产物(1.84g，72.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.66(3H，s)，4.99(2H，s)，11.92(1H，br s).
(2)N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯(260mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(116mg，36.8％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.45(3H，s)，3.68-3.69(4H，m)，3.81-3.85(4H，m)，7.41-7.43(3H，m)，8.13-8.17(2H，m)，11.80(1H，br s).
实施例201
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-甲基异噻唑-5-胺(1.00g，6.64mmol)和吡啶(1.30ml，7.97mmol)在四氢呋喃(22ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.10ml，7.97mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到固体的所需产物(767mg，39.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.41(3H，s)，4.87(2H，s)，6.59(1H，s)，8.45(1H，br s).
(2)N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酸酯(259mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌20小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(92.7mg，29.5％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.35(3H，s)，3.68-3.69(4H，m)，3.77-3.80(4H，m)，6.61(1H，s)，7.41-7.43(3H，m)，8.14-8.17(2H，m)，10.41(1H，s).
实施例202
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
在室温下，向4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺(1.00g，2.74mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(20ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙醚和甲醇的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(1.09g，99.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.56-3.59(4H，m)，3.75-3.78(4H，m)，7.26-7.42(3H，m)，7.85-7.88(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝5.4，8.7Hz)，8.51(1H，d，J＝5.4Hz)，8.70-8.74(1H，m)，9.19-9.20(1H，m)，10.24(1H，s).
实施例203
N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向5-氰基吡啶-2-腈(1.00g，8.39mmol)和吡啶(0.821ml，10.1mmol)在四氢呋喃(28ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.39ml，10.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。向残余物中加入己烷，并过滤收集固体，得到所需产物(2.27g，92.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.86(2H，s)，7.36(1H，br s)，7.70-7.73(1H，m)，8.20-8.23(1H，m)，8.63-8.65(1H，m).
(2)N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(263mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(26.1mg，8.2％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.69-3.70(4H，m)，3.77-3.81(4H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8.7Hz)，8.15-8.22(3H，m)，8.82(1H，d，J＝2.7Hz)，9.25(1H，s).
实施例204
N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺(561g，3.3mmol)的二甲基乙酰胺(11ml)溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.506ml，3.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应溶液中，并过滤分离固体，将其用水洗，得到724mg(63.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.96(2H，s)，7.23(1H，d，J＝9.3Hz)，7.97(1H，d，J＝9.3Hz)，8.11(1H，br s)，11.07(1H，br s).
(2)N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)氨基甲酸酯(700mg，2.04mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(456mg，1.85mmol)和二异丙基乙基胺(0.355ml，2.04mmol)在二甲亚砜(6.2ml)中的混合物在70℃下搅拌1天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷加入到残余物中，并过滤分离固体，将其由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到380mg(42.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.45(3H，s)，3.68-3.69(4H，m)，3.81-3.85(4H，m)，7.41-7.43(3H，m)，8.13-8.17(2H，m)，11.80(1H，br s).
实施例205
N-[6-(氨基羰基)吡啶-3-基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg，0.255mmol)在甲醇/四氢呋喃(1∶4)(15ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.56ml，2.55mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到12.8mg(12.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.69-3.70(4H，m)，3.76-3.78(4H，m)，7.22(1H，br s)，7.42-7.44(3H，m)，7.74(1H，br s)，7.96-7.99(1H，m)，8.05-8.09(1H，m)，8.14-8.17(2H，m)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)，9.10(1H，s).
实施例206
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(251mg，0.872mmol)、1-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(200mg，0.793mmol)和二异丙基乙基胺(0.152ml，0.872mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3.5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到106mg(31.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89(3H，s)，2.21(3H，s)，3.69(8H，s)，6.70(1H，br s)，7.09(1H，dd，J＝3.6，4.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz).
实施例207
N-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(5.00g，32.6mmol)在25％氨水(50ml)中的溶液在封闭管中于180℃下搅拌8小时，并减压馏出反应溶液。过滤分离泡沫状固体，将其用水洗，得到2.94g(67.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；6.30(2H，br s)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.38(1H，s)，7.69-7.74(2H，m).
(2)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(1.00g，7.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.73g，22.4mmol)在四氢呋喃(75ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(3.09ml，22.4mmol)，并将混合物在60℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷加入到残余物中，并过滤收集固体，得到1.92g(53.1％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，4.87(2H，s)，7.73-7.74(1H，m)，7.79-7.80(1H，m)，7.89-7.98(2H，m).
(3)N-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(295mg，0.609mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(300mg，1.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.106ml，0.609mmol)在二甲亚砜(2.0ml)中的混合物在70℃下搅拌4小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到212mg(85.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.76(8H，br s)，7.13(1H，br s)，7.43-7.46(3H，m)，7.68-7.69(1H，s)，7.74-7.75(1H，m)，7.84-7.94(2H，m)，8.18-8.21(2H，m).
实施例208
N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(500mg，2.84mmol)和吡啶(0.270ml，3.41mmol)在四氢呋喃(9.5ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.472ml，3.41mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到289mg(28.9％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.82(3H，s)，4.85(2H，s)，6.56(1H，br s)，7.47(1H，s).
(2)N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯(289mg，0.822mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(184mg，0.747mmol)和二异丙基乙基胺(0.143ml，0.822mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌15.5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到233mg(69.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.69-3.71(4H，m)，3.74(3H，s)，3.75-3.79(4H，m)，7.40-7.45(4H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.57(1H，s).
实施例209
N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(500g，3.26mmol)和吡啶(0.310ml，3.92mmol)在四氢呋喃(11ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.542ml，3.92mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到925mg(86.5％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.28(9H，s)，3.72(3H，s)，4.82(2H，s)，6.08(1H，s)，6.78(1H，br s).
(2)N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯(294mg，0.895mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.895mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到258mg(74.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；1.28(9H，s)，2.59(3H，s)，3.69(8H，s)，5.97(1H，s)，6.41(1H，br s)，7.42-7.43(3H，m)，8.18-8.19(2H，m).
实施例210
N-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1-乙基-1H-吡唑-5-胺(500mg，4.50mmol)和吡啶(0.440ml，5.40mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.747ml，5.40mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到646mg(50.1％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，4.82(2H，s)，6.20-6.21(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，7.52(1H，br s).
(2)N-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(256mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812g)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到115mg(36.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，3.66(8H，br s)，4.02(2H，q，J＝7.0Hz)，6.08(1H，br s)，6.39(1H，br s)，7.42-7.47(4H，m)，8.18-8.20(2H，m).
实施例211
N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向1，3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(500mg，4.50mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.747ml，5.40mmol)，并将混合物于0℃下搅拌1小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到526mg(40.8％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.22(3H，s)，3.71(3H，s)，4.82(2H，s)，6.01(1H，s)，7.14(1H，br s)
(2)N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯(256mg，0.893mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(200mg，0.812mmol)和二异丙基乙基胺(0.156ml，0.893mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到146mg(46.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.23(3H，s)，3.65-3.66(8H，m)，3.66(3H，s)，5.88(1H，s)，6.46(1H，br s)，7.41-7.46(3H，m)，8.16-8.21(2H，m).
实施例212
N-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基甲酸酯(198mg，0.408mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.815mmol)和二异丙基乙基胺(0.076ml，0.408mmol)在二甲亚砜(2.7ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到110mg(66.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66-3.76(8H，m)，6.84(1H，s)，7.16(1H，s)，7.27-7.42(3H，m)，7.68(1H，s)，7.74(1H，s)，7.83-7.93(4H，m).
实施例213
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基硫氰酸酯
将2-溴苯丙酮(7.14ml，46.9mmol)和硫氰酸钾(4.56g，46.9mmol)在乙醇(80ml)中的溶液于80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到7.27g(81.0％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.87(3H，d，J＝7.2Hz)，5.09(1H，q，J＝7.2Hz)，7.51-7.57(2H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.92-7.96(2H，m).
(2)2-溴-5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑
将1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基硫氰酸酯(1.00g，5.23mmol)在25％溴化氢/乙酸(10ml)中的溶液于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到971mg(73.1％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.53(3H，s)，7.35-7.45(3H，m)，7.59-7.63(2H，m).
(3)4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑(9.56g，37.6mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14.8g，75.2mmol)和碳酸钾(5.20g，37.6mmol)在二甲基甲酰胺(125ml)中的溶液于120℃下搅拌4小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.45g(18.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(9H，s)，3.42-3.47(4H，m)，3.52-3.57(4H，m)，7.26-7.36(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.58-7.62(2H，m).
(4)1-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪
向N-(叔丁氧基)-4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(2.45g，6.82mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(40ml)，并将混合物在室温下搅拌18小时。减压馏出溶剂，并将残余物溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到1.51g(85.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.41(3H，s)，2.95-3.00(4H，m)，3.41-3.46(4H，m)，7.23-7.42(3H，m)，7.59-7.64(2H，m).
(5)N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(244mg，0.848mmol)、1-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.771mmol)和二异丙基乙基胺(0.148ml，0.848mmol)在二甲亚砜(2.6ml)中的混合物在70℃下搅拌5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到186mg(60.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，2.20(3H，s)，2.43(3H，s)，3.52-3.56(4H，m)，3.62-3.65(4H，m)，6.79(1H，br s)，7.27-7.33(1H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.59-7.62(2H，m).
实施例214
4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(229mg，0.848mmol)、1-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.771mmol)和二异丙基乙基胺(0.148ml，0.848mmol)在二甲亚砜(2.6ml)中的混合物在70℃下搅拌5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到68.4mg(23.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.44(3H，s)，3.54-3.58(4H，m)，3.64-3.68(4H，m)，6.77(1H，s)，7.23-7.33(2H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.28-8.30(1H，m)，8.45-8.46(1H，m).
实施例215
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(277mg，0.848mmol)、1-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.771mmol)和二异丙基乙基胺(0.148ml，0.848mmol)在二甲亚砜(2.6ml)中的混合物在70℃下搅拌18小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到161mg(47.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；2.18(3H，s)，2.44(3H，s)，3.50-3.53(4H，m)，3.68-3.75(4H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.60-7.62(2H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.31(1H，br s)，8.46-8.47(1H，m)，9.36(1H，br s).
实施例216
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮
向1-(2-氟苯基)乙酮(5.00g，36.2mmol)的乙醚(100ml)溶液中慢慢地滴加溴(5.78g，36.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应溶液，得到油状的所需产物(5.89g，74.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.53(2H，s)，7.14-7.21(1H，m)，7.25-7.31(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.92-7.97(1H，m).
(2)2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(5.00g，23.0mmol)和硫氰酸钾(2.24g，23.0mmol)在乙醇(50ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(60ml)倒入到反应溶液中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(4.29g，95.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.65-4.66(2H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.62-7.69(1H，m)，7.96-8.02(1H，m).
(3)2-溴-4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑
向2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(4.20g，21.5mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入25％溴化氢/乙酸(40ml)的溶液，并将混合物于130℃下搅拌2小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的所需产物(3.41g，61.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.10-7.35(3H，m)，7.69(1H，s)，8.14-8.19(1H，m).
(4)4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑(3.41g，13.2mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.92g，26.4mmol)和碳酸钾(1.83g，13.2mmol)在二甲基甲酰胺(45ml)中的溶液于120℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的所需产物(3.83g，79.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.48-3.61(8H，m)，7.05-7.27(4H，m)，8.10-8.16(1H，m).
(5)1-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
向4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.83g，10.5mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(100ml)，并将混合物在室温下搅拌12小时。减压馏出溶剂，并将残余物溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(2.61g，94.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.99-3.02(4H，m)，3.50-3.54(4H，m)，7.05-7.25(4H，m)，8.12-8.18(1H，m).
(6)4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(225mg，0.835mmol)、1-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(90.9mg，31.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.64-3.73(8H，m)，6.75(1H，br s)，7.06-7.29(5H，m)，7.99-8.03(1H，m)，8.10-8.16(1H，m)，8.29(1H，d，J＝4.8Hz)，8.48-8.49(1H，m).
实施例217
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(1.00g，4.61mmol)和硫氰酸钾(448mg，4.61mmol)在乙醇(10ml)中的溶液于80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将水(12ml)倒入到反应溶液中，并过滤分离结晶，将其用50％乙醇水溶液洗，得到固体的所需产物(668mg，74.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.70(2H，s)，7.35-7.42(1H，m)，7.50-7.57(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.71-7.74(1H，m).
(2)2-溴-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑
向2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(1.76g，9.02mmol)的乙酸(15ml)溶液中加入25％溴化氢/乙酸(15ml)溶液，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的所需产物(2.31g，99.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.04-7.05(1H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.43(1H，s)，7.56-7.64(2H，m).
(3)4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑(800mg，3.10mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.15g，6.20mmol)和碳酸钾(428mg，3.10mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液于120℃下搅拌12小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到781mg(69.4％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.51-3.61(8H，m)，6.82(1H，s)，6.94-7.00(1H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.53-7.60(2H，m).
(4)1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
向4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(780mg，2.15mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(25ml)，并将混合物在室温下搅拌14小时。减压馏出溶剂，并将残余物溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(487mg，86.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.99-3.03(4H，m)，3.50-3.54(4H，m)，6.79(1H，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.28-7.35(1H，m)，7.53-7.61(2H，m).
(5)4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(225mg，0.835mmol)、1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌4小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(147mg，50.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.61-3.72(8H，m)，6.84(1H，s)，6.94-7.01(1H，m)，7.02(1H，br s)，7.23-7.37(2H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.28-8.30(1H，m)，8.45-8.46(1H，m).
实施例218
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(5.00g，23.0mmol)和硫氰酸钾(2.24g，23.0mmol)在乙醇(50ml)中的溶液于80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将水(60ml)倒入到反应溶液中，并过滤分离结晶，将其用50％乙醇水溶液洗，得到固体的所需产物(3.71g，82.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.71(2H，s)，7.18-7.22(2H，m)，7.96-8.01(2H，m).
(2)2-溴-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑
向2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(3.70g，19.0mmol)的乙酸(35ml)溶液中加入25％溴化氢/乙酸(35ml)溶液，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(4.50g，91.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.07-7.14(2H，m)，7.34(1H，s)，7.80-7.86(2H，m).
(3)4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑(4.49g，17.4mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.48g，34.8mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)在二甲基甲酰胺(55ml)中的溶液于120℃下搅拌8小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的所需产物(3.29g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.50-3.60(8H，m)，6.71(1H，s)，7.02-7.08(2H，m)，7.77-7.82(2H，m).
(4)1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪二盐酸盐
向4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.29g，9.05mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(100ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压馏出溶剂，得到2.32g(76.3％)固体状的所需产物。
(5)1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪盐酸盐(1.00g，2.97mmol)溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(696mg，67.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.94-2.99(4H，m)，3.45-3.50(4H，m)，6.64(1H，s)，6.96-7.05(2H，m)，7.24-7.80(2H，m).
(6)4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(225mg，0.835mmol)、1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌18小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(199mg，68.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.65-3.71(8H，m)，6.53(1H，br s)，6.75(1H，s)，7.04-7.10(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.78-7.83(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例219
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(240mg，0.834mmol)、1-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌14小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(115mg，37.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89(3H，s)，2.20(3H，s)，3.63-3.69(8H，m)，6.71(1H，s)，7.07-7.26(4H，m)，8.10-8.16(1H，m).
实施例220
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(300mg，1.04mmol)、1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(250mg，0.949mmol)和二异丙基乙基胺(0.330ml，1.90mmol)在二甲亚砜(3.2ml)中的混合物在70℃下搅拌4小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(163mg，42.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.87(3H，s)，2.19(3H，s)，3.59-3.69(8H，m)，6.84(1H，s)，6.94-7.01(1H，m)，7.07(1H，br s)，7.29-7.37(1H，m)，7.52-7.60(2H，m).
实施例221
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(240mg，0.834mmol)、1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌18小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(153mg，50.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89(3H，s)，2.20(3H，s)，3.62-3.69(8H，m)，6.72(1H，s)，6.75(1H，s)，7.03-7.09(2H，m)，7.77-7.82(2H，m).
实施例222
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(273mg，0.835mmol)、1-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(153mg，45.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(3H，s)，3.54-3.66(8H，m)，7.23-7.36(4H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.96-7.99(1H，m)，8.05-8.11(1H，m)，8.40-8.41(1H，m)，8.77(1H，s)，10.33(1H，s).
实施例223
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(273mg，0.835mmol)、1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂结晶，得到固体的所需产物(110mg，32.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.04(3H，s)，3.51-3.62(8H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.28(1H，s)，7.76-7.80(1H，m)，7.87-7.97(3H，m)，8.38-8.39(1H，m)，8.75(1H，s)，10.31(1H，s).
实施例224
4-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-溴-1-苯基丁-1-酮
向1-苯基丁-1-酮(10.0g，67.5mmol)的乙醚(200ml)溶液中慢慢地滴加溴(10.8g，67.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应溶液，得到油状的所需产物(11.1g，72.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，2.09-2.30(2H，m)，5.07(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.43-7.63(3H，m)，8.00-8.04(2H，m).
(2)1-乙基-2-苯基丙-2-烯-1-基硫氰酸酯
将2-溴-1-苯基丁-1-酮(5.00g，22.0mmol)和硫氰酸钾(2.14g，22.0mmol)在乙醇(50ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(50ml)倒入到反应溶液中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(4.16g，92.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，2.13-2.35(2H，m)，5.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.50-7.56(2H，m)，7.63-7.69(1H，m)，7.91-7.94(2H，m).
(3)2-溴-5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑
向1-乙基-2-苯基丙-2-烯-1-基硫氰酸酯(4.15g，20.2mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入25％溴化氢/乙酸(40ml)溶液，并将混合物于130℃下搅拌2小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的所需产物(4.02g，74.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.31(3H，t，J＝7.8Hz)，2.94(2H，q，J＝7.8Hz)，7.32-7.48(3H，m)，7.54-7.58(2H，m).
(4)4-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑(4.00g，14.9mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.33g，44.7mmol)和碳酸钾(2.06g，14.9mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液于120℃下搅拌13小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的所需产物(2.35g，42.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(9H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，3.44-3.47(4H，m)，3.54-3.57(4H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.55-7.58(2H，m).
(5)1-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪
向4-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.35g，6.29mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)，并将混合物在室温下搅拌5小时，并减压馏出溶剂，生成盐酸盐。将该盐酸盐溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏溶剂，得到固体的所需产物(1.73g，quant.)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.97-3.00(4H，m)，3.44-3.47(4H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.55-7.58(2H，m).
(6)4-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(217mg，0.805mmol)、1-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.732mmol)和二异丙基乙基胺(0.255ml，1.46mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(140mg，48.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，3.56-3.59(4H，m)，3.65-3.69(4H，m)，6.69(1H，br s)，7.23-7.33(2H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.55-7.58(2H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.29-8.30(1H，m)，8.46(1H，br s).
实施例225
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(231mg，0.805mmol)、1-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.732mmol)和二异丙基乙基胺(0.255ml，1.46mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(106mg，35.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.88(3H，s)，2.20(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，3.55-3.57(4H，m)，3.62-3.65(4H，m)，6.75(1H，br s)，7.28-7.33(1H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.54-7.57(2H，m).
实施例226
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(263mg，0.805mmol)、1-(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(200mg，0.732mmol)和二异丙基乙基胺(0.255ml，1.46mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌15小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(90.1mg，27.3％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.10(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，3.47-3.50(4H，m)，3.65-3.67(4H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，7.75-7.79(1H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.42-8.43(1H，m)，8.65(1H，s)，10.20(1H，s).
实施例227
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(226mg，0.835mmol)、4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(104mg，35.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.55-3.57(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，7.23-7.34(4H，m)，7.56-7.61(1H，m)，8.00-8.11(2H，m)，8.85-8.86(1H，m)，10.04(1H，s).
实施例228
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(226mg，0.835mmol)、4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(92.7ml，28.1％)。mp 176-177℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.53-3.56(4H，m)，3.68-3.71(4H，m)，7.09-7.15(1H，m)，7.40-7.47(1H，m)，7.45(1H，s)，7.57-7.61(1H，m)，7.65-7.74(2H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.85-8.86(1H，m)，10.04(1H，s).
实施例229
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯(226mg，0.835mmol)、4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(152mg，51.9％)。mp 158-159℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.65-3.76(8H，m)，6.86(1H，s)，6.96-7.01(1H，m)，7.15(1H，br s)，7.30-7.37(1H，m)，7.54-7.61(2H，m)，8.17-8.19(1H，m)，8.27-8.28(1H，m)，9.37(1H，s).
实施例230
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯(226mg，0.835mmol)、4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(99.7mg，34.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66-3.75(8H，m)，6.76(1H，s)，7.04-7.10(2H，m)，7.15(1H，br s)，7.78-7.83(2H，m)，8.17-8.19(1H，m)，8.27-8.28(1H，m)，9.37(1H，s).
实施例231
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯(226mg，0.835mmol)、4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3.5天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(16.0mg，5.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.69-3.74(8H，m)，7.14-7.26(5H，m)，8.14-8.18(2H，m)，8.27(1H，br s)，9.38(1H，br s).
实施例232
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(226mg，0.835mmol)、4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3天。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过高效液相色谱法纯化(YMCHPLC柱；溶液A：0.1％三氟乙酸的乙腈溶液；溶液B：0.1％三氟乙酸的水溶液；用10％溶液A至100％溶液A洗脱)，并加入饱和的碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(32.3mg，11.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.52-3.55(4H，m)，3.67-3.71(4H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.29(1H，s)，7.56-7.61(1H，m)，7.88-7.93(2H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.85-8.86(1H，m)，10.03(1H，s).
实施例191-232中获得的化合物的结构式如表10中所示。
表10
实施例233
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺二盐酸盐
(1)4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(1.95g，8.98mmol)、4-(氨基硫代羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，8.18mmol)和碳酸钾(2.26g，16.4mmol)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液于110℃下搅拌1.5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到油状的所需产物(2.89g，97.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(9H，s)，1.72-1.85(2H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.17-3.24(1H，m)，4.19-4.23(2H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.38(1H，s)，7.58-7.66(2H，m).
(2)1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶二盐酸盐
向4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.89g，7.95mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)，并将混合物在室温下搅拌30小时。减压馏出溶剂，得到1.86g(70.0％)固体状的所需产物。
(3)1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶
将1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶二盐酸盐(1.00g，2.99mmol)溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(780mg，99.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.67-1.80(2H，m)，2.13-2.18(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.18-3.23(3H，m)，7.00-7.01(1H，m)，7.33-7.38(1H，m)，7.38(1H，s)，7.59-7.66(2H，m).
(4)4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(226mg，0.839mmol)、1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到油状的所需产物(280mg，96.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82-2.03(2H，m)，2.24-2.30(2H，m)，3.09-3.37(3H，m)，4.18-4.25(2H，m)，6.66(1H，br s)，6.99-7.07(1H，m)，7.22-7.43(3H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.99-8.03(1H，m)，8.27-8.29(1H，m)，8.45-8.46(1H，m).
(5)4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺二盐酸盐
向4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺(280mg，0.732mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压馏出反应溶液，并将残余物由甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(179mg，49.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.67-1.78(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.32-4.36(2H，m)，5.45(2H，br s)，7.14-7.20(1H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.74-7.82(2H，m)，7.94-7.99(1H，m)，8.15(1H，s)，8.48-8.50(1H，m)，8.66-8.69(1H，m)，9.19(1H，s)，9.99(1H，s).
实施例234
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
(1)4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(1.95g，9.00mmol)、4-(氨基硫代羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，8.18mmol)和碳酸钾(2.26g，16.4mmol)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液于110℃下搅拌1.5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到油状的所需产物(2.49g，83.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(9H，s)，1.71-1.85(2H，m)，2.12-2.16(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.19-4.23(2H，m)，7.06-7.12(2H，m)，7.29(1H，s)，7.83-7.88(2H，m).
(2)1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶二盐酸盐
向4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.49g，6.85mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(100ml)，并将混合物在室温下搅拌12小时。减压馏出溶剂，得到1.88g(82.0％)固体状的所需产物。
(3)1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶
将1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶盐酸盐(1.00g，2.99mmol)溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物(772mg，98.4mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.70-1.84(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.13-3.23(3H，m)，7.05-7.13(2H，m)，7.82-7.89(2H，m).
(4)4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(226mg，0.839mmol)、1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌14小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(170mg，58.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.86-2.00(2H，m)，2.00-2.24(2H，m)，2.24-2.28(2H，m)，3.11-3.21(2H，m)，3.27-3.35(1H，m)，4.22-4.26(2H，m)，6.88(1H，br s)，7.07-7.13(2H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.31(1H，s)，7.84-7.88(2H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8.26-8.27(1H，m)，8.56-8.57(1H，m).
实施例235
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(241mg，0.839mmol)、1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌3.5小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(127mg，41.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.85-1.98(2H，m)，1.89(3H，s)，2.20(3H，s)，2.22-2.28(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，4.12-4.17(2H，m)，6.69(1H，br s)，6.99-7.06(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.41(1H，s)，7.59-7.67(2H，m).
实施例236
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(241 mg，0.839mmol)、1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌14小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(136mg，44.4％)。mp 170-171℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.85-1.98(2H，m)，1.89(3H，s)，2.20(3H，s)，2.22-2.27(2H，m)，3.09-3.19(2H，m)，3.24-3.33(1H，m)，4.12-4.16(2H，m)，6.66(1H，br s)，7.07-7.13(2H，m)，7.31(1H，s)，7.84-7.88(2H，m).
实施例237
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(274mg，0.839mmol)、4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(193mg，57.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.64-1.76(2H，m)，2.06(3H，s)，2.06-2.15(2H，m)，2.98-3.06(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.44-7.52(1H，m)，7.74-7.82(3H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.13(1H，s)，8.41-8.42(1H，m)，8.65(1H，s)，10.32(1H，s).
实施例238
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(274mg，0.839mmol)、4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(193mg，57.6％)。
1H-NMR(CH3Cl+DMSO-d6)δ；1.82-1.94(2H，m)，2.17(3H，s)，2.17-2.24(2H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.25-3.33(1H，m)，4.31-4.35(2H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.38(1H，s)，7.77-7.81(1H，m)，7.86-7.91(2H，m)，8.05-8.08(1H，m)，8.17(1H，s)，8.47-8.48(1H，m)，9.41(1H，br s).
实施例239
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(250mg，0.922mmol)、4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(220mg，0.839mmol)和二异丙基乙基胺(0.292ml，1.68mmol)在二甲亚砜(2.8ml)中的混合物在70℃下搅拌6小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(141mg，43.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89-1.99(2H，m)，2.26-2.30(2H，m)，3.16-3.24(2H，m)，3.28-3.38(1H，m)，4.26-4.31(2H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.41(1H，s)，7.59-7.67(2H，m)，8.05(1H，br s)，8.29-8.32(1H，m)，8.84-8.85(1H，m).
实施例240
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(170mg，0.629mmol)、4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(150mg，0.572mmol)和二异丙基乙基胺(0.199ml，1.14mmol)在二甲亚砜(2.0ml)中的混合物在70℃下搅拌6小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(127 mg，58.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.86-1.99(2H，m)，2.26-2.29(2H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.28-3.36(1H，m)，4.27-4.31(2H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.32(1H，s)，7.41-7.45(1H，m)，7.83-7.90(2H，m)，8.08(1H，br s)，8.29-8.32(1H，d，J＝9.0Hz)，8.84-8.85(1H，m).
实施例241
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯(227mg，0.839mmol)、4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌6小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(207mg，70.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.87-2.04(2H，m)，2.25-2.31(2H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.29-3.38(1H，m)，4.21-4.25(2H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.19(1H，br s)，7.34-7.41(2H，m)，7.59-7.67(2H，m)，8.16-8.17(1H，m)，8.25-8.26(1H，m)，9.38-9.39(1H，m).
实施例242
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡嗪-2-基氨基甲酸酯(227mg，0.839mmol)、4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(200mg，0.762mmol)和二异丙基乙基胺(0.266ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌6小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(202mg，69.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.87-2.01(2H，m)，2.25-2.30(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.27-3.36(1H，m)，4.21-4.25(2H，m)，7.07-7.17(3H，m)，7.32(1H，s)，7.83-7.89(2H，m)，8.16-8.17(1H，m)，8.25-8.26(1H，m)，9.38-9.39(1H，m).
实施例243
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
(1)4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(977mg，4.50mmol)、4-(氨基硫代羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.09mmol)和碳酸钾(1.13g，8.18mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液于110℃下搅拌1小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到油状的所需产物(391mg，26.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，2.13-2.17(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，4.16-4.19(2H，m)，7.10-7.32(3H，m)，7.64-7.65(1H，m)，8.17-8.23(1H，m).
(2)4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶
向4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg，1.07mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(10ml)，并将混合物在室温下搅拌5小时。减压馏出溶剂，并将残余物溶于水中。将溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到固体的所需产物(181mg，64.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.71-1.85(2H，m)，2.15-2.19(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，7.10-7.32(3H，m)，7.63-7.64(1H，m)，8.18-8.24(1H，m).
(3)4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(102mg，0.377mmol)、4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(90mg，0.343mmol)和二异丙基乙基胺(0.120ml，0.686mmol)在二甲亚砜(1.5ml)中的混合物在70℃下搅拌6小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(75.7mg，57.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88-2.00(2H，m)，2.26-2.30(2H，m)，3.12-3.21(2H，m)，3.29-3.36(1H，m)，4.18-4.22(2H，m)，6.52(1H，s)，7.11-7.31(4H，m)，7.66-7.67(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.18-8.23(1H，m)，8.28-8.29(1H，m)，8.44-8.45(1H，m).
实施例244
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(109mg，0.377mmol)、4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶(90mg，0.343mmol)和二异丙基乙基胺(0.120ml，0.686mmol)在二甲亚砜(1.5ml)中的混合物在70℃下搅拌6小时。将水倒入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(42.0mg，30.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.90(3H，s)，1.90-2.00(2H，m)，2.20(3H，s)，2.20-2.28(2H，m)，3.11-3.21(2H，m)，3.27-3.35(1H，m)，4.11-4.16(2H，m)，6.57(1H，s)，7.11-7.31(3H，m)，7.66-7.67(1H，m)，8.17-8.23(1H，m).
实施例233-244中获得的化合物的结构式如下表11中所示。
表11
实施例245
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-硫代酰胺(カルボチオアミド)
向1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(246mg，1.00mmol)和三乙胺(0.139ml，1.00mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中加入3-吡啶基异硫氰酸酯(0.167ml，1.50mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时，并将溶剂减压馏出。将残余物由四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到固体的所需产物(233mg，61.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.74(4H，br s)，4.15-4.18(4H，m)，7.33-7.38(1H，m)，7.47-7.49(3H，m)，7.73-7.77(1H，m)，8.11-8.15(2H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.49-8.50(1H，m)，9.63(1H，br s).
实施例246
N-(2-甲基-1，3-苯并唑-6-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基(2-甲基-1，3-苯并唑-6-基)氨基甲酸酯
在冰冷却下，向2-甲基-1，3-苯并唑-6-胺(1.00g，6.74mmol)和吡啶(1.64ml，20.2mmol)在N，N--二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.39ml，10.1mmol)，并在冰冷却下将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，并过滤收集，得到1.45g(66.5％)固体的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.64(3H，s)，4.84(2H，s)，7.00(1H，br s)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，br s).
(2)N-(2-甲基-1，3-苯并唑-6-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(2-甲基-1，3-苯并唑-6-基)氨基甲酸酯(200mg，0.618mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(152mg，0.618mmol)、二异丙基乙基胺(0.215ml，1.24mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将该固体由乙酸乙酯重结晶，得到75.6mg(29.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.58(3H，s)，3.67(8H，br s)，7.36-7.54(5H，m)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.11-8.14(2H，m)，8.79(1H，s).
实施例247
N-(2-甲基-1，3-苯并唑-6-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(2-甲基-1，3-苯并唑-6-基)氨基甲酸酯(200mg，0.618mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(152mg，0.618mmol)、二异丙基乙基胺(0.215ml，1.24mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，并将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将该固体由乙酸乙酯重结晶，得到100mg(38.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.58(3H，s)，3.54(4H，br s)，3.63(4H，br s)，7.29-7.42(5H，m)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，s)，7.87(2H，d，J＝7.5Hz)，8.75(1H，s).
实施例248
N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
(1)1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮
将1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(1.00g，4.85mmol)、10％钯碳(100mg)、甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物在氢气氛下搅拌12小时，过滤除去该不溶物，并浓缩滤液，得到790mg(92.5％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.08-2.18(2H，m)，2.57(2H，t，J＝8.4Hz)，3.62(2H，brs)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，6.68(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz).
(2)[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯
在冰冷却下，向1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(760mg，4.32mmol)和吡啶(1.05ml，13.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.19ml，8.64mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并过滤收集，得到1.75g(76.8％)的固体所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.12-2.22(2H，m)，2.61(2H，t，J＝8.1Hz)，3.86(2H，t，J＝6.9Hz)，4.82(2H，s)，4.86(2H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz).
(3)N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(200mg，0.380mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(140mg，0.569mmol)、二异丙基乙基胺(0.198ml，1.14mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到51.0mg(30.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.99-2.07(2H，m)，2.44-2.51(2H，m)，3.64(8H，brs)，3.77-3.82(2H，m)，7.44-7.57(7H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.70(1H，s).
实施例249
N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
将[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(200mg，0.379mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(196mg，0.758mmol)、二异丙基乙基胺(0.132ml，0.758mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到116mg(68.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.02-2.09(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，3.52(4H，brs)，3.63(4H，br s)，3.79(2H，t，J＝6.9Hz)，7.26-7.54(8H，m)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，8.67(1H，s).
实施例250
4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
将[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]亚氨二碳酸双(2，2，2-三氯乙基)酯(200mg，0.379mmol)、1-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(196mg，0.742mmol)、二异丙基乙基胺(0.132ml，0.758mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，并将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到25.3mg(14.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.02-2.09(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，3.64(8H，brs)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，7.29-7.58(7H，m)，8.00-8.06(1H，m)，8.70(1H，s).
实施例251
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[4-(丙酰基氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)N-(4-硝基苯基)丙酰胺
在冰冷却下，向4-硝基苯胺(24.9g，180mmol)和吡啶(43.7ml，540mmol)在四氢呋喃(500ml)中的溶液中滴加丙酰氯(25.0g，270mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌2小时，并将溶剂减压馏出。将残余物倒入到冰水中，并过滤收集，得到33.5g(95.7％)的固体所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，7.45(1H，br s)，7.71(2H，d，J＝9.0Hz)，8.21(2H，d，J＝9.0Hz).
(2)N-(4-氨基苯基)丙酰胺
将N-(4-硝基苯基)丙酰胺(10g，51.5mmol)、10％钯碳(1g)、甲醇(500ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物在氢气氛下搅拌12小时，过滤除去该不溶物，并浓缩滤液，得到8.00g(94.8％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.34(2H，q，J＝7.5Hz)，3.20(2H，br s)，6.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，br s)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz).
(3)2，2，2-三氯乙基[4-(丙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向N-(4-氨基苯基)丙酰胺(2.00g，10.3mmol)和吡啶(2.50ml，30.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(40ml)溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.13ml，15.5mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并过滤收集，得到3.41g(97.4％)的固体所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.37(2H，q，J＝7.5Hz)，4.83(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，8.70(1H，br s)，8.87(1H，br s).
(4)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[4-(丙酰基氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(丙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.589mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(145mg，0.589mmol)、二异丙基乙基胺(0.206ml，1.18mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到76.0mg(29.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，2.28(2H，q，J＝7.5Hz)，3.64(8H，br s)，7.34-7.49(7H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.62(1H，s)，9.71(1H，s).
实施例252
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(丙酰基氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(丙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.589mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(145mg，0.589mmol)、二异丙基乙基胺(0.206ml，1.18mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，并将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到113mg(44.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，2.28(2H，q，J＝7.5Hz)，3.51(4H，br s)，3.60(4H，br s)，7.29-7.47(8H，m)，7.87(2H，d，J＝7.5Hz)，8.59(1H，s)，9.71(1H，s).
实施例253
4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-[4-(丙酰基氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将三乙胺(14.7ml，105mmol)加入到1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(5.64g，26.3mmol)和5-氯-3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑(4.89g，26.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷、乙酸乙酯重结晶，得到6.28g(65.6％)结晶的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.60(8H，s)，7.13-7.23(2H，m)，7.36-7.43(1H，m)，8.06-8.12(1H，m).
(2)1-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪盐酸盐
将4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.70g，15.6mmol)，4N氯化氢/乙酸乙酯(200ml)和甲醇(100ml)的混合物在室温下搅拌12小时。减压馏出溶剂，并将残余物由甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得到4.31g(86.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.26-3.28(4H，m)，3.80-3.83(4H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.51-7.57(1H，m)，7.99-8.05(1H，m)，9.42(2H，br s).
(3)1-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪
将1-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪盐酸盐(3.00g，10.0mmol)和1N氢氧化钠水溶液(30ml)的混合物用氯仿(100ml)萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到2.60g(98.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.00-3.03(4H，m)，3.56-3.60(4H，m)，7.12-7.42(3H，m)，8.06-8.12(1H，m).
(1)4-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-N-[4-(丙酰基氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(丙酰基氨基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.589mmol)、1-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(145mg，0.589mmol)、二异丙基乙基胺(0.206ml，1.18mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到60.5mg(22.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.07(3H，t，J＝6.9Hz)，2.28(2H，q，J＝6.9Hz)，3.63(8H，br s)，7.28-7.53(7H，m)，8.01-8.05(1H，m)，8.61(1H，s)，9.71(1H，s).
实施例254
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸酯
在冰冷却下，向4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(1.00g，6.28mmol)和吡啶(1.52ml，18.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.30ml，9.42mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并过滤收集，得到2.00g(95.2％)固体的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，6.46-6.47(1H，m)，7.00(1H，br s)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71-7.72(1H，m)，7.88-7.89(1H，m).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.598mmol)、1-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪(147mg，0.598mmol)、二异丙基乙基胺(0.208ml，1.20mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将该固体由乙酸乙酯重结晶，得到63.7mg(24.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.67(8H，br s)，6.50-6.51(1H，m)，7.47-7.49(3H，m)，7.59(2H，d，J＝9.0Hz)，7.69-7.73(3H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.38-8.39(1H，m)，8.84(1H，s).
实施例255
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基甲酸酯(200mg，0.598mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(147mg，0.598mmol)、二异丙基乙基胺(0.208ml，1.20mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将该固体由乙酸乙酯重结晶，得到73.6mg(28.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.56(4H，br s)，3.66(4H，br s)，6.49-6.51(1H，m)，7.29-7.42(4H，m)，7.59(2H，d，J＝9.3Hz)，7.70-7.73(3H，m)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，8.38-8.39(1H，m)，8.81(1H，s).
实施例256
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺
(1)2，2，2-三氯乙基{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酸酯
在冰冷却下，向4-三氟乙酰基氨基苯胺(1.00g，4.90mmol)和吡啶(1.20ml，15.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.01ml，7.35mmol)，并将混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰水中，并过滤收集固体，得到1.80g(96.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.84(2H，s)，7.52(2H，d，J＝9.3Hz)，7.64(2H，d，J＝9.3Hz)，8.64(1H，br s)，10.17(1H，br s).
(2)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酸酯(200mg，0.527mmol)、1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪(130mg，0.527mmol)、二异丙基乙基胺(0.184ml，1.05mmo1)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到固体状的所需产物。将该固体由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到43.0mg(17.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.65(8H，br s)，7.47-7.56(7H，m)，8.10-8.13(2H，m)，8.79(1H，s)，11.13(1H，s).
实施例257
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酸酯(200mg，0.527mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(129mg，0.527mmol)、二异丙基乙基胺(0.184ml，1.05mmol)和二甲亚砜(4m1)的溶液于70℃搅拌24小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到100mg(39.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；3.52(4H，br s)，3.64(4H，br s)，7.26-7.42(4H，m)，7.49(2H，d，J＝9.3Hz)，7.54(2H，d，J＝9.3Hz)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，8.76(1H，s)，11.12(1H，s).
实施例258
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(273mg，0.835mmol)、1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.760mmol)和二异丙基乙基胺(0.265ml，1.52mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到137mg(40.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(3H，s)，3.54(4H，br s)，3.64(4H，br s)，7.09-7.15(1H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.66-7.74(2H，m)，7.80-7.82(1H，m)，7.96-7.99(1H，m)，8.41(1H，br s)，8.78(1H，s)，10.34(1H，s).
实施例259
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(5.0g，21.3mmol)和硫氰酸钾(2.07g，21.3mmol)在乙醇(50ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)倒入到反应混合物中。过滤收集结晶，并用50％乙醇水溶液洗，得到3.39g(74.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.61(1H，s)，4.62(1H，s)，6.92-7.09(2H，m)，8.02-8.10(1H，m).
(2)2-溴-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(25ml)溶液加入到2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(3.39g，15.9mmol)的乙酸(25ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并于室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到3.23g(73.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.86-7.00(2H，m)，7.62(1H，s)，8.12-8.20(1H，m).
(3)4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑(3.23mg，11.7mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.36g，23.4mmol)和碳酸钾(1.62g，11.7mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液于120℃下搅拌12小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到3.83g(85.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.48-3.60(8H，m)，6.81-6.95(2H，m)，7.02-7.03(1H，m)，8.08-8.16(1H，m).
(4)1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入到4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.80g，9.96mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌14小时。将己烷倒入到反应混合物中，并过滤收集结晶，得到1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪盐酸盐。将该盐酸盐溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到2.06g(73.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.99-3.02(4H，m)，3.49-3.53(4H，m)，6.81-6.94(2H，m)，6.99-7.00(1H，m)，8.09-8.17(1H，m).
(5)4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(211mg，0.782mmol)、1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到169mg(59.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.63-3.73(8H，m)，6.58(1H，br s)，6.83-6.96(2H，m)，7.06-7.07(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.08-8.16(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例260
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(225mg，0.782mmol)、1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到103mg(34.4％)固体状的所需产物。mp 166-167℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89(3H，s)，2.20(3H，s)，3.61-3.70(8H，m)，6.72(1H，br s)，6.83-6.96(2H，m)，7.05-7.06(1H，m)，8.08-8.16(1H，m).
实施例261
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(255mg，0.782mmol)、1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到190mg(58.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(3H，s)，3.55-3.65(8H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.07-8.16(1H，m)，8.41(1H，s)，8.79(1H，s)，10.35(1H，s).
实施例262
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-溴-1-(2，3-二氟苯基)乙酮
将溴(4.96g，31.1mmol)慢慢地滴加到1-(2，3-二氟苯基)乙酮(4.85g，31.1mmol)的乙醚(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌5小时。减压馏出反应混合物，得到7.29g(99.9％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.51(2H，s)，7.19-7.26(1H，m)，7.38-7.47(1H，m)，7.66-7.72(1H，m).
(2)2-(2，3-二氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(2，3-二氟苯基)乙酮(7.20g，30.6mmol)和硫氰酸钾(3.01g，30.6mmol)在乙醇(70ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(85ml)倒入到反应混合物中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到5.67g(86.8％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.62(1H，s)，4.63(1H，s)，7.23-7.31(1H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.72-7.77(1H，m).
(3)2-溴-4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(40ml)溶液加入到2-(2，3-二氟苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(5.67g，26.6mmol)的乙酸(40ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到6.74g(91.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.10-7.18(2H，m)，7.72(1H，s)，7.89-7.95(1H，m).
(4)4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑(6.74g，24.4mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.09g，48.4mmol)和碳酸钾(3.37g，24.4mmol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液于120℃下搅拌13小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷加入到残余物中，并过滤收集结晶，得到4.20g(45.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.51-3.61(8H，m)，7.02-7.11(2H，m)，7.12-7.13(1H，m)，7.85-7.91(1H，m).
(5)1-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入到4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.20g，11.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌14小时。将己烷加入到反应混合物中，并过滤收集结晶，得到1-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪盐酸盐。将该盐酸盐溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到1.76g(56.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.02(4H，m)，3.49-3.53(4H，m)，7.00-7.13(3H，m)，7.85-7.91(1H，m).
(6)4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(211mg，0.782mmol)、1-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到157mg(55.0％)固体状的所需产物。mp 172-173℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.64-3.73(8H，m)，6.67(1H，br s)，7.03-7.13(2H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.85-7.91(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.30-8.31(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例263
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(225mg，0.782mmol)、1-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到117mg(39.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89(3H，s)，2.20(3H，s)，3.62-3.70(8H，m)，6.71(1H，br s)，7.06-7.14(2H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.84-7.90(1H，m).
实施例264
N-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(255mg，0.782mmol)、1-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到119mg(36.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(3H，s)，3.54-3.64(8H，m)，7.23-7.43(3H，m)，7.79-7.90(2H，m)，7.96-7.99(1H，m)，8.40-8.41(1H，m)，8.78(1H，s)，10.35(1H，s).
实施例265
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将(1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨二碳酸三氯甲基2，2，2-三氯乙基酯(255mg，0.570mmol)、4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(300mg，1.14mmol)和二异丙基乙基胺(0.198ml，1.14mmol)在二甲亚砜(3.8ml)中的混合物于70℃搅拌16小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到129mg(58.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.65(8H，s)，3.74(3H，s)，6.08-6.09(1H，m)，6.27(1H，br s)，6.85(1H，s)，6.95-7.02(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.42-7.43(1H，m)，7.53-7.60(2H，m).
实施例266
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将(1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨二碳酸三氯甲基2，2，2-三氯乙基酯(255mg，0.570mmol)、4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(300mg，1.14mmol)和二异丙基乙基胺(0.198ml，1.14mmol)在二甲亚砜(3.8ml)中的混合物于70℃搅拌16小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到41.4mg(18.8％)固体状的所需产物。mp 156-157℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66(8H，s)，3.75(3H，s)，6.09-6.10(1H，m)，6.18(1H，br s)，7.08-7.26(4H，m)，7.42-7.43(1H，m)，8.10-8.15(1H，m).
实施例267
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将(1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨二碳酸三氯甲基2，2，2-三氯乙基酯(255mg，0.570mmol)、4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(300mg，1.14mmol)和二异丙基乙基胺(0.198ml，1.14mmol)在二甲亚砜(3.8ml)中的混合物于70℃搅拌18小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到87.1mg(39.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.61-3.67(8H，m)，3.73(3H，s)，6.08-6.09(1H，m)，6.31(1H，br s)，6.75(1H，s)，7.04-7.09(2H，m)，7.42-7.43(1H，m)，7.78-7.83(2H，m).
实施例268
4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮
将溴(5.17g，32.3mmol)慢慢地滴加到1-(3-氯苯基)乙酮(5.00g，32.3mmol)的乙醚(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，并定量地获得油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.42(2H，s)，7.41-7.47(1H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.84-7.88(1H，m)，7.95-7.96(1H，m).
(2)2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(7.55g，32.3mmol)和硫氰酸钾(3.14g，32.3mmol)在乙醇(70ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)倒入到反应混合物中。过滤收集结晶，并用水洗，得到4.92g(69.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.69(2H，s)，7.46-7.51(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.92-7.93(1H，m).
(3)2-溴-4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(45ml)溶液加入到2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(4.90g，23.2mmol)的乙酸(45ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将水(50ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到6.36g(100％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.30-7.38(2H，m)，7.43(1H，s)，7.71-7.74(1H，m)，7.86-7.87(1H，m).
(4)4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑(6.36g，23.2mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.47g，34.7mmol)和碳酸钾(3.20g，23.2mmol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液于120℃下搅拌14小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到5.19g(59.0％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.51-3.60(8H，m)，6.81(1H，s)，7.22-7.32(2H，m)，7.66-7.70(1H，m)，7.83-7.84(1H，m).
(5)1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入到4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.15g，13.6mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌6小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到3.29g(86.8％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.03(4H，m)，3.49-3.54(4H，m)，6.78(1H，s)，7.21-7.33(2H，m)，7.66-7.71(1H，m)，7.83-7.85(1H，m).
(6)4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(212mg，0.786mmol)、1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.715mmol)和二异丙基乙基胺(0.249ml，1.43mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到113mg(39.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.68-3.70(8H，m)，6.54(1H，br s)，6.85(1H，s)，7.26-7.33(3H，m)，7.68-7.70(1H，m)，7.84-7.85(1H，m)，7.96-8.00(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例269
4-[4-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)3-(溴乙酰基)苄腈
将溴(5.50g，34.4mmol)慢慢地滴加到3-乙酰基苄腈(5.00g，34.4mmol)的乙醚(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，得到油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.43(2H，s)，7.62-7.69(1H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.20-8.28(2H，m).
(2)2-(3-氰基苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将3-(溴乙酰基)苄腈(7.72g，34.5mmol)和硫氰酸钾(3.35g，34.5mmol)在乙醇(70ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到4.39g(63.0％(2步))固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.69(2H，s)，7.68-7.73(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.23-8.25(1H，m).
(3)3-(2-溴-1，3-噻唑-4-基)苄腈
将25％溴化氢/乙酸(10ml)溶液加入到2-(3-氰基苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(1.0g，4.94mmol)的乙酸(10ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到990mg(75.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.52(1H，s)，7.53-7.57(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.16-8.18(1H，m).
(4)4-[4-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-溴-1，3-噻唑-4-基)苄腈(990mg，4.90mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.37g，7.34mmol)和碳酸钾(677mg，4.90mmol)在二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液于120℃下搅拌6小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到920mg(50.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.50(9H，s)，3.52-3.61(8H，m)，6.87(1H，s)，7.44-7.49(1H，m)，7.53-7.56(1H，m)，8.00-8.04(1H，m)，8.15-8.16(1H，m).
(5)3-(2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-基)苄腈
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(25ml)加入到4-[4-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(920mg，2.48mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌6小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到438mg(65.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.99-3.04(4H，m)，3.51-3.56(4H，m)，6.84(1H，s)，7.41-7.57(2H，m)，8.00-8.05(1H，m)，8.15-8.16(1H，m).
(6)4-[4-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(219mg，0.814mmol)、1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.740mmol)和二异丙基乙基胺(0.258ml，1.48mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到76.6mg(26.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66-3.73(8H，m)，6.65(1H，br s)，6.91(1H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.96-8.04(2H，m)，8.16-8.17(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.48-8.49(1H，m).
实施例270
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-1，2，3-噻二唑-5-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙醛
将6N盐酸水溶液(20ml)加入到2-(2，2-二乙氧基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.0g，3.80mmol)的丙酮(20ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌6小时，并将溶剂减压馏出。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.57(2H，s)，7.72-7.79(2H，m)，7.85-7.91(2H，m)，9.66(1H，s).
(2)(2E)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]肼羧酸乙酯
将肼基甲酸乙酯(435mg，4.18mmol)的甲苯(6ml)溶液慢慢地滴加到(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙醛(719mg，3.80mmol)的甲苯(12ml)溶液中，并将混合物于75℃下搅拌3小时。过滤收集结晶，并用乙醚洗，得到612mg(58.5％(2步))固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.54(2H，d，J＝4.5Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.84-7.92(3H，m).
(3)2-(1，2，3-噻二唑-5-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将(2E)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]肼羧酸乙酯(612mg，2.22mmol)慢慢地加入到亚硫酰氯(1.5ml)中，并将混合物搅拌1天。过滤收集结晶，并用乙酸乙酯洗，得到308mg(59.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；7.95-8.11(4H，m)，9.58(1H，s).
(4)2，2，2-三氯乙基1，2，3-噻二唑-5-基氨基甲酸酯
将肼水合物(140mg，2.78mmol)在乙醇(1.8ml)中的溶液慢慢地加入到2-(1，2，3-噻二唑-5-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(308mg，1.33mmol)的乙醇(4.5ml)溶液中，并将混合物于80℃下搅拌2小时。过滤固体并用乙醚洗涤，并减压馏出残余物，得到固体的1，2，3-噻二唑-5-胺。
在冰冷却下，向1，2，3-噻二唑-5-胺和吡啶(0.129ml，4.00mmol)在四氢呋喃(4.5ml)中的溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.220ml，2.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将己烷加入到残余物中，并过滤收集190mg(51.6％)固体的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.96(2H，s)，8.50(1H，s)，12.13(1H，br s).
(5)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-1，2，3-噻二唑-5-基哌嗪-1-甲酰胺将2，2，2-三氯乙基1，2，3-噻二唑-5-基氨基甲酸酯(190mg，0.686mmol)、1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌嗪(153mg，0.624mmol)和二异丙基乙基胺(0.217ml，1.25mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到159mg(68.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ；3.60-3.64(4H，m)，3.77-3.78(4H，m)，6.99(1H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.83-7.86(2H，m)，8.53(1H，s)，10.89(1H，br s).
实施例271
4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮
将溴(5.32g，33.3mmol)慢慢地滴加到1-(3-甲氧基苯基)乙酮(5.00g，33.3mmol)的乙醚(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，定量得到油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.86(2H，s)，7.13-7.17(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.50-7.57(2H，m).
(2)2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(7.63g，33.3mmol)和硫氰酸钾(3.24g，33.3mmol)在乙醇(70ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)加入到反应混合物中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到6.71g(97.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.87(3H，s)，4.72(2H，s)，7.19-7.23(1H，m)，7.40-7.52(3H，m).
(3)2-溴-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(65ml)溶液加入到2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(6.50g，31.4mmol)的乙酸(65ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到3.80g(44.8％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.87(3H，s)，6.88-6.92(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.40(1H，s)，7.40-7.43(2H，m).
(4)4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑(3.70g，13.7mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.83g，20.5mmol)和碳酸钾(1.89g，13.7mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液于120℃下搅拌7小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.63g(51.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.50-3.60(8H，m)，3.85(3H，s)，6.79(1H，s)，6.82-6.86(1H，m)，7.25-7.31(1H，m)，7.38-7.41(2H，m).
(5)1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入到4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.63g，7.00mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌20小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到1.43g(74.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.03(4H，m)，3.49-3.55(4H，m)，3.85(3H，s)，6.76(1H，s)，6.80-6.86(1H，m)，7.23-7.32(1H，m)，7.38-7.43(2H，m).
(6)4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(215mg，0.799mmol)、1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.726mmol)和二异丙基乙基胺(0.253ml，1.45mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到168mg(58.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.64-3.73(8H，m)，3.86(3H，s)，6.57(1H，br s)，6.83(1H，s)，6.83-6.87(1H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例272
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(212mg，0.782mmol)、1-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到101mg(35.2％)固体状的所需产物。mp 215-216℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.65-3.67(4H，m)，3.75-3.80(4H，m)，7.03-7.16(3H，m)，7.45(1H，br s)，7.86-7.92(1H，m)，8.29(1H，br s)，8.58(1H，br s)，8.86(1H，brs).
实施例273
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基哒嗪-3-基氨基甲酸酯(212mg，0.782mmol)、1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.248ml，1.42mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到136mg(47.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.65(4H，br s)，3.79(4H，br s)，6.82-6.96(2H，m)，7.05-7.06(1H，m)，7.43(1H，br s)，8.09-8.17(1H，m)，8.28(1H，br s)，8.44(1H，br s)，8.85(1H，br s).
实施例274
N-吡啶-3-基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮
将溴(4.25g，26.6mmol)慢慢地滴加到1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(5.00g，26.6mmol)的乙醚(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，定量得到油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.46(2H，s)，7.64-7.69(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.17-8.19(1H，m)，8.25(1H，br s).
(2)2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(7.10g，26.6mmol)和硫氰酸钾(2.58g，26.6mmol)在乙醇(70ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)倒入到反应混合物中，并过滤收集结晶，并用水洗，得到3.88g(59.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；5.06(2H，s)，7.73-7.78(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.27-8.31(2H，m).
(3)2-溴-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(35ml)溶液加入到2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基硫氰酸酯(3.88g，15.8mmol)的乙酸(35ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.88g(59.1％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.51-7.63(3H，m)，8.02-8.05(1H，m)，8.12-8.13(1H，m).
(4)4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑(2.88g，9.35mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.48g，18.7mmol)和碳酸钾(1.29g，9.35mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液于120℃下搅拌12小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.85g(47.9％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.48-3.61(8H，m)，6.87(1H，s)，7.45-7.54(2H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.09(1H，br s).
(5)1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入到4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.85g，4.74mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌12小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到678mg(47.9％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.00-3.04(4H，m)，3.52-3.55(4H，m)，6.84(1H，s)，7.44-7.53(2H，m)，7.98-8.00(1H，m)，8.1 0(1H，br s).
(6)N-吡啶-3-基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(189mg，0.702mmol)、1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.638mmol)和二异丙基乙基胺(0.222ml，1.28mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌20小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到75.4mg(27.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.66-3.73(8H，m)，6.71(1H，br s)，6.91(1H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.46-7.56(2H，m)，7.98-8.00(2H，m)，8.10(1H，br s)，8.30-8.31(1H，m)，8.47-8.48(1H，m).
实施例275
4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮
将溴(2.38g，14.9mmol)慢慢地滴加到1-[3-甲基苯基]乙酮(2.00g，14.9mmol)的乙醚(50ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，得到3.03g(95.3％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.43(3H，s)，4.45(2H，s)，7.35-7.44(2H，m)，7.76-7.80(2H，m).
(2)2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮(3.03g，14.2mmol)和硫氰酸钾(1.45g，14.2mmol)在乙醇(30ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(30ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到2.29mg(84.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.44(3H，s)，4.74(2H，s)，7.38-7.50(2H，m)，7.71-7.75(2H，m).
(3)2-溴-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(20ml)溶液加入到2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(2.29g，12.0mmol)的乙酸(20ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.03g(66.8％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.40(3H，s)，7.15-7.19(1H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.39(1H，s)，7.61-7.64(1H，m)，7.70-7.71(1H，m).
(4)4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑(2.03g，7.99mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.98g，16.0mmol)和碳酸钾(1.10g，7.99mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液于120℃下搅拌12小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.00g(69.7％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.50-3.60(8H，m)，6.77(1H，s)，7.08-7.11(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.65-7.66(1H，m).
(5)1-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入到4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，5.56mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌12小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到910mg(62.9％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.38(3H，s)，2.99-3.02(4H，m)，3.50-3.54(4H，m)，6.75(1H，s)，7.07-7.10(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.60-7.66(2H，m).
(6)4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(229mg，0.848mmol)、1-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.771mmol)和二异丙基乙基胺(0.269ml，1.54mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌20小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到103mg(35.1％)固体状的所需产物。mp 157-158℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；2.39(3H，s)，3.64-3.71(8H，m)，6.72(1H，br s)，6.81(1H，s)，7.10-7.12(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.60-7.66(2H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.29-8.30(1H，m)，8.45-8.46(1H，m).
实施例276
4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(226mg，0.786mmol)、1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.715mmol)和二异丙基乙基胺(0.249ml，1.43mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到124mg(41.4％)固体状的所需产物。mp 201-202℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，2.19(3H，s)，3.60-3.67(8H，m)，6.84(1H，s)，7.02(1H，br s)，7.24-7.33(2H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.83-7.85(1H，m).
实施例277
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(230mg，0.799mmol)、1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.726mmol)和二异丙基乙基胺(0.253ml，1.45mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到129mg(42.8％)固体状的所需产物。mp 158-159℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，2.20(3H，s)，3.62-3.67(8H，m)，3.86(3H，s)，6.82-6.89(3H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.39-7.41(2H，m).
实施例278
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(154mg，0.536mmol)、1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(150mg，0.487mmol)和二异丙基乙基胺(0.170ml，0.974mmol)在二甲亚砜(2.0ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到94.8mg(43.1％)固体状的所需产物。mp 230-231℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.89(3H，s)，2.21(3H，s)，3.64-3.70(8H，m)，6.71(1H，br s)，6.91(1H，s)，7.46-7.55(2H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.10(1H，br s).
实施例279
4-[4-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(277mg，0.964mmol)、3-(2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-基)苄腈(237mg，0.877mmol)和二异丙基乙基胺(0.305ml，1.75mmol)在二甲亚砜(2.9ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到142mg(39.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.77(3H，s)，2.13(3H，s)，3.54-3.62(8H，m)，7.56(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝7.6，7.6H)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，br s)，9.31(1H，br s).
实施例280
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(244mg，0.848mmol)、1-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.771mmol)和二异丙基乙基胺(0.269ml，1.54mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到132mg(43.0％)固体状的所需产物。mp175-176℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，2.20(3H，s)，2.39(3H，s)，3.60-3.75(8H，m)，6.80(1H，s)，6.88(1H，br s)，7.09-7.11(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.60-7.65(2H，m).
实施例281
4-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将溴(5.18g，32.3mmol)慢慢地滴加到1-[2-氯苯基]乙酮(5.00g，32.3mmol)的乙醚(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，定量得到油状的2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮。
将2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮(7.55g，32.3mmol)和硫氰酸钾(3.14g，32.3mmol)在乙醇(70ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到5.15g(75.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.69(2H，s)，7.37-7.54(3H，m)，7.69-7.74(1H，m).
(2)2-溴-4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(50ml)溶液加入到2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(5.15g，24.3mmol)的乙酸(50ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时。将水(100ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到4.48g(67.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.25-7.36(2H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.78(1H，s)，7.91-7.94(1H，m).
(3)4-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑(4.48g，16.3mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.08g，32.6mmol)和碳酸钾(2.26g，16.3mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液于120℃下搅拌15小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到4.15g(66.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.48-3.62(8H，m)，7.16(1H，s)，7.16-7.34(2H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.90-7.95(1H，m).
(4)1-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(100ml)加入到4-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.15g，10.9mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌5小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到2.07g(67.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.02(4H，m)，3.49-3.52(4H，m)，7.13(1H，s)，7.17-7.22(1H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.92-7.95(1H，m).
(5)4-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(212mg，0.786mmol)、1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.715mmol)和二异丙基乙基胺(0.249ml，1.43mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到101mg(35.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.62-3.72(8H，m)，6.64(1H，br s)，7.18-7.33(4H，m)，7.42-7.45(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，7.96-8.00(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，8.45-8.46(1H，m).
实施例282
4-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(226mg，0.786mmol)、1-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.715mmol)和二异丙基乙基胺(0.249ml，1.43mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到89.9mg(30.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.87(3H，s)，2.19(3H，s)，3.59-3.66(8H，m)，6.94(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.19-7.33(2H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.89-7.92(1H，m).
实施例283
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-(2，3-二氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将溴(2.54g，15.9mmol)慢慢地滴加到1-(2，3-二氯苯基)乙酮(3.00g，15.9mmol)的乙醚(60ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，定量得到油状的2-溴-1-(2，3-二氯苯基)乙酮。
将2-溴-1-(2，3-二氯苯基)乙酮(4.25g，15.9mmol)和硫氰酸钾(1.54g，15.9mmol)在乙醇(40ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到3.10g(79.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.58(2H，s)，7.33-7.40(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.65-7.70(1H，m).
(2)2-溴-4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(30ml)溶液加入到2-(2，3-二氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(3.10g，12.6mmol)的乙酸(30ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时。将水(60ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到3.68g(94.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.25-7.31(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.77-7.80(2H，m).
(3)4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑(3.68mg，12.3mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.44g，24.6mmol)和碳酸钾(1.65g，12.3mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液于120℃下搅拌13小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到376mg(7.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.48-3.59(8H，m)，7.11(1H，s)，7.18-7.26(1H，m)，7.39-7.44(1H，m)，7.75-7.78(1H，m).
(4)1-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(15ml)加入到4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(370mg，0.893mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌14小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到231mg(82.1％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.99-3.02(4H，m)，3.48-3.52(4H，m)，7.08(1H，s)，7.19-7.24(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.77-7.80(1H，m).
(5)4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(94.3mg，0.350mmol)、1-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(100mg，0.318mmol)和二异丙基乙基胺(0.111ml，0.636mmol)在二甲亚砜(1.0ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到34.3mg(24.8％)固体状的所需产物。mp132-133℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；3.63-3.72(8H，m)，6.54(1H，br s)，7.13(1H s)，7.21-7.28(2H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.96-8.01(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例284
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(121mg，0.420mmol)、1-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(120mg，0.382mmol)和二异丙基乙基胺(0.133ml，0.764mmol)在二甲亚砜(1.2ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，并由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到27.0mg(15.6％)固体状的所需产物。mp 175-176℃.
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，2.20(3H，s)，3.61-3.67(8H，m)，6.75(1H，br s)，7.12(1H，s)，7.21-7.26(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.74-7.77(1H，m).
实施例285
4-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
(1)2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯
将溴(4.23g，26.4mmol)慢慢地滴加到1-(2，4-二氯苯基)乙酮(5.00g，26.4mmol)的乙醚(100ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压馏出反应混合物，定量得到油状的2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。
将2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(7.09g，26.5mmol)和硫氰酸钾(2.57g，26.5mmol)在乙醇(70ml)中的溶液于80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将水(70ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到5.97g(91.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.67(2H，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.52-7.53(1H，m)，7.70-7.74(1H，m).
(2)2-溴-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑
将25％溴化氢/乙酸(60ml)溶液加入到2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基硫氰酸酯(5.97g，24.3mmol)的乙酸(60ml)溶液中，并将混合物于130℃下搅拌2小时。将水(120ml)倒入到反应混合物中，过滤收集结晶，并用水洗，得到6.89g(92.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.31-7.35(1H，m)，7.47-7.48(1H，m)，7.81(1H，s)，7.90-7.93(1H，m).
(3)4-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑(6.89g，22.3mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.31g，44.6mmol)和碳酸钾(3.08g，22.3mmol)在二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液于120℃下搅拌13小时。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.31g(25.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.49(9H，s)，3.53-3.56(8H，m)，7.17-7.18(1H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.43-7.44(1H，m)，7.90-7.94(1H，m).
(4)1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(70ml)加入到4-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.31g，5.58mmol)的乙酸乙酯(70ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌12小时，并将溶剂减压馏出。将残余物溶于水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到1.46g(83.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.98-3.02(4H，m)，3.48-3.51(4H，m)，7.15(1H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.42-7.43(1H，m)，7.91-7.94(1H，m).
(5)4-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(189mg，0.700mmol)、1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.636mmol)和二异丙基乙基胺(0.222ml，1.27mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，并由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到126mg(45.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.62-3.75(8H，m)，6.72(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.24-7.30(2H，m)，7.44-7.45(1H，m)，7.89-7.91(1H，m)，7.96-8.00(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，8.46-8.47(1H，m).
实施例286
4-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(201mg，0.700mmol)、1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪(200mg，0.636mmol)和二异丙基乙基胺(0.222ml，1.27mmol)在二甲亚砜(2.5ml)中的混合物于70℃搅拌3天。将水倒入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，得到116mg(40.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.88(3H，s)，2.20(3H，s)，3.61-3.67(8H，m)，6.76(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.44-7.45(1H，m)，7.88-7.91(1H，m).
实施例246-286中获得的化合物的结构式如下表12中所示。
表12
实施例287
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺
将2，2，2-三氯乙基(3，4-二甲基异唑-5-基)氨基甲酸酯(293mg，1.02mmol)、4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)哌啶(234mg，1.02mmol)、二异丙基乙基胺(0.387ml，2.05mmol)和二甲亚砜(4ml)的溶液于70℃搅拌12小时，将反应混合物倒入到水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物由乙酸乙酯重结晶，得到142mg(37.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.70-1.81(5H，m)，2.09-2.13(5H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.32-3.35(1H，m)，4.03-4.07(2H，m)，7.56-7.64(3H，m)，7.79-8.02(2H，m)，9.18(1H，s).
参考例1
5-氯-3-苯基-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向苄脒盐酸盐(5.00g，31.9mmol)和全氯代甲硫醇(3.43ml，39.2mmol)在二氯甲烷(32ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(6.38g，160mmol)的水(13ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.90g(46.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.46-7.51(3H，m)，8.22-8.27(2H，m).
参考例2
5-氯-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑
(1)4-氟苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)
在冰冷却下，向六甲基二硅氮烷(19.4g，120mmol)的乙醚(200ml)溶液中滴加1.6N正丁基锂的己烷溶液(75.0ml，120mmol)。向其中加入4-氟苄腈(7.01g，57.9mmol)，随后在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向其中滴加3N盐酸(80ml)，并将反应混合物在冰冷却下搅拌0.5小时。向其中加入水(200ml)，并除去乙醚层。将水层用3N的氢氧化钠水溶液碱化，并然后用氯仿萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到4.90g(61.3％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；5.43(3H，br s)，7.05-7.13(2H，m)，7.59-7.63(2H，m).
(2)5-氯-3-(4-氟苯基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向4-氟苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)(1.38g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(1.07ml，10.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.60g，40.0mmol)的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1.5小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.82g(84.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.12-7.19(2H，m)，8.22-8.27(2H，m).
参考例3
5-氯-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑
(1)3-氟苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)盐酸盐
在冰冷却下，向六甲基二硅氮烷(13.8g，85.6mmol)的乙醚(143ml)溶液中滴加1.6N正丁基锂的己烷溶液(53.5ml，85.6mmol)。向其中加入3-氟苄腈(5.00g，41.3mmol)，随后在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向其中滴加3N盐酸(57ml)，并将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。向其中加入水(200ml)，并除去醚层。将水层用3N的氢氧化钠水溶液碱化，并然后用氯仿萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50ml)加入到残余物中，并过滤收集，得到4.65g(64.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；7.58-7.79(4H，m)，9.50(4H，br s).
(2)5-氯-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向3-氟苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)盐酸盐(1.75g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(1.07ml，10.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(2.00g，50.0mmol)的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.52g(71.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.1 5-7.22(1H，m)，7.42-7.49(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.03-8.06(1H，m).
参考例4
5-氯-3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑
(1)2-氟苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)
在冰冷却下，向六甲基二硅氮烷(19.4g，120mmol)的乙醚(200ml)溶液中滴加1.6N正丁基锂的己烷溶液(75.0ml，120mmol)。向其中加入2-氟苄腈(7.01g，57.9mmol)，随后在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向其中滴加3N盐酸(80ml)，并将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。向其中加入水(200ml)，并除去醚层。将水层用3N的氢氧化钠水溶液碱化，并然后用氯仿萃取。将萃取液经无水硫酸镁干燥，并减压馏出溶剂，得到5.17g(64.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；5.61(3H，br s)，7.09-7.23(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，7.60-7.65(1H，m).
(2)5-氯-3-(2-氟苯基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向2-氟苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)(1.38g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(1.07ml，10.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.60g，40.0mmol)的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.88g(87.4％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.22-7.30(2H，m)，7.44-7.52(1H，m)，8.14-8.19(1H，m).
参考例5
3-(4-氯苯基)-5-氯-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向4-氟苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)氢碘酸盐(5.00g，17.7mmol)和全氯代甲硫醇(1.90ml，17.7mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(3.55g，88.8mmol)的水(7ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.78g(31.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，8.62(2H，d，J＝8.7Hz).
参考例6
5-氯-3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向4-甲基苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)盐酸盐(1.70g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(1.07ml，10.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.60g，40.0mmoD的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1.5小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.05g(50.0％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.41(3H，s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，8.12(2H，d，J＝8.4Hz).
参考例7
5-氯-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向4-(三氟甲基)苯甲脒(ベンゼンカルボキシミドアミド)盐酸盐(2.60g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(1.07ml，10.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.60g，40.0mmol)的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到770mg(29.2％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.37(2H，d，J＝8.7Hz).
参考例8
5-氯-3-(苯氧基甲基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向2-苯氧基乙亚氨基酰胺(イミドアミド)盐酸盐(2.00g，10.7mmol)和全氯代甲硫醇(1.15ml，10.7mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(2.15g，53.7mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.66g(68.3％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；5.29(2H，s)，6.98-7.03(3H，m)，7.26-7.33(2H，m).
参考例9
5-氯-3-异丙基-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向2-甲基丙亚氨基酰胺(イミドアミド)盐酸盐(2.00g，16.3mmol)和全氯代甲硫醇(1.75ml，16.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(3.26g，81.5mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.22g(46.2％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.37(6H，d，J＝7.2Hz)，3.22-3.31(1H，m).
参考例10
5-氯-3-(2-噻吩基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向噻吩-2-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(1.62g，10.0mmol)和全氯代甲硫醇(1.07ml，10.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.60g，40.0mmol)的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.40g(69.3％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.12-7.15(1H，m)，7.46-7.49(1H，m)，7.82-7.87(1H，m).
参考例11
5-氯-3-(3-噻吩基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向噻吩-3-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(2.00g，12.3mmol)和全氯代甲硫醇(1.32ml，12.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(2.46g，61.5mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.57g(59.5％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.26-7.40(1H，m)，7.74-7.76(1H，m)，8.14-8.15(1H，m).
参考例12
5-氯-3-(3-呋喃基)-1，2，4-噻二唑
在冰冷却下，向呋喃-3-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(2.00g，13.6mmol)和全氯代甲硫醇(1.47ml，13.6mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(2.72g，68.0mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到0.82g(32.2％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.96-6.97(1H，m)，7.49-7.50(1H，m)，8.15-8.16(1H，m).
参考例13
4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶
在冰冷却下，向吡啶-4-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(2.00g，12.7mmol)和全氯代甲硫醇(1.75ml，16.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(3.26g，81.5mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到150mg(5.98％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；8.07-8.09(2H，m)，8.76-8.78(2H，m).
参考例14
3-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶
在冰冷却下，向吡啶-3-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(2.00g，12.7mmol)和全氯代甲硫醇(1.75ml，16.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(3.26g，81.5mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到110mg(4.38％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.40-7.44(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.70-8.73(1H，m)，9.45-9.46(1H，m).
参考例15
2-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶
在冰冷却下，向吡啶-2-甲脒(カルボキシミドアミド)盐酸盐(2.00g，12.7mmol)和全氯代甲硫醇(1.75ml，16.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(3.26g，81.5mmol)的水(6ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.05g(42.0％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.40-7.45(1H，m)，7.84-7.90(1H，m)，8.31(1H，d，J＝8.1Hz)，8.79-8.82(1H，m).
参考例16
4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)吗啉
在冰冷却下，向吗啉代甲脒(ホルムアミジン)氢溴酸盐(2.00g，9.52mmol)和全氯代甲硫醇(1.02ml，9.52mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.52g，38.1mmol)的水(4ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到1.07g(54.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.63-3.67(4H，m)，3.76-3.80(4H，m).
参考例17
1-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶
在冰冷却下，向哌啶-1-甲脒(カルボキシミドアミド)氢溴酸盐(2.00g，9.61mmol)和全氯代甲硫醇(1.04ml，9.61mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.54g，38.4mmol)的水(4ml)溶液。将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并分离有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到500mg(25.6％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.58-1.63(6H，m)，3.63-3.64(4H，m).
参考例18
1-苄基-4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪
在冰冷却下，向4-苄基哌嗪-1-甲脒(カルボキシミドアミド)(2.50g，11.5mmol)和全氯代甲硫醇(1.24ml，mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.84g，46.0mmol)的水(5ml)溶液。将混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水中，并分离有机层，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.00g(29.6％)油状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.50-2.54(4H，m)，3.55(2H，s)，3.66-3.69(4H，m)，7.26-7.34(5H，m).
参考例19
4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(1)4-[氨基(亚氨基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯盐酸盐
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.86g，10.0mmol)和1H-吡唑-1-甲脒(カルボキシミドアミド)(1.46g，10.0mmol)在乙腈(12.5ml)中的溶液中加入三乙胺(1.39ml，10.0mmol)，并将混合物于60℃搅拌12小时。在将反应混合物冷却至室温后，过滤收集结晶，并用乙腈和乙醚洗，得到1.84g(69.7％)的所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.42(9H，s)，3.40-3.42(8H，m)，7.62(4H，br s).
(2)4-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在冰冷却下，向4-[氨基(亚氨基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.50g，5.67mmol)和全氯代甲硫醇(0.609ml，5.67mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加氢氧化钠(0.907g，22.7mmol)的水(2.5ml)溶液。然后，将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。分离有机层，用水洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.03g(59.5％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(9H，s)，3.49-3.52(4H，m)，3.62-3.66(4H，m).
参考例20
2-氯-4-苯基-1，3-噻唑
(1)2-氧代-2-苯基乙基硫氰酸酯
将α-溴苯乙酮(10.0g，50.0mmol)和硫氰酸钾(4.90g，50.0mmol)在乙醇(80ml)中的溶液于80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀的固体，用50％乙醇的水溶液洗涤，并干燥，得到5.99g(67.6％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.75(2H，s)，7.51-7.56(2H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.93-7.97(2H，m).
(2)4-苯基-1，3-噻唑-2-醇
将2-氧代-2-苯基乙基硫氰酸酯(5.67g，32.0mmol)、水(3.2ml)、浓硫酸(0.832ml)和乙酸(26ml)的混合溶液于130℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌2小时。过滤收集形成的沉淀，并用水洗，得到4.78g(84.3％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.26(1H，s)，7.30-7.43(3H，m)，7.54-7.58(2H，m)，11.27(1H，br s).
(3)2-氯-4-苯基-1，3-噻唑
将4-苯基-1，3-噻唑-2-醇(2.00g，11.3mmol)在磷酰氯(オキシ塩化リン)(20ml)中的混合溶液于100℃下搅拌2小时。减压馏出溶剂。将残余物倒入到冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥。减压馏出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到1.44g(65.2％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.35-7.45(4H，m)，7.83-7.87(2H，m).
参考例21
5-氯-3-苯基-1，2，4-二唑
(1)N′-[(乙氧基羰基)氧基]苯甲脒(ベンゾンカルボキシミドアミド)
向苯甲酰胺肟(25.0g，184mmol)的氯仿(250ml)溶液中滴加氯甲酸乙酯(8.79ml，92.0mmol)的氯仿(60ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。滤出不溶物，并然后浓缩滤液。将残余物由乙醇和水的混合溶剂重结晶，生成18.2g(94.8％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，br s)，7.38-7.51(3H，m)，7.68-7.71(2H，m).
(2)3-苯基-1，2，4-二唑-5(4H)-酮
将N′-[(乙氧基羰基)氧基]苯甲脒(ベンゾンカルボキシミドアミド)(17.0g，81.6mmol)和氢氧化钠(6.28g，157mmol)在水(380ml)和乙醇(95ml)中的溶液在室温下搅拌3小时。向其中加入1N盐酸(157ml)，并过滤收集沉淀的固体，并用水洗，得到7.05g(53.4％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.46-7.54(3H，m)，7.82-7.86(2H，m).
(3)5-氯-3-苯基-1，2，4-二唑
向3-苯基-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(2.00g，12.3mmol)在磷酰氯(36g)中的混合溶液中加入吡啶(1.93ml，23.9mmol)，
并将混合物于100℃下搅拌6小时。减压馏出溶剂。将残余物倒入到冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.17g(52.4％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.47-7.55(3H，m)，8.03-8.06(2H，m).
参考例22
2-氯-4-苯基-1，3-唑
(1)4-苯基-1，3-唑-2(3H)-酮
在50℃下，向2-羟基苯乙酮(10.0g，73.4mmol)和氰酸钾(11.9g，147mmol)在异丙醇(50ml)中的溶液中滴加乙酸(10.1ml，176mmol)，并将混合物于50℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到4.83g(40.9％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.13(1H，s)，7.34-7.45(5H，m)，10.73(1H，br s).
(2)2-氯-4-苯基-1，3-唑
向4-苯基-1，3-唑-2(3H)-酮(1.00g，62.0mmol)的磷酰氯(18ml)溶液中加入吡啶(0.974ml，12.0mmol)，并将混合物于100℃下搅拌1小时20分钟。减压馏出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到176mg(15.7％)固体状的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.32-7.48(3H，m)，7.51-7.71(2H，m)，7.90(1H，s).
参考例23
1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-羧酸
(1)1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯
将六氢异菸酸乙酯(0.782ml，5.08mmol)、5-氯-3-苯基-1，2，4-噻二唑(1.00g，5.08mmol)和三乙胺(0.708ml，5.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，生成1.22g(75.8％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.82-1.95(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.55-2.63(1H，m)，3.26-3.35(2H，m)，3.95-4.00(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，7.39-7.44(3H，m)，8.17-8.20(2H，m).
(2)1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-羧酸
将1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.12g，3.53mmol)、2N氢氧化钠水溶液(4ml)、四氢呋喃(20ml)和乙醇(12ml)的溶液于80℃下搅拌1小时。向其中加入2N盐酸(4ml)，并将溶剂减压馏出。将残余物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并经无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压馏出。将残余物由己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，生成910mg(89.2％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82-1.95(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.54-2.62(1H，m)，3.28-3.37(2H，m)，3.94-3.98(2H，m)，7.38-7.44(3H，m)，8.15-8.19(2H，m).
参考例24
1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪
(1)4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向5-氯-3-苯基-1，2，4-噻二唑(196mg，1.00mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪(186mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.558ml，4.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗，并将溶剂减压馏出。将残余物由乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得到181mg(52.3％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.51(9H，s)，3.61(8H，s)，7.40-7.45(3H，m)，8.17-8.20(2H，m).
(2)1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪
向4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.06g，14.6mmol)的乙酸乙酯(80ml)溶液中加入4 N氯化氢的乙酸乙酯(40ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌5小时。将己烷(200ml)加入到反应混合物中，并过滤收集沉淀的固体。将获得的固体加入到饱和的碳酸氢钠水溶液(300ml)中，随后在室温下搅拌2小时。将获得的粉末过滤收集，生成2.77g(77.0％)所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.00-3.03(4H，m)，3.56-3.60(4H，m)，7.39-7.44(3H，m)，8.17-8.21(2H，m).
实验例1
FAAH抑制活性的测定
(1)酶组分的制备
通过PCR克隆FAAH基因。即，使用人脑基因库作为cDNA基因库，利用5’-AAAAGAATTCGCCACCATGGTGCAGTACGAGCTGTG-3’[SEQ IDNO：1]和5’-TTTTGTCGACTCAGGATGACTGCTTTT-3’[SEQ IDNO：2]作为引物组，使用KOD DNA聚合酶(Toyobo Co.，Ltd.)作为DNA聚合酶。-个反应循环包括95℃30秒，55℃30秒以及72℃2分钟，进行45个反应循环，得到扩增片段。使用限制性酶EcoRI和SalI切割该扩增片段，之后插入到经相同的限制性酶EcoRI和SalI切割的pMSRα载体中，得到pMSRα-人FAAH。根据本身已知的方法，使用CHO-K1细胞株和上述得到的质粒制备稳定表达人FAAH的CHO-K1/人FAAH细胞株。使用培养基(补充有终浓度为10％的胎牛血清(FBS)和终浓度为800μg/ml的G418的Ham’s F-12培养基)，在37℃的CO2培养箱中培养CHO-K1/人FAAH，之后收获细胞。使用PBS洗涤后，将细胞悬浮于缓冲液(10mMTris，1mM EDTA和10mM MgCl2，都为终浓度)中，使用Polytron匀浆器将细胞破碎。以900g离心后，回收上清液，以10000g再次离心。将由此获得的沉淀物悬浮于M-PER(编号78501；PIERCE)中，得到酶组分。
(2)酶促反应
使用白壁96孔板(Coster Corp.)，将不同浓度的测试化合物、60ng的酶组分以及底物花生四烯酰乙醇酰胺[乙醇胺1-3H](终浓度为25nM)在50μl的反应缓冲液(125mM Tris-HCl(pH9.0)，1mM EDTA，0.4mM HEPES，0.2％甘油和0.02％Triton X-100，均为终浓度)中在37℃反应30分钟。将反应混合物转移到96孔MultiScreen-HA滤板(Millipore Corp.)，然后在室温静置过夜，以使未反应的底物吸附在滤板上。使用MultiScreen Vacuum Manifold(Millipore Corp.)以PBS洗涤滤板并干燥。向每孔中加入50μl的液体闪烁混合物，并搅拌，然后使用TopCount(Perkin-Elmer Corp.)进行计数。将含有溶剂而非测试化合物的样品的计数作为0％，0时间的计数作为100％，以计算化合物的抑制活性。结果示于表13中。
表13
| 化合物 | 1μM的人FAAH抑制率(％) |
| 实施例1 | 100 |
| 实施例9 | 98 |
| 实施例15 | 102 |
| 实施例17 | 95 |
| 实施例22 | 94 |
| 实施例23 | 100 |
| 实施例71 | 108 |
| 实施例85 | 100 |
| 实施例94 | 100 |
| 实施例95 | 100 |
| 实施例147 | 101 |
| 实施例166 | 106 |
| 实施例236 | 106 |
| 实施例190 | 103 |
| 实施例228 | 106 |
| 实施例229 | 105 |
| 实施例260 | 102 |
| 实施例262 | 106 |
| 实施例226 | 104 |
| 实施例272 | 102 |
| 实施例275 | 94 |
| 实施例276 | 104 |
| 实施例277 | 100 |
| 实施例278 | 104 |
| 实施例280 | 86 |
| 实施例283 | 102 |
| 实施例284 | 128 |
从表13的结果可以看出，本发明的化合物有极好的FAAH抑制活性。
实验例2
在大鼠脑缺血性模型中的脑保护作用
使用实施例1中得到的化合物(在下文中，称作化合物A)作为FAAH抑制剂经静脉内给予局部脑缺血性模型的大鼠，检测该化合物对于脑梗塞体积的抑制作用。对于脑缺血性模型，使用8周龄的雄性SD大鼠(CLEA Japan，Inc.)形成大脑中动脉闭塞模型(Kiyota，等，Experimental Brain Research，95，388-396(1993))。即在氟烷麻醉下，从右颈总动脉插入涂布硅的栓子至大脑中动脉的起始处，以引起阻塞120分钟。在再灌注后立即、和灌注2小时、4小时以及6小时后分别经静脉给药实施例中的化合物A。在缺血处理两天后，取出大鼠脑，由此制成前颚部分的2毫米厚的切片，通过图像分析根据它们TTC染色的图像来测定脑梗塞体积。结果示于图1中。
从图1中可以看出，与给予溶剂的组相比，给予化合物A的组的梗塞体积明显小(P＜0.05)。上述结果表明FAAH的抑制功能导致脑梗塞抑制作用。
实验例3
睡眠作用测试(脑电图(EEG)测量)
在直径为30cm，高50cm的丙烯酸圆柱体笼子中在距笼子底部7cm的地方间隔2cm放入格栅，笼子的底部充满水。将大鼠置于格栅上。将测试化合物口服给药于大鼠。给药后立即进行EEG和肌电图(EMG)检测。通过生物发大器内装的记录装置polymate AP1124(TEAC仪器公司)记录所得到的EEG和EMG数据。使用EEG分析程序，SleepSign Ver.2(Kissei Comtech)，以1kHz进样频率每4秒钟分析获得的EEG和EMG数据。通过分析在检测期间睡眠-觉醒时间的改变来评估FAAH抑制剂的睡眠作用。
当将溶剂对照组的觉醒时间定为100％时，在以10mg/kg口服给予实施例85、94、147、148、166、198或217中的化合物6小时后，该组大鼠的总觉醒时间为90％或更少。
工业应用
根据本发明，可以提供一种有效的FAAH抑制剂，以及包含该FAAH抑制剂的良好的脑和/或神经细胞保护剂，以及睡眠障碍的预防和/或治疗剂。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
<120>酰胺化合物
<130>666323
<150>JP2004-334748
<151>2004-11-18
<150>JP2005-226950
<151>2005-08-04
<160>2
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>36
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>1
aaaagaattc gccaccatgg tgcagtacga gctgtg 36
<210>2
<211>27
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>引物
<400>2
ttttgtcgac tcaggatgac tgctttt 27
Claims (33)
1.下式(I0)所代表的化合物，或其盐：
其中Z为氧或硫；R1为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，条件是当R3为-CO-、-CO-O-或-CO-NH-时，R1为苯并异唑基；(条件是N-(4-氟苯基)-4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺、N-苯基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺和4-[4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺除外)。
2.下式(I)所代表的化合物，或其盐：
其中R1为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，条件是当R3为-CO-、-CO-O-或-CO-NH-时，R1为苯并异唑基；(条件是N-(4-氟苯基)-4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺、N-苯基-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺和4-[4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺除外)。
3.根据权利要求1的化合物，其中下式所代表的部分：
是下式所代表的部分：
其中该环B是任选被一个或多个取代基取代的哌啶或哌嗪。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的可进一步被取代的基团。
5.根据权利要求1的化合物，其中R4为任选被取代的苯基，或任选被取代的除碳原子外还具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-员杂环基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3为从噻唑或噻二唑中除去2个氢原子而形成的基团，和R4为任选被取代的苯基，或任选被取代的除碳原子外还具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-员杂环基。
7.根据权利要求1的化合物，其为：
N-1，2-苯并异唑-3-基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐，
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-哒嗪-1-甲酰胺，
4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3，4-二甲基异唑-5-基)-4-[4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酰胺，
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酰胺，或
4-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲基异唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺。
8.根据权利要求1的化合物的前药。
9.包含根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药的药物。
10.脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，其包含根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
11.根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药在制备脂肪酸酰胺水解酶抑制剂中的用途。
12.抑制哺乳动物中脂肪酸酰胺水解酶的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
13.脑和/或神经细胞保护剂，其包含根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
14.根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药在制备脑和/或神经细胞保护剂中的用途。
15.保护哺乳动物的脑和/或神经细胞的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
16.用于脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的预防或治疗剂，其包含根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
17.根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药在制备用于脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的预防或治疗剂中的用途。
18.预防或治疗哺乳动物中脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
19.用于抗癌剂所引起的反胃、恶心或呕吐；与癌症或感染有关的厌食或恶病质的食欲不振；由于多发性硬化的痉挛、疼痛、震颤、眼球震颤症或夜尿症；神经性疼痛；慢性痛；亨廷顿舞蹈病；图雷特(氏)综合征；运动障碍；运动机能障碍；哮喘；青光眼；变态反应；炎症；癫痫；自身免疫性疾病；腹泻；肥胖症；睡眠障碍；抑郁症；焦虑症；精神病；克隆(氏)病；阿尔茨海默(氏)病；间质性膀胱炎；AIDS；结肠炎；大肠炎；结肠癌；直肠癌；高甘油三酸酯血症；高脂血症；糖尿病；动脉硬化；或帕金森(氏)病的预防或治疗剂；或避孕剂，其包含根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
20.根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药在制备用于抗癌剂所引起的反胃、恶心或呕吐；与癌症或感染有关的厌食或恶病质的食欲不振；由于多发性硬化的痉挛、疼痛、震颤、眼球震颤症或夜尿症；神经性疼痛；慢性痛；亨廷顿舞蹈病；图雷特(氏)综合征；运动障碍；运动机能障碍；哮喘；青光眼；变态反应；炎症；癫痫；自身免疫性疾病；腹泻；肥胖症；睡眠障碍；抑郁症；焦虑症；精神病；克隆(氏)病；阿尔茨海默(氏)病；间质性膀胱炎；AIDS；结肠炎；大肠炎；结肠癌；直肠癌；高甘油三酸酯血症；高脂血症；糖尿病；动脉硬化；或帕金森(氏)病的预防或治疗剂或避孕剂中的用途。
21.预防或治疗哺乳动物中抗癌剂所引起的反胃、恶心或呕吐；与癌症或感染有关的厌食或恶病质的食欲不振；由于多发性硬化的痉挛、疼痛、震颤、眼球震颤症或夜尿症；神经性疼痛；慢性痛；亨廷顿舞蹈病；图雷特(氏)综合征；运动障碍；运动机能障碍；哮喘；青光眼；变态反应；炎症；癫痫；自身免疫性疾病；腹泻；肥胖症；睡眠障碍；抑郁症；焦虑症；精神病；克隆(氏)病；阿尔茨海默(氏)病；间质性膀胱炎；AIDS；结肠炎；大肠炎；结肠癌；直肠癌；高甘油三酸酯血症；高脂血症；糖尿病；动脉硬化；或帕金森(氏)病的方法；或避孕的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或根据权利要求8的前药。
22.脑和/或神经细胞保护剂，其包含具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物。
23.具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物在制备脑和/或神经细胞保护剂中的用途。
24.保护哺乳动物的脑和/或神经细胞的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物。
25.脑和/或神经细胞保护剂，其包含具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的哌嗪类化合物。
26.用于脑血管疾病、头部外伤或脊髓损伤的预防或治疗剂，其包含具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物。
27.根据权利要求13的脑和/或神经细胞保护剂，其中具有脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的化合物是式(I′)所代表的化合物、或其盐或其前药：
其中R1′为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R1a′为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2′为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3′为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4′为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。
28.测定脂肪酸酰胺水解酶活性或脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的方法，所述方法包括将脂肪酸酰胺吸附到具有极性基团的树脂上。
29.用于测定脂肪酸酰胺水解酶活性或脂肪酸酰胺水解酶抑制活性的试剂盒，其包括具有极性基团的树脂。
30.用于睡眠障碍的预防或治疗剂，其包含式(I0′)所代表的化合物或其盐或其前药：
其中Z为氧或硫；R1′为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；
R1a′为氢原子、任选被取代的烃基、羟基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基，或任选被取代的5-至7-员饱和的环氨基；R2′为任选被取代的哌啶-1，4-二基，或任选被取代的哌嗪-1，4-二基；R3′为从具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员芳香杂环中除去两个氢原子而形成的任选进一步被取代的基团，-CO-，-CO-O-或-CO-NH-；和R4′为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。
31.权利要求29中式(I0′)所代表的化合物，或其盐或其前药在制备用于睡眠障碍的预防或治疗剂中的用途。
32.预防或治疗哺乳动物中睡眠障碍的方法，所述方法包括给药于需要的哺乳动物有效量的权利要求29中式(I0′)所代表的化合物，或其盐或其前药。
33.制备下式所代表的化合物或其盐的方法：
其中R1为任选被取代的芳基，或任选被取代的杂环基；R4为任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；X为氧原子或硫原子；和Y为氮原子或碳原子，所述方法包括使下式所代表的化合物或其盐：
其中每个符号如上所定义，进行脲化反应。
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| CN106164071A (zh) * | 2014-02-14 | 2016-11-23 | 不列颠哥伦比亚大学 | 作为治疗剂的人雄激素受体dna‑结合结构域(dbd)化合物及其使用方法 |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080109 |