CN105503741A - 一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物及其应用 - Google Patents

一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物及其应用，其具有如下结构式：

Description

一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药有机化学技术领域，具体涉及一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物及其应用。
背景技术
四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，简称THC)作用的受体为大麻素受体1型或2型(cannabinoidreceptor1/2，简称CB1或CB2)。该发现促使科学家对大麻素受体的内源性配体进行研究。目前已发现N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide，AEA)、O-花生四烯酰乙醇胺(virodhamine)和花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyldopamine)等作用于大麻素受体的内源性大麻素。与前列腺素等脂类递质一样，这些内源性大麻素在体内并不蓄积，而是在局部按需合成，并且受到酶和受体的调控，能被其特异性的水解酶代谢成相应的脂肪酸和乙醇胺、甘油等物质，从而降低这类物质在体内的作用。
AEA是第一个被发现的内源性大麻素(Science,1992,258:1946-1949；CurrMedChem,2010,17:1430-1449；CurrMedChem,2013,20:64-78.)，主要激动CB1受体，可产生与THC等大麻提取物相似的药理学功能。AEA在体内有着广泛的分布，在中枢神经系统、肝脏、肺、胃肠道等脏器中均可检测到AEA的存在。AEA可以通过直接激活内源性大麻素受体(CB)，产生抗炎，镇痛等多种药理作用。此外有报道，AEA对瞬时受体电位阳离子通道子类V成员1(transientreceptorpotentialcationchannelsubfamilyVmember1，TRPV1)(EurJPharmacol,2005,517:174-181；BiochemPharmacol,1995,50:83-90；BiochemBiophysResCommun,1995,215:89-97.)、G蛋白偶联受体55(GPR55)(JournalofBiochemistry,2002,132:7-12；ProcNatlAcadSciUSA,2011,108:18150-18155；Cns&NeurologicalDisorders-DrugTargets,2009,8:403-421；Cell,2010,140:49-61；CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10:814-827.)、过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)(NeurobiologyofDisease,2010,38:304-312；BritishJournalofPharmacology,2010,160:480-498；BiologyofReproduction,2010,82:451-458；Endocrinology,2010,151:921-928.)也有较弱的激动作用。AEA是目前研究最为广泛的内源性大麻素之一，AEA被认为是大麻素受体的部分激动剂。
除此之外，还有一部分脂肪酰基乙醇胺类脂质，例如：油酰乙醇胺(N-Oleoylethanolamide，OEA)、N-棕榈酰乙醇胺(N-palmitoylethanolamide，PEA)，虽不直接作用于大麻素受体，但是与AEA和2-AG(花生四烯酸甘油，2-arachidonoylglycerol)有着相似的结构以及在内分泌调节方面有类似的功能，被称为类内源性大麻素物质。PEA和OEA通过作用于过氧化物酶增殖体激活受体α(PPAR-α)产生镇痛抗炎和抑制食欲的作用(Nature,2003,425:90-93.)。特别是PEA在体内有着广泛的分布，PEA可作用于中枢及感觉神经系统、免疫细胞等多个靶点而发挥镇痛抗炎作用。PEA可通过激动细胞核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)，也可部分激动GPG55受体和GPR119受体，产生抗炎、镇痛等多种药理作用(MolPharmacol，2005，67，15-19)。N-stearoylethanolamine(SEA)能够促进肿瘤细胞的凋亡(BiochemJ,2002,366:137-144)以及抑制食欲(TerrazzinoS,BertoF,DalleCarbonareM,etal.,FASEBJ,2004,18:1580-1582)；油酰胺(Oleamide，OA)具有调节睡眠等作用(ExpNeurol,2001,172:235-243)。
AEA能被特异性的脂肪酰胺水解酶(Fattyacidamidehydrolase，FAAH)水解成花生四烯酸和乙醇胺而失去活性。FAAH在1996年克隆获得，属于酰胺水解酶(amidasesignature)家族，是第一个在哺乳动物中发现的此家族蛋白，存在于细胞内膜，并具有一段跨膜结合的α螺旋。FAAH蛋白由579个氨基酸构成，目前FAAH晶体结构已经获得。水解底物AEA活性中心由典型的Ser-Ser-Lys三个氨基酸构成(Ser241-Ser217-Lys142)。FAAH最佳水解条件是pH偏碱性(pH＝8～9)，在脂肪酸酰基乙醇胺类底物化合物中对AEA水解选择性较高，此外还可水解OEA、PEA、OA等其他多种脂肪酸酰胺(AnnuRevBiochem,2005,74:411-432；SubcellBiochem,2008,49:101-132)，但相对水解活性要弱。
在FAAH基因敲除鼠中，AEA水平在中枢和外周组织中显著升高(ProcNatlAcadSciUSA,2001,98:9371-9376)。小分子化合物抑制FAAH活性也能显著提高AEA的水平，但动物表现出僵直、活动度降低、体温降低等大麻样副作用。目前，FAAH抑制剂在抗抑郁、抗焦虑、抗神经病理性疼痛等方面具有一定的作用。有些FAAH抑制剂在治疗抑郁、关节炎性疼痛等方面已经进入临床研究。FAAH抑制剂根据结构可以分为四大类：早期的AEA底物类似物、α-酮杂环类、氨基甲酸酯类和芳香脲类。
PEA的特异性水解酶脂肪酰基乙醇胺水解酶(N-acylethanolamineacidamidase，NAAA)于2005年才被发现与克隆(JBiolChem,2005,280:11082-11092)。NatuoUeda课题组于1999年在人成巨核细胞株(CMK)中发现一种具有水解AEA活性的大麻素水解酶(FEBSLett,1999,454:267-270)。然而，这种酶与已知的AEA水解酶FAAH有很大的不同：(1)这种酶在酸性pH条件下(pH4.5)水解活性最强，而FAAH酶是在碱性条件下水解较强(pH9.0)(Neuroscience,2009,164:424-434)；(2)这种酶对PEA水解活性远远大于对AEA的水解活性；(3)这种酶对FAAH具有较好抑制作用的丝氨酸抑制剂PMSF和MAFP不敏感。随后，该课题组又在大鼠各个组织中发现NAAA酶在肺中活性最高，在脾、胸腺、小肠等组织中活性逐渐降低，并最终在肺组织中纯化出这种酶(JBiolChem,2001,276:35552-35557)。2005年，成功从大鼠、小鼠和人源细胞中克隆出这种酶的cDNA序列，并把这种酶命名为N-脂肪酰基乙醇胺水解酶(N-Acylethanolamine-hydrolyzingAcidAmidase，NAAA)(JBiolChem,2005,280:11082-11092)。随后的研究发现NAAA主要在溶酶体中表达(BiochimBiophysActa,2007,1771:623-632)。NAAA包含362个氨基酸(大鼠和小鼠)及359个氨基酸(人)序列，分子量分别为40.3kDa(大鼠)及40.1kDa(小鼠和人)。这些氨基酸序列中，大鼠和小鼠的同源性达90.1％，大鼠和人的同源性达76.5％，小鼠和人的同源性达76.7％。人的NAAA基因位于4q21.1染色体上。NAAA与FAAH并没有同源性，然而却与酸性神经酰胺水解酶(acidceramidases)具有一定的同源性，归类为胆酰甘氨酸水解酶(choloylglycinehydrolase)家族，对酰胺的水解具有选择性(JBiolChem,2005,280:11082-11092)。
由于缺乏晶体结构，NAAA的催化水解域空间组成尚不完全清楚，特异性的抑制剂也较少。有限的研究显示，β-内酰胺类NAAA抑制剂S-OOPP(IC50＝420nM)局部给药能够抑制角叉菜胶诱导的大鼠肉芽肿白细胞及LPS诱导的RAW264.7细胞PEA含量下降，从而抑制白细胞的迁移以及炎性渗出，同时，对大鼠的脊柱损伤模型也表现出较好的治疗作用，该过程经由PPAR-α途径介导(ProcNatlAcadSciUSA,2009,106:20966-20971)。结构类似物ARN077(IC50＝127nM)局部给药可明显抑制角叉菜胶诱导的炎性疼痛和坐骨神经结扎引发的神经病理性疼痛。在坐骨神经结扎模型中，ARN077(1％，20μL，表皮给药)比阳性对照药物加巴喷丁(50mg/kg，口服)对促诱发痛的镇痛效果更加明显(Pain,2013,154:350-360)。该研究首次证明NAAA抑制剂具有镇痛的作用，但是该类结构的主要药效团四元内酯环不但本身结构不稳定，生物稳定性也极差，动物体内半衰期低于1min，使其不能应用于系统性给药。
相比阿片类、抗癫痫类、抗抑郁类以及局麻类镇痛药，内源性大麻素水解酶抑制剂对中枢神经系统副作用比较小，且无成瘾性；相比布洛芬、塞来昔布、阿斯匹林等COX抑制剂型抗炎镇痛药，不会引起肠胃出血及严重心血管事件，具有更好的药物安全性。(BiochemJ，2004，380，749-756；JournalofMedicinalChemistry，2008，51，7327-7343；PAIN，2013，154，326-327)。
截止目前，已有多种类型的FAAH抑制剂或者NAAA抑制剂被报道，但以氨基甲酰尿嘧啶为核心结构，以内源性大麻素水解酶为治疗靶点的抗炎镇痛药物尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物，为一类新颖的、具有内源性大麻素水解酶抑制作用的化合物，为炎症和疼痛的治疗提供新的方法。
本发明的另一目的在于提供上述氨基甲酰尿嘧啶衍生物的应用。
本发明的具体技术方案如下：
一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物，其特征在于：其具有如下结构式：
其中X为R1-、R1CO(CH2)m-、R1OCO(CH2)m-、R1COO(CH2)m-、R1OCOO(CH2)m-、R1R2NCO(CH2)m-、R1R2NCOO(CH2)m-、R1R2NCOO(CH2)m-、R1CON(CH2)m-、R1OCON(CH2)m-、R1R2NCON(CH2)m-或R1R2NCON(CH2)m-，m＝0～4；
Y为-CH2-或-CO-；
上述R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立选自卤代基、-H、＝O、＝NOR’、-(CH2)nCN、-(CH2)nNO2、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’2、-(CH2)nOR’、-(CH2)nSR’、-(CH2)nSOR’、-(CH2)nSO2R’、-(CH2)nNR’2、-(CH2)nNR’COR’和-(CH2)nNR’SO2R’，n＝0或1，R’为H或选自含有20个C原子以内的各种取代或未取代的直链烷基、支链烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、直链杂烷基、支链杂烷基、杂环烷基、杂烯基、杂炔基和芳香基。
在本发明的一个优选实施方案中，其具有如下结构式：
其中X为-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-OAc、-CH2OAc、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-CH3或-CH2CH3，h＝0～10，A和B分别独立选自含有10个C原子以内的各种取代或未取代的直链亚烷基、支链亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基、直链亚杂烷基、支链亚杂烷基、亚杂环烷基、亚杂烯基、亚杂炔基和亚芳香基。
进一步优选的，X为-Cl、-Br、-F、-CN或-NO2，A选自含有10个C原子以内的各种取代或未取代的直链烷基、支链烷基、
进一步优选的，X为-OAc、-CH2Oac或-NHAc，A选自含有10个C原子以内的各种取代或未取代的直链烷基、支链烷基、
所用术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和“环烷基”指的是：未取代时仅含有C和H的直链、支链和环形单价取代基以及这些的组合物。这些基团之一上的任何氢原子可被卤原子，尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基团，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
所用术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”和“杂环烷基”指的是：“烷基”、“烯基”、“炔基”和“环烷基”中的某个C原子被杂原子N、O或S所取代，这些含杂原子基团至少含有一个C原子和一个杂原子。这些基团之一上的任何氢原子可被卤原子，尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基团，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
所用术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“亚环烷基”指的是：未取代时仅含有C和H的直链、支链和环形二价或三价取代基以及这些的组合物。由于它们是二价或三价的，所以可以将分子的两部分连接在一起。典型的结构包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-丁烯-1,4-二基、1,4-环己二基等。这些基团之一上的任何氢原子可被卤原子，尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基团，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
所用术语“亚杂烷基”、“亚杂烯基”、“亚杂炔基”和“亚杂环烷基”指的是：“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“亚环烷基”中的某个C原子被杂原子N、O或S所取代，这些含杂原子基团至少含有一个C原子和一个杂原子。典型的结构包括：N,3-吡咯烷二基、N,4-哌啶二基、2,4-四氢噻喃二基等。这些基团之一上的任何氢原子可被卤原子，尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基团，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
所用术语“芳香基”指的是：对整个环系统的电子分布而言具有芳香特征的任何单环、双环或稠环系统的一价取代基以及这些的组合物。典型的结构包括：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、咪唑基等。这些基团之一上的任何氢原子可被卤原子，尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基团，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。
所用术语“亚芳香基”指的是：对整个环系统的电子分布而言具有芳香特征的任何单环、双环或稠环系统的二价或三价取代基以及这些的组合物。由于它们是二价或三价的，所以可以将分子的两部分连接在一起。典型的结构包括：1,4-苯二基，1,3-苯二基，2,4-吡啶二基，2,5-吡啶二基等。这些基团之一上的任何氢原子可被卤原子，尤其是氟代基、氯代基所取代，也可以被其他基团，如氮原子、氧原子、硫原子，所取代。。
所用术语“卤代基”指的是：氟代基，氯代基，溴代基或碘代基。
在本发明的一个优选实施方案中，其结构式为下述之一：
上述氨基甲酰尿嘧啶衍生物在制备用于治疗疼痛和炎症或减轻疼痛和炎症严重性的药物中的用途。
进一步优选的，所述疼痛包括：疱疹感染后神经痛、糖尿病周围神经病变引发的疼痛、肿瘤引起的神经压迫和渗出、腰椎手术失败综合症、腰椎间盘突出致神经性疼痛、产后神经痛、三叉神经痛、化疗诱发多发性神经疼痛、放疗后神经从疾病、根性神经疼痛、脊柱硬化引起的压迫性疼痛、多发性硬化相关疼痛、帕金森症相关疼痛、痴呆症相关疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤后疼痛、骨关节疼痛和纤维肌疼痛综合症、痛风性关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、子宫内膜移位症的疼痛、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛综合症、面痛或其他疾病引起的头痛、阑尾炎、胃炎、胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、间质性膀胱炎、肝胆肾结石诱发的疼痛、肠易激惹综合症、慢性骨盆疼痛综合症、腰痛、肩膀痛、灼口综合症和复杂性局部疼痛综合症。
进一步优选的，所述炎症包括：风湿性关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、牛皮癣、皮炎、肺炎、胃炎、肠炎和脾炎。
一种药物组合物，其有效成分含有权利要求1至5中任一权利要求所述的氨基甲酰尿嘧啶衍生物。
所用术语“药用组合物”指的是：含有用药学上可接受的赋形剂配制的本发明所述的任一项本发明所述的化合物(例如：式(I)和式(II)中所提及的化合物)的组合物。典型的药用组合物为：散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。
本发明所用术语“赋形剂”指的是：抗黏着剂、抗氧化剂、黏合剂、包衣剂、压片助剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂等。典型的赋形剂为：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇(PEG)、柠檬酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素A、维生素C、维生素E、木糖醇等。
本发明的有益效果是：
1、本发明的氨基甲酰尿嘧啶衍生物中的氨基甲酰尿嘧啶结构与FAAH的多个氨基酸残基存在H键作用：环外氨基的氢原子可与Met191形成H键，1位甲酰基可与Gly239形成H键，2位羰基可与Ser241、Ile238形成H键，3位氨基的氢原子可与Thr236形成H键，Ser241为FAAH的催化中心，Gly239和Ile238参与构成氧负离子洞，氨基甲酰尿嘧啶结构通过与底物竞争结合FAAH的催化中心及氧负离子洞，抑制FAAH对底物的水解。
2、本发明的氨基甲酰尿嘧啶衍生物进行给药后，肝、脾、肺中的NAAA和FAAH活性被明显抑制，PEA与AEA含量显著升高：在福尔马林诱导的小鼠自发性疼痛模型中，小鼠给予本发明所述化合物，如2.6和2.11之后，可明显地减少小鼠的舔足的次数，具有强效的治疗炎性疼痛的作用。在坐骨神经分支选择损伤导致的小鼠神经性疼痛模型中，小鼠给予本发明所述化合物，如2.6和2.11之后，可明显地减少小鼠的抬足的次数，具有强效的治疗神经性疼痛的作用。在硝酸甘油诱导的大鼠头痛模型中，小鼠给予本发明所述化合物，如2.6和3.4之后，可以明显减少大鼠挠头的次数，具有显著的治疗头痛的作用。在硝酸甘油诱导的大鼠头痛模型中，小鼠给予本发明所述化合物，如2.6和3.12之后，可以明显减少小鼠扭体的次数，具有显著的治疗内脏疼痛的作用。
3、本发明的氨基甲酰尿嘧啶衍生物进行给药后，可有效抑制炎症因子iNOS和IL-6的mRNA表达：在LP诱导的Raw264.7巨噬细胞炎症模型中，化合物2.6和2.11都可以有效的抑制炎症因子iNOS和IL-6的mRNA表达。在佛波酯诱导的耳肿胀模型中，小鼠给予本发明说述化合物，如2.6和3.4之后，可明显地抑制炎症肿胀。在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，小鼠给予本发明说述化合物，如2.6和2.11之后，可明显抑制组织的急性炎症和肿胀作用。在弗氏完全佐剂诱导的大鼠继发性关节炎模型中，小鼠给予本发明说述化合物，如2.6和3.12之后，可以明显地抑制关节炎所带来的炎症和继发侧足跖肿胀。
附图说明
图1为本发明实施例27中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制炎症细胞中炎症因子表达的实验结果图，其中黑色为LPS诱导的模型组，白色为DMSO阴性对照组，灰色为化合物2.6(3mg/kg)，黑色为化合物2.11(3mg/kg)。
图2为本发明实施例28中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制小鼠脏器中FAAH和NAAA活性，提高AEA和PEA含量的实验结果图，其中白色为未给药组，灰色为2.6(3mg/kg)，黑色为2.11(3mg/kg)。
图3为本发明实施例31中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制小鼠耳部炎症肿胀的实验结果图，其中白色为未给药组，灰色为2.6(3mg/kg)，黑色为2.11(3mg/kg)。白色为未给药组，TPA为模型图，PBS为生理盐水对照组，黑色为布洛芬，深灰色为2.6(3mg/kg)，浅灰色为3.4(3mg/kg)。△M为右耳质量-左耳质量。A.正常小鼠耳部切片，B.佛波酯诱导的耳肿胀模型中耳部切片，C.小鼠致炎之后给于2.6之后耳部切片。
图4为本发明实施例32中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物抑制急性炎症引发的大鼠足跖肿胀的实验结果图，其中白色为未给药组，Car为角叉菜胶模型图，PBS为生理盐水对照组，黑色为布洛芬(3mg/kg)，深灰色为2.6(3mg/kg)，浅灰色为2.11(3mg/kg)。△V为右足厚度-左足厚度。
图5为本发明实施例33中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治疗大鼠继发性关节炎引起的足跖肿胀的实验结果图，其中白色为未给药组，AA为弗氏完全佐剂模型图，PBS为生理盐水对照组，黑色为布洛芬(3mg/kg)，深灰色为2.6(3mg/kg)，浅灰色为3.12(3mg/kg)。△V为左足致炎后体积-致炎前体积。
图6为本发明实施例34中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治疗福尔马林诱导的小鼠自发性疼痛的实验结果图，其中白色为未给药组，For为福尔马林模型组，PBS为生理盐水对照组，黑色为布洛芬(3mg/kg)，深灰色为2.6(3mg/kg)，浅灰色为2.11(3mg/kg)。纵坐标为小鼠给药后20分钟内的舔足次数。
图7为本发明实施例35中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治疗大鼠坐骨神经分支选择损伤导致的神经性疼痛的实验结果图，其中白色为正常大鼠组，SNL为坐骨神经分支选择损伤模型组，PBS为生理盐水对照组，黑色为加巴喷丁(3mg/kg)，深灰色为2.6(3mg/kg)，浅灰色为2.11(3mg/kg)。纵坐标为大鼠受机械刺激而抬足的阈值。
图8为本发明实施例36中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治疗硝酸甘油诱导的大鼠头痛的实验结果图，其中白色为正常大鼠组，NG为硝酸甘油诱导的大鼠头痛模型组，PBS为生理盐水对照组，黑色为加巴喷丁(10mg/kg)，深灰色为2.6(10mg/kg)，浅灰色为3.4(10mg/kg)。纵坐标为大鼠在60min内饶头的次数。
图9为本发明实施例37中用所述氨基甲酰尿嘧啶衍生物治疗醋酸诱导的小鼠腹腔疼痛的实验结果图，其中白色为正常大鼠组，HOAc为醋酸诱导的小鼠腹腔疼痛模型组，PBS为生理盐水对照组，黑色为FAAH抑制剂URB597(3mg/kg)，深灰色为2.6(3mg/kg)，浅灰色为3.12(3mg/kg)。纵坐标为20min内小鼠扭体的次数。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1.化合物通用合成方法
将尿嘧啶衍生物(10mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.5mmol)溶解于吡啶(20mL)中，升温至60℃，缓慢滴加异氰酸酯(20mmol)，在此温度下反应5h。减压蒸馏除去吡啶，残留物经硅胶柱层析纯化，获得产品。
实施例2.化合物2.1的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.1，表征数据如下：IR(film)νmax:2914,2844,1777,1701,1582,1486,1387cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.28(m,6H),1.47-1.52(m,2H),3.24-3.29(m,2H),5.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),9.11(t,J＝5.2Hz,1H),11.70(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.3,22.5,26.3,29.1,31.3,40.8,104.0,139.2,150.4,152.0,163.3ppm；MS(ESI,m/z):238(M-H)-；Anal.calcdforC11H17N3O3:C,55.22；H,7.16；N,17.56；Found:C,55.06；H,7.15；N,17.59.
实施例3.化合物2.2的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.2，表征数据如下：IR(film)νmax:3079,2914,2844,1750,1700,1570,1486,1387cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.38(m,6H),1.59-1.62(m,2H),1.99(d,J＝1.2Hz,3H),3.35-3.40(m,2H),8.24(q,J＝1.2Hz,1H),8.60(s,1H),9.09(br,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ12.4,14.0,22.5,26.5,29.2,31.4,41.2,112.3,134.6,150.0,151.5,163.0ppm；MS(ESI,m/z):252(M-H)-；Anal.calcdforC12H19N3O3:C,56.90；H,7.56；N,16.59；Found:C,57.08；H,7.55；N,17.02.
实施例4.化合物2.3的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.3，表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t,J＝6.8Hz,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H),1.32-1.37(m,6H),1.57-1.62(m,2H),2.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.37-3.42(m,2H),8.24(s,1H),9.21(br,1H),10.21(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ12.5,13.9,20.0,22.4,26.4,29.0,31.3,41.1,117.8,134.0,150.1,151.6,163.7ppm；MS(ESI,m/z):266(M-H)-；Anal.calcdforC13H21N3O3:C,58.41；H,7.92；N,15.72；Found:C,58.63；H,7.91；N,15.74.
实施例5.化合物2.6的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.6，表征数据如下：IR(film)νmax:3321,3260,3079,2917,2850,1725,1694,1539,1514,1450,1342,1267,1195cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.91(t,J＝6.8Hz,3H),1.33-1.42(m,6H),1.59-1.66(m,2H),3.39-3.44(m,2H),8.50(d,J＝6.8Hz,1H),9.02(br,1H),9.20(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.9,22.5,26.4,29.1,31.3,41.5,123.0,123.4,139.6,142.0,149.0,149.9ppm；MS(ESI,m/z):256(M-H)-；Anal.calcdforC11H16FN3O3:C,51.36；H,6.27；N,16.33；Found:C,51.19；H,6.28；N,16.26.
实施例6.化合物2.7的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.7，表征数据如下：IR(film)νmax:3309,3068,2914,2844,1756,1719,1687,1633,1571,1536,1331,1294,1084,1046cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.92(m,3H),1.26-1.38(m,6H),1.58-1.65(m,2H),3.39-3.44(m,2H),5.01(s,1H),8.83(br,1H),9.02(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.9,22.5,26.4,29.0,31.3,41.8,93.0,111.5,147.0,147.8,149.7,157.6ppm；MS(ESI,m/z):263(M-H)-；Anal.calcdforC12H16N4O3:C,54.54；H,6.10；N,21.20；Found:C,54.70；H,6.11；N,21.18.
实施例7.化合物2.8的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.8，表征数据如下：IR(film)νmax:3288,3189,3085,2915,2846,1734,1713,1681,1408,1333,1211cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J＝6.8Hz,3H),1.28-1.44(m,6H),1.60-1.65(m,2H),2.64(s,3H),3.41-3.46(m,2H),8.39(s,1H),8.93(br,1H),9.27(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.0,22.5,26.5,29.1,30.6,31.3,41.6,114.2,145.4,148.7,150.6,159.8,192.9ppm；MS(ESI,m/z):280(M-H)-；Anal.calcdforC13H19N3O4:C,55.50；H,6.81；N,14.94；Found:C,55.64；H,6.80；N,14.95.
实施例8.化合物2.11的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.11，表征数据如下：IR(film)νmax:3313,3253,2953,2917,2849,1727,1693,1577,1541,1466,1383,1266,1199cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.31-1.38(m,6H),1.56-1.63(m,2H),2.30(s,3H),3.36-3.41(m,2H),8.39(s,1H),9.08(t,J＝5.2Hz,1H),10.03(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.8,20.0,22.4,26.3,29.0,31.2,41.3,128.1,130.2,149.2,150.6,158.2,168.3ppm；MS(ESI,m/z):296(M-H)-；Anal.calcdforC13H19N3O5:C,52.52；H,6.44；N,14.13；Found:C,52.33；H,6.43；N,14.15.
实施例9.化合物2.12的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.12，表征数据如下：IR(film)νmax:3263,3182,3068,2950,2917,2849,1758,1735,1704,1690,1543,1536,1352,1287,1101cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.38(m,6H),1.57-1.62(m,2H),2.09(s,3H),3.37-3.42(m,2H),4.93(s,2H),8.56(s,1H),9.09(t,J＝5.2Hz,1H),9.81(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.9,20.8,22.4,26.4,29.0,31.3,41.3,58.5,111.1,138.6,149.5,151.3,162.2,170.6ppm；MS(ESI,m/z):310(M-H)-；Anal.calcdforC14H21N3O5:C,54.01；H,6.80；N,13.50；Found:C,54.20；H,6.81；N,13.48.
实施例10.化合物2.13的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.13，表征数据如下：IR(film)νmax:3295,2917,2849,1743,1735,1572,1546,1263,1094cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.26-1.38(m,6H),1.56-1.64(m,2H),2.19(s,3H),3.37-3.42(m,2H),7.56(s,1H),9.00(br,1H),9.48(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.0,22.5,24.1,26.5,29.1,31.4,41.4,115.4,125.2,149.4,149.7,159.3,168.2ppm；MS(ESI,m/z):295(M-H)-；Anal.calcdforC13H20N4O4:C,52.69；H,6.80；N,18.91；Found:C,52.49；H,6.79；N,18.89.
实施例11.化合物2.14的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.14，表征数据如下：IR(film)νmax:3307,3254,3112,2955,2919,2850,1730,1663,1546,1476,1384,1277,1258,1097cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.31(m,6H),1.48-1.51(m,2H),3.23-3.28(m,2H),7.70(s,1H),9.21(s,1H),9.24(t,J＝5.6Hz,1H),11.88(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.3,22.5,26.4,29.2,31.3,40.7,117.0,133.9,150.6,150.9,160.5ppm；MS(ESI,m/z):254(M-H)-；Anal.calcdforC11H17N3O4:C,51.76；H,6.71；N,16.46；Found:C,51.90；H,6.70；N,16.49.
实施例12.化合物2.15的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.15，表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.31(m,6H),1.46-1.51(m,2H),3.23-3.28(m,2H),4.48(s,2H),7.57(s,1H),9.30(t,J＝5.6Hz,1H),11.81(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.3,22.5,26.4,29.2,31.3,40.7,112.2,124.5,150.8,151.0,160.9ppm；MS(ESI,m/z):253(M-H)-；HRMS(ESI)calcdfor[C11H17N4O3]+(M-H)-:253.1301；found:253.1295.
实施例13.化合物2.16的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物2.16，表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(t,J＝6.8Hz,3H),1.30-1.40(m,6H),1.56-1.65(m,2H),2.40(br,1H),3.37-3.42(m,2H),4.50(d,J＝6.8Hz,2H),8.33(s,1H),8.45(s,1H),8.98(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.1,22.7,26.6,29.3,31.5,41.5,58.9,115.2,136.2,149.7,151.1,162.5ppm；MS(ESI,m/z):268(M-H)-；Anal.calcdforC12H19N3O4:C,53.52；H,7.11；N,15.60；Found:C,53.36；H,7.12；N,15.58.
实施例14.化合物3.5的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.5，表征数据如下：IR(film)νmax:3086,2918,2849,1779,1747,1696,1537,1436,1334,1268,1188,1096cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.63(m,4H),2.23(s,3H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),3.28-3.33(m,2H),7.14-7.21(m,3H),7.24-7.29(m,2H),8.26(br,1H),9.12(t,J＝6.0Hz,1H),12.17(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ20.5,28.6,28.8,35.2,40.8,126.1,128.0,128.7,128.7,130.4,142.4,150.0,151.0,158.7,168.8ppm；MS(ESI,m/z):344(M-H)-；Anal.calcdforC17H19N3O5:C,59.12；H,5.55；N,12.17；Found:C,59.33；H,5.54；N,12.15.
实施例15.化合物3.6的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.6，表征数据如下：IR(film)νmax:2918,2849,1747,1696,1537,1436,1334,1268,1188,1096cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.39(m,2H),1.52-1.62(m,4H),2.23(s,3H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),3.25-3.29(m,2H),7.14-7.19(m,3H),7.24-7.28(m,2H),8.27(br,1H),9.10(t,J＝5.6Hz,1H),12.17(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ20.5,26.2,28.9,31.0,35.5,40.9,126.1,128.1,128.7,128.7,130.4,142.6,150.0,151.0,158.7,168.8ppm；MS(ESI,m/z):358(M-H)-；Anal.calcdforC18H21N3O5:C,60.16；H,5.89；N,11.69；Found:C,60.34；H,5.90；N,11.67.
实施例16.化合物3.9的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.9，表征数据如下：IR(film)νmax:2917,2849,1738,1692,1673,1578,1537,1335,1268,1204cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.49(d,J＝5.6Hz,2H),7.27-7.37(m,5H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),9.64(br,1H),12.28(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ44.5,127.5,127.6,127.8,128.7,128.9,138.7,150.4ppm；MS(ESI,m/z):262(M-H)-；Anal.calcdforC12H10FN3O3:C,54.75；H,3.83；N,15.96；Found:C,54.58；H,3.83；N,15.98.
实施例17.化合物3.10的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.10，表征数据如下：IR(film)νmax:3275,2917,2849,1731,1579,1536,1463,1273,1099cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.84(t,J＝7.2Hz,2H),3.50-3.54(m,2H),7.20-7.26(m,3H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),8.38(d,J＝7.2Hz,1H),9.19(br,1H),12.26(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ35.2,42.5,122.9,123.3,126.8,128.9,129.1,139.2,140.0,142.3,149.9,150.6,157.2,157.5ppm；MS(ESI,m/z):276(M-H)-；Anal.calcdforC13H12FN3O3:C,56.32；H,4.36；N,15.16；Found:C,56.49；H,4.36；N,15.18.
实施例18.化合物3.11的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.11，表征数据如下：IR(film)νmax:3320,3077,2917,2849,1736,1578,1537,1334,1265,1211cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84-1.87(m,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),3.29-3.32(m,2H),7.18-7.40(m,5H),8.36-8.50(m,1H),9.17-9.29(m,1H),12.30(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ35.2,40.8,123.0,123.5,126.2,128.7,128.9,139.9,142.2,142.4,149.9,150.6,157.3,157.5ppm；MS(ESI,m/z):290(M-H)-；Anal.calcdforC14H14FN3O3:C,57.73；H,4.84；N,14.43；Found:C,57.96；H,4.84；N,14.42.
实施例19.化合物3.12的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.12，表征数据如下：IR(film)νmax:3297,3082,2917,2849,1745,1694,1537,1336,1267,1200,1096cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.60(m,4H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),3.30-3.31(m,2H),7.17-7.21(m,3H),7.27(t,J＝6.8Hz,2H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),9.12(br,1H),12.26(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ28.8,35.2,40.8,123.1,123.5,126.2,128.7,128.7,139.9,142.2,142.4,149.9,150.6,157.3,157.6ppm；MS(ESI,m/z):304(M-H)-；Anal.calcdforC15H16FN3O3:C,59.01；H,5.28；N,13.76；Found:C,59.19；H,5.29；N,13.74.
实施例20.化合物3.13的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.13，表征数据如下：IR(film)νmax:3300,3083,2817,2849,2808,1724,1688,1536,1439,1337,1273,1097cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.35(m,2H),1.51-1.63(m,4H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),3.24-3.29(m,2H),7.14-7.19(m,3H),7.24-7.28(m,2H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),9.11(t,J＝5.6Hz,1H),12.25(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ26.3,28.9,31.0,35.5,40.9,123.1,123.5,126.1,128.7,128.7,139.9,142.6,149.9,150.6,157.3,157.6ppm；MS(ESI,m/z):318(M-H)-；Anal.calcdforC16H18FN3O3:C,60.18；H,5.68；N,13.16；Found:C,60.18；H,5.68；N,13.16.
实施例21.化合物3.14的合成
如实施例1所述方法，制备得化合物3.14，表征数据如下：IR(film)νmax:2917,2849,1745,1690,1578,1537,1389,1278,1028cm-1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.36(m,4H),1.47-1.60(m,4H),2.56(t,J＝8.0Hz,2H),3.24-3.28(m,2H),7.14-7.19(m,3H),7.24-7.28(m,2H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),9.12(t,J＝5.6Hz,1H),12.26(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ26.5,28.7,29.1,31.3,35.5,40.9,123.1,123.6,126.0,128.7,128.7,139.9,142.2,142.7,149.9,150.7,157.3,157.6ppm；MS(ESI,m/z):332(M-H)-；Anal.calcdforC17H20FN3O3:C,61.25；H,6.05；N,12.61；Found:C,61.03；H,6.04；N,12.63.
实施例22.内源性大麻素水解酶高表达细胞株的建立
构建携带完整NAAA或者FAAH基因的质粒(pCDNA3.1)，该质粒带有Cytomegalovirus(CMV)启动因子和Neomycin筛选基因，使用脂介质转入pCDNA3.1至HEK-293细胞内，使用G418筛选和Western-blot检测方法获得稳定且高表达NAAA或者FAAH的细胞株。培养并收集HEK-293重组细胞，利用超声破碎法和反复冻融法提取NAAA或者FAAH蛋白，BCA法测定蛋白浓度后分装冻存于-80℃冰箱待用。
实施例23.化合物的体外NAAA抑制活性测定方法
将纯化的NAAA蛋白(30mg，50mL)与浓度梯度的待筛选化合物(1nM-10mM溶解于DMSO中，加入2mL)于37℃共同作用10分钟后加入底物PEA(终浓度25mM，150mL)再反应30分钟。加入200mL含有1nmol十七烷酸的甲醇液终止反应。保存于-20℃待HPLC-MS检测。实验过程中同时设立DMSO阴性对照组和ARN077阳性对照组。附表1-附表4为部分化合物NAAA抑制活性的半数抑制量
实施例24.化合物的体外FAAH抑制活性测定方法
将纯化的FAAH蛋白(30mg，50mL)与浓度梯度的待筛选化合物(1nM-10mM溶解于DMSO中，加入2mL)于37℃共同作用10分钟后加入底物AEA(终浓度25mM，150mL)再反应30分钟。加入200mL含有1nmol十七烷酸的甲醇液终止反应。保存于-20℃待HPLC-MS检测。实验过程中同时设立DMSO阴性对照组和ARN077阳性对照组。附表1-附表4为部分化合物FAAH抑制活性的半数抑制量。
实施例25.酶抑制活性测定中的HPLC-MS方法
以HPLC/MS作为分析仪器对PEA或AEA水平进行检测，使用ZORBAXEclipseXDB-C18柱(4.6x50mm，1.8mm，安捷伦，美国)进行分析。用95％流动相A和5％流动相B以0.6mL/min流速洗脱(流动相A为色谱甲醇，流动相B为水，都含有0.25％醋酸和5mM醋酸铵)，质子源为ESI-，17：0脂肪酸作为内标(m/z＝269)定量，测定化合物对NAAA或FAAH抑制的半数抑制浓度IC50。
实施例26.细胞内内源性大麻素含量的HPLC-MS测定方法
细胞收集后加入内标用超声破碎，测定细胞蛋白含量，再用氯仿萃取纯化后，PEA用LC/MS/MS分析，使用ZORBAXEclipseXDB-C18柱(4.6×150mm，5mm，安捷伦，美国)。流动相A为甲醇，流动相B为水(从85％流动相A到100％流动相A梯度洗脱5分钟，维持100％流动相A洗脱10分钟)，流速为1mL/min。离子源为APCI+，结果用细胞内PEA或AEA的含量平衡到蛋白浓度。
实施例27.LPS诱导的Raw264.7细胞炎症模型评价化合物抗炎活性
LPS(500ng/mL)处理Raw264.7巨噬细胞2小时，诱发细胞炎症反应后，使用上述待评价化合物以上述实验获得的有效浓度处理细胞2、4、6、8小时后，测定NAAA、FAAH活性及细胞内PEA、AEA水平。以DMSO为阴性对照，ARN077为阳性对照。
如图1所示，实验结果表明，化合物2.6和2.11都可以有效的抑制炎症因子iNOS和IL-6的mRNA表达。
实施例28.动物实验的中组织及血液收集
分别搜集小鼠腹腔注射受试化合物(1-3mg/kg)或溶剂10min、30min、1h、2h、4h、8h、24h后的大脑、小脑、心、肝、脾、肺、肾、小肠、脊髓等组织器官迅速冻存于液氮，血液在冰上放置半小时后3500g离心15min取血清于液氮中保存。
实施例29.动物组织及血液内的酶抑制活性测定
取实施例27中约100mg组织精密称量后加入9倍量(9mL/g)裂解液匀浆。BCA法测定蛋白浓度后，按照化合物的体外酶抑制活性测定方法，用100μg蛋白测定FAAH活性，用500μg蛋白测定NAAA活性。
如图2所示，动物实验表明，小鼠给予本发明所述化合物，如2.6和2.11之后，肝、脾、肺中的NAAA和FAAH活性被明显抑制，PEA与AEA含量显著升高。
实施例30.动物组织及血液内受试化合物及内源性大麻素含量测定
精密称量实施例27中约100mg组织或200μL血清，用含有17:1FAE作为内标的甲醇/水(1:1，2mL)匀浆。之后加入4mL氯仿充分震荡萃取后于4℃，3000g离心15min，将下层氯仿层转入新的离心管中，氮气吹干后用1mL氯仿重新溶解，取200μL用于测定化合物含量。剩余氯仿转入硅胶柱，再用1mL氯仿过柱后，搜集氯仿/甲醇(9:1，2mL)洗脱部分，氮气吹干，100μL甲醇/氯仿(3:1)重新溶解转入进样瓶中，HPLC-MS/MS测定PEA、AEA含量。
实施例31.佛波酯诱导的耳肿胀模型评价化合物抗炎活性
佛波酯(TPA)诱导的耳肿胀模型是医学上常见的研究非特异性炎症的模型。本发明采用此模型对化合物的抗炎效果进行评价。取10周龄的昆明小鼠，体重18-22g，雌雄各半，按体重随机分为3组：模型对照组、阳性对照组和受试药物组，每组8只。各组小鼠分别腹腔注射生理盐水、布洛芬(3mg/kg)、受试药物(3mg/kg)。给药1小时后，将小鼠的右耳涂抹TPA(20μL)诱导表皮炎症，左耳做对照。致炎1小时后，处死小鼠，剪下两耳朵，称重。
如图3所示，动物实验表明，小鼠给予本发明所述化合物，如2.6和3.4之后，具有明显的抑制炎症肿胀作用。
实施例32.角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型评价化合物抗炎活性
角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型是医学上常见的研究急性刺激性炎症的模型。本发明采用此模型对化合物的抗炎效果进行评价。取SD大鼠，雌雄各半，按体重随机分为3组：模型对照组、阳性对照组和受试药物组，每组3只。各组小鼠分别腹腔注射生理盐水、布洛芬(3mg/kg)、受试药物(3mg/kg)。给药1小时后，于大鼠右后足腱膜下注射1％角叉菜胶致炎。致炎1小时后，处死大鼠，剪下左右后足，测定容积。
如图4所示，动物实验表明，大鼠给予本发明所述化合物，如2.6和2.11之后，具有明显地抑制组织的急性炎症和肿胀作用。
实施例33.弗氏完全佐剂诱导的关节炎模型评价化合物抗炎活性
弗氏完全佐剂诱导的大鼠继发性关节炎模型是医学上常见的研究关节炎症的模型。本发明采用此模型对化合物的抗炎效果进行评价。取SD大鼠，雌雄各半，每日于每只大鼠的右后足皮内注射0.1mL氟氏完全佐剂，15日左右至关节炎完全形成。将造模成功的大鼠按体重随机分为3组：模型对照组、阳性对照组和受试药物组，每组4只，另取4只大鼠作为正常对照组。于第16日起连续腹腔注射生理盐水、布洛芬(3mg/kg)、受试药物(3mg/kg)，于第30日检测继发侧足跖容积，计算肿胀程度。
如图5所示，动物实验表明，大鼠给予本发明所述化合物，如2.6和3.12之后，具有明显的抑制关节炎所带来的炎症和继发侧足跖肿胀的作用。
实施例34.福尔马林诱导的自发性疼痛模型评价化合物镇痛活性
福尔马林诱导的小鼠自发性疼痛模型是医学上常见的研究炎性疼痛的模型。本发明采用此模型对化合物的炎性疼痛的治疗效果进行评价。取SD大鼠，雌雄各半，按体重随机分为3组：模型对照组、阳性对照组和受试药物组，每组3只。在给以福尔马林前1小时，各组小鼠分别腹腔注射生理盐水、布洛芬(3mg/kg)、受试药物(3mg/kg)。于小鼠右腿足跖部位注射福尔马林(50μL，溶于生理盐水，浓度为5％)，随后放入观察笼，用摄像机记录随后1小时内小鼠的行为。疼痛行为学分析统计20分钟内小鼠发生舔足的次数。
如图6所示，动物实验表明，大鼠给予本发明所述化合物，如2.6和2.11之后，明显减少小鼠的舔足的次数，具有强效的治疗炎性疼痛的作用。
实施例35.坐骨神经分支选择损伤导致的大鼠神经性疼痛模型评价化合物镇痛活性
坐骨神经分支选择损伤导致的大鼠神经性疼痛模型是医学上常见的研究神经性疼痛的动物模型。本发明采用此模型对化合物的神经性疼痛的治疗效果进行评价。C57BL/6大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，将膝关节到臀部一块备皮消毒，固定后在膝关节部位用手术刀纵向切割1cm左右，钝性分离肌肉组织，暴露坐骨神经。小心将坐骨神经干的胫神经和腓总神经分支切断，之后缝合伤口，将大鼠放在干净的观察笼内。假手术组只暴露坐骨神经，不切断胫神经和腓总神经分支。实验前一天及术后24小时后每天用ugobasile动态足底触觉仪刺激大鼠足底边缘，自动采集数据，获得大鼠对机械刺激的阈值。测试前1h，各组大鼠分别腹腔注射生理盐水、加巴喷丁(3mg/kg)、受试药物(3mg/kg)。通过比较不同组的阈值变化来评价化合物对神经病理性疼痛的镇痛效果。
如图7所示，动物实验表明，大鼠给予本发明所述化合物，如2.6和2.11之后，明显提高大鼠的抬足的阈值，具有强效的治疗神经性疼痛的作用。
实施例36.硝酸甘油诱导的大鼠头痛模型评价化合物镇痛活性
硝酸甘油诱导的大鼠头痛模型是医学上常见的研究头痛的模型。本发明采用此模型对化合物的头痛的治疗效果进行评价。选择实验大鼠在实验环境中自由摄取食物和水分，适应一周。在给以硝酸甘油前1小时，大鼠腹腔注射待评价受试化合物(1-100mg/kg)，空白对照为生理盐水。于大鼠颈部表皮处注射硝酸甘油(10mg/kg，溶于生理盐水，浓度为5％)，随后放入观察笼，用摄像机记录随后60分钟内大鼠的行为。疼痛行为学分析统计大鼠挠头的次数。
如图8所示，动物实验表明，大鼠给予本发明所述化合物，如2.6和3.4之后，明显减少大鼠挠头的次数，具有显著的治疗头痛的作用。
实施例37.醋酸诱导的小鼠腹腔疼痛模型评价化合物镇痛活性
醋酸诱导的小鼠腹腔疼痛模型是医学上常见的研究内脏疼痛的模型。本发明采用此模型对化合物的内脏疼痛的治疗效果进行评价。选择实验小鼠在实验环境中自由摄取食物和水分，适应一周。在给以醋酸前1小时，各组小鼠分别腹腔注射生理盐水、FAAH抑制剂URB597(3mg/kg)、受试药物(3mg/kg)。于小鼠腹腔注射醋酸(50μL，溶于生理盐水，浓度为5％)，随后放入观察笼，用摄像机记录随后20分钟内小鼠的行为。疼痛行为学分析统计半小时内小鼠发生扭体的次数。
如图9所示，动物实验表明，小鼠给予本发明所述化合物，如2.6和3.12之后，明显减少小鼠扭体的次数，具有显著的治疗内脏疼痛的作用。
附表1部分氨基甲酰尿嘧啶化合物对内源性大麻素的抑制作用
附表2不同类型的5位取代基对内源性大麻素水解酶抑制活性的影响
附表3芳香取代基对内源性大麻素水解酶抑制活性的影响
附表4不性质的A、B片段对内源性大麻素水解酶抑制活性的影响
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物，其特征在于：其具有如下结构式：
其中X为R1-、R1CO(CH2)m-、R1OCO(CH2)m-、R1COO(CH2)m-、R1OCOO(CH2)m-、R1R2NCO(CH2)m-、R1R2NCOO(CH2)m-、R1R2NCOO(CH2)m-、R1CON(CH2)m-、R1OCON(CH2)m-、R1R2NCON(CH2)m-或R1R2NCON(CH2)m-，m＝0～4；
Y为-CH2-或-CO-；
上述R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立选自卤代基、-H、＝O、＝NOR’、-(CH2)nCN、-(CH2)nNO2、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’2、-(CH2)nOR’、-(CH2)nSR’、-(CH2)nSOR’、-(CH2)nSO2R’、-(CH2)nNR’2、-(CH2)nNR’COR’和-(CH2)nNR’SO2R’，n＝0或1，R’为H或选自含有20个C原子以内的各种取代或未取代的直链烷基、支链烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、直链杂烷基、支链杂烷基、杂环烷基、杂烯基、杂炔基和芳香基。
2.如权利要求1所述的一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物，其特征在于：其具有如下结构式：
其中X为-Cl、-Br、-F、-CN、-NO2、-OAc、-CH2OAc、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-CH3或-CH2CH3，h＝0～10，A和B分别独立选自含有10个C原子以内的各种取代或未取代的直链亚烷基、支链亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基、直链亚杂烷基、支链亚杂烷基、亚杂环烷基、亚杂烯基、亚杂炔基和亚芳香基。
3.如权利要求3所述的一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物，其特征在于：X为-Cl、-Br、-F、-CN或-NO2，A选自含有10个C原子以内的各种取代或未取代的直链烷基、支链烷基、
4.如权利要求3所述的一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物，其特征在于：X为-OAc、-CH2Oac或-NHAc，A选自含有10个C原子以内的各种取代或未取代的直链烷基、支链烷基、
5.如权利要求1所述的一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物，其特征在于：其结构式为下述之一：
6.权利要求1至5中任一权利要求所述的氨基甲酰尿嘧啶衍生物在制备用于治疗疼痛和炎症或减轻疼痛和炎症严重性的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：所述疼痛包括：疱疹感染后神经痛、糖尿病周围神经病变引发的疼痛、肿瘤引起的神经压迫和渗出、腰椎手术失败综合症、腰椎间盘突出致神经性疼痛、产后神经痛、三叉神经痛、化疗诱发多发性神经疼痛、放疗后神经从疾病、根性神经疼痛、脊柱硬化引起的压迫性疼痛、多发性硬化相关疼痛、帕金森症相关疼痛、痴呆症相关疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤后疼痛、骨关节疼痛和纤维肌疼痛综合症、痛风性关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、子宫内膜移位症的疼痛、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛综合症、面痛或其他疾病引起的头痛、阑尾炎、胃炎、胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、间质性膀胱炎、肝胆肾结石诱发的疼痛、肠易激惹综合症、慢性骨盆疼痛综合症、腰痛、肩膀痛、灼口综合症和复杂性局部疼痛综合症。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于：所述炎症包括：风湿性关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、牛皮癣、皮炎、肺炎、胃炎、肠炎和脾炎。
9.一种药物组合物，其特征在于：其有效成分含有权利要求1至5中任一权利要求所述的氨基甲酰尿嘧啶衍生物。
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