JP2015511239A - 炎症性疾患の治療に使用されるn−アシルエタノールアミンに対して特異的なアミダーゼを調節する組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)Rは13〜19の炭素原子を有する直鎖アルキル基、又は二重結合を有する13〜19の炭素原子を有するアルケニル基であり、
(b)XはO又はSであり、
(c)Yは、互いに同一か又は異なり、−CH3、−CH2OH、−COOCH3、−COOHからなる群から選択される、1又は2の基によって置換されていてもよい2又は3の炭素原子のアルキレン残基であり、
Yは、好ましくは、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−CH(CH2OH)−、−CH2−C((CH2OH)2)−、−CH=CH−、−CH2−CH(COOCH3)−、−CH2−CH(COOH)−とすることができる)、
そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び混合物、多形体、塩、溶媒和物に関する。
本発明の一般式(I)に関係する複素環化合物(2−オキサゾリン、2−オキサジン、2−チアゾリン、2−オキサゾール)の調製は、科学文献及び特許文献に広く詳細に記載されている(Vorbuggen H. Tetrahedron 1993, vol. 49, 9353-9372及び参照文献を含む)。本発明の化合物は、プロセスの低コスト性及び安全性、製品の質及び収率の点で、上記方法を改善するのに有用な好適な適応を随時導入して、記載される方法に従い調製された。本発明の化合物は、一般的には式(Ia)のカルボン酸の対応するアミドからの縮合反応により得られた:
R、Y及びXは式(I)に示される意味を有し、R’及びOR ’’は−CH3、−C2H5であり得る又は2つの酸素原子と隣接する炭素とジオキソラン残基を形成するプロピレン残基を共に構成し得る)。
3.0gのN−(2−ヒドロキシエチル)パルミトアミドを0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固(dry evaporated)させる。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエンで懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃で2時間加熱し、その後4℃で冷却する。6mlの水で溶液を3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、残渣を約0.5mmHgの高真空下で蒸留する。約175℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約92%)。
3.28gのN−(2−ヒドロキシエチル)オクタデカンアミドを0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlの酢酸エチルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエンで懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃で2時間加熱し、その後4℃で冷却する。6mlの水で溶液を3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、残渣を約0.01mmHgの高真空下で蒸留する。約225℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約90%)。
2.72gのN−(2−ヒドロキシエチル)ミリストアミドを0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエンで懸濁化させ、2.6gのトリフルオロメタンスルホン酸銀を添加する。混合物を40℃で2時間加熱し、その後4℃で冷却する。形成される帯白色沈殿物を濾過により分離し、溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、残渣を約0.5mmHgの高真空下で蒸留する。約160℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約90%)。
3.26gのN−(2−ヒドロキシエチル)オレアミドを0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて5時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。残渣を更に精製せずに使用する。残渣を20mlの無水トルエンで懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃で2時間加熱し、その後4℃で冷却する。溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧にて蒸発乾固し、帯褐色の残渣を約0.5mmHgの高真空下での蒸留により精製する。約180℃で留出する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率:約88%)。
2.7gのパルミチン酸メチルを5gの2−アミノ−2−メチル−1−プロパンジオールと混合し、窒素雰囲気中、120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰な2−アミノ−2−メチル−1−プロパンジオールを真空下での蒸留により排除する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。縮合により生成された水を排除するため、残渣を15mmHgの真空下で200℃にて6時間に亘りもう一度加熱する。得られた残渣を、0.05mmHgの高真空下での蒸留により精製する(収率:約90%)。
2.7gのパルミチン酸メチルを5gの2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールと混合し、窒素雰囲気中、120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。混合物を冷却し、40mlの酢酸エチルを使用して残渣を溶解させる。溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を真空下で蒸発乾固させる。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。縮合により生成された水を排除するため、残渣を15mmHgの真空下で200℃にて6時間に亘りもう一度加熱する。得られた残渣を酢酸エチルからの低温結晶化により精製する(収率:約90%)。
2.56gのペンタデカン酸メチルを5gのエタノールアミンと混合し、窒素雰囲気下で120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なエタノールアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を50mlの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を、Na2SO4を使用して脱水化(anhydrified)し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエン中で懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃にて2時間加熱し、その後4℃で冷却する。溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約0.5mmHgの高真空下で蒸留する。約165℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約94%)。
2.85gのメチルヘプタデカノエートを5gのエタノールアミンと混合し、窒素雰囲気下で120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なエタノールアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を50mlの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相をNa2SO4を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlの酢酸エチルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエン中で懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃にて2時間加熱し、その後周囲温度で冷却する。溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約0.5mmHgの高真空下で蒸留する。約190℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約90%)。
2.7gのパルミチン酸メチルを5gのR−(−)−1−アミノ−2−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を50mlの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相をNa2SO4を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエン中で懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃にて2時間加熱し、その後4℃で冷却する。溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約0.3mmHgの高真空下で蒸留する。約190℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約90%)。
2.7gのパルミチン酸メチルを5gのS−(+)−1−アミノ−2−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を50mlの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相をNa2SO4を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエン中で懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃にて2時間加熱し、その後4℃で冷却する。溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約0.3mmHgの高真空下で蒸留する。約190℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約91%)。
2.7gのパルミチン酸メチルを5gのR−(−)−2−アミノ−1−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を50mlの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相をNa2SO4を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエン中で懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃にて2時間加熱し、その後4℃で冷却する。溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約0.3mmHgの高真空下で蒸留する。約190℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約94%)。
2.7gのパルミチン酸メチルを5gのS−(+)−2−アミノ−1−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で120℃にて5時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を50mlの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相をNa2SO4を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて15時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエン中で懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を40℃にて2時間加熱し、その後4℃で冷却する。溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約0.3mmHgの高真空下で蒸留する。約190℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約92%)。
調製方法:
0.91gの2−アミノ−1,3−プロパンジオール及び1.13gのトリエチルアミンを、0℃にて15mlのテトラヒドロフラン中に溶解させる。溶液を撹拌し、窒素雰囲気下におく。2.74gのパルミトイルクロリドの溶液を30分以内で徐々に滴加する。周囲温度にて更に30分撹拌した後、混合物を蒸発乾固する。15mlの酢酸エチルを使用して残渣を溶解させ、10mlの水を使用して抽出し、水相を廃棄する。有機相をNa2SO4を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。この混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて6時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固する。15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエン中で懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。この混合物を40℃で2時間加熱し、その後4℃で冷却する。この溶液を6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル(1:3)の混合物を使用してシリカゲルのカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。純粋な生成物を含む画分を再度組み合せ、真空下で蒸発乾固する(収率約90%)。
7.78gのL−セリンメチル塩酸塩を200mlの蒸留水中に溶解させる。溶液を0℃で冷却し、6.18gのK2CO3を添加する。50mlのテトラヒドロフラン中13.7gのパルミトイルクロリドの溶液を、激しく撹拌しながらセリンメチル(methyl ester serine)の溶液に30分以内で徐々に滴加する。0℃にて更に30分撹拌した後、水相を分離し、25mlのテトラヒドロフランを使用してもう一度抽出する。2つの有機相を50mlの飽和NaCl溶液を使用して洗浄し、その後、再度組み合せて、蒸発乾固する。200mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製する。14.5gの純粋なN−パルミトイル−L−セリンメチルエステル中間体を回収する。
3.4gの実施例14の生成物を100mlのメタノール/水(1:1)中で懸濁化させ、10mlの1N NaOHを使用して処理する。混合物を撹拌しながら45℃にて1時間加熱し、その後、メタノールを真空下で蒸発させる。11mlの1N HClを添加し、沈殿物を濾過により分離し、10mlの水で3回洗浄し、最後に高真空下で乾燥させる。30mlの酢酸エチルから非晶体を結晶化し、濾過によって分離し、高真空下で乾燥させる。
3.14gのN−(3−ヒドロキシプロピル)パルミトアミドを、0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのSOCl2中で懸濁化させる。混合物を0℃にて30分、その後周囲温度にて8時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固する。15mlの酢酸エチルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を20mlの無水トルエンで懸濁化させ、1.3gのカリウムtert−ブトキシドを添加する。混合物を45℃にて3時間加熱し、その後4℃で冷却する。溶液を、6mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約0.5mmHgの高真空下で蒸留する。約205℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する(収率約88%)。
4.5gのシスタミン二塩酸塩及び2.26gのトリエチルアミンを、0℃にて15mlのテトラヒドロフラン中に溶解させる。溶液を窒素雰囲気下で撹拌する。2.74gのパルミトイルクロリドの溶液を30分以内で徐々に滴加する。周囲温度にて更に30分撹拌した後、混合物を蒸発乾固する。残渣を15mlの酢酸エチルを用いて溶解させ、10mlの水を使用して抽出し、水相を廃棄する。有機相を真空下で蒸発乾固する。残渣を40mlのメタノール/水(3:1)を使用して回収する。混合物を200mgの粒状の金属亜鉛及び10mlの4N塩酸により還元する。過剰な金属亜鉛を分離し、真空下で約10mlに濃縮した後、塊を20mlの酢酸エチルを使用して抽出する。有機相を10mlの水を使用して2回洗浄し、Na2SO4を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固させる。得られた未精製チオアミドを更に精製せずに使用する。残渣を0℃にて窒素ガス雰囲気下で20mlのピリジンで懸濁化させ、1.15gのメシルクロリドを添加する。0℃にて1時間反応を維持した後45℃に上昇させ、窒素雰囲気下で撹拌しながら更に4時間維持した。その後、溶液を低圧で蒸発乾固させる。30mlの酢酸エチルを使用して残渣を回収し、溶液を10mlの水を使用して3回抽出し、水相を廃棄する。有機相を真空下で蒸発させ、15mlのtert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製する(パルミトイルクロリドに対して約84%の収率)。
2.7gのパルミチン酸メチルを1.05gのアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと混合し、窒素雰囲気下で110℃にて3時間、冷却器を備えたフラスコで還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノールを真空下での蒸留により排除する。得られた未精製アミドを、更に精製することなく使用する。残渣を周囲温度で冷却し、更に窒素雰囲気の下で湿気を除去するため38.5gのポリリン酸を添加する。混合物を150℃にて4時間撹拌しながら加熱し、その後冷却して、100gの水/氷混合物を添加し、最後に混合物をNaOHで中和する。20mlの酢酸エチルを使用して混合物を2回抽出する。真空下での蒸発により有機相を濃縮する。得られた帯褐色の残渣を0.05mmHgの高真空下での蒸留により精製する(収率:約88%)。
A)NAAA酵素に対する活性の測定方法
NAAA(N−アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ)の酵素活性に対して分析された試料の効果を、好適には持続的に形質移入された細胞株(HEK−NAAA)について求めた。20mMのTRIS−HCl(pH7.4)を使用し、ダウンス(dounce)を用いて細胞をホモジナイズした。その後、細胞残屑を除去するために穏やかに遠心分離(10分間、800g、4℃)を行った。その後の遠心分離(30分間、12000g、4℃)により膜を含む細胞画分を得た。膜(50μg/試料)を、[14C]PEA(20μM;10000cpm/試料;5nCi/nmol)と共に、試験する物質の存在下及び不在下で37℃にて30分間インキュベートした。2容量のCHCl3/CH3OH(1:1/v:v)の添加によりインキュベーションを停止した。[14C]エタノールアミン(放射性物質の加水分解により生成される)を含む水相と関連する放射線を、β−カウンタ(Beckman Counter、LS6500シンチレーションカウンタ、ミラノ)により求めた。
表1は、10回の実験により得られた平均データを示す:
脚の浮腫の実験モデルは、動物(ラット)の右脚へのカラゲニン溶液(50μlの滅菌生理食塩水溶液及び1%のカラゲニンを含有する)の足蹠注射により誘発される。
各々1群あたり10匹の動物を含む5つの異なる実験から得られたデータを、カラゲニン単独(カラゲニン=100)で処理された動物に対するパーセンテージで表に示した(表2)。
1−a)過敏性大腸症候群、クローン病、セリアック病;b)間質性膀胱炎、再発性膀胱炎、腸癌の治療に使用される化学療法に関連する炎症;c)外陰部痛(vulvodhnia)、外陰部痛(vestibulodynia)、外陰部前庭炎;d)種々の病因による膣炎;e)子宮内膜症による損傷;f)慢性非細菌性前立腺炎、良性前立腺肥大;g)重症筋無力症;h)可動性関節及び/又は半可動性関節に影響を及ぼす外傷性又は変性又は免疫学的起源の関節疾患;i)軟骨組織の及び付属の靭帯構造、すなわち髄核(pulposus nucleus(nucleus pulposus))及び/又は線維輪(fibrous rings(anulus fibrousus))、前縦靱帯及び後縦靱帯、棘上靱帯の新たな神経支配及び血管新生に起因する椎間板の疼痛性疾患;j)髄膜組織の炎症に起因する及び起因しない慢性連日性頭痛(cephalgia syndromes);k)口腔及び歯髄の粘膜組織及び皮膚粘膜組織の炎症;l)皮膚及び頭皮の脂漏性湿疹、ざ瘡、癜風、接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、エリテマトーデス、円形脱毛症等の皮膚及び皮膚付属器の炎症に起因する疾患;m)慢性静脈不全、血管形成術後の冠動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症等の静脈系の炎症に起因する疾患;n)喘息、鼻炎、咽頭炎、喉頭炎、気管支炎、扁桃炎、周期的に起こる咳等の呼吸器系の炎症に起因する疾患;o)小児科の年齢及び非小児科の年齢のPFAPA型の自己炎症性の回帰熱;p)帯状疱疹後神経痛、糖尿病に関連する神経痛、HIV感染症に起因する神経痛、神経障害性及び/又は心因性の掻痒等の小径線維、侵害受容性及び/又は掻痒受容性(pruriceptive)の神経障害性真皮表皮神経痛;q)真皮表皮組織に影響を及ぼす肉芽腫;r)腹膜炎及び/又は腹壁切開及び/又は腹腔鏡下での外科的処置に起因する癒着症候群(aderential syndrome);s)急性及び慢性の両方の神経炎症プロセスを特徴とする、免疫学的起源タイプでもある皮膚疾患;t)ブドウ膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、緑内障、強膜炎、結膜炎、角結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、網膜色素変性症、網脈絡膜炎、ドライアイ症候群、及び特にシェーグレン症候群等の急性及び慢性の両方の眼部の高炎症性部分の疾患;u)耳垢性外耳炎、湿疹性外耳炎、急性再発型又は慢性型の中耳炎、中耳カタル、内耳炎、メニエール症候群、前庭神経炎等の高炎症性部分を伴う耳介部の疾患;v)骨合成/骨溶解比の変化による疾患;w)末梢神経の炎症性、毒性、感染性、外傷性、代謝不全に起因する有痛性及び無痛性疾患等の疾患を支持する末梢臓器及び生体系のレベルでの神経免疫因性炎症プロセス、
2−a)脊椎症(spondylosis)及び脊椎すべり症等の髄腔の狭窄、又は脊椎の屈曲−伸展(flexo-extension)による外傷性損傷等の外傷性、代謝障害性、又は変性の病毒;b)現在は中枢性疼痛症候群として分類され、引き続いて末梢疼痛の発生を伴う脳神経構造に影響を及ぼす炎症性の苦痛(脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、線維筋痛症候群);c)骨関節系の、関節若しくは関節症の又は外傷起源の、並びに主に慢性及び/又は神経因性疼痛を特徴とする末梢神経系の慢性炎症性の苦痛に起因する脊髄の神経構造に影響を及ぼし、神経変性にも関連する神経炎症プロセス、
3−低酸素苦痛状態(脳卒中及び一過性脳虚血発作(TIA:Trans Ischemic Attack))、老年期認知症及び初老期認知症、またアルツハイマー型認知症、頭蓋脳衝撃発生外傷、パーキンソン病、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症等の外傷性、神経毒性、代謝不全性又は変性の病毒に起因する所与の脳領域の神経構造に影響する神経変性(neurodegeneration)にも関連する神経炎症プロセス、
の治療に使用することができる。
実施例A 経口使用の錠剤
各錠剤は以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 300.00
微結晶セルロース(mg) 78.47
クロスカルメロースナトリウム(mg) 45.00
ポリビニルピロリドン(mg) 10.00
ステアリン酸マグネシウム(mg) 4.00
ポリソルベート80(mg) 2.00
マクロゴール400、メタクリル酸−アクリル酸エチル(1:1)コポリマー、ポリソルベート80ベースの胃耐性(gastro-resistant)コーティング
各錠剤は以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 600.00
微結晶セルロース(mg) 156.94
クロスカルメロースナトリウム(mg) 90.00
ポリビニルピロリドン(mg) 20.00
ステアリン酸マグネシウム(mg) 8.00
ポリソルベート80(mg) 4.00
マクロゴール400、メタクリル酸−アクリル酸エチル(1:1)コポリマー、ポリソルベート80ベースの胃耐性コーティング
各錠剤は以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 300.00
超微粒化PEA(mg) 300.00
微結晶セルロース(mg) 156.94
クロスカルメロースナトリウム(mg) 90.00
ポリビニルピロリドン(mg) 20.00
ステアリン酸マグネシウム(mg) 8.00
ポリソルベート80(mg) 4.00
マクロゴール400、メタクリル酸−アクリル酸エチル(1:1)コポリマー、ポリソルベート80ベースの胃耐性コーティング
各錠剤は以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 200.00
ジアセレイン(mg) 600.00
微結晶セルロース(mg) 200.00
クロスカルメロースナトリウム(mg) 120.00
ポリビニルピロリドン(mg) 30.00
ステアリン酸マグネシウム(mg) 8.00
ポリソルベート80(mg) 5.00
マクロゴール400、メタクリル酸−アクリル酸エチル(1:1)コポリマー、ポリソルベート80ベースの胃耐性コーティング
各錠剤は以下を含有する。
PEA−OXLE(mg) 100.00
超微粒化PEA(mg) 500.00
微結晶セルロース(mg) 156.94
クロスカルメロースナトリウム(mg) 90.00
ポリビニルピロリドン(mg) 20.00
ステアリン酸マグネシウム(mg) 8.00
ポリソルベート80(mg) 4.00
マクロゴール400、メタクリル酸−アクリル酸エチル(1:1)コポリマー、ポリソルベート80ベースの胃耐性コーティング
各ソフトゼラチンカプセルは以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 300.00
MEA−OXA(mg) 100.00
植物油(mg) 400.00
大豆レシチン(mg) 60.00
モノステアリン酸グリセリル(mg) 12.00
マクロゴール400、メタクリル酸−アクリル酸エチル(1:1)コポリマー、ポリソルベート80ベースの胃耐性コーティング
1g投与量の舌下吸収の微粒剤。
PEA−OXA(mg) 600.00
ソルビトール粉末(mg) 384.00
パルミチン酸スクロース(mg) 13.00
ポリソルベート80(植物由来)(mg) 3.00
5ml用量の穿孔可能な蓋−容器付きボトル中の、小児への使用の滅菌懸濁液は以下を含有する。
穿孔可能な蓋−容器中、
PEA−OXA(mg) 50.00
ラクトース(mg) 50.00
ボトル中、
カルボキシメチルセルロース(mg) 25.00
再蒸留水(bi-distilled water) 5.00mlまで適量
5g投与量の口内崩壊性微粒剤は以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 300.00
超微粒化PEA(mg) 150.00
ルテオリン(mg) 100.00
非齲蝕原性糖(mg) 200.00
薬学的に許容される賦形剤 5.0gまで適量
各4ml凍結乾燥バイアルは以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 50.00
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(mg) 500.00
マンニトール(mg) 80.00
ポリビニルピロリドン(mg) 20.00
各3ml溶媒バイアルは以下を含有する。
Na2HPO4(mg) 4.0
NaH2PO4(mg) 1.12
再蒸留水 3.00mlまで適量
各5ml点眼剤ボトルは以下を含有する。
超微粒化PEA(mg) 1.25
PEA−OXA(mg) 1.25
メチル−β−シクロデキストリン(mg) 50.0
ヒアルロン酸ナトリウム塩(mg) 5.0
Na2HPO4(mg) 4.8
NaH2PO4(mg) 1.42
NaCl(mg) 35.0
再蒸留水 5.00mlまで適量
各獣医学的使用(イヌ及びネコ)のソフトゼラチンカプセルは以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 100.00
フォスファチジルセリン(mg) 50.00
レスベラトロール(mg) 60.00
オイル系賦形剤(mg) 300.00
各坐剤は以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 200.00
飽和脂肪酸トリグリセリド(mg) 1000.00
100gのクリームは以下を含有する。
PEA−OXA(g) 1.000
α−酢酸トコフェロール(g) 4.000
β−シクロデキストリン(g) 10.0
ヒアルロン酸ナトリウム(g) 0.040
硬化ヒマシ油(40)OE(g) 15.0
Noveon AA1(g) 0.160
ブロノポール(g) 0.005
香料(g) 0.015
賦形剤及び水 100gまで適量
100gの経口ジェルは以下を含有する。
PEA−OXA(g) 0.500
OEA−OXA(g) 0.500
グリセロール(g) 10.000
β−シクロデキストリン(g) 5.000
アルギン酸ナトリウム(g) 2.500
ヒアルロン酸ナトリウム(g) 0.040
ブロノポール(g) 0.050
トリクロサン(g) 0.300
蒸留水 100.00gまで適量
100gの膣用ジェルは以下を含有する。
PEA−OXA(g) 1.000
SEA−OXA(g) 1.000
2−フェニルエタノール(g) 0.150
グリセロール(g) 10.000
β−シクロデキストリン(g) 5.000
硬化ヒマシ油(40)OE(g) 1.000
メチル−p−オキシベンゾエート(g) 0.100
Noveon AA1(g) 1.000
ヒアルロン酸ナトリウム(g) 0.080
香料(g) 0.200
蒸留水 100.00gまで適量
各50ml滅菌ボトルは以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 300.00
アデルミドロール(mg) 1000.00
β−シクロデキストリン(g) 3.000
ヒアルロン酸(mg) 500.00
滅菌再蒸留水 50.00mlまで適量
各500ml滅菌ボトルは以下を含有する。
PEA−OXA(mg) 500
大豆脂質(g) 50.0
卵リン脂質(g) 6.0
滅菌再蒸留水 500.0mlまで適量
Claims (13)
- 薬剤として使用される一般式(I)の化合物:
(a)Rは13〜19の炭素原子を有する直鎖アルキル基、又は二重結合を有する13〜19の炭素原子を有するアルケニル基であり、
(b)XはO又はSであり、
(c)Yは、互いに同一か又は異なり、−CH3、−CH2OH、−COOCH3、−COOHからなる群から選択される、1又は2の基によって置換されていてもよい2又は3の炭素原子のアルキレン残基であり、
Yは、好ましくは、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−CH(CH2OH)−、−CH2−C((CH2OH)2)−、−CH=CH−、−CH2−CH(COOCH3)−、−CH2−CH(COOH)−とすることができる)、
そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び混合物、多形体、塩、溶媒和物。 - FAAH酵素及びNAAA酵素の活性の阻害モジュレータとして使用される請求項1に記載の化合物。
- 抗炎症薬としての使用される請求項1又は2に記載の化合物。
- a)過敏性大腸症候群、クローン病、セリアック病;b)間質性膀胱炎、再発性膀胱炎、腸癌の治療に使用される化学療法に関連する炎症;c)外陰部痛、外陰部痛、外陰部前庭炎;d)種々の病因による膣炎;e)子宮内膜症による損傷;f)慢性非細菌性前立腺炎、良性前立腺肥大;g)重症筋無力症;h)可動性関節及び/又は半可動性関節に影響を及ぼす外傷性又は変性又は免疫学的起源の関節疾患;i)軟骨組織の及び付属の靭帯構造、すなわち髄核及び/又は線維輪、前縦靱帯及び後縦靱帯、棘上靱帯の新たな神経支配及び血管新生に起因する椎間板の疼痛性疾患;j)髄膜組織の炎症に起因する及び起因しない慢性連日性頭痛;k)口腔及び歯髄の粘膜組織及び皮膚粘膜組織の炎症;l)皮膚及び頭皮の脂漏性湿疹、ざ瘡、癜風、接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、エリテマトーデス、円形脱毛症等の皮膚及び皮膚付属器の炎症に起因する疾患;m)慢性静脈不全、血管形成術後の冠動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症等の静脈系の炎症に起因する疾患;n)喘息、鼻炎、咽頭炎、喉頭炎、気管支炎、扁桃炎、周期的に起こる咳等の呼吸器系の炎症に起因する疾患;o)小児科の年齢及び非小児科の年齢のPFAPA型の自己炎症性の回帰熱;p)帯状疱疹後神経痛、糖尿病に関連する神経痛、HIV感染症に起因する神経痛、神経障害性及び/又は心因性の掻痒等の小径線維、侵害受容性及び/又は掻痒受容性の神経障害性真皮表皮神経痛;q)真皮表皮組織に影響を及ぼす肉芽腫;r)腹膜炎、及び/又は腹壁切開及び/又は腹腔鏡下での外科的処置に起因する癒着症候群;s)急性及び慢性の両方の神経炎症プロセスを特徴とする、免疫学的起源タイプでもある皮膚疾患;t)ブドウ膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、緑内障、強膜炎、結膜炎、角結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、網膜色素変性症、網脈絡膜炎、ドライアイ症候群、及び特にシェーグレン症候群等の急性及び慢性の両方の眼部の高炎症性部分の疾患;u)耳垢性外耳炎、湿疹性外耳炎、急性再発型又は慢性型の中耳炎、中耳カタル、内耳炎、メニエール症候群、前庭神経炎等の高炎症性部分を伴う耳介部の疾患;v)骨合成/骨溶解比の変化による疾患;w)末梢神経の炎症性、毒性、感染性、外傷性、代謝不全に起因する有痛性及び無痛性疾患等の疾患を支持する末梢臓器及び生体系のレベルでの神経免疫因性炎症プロセスの治療に使用される請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- a)脊椎症及び脊椎すべり症等の髄腔の狭窄、又は脊椎の屈曲−伸展による外傷性損傷等の外傷性、代謝障害性、又は変性の病毒;b)現在は中枢性疼痛症候群として分類され、引き続いて末梢疼痛の発生を伴う脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、線維筋痛症候群等の脳神経構造に影響を及ぼす炎症性の苦痛;c)骨関節系の、関節若しくは関節症の又は外傷起源の、並びに主に慢性及び/又は神経因性疼痛を特徴とする末梢神経系の慢性炎症性の苦痛に起因する脊髄の神経構造に影響を及ぼし、神経変性にも関連する神経炎症プロセスの治療に使用される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 脳卒中及び一過性脳虚血発作等の低酸素苦痛状態、老年期認知症及び初老期認知症、またアルツハイマー型認知症、頭蓋脳衝撃発生外傷、パーキンソン病、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症等の外傷性、神経毒性、代謝不全性又は変性の病毒に起因する所与の脳領域の神経構造に影響する神経変性にも関連する神経炎症プロセスの治療に使用される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
2−ペンタデシル−2−オキサゾリン、
2−ヘプタデシル−2−オキサゾリン、
2−トリデシル−2−オキサゾリン、
2−(8−ヘプタデセニル)−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−4,4−ジメチル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−2−オキサゾリン、
2−テトラデシル−2−オキサゾリン、
2−ヘキサデシル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−5(R)−メチル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−5(S)−メチル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−4(R)−メチル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−4(S)−メチル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−4−ヒドロキシメチル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−4−メチルオキシカルボニル−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−4−カルボキシ−2−オキサゾリン、
2−ペンタデシル−2−オキサジン、
2−ペンタデシル−2−チアゾリン、
2−ペンタデシル−2−オキサゾール、
から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - Xが酸素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物1種又は2種以上を、薬学的に許容可能な賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 経口投与用、非経口投与用、又は局所投与用である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 併用投与、分離投与又は逐次投与のための1種又は複数の異なる式(I)の化合物と共に使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 併用投与、分離投与又は逐次投与のためのパルミトイルエタノールアミドとともに使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物:
(a)Rは13〜19の炭素原子を有する直鎖アルキル基、又は二重結合を有する13〜19の炭素原子を有するアルケニル基であり、
(b)XはO又はSであり、
(c)Yは、互いに同一か又は異なり、−CH3、−CH2OH、−COOCH3、−COOHからなる群から選択される、1又は2の基によって置換されていてもよい2又は3の炭素原子のアルキレン残基であり、
Yは、好ましくは、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−CH(CH2OH)−、−CH2−C((CH2OH)2)−、−CH=CH−、−CH2−CH(COOCH3)−、−CH2−CH(COOH)−とすることができる、
但し、Xが酸素であり、Yが−CH2−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−C((CH2OH)2)−である場合、RはC13、C15又はC17の飽和又は不飽和基ではない)、
そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び混合物、多形体、塩、溶媒和物。
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