JP5982016B2 - 炎症性疾患の治療に使用されるｎ−アシルエタノールアミンに対して特異的なアミダーゼを調節する組成物及び方法 - Google Patents

Description

本発明は、炎症性疾患の治療に有用なＮ−アシルエタノールアミンを加水分解することが可能なアミダーゼを調節する組成物及び方法に関する。

Ｎ−アシルエタノールアミン（ＮＡＥ）ファミリーに属する脂質物質であるパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）は、現在、神経支配される末梢組織レベルと中枢神経、脊髄及び脊髄上位組織レベルとの両方での、組織の反応性、並びに関連する炎症及びアレルギー（algic）現象を制御することが可能な重要な内因性分子とされている。実際、ＰＥＡは、サブスタンスＰによって引き起こされる神経因性炎症を大幅に低減し、デキストラン、ホルマリン及びカラゲニン浮腫；受動皮膚アナフィラキシー、ＴＰＡ浮腫、マウスのＤＮＦＢ皮膚炎並びにイヌのアレルギー性皮膚炎等の急性炎症の多くの他の形態において抗炎症効果をもたらす。さらに、ＰＥＡは、例えばカラゲニン肉芽腫等の慢性炎症モデルにおいてさえもかなりの抗炎症効果をもたらすことも知られている。また、ＰＥＡは、動物モデル及びヒトの病態のいずれにおいても、中枢及び末梢の両方の神経系の損傷又は変性によって引き起こされる神経因性疼痛の制御に対して活性であることが明らかとなった。最後に、最近の証拠は、ＰＥＡの能力が、多発性硬化症及びアルツハイマー病等の多くの中枢神経系の疾患の特徴である神経炎症を低減することを明らかにした。

ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）及びＮＡＡＡ（Ｎ−アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ）の酵素は、幾分特異的にＮ−アシルエタノールアミン（ＮＡＥ）を分解する特異的な内因性加水分解酵素であり、特にＮＡＡＡは、現在、ＰＥＡの分解に対して特異的なアミダーゼとされている。Ｎ−アシルエタノールアミン分解酵素は、数年の間は、幾分特異的に遮断することが内因性ＰＥＡの組織増加を導くと考えられ、疼痛とも関連する炎症性疾患の治癒に有用な可能性のある治療標的とされていた。特に、遺伝的にＦＡＡＨが少ない動物表現型（ＦＡＡＨノックアウト動物）、及び上記酵素の薬理学的遮断の両方が、多数の実験モデルにおける炎症反応の低減を決定することが明らかとなった。ＦＡＡＨの薬理学的遮断を得る目的により、「ＵＲＢ−ｎ」と示されるカルバメート化学構造を有する、ＦＡＡＨを不可逆的に阻害可能な様々な化合物が合成された。特に、ＵＲＢ５９７と示される分子（シクロへキシルカルバミン酸３’−カルバモイル−ビフェニル−３−イルエステル）は、様々な実験モデルでカラゲニン浮腫、実験的大腸炎、ＬＰＳ誘発性の視床下部の炎症反応、及びＬＰＳ炎症痛を含む炎症をかなり低減できることを明らかにした。かかる化合物の腹腔内投与は、中枢神経系に対して相当な有害効果を有する。最近の研究は、ＦＡＡＨに関してより大きな反応性、及びより有利な薬物動態特性の両方を特徴とする、ＵＲＢ６４９と示される化合物を含み、なおもカルバメート化学的タイプである、いわゆる第２世代型のＦＡＡＨの酵素遮断薬の合成を導いた。最後に、中枢系に影響を及ぼさずに末梢ＦＡＡＨを遮断することが可能な分子が合成された。かかる研究は、ＵＲＢ９３７と示される誘導体であって、完全な血液脳関門を通過することができないｐ−ヒドロキシフェニルの合成をもたらした。

他の研究は、代わりに、同じ酵素との半安定な共有結合を介するＦＡＡＨ−２の阻害において選択的であることが明らかとなった分子である、ＪＮＪ−１６６１０１０と示される化合物を含む、アリールピペラジニル尿素のファミリーに属する一連のＦＡＡＨ遮断薬に集中した。

他の研究グループは、ＦＡＡＨを可逆的に阻害することが可能な、ベータラクタム環に挿入されたイミド官能基を有する特定の酵素の遮断薬を合成した。

ＦＡＡＨ遮断薬以外に、最近になって、ＮＡＡＡがＰＥＡの分解に非常に特異的であるとされている、選択的ＮＡＡＡ酵素遮断薬、例えば、選択的にＮＡＡＡを遮断することができ、それゆえＰＥＡの分解を遮断することができる（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−３−オキセタニル）−３−フェニルプロピオンアミド等も合成された。

Ｎ−アシルエタノールアミン、特にＰＥＡの内因性レベルの増加を測定する目的を伴うＦＡＡＨ及び／又はＮＡＡＡの遮断において多少選択的であるが、より一層活性な分子の研究では、非生理学的物質によって得られるがゆえに生理学的に迅速に代謝され得ない薬理学的遮断が生体に対する代謝の変化を決定し得ることについて、それがかなりの変化であっても、これまで考慮されていなかった。また、これは生体の特定の細胞（例えば、同様に、中枢又は末梢感作を調整することが意図されている肥満細胞、ミクログリア、星状膠細胞）によってオンデマンドで産生されるＰＥＡ等の物質の利用可能性を調整することが意図されている酵素の調節的役割が、非常に困難であるという事実に起因する。実際に、ＦＡＡＨの遮断により、細胞の炎症性過活動的逆説的効果を特定することができることが観察された。これは、おそらく、神経因性炎症及び神経炎症活性と結び付けられる細胞に対するその調節効果を好適に与えるため、調節細胞の活性化に寄与する受容体複合体（ＰＰＡＲ−α、ＣＢ２、ＧＰＲ−５５等）に対する多面的効果の決定に際して、ＰＥＡはその成分（パルミチン酸及びエタノールアミン）へと迅速に変換されなければならないという事実に依存する。さらに、ＦＡＡＨの遮断（例えば、ＵＲＢ５９７による）を保証する逆説的効果は繰り返し文献に記載されており、分解酵素の遮断は、例えば、所与の脳領域及び脊髄における２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）レベルの低減と、同時にすなわちＣＢ受容体、特にＣＢ_１に対する持続性効果（tonic effect）の変化のため実際に非常に危険であることが明らかとなっている増加であるアナンダミド（ＡＥＡ）の増加とからなる内在性カンナビノイド系の不平衡を決定する。

また、これまで知られているＮ−アシルアミドの分解酵素の合成遮断薬の多くは、標的酵素に対して乏しい選択性を示すことに留意されたい。例えば、ＵＲＢ５９７は、４０％を上回って肝臓エステラーゼを阻害する。

上記で言及されていることから、潜在的に炎症刺激の存在下で、Ｎ−アシルアミドに特異的なアミダーゼ、特にＮＡＡＡ酵素を、その正しいホメオスタシスを維持するために互いに密接に相互接続されている、ＰＥＡの迅速なオンデマンド合成及び同等に迅速な分解の生物学的機構複合体を使用する細胞の生物学的均衡の繊細な調節を変更しないよう、遮断するのではなく薬理学的に調節する必要性が生じている。

これまでに知られているオキサゾール及びチアゾール化学構造のうち、ＦＡＡＨを阻害することを試みるために使用されるもののみが、一部のケト複素環構造（実際にはケトオキサゾール又はケトチアゾール）を含む。

一方、脂肪酸のオキサゾリン誘導体は文献から既知であるが、このタイプの構造は、ＦＡＡＨ及び／又はＮＡＡＡの阻害に関し、又は炎症プロセスに対する可能性のある阻害活性に関しこれまで全く評価されていない。

特に、ＰＥＡオキサゾリンは、これまで特別なポリ−２−オキサゾリンポリマーの調製における合成中間体としてのみ使用されてきた。

本特許出願の発明者らは、驚くべきことに、ＰＥＡの特異的分解酵素であるＮＡＡＡの調節が、２つの重要な活性：ａ）ＰＥＡの特異的アミダーゼ（上述のＮＡＡＡ酵素）の酵素活性を、阻害するのではなく、調節する能力と、ｂ）完全に生理学的なプロセスを通して同一の酵素に対する特異的基質であるＰＥＡへと迅速に変換される能力と、を同時に有するオキサゾール分子又はチアゾール分子の使用から構成される新たな方法により薬学的に得られることを発見した。

よって、上述の活性の両方を同時に備える分子は、一方ではＮＡＡＡ酵素活性を最適化することができ、それにより生物学的に使用可能なアシルアミド（特にＰＥＡ）の最大限の利用可用性を決定することができ、また、同時に、特異的アミダーゼの活性を通して、アシルアミド分子の構成成分（ＰＥＡの場合、パルミチン酸及びエタノールアミン）の生体系への不可欠な「回復」を保証し、そのようにしてＰＥＡのさらなるオンデマンドの生理学的合成の妨害を回避することができる。

具体的には、本特許出願の発明者らは、ＰＥＡのオキサゾリンは、類似の非環状構造（ＰＥＡ）に反して、これまで知られている遮断薬に関しては弱いものの、ＮＡＡＡ酵素を同時に効率的に阻害することができ、それゆえに類似する非環状構造（ＰＥＡ）により決定されるものよりも著しく大きな抗炎症作用を決定することができるという「驚くべき発見」をした。

さらに、本発明者らは、１４〜２０の炭素を含む鎖を有する飽和又はモノ不飽和脂肪酸のアシルアミドに由来し、その一部は既知であるがその他は未知の他のオキサゾール構造、オキサジン構造又はチアゾール構造もまた、ＮＡＡＡ酵素の阻害を決定することができることを発見した。

本発明は、薬剤として使用される一般式（Ｉ）の化合物：
（式中、
（ａ）Ｒは１３〜１９の炭素原子を有する直鎖アルキル基、又は二重結合を有する１３〜１９の炭素原子を有するアルケニル基であり、
（ｂ）ＸはＯ又はＳであり、
（ｃ）Ｙは、互いに同一か又は異なり、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨからなる群から選択される、１又は２の基によって置換されていてもよい２又は３の炭素原子のアルキレン残基であり、
Ｙは、好ましくは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（（ＣＨ_２ＯＨ）_２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−とすることができる）、
そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び混合物、多形体、塩、溶媒和物に関する。

具体的には、本発明は、ＮＡＡＡ酵素のモジュレータとして使用される上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。

好ましい態様によれば、本発明は、抗炎症薬として使用される上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。

好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物はＸ＝酸素を有する。

本発明の更なる目的は、上記に定義されるが、但し、Ｘが酸素であり、ＲがＣ１３、Ｃ１５又はＣ１７の飽和又は不飽和基ではない、一般式（Ｉ）の化合物である。

本発明の化合物の調製
本発明の一般式（Ｉ）に関係する複素環化合物（２−オキサゾリン、２−オキサジン、２−チアゾリン、２−オキサゾール）の調製は、科学文献及び特許文献に広く詳細に記載されている（Vorbuggen H. Tetrahedron 1993, vol. 49, 9353-9372及び参照文献を含む）。本発明の化合物は、プロセスの低コスト性及び安全性、製品の質及び収率の点で、上記方法を改善するのに有用な好適な適応を随時導入して、記載される方法に従い調製された。本発明の化合物は、一般的には式（Ｉａ）のカルボン酸の対応するアミドからの縮合反応により得られた：
（式中、ＺはＹ−Ｘ−Ｈ基又は−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＲ’ＯＲ’’）基であり、
Ｒ、Ｙ及びＸは式（Ｉ）に示される意味を有し、Ｒ’及びＯＲ ’’は−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５であり得る又は２つの酸素原子と隣接する炭素とジオキソラン残基を形成するプロピレン残基を共に構成し得る）。

式（Ｉａ）の化合物を、縮合環化反応により、本発明の主題である式（Ｉ）の複素環化合物を得た。周囲温度にて、又は１５０℃〜３５０℃に含まれる温度で加熱するか若しくはマイクロ波を使用することにより、好適な縮合剤又は触媒の存在下で、式（Ｉａ）の化合物から開始して、縮合環化反応を行った。

本発明の化合物の合成は、本発明の単なる非限定的な例として追加される、以下の調製例により更に説明される。

調製例１〜調製例６は、文献で既知であるが、本発明による特許請求の範囲とは異なる用途について記載される生成物を指す。

実施例１：２−ペンタデシル−２−オキサゾリン（ＰＥＡ−ＯＸＡ）の調製
３．０ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）パルミトアミドを０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固（dry evaporated）させる。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエンで懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃で２時間加熱し、その後４℃で冷却する。６ｍｌの水で溶液を３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、残渣を約０．５ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１７５℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９２％）。

２−ペンタデシル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１８Ｈ_３５ＮＯ；Ｃ＝７６．８１％、Ｈ＝１２．５３％、Ｎ＝４．９４％、Ｏ＝５．６８％；Ｍｒ ２８１．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２８２（ＭＨ＋）；融点４６℃〜４８℃；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える。

実施例２：２−ヘプタデシル−２−オキサゾリン（ＳＥＡ−ＯＸＡ）の調製
３．２８ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）オクタデカンアミドを０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌの酢酸エチルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエンで懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃で２時間加熱し、その後４℃で冷却する。６ｍｌの水で溶液を３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、残渣を約０．０１ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約２２５℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９０％）。

２−ヘプタデシル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_２０Ｈ_３９ＮＯ；Ｃ＝７７．６１％、Ｈ＝１２．７０％、Ｎ＝４．５３％、Ｏ＝５．６８％；Ｍｒ ３０９．５；ＥＳＩ−ＭＳ：３１０（ＭＨ＋）；融点５１℃〜５３℃；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える。

実施例３：２−トリデシル−２−オキサゾリン（ＭＥＡ−ＯＸＡ）の調製
２．７２ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ミリストアミドを０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエンで懸濁化させ、２．６ｇのトリフルオロメタンスルホン酸銀を添加する。混合物を４０℃で２時間加熱し、その後４℃で冷却する。形成される帯白色沈殿物を濾過により分離し、溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、残渣を約０．５ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１６０℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９０％）。

２−トリデシル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：ワックス状固体；分子式Ｃ_１６Ｈ_３１ＮＯ；Ｃ＝７５．８３％、Ｈ＝１２．３３％、Ｎ＝５．５３％、Ｏ＝６．３１％；Ｍｒ ２５３．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２５４（ＭＨ＋）；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える。

実施例４：２−（８−ヘプタデセニル）−２−オキサゾリン（ＯＥＡ−ＯＸＡ）の調製
３．２６ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）オレアミドを０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。残渣を更に精製せずに使用する。残渣を２０ｍｌの無水トルエンで懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃で２時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧にて蒸発乾固し、帯褐色の残渣を約０．５ｍｍＨｇの高真空下での蒸留により精製する。約１８０℃で留出する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率：約８８％）。

２−（８−ヘプタデセニル）−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_２０Ｈ_３７ＮＯ；Ｃ＝７８．１２％、Ｈ＝１２．１３％、Ｎ＝４．５５％、Ｏ＝５．２０％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ３０７．５；ＥＳＩ−ＭＳ：３０８（ＭＨ＋）。

実施例５：２−ペンタデシル−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンの調製
２．７ｇのパルミチン酸メチルを５ｇの２−アミノ−２−メチル−１−プロパンジオールと混合し、窒素雰囲気中、１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰な２−アミノ−２−メチル−１−プロパンジオールを真空下での蒸留により排除する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。縮合により生成された水を排除するため、残渣を１５ｍｍＨｇの真空下で２００℃にて６時間に亘りもう一度加熱する。得られた残渣を、０．０５ｍｍＨｇの高真空下での蒸留により精製する（収率：約９０％）。

２−ペンタデシル−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_２０Ｈ_３９ＮＯ；Ｃ＝７７．６１％、Ｈ＝１２．７０％、Ｎ＝４．５３％、Ｏ＝５．１７％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ３０９．５；ＥＳＩ−ＭＳ：３１０（ＭＨ＋）。

実施例６：２−ペンタデシル−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリンの調製
２．７ｇのパルミチン酸メチルを５ｇの２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールと混合し、窒素雰囲気中、１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。混合物を冷却し、４０ｍｌの酢酸エチルを使用して残渣を溶解させる。溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を真空下で蒸発乾固させる。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。縮合により生成された水を排除するため、残渣を１５ｍｍＨｇの真空下で２００℃にて６時間に亘りもう一度加熱する。得られた残渣を酢酸エチルからの低温結晶化により精製する（収率：約９０％）。

２−ペンタデシル−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_２０Ｈ_３９ＮＯ_３；Ｃ＝７０．３４％、Ｈ＝１１．５１％、Ｎ＝４．１０％、Ｏ＝１４．０５％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ３４１．５；ＥＳＩ−ＭＳ：３４２（ＭＨ＋）。

実施例７：２−テトラデシル−２−オキサゾリン（Ｃ１５ＥＡ−ＯＸＡ）の調製
２．５６ｇのペンタデカン酸メチルを５ｇのエタノールアミンと混合し、窒素雰囲気下で１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なエタノールアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化（anhydrified）し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃にて２時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約０．５ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１６５℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９４％）。

２−テトラデシル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１７Ｈ_３３ＮＯ；Ｃ＝７６．３４％、Ｈ＝１２．４４％、Ｎ＝５．２４％、Ｏ＝５．９８％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２６７．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２６８（ＭＨ＋）；融点４１℃〜４４℃。

実施例８：２−ヘキサデシル−２−オキサゾリン（Ｃ１７ＥＡ−ＯＸＡ）の調製
２．８５ｇのメチルヘプタデカノエートを５ｇのエタノールアミンと混合し、窒素雰囲気下で１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なエタノールアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌの酢酸エチルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃にて２時間加熱し、その後周囲温度で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約０．５ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１９０℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９０％）。

２−ヘキサデシル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３７ＮＯ；Ｃ＝７７．２３％、Ｈ＝１２．６２％、Ｎ＝４．７４％、Ｏ＝５．４１％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２９５．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）；融点４９℃〜５１℃。

実施例９：２−ペンタデシル−５（Ｒ）−メチル−２−オキサゾリンの調製
２．７ｇのパルミチン酸メチルを５ｇのＲ−（−）−１−アミノ−２−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃にて２時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約０．３ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１９０℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９０％）。

２−ペンタデシル−５（Ｒ）−メチル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３７ＮＯ；Ｃ＝７７．２３％、Ｈ＝１２．６２％、Ｎ＝４．７４％、Ｏ＝５．４１％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２９５．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。

実施例１０：２−ペンタデシル−５（Ｓ）−メチル−２−オキサゾリンの調製
２．７ｇのパルミチン酸メチルを５ｇのＳ−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃にて２時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約０．３ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１９０℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９１％）。

２−ペンタデシル−５（Ｓ）−メチル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３７ＮＯ；Ｃ＝７７．２３％、Ｈ＝１２．６２％、Ｎ＝４．７４％、Ｏ＝５．４１％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２９５．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。

実施例１１：２−ペンタデシル−４（Ｒ）−メチル−２−オキサゾリンの調製
２．７ｇのパルミチン酸メチルを５ｇのＲ−（−）−２−アミノ−１−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃にて２時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約０．３ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１９０℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９４％）。

２−ペンタデシル−４（Ｒ）−メチル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３７ＮＯ；Ｃ＝７７．２３％、Ｈ＝１２．６２％、Ｎ＝４．７４％、Ｏ＝５．４１％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２９５．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。

実施例１２：２−ペンタデシル−４（Ｓ）−メチル−２−オキサゾリンの調製
２．７ｇのパルミチン酸メチルを５ｇのＳ−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールと混合し、窒素雰囲気下で１２０℃にて５時間に亘り冷却器を備えたフラスコ中で還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノール及び過剰なアミンを真空下での蒸留により排除する。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルを用いて溶解させる。溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて１５時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固させる。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃にて２時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約０．３ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約１９０℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約９２％）。

２−ペンタデシル−４（Ｓ）−メチル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３７ＮＯ；Ｃ＝７７．２３％、Ｈ＝１２．６２％、Ｎ＝４．７４％、Ｏ＝５．４１％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２９５．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。

実施例１３：２−ペンタデシル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリンの調製
調製方法：
０．９１ｇの２−アミノ−１，３−プロパンジオール及び１．１３ｇのトリエチルアミンを、０℃にて１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させる。溶液を撹拌し、窒素雰囲気下におく。２．７４ｇのパルミトイルクロリドの溶液を３０分以内で徐々に滴加する。周囲温度にて更に３０分撹拌した後、混合物を蒸発乾固する。１５ｍｌの酢酸エチルを使用して残渣を溶解させ、１０ｍｌの水を使用して抽出し、水相を廃棄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固する。得られた未精製アミドを更に精製せずに使用する。残渣を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。この混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて６時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固する。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。この混合物を４０℃で２時間加熱し、その後４℃で冷却する。この溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（１：３）の混合物を使用してシリカゲルのカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。純粋な生成物を含む画分を再度組み合せ、真空下で蒸発乾固する（収率約９０％）。

２−ペンタデシル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３７ＮＯ_２；Ｃ＝７３．２６％、Ｈ＝１１．９７％、Ｎ＝４．５０％、Ｏ＝１０．２７％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ３１１．５；ＥＳＩ−ＭＳ：３１２（ＭＨ＋）。

実施例１４：２−ペンタデシル−４−メチルオキシカルボニル−２−オキサゾリンの調製
７．７８ｇのＬ−セリンメチル塩酸塩を２００ｍｌの蒸留水中に溶解させる。溶液を０℃で冷却し、６．１８ｇのＫ_２ＣＯ_３を添加する。５０ｍｌのテトラヒドロフラン中１３．７ｇのパルミトイルクロリドの溶液を、激しく撹拌しながらセリンメチル（methyl ester serine）の溶液に３０分以内で徐々に滴加する。０℃にて更に３０分撹拌した後、水相を分離し、２５ｍｌのテトラヒドロフランを使用してもう一度抽出する。２つの有機相を５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液を使用して洗浄し、その後、再度組み合せて、蒸発乾固する。２００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製する。１４．５ｇの純粋なＮ−パルミトイル−Ｌ−セリンメチルエステル中間体を回収する。

乾燥結晶化生成物を、０℃にて窒素ガス雰囲気下で１００ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて６時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固する。残渣を２００ｍｌの無水トルエン中で懸濁化させ、５．５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４０℃で２時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固し、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチル（１：５）の混合物を使用してシリカゲルのカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。純粋な生成物を含む画分を再度組み合せ、真空下で蒸発乾固する（収率約８８％）。

２−ペンタデシル−４−メチルオキシカルボニル−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_２０Ｈ_３７ＮＯ_３；Ｃ＝７０．７５％、Ｈ＝１０．９８％、Ｎ＝４．１３％、Ｏ＝１４．１４％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ３３９．５；ＥＳＩ−ＭＳ：３４０（ＭＨ＋）。

実施例１４ｂ：２−ペンタデシル−４−カルボキシ−２−オキサゾリンの調製
３．４ｇの実施例１４の生成物を１００ｍｌのメタノール／水（１：１）中で懸濁化させ、１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを使用して処理する。混合物を撹拌しながら４５℃にて１時間加熱し、その後、メタノールを真空下で蒸発させる。１１ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿物を濾過により分離し、１０ｍｌの水で３回洗浄し、最後に高真空下で乾燥させる。３０ｍｌの酢酸エチルから非晶体を結晶化し、濾過によって分離し、高真空下で乾燥させる。

２−ペンタデシル−４−カルボキシ−２−オキサゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３５ＮＯ_３；Ｃ＝７０．１１％、Ｈ＝１０．８４％、Ｎ＝４．３０％、Ｏ＝１４．７５％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ３２５．５。

実施例１５：２−ペンタデシル−２−オキサジンの調製
３．１４ｇのＮ−（３−ヒドロキシプロピル）パルミトアミドを、０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのＳＯＣｌ_２中で懸濁化させる。混合物を０℃にて３０分、その後周囲温度にて８時間撹拌する。得られた溶液を低圧で蒸発乾固する。１５ｍｌの酢酸エチルからの結晶化により残渣を精製し、単離し、真空下で乾燥する。結晶化生成物を２０ｍｌの無水トルエンで懸濁化させ、１．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を４５℃にて３時間加熱し、その後４℃で冷却する。溶液を、６ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を低圧で蒸発乾固させ、残渣を約０．５ｍｍＨｇの高真空下で蒸留する。約２０５℃で留出し、周囲温度で凝固する画分を回収し、不活性雰囲気中で保存する（収率約８８％）。

２−ペンタデシル−２−オキサジン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１９Ｈ_３７ＮＯ；Ｃ＝７７．２３％、Ｈ＝１２．６２％、Ｎ＝４．７４％、Ｏ＝５．４１％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２９５．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。

実施例１６：２−ペンタデシル−２−チアゾリンの調製
４．５ｇのシスタミン二塩酸塩及び２．２６ｇのトリエチルアミンを、０℃にて１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させる。溶液を窒素雰囲気下で撹拌する。２．７４ｇのパルミトイルクロリドの溶液を３０分以内で徐々に滴加する。周囲温度にて更に３０分撹拌した後、混合物を蒸発乾固する。残渣を１５ｍｌの酢酸エチルを用いて溶解させ、１０ｍｌの水を使用して抽出し、水相を廃棄する。有機相を真空下で蒸発乾固する。残渣を４０ｍｌのメタノール／水（３：１）を使用して回収する。混合物を２００ｍｇの粒状の金属亜鉛及び１０ｍｌの４Ｎ塩酸により還元する。過剰な金属亜鉛を分離し、真空下で約１０ｍｌに濃縮した後、塊を２０ｍｌの酢酸エチルを使用して抽出する。有機相を１０ｍｌの水を使用して２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して脱水化し、真空下で蒸発乾固させる。得られた未精製チオアミドを更に精製せずに使用する。残渣を０℃にて窒素ガス雰囲気下で２０ｍｌのピリジンで懸濁化させ、１．１５ｇのメシルクロリドを添加する。０℃にて１時間反応を維持した後４５℃に上昇させ、窒素雰囲気下で撹拌しながら更に４時間維持した。その後、溶液を低圧で蒸発乾固させる。３０ｍｌの酢酸エチルを使用して残渣を回収し、溶液を１０ｍｌの水を使用して３回抽出し、水相を廃棄する。有機相を真空下で蒸発させ、１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により残渣を精製する（パルミトイルクロリドに対して約８４％の収率）。

２−ペンタデシル−２−チアゾリン生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１８Ｈ_３５ＮＳ；Ｃ＝７２．６６％、Ｈ＝１１．８６％、Ｎ＝４．７１％、Ｓ＝１０．７８％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２９７．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２９８（ＭＨ＋）。

実施例１７：２−ペンタデシル−２−オキサゾールの調製
２．７ｇのパルミチン酸メチルを１．０５ｇのアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと混合し、窒素雰囲気下で１１０℃にて３時間、冷却器を備えたフラスコで還流しながら加熱する。反応により生成されたメタノールを真空下での蒸留により排除する。得られた未精製アミドを、更に精製することなく使用する。残渣を周囲温度で冷却し、更に窒素雰囲気の下で湿気を除去するため３８．５ｇのポリリン酸を添加する。混合物を１５０℃にて４時間撹拌しながら加熱し、その後冷却して、１００ｇの水／氷混合物を添加し、最後に混合物をＮａＯＨで中和する。２０ｍｌの酢酸エチルを使用して混合物を２回抽出する。真空下での蒸発により有機相を濃縮する。得られた帯褐色の残渣を０．０５ｍｍＨｇの高真空下での蒸留により精製する（収率：約８８％）。

２−ペンタデシル−２−オキサゾール生成物は以下の特性を有する：分子式Ｃ_１８Ｈ_３３ＮＯ；Ｃ＝７７．３６％、Ｈ＝１１．９０％、Ｎ＝５．０１％、Ｏ＝５．７２％；溶解性：水に難溶性、エタノールでは１０ｍｇ／ｍｌを超える；Ｍｒ ２７９．５；ＥＳＩ−ＭＳ：２７９（ＭＨ＋）；融点：潮解性固体。

生物学的実施例
Ａ）ＮＡＡＡ酵素に対する活性の測定方法
ＮＡＡＡ（Ｎ−アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ）の酵素活性に対して分析された試料の効果を、好適には持続的に形質移入された細胞株（ＨＥＫ−ＮＡＡＡ）について求めた。２０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を使用し、ダウンス（dounce）を用いて細胞をホモジナイズした。その後、細胞残屑を除去するために穏やかに遠心分離（１０分間、８００ｇ、４℃）を行った。その後の遠心分離（３０分間、１２０００ｇ、４℃）により膜を含む細胞画分を得た。膜（５０μｇ／試料）を、［^１４Ｃ］ＰＥＡ（２０μＭ；１００００ｃｐｍ／試料；５ｎＣｉ／ｎｍｏｌ）と共に、試験する物質の存在下及び不在下で３７℃にて３０分間インキュベートした。２容量のＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ（１：１／ｖ：ｖ）の添加によりインキュベーションを停止した。［^１４Ｃ］エタノールアミン（放射性物質の加水分解により生成される）を含む水相と関連する放射線を、β−カウンタ（Beckman Counter、ＬＳ６５００シンチレーションカウンタ、ミラノ）により求めた。

得られた結果
表１は、１０回の実験により得られた平均データを示す：

観察されるように、本発明の化合物は、本発明が基づく酵素活性の調節を得る目的に好適に適合する、（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−３−オキセタニル）−３−フェニルプロピオンアミド外因性遮断薬と比較した場合にＮＡＡＡの部分的な阻害をもたらす。それに対し、現行の技術水準の化合物、すなわちＰＥＡ、ＳＥＡ、ＯＥＡ及びＭＥＡは、いずれも、５０μＭより大きい未確定のＩＣ５０を示し、そのため、ＮＡＡＡに関して何らの阻害活性も示していない。

Ｂ）抗炎症活性を求める方法
脚の浮腫の実験モデルは、動物（ラット）の右脚へのカラゲニン溶液（５０μｌの滅菌生理食塩水溶液及び１％のカラゲニンを含有する）の足蹠注射により誘発される。

特定の時間間隔で、プレシスモメーター（イタリア、ミラノのUgo Basile）により足蹠の容積を計測する。足蹠容積の増加を、特定の時間間隔で得られた値とカラゲニン投与の直前に計測された基準（０時点）での容積との差として評価した。

得られた結果
各々１群あたり１０匹の動物を含む５つの異なる実験から得られたデータを、カラゲニン単独（カラゲニン＝１００）で処理された動物に対するパーセンテージで表に示した（表２）。

上記データは、特にカラゲニンの投与から２時間〜５時間、従来技術の類似するＰＥＡのものよりも、本発明の化合物（ＰＥＡ−ＯＸＡ）がより高い抗炎症活性を有することを示している。

上述のように、特定の理論を参照するものではないが、薬理学的効果はＮ−アシル−アルカノールアミンに由来する２−オキサゾリン、２−オキサジン、２−チアゾリン及び２−オキサゾール、特にＰＥＡのオキサゾリンの能力によって媒介されて特定の分解酵素、特にＮＡＡＡの活性を阻害様式で調節されるようであり、そのようにして生物学的に使用可能なアシルアミドの（特にＰＥＡの）最大の利用可能性を決定し、同時に、アシルアミド分子の構成成分（ＰＥＡの場合、パルミチン酸及びエタノールアミン）の生体系への不可欠な「回復」を保証し、そのようにして、代わりに上記酵素を遮断する外因性の合成物質を使用して生じる、ＰＥＡの更なるオンデマンドの生理学的合成の妨害が回避される。

よって、ＦＡＡＨ酵素及びＮＡＡＡ酵素の活性の阻害モジュレータとして使用される上記に定義される式（Ｉ）の化合物は、本発明の目的を構成する。

本発明の更なる目的は、併用投与、分離投与又は逐次投与用の１種若しくは２種以上の異なる式（Ｉ）の化合物との、又はパルミトイルエタノールアミドと組み合わせた上記に定義される用途のための式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、抗炎症剤として使用され得る。特に本発明の化合物は、
１−ａ）過敏性大腸症候群、クローン病、セリアック病；ｂ）間質性膀胱炎、再発性膀胱炎、腸癌の治療に使用される化学療法に関連する炎症；ｃ）外陰部痛（vulvodhnia）、外陰部痛（vestibulodynia）、外陰部前庭炎；ｄ）種々の病因による膣炎；ｅ）子宮内膜症による損傷；ｆ）慢性非細菌性前立腺炎、良性前立腺肥大；ｇ）重症筋無力症；ｈ）可動性関節及び／又は半可動性関節に影響を及ぼす外傷性又は変性又は免疫学的起源の関節疾患；ｉ）軟骨組織の及び付属の靭帯構造、すなわち髄核（pulposus nucleus（nucleus pulposus））及び／又は線維輪（fibrous rings（anulus fibrousus））、前縦靱帯及び後縦靱帯、棘上靱帯の新たな神経支配及び血管新生に起因する椎間板の疼痛性疾患；ｊ）髄膜組織の炎症に起因する及び起因しない慢性連日性頭痛（cephalgia syndromes）；ｋ）口腔及び歯髄の粘膜組織及び皮膚粘膜組織の炎症；ｌ）皮膚及び頭皮の脂漏性湿疹、ざ瘡、癜風、接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、エリテマトーデス、円形脱毛症等の皮膚及び皮膚付属器の炎症に起因する疾患；ｍ）慢性静脈不全、血管形成術後の冠動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症等の静脈系の炎症に起因する疾患；ｎ）喘息、鼻炎、咽頭炎、喉頭炎、気管支炎、扁桃炎、周期的に起こる咳等の呼吸器系の炎症に起因する疾患；ｏ）小児科の年齢及び非小児科の年齢のＰＦＡＰＡ型の自己炎症性の回帰熱；ｐ）帯状疱疹後神経痛、糖尿病に関連する神経痛、ＨＩＶ感染症に起因する神経痛、神経障害性及び／又は心因性の掻痒等の小径線維、侵害受容性及び／又は掻痒受容性（pruriceptive）の神経障害性真皮表皮神経痛；ｑ）真皮表皮組織に影響を及ぼす肉芽腫；ｒ）腹膜炎及び／又は腹壁切開及び／又は腹腔鏡下での外科的処置に起因する癒着症候群（aderential syndrome）；ｓ）急性及び慢性の両方の神経炎症プロセスを特徴とする、免疫学的起源タイプでもある皮膚疾患；ｔ）ブドウ膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、緑内障、強膜炎、結膜炎、角結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、網膜色素変性症、網脈絡膜炎、ドライアイ症候群、及び特にシェーグレン症候群等の急性及び慢性の両方の眼部の高炎症性部分の疾患；ｕ）耳垢性外耳炎、湿疹性外耳炎、急性再発型又は慢性型の中耳炎、中耳カタル、内耳炎、メニエール症候群、前庭神経炎等の高炎症性部分を伴う耳介部の疾患；ｖ）骨合成／骨溶解比の変化による疾患；ｗ）末梢神経の炎症性、毒性、感染性、外傷性、代謝不全に起因する有痛性及び無痛性疾患等の疾患を支持する末梢臓器及び生体系のレベルでの神経免疫因性炎症プロセス、
２−ａ）脊椎症（spondylosis）及び脊椎すべり症等の髄腔の狭窄、又は脊椎の屈曲−伸展（flexo-extension）による外傷性損傷等の外傷性、代謝障害性、又は変性の病毒；ｂ）現在は中枢性疼痛症候群として分類され、引き続いて末梢疼痛の発生を伴う脳神経構造に影響を及ぼす炎症性の苦痛（脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、線維筋痛症候群）；ｃ）骨関節系の、関節若しくは関節症の又は外傷起源の、並びに主に慢性及び／又は神経因性疼痛を特徴とする末梢神経系の慢性炎症性の苦痛に起因する脊髄の神経構造に影響を及ぼし、神経変性にも関連する神経炎症プロセス、
３−低酸素苦痛状態（脳卒中及び一過性脳虚血発作（ＴＩＡ：Trans Ischemic Attack））、老年期認知症及び初老期認知症、またアルツハイマー型認知症、頭蓋脳衝撃発生外傷、パーキンソン病、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症等の外傷性、神経毒性、代謝不全性又は変性の病毒に起因する所与の脳領域の神経構造に影響する神経変性（neurodegeneration）にも関連する神経炎症プロセス、
の治療に使用することができる。

本発明の化合物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、直腸投与、膀胱内投与若しくは経皮投与のため、又は吸入若しくは送気（いずれも口及び鼻を通して）による投与に好適な形態に製剤化され得る。

経口投与のため、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は阻害剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容可能な賦形剤を使用して従来法で調製される錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法を使用してコーティングされてもよい。経口投与用の液体調製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態であってもよいか、若しくはそれらは使用前に水もしくは他の好適な担体を使用して再構成される凍結乾燥製品若しくは粒状製品の形態であってもよい。かかる液体調製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース又は食用硬化脂肪誘導体）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分留した植物油）；及び保存剤（例えば、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート若しくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）等の薬学的に許容可能な添加剤を使用して従来法により調製され得る。また、調製剤は、好適には香料、着色剤及び甘味剤を含有し得る。

経口投与用の調製剤は、好適には、有効成分を制御放出することができるように製剤化される。

口腔投与のため、組成物は、頬粘膜レベルでの吸収に好適な従来法で製剤化された錠剤、丸剤又は顆粒の形態であってもよい。典型的なバッカル製剤は舌下投与用の錠剤である。

本発明による化合物は、注射による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、例えば、保存剤が添加されたバイアル中の単回投与の形態であってもよい。組成物は、油性又は水性担体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態であってもよく、また懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の処方剤（formulary agents）を含んでもよい。代替的には、有効成分は、使用前に好適な担体を使用して、例えば滅菌水を使用して再構成される粉末の形態であってもよい。

本発明によれば、化合物は、例えば、カカオバター又は他のグリセリド等の一般的な坐剤の主要成分を含む坐剤又は停留浣腸等の直腸組成物に製剤化されてもよい。

局所投与のため、本発明の化合物は、クリーム、軟膏、ゲル、点眼剤、又はかかる目的で一般的に使用される他の製剤として製剤化され得る。

上述の組成物に加え、化合物は、デポ剤としても製剤化され得る。かかる長時間作用する製剤は、埋め込みにより（例えば、皮下、経皮又は筋肉内の埋め込みによる）又は筋肉内注射により投与され得る。よって、例えば、本発明による化合物は、好適な高分子材料若しくは疎水性材料（例えば、好適な油中のエマルションの形態）若しくはイオン交換樹脂を使用して製剤化され得るか、又は難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩として製剤化され得る。

本発明によれば、人（体重約７０ｋｇ）への投与用に提案される化合物の投与量は、１単位用量当たり有効成分０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜６００ｍｇの範囲である。単位用量は、例えば、１日当たり１回〜４回投与され得る。投与量は、選択される投与方法に依存する。患者の年齢及び体重、並びに治療される臨床状態の重篤度に応じて継続的に投与量を変化する必要が生じ得ることを考慮すべきである。最終的には、正確な投与量及び投与方法は、上記投与量を投与する医師又は獣医師の裁量による。

本発明の医薬組成物は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17th edition, 1985に記載されるような従来の方法に従って調製され得る。

製剤例
実施例Ａ 経口使用の錠剤
各錠剤は以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ３００．００
微結晶セルロース（ｍｇ） ７８．４７
クロスカルメロースナトリウム（ｍｇ） ４５．００
ポリビニルピロリドン（ｍｇ） １０．００
ステアリン酸マグネシウム（ｍｇ） ４．００
ポリソルベート８０（ｍｇ） ２．００
マクロゴール４００、メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー、ポリソルベート８０ベースの胃耐性（gastro-resistant）コーティング

実施例Ｂ 経口使用の錠剤
各錠剤は以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ６００．００
微結晶セルロース（ｍｇ） １５６．９４
クロスカルメロースナトリウム（ｍｇ） ９０．００
ポリビニルピロリドン（ｍｇ） ２０．００
ステアリン酸マグネシウム（ｍｇ） ８．００
ポリソルベート８０（ｍｇ） ４．００
マクロゴール４００、メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー、ポリソルベート８０ベースの胃耐性コーティング

実施例Ｃ 経口使用の錠剤
各錠剤は以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ３００．００
超微粒化ＰＥＡ（ｍｇ） ３００．００
微結晶セルロース（ｍｇ） １５６．９４
クロスカルメロースナトリウム（ｍｇ） ９０．００
ポリビニルピロリドン（ｍｇ） ２０．００
ステアリン酸マグネシウム（ｍｇ） ８．００
ポリソルベート８０（ｍｇ） ４．００
マクロゴール４００、メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー、ポリソルベート８０ベースの胃耐性コーティング

実施例Ｄ 経口使用の錠剤
各錠剤は以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ２００．００
ジアセレイン（ｍｇ） ６００．００
微結晶セルロース（ｍｇ） ２００．００
クロスカルメロースナトリウム（ｍｇ） １２０．００
ポリビニルピロリドン（ｍｇ） ３０．００
ステアリン酸マグネシウム（ｍｇ） ８．００
ポリソルベート８０（ｍｇ） ５．００
マクロゴール４００、メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー、ポリソルベート８０ベースの胃耐性コーティング

実施例Ｅ 経口使用の錠剤
各錠剤は以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＬＥ（ｍｇ） １００．００
超微粒化ＰＥＡ（ｍｇ） ５００．００
微結晶セルロース（ｍｇ） １５６．９４
クロスカルメロースナトリウム（ｍｇ） ９０．００
ポリビニルピロリドン（ｍｇ） ２０．００
ステアリン酸マグネシウム（ｍｇ） ８．００
ポリソルベート８０（ｍｇ） ４．００
マクロゴール４００、メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー、ポリソルベート８０ベースの胃耐性コーティング

実施例Ｆ ソフトゼラチンオイル系カプセル
各ソフトゼラチンカプセルは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ３００．００
ＭＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） １００．００
植物油（ｍｇ） ４００．００
大豆レシチン（ｍｇ） ６０．００
モノステアリン酸グリセリル（ｍｇ） １２．００
マクロゴール４００、メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー、ポリソルベート８０ベースの胃耐性コーティング

実施例Ｇ 舌下使用の微粒剤
１ｇ投与量の舌下吸収の微粒剤。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ６００．００
ソルビトール粉末（ｍｇ） ３８４．００
パルミチン酸スクロース（ｍｇ） １３．００
ポリソルベート８０（植物由来）（ｍｇ） ３．００

実施例Ｈ 経口使用の蓋−容器付きボトル
５ｍｌ用量の穿孔可能な蓋−容器付きボトル中の、小児への使用の滅菌懸濁液は以下を含有する。
穿孔可能な蓋−容器中、
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ５０．００
ラクトース（ｍｇ） ５０．００
ボトル中、
カルボキシメチルセルロース（ｍｇ） ２５．００
再蒸留水（bi-distilled water） ５．００ｍｌまで適量

実施例Ｉ 経口使用の口内崩壊性微粒剤
５ｇ投与量の口内崩壊性微粒剤は以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ３００．００
超微粒化ＰＥＡ（ｍｇ） １５０．００
ルテオリン（ｍｇ） １００．００
非齲蝕原性糖（ｍｇ） ２００．００
薬学的に許容される賦形剤 ５．０ｇまで適量

実施例Ｌ 凍結乾燥バイアル
各４ｍｌ凍結乾燥バイアルは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ５０．００
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｍｇ） ５００．００
マンニトール（ｍｇ） ８０．００
ポリビニルピロリドン（ｍｇ） ２０．００
各３ｍｌ溶媒バイアルは以下を含有する。
Ｎａ_２ＨＰＯ_４（ｍｇ） ４．０
ＮａＨ_２ＰＯ_４（ｍｇ） １．１２
再蒸留水 ３．００ｍｌまで適量

実施例Ｍ 点眼剤
各５ｍｌ点眼剤ボトルは以下を含有する。
超微粒化ＰＥＡ（ｍｇ） １．２５
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） １．２５
メチル−β−シクロデキストリン（ｍｇ） ５０．０
ヒアルロン酸ナトリウム塩（ｍｇ） ５．０
Ｎａ_２ＨＰＯ_４（ｍｇ） ４．８
ＮａＨ_２ＰＯ_４（ｍｇ） １．４２
ＮａＣｌ（ｍｇ） ３５．０
再蒸留水 ５．００ｍｌまで適量

実施例Ｎ 獣医学的使用のソフトゼラチンオイル系カプセル
各獣医学的使用（イヌ及びネコ）のソフトゼラチンカプセルは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） １００．００
フォスファチジルセリン（ｍｇ） ５０．００
レスベラトロール（ｍｇ） ６０．００
オイル系賦形剤（ｍｇ） ３００．００

実施例Ｏ 直腸使用の坐剤
各坐剤は以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ２００．００
飽和脂肪酸トリグリセリド（ｍｇ） １０００．００

実施例Ｐ 皮膚使用のクリーム
１００ｇのクリームは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｇ） １．０００
α−酢酸トコフェロール（ｇ） ４．０００
β−シクロデキストリン（ｇ） １０．０
ヒアルロン酸ナトリウム（ｇ） ０．０４０
硬化ヒマシ油（４０）ＯＥ（ｇ） １５．０
Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ１（ｇ） ０．１６０
ブロノポール（ｇ） ０．００５
香料（ｇ） ０．０１５
賦形剤及び水 １００ｇまで適量

実施例Ｑ 局所経口使用のジェル
１００ｇの経口ジェルは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｇ） ０．５００
ＯＥＡ−ＯＸＡ（ｇ） ０．５００
グリセロール（ｇ） １０．０００
β−シクロデキストリン（ｇ） ５．０００
アルギン酸ナトリウム（ｇ） ２．５００
ヒアルロン酸ナトリウム（ｇ） ０．０４０
ブロノポール（ｇ） ０．０５０
トリクロサン（ｇ） ０．３００
蒸留水 １００．００ｇまで適量

実施例Ｒ 膣用ジェル
１００ｇの膣用ジェルは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｇ） １．０００
ＳＥＡ−ＯＸＡ（ｇ） １．０００
２−フェニルエタノール（ｇ） ０．１５０
グリセロール（ｇ） １０．０００
β−シクロデキストリン（ｇ） ５．０００
硬化ヒマシ油（４０）ＯＥ（ｇ） １．０００
メチル−ｐ−オキシベンゾエート（ｇ） ０．１００
Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ１（ｇ） １．０００
ヒアルロン酸ナトリウム（ｇ） ０．０８０
香料（ｇ） ０．２００
蒸留水 １００．００ｇまで適量

実施例Ｓ 膀胱内注入用のボトル
各５０ｍｌ滅菌ボトルは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ３００．００
アデルミドロール（ｍｇ） １０００．００
β−シクロデキストリン（ｇ） ３．０００
ヒアルロン酸（ｍｇ） ５００．００
滅菌再蒸留水 ５０．００ｍｌまで適量

実施例Ｔ 静脈内投与用のボトル
各５００ｍｌ滅菌ボトルは以下を含有する。
ＰＥＡ−ＯＸＡ（ｍｇ） ５００
大豆脂質（ｇ） ５０．０
卵リン脂質（ｇ） ６．０
滅菌再蒸留水 ５００．０ｍｌまで適量

Claims (10)

1. 下記に示す化合物の１種又は２種以上を含む抗炎症用医薬組成物：
   一般式（Ｉ）の化合物、
   （式中、
   （ａ）Ｒは１３〜１９の炭素原子を有する直鎖アルキル基、又は１つの二重結合を有する１３〜１９の炭素原子を有するアルケニル基であり、
   （ｂ）ＸはＯ又はＳであり、
   （ｃ）Ｙは、互いに同一か又は異なり、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨからなる群から選択される、１又は２の基によって置換されていてもよい２又は３の炭素原子のアルキレン残基であり、
   Ｙは、好ましくは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（（ＣＨ_２ＯＨ）_２）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−とすることができる）、
   そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び混合物、多形体、塩、溶媒和物。
2. ＦＡＡＨ酵素及びＮＡＡＡ酵素の活性の阻害モジュレータとして使用される請求項１に記載の医薬組成物。
3. ａ）過敏性大腸症候群、クローン病、セリアック病；ｂ）間質性膀胱炎、再発性膀胱炎、腸癌の治療に使用される化学療法に関連する炎症；ｃ）外陰部痛、外陰部痛、外陰部前庭炎；ｄ）種々の病因による膣炎；ｅ）子宮内膜症による損傷；ｆ）慢性非細菌性前立腺炎、良性前立腺肥大；ｇ）重症筋無力症；ｈ）可動性関節及び／又は半可動性関節に影響を及ぼす外傷性又は変性又は免疫学的起源の関節疾患；ｉ）軟骨組織の及び付属の靭帯構造、すなわち髄核及び／又は線維輪、前縦靱帯及び後縦靱帯、棘上靱帯の新たな神経支配及び血管新生に起因する椎間板の疼痛性疾患；ｊ）髄膜組織の炎症に起因する及び起因しない慢性連日性頭痛；ｋ）口腔及び歯髄の粘膜組織及び皮膚粘膜組織の炎症；ｌ）皮膚及び頭皮の脂漏性湿疹、ざ瘡、癜風、接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、エリテマトーデス、円形脱毛症等の皮膚及び皮膚付属器の炎症に起因する疾患；ｍ）慢性静脈不全、血管形成術後の冠動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症等の静脈系の炎症に起因する疾患；ｎ）喘息、鼻炎、咽頭炎、喉頭炎、気管支炎、扁桃炎、周期的に起こる咳等の呼吸器系の炎症に起因する疾患；ｏ）小児科の年齢及び非小児科の年齢のＰＦＡＰＡ型の自己炎症性の回帰熱；ｐ）帯状疱疹後神経痛、糖尿病に関連する神経痛、ＨＩＶ感染症に起因する神経痛、神経障害性及び／又は心因性の掻痒等の小径線維、侵害受容性及び／又は掻痒受容性の神経障害性真皮表皮神経痛；ｑ）真皮表皮組織に影響を及ぼす肉芽腫；ｒ）腹膜炎、及び／又は腹壁切開及び／又は腹腔鏡下での外科的処置に起因する癒着症候群；ｓ）急性及び慢性の両方の神経炎症プロセスを特徴とする、免疫学的起源タイプでもある皮膚疾患；ｔ）ブドウ膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、緑内障、強膜炎、結膜炎、角結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、網膜色素変性症、網脈絡膜炎、ドライアイ症候群、及び特にシェーグレン症候群等の急性及び慢性の両方の眼部の高炎症性部分の疾患；ｕ）耳垢性外耳炎、湿疹性外耳炎、急性再発型又は慢性型の中耳炎、中耳カタル、内耳炎、メニエール症候群、前庭神経炎等の高炎症性部分を伴う耳介部の疾患；ｖ）骨合成／骨溶解比の変化による疾患；ｗ）末梢神経の炎症性、毒性、感染性、外傷性、代謝不全に起因する有痛性及び無痛性疾患等の疾患を支持する末梢臓器及び生体系のレベルでの神経免疫因性炎症プロセスの治療に使用される請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. ａ）脊椎症及び脊椎すべり症等の髄腔の狭窄、又は脊椎の屈曲−伸展による外傷性損傷等の外傷性、代謝障害性、又は変性の病毒；ｂ）現在は中枢性疼痛症候群として分類され、引き続いて末梢疼痛の発生を伴う脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、線維筋痛症候群等の脳神経構造に影響を及ぼす炎症性の苦痛；ｃ）骨関節系の、関節若しくは関節症の又は外傷起源の、並びに主に慢性及び／又は神経因性疼痛を特徴とする末梢神経系の慢性炎症性の苦痛に起因する脊髄の神経構造に影響を及ぼし、神経変性にも関連する神経炎症プロセスの治療に使用される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
5. 脳卒中及び一過性脳虚血発作等の低酸素苦痛状態、老年期認知症及び初老期認知症、またアルツハイマー型認知症、頭蓋脳衝撃発生外傷、パーキンソン病、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症等の外傷性、神経毒性、代謝不全性又は変性の病毒に起因する所与の脳領域の神経構造に影響する神経変性にも関連する神経炎症プロセスの治療に使用される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
6. 前記化合物が、
   ２−ペンタデシル−２−オキサゾリン、
   ２−ヘプタデシル−２−オキサゾリン、
   ２−トリデシル−２−オキサゾリン、
   ２−（８−ヘプタデセニル）−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリン、
   ２−テトラデシル−２−オキサゾリン、
   ２−ヘキサデシル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−５（Ｒ）−メチル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−５（Ｓ）−メチル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−４（Ｒ）−メチル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−４（Ｓ）−メチル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−４−メチルオキシカルボニル−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−４−カルボキシ−２−オキサゾリン、
   ２−ペンタデシル−２−オキサジン、
   ２−ペンタデシル−２−チアゾリン、
   ２−ペンタデシル−２−オキサゾール、
   から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. Ｘが酸素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 経口投与用、非経口投与用、又は局所投与用である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 併用投与、分離投与又は逐次投与のための１種又は複数の異なる式（Ｉ）の化合物と共に使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 併用投与、分離投与又は逐次投与のためのパルミトイルエタノールアミドとともに使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。