JP2006502229A - 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 - Google Patents
脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006502229A JP2006502229A JP2004543576A JP2004543576A JP2006502229A JP 2006502229 A JP2006502229 A JP 2006502229A JP 2004543576 A JP2004543576 A JP 2004543576A JP 2004543576 A JP2004543576 A JP 2004543576A JP 2006502229 A JP2006502229 A JP 2006502229A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- subunit
- fatty acid
- acid amide
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCC(CC)C1=N*(*I)=C(*)*1 Chemical compound CCC(CC)C1=N*(*I)=C(*)*1 0.000 description 4
- YOBGEZMMJFMUKA-UHFFFAOYSA-N CCC(C)c1nc(-c2nnc[o]2)c[o]1 Chemical compound CCC(C)c1nc(-c2nnc[o]2)c[o]1 YOBGEZMMJFMUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUXIQFJUVMHBI-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)c1nc(-c2c[s]cc2)c[o]1 Chemical compound CCC(CC)c1nc(-c2c[s]cc2)c[o]1 DYUXIQFJUVMHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSXJFLKVASTEA-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)c1nc(C)c(C)[o]1 Chemical compound CCC(CC)c1nc(C)c(C)[o]1 OQSXJFLKVASTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、脂肪酸加水分解酵素の阻害剤に関する。さらに特には、本発明は、複素環のヘッド基がテール領域に結合している種類の脂肪酸加水分解酵素の阻害剤に関する。
脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)は、多種多様の範囲のオレイルおよびアラキドニルアミド、CB1アゴニスト2−アラキドニルグリセロール、関連の1−アラキドニルグリセロールおよび1−オレイルグリセロールおよびアラキドン酸メチルを加水分解する内在性膜タンパク質であり、広範な生物活性な脂肪酸アミドまたはエステル基質が例示されている(W.Lang,ら、(1999)J.Med.Chem.42,896−902;S.K.Goparaju,ら、(1998)FEBS Lett.442,69−73;Y.Kurahashi,ら、(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.237,512−515およびT.Bisogno,ら、(1997)Biochem.J.322,671.Di Marzo,V.,T.Bisogno,ら、(1998)Biochem.J.331,15−19)。FAAHのCNSへの分布は、それが作用部位における神経調節作用のある脂肪酸アミドを分解し、調節に密接に関与することを示唆している(E.A.Thomas,ら、(1997)J.Neurosci.Res.50,1047−1052)。広範な脂肪酸一級アミドはこの酵素によって加水分解されるが、FAAHはアラキドニルおよびオレイル基質に最も効果的に作用すると思われる(B.F.Cravat,ら、(1996)Nature 384,83−87およびD.K.Giang,ら、(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,2238−2242)。FAAHは、初期の検討ではオレアミド加水分解酵素およびアナンダミドアミドヒドロラーゼ(anandamide amidohydrolase)と呼ばれた。
本発明は、α−ケト複素環ファーマコフォアとΠ−不飽和を有する結合サブユニットを使用するFAAHの改善された競合的阻害剤に関する。α−ケト複素環ファーマコフォアと結合サブユニットは、好ましくは炭化水素鎖によって互いに結合されている。改善点は、4位および/または5位にアルキルまたはアリール置換基を有するオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される複素環ファーマコフォアを使用することにある。FAAHの改善された競合的阻害剤は、FAAHの従来の競合的阻害剤より強い活性を示す。
A−B−C
によって表される脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤に関する。
上記式において、Aは阻害サブユニットであり、Bは連結サブユニットであり、Cは結合サブユニットである。
上記式において、「het」は以下の構造:
上記式において、Xは、炭素および窒素からなる群から選択され、Yは、酸素および硫黄からなる群から選択され、R1およびR2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、芳香環およびヘテロ芳香環からなる群から選択される。好ましい実施態様において、R1およびR2は、独立して、水素、C1〜C6アルキルおよび以下の構造:
ただし、1)R1およびR2は共に水素にはなりえず、2)Xが窒素である場合には、R1は存在しない。
上記の構造において、R1およびR2は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択され、「n」は2〜8の整数である。
FAAHの改善された競合的阻害剤は、α−ケト複素環ファーマコフォアおよびΠ−不飽和を有する結合サブユニットを使用して開発された。α−ケト複素環ファーマコフォアと結合サブユニットは、好ましくは炭化水素鎖によって互いに結合されている。改善点は、4位および/または5位にアルキルまたはアリール置換基を含むオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される複素環ファーマコフォアを使用することにある。FAAHの改善された競合的阻害剤は、非−アゾール複素環ファーマコフォアおよび/またはアリールまたはアルキル置換基のない複素環ファーマコフォアを使用するFAAHの従来の競合的阻害剤より強い活性を示す。
[阻害検討]
酵素アッセイは全て、125mMのTris、1mMのEDTA、0.2%のグリセロール、0.02%のTriton X−100、0.4mMのHEPES、pH9.0の緩衝液からなる反応緩衝液に、FAAHを含有する可溶化した肝細胞質膜抽出物を使用して、20〜23℃において実施した(M.P.Patricelliら、(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8、613−618およびJ.E.Pattersonら、(1996)J.Am.Chem.Soc.118,5938−5945)。最初の加水分解速度は、以前に記載されているように(B.F.Cravattら、(1995)Science268、1506−1509およびM.P.Patricelliら、(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8、613−618)、14C−オレアミドのオレイン酸への分解を追跡することによってモニターした。この阻害は可逆的であり、時間依存的でなく、線形最小二乗適合を全ての反応進行曲線に使用し、R2値は常に>0.97であった。IC50値は、式IC50=[l]/(K0/Ki)−1](式中、K0は阻害剤を使用しない対照の反応速度であり、Kiは濃度[l]の阻害剤の反応速度である)を使用して3〜5の異なる阻害剤濃度において観察された(各阻害剤濃度における3つ以上の試験の)阻害から決定した(K.Conde−Frieboesら、(1996)J.Am.Chem.Soc.118、5519−5525)。Ki値は、Dixon方法によって測定された(一定の基質濃度における[l]対1/速度プロットの加重線形適応(weighted linear fits)のx切片で、式、Ki=−xint/[1+[S]/Km])を使用してKi値に変換した)。以前の研究は、ラットとヒトの酵素は相同性が高く(84%)、ほぼ同じ基質特異性を示し、同じアミダーゼコンセンサス配列およびSH3結合ドメインを組込んでいることを証明しており、ラットFAAH用いてなされる観察は、ヒトFAAHと同じでないにしても、ほぼ類似していることを示唆している(B.F.Cravatら、(1996)Nature384、83−87およびD.K.Giangら、(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,2238−2242)。
図1は、試験した種々の化合物のKiを記載する2つの表を例示する。最初の表は、オキサゾールおよびオキサジアゾールがチアゾールより1000倍以上強力であることを示す。興味深いことに、強力さはチアジアゾール複素環の別の窒素を置換することによってほぼ回復される。第2の表は、オキサゾールヘッド基の4位および5位の複素環の変更と、Kiに与える影響を示す。図2は図1の第2の表の続きである。データに見られる1つの傾向は、含窒素複素環の活性の増加である。
1−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オン.(140)
Dess−Martinペルヨージナン(1.2当量,0.025mmol,11mg)の無水CH2Cl2(0.5mL)の懸濁液を、室温においてN2雰囲気下で1−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オール(7mg,0.021mmol)の無水CH2Cl2(0.5mL)溶液で処理した。6時間後、懸濁液をEt2O(10mL)で希釈し、Na2S2O3(77mg)の飽和NaHCO3水溶液(6.5mL)の溶液に注いだ。混合物を室温において1時間撹拌し、層を分離した。エーテル層を飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)およびH2O(1×10mL)で洗浄して、乾燥して(MgSO4)、ろ過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×15cm,2%のMeOH−CH2Cl2)により、1−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オン(140)(5mg,0.016mmol,収率75%)を暗黄色の油状物質として得た:1H NMR(CDCl3、250MHz)d9.34(s,1H)、5.42−5.26(m,2H)、3.04(t,J=7.4Hz,2H)、2.12−1.87(m,4H)、1.82−1.75(m,2H)、1.43−1.19(m,20H)、0.88(br t,J=6.8Hz,3H);IR(CDC13)Umax 2940、2860、1705、1612、1547、1510、1423、1380 cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z335.2689(C20H34N2O2+H+は335.2698である)。
Dess−Martinペルヨージナン(1.2当量,0.013mmol,14mg)の無水CH2Cl2(0.5mL)の懸濁液を、室温においてN2雰囲気下で1−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オール(4mg,0.011mmol)の無水CH2Cl2(0.5mL)溶液で処理した。10時間後、懸濁液をEt2O(10mL)で希釈し、Na2S2O3(40mg)の飽和NaHCO3水溶液(3.4mL)の溶液に注いだ。混合物を室温において1時間撹拌し、層を分離した。エーテル層を飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)およびH2O(1×10mL)で洗浄して、乾燥して(MgSO4)、ろ過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×15cm,2%MeOH−CH2Cl2)により1−([1,3,4]チアジアゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オン(141)(3mg,0.008mmol,収率70%)を暗黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(DHB)m/z351.2464(C20H34N2OS+H+は351.2470である)。
この物質は、162について記載する手法を使用して、5−フェニルオキサゾールから製造した(Van Leusen,A.M.ら、Tetrahedron Lett.1972,2369−2372)。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,3%Et2O−ヘキサン)により142(192mg,0.471mmol,72%)を無色の結晶状粉末として得た:mp32.0℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z432.2892(C27H39NO2+Na+は432.2873である)。
この物質は、162に記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールから製造した(Saikachi,H.ら、Chem.Pharm.Bull.1979,27,793−796)。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,1% MeOH−CHCl3)により、143(64.3mg,0.157mmol,24%)を淡黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z433.2826(C26H38N2O2+Na+は433.2825である)。
BuLiのヘキサン溶液(2.5M,0.13mL,0.325mmol,1.05当量)を、5−(3−ピリジル)オキサゾール(Saikachi,H.ら、Chem.Pharm.Bull.1979,27,793−796)(45mg,0.308 mmol,1.0当量)の無水THF(5.0mL)の溶液に−78℃において滴下し、得られた溶液を−78℃において10分間撹拌した。N−メトキシ−N−メチルオレオイルアミド(100 mg,0.308mmol,1.0当量)の無水THF(2.0mL)溶液を混合物に滴下し、混合物を加温して室温にした。16時間撹拌後、水(15mL)を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー(SiO2,1.5×12cm,CHCl3)により、144(40.4mg,0.098mmol,収率32%)を無色の結晶状粉末として得た:mp35.5〜36.0°C;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z411.3002(C26H38N2O2+H+は411.3006である)。
この物質は、144について記載した手法を使用して、5−(4−ピリジル)オキサゾール(Saikachi,H.ら、Chem.Pharm.Bull.1979,27,793−796)から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5×12cm,3%Et2O−ヘキサン)により、145(80.8mg,0.197 mmol,64%)を無色の固体として得た:mp48.0〜49.0°C;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z411.3004(C26H38N2O2+H+は411.3006である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(1−メチルピロール−2−イル)オキサゾール(Saikachi,H.ら、Chem.Pharm.Bull.1979,27,793−796)から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,10%EtOAc−ヘキサン)により、150(157mg,0.380mmol,59%)を淡い赤色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z413.3172(C26H40N2O2+H+は413.3163)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−チエニル)オキサゾール(Saikachi,H.ら、Chem.Pharm.Bull.1979,27,793−796)から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,5%Et2O−ヘキサン)により、151(165mg,0.397mmol,61%)を淡黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z416.2617 (C25N37NO2S+H+は416.2618である)。
この物質は、162について記載する手法を使用して5−(2−フリル)オキサゾール(Saikachi,H.ら、Chem.Pharm.Bull.1979,27,793−796)から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,3%Et2O−ヘキサン)により、152(177mg,0.443mmol,68%)を淡い橙色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z400.2849(C25H37NO3+H+は400.2846である)。
5−(チアゾール)−2−イル]オキサゾール.
炭酸カリウム(690mg,5.00mmol,1.0当量)を、2−チアゾールカルボキシアルデヒド(566mg,5.00mmol,1.0 当量)および(p−トルエンスルホニル)メチルイソシアニド(TosMIC)(975mg,5.00mmol,1.0当量)の蒸留メタノール(15mL)溶液に添加し、混合物を3時間環流して撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム(70mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー(SiO2,15g,ヘキサン:エーテル=5:1)により、5−(チアゾール−2−イル)オキサゾール(626mg,4.11mmol,82%)を淡黄色の結晶性粉末として得た。1H NMR (CDCl3,250 MHz)δ7.96(s,1 H),7.90(d,1H,J =3.3Hz),7.67(s,1H),7.42(d,1H,J=3.3Hz)。
この物質は、162について記載する手法を使用して、5−(チアゾール−2−イル)オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,10%Et2O−ヘキサン)により、154(97.2mg,0.233mmol,36%)を淡黄色の結晶性粉末として得た:mp32.0〜32.5°C;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z417.2572(C24H36N2O2S+H+は 417.2570である)。
5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)オキサゾール.この物質は、5−(チアゾール−2−イル)オキサゾールについて記載した手法を使用して、1−メチルイミダゾール−2−カルボキシアルデヒドから収率79%で製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,1%MeOH−CHCl3)により、5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)オキサゾール(586mg,3.93mmol,79%)を黄色の結晶性粉末として得た。1H NMR (CDCl3,250MHz)δ7.96(s,1H),7.48(s,1H),7.14(d,1H,J=1.1Hz),6.97(d,1H,J=1.1Hz),3.86(s,3H)。
この物質は、162に記載する手法を使用して、5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5×12cm,50%Et2O−ヘキサン)により、155(44.6mg,0.108mmol,17%)を淡い橙色の結晶性粉末として得た:mp.46.0〜47.0°C;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z414.3123(C25H39N3O2+H+は414.3115である)。
5−(3−チエニル)オキサゾール.この物質は、5−(チアゾール−2−イル)オキサゾール(上記参照)について記載した手法を使用して、チオフェン−3−カルボキシアルデヒドから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,10%EtOAc−ヘキサン)により、5−(3−チエニル)オキサゾール(519mg,3.43mmol,34%)を黄色の油状物質として得た:1H NMR (CDCl3,250MHz)δ7.97(s,1H),7.66(dd,1H,J=2.9および1.1Hz),7.50(dd,1H,J=4.9および2.9Hz),7.32(s,1H),7.10(d,1H,J=4.9および1.1Hz)。
この物質は、162について記載する手法を使用して、5−(3−チエニル)オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5×12cm,5%EtOAc−ヘキサン)により、158(102mg,0.244mmol,38%)を淡黄色の油状物質として得た:1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.77(dd,1H,J=2.6および1.5Hz),7.43(dd,1H,J=5.0および2.6Hz),7.39(dd,1H,J=5.0および1.5Hz),7.35(s,1H),5.44〜5.27(m,2H),3.07(t,3H,J=7.5Hz),2.10〜1.93(m,4H),1.84〜1.69(m,2H),1.47〜1. 19(m,20H),0.87(t,3H,J=6.6Hz);IR(フィルム)Umax3109,3005,2920,2852,1694,1601,1520,1479,1403,1377,1318,1120,1041,976,909,857,786,733,693,610cm-1;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z416.2632(C25H37NO2S+H+は416.2618である)。
5−(3−フリル)オキサゾール.この物質は、5−(チアゾール−2−イル)オキサゾールについて記載した手法を使用して、3−フルアルデヒドから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,10%Et2O−ヘキサン)により、5−(3−フリル)オキサゾール(212mg,1.57mmol,16%)を黄色の油状物質として得た:1H NMR(CDCl3,250MHz)δ7.85(s,1H),7.48(s,1H),7.44(d,1H,J=1.8Hz),7.12(s,1H),6.62(d,1H,J=1.8Hz)。
この物質は、162について記載する手法を使用して、5−(3−フリル)オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm,5%Et2O−ヘキサン)により、159(54.8mg,0.137mmol,21%)を淡黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z400.2848(C25H37NO3+H+は400.2846である)。
4−フェニルオキサゾール(Giardina,ら、J.Med.Chem.1997,40,1794〜1807)(94.4 mg,0.65mmol,1.0当量)の無水THF(5.0mL)の溶液に−78℃においてBuLiのヘキサン溶液(2.5M,0.29mL,0.725mmol,1.1当量)をN2雰囲気下で滴下して処理し、得られた溶液を−78℃において20分間撹拌した。ZnCl2のTHF溶液(0.5M,2.60mL,1.30 mmol,2.0当量)を混合物に滴下し、混合物を加温して0℃にした。0℃において45分間撹拌後、CuI(107mg,0.56mmol,1.0当量)を混合物に添加した。次いで、これを0℃において10分間撹拌し、塩化9(Z)−オクタデセン−1−オイル(385mgのオレイン酸と0.34mLの塩化オキサリルから製造、1.30mmol,2.0当量)の無水THF(3.0mL)溶液を混合物に滴下し、混合物を0℃においてさらに1時間撹拌した。反応混合物をヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物(60mL)で希釈し、15%NH4OH(2×30mL)、水(30mL)および飽和NaCl水溶液(30mL)で連続して洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5×12cm、3%Et2O−ヘキサン)により、162(115mg,0.282mmol,43%)を無色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z432.2886 (C27H39NO2+Na+は432.2873である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−4−イル)ピリジン(4mg,0.027mmol)の無水THF(1mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.030mmol,12mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,0.054mmol,22mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.027mmol,5mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにオレイン酸(2当量,0.054mmol,15mg)の無水CH2Cl2(0.5mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,0.27mmol,34mg,24mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(0.5mL)に溶解した。塩化オレオイルの溶液を添加し、この溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×17.5cm,2%MeOH−CH2Cl2)により、1−(4−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オン(163)(5mg,0.011mmol,収率42%)を茶色の残渣として得た:1H NMR(CDCl3,250MHz)d8.66(br d,J=4.8Hz,1H),7.90〜7.68(m,4H),5.40〜5.25(m,2H),3.10(t,J=7.4Hz,2H),2.10〜1.93(m,4H),1.80〜1.72(m,2H),1.47〜1.17(m,20H),0.86(br t,J=6.6Hz,3H);IR(CDCl3)Umax2925,2860,1705,1605,1570,1501,1425,1385cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z411.3003(C26H38N2O2+H+は411.3006である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、3−(オキサゾール−4−イル)ピリジン(6mg,0.041mmol)の無水THF(1mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.045mmol,18mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,0.082mmol,33mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.041mmol,8mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにオレイン酸(2当量,0.082mmol,23mg)の無水CH2Cl2(0.5mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,0.41mmol,52mg,37mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(0.5mL)に溶解した。塩化オレオイルの溶液を添加し、この溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×17.5cm,2%MeOH−CH2Cl2)により、1−(4−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オン(164)(4mg,0.009mmol,収率23%)を茶色の残渣として得た:1H NMR(CDCl3,250 MHz)d 8.99(br s,1H),8.65(br d,J=4.7Hz,1H),8.04(br d,J=7.5Hz,1H),7.86〜7. 54(m,2H),5.41−5.26(m,2H),3.10(t,J=7. 4Hz,2H),2.10〜1.93(m,4H),1.83〜1.70(m, 2H),1.45−1.20(m,20H),0.86(br t,J=6.6 Hz,3H);IR(CDCl3)Umax2926,2871,1700,1601,1564,1510,1421,1382cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z411.3012(C26H38N2O2+H+は411.3006である)。
(165)N2雰囲気下において−75℃に冷却した、4−(オキサゾール−4−イル)ピリジン(3mg,0.021mmol)の無水THF(1mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.023mmol,9mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,0.042mmol,17mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.021mmol,4mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにオレイン酸(2当量,0.042mmol,12mg)の無水CH2Cl2(0.5mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,0.21mmol,27mg,19mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(0.5mL)に溶解した。塩化オレオイルの溶液を添加し、この溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×17.5cm,2%MeOH−CH2Cl2)により、1−(4−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−2−イル)オクタデセ−9−エン−1−オン(165)(2mg,0.005mmol,収率24%)を茶色の残渣として得た:1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.75(m,2H),7.70〜7.61(m,3H),5.42〜5.27(m,2H),3.09(t,J=7.4Hz,2H),2.12〜1.89(m,4H),1.82〜1.75(m,2H),1.48〜1. 21(m,20H),0.87(br t,J=6.8Hz,3H);IR(CDCl3)Umax2926,2873,1702,1612,1559,1512,1425,1380cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z411.2997(C26H38N2O2+H+は411.3006である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(113mg,0.77mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.85mmol,0.34mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.54mmol,3.1mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.77mmol,147mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにステアリン酸(2当量,1.54mmol,440mg)の無水CH2Cl2(4.2mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,7.7mmol,0.98g,0.68mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(1.5mL)に溶解した。塩化ステアロイルの溶液を添加し、この溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)オクタデカン−1−オン(182)(97mg,0.24mmol,収率31%)を白色の粉末として得た:mp86〜87℃:1H NMR(CDCl3,250 MHz)d8.66(br d,J=5.4Hz,1H),7.89〜7.76(m,3H),7.34〜7.27(m,1H),3.10 (t,J=7.7Hz,2H),1.82〜1.74(m,2H),1.44〜1.19(m,28H),0.87(br t,J=6.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.6,157.4,153.2,150.1(2C),137.1,126.8,124.1,120.3, 39.2,31.9,29.7(5C),29.6(2C),29.6,29.4,29.3(2C),29.2,24.0,22.7,14.1;IR(KBr)Umax2942,2871,1701,1601,1429,1376cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z413.3170(C26H40N2O2 +H+は713.3162である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(97mg,0.65mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.72mmol,0.29mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.30mmol,2.6mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.65mmol,124mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。塩化パルミトイル(2当量,1.3mmol,357mg,0.39mL)を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)ヘキサデカン−1−オン(183)(103mg,0.27mmol,収率42%)をオフホワイトの粉末として得た:mp78〜80℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.66(br d,J=5.1Hz,1H),7.88〜7.76(m,3H),7.34〜7.27 (m,1H),3.10(t,J=7.3Hz,2H),1.83〜1.70(m,2H),1.24(br s,24H),0.87(br t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.6,157.4,153.2,150.1,146.3,137.0,126.8,124.1,120.4,39.2,31.9,29.6(2C),29.6(2C),29.4(2C),29.3(3C),29.2 24.0,22.7,14.1;IR(KBr)Umax2935,2847,1699,1605,1425,1381cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z385.2841(C24H36N2O2+H+は385.2849である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(97mg,0.66mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.73mmol,0.29mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.32mmol,2.7mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.66mmol,126mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにミリスチン酸(2当量,1.32mmol,303mg)の無水CH2Cl2(4.2mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,6.6mmol,0.84g,0.68mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(1.5mL)に溶解した。塩化ミリストイル溶液を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)テトラデカン−1−オン(184)(102mg,0.29mmol,収率44%)を白色の粉末として得た:mp79〜80℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.65(br d,J=4.8Hz,1H),7.89〜7.75(m,3H),7.34〜7.25(m,1H),3.10(t,J=7.3Hz,2H),1.80〜1.70(m,2H),1.43〜1.18(m,20H),0.86(br t,J=6.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.6,157.4,153.2,150.1(2C),146.4,137.1,126.8,124.1,120.3,39.1,31.9,29.6(2C),29.6,29.4,29.3(2C),29.2,24.0,22.7,14.1;IR(KBr)Umax2960,2878,1705,1598,1426,1387cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z357.2536(C22H32N2O2+H+は357.2536である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(102mg,0.70mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.77mmol,0.31mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.40mmol,2.8mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.70mmol,133mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。塩化ラウロイル(2当量,1.4mmol,306mg,0.32mL)を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)ドデカン−1−オン(185)(122mg,0.37mmol,収率53%)をオフホワイトの粉末として得た:mp73〜74℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.65(br d,J=4.0 Hz,1H),7.89〜7.75(m,3H),7.34〜7.25(m,1H),3.09(t,J=7.7Hz,2H),1.83〜1.69(m,2H),1.41〜1.19(m,16H),0.86(br t,J=7.0Hz;3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.6,153.2,150.1(2C),146.3,137.1,126.8,124.1,120.3,39.1,31.9,29.6(2C),29.4,29.3,29.2(2C),24.0,22.7,14.1;IR(KBr)Umax2929,2857,1704,1609,1415,1378cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z329.2214(C20H28N2O2+H+は329.2223である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(100mg,0.68mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.75mmol,0.30mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.40mmol,2.8mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.68mmol,130mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。塩化デカノイル(2当量,1.4mmol,270mg,0.29mL)を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)デカン−1−オン(187)(80mg,0.27mmol,収率40%)を明るい茶色の粉末として得た:mp56〜57℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.69〜8.62(m,1H),7.87〜7.75(m,3H),7.33〜7.25(m,1H),3.08(t,J=7.7Hz,2H),1.81〜1.69(m,2H),1.41〜1.19(m,12H),0.86(br t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.5,157.3,153.1,150.0,146.2,136.9,127.8,124.1,120.3,39.1,31.8,29.4,29.3,29.2,29.1,24.0,22.6,14.0;IR(KBr)Umax2930,2845,1697,1601,1422,1380cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z300.1911(C18H24N2O2+H+は301.1910である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(117mg,0.80mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.88mmol,0.35mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.60mmol,3.2mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.80mmol,152mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにノナン酸(2当量,1.60mmol,253mg,0.28mL)の無水CH2Cl2(4.2mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,8.0mmol,1.02g,0.70mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(1.5mL)に溶解した。塩化ノナノイル溶液を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)ノナン−1−オン(188)(94mg,0.33mmol,収率41%)を明るい茶色の粉末として得た:mp56〜57℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.61(br d,J=4.4Hz,1H),7.84〜7.71(m,3H),7.29〜7.22(m,1H),3.05(t,J=7.3Hz,2H),1.79〜1.66(m,2H),1.42〜1.16(m,10H),0.88〜0.77(m,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.4,157.3,153.1,150.0,146.2,137.0,126.8,124.0,120.3,39.0,31.7,29.2,29.0,24.0,23.9,22.5,14.0;IR(KBr)Umax2922,2856,1705,1697,1600,1420,1381cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z287.1744 (C17H22N2O2+H+は287.1754である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(111mg,0.76mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.84mmol,0.33mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.52mmol,3.0mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.76mmol,145mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにオクタン酸(2当量,1.52mmol,219mg,0.24mL)の無水CH2Cl2(4.2mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,7.6mmol,0.96g,0.66mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(1.5mL)に溶解した。塩化オクタノイル溶液を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)オクタン−1−オン(189)(107mg,0.39mmol,収率52%)を明るい茶色の粉末として得た:mp56℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.63(br d,J=4.8Hz,1H),7.85〜7.74(m,3H),7.28(br t,J=5.1Hz,1H),3.08(t,J=7.3Hz,2H),1.84〜1.67(m,2H),1.47〜1.17(m,8H),0.85(br t,J=6.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.5,157.3,153.1,150.0,146.2,137.0,127.8,124.1,120.3,39.1,31.6,29.0,28.9,24.0,22.5,14.0;IR(KBr)Umax2926,2849,1694,1601,1499,1470,1426,1382cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z273.1595(C16H20N2O2+H+は273.1597)である。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(112mg,0.77mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.85mmol,0.34mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.58mmol,3.1mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.77mmol,146mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにヘプタン酸(2当量,1.55mmol,202mg,0.22mL)の無水CH2Cl2(4.2mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,7.8mmol,0.99g,0.68mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(1.5mL)に溶解した。塩化ヘプタノイル溶液を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン(190)(97mg,0.38mmol,収率49%)を明るい茶色の粉末として得た:mp52℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.63(br d,J=4.8Hz,1H),7.85〜7.74(m,3H),7.31〜7.25(m,1H),3.08(t,J= 7.7Hz,2H),1.78〜1.69(m,2H),1.44〜1.22(m,6H),0.86(t,J=6.6Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.5,157.3,153.2,150.0,146.3,137.0,126.8,124.1,120.3,39.1,31.4,28.8,23.9,22.4,14.0;IR(KBr)Umax2933,2847,1698,1604,1430,1387cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z259.1436(C15H18N2O2+H+は259.1441である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(116mg,0.79mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.87mmol,0.35mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.58mmol,3.2mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.79mmol,151mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコにヘキサン酸(2当量,1.58mmol,186mg,0.20mL)の無水CH2Cl2(4.2mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,8.0mmol,1.02g,0.70mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(1.5mL)に溶解した。塩化ヘキサノイル溶液を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)ヘキサン−1−オン(191)(50mg,0.20mmol,収率25%)を明るい茶色の粉末として得た:mp49〜50.5℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.64(br d,J=3.9Hz,1H),7.85〜7.75(m,3H),7.32〜7.26(m,1H),3.09(t,J=7.7Hz,2H),1.82〜1.70(m,2H),1.40〜1.31(m,4H),0.89(t,J=6.95Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 181.5,150.3,146.2,143.0,139.3,130.0,119.8,117.0,113.3,32.0,24.2,16.6,15.3,6.8;IR(KBr)Umax2957,2872,1700,1677,1603,1426,1387cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z245.1284(C14H16N2O2+H+は245.1284である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(116mg,0.79mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.87mmol,0.35mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.58mmol,3.2mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.79mmol,151mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。分液フラスコに吉草酸(2当量,1.58mmol,161mg,0.17mL)の無水CH2Cl2(4.2mL)溶液を添加し、N2雰囲気下において0℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル(5当量,7.89mmol,1.00g,0.69mL)を添加した。室温において2時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水THF(1.5mL)に溶解した。塩化バレリル溶液を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)ペンタン−1−オン(192)(43mg,0.19mmol,収率24%)を明るい茶色の粉末として得た:mp36〜37℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.68〜8.66(m,1H),7.89〜7.81(m,3H),7.34〜7.29(m,1H),3.12(t,J=7.7Hz,2H),1.83〜1.71(m,2H),1.48〜1.39(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.5,162.1,157.6,150.0,137.1,127.9,126.8,124.1,120.3,38.9,26.0,22.2,13.8;IR(KBr)Umax2954,2926,2862,1700,1690,1602,1472,1427,1381,cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z253.0950(C13H14N2O2+Na+は253.0947である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(98mg,0.67mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.74mmol,0.3mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.34mmol,2.7mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.67mmol,128mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。塩化ブチリル(2当量,1.34mmol,143mg,0.14mL)を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−(5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル)ブタン−1−オン(193)(68mg,0.31mmol,収率46%)を明るい茶色の粉末として得た:mp54〜55℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.65〜8.62(m,1H),7.85〜7.78(m,3H),7.31〜7.26(m,1H),3.07(t,J=7.3Hz,2H),1.87〜1.72(m,2H),1.00(t,J=7.7Hz,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.4,162.0,157.3,150.1,146.3,136.9,126.8,124.1,120.3,40.9,17.5,13.5;IR(KBr)Umax2963,2933,2872,1675,1469,1426,1387,1227cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z217.0968(C12H12N2O2+H+は217. 0971である)。
N2雰囲気下において−75℃に冷却した、2−(オキサゾール−5−イル)ピリジン(98mg,0.67mmol)の無水THF(5mL)溶液をn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,1.1当量,0.74mmol,0.3mL)で処理し、20分間撹拌した。ZnCl2(0.5M THF溶液,2.0当量,1.34mmol,2.7mL)を−75℃において添加し、0℃において45分間撹拌した。CuI(1.0当量,0.67mmol,128mg)を添加し、溶液を0℃において10分間撹拌した。塩化プロピオニル(2当量,1.34mmol,124mg,0.12mL)を添加し、溶液を0℃において1時間撹拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、15%NH4OH水溶液(1×10mL)、H2O(1×10mL)および飽和NaCl水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×17.5cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、1−[5−(ピリジン−2−イル)オキサゾール−2−イル]プロパン−1−オン(194)(89mg,0.44mmol,収率65%)を明るい茶色の粉末として得た:mp65〜67℃;1H NMR(CDCl3,250MHz)d 8.65〜8.62(m,1H),7.86〜7.75(m,3H),7.31〜7.26(m,1H),3.18〜3.08(m,2H),1.29〜1.21(m,3H);13C NMR(CDCl3,62.5MHz)d 188.8,161.9,157.2,150.1,146.3,136.9,126.8,124.0,120.3,32.5,7.8;IR(KBr)Umax2935,2862,1699,1471,1426,1377cm-1;MALDI−FTMS(DHB)m/z203.0818(C11H10N2O2+H+は203.0815である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールとフェニル酢酸から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により195(5.7mg,0.022mmol,3%)を黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NAI)m/z265.0963(C16H12N2O2+H+は265.0971である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールとヒドロ桂皮酸から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により196(46.9mg,0.169mmol,26%)を黄色の結晶性粉末として得た:mp67.0〜70.0℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z279.1120(C17H14N2O2+H+は279.1128である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールと4−フェニル酪酸から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により197(28.3mg,0.097mmol,15%)を黄色の結晶性粉末として得た:mp69.0〜72.0°C;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z293.1287(C18H16N2O2+H+は293.1284である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールと5−フェニルペンタン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により198(39.5mg,0.129mmol,20%)を黄色の結晶性粉末として得た:mp49.0〜51.0℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z307.1440(C19H18N2O2+H+は307.1441である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールと6−フェニルヘキサン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により199(50.0mg,0.159mmol,24%)を淡黄色の結晶性粉末として得た:mp43.5〜45.5℃;MALDI−FTMS(NBA−NAI)m/z321.1607(C20H20N2O2+H+は321.1597)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールと7−フェニルヘプタン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により200(70.9mg,0.212mmol,33%)を淡黄色の結晶性粉末として得た:mp45.0〜48.0℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z335.1756(C21H22N2O2+H+は335.1754である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールと9−フェニルノナン酸(Kiuchi,F.ら、Chem.Pharm.Bull.1997,45,685−696)から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により202(88.9mg,0.245mmol,35%)を淡黄色の結晶性粉末として得た:mp39.0〜41.0℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z363.2058(C23H26N2O2+H+は363.2067である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールと9−デセン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により203(64.5mg,0.216mmol,33%)を淡黄色の結晶性粉末として得た:mp55.0〜57.0℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z299.1748(C18H22N2O2+H+は299.1754である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールと9−デシン酸(decynoic acid)から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により204(67.9mg,0.229mmol,47%)を無色の結晶性粉末として得た:mp64.5〜65.5℃;MALDI−FTMS(NBA−NAI)m/z297.1589(C18H20N2O2+H+は297.1597である)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、5−(2−ピリジル)オキサゾールとステアロル酸(stearolic acid)から製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により205(75.7mg,0.185mmol,29%)を無色の結晶性粉末として得た:mp41.0℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z409.2850(C26H36N2O2+H+は409.2849である)。
4,5−ジフェニルオキサゾール.α−ブロモ−α−フェニルアセトフェノン(臭化デンシル(densyl bromide) ,5.53g,20.10mmol,1.0当量)、ギ酸アンモニウム(4.4g,69.8mmol,3.5当量)とギ酸(96%,21.3mL)の混合物を2.5時間加熱環流した。混合物を室温に冷却し、氷冷した水(70mL)に滴下し、次いで30%NaOH水溶液を添加して溶液を塩基性にした。これをエーテル(200mL、次いで100mL)で抽出し、分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×12cm,2%EtOAc−ヘキサン)により、4,5−ジフェニルオキサゾール(752mg,3.40mmol,17%)を淡黄色の油状物質として得た:1H NMR (CDCl3,250MHz)δ7.96(s,1H),7.72〜7.59(m,4H),7.45〜7.33(m,6H)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、4,5−ジフェニルオキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×12cm,2%EtOAc−ヘキサン)により212(33.3mg,0.069mmol,11%)を黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)M/Z508.3177(C33H43NO2+Na+は508.3186である)。
4,5−ジメチルオキサゾール.(Theilig,G.Chem.Ber.1953,86,96−109)
3−クロロ−2−ブタノン(2.50g,23.46mmol,1.0当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(152mg,0.47mmol,0.02当量)およびホルムアミド(7.5mL)の混合物を100℃において6時間加熱した。生成物を大気圧下において混合物から蒸留して、4,5−ジメチルオキサゾール(浴温度150〜170℃,796mg,8.20mmol,35%)を無色の油状物質として得た:1H NMR(CDCl3, 250MHz)δ7.66(s,1H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)。
この物質は、162について記載した手法を使用して、4,5−ジフェニルオキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,2.5cm×12cm,5%Et2O−ヘキサン)により213(106mg,0.293mmol,45%)を黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS (NBA−NAI)m/z362.3049(C23H39NO2+H+は362.3054である)。
1−オキソ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−9(Z)−オクタデセン(143)(13.0mg,0.032mmol)のメタノールとTHFの1:1混合物(3.0mL)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.8mg,0.048mmol)を0℃において添加した。0℃において20分撹拌後、混合物に飽和NaCl水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,50%EtOAc−ヘキサン)により、26(7.2mg,0.017mmol,55%)を無色の固体として得た:mp.37.5〜39.5℃;MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z413.3164(C26H40N2O2+H+は413.3162である)。
1−ヒドロキシ−1−[5−(2−ピリジル)オキサゾール−2−イル]−9(Z)−オクタデセン(26,21.8mg,0.053mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液にトリフェニルホスフィン(69.3mg,0.264mmol,5.0当量)および四臭化炭素(87.6mg,0.264mmol,5.0当量)を0℃において添加した(同様の反応が報告されている:Bohimann,F.ら、Chem.Ber.1976,109,1586−1588)。0℃において30分撹拌後、混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー(SiO2,1.5cm×12cm,20%EtOAc−ヘキサン)により、27(2.1mg,0.053mmol,10%)を淡黄色の油状物質として得た:MALDI−FTMS(NBA−NaI)m/z397.3209(C26H40N2O+H+は397.3213である)。
Claims (8)
- 以下の式:
A−B−C
(式中、Aは阻害サブユニットであり、Bは連結サブユニットであり、Cは結合サブユニットであり、
阻害サブユニットAは、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するためのα−ケト複素環ファーマコフォアであって、式:
Yは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
R1およびR2は、独立に、水素C1−C6アルキル、芳香環およびヘテロ芳香環からなる群から選択され、
ただし、R1およびR2は共に水素にはなりえず、
Xが窒素である場合には、R1は存在しない)である)によって表されるα−ケト複素環ファーマコフォアであり、
連結サブユニットBは阻害サブユニットAと結合サブユニットCを連結するための鎖であって、かつ結合サブユニットCを脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合させるための鎖であり、該鎖は炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される3〜9原子の直鎖状の骨格を有し、該連結骨格は第1の末端と第2の末端を有し、該第1の末端はAのα−ケト基に共有結合し、
ただし、前記鎖の第1の末端が阻害サブユニットAのα−ケト基に対してα−炭素である場合には、α−炭素は、任意選択的に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択される置換基でモノ−官能基化またはビス−官能基化されており、
結合サブユニットCは、Π−不飽和を有する基を含有するΠ−結合であって、アリール、アルケニル、アルキニルおよび1つ以上のヘテロ原子を有してもよく、有さなくても良い少なくとも1つの不飽和を有する環構造からなる群から選択され、結合サブユニットCは連結サブユニットBの第2の末端に共有結合されており、Π−結合内にΠ−不飽和を含有する基は、互いに連続して結合される3以上で9以下の原子の配列でAのα−ケト基から分離されており、Π−不飽和を脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合させると同時に、阻害サブユニットAが脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するための直鎖状の骨格を含み、
ただし、Cは、任意選択的に、C1〜C10のアルキルである)によって表される脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤。 - 脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法であって、脂肪酸アミド加水分解酵素に、以下の式:
A−B−C
(式中、Aは阻害サブユニットであり、Bは連結サブユニットであり、Cは結合サブユニットであり、
阻害サブユニットAは、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するためのα−ケト複素環ファーマコフォアであって、式:
Yは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
R1およびR2は、独立して、水素C1−C6アルキル、芳香環およびヘテロ芳香環からなる群から選択され、
ただし、R1およびR2は共に水素にはなりえず、
Xが窒素である場合には、R1は存在しない)である)によって表されるα−ケト複素環ファーマコフォアであり、
連結サブユニットBは阻害サブユニットAと結合サブユニットCを連結するための鎖であって、結合サブユニットCを脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合させるための鎖であり、該鎖は炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される3〜9原子の直鎖状の骨格を有し、連結骨格は第1の末端と第2の末端を有し、第1の末端はAのα−ケト基に共有結合しており、
ただし、前記鎖の第1の末端が阻害サブユニットAのα−ケト基に対してα−炭素である場合には、α−炭素は、任意選択的に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択される置換基でモノ−官能基化またはビス−官能基化されており、
結合サブユニットCは、Π−不飽和を有し、アリール、アルケニル、アルキニル、および1つ以上のヘテロ原子を有してもよく有さなくてもよい、少なくとも1つの不飽和を有する環構造からなる群から選択される基を含有するΠ−結合であり、結合サブユニットCは連結サブユニットBの第2の末端に共有結合されており、Π−結合内にΠ−不飽和を含有する基は、互いに連続して結合される3以上で9以下の原子の配列でAのα−ケト基から分離されており、Π−不飽和を脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合させると同時に、阻害サブユニットAが脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するための直鎖状の骨格を含み、
ただし、Cは、任意選択的に、C1〜C10のアルキルである)によって表される阻害濃度の阻害剤を接触させるステップであって、脂肪酸アミドに接触させる結果、脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害を増強するために、結合サブユニットCが脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合するステップを含む脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41724702P | 2002-10-08 | 2002-10-08 | |
PCT/US2003/031975 WO2004033652A2 (en) | 2002-10-08 | 2003-10-08 | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006502229A true JP2006502229A (ja) | 2006-01-19 |
JP2006502229A5 JP2006502229A5 (ja) | 2010-09-09 |
JP4628789B2 JP4628789B2 (ja) | 2011-02-09 |
Family
ID=32093990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004543576A Expired - Fee Related JP4628789B2 (ja) | 2002-10-08 | 2003-10-08 | 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7662971B2 (ja) |
EP (2) | EP1549624B1 (ja) |
JP (1) | JP4628789B2 (ja) |
KR (1) | KR20050070041A (ja) |
CN (1) | CN1703407A (ja) |
AT (1) | ATE431342T1 (ja) |
AU (1) | AU2003275493A1 (ja) |
BR (1) | BR0314980A (ja) |
CA (1) | CA2501575A1 (ja) |
DE (1) | DE60327640D1 (ja) |
EA (1) | EA008767B1 (ja) |
ES (1) | ES2325686T3 (ja) |
MX (1) | MXPA05003762A (ja) |
WO (1) | WO2004033652A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200501837B (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007522111A (ja) * | 2004-01-16 | 2007-08-09 | サノフイ−アベンテイス | アリールオキシアルキルカルバメート型誘導体、これらの調製方法及び治療における該誘導体の使用 |
JP2007524705A (ja) * | 2004-02-26 | 2007-08-30 | サノフイ−アベンテイス | ヘテロアリール−アルキルカーバメート誘導体、それらの製造方法、及び、faah酵素インヒビターとしてのそれらの使用 |
JP2010528017A (ja) * | 2007-05-25 | 2010-08-19 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 脂肪酸アミドヒドロラーゼの四環式阻害剤 |
JP2010533645A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-10-28 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 脂肪酸アミドヒドロラーゼの三環系阻害剤 |
JP2011529965A (ja) * | 2008-08-04 | 2011-12-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Faahの阻害剤として有用なオキサゾール誘導体 |
JP2013506639A (ja) * | 2009-10-02 | 2013-02-28 | アヴェクシン エーエス | 抗炎症性2−オキソチアゾールおよび2−オキソオキサゾール |
JP2015511239A (ja) * | 2012-02-17 | 2015-04-16 | エピテック グループ エッセ.エッレ.エッレ. | 炎症性疾患の治療に使用されるn−アシルエタノールアミンに対して特異的なアミダーゼを調節する組成物及び方法 |
JP2018150338A (ja) * | 2010-09-20 | 2018-09-27 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | オリゴヌクレオチドの送達のための新規な低分子量カチオン性脂質 |
US10259801B2 (en) | 2013-01-29 | 2019-04-16 | Avexxin As | Anti-inflammatory and antitumor 2-oxothiazoles ABD 2-oxothiophenes compounds |
US10851114B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-12-01 | Avexxin As | 2-oxothiatole compounds having activity as cPLA2 inhibitors for the treatment of inflammatory disorders and hyperproliferative disorders |
US11439625B2 (en) | 2016-03-14 | 2022-09-13 | Avexxin As | Combination therapy for proliferative diseases |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6462054B1 (en) * | 2000-03-27 | 2002-10-08 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
EP1549624B1 (en) | 2002-10-08 | 2009-05-13 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
DE102004039326A1 (de) * | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Neue medizinische Verwendungen und Verfahren |
US7351724B2 (en) | 2004-10-15 | 2008-04-01 | The Scripps Research Institute | Oxadiazole ketone inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
EP1836179B1 (en) | 2004-12-30 | 2015-05-06 | Janssen Pharmaceutica NV | Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions |
WO2007005510A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase |
WO2007061862A2 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-keto-oxazoles as modulators of fatty acid amide hydrolase |
WO2007098142A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-30 | The Scripps Research Institute | Oxazole ketones as modulators of fatty acid amide hydrolase |
CA2658887C (en) | 2006-07-28 | 2016-08-23 | University Of Connecticut | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
JP2010502711A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 脂肪酸アミドヒドロラーゼの置換オキサゾールケトンモジュレーター |
US8598202B2 (en) | 2008-02-19 | 2013-12-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase |
US20110184026A1 (en) * | 2008-06-19 | 2011-07-28 | Boger Dale L | C4-substituted alpha-keto oxazoles |
WO2010005572A2 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | The Scripps Research Institute | Alpha-keto heterocycles as faah inhibitors |
US8461159B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-06-11 | Jannsen Pharmaceutica BV | Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
US8598356B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-12-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
CN105399731A (zh) * | 2008-12-24 | 2016-03-16 | 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 | 药物化合物 |
AR076687A1 (es) * | 2009-05-18 | 2011-06-29 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Isoxazolinas como inhibidores de la amidahidrolasa de acidos grasos y com-posiciones farmaceuticas que los contienen |
WO2010141809A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
WO2011022348A1 (en) | 2009-08-18 | 2011-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ethylene diamine modulators of fatty acid amide hydrolase |
JP5738766B2 (ja) | 2009-09-09 | 2015-06-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 8−オキソジヒドロプリン誘導体 |
US20120225097A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-09-06 | Hawryluk Natalie A | Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah) |
US20130150346A1 (en) | 2010-01-08 | 2013-06-13 | Quest Ventures Ltd. | Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome |
KR20120123691A (ko) * | 2010-01-28 | 2012-11-09 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 통증 및 기타의 적응증의 치료를 위한 제약 조성물 |
US8343970B2 (en) | 2010-03-12 | 2013-01-01 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
WO2011123719A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain |
US9006433B2 (en) | 2010-04-21 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
UA108233C2 (uk) | 2010-05-03 | 2015-04-10 | Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот | |
CN102964311B (zh) * | 2011-09-01 | 2016-03-09 | 大丰海嘉诺药业有限公司 | 一种合成4-甲基-5-烷氧基噁唑的方法 |
EP3063144B1 (en) | 2013-11-01 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
NZ716494A (en) | 2014-04-28 | 2017-07-28 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
NZ716462A (en) | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
WO2016160168A1 (en) * | 2015-02-20 | 2016-10-06 | Cytec Industries Inc. | Aliphatic-aromatic heterocyclic compounds and uses thereof in metal extractant compositions |
RU2017134509A (ru) | 2015-04-24 | 2019-04-04 | Омерос Корпорейшн | Ингибиторы pde10 и соответствующие композиции и способы |
EP3095787A1 (en) * | 2015-05-22 | 2016-11-23 | Universiteit Leiden | Pharmaceutically active compounds as dag-lipase inhibitors |
CA3003611C (en) | 2015-11-04 | 2022-11-01 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
US5929247A (en) * | 1994-10-24 | 1999-07-27 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
TW200404789A (en) * | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
US6462054B1 (en) | 2000-03-27 | 2002-10-08 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
US20020103192A1 (en) * | 2000-10-26 | 2002-08-01 | Curtin Michael L. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1549624B1 (en) | 2002-10-08 | 2009-05-13 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
-
2003
- 2003-10-08 EP EP03759771A patent/EP1549624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-08 ES ES03759771T patent/ES2325686T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-08 EA EA200500633A patent/EA008767B1/ru unknown
- 2003-10-08 BR BR0314980-3A patent/BR0314980A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-08 WO PCT/US2003/031975 patent/WO2004033652A2/en active Application Filing
- 2003-10-08 DE DE60327640T patent/DE60327640D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-08 JP JP2004543576A patent/JP4628789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-08 AU AU2003275493A patent/AU2003275493A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-08 AT AT03759771T patent/ATE431342T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-08 CA CA002501575A patent/CA2501575A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-08 KR KR1020057006019A patent/KR20050070041A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-08 US US10/528,552 patent/US7662971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-08 CN CNA2003801009944A patent/CN1703407A/zh active Pending
- 2003-10-08 EP EP09006391A patent/EP2093220A3/en not_active Withdrawn
- 2003-10-08 MX MXPA05003762A patent/MXPA05003762A/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-03 ZA ZA200501837A patent/ZA200501837B/en unknown
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6010008930, PNAS, 2000, Vol.97, No.10, pp.5044−5049 * |
JPN6010008933, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, Vol.11, pp.1517−1520 * |
JPN6010009011, J. Org. Chem., 1987, Vol.52, pp.3413−3420 * |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007522111A (ja) * | 2004-01-16 | 2007-08-09 | サノフイ−アベンテイス | アリールオキシアルキルカルバメート型誘導体、これらの調製方法及び治療における該誘導体の使用 |
JP4705590B2 (ja) * | 2004-01-16 | 2011-06-22 | サノフイ−アベンテイス | アリールオキシアルキルカルバメート型誘導体、これらの調製方法及び治療における該誘導体の使用 |
JP2007524705A (ja) * | 2004-02-26 | 2007-08-30 | サノフイ−アベンテイス | ヘテロアリール−アルキルカーバメート誘導体、それらの製造方法、及び、faah酵素インヒビターとしてのそれらの使用 |
JP4824668B2 (ja) * | 2004-02-26 | 2011-11-30 | サノフイ−アベンテイス | ヘテロアリール−アルキルカーバメート誘導体、それらの製造方法、及び、faah酵素インヒビターとしてのそれらの使用 |
JP2010528017A (ja) * | 2007-05-25 | 2010-08-19 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 脂肪酸アミドヒドロラーゼの四環式阻害剤 |
JP2010533645A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-10-28 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 脂肪酸アミドヒドロラーゼの三環系阻害剤 |
JP2011529965A (ja) * | 2008-08-04 | 2011-12-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Faahの阻害剤として有用なオキサゾール誘導体 |
US10370344B2 (en) | 2009-10-02 | 2019-08-06 | Avexxin As | 2-oxothiazole compounds and method of using same for chronic inflammatory disorders |
US9597318B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-03-21 | Avexxin As | 2-oxothiazole compounds and method of using same for chronic inflammatory disorders |
JP2013506639A (ja) * | 2009-10-02 | 2013-02-28 | アヴェクシン エーエス | 抗炎症性2−オキソチアゾールおよび2−オキソオキサゾール |
JP2018150338A (ja) * | 2010-09-20 | 2018-09-27 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | オリゴヌクレオチドの送達のための新規な低分子量カチオン性脂質 |
JP2015511239A (ja) * | 2012-02-17 | 2015-04-16 | エピテック グループ エッセ.エッレ.エッレ. | 炎症性疾患の治療に使用されるn−アシルエタノールアミンに対して特異的なアミダーゼを調節する組成物及び方法 |
US10259801B2 (en) | 2013-01-29 | 2019-04-16 | Avexxin As | Anti-inflammatory and antitumor 2-oxothiazoles ABD 2-oxothiophenes compounds |
US11034666B2 (en) | 2013-01-29 | 2021-06-15 | Avexxin As | Anti-inflammatory and antitumor 2-oxothiazoles and 2-oxothiophenes compounds |
US11691959B2 (en) | 2013-01-29 | 2023-07-04 | Avexxin As | Anti-inflammatory and antitumor 2-oxothiazoles and 2-oxothiophenes compounds |
US10851114B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-12-01 | Avexxin As | 2-oxothiatole compounds having activity as cPLA2 inhibitors for the treatment of inflammatory disorders and hyperproliferative disorders |
US11439625B2 (en) | 2016-03-14 | 2022-09-13 | Avexxin As | Combination therapy for proliferative diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1549624B1 (en) | 2009-05-13 |
AU2003275493A1 (en) | 2004-05-04 |
ATE431342T1 (de) | 2009-05-15 |
WO2004033652A2 (en) | 2004-04-22 |
WO2004033652A3 (en) | 2004-09-16 |
MXPA05003762A (es) | 2005-07-22 |
CA2501575A1 (en) | 2004-04-22 |
JP4628789B2 (ja) | 2011-02-09 |
US20060111359A1 (en) | 2006-05-25 |
EA200500633A1 (ru) | 2005-10-27 |
EA008767B1 (ru) | 2007-08-31 |
ES2325686T3 (es) | 2009-09-14 |
ZA200501837B (en) | 2006-06-28 |
KR20050070041A (ko) | 2005-07-05 |
EP2093220A3 (en) | 2009-11-11 |
DE60327640D1 (ja) | 2009-06-25 |
EP1549624A2 (en) | 2005-07-06 |
US7662971B2 (en) | 2010-02-16 |
EP1549624A4 (en) | 2006-09-20 |
EP2093220A2 (en) | 2009-08-26 |
CN1703407A (zh) | 2005-11-30 |
BR0314980A (pt) | 2005-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4628789B2 (ja) | 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 | |
JP4931893B2 (ja) | Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物 | |
JP3997491B2 (ja) | カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 | |
JP5290749B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
US6891043B2 (en) | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase | |
Wu et al. | Synthesis and SAR of thiazolidinedione derivatives as 15-PGDH inhibitors | |
JP2006516254A (ja) | Pparモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体 | |
KR20010085340A (ko) | hPPARγ 및 hPPARα 활성제로서의 치환된옥사졸 및 티아졸 유도체 | |
JP2010504369A (ja) | 細菌ヘプトース合成の新規化学阻害剤、それらの調製方法および前記阻害剤の生物学的適用 | |
JPWO2008016175A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 | |
JPWO2015056782A1 (ja) | 新規アルキレン誘導体 | |
MX2011000044A (es) | Compuesto heterociclilo aromatico que contiene nitrogeno. | |
JP5244591B2 (ja) | ピリジルイソオキサゾール誘導体 | |
JP5100126B2 (ja) | ピリミジニルイソオキサゾール誘導体 | |
JP6284949B2 (ja) | Lrrk2阻害剤としてのアミノピリジン誘導化合物 | |
JPWO2007004733A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
WO2012033195A1 (ja) | 複素環化合物 | |
JP3466273B2 (ja) | テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬 | |
RU2144533C1 (ru) | Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100223 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100521 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100528 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100623 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100630 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20100722 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101022 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101110 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131119 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |