JP4628789B2 - 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 - Google Patents

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Description

［技術分野］
本発明は、脂肪酸加水分解酵素の阻害剤に関する。さらに特には、本発明は、複素環のヘッド基がテール領域に結合している種類の脂肪酸加水分解酵素の阻害剤に関する。
［背景］
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、多種多様の範囲のオレイルおよびアラキドニルアミド、ＣＢ１アゴニスト２−アラキドニルグリセロール、関連の１−アラキドニルグリセロールおよび１−オレイルグリセロールおよびアラキドン酸メチルを加水分解する内在性膜タンパク質であり、広範な生物活性な脂肪酸アミドまたはエステル基質が例示されている（Ｗ．Ｌａｎｇ，ら、（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，８９６−９０２；Ｓ．Ｋ．Ｇｏｐａｒａｊｕ，ら、（１９９８）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４４２，６９−７３；Ｙ．Ｋｕｒａｈａｓｈｉ，ら、（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３７，５１２−５１５およびＴ．Ｂｉｓｏｇｎｏ，ら、（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３２２，６７１．Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．，Ｔ．Ｂｉｓｏｇｎｏ，ら、（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１，１５−１９）。ＦＡＡＨのＣＮＳへの分布は、それが作用部位における神経調節作用のある脂肪酸アミドを分解し、調節に密接に関与することを示唆している（Ｅ．Ａ．Ｔｈｏｍａｓ，ら、（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５０，１０４７−１０５２）。広範な脂肪酸一級アミドはこの酵素によって加水分解されるが、ＦＡＡＨはアラキドニルおよびオレイル基質に最も効果的に作用すると思われる（Ｂ．Ｆ．Ｃｒａｖａｔ，ら、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８４，８３−８７およびＤ．Ｋ．Ｇｉａｎｇ，ら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４，２２３８−２２４２）。ＦＡＡＨは、初期の検討ではオレアミド加水分解酵素およびアナンダミドアミドヒドロラーゼ（anandamide amidohydrolase）と呼ばれた。
式Ａ−Ｂ−Ｃによって表されるクラスのＦＡＡＨ阻害剤は、Ｄａｌｅ Ｂｏｇｅｒ（米国特許第６，４６２，０５４号）によって開示されている。この式において、Ａは脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するα−ケト複素環ファーマコフォアであり、ＢはＡとＣを連結する鎖であって、炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される３〜９原子の直鎖状の骨格を有し、連結骨格は第１の末端と第２の末端を有し、第１の末端はＡのα−ケト基に共有結合しており、ただし、上記鎖の第１の末端がＡのα−ケト基に対してα−炭素である場合には、α−炭素は、任意選択的に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択される置換基でモノ−官能基化またはビス−官能基化されており、Ｃは、ＦＡＡＨに結合する結合サブユニットであり、上記α−ケト複素環ファーマコフォアの阻害活性を増強し、上記結合サブユニットは、アリール、アルケニル、アルキニルおよび１つ以上のヘテロ原子を有してもよく、少なくとも１つの不飽和を有する環構造からなる群から選択される基を含有するΠ−結合内に位置する少なくとも１つのΠ−不飽和を有し、Ｂの直鎖状骨格の第２の末端に共有結合されており、Π−結合内にΠ−不飽和を含有する基は、互いに連続して結合される４以上で９以下の原子の配列でＡのα−ケト基から分離されており、直鎖状の骨格を含む。
必要なのは、ヘッドがテール領域に結合しており、脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害に関して増強された活性を達成するために、ヘッド基が１つ以上の複素環を有するＦＡＡＨ阻害剤である。
［概要］
本発明は、α−ケト複素環ファーマコフォアとΠ−不飽和を有する結合サブユニットを使用するＦＡＡＨの改善された競合的阻害剤に関する。α−ケト複素環ファーマコフォアと結合サブユニットは、好ましくは炭化水素鎖によって互いに結合されている。改善点は、４位および／または５位にアルキルまたはアリール置換基を有するオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される複素環ファーマコフォアを使用することにある。ＦＡＡＨの改善された競合的阻害剤は、ＦＡＡＨの従来の競合的阻害剤より強い活性を示す。
本発明の一態様は、式：
Ａ−Ｂ−Ｃ
によって表される脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤に関する。
上記式において、Ａは阻害サブユニットであり、Ｂは連結サブユニットであり、Ｃは結合サブユニットである。
阻害サブユニットＡは脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するためのα−ケト複素環ファーマコフォアである。α−ケト複素環ファーマコフォアは、式：
Figure 0004628789
 によって表される。
上記式において、「ｈｅｔ」は以下の構造：
Figure 0004628789
 によって表される。
上記式において、Ｘは、炭素および窒素からなる群から選択され、Ｙは、酸素および硫黄からなる群から選択され、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、芳香環およびヘテロ芳香環からなる群から選択される。好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび以下の構造：
Figure 0004628789
Figure 0004628789
 によって表される基からなる群から選択される。
ただし、１）Ｒ1およびＲ2は共に水素にはなりえず、２）Ｘが窒素である場合には、Ｒ1は存在しない。
連結サブユニットＢは阻害サブユニットＡと結合サブユニットＣを連結するための鎖であって、かつ結合サブユニットＣを脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合させることを可能にすると同時に阻害サブユニットＡが脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するための鎖である。鎖は炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される３〜９原子の直鎖状の骨格を有し、連結骨格は第１の末端と第２の末端を有し、第１の末端はＡのα−ケト基に共有結合している。ただし、上記鎖の第１の末端が阻害サブユニットＡのα−ケト基に対してα−炭素である場合には、α−炭素は、任意選択的に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択される置換基でモノ−官能基化またはビス−官能基化されている。
結合サブユニットＣは、Π−不飽和を有するΠ−結合含有基である。結合サブユニットＣは、アリール、アルケニル、アルキニル、および１つ以上のヘテロ原子を有してもよく有さなくてもよい少なくとも１つの不飽和を有する環構造からなる群から選択される。結合サブユニットＣは、連結サブユニットＢの第２の末端に共有結合されている。阻害サブユニットＡが脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害すると同時に、Π−結合含有基内のΠ−不飽和は、Π−不飽和を脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合させることを可能にするための直鎖状の骨格を含めて、互いに連続して結合される３以上で９以下の原子の配列でＡのα−ケト基から分離されている。ただし、Ｃは、任意選択的に、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルである。
さらに別の好ましい実施態様において、α−ケト複素環ファーマコフォアの「ｈｅｔ」は、以下の基：
Figure 0004628789
Figure 0004628789
 から選択される。
さらに別の好ましい実施態様において脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤は以下の構造：
Figure 0004628789
 によって表される。
上記の構造において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択され、「ｎ」は２〜８の整数である。
本発明のさらに別の局面は、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法に関する。本発明の方法は、阻害濃度の上記阻害剤を脂肪酸アミド加水分解酵素に接触させるステップを使用する。脂肪酸アミドに接触させる結果、阻害剤の疎外活性を増強するために、阻害剤の結合サブユニットＣが、脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合する。
［詳細な説明］
ＦＡＡＨの改善された競合的阻害剤は、α−ケト複素環ファーマコフォアおよびΠ−不飽和を有する結合サブユニットを使用して開発された。α−ケト複素環ファーマコフォアと結合サブユニットは、好ましくは炭化水素鎖によって互いに結合されている。改善点は、４位および／または５位にアルキルまたはアリール置換基を含むオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される複素環ファーマコフォアを使用することにある。ＦＡＡＨの改善された競合的阻害剤は、非−アゾール複素環ファーマコフォアおよび／またはアリールまたはアルキル置換基のない複素環ファーマコフォアを使用するＦＡＡＨの従来の競合的阻害剤より強い活性を示す。
脂肪酸鎖に不飽和を導入すると阻害剤の効力が増加することを本明細書に開示するＦＡＡＨの改善された競合的阻害剤は確認している。ベンゼン環の導入は特に有効であることが証明された。同様に、親電子的カルボニルは、本明細書に開示されているＦＡＡＨの競合的阻害剤に関して強力な酵素阻害に必要であることが確認された。
方法
［阻害検討］
酵素アッセイは全て、１２５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のグリセロール、０．０２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．４ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ９．０の緩衝液からなる反応緩衝液に、ＦＡＡＨを含有する可溶化した肝細胞質膜抽出物を使用して、２０〜２３℃において実施した（Ｍ．Ｐ．Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、（１９９８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８、６１３−６１８およびＪ．Ｅ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎら、（１９９６）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，５９３８−５９４５）。最初の加水分解速度は、以前に記載されているように（Ｂ．Ｆ．Ｃｒａｖａｔｔら、（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６８、１５０６−１５０９およびＭ．Ｐ．Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、（１９９８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８、６１３−６１８）、14Ｃ−オレアミドのオレイン酸への分解を追跡することによってモニターした。この阻害は可逆的であり、時間依存的でなく、線形最小二乗適合を全ての反応進行曲線に使用し、Ｒ2値は常に＞０．９７であった。ＩＣ50値は、式ＩＣ50＝［ｌ］／（Ｋ0／Ｋi）−１］（式中、Ｋ0は阻害剤を使用しない対照の反応速度であり、Ｋiは濃度［ｌ］の阻害剤の反応速度である）を使用して３〜５の異なる阻害剤濃度において観察された（各阻害剤濃度における３つ以上の試験の）阻害から決定した（Ｋ．Ｃｏｎｄｅ−Ｆｒｉｅｂｏｅｓら、（１９９６）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８、５５１９−５５２５）。Ｋi値は、Ｄｉｘｏｎ方法によって測定された（一定の基質濃度における［ｌ］対１／速度プロットの加重線形適応（weighted linear fits）のｘ切片で、式、Ｋi＝−ｘint／［１＋［Ｓ］／Ｋm］）を使用してＫi値に変換した）。以前の研究は、ラットとヒトの酵素は相同性が高く（８４％）、ほぼ同じ基質特異性を示し、同じアミダーゼコンセンサス配列およびＳＨ３結合ドメインを組込んでいることを証明しており、ラットＦＡＡＨ用いてなされる観察は、ヒトＦＡＡＨと同じでないにしても、ほぼ類似していることを示唆している（Ｂ．Ｆ．Ｃｒａｖａｔら、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ３８４、８３−８７およびＤ．Ｋ．Ｇｉａｎｇら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４，２２３８−２２４２）。
図の詳細な説明：
図１は、試験した種々の化合物のＫｉを記載する２つの表を例示する。最初の表は、オキサゾールおよびオキサジアゾールがチアゾールより１０００倍以上強力であることを示す。興味深いことに、強力さはチアジアゾール複素環の別の窒素を置換することによってほぼ回復される。第２の表は、オキサゾールヘッド基の４位および５位の複素環の変更と、Ｋiに与える影響を示す。図２は図１の第２の表の続きである。データに見られる１つの傾向は、含窒素複素環の活性の増加である。
図３は、ＦＡＡＨのα−ケトオキサゾロピリジン阻害剤のＫiの表を例示する。明らかな傾向は表の下に記載されている。４−−アリール−置換オキサゾールヘッド基化合物および５−アリール−置換オキサゾールヘッド基化合物の図２からわかるように、環に塩基性の窒素を導入すると活性が大幅に増強される。窒素の位置の変化に伴うＫiの大きな変化はない。
図４は、脂肪酸側鎖の改変とＫiに与える影響を示す表を例示する。傾向は、先に試験したオキサゾロピリジン阻害剤とわずかに異なる。この５−（２−ピリジル）−置換オキサゾールの飽和ドデカノイル基は、望ましいアルキルフェニル側鎖よりＫiが低かった。化合物１８５と化合物２００の差は２倍にすぎない。
図５は、化合物２０６および２０７と、パラジウムに触媒されるクロス−カップリング反応を使用して化合物２０６および２０７を合成する方法を例示する。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、塩基および望ましいアリールまたはヘテロアリールボロン酸の存在下において触媒パラジウム（０）ジベンジリデンアセトンを使用して実施する（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２８５７−２４８３）。
図６は、ＦＡＡＨのα−ケト複素環阻害剤のＣ１８テールの二重結合の有無による化合物のＫiの変化を示す表を例示する。完全に飽和されている鎖に対して結合定数が５倍大きくなる程度にまで結合するのに鎖の不飽和が重要であることを、最初の３つの化合物は示している。本質的に同じ結果が次の２つのヘッド基で観察される。
図７に、ＦＡＡＨのα−ケトオキサゾロピリジン阻害剤の脂肪酸側鎖を改変することが化合物のＫiに与える影響を示す表を例示する。この表は、種々の炭化水素テール基を互いに比較しており、一般的な傾向をチャートの下の行に要約している。最良の飽和鎖は炭素数８〜１２のものである。フェニル含有側鎖は、このヘッド基を有する飽和側鎖の約３倍強力である。最良のＫiはこのシリーズの化合物では２００ｐＭであった。
図８は、第一世代の阻害剤とそれらのＦＡＡＨのＩＣ50を示す表を例示する。ＩＣ50の値は、この酵素の対応するＫiより約１０倍大きい。設計した阻害剤と比較するためにトリフルオロメチルケトンを加えている。ＩＣ50は化合物のＫiと良好に対応する。また、化合物１１８は最低のＩＣ50および最低のＫiの両方を有する。
図９は、第二世代の阻害剤とそれらのＦＡＡＨのＩＣ50を示す表を例示する。第二世代の阻害剤は、対応するそれらのＫiと比較するとＩＣ50の変動が大きいことを示す。
図１０は、置換オキサゾール阻害剤を合成する方法を例示する一連の反応を例示する。ページの上の最初の反応はオキサゾールの２位をアシル化する方法を示す。オキサゾールを、先ず、ｎ−ブチルリチウムでリチウム化し、塩化亜鉛でトランス金属化（transmetallated）し、ヨウ化銅（Ｉ）を添加して銅塩を形成し、次いで酸塩化物で銅塩をアシル化する。詳細な手法は、実験セクションにおいて、化合物１６２について記載されている。２−アシルオキサゾールを製造する第２の方法は、標準的なリチウム化を実施し、次いでＷｅｉｎｒｅｂアミドでアシル化する。化合物１４４は、実験セクションに概略するこの方法によって合成した。残りの２つの反応は、４−置換複素環または５−置換複素環の逆合成を示す。最後の反応では、Ｘはハロゲンまたは他の離脱基である。
図１１は、ＯＬ−１３５（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）注射後６０分の熱疼痛反応の低下を示す棒グラフを例示する。この試験は、尾休薬試験（tail withdrawal test）であり、ビヒクルでは影響がないが、ＯＬ−１３５の投与後では顕著な遅延が見られる。［ｐ＜０．００１、１群あたりＮ＝１２匹のマウス、結果は平均±Ｓ．Ｅ．として示す］
図１２は、ＯＬ−１３５（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）注射後６０分の熱疼痛反応の低下を示す棒グラフを例示する。この試験はホットプレート試験であり、ビヒクルでは影響がないが、ＯＬ−１３５の投与後では幾分か遅延が見られる。［ｐ＜０．００１、１群あたりＮ＝１２匹のマウス、結果は平均±Ｓ．Ｅ．として示す］
図１３は、尾液浸試験（tail immersion test）においてＯＬ−１３５の鎮痛作用をＳＲ１４１７１６Ａが遮断することを示す棒グラフを例示する。マウスにビヒクルまたはＳＲ１４１７１６Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射し、１０分後、全ての被験動物にＯＬ−１３５（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与し、次いで２回目の注射の１時間後に尾液浸試験において評価した。（ビヒクルで前処理したＯＬ−１３５処理マウス対それらの注射前のベースライン潜時またはＳＲ１４１７１６Ａで前処理したＯＬ−１３５処理マウスについてｐ＜０．００１）。結果は平均±Ｓ．Ｅ．として示す。Ｎ＝６匹のマウス／群。
図１４は、ホットプレート試験においてＯＬ−１３５の鎮痛作用をＳＲ１４１７１６Ａが遮断することを示す棒グラフを例示する。マウスにビヒクルまたはＳＲ１４１７１６Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射し、１０分後、全ての被験動物にＯＬ−１３５（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与し、次いで２回目の注射の１時間後にホットプレート試験において評価した。［ビヒクルで前処理したＯＬ−１３５処理マウス対それらの注射前のベースライン潜時またはＳＲ１４１７１６Ａで前処理したＯＬ−１３５処理マウスについてｐ＜０．００１。結果は平均±Ｓ．Ｅ．として示す。Ｎ＝６匹のマウス／群］。
図１５は、エステルのα位をフッ素、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチル基で官能基化する方法を例示する。キラルα−フルオロエステルを製造するための非対称方法を示すが、当業者には、トリフルオロメチル誘導体の製造を非対称的に実施する方法は既知である。これらの方法は、「Ｒ」に存在する任意の官能基は好適に保護されていると仮定している。
図１６は、塩素、α−アルキル−α−ヒドロキシル、α−アルキル−α−トリフルオロメチルおよびα−アルキル−α−フルオロ基をエステルに付加しうる方法を例示する。「Ｒ」が何であるかに応じて、これらのエステルまたは対応する酸は市販品を購入できるものもある。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、対応するα−ヒドロキシエステルからα−クロロ化合物を得るために実施される。α−アルキルエステルのエノラートの非対称水酸化は、非対称オキサジリジン（Ｉ）を使用することによって実施される。この図の最後の２つの生成物はラセミ体として得られる。
［実験］
１−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン．（１４０）
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量，０．０２５ｍｍｏｌ，１１ｍｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）の懸濁液を、室温においてＮ2雰囲気下で１−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オール（７ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）溶液で処理した。６時間後、懸濁液をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（７７ｍｇ）の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６．５ｍＬ）の溶液に注いだ。混合物を室温において１時間撹拌し、層を分離した。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１５ｃｍ，２％のＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、１−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン（１４０）（５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率７５％）を暗黄色の油状物質として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）ｄ９．３４（ｓ，１Ｈ）、５．４２−５．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．１９（ｍ，２０Ｈ）、０．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＤＣ１3）Ｕmax ２９４０、２８６０、１７０５、１６１２、１５４７、１５１０、１４２３、１３８０ ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ３３５．２６８９（Ｃ20Ｈ34Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３３５．２６９８である）。
１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン。（１４１）
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量，０．０１３ｍｍｏｌ，１４ｍｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）の懸濁液を、室温においてＮ2雰囲気下で１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オール（４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）溶液で処理した。１０時間後、懸濁液をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（４０ｍｇ）の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３．４ｍＬ）の溶液に注いだ。混合物を室温において１時間撹拌し、層を分離した。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１５ｃｍ，２％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン（１４１）（３ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，収率７０％）を暗黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ３５１．２４６４（Ｃ20Ｈ34Ｎ2ＯＳ＋Ｈ+は３５１．２４７０である）。
１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（１４２）
この物質は、１６２について記載する手法を使用して、５−フェニルオキサゾールから製造した（Ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７２，２３６９−２３７２）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，３％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により１４２（１９２ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ，７２％）を無色の結晶状粉末として得た：ｍｐ３２．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４３２．２８９２（Ｃ27Ｈ39ＮＯ2＋Ｎａ+は４３２．２８７３である）。
１−オキソ−１−［５（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９−（Ｚ）−オクタデセン．（１４３）
この物質は、１６２に記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールから製造した（Ｓａｉｋａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７９，２７，７９３−７９６）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，１％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）により、１４３（６４．３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，２４％）を淡黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４３３．２８２６（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋Ｎａ+は４３３．２８２５である）。
１−オキソ−１−［５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．（１４４）
ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．１３ｍＬ，０．３２５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を、５−（３−ピリジル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７９，２７，７９３−７９６）（４５ｍｇ，０．３０８ ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に−７８℃において滴下し、得られた溶液を−７８℃において１０分間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオレオイルアミド（１００ ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、混合物を加温して室温にした。１６時間撹拌後、水（１５ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５×１２ｃｍ，ＣＨＣｌ3）により、１４４（４０．４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，収率３２％）を無色の結晶状粉末として得た：ｍｐ３５．５〜３６．０°Ｃ；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１１．３００２（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４１１．３００６である）。
１−オキソ−１−［５−（４−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．（１４５）
この物質は、１４４について記載した手法を使用して、５−（４−ピリジル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７９，２７，７９３−７９６）から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５×１２ｃｍ，３％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、１４５（８０．８ｍｇ，０．１９７ ｍｍｏｌ，６４％）を無色の固体として得た：ｍｐ４８．０〜４９．０°Ｃ；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１１．３００４（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４１１．３００６である）。
１−［５−（１−メチルピロール−２−イル）オキサゾール−２−イル］−１−オキソ−９−（Ｚ）−オクタデセン．（１５０）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（１−メチルピロール−２−イル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７９，２７，７９３−７９６）から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１５０（１５７ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ，５９％）を淡い赤色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１３．３１７２（Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４１３．３１６３）。
１−オキソ−１−［５−（２−チエニル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５１）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−チエニル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７９，２７，７９３−７９６）から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，５％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、１５１（１６５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，６１％）を淡黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１６．２６１７ （Ｃ25Ｎ37ＮＯ2Ｓ＋Ｈ+は４１６．２６１８である）。
１−［５−（２−フリル）オキサゾール−２−イル］−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５２）
この物質は、１６２について記載する手法を使用して５−（２−フリル）オキサゾール（Ｓａｉｋａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７９，２７，７９３−７９６）から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，３％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、１５２（１７７ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ，６８％）を淡い橙色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４００．２８４９（Ｃ25Ｈ37ＮＯ3＋Ｈ+は４００．２８４６である）。
１−オキソ−１−［５−（チアゾール）−２−イル］オキサゾール−２−イル］−９−（Ｚ）−オクタデセン．（１５４）
５−（チアゾール）−２−イル］オキサゾール．
炭酸カリウム（６９０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２−チアゾールカルボキシアルデヒド（５６６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，１．０ 当量）および（ｐ−トルエンスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）（９７５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，１．０当量）の蒸留メタノール（１５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３時間環流して撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム（７０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１５ｇ，ヘキサン：エーテル＝５：１）により、５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール（６２６ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ，８２％）を淡黄色の結晶性粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，２５０ ＭＨｚ）δ７．９６（ｓ，１ Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝３．３Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
１−オキソ−１−［５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．
この物質は、１６２について記載する手法を使用して、５−（チアゾール−２−イル）オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，１０％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、１５４（９７．２ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ，３６％）を淡黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ３２．０〜３２．５°Ｃ；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１７．２５７２（Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈ+は ４１７．２５７０である）。
１−オキソ−１−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５５）
５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）オキサゾール．この物質は、５−（チアゾール−２−イル）オキサゾールについて記載した手法を使用して、１−メチルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドから収率７９％で製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）により、５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）オキサゾール（５８６ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ，７９％）を黄色の結晶性粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
１−オキソ−１−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５５）
この物質は、１６２に記載する手法を使用して、５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５×１２ｃｍ，５０％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、１５５（４４．６ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，１７％）を淡い橙色の結晶性粉末として得た：ｍｐ．４６．０〜４７．０°Ｃ；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１４．３１２３（Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ2＋Ｈ+は４１４．３１１５である）。
１−［５−（３−チエニル）オキサゾール−２−イル］−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５８）
５−（３−チエニル）オキサゾール．この物質は、５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール（上記参照）について記載した手法を使用して、チオフェン−３−カルボキシアルデヒドから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、５−（３−チエニル）オキサゾール（５１９ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ，３４％）を黄色の油状物質として得た：1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９および１．１Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９および２．９Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９および１．１Ｈｚ）。
１−オキソ−１−［５−（３−チエニル）オキサゾール−２−イル」−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５８）
この物質は、１６２について記載する手法を使用して、５−（３−チエニル）オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５×１２ｃｍ，５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１５８（１０２ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，３８％）を淡黄色の油状物質として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６および１．５Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０および２．６Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０および１．５Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．４４〜５．２７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１０〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８４〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１． １９（ｍ，２０Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＩＲ（フィルム）Ｕmax３１０９，３００５，２９２０，２８５２，１６９４，１６０１，１５２０，１４７９，１４０３，１３７７，１３１８，１１２０，１０４１，９７６，９０９，８５７，７８６，７３３，６９３，６１０ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１６．２６３２（Ｃ25Ｈ37ＮＯ2Ｓ＋Ｈ+は４１６．２６１８である）。
１−［５−（３−フリル）オキサゾール−２−イル］−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５９）
５−（３−フリル）オキサゾール．この物質は、５−（チアゾール−２−イル）オキサゾールについて記載した手法を使用して、３−フルアルデヒドから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，１０％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、５−（３−フリル）オキサゾール（２１２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１６％）を黄色の油状物質として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
１−［５−（３−フリル）オキサゾール−２−イル］−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（１５９）
この物質は、１６２について記載する手法を使用して、５−（３−フリル）オキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ，５％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、１５９（５４．８ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ，２１％）を淡黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４００．２８４８（Ｃ25Ｈ37ＮＯ3＋Ｈ+は４００．２８４６である）。
１−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（１６２）
４−フェニルオキサゾール（Ｇｉａｒｄｉｎａ，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１７９４〜１８０７）（９４．４ ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に−７８℃においてＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．２９ｍＬ，０．７２５ｍｍｏｌ，１．１当量）をＮ2雰囲気下で滴下して処理し、得られた溶液を−７８℃において２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，２．６０ｍＬ，１．３０ ｍｍｏｌ，２．０当量）を混合物に滴下し、混合物を加温して０℃にした。０℃において４５分間撹拌後、ＣｕＩ（１０７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を混合物に添加した。次いで、これを０℃において１０分間撹拌し、塩化９（Ｚ）−オクタデセン−１−オイル（３８５ｍｇのオレイン酸と０．３４ｍＬの塩化オキサリルから製造、１．３０ｍｍｏｌ，２．０当量）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、混合物を０℃においてさらに１時間撹拌した。反応混合物をヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物（６０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ４ＯＨ（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５×１２ｃｍ、３％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により、１６２（１１５ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ，４３％）を無色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４３２．２８８６ （Ｃ27Ｈ39ＮＯ2＋Ｎａ+は４３２．２８７３である）。
１−（４−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン．（１６３）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−４−イル）ピリジン（４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．０３０ｍｍｏｌ，１２ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，０．０５４ｍｍｏｌ，２２ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．０２７ｍｍｏｌ，５ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにオレイン酸（２当量，０．０５４ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，０．２７ｍｍｏｌ，３４ｍｇ，２４ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。塩化オレオイルの溶液を添加し、この溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、１−（４−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン（１６３）（５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，収率４２％）を茶色の残渣として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．６８（ｍ，４Ｈ），５．４０〜５．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．１７（ｍ，２０Ｈ），０．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＤＣｌ3）Ｕmax２９２５，２８６０，１７０５，１６０５，１５７０，１５０１，１４２５，１３８５ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ４１１．３００３（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４１１．３００６である）。
１−（４−ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン．（１６４）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、３−（オキサゾール−４−イル）ピリジン（６ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．０４５ｍｍｏｌ，１８ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，０．０８２ｍｍｏｌ，３３ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．０４１ｍｍｏｌ，８ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにオレイン酸（２当量，０．０８２ｍｍｏｌ，２３ｍｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，０．４１ｍｍｏｌ，５２ｍｇ，３７ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。塩化オレオイルの溶液を添加し、この溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、１−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン（１６４）（４ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ，収率２３％）を茶色の残渣として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ ＭＨｚ）ｄ ８．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７． ５４（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．２６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７． ４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８３〜１．７０（ｍ， ２Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＤＣｌ3）Ｕmax２９２６，２８７１，１７００，１６０１，１５６４，１５１０，１４２１，１３８２ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ４１１．３０１２（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４１１．３００６である）。
１−（４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン．
（１６５）Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、４−（オキサゾール−４−イル）ピリジン（３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．０２３ｍｍｏｌ，９ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，０．０４２ｍｍｏｌ，１７ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．０２１ｍｍｏｌ，４ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにオレイン酸（２当量，０．０４２ｍｍｏｌ，１２ｍｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，０．２１ｍｍｏｌ，２７ｍｇ，１９ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。塩化オレオイルの溶液を添加し、この溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により、１−（４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデセ−９−エン−１−オン（１６５）（２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，収率２４％）を茶色の残渣として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０〜７．６１（ｍ，３Ｈ），５．４２〜５．２７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２〜１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１． ２１（ｍ，２０Ｈ），０．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＤＣｌ3）Ｕmax２９２６，２８７３，１７０２，１６１２，１５５９，１５１２，１４２５，１３８０ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ４１１．２９９７（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４１１．３００６である）。
１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデカン−１−オン．（１８２）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１１３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．８５ｍｍｏｌ，０．３４ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．５４ｍｍｏｌ，３．１ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．７７ｍｍｏｌ，１４７ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにステアリン酸（２当量，１．５４ｍｍｏｌ，４４０ｍｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．２ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，７．７ｍｍｏｌ，０．９８ｇ，０．６８ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化ステアロイルの溶液を添加し、この溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）オクタデカン−１−オン（１８２）（９７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，収率３１％）を白色の粉末として得た：ｍｐ８６〜８７℃：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ ＭＨｚ）ｄ８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．２７（ｍ，１Ｈ），３．１０ （ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．１９（ｍ，２８Ｈ），０．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．６，１５７．４，１５３．２，１５０．１（２Ｃ），１３７．１，１２６．８，１２４．１，１２０．３， ３９．２，３１．９，２９．７（５Ｃ），２９．６（２Ｃ），２９．６，２９．４，２９．３（２Ｃ），２９．２，２４．０，２２．７，１４．１；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９４２，２８７１，１７０１，１６０１，１４２９，１３７６ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ４１３．３１７０（Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ2 ＋Ｈ+は７１３．３１６２である）。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン．（１８３）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（９７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．７２ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．３０ｍｍｏｌ，２．６ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．６５ｍｍｏｌ，１２４ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。塩化パルミトイル（２当量，１．３ｍｍｏｌ，３５７ｍｇ，０．３９ｍＬ）を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（１８３）（１０３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率４２％）をオフホワイトの粉末として得た：ｍｐ７８〜８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．２７ （ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，２４Ｈ），０．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．６，１５７．４，１５３．２，１５０．１，１４６．３，１３７．０，１２６．８，１２４．１，１２０．４，３９．２，３１．９，２９．６（２Ｃ），２９．６（２Ｃ），２９．４（２Ｃ），２９．３（３Ｃ），２９．２ ２４．０，２２．７，１４．１；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９３５，２８４７，１６９９，１６０５，１４２５，１３８１ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ３８５．２８４１（Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ2＋Ｈ＋は３８５．２８４９である）。
１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）テトラデカン−１−オン．（１８４）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（９７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．７３ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．３２ｍｍｏｌ，２．７ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．６６ｍｍｏｌ，１２６ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにミリスチン酸（２当量，１．３２ｍｍｏｌ，３０３ｍｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．２ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，６．６ｍｍｏｌ，０．８４ｇ，０．６８ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化ミリストイル溶液を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）テトラデカン−１−オン（１８４）（１０２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，収率４４％）を白色の粉末として得た：ｍｐ７９〜８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．１８（ｍ，２０Ｈ），０．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．６，１５７．４，１５３．２，１５０．１（２Ｃ），１４６．４，１３７．１，１２６．８，１２４．１，１２０．３，３９．１，３１．９，２９．６（２Ｃ），２９．６，２９．４，２９．３（２Ｃ），２９．２，２４．０，２２．７，１４．１；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９６０，２８７８，１７０５，１５９８，１４２６，１３８７ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ３５７．２５３６（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３５７．２５３６である）。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ドデカン−１−オン．（１８５）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１０２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．７７ｍｍｏｌ，０．３１ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．４０ｍｍｏｌ，２．８ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．７０ｍｍｏｌ，１３３ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。塩化ラウロイル（２当量，１．４ｍｍｏｌ，３０６ｍｇ，０．３２ｍＬ）を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ドデカン−１−オン（１８５）（１２２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，収率５３％）をオフホワイトの粉末として得た：ｍｐ７３〜７４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８３〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．１９（ｍ，１６Ｈ），０．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ；３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．６，１５３．２，１５０．１（２Ｃ），１４６．３，１３７．１，１２６．８，１２４．１，１２０．３，３９．１，３１．９，２９．６（２Ｃ），２９．４，２９．３，２９．２（２Ｃ），２４．０，２２．７，１４．１；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９２９，２８５７，１７０４，１６０９，１４１５，１３７８ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ３２９．２２１４（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３２９．２２２３である）。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）デカン−１−オン．（１８７）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．７５ｍｍｏｌ，０．３０ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．４０ｍｍｏｌ，２．８ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．６８ｍｍｏｌ，１３０ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。塩化デカノイル（２当量，１．４ｍｍｏｌ，２７０ｍｇ，０．２９ｍＬ）を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）デカン−１−オン（１８７）（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率４０％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ５６〜５７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６９〜８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３３〜７．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．１９（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．５，１５７．３，１５３．１，１５０．０，１４６．２，１３６．９，１２７．８，１２４．１，１２０．３，３９．１，３１．８，２９．４，２９．３，２９．２，２９．１，２４．０，２２．６，１４．０；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９３０，２８４５，１６９７，１６０１，１４２２，１３８０ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ３００．１９１１（Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３０１．１９１０である）。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ノナン−１−オン．（１８８）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１１７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．８８ｍｍｏｌ，０．３５ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．６０ｍｍｏｌ，３．２ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．８０ｍｍｏｌ，１５２ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにノナン酸（２当量，１．６０ｍｍｏｌ，２５３ｍｇ，０．２８ｍＬ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．２ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，８．０ｍｍｏｌ，１．０２ｇ，０．７０ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化ノナノイル溶液を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ノナン−１−オン（１８８）（９４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率４１％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ５６〜５７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４〜７．７１（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．１６（ｍ，１０Ｈ），０．８８〜０．７７（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．４，１５７．３，１５３．１，１５０．０，１４６．２，１３７．０，１２６．８，１２４．０，１２０．３，３９．０，３１．７，２９．２，２９．０，２４．０，２３．９，２２．５，１４．０；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９２２，２８５６，１７０５，１６９７，１６００，１４２０，１３８１ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ２８７．１７４４ （Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２８７．１７５４である）。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）オクタン−１−オン．（１８９）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１１１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．８４ｍｍｏｌ，０．３３ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．５２ｍｍｏｌ，３．０ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．７６ｍｍｏｌ，１４５ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにオクタン酸（２当量，１．５２ｍｍｏｌ，２１９ｍｇ，０．２４ｍＬ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．２ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，７．６ｍｍｏｌ，０．９６ｇ，０．６６ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化オクタノイル溶液を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）オクタン−１−オン（１８９）（１０７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，収率５２％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ５６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．１７（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．５，１５７．３，１５３．１，１５０．０，１４６．２，１３７．０，１２７．８，１２４．１，１２０．３，３９．１，３１．６，２９．０，２８．９，２４．０，２２．５，１４．０；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９２６，２８４９，１６９４，１６０１，１４９９，１４７０，１４２６，１３８２ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ２７３．１５９５（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２７３．１５９７）である。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン．（１９０）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１１２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．８５ｍｍｏｌ，０．３４ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．５８ｍｍｏｌ，３．１ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．７７ｍｍｏｌ，１４６ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにヘプタン酸（２当量，１．５５ｍｍｏｌ，２０２ｍｇ，０．２２ｍＬ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．２ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，７．８ｍｍｏｌ，０．９９ｇ，０．６８ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化ヘプタノイル溶液を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘプタン−１−オン（１９０）（９７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率４９％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ５２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝ ７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．５，１５７．３，１５３．２，１５０．０，１４６．３，１３７．０，１２６．８，１２４．１，１２０．３，３９．１，３１．４，２８．８，２３．９，２２．４，１４．０；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９３３，２８４７，１６９８，１６０４，１４３０，１３８７ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ２５９．１４３６（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２５９．１４４１である）。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン．（１９１）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１１６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．８７ｍｍｏｌ，０．３５ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．５８ｍｍｏｌ，３．２ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．７９ｍｍｏｌ，１５１ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコにヘキサン酸（２当量，１．５８ｍｍｏｌ，１８６ｍｇ，０．２０ｍＬ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．２ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，８．０ｍｍｏｌ，１．０２ｇ，０．７０ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化ヘキサノイル溶液を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ヘキサン−１−オン（１９１）（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率２５％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ４９〜５０．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５〜７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．２６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．３１（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８１．５，１５０．３，１４６．２，１４３．０，１３９．３，１３０．０，１１９．８，１１７．０，１１３．３，３２．０，２４．２，１６．６，１５．３，６．８；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９５７，２８７２，１７００，１６７７，１６０３，１４２６，１３８７ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ２４５．１２８４（Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２４５．１２８４である）。
１−（５−ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン．（１９２）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（１１６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．８７ｍｍｏｌ，０．３５ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．５８ｍｍｏｌ，３．２ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．７９ｍｍｏｌ，１５１ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。分液フラスコに吉草酸（２当量，１．５８ｍｍｏｌ，１６１ｍｇ，０．１７ｍＬ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．２ｍＬ）溶液を添加し、Ｎ2雰囲気下において０℃に冷却したこの溶液に、塩化オキサリル（５当量，７．８９ｍｍｏｌ，１．００ｇ，０．６９ｍＬ）を添加した。室温において２時間撹拌後、溶液を減圧下濃縮し、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化バレリル溶液を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１９２）（４３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率２４％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ３６〜３７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６８〜８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８９〜７．８１（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８３〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．５，１６２．１，１５７．６，１５０．０，１３７．１，１２７．９，１２６．８，１２４．１，１２０．３，３８．９，２６．０，２２．２，１３．８；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９５４，２９２６，２８６２，１７００，１６９０，１６０２，１４７２，１４２７，１３８１，ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ２５３．０９５０（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2＋Ｎａ+は２５３．０９４７である）。
１−［５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル］ブタン−１−オン．（１９３）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（９８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．７４ｍｍｏｌ，０．３ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．３４ｍｍｏｌ，２．７ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．６７ｍｍｏｌ，１２８ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。塩化ブチリル（２当量，１．３４ｍｍｏｌ，１４３ｍｇ，０．１４ｍＬ）を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−（５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）ブタン−１−オン（１９３）（６８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，収率４６％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ５４〜５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６５〜８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．２６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．４，１６２．０，１５７．３，１５０．１，１４６．３，１３６．９，１２６．８，１２４．１，１２０．３，４０．９，１７．５，１３．５；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９６３，２９３３，２８７２，１６７５，１４６９，１４２６，１３８７，１２２７ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ２１７．０９６８（Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２１７． ０９７１である）。
１−［５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル］プロパン−１−オン．（１９４）
Ｎ2雰囲気下において−７５℃に冷却した、２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン（９８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．１当量，０．７４ｍｍｏｌ，０．３ｍＬ）で処理し、２０分間撹拌した。ＺｎＣｌ2（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液，２．０当量，１．３４ｍｍｏｌ，２．７ｍＬ）を−７５℃において添加し、０℃において４５分間撹拌した。ＣｕＩ（１．０当量，０．６７ｍｍｏｌ，１２８ｍｇ）を添加し、溶液を０℃において１０分間撹拌した。塩化プロピオニル（２当量，１．３４ｍｍｏｌ，１２４ｍｇ，０．１２ｍＬ）を添加し、溶液を０℃において１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１７．５ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、１−［５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル］プロパン−１−オン（１９４）（８９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，収率６５％）を明るい茶色の粉末として得た：ｍｐ６５〜６７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）ｄ ８．６５〜８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８６〜７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．２６（ｍ，１Ｈ），３．１８〜３．０８（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．２１（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６２．５ＭＨｚ）ｄ １８８．８，１６１．９，１５７．２，１５０．１，１４６．３，１３６．９，１２６．８，１２４．０，１２０．３，３２．５，７．８；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｕmax２９３５，２８６２，１６９９，１４７１，１４２６，１３７７ｃｍ-1；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＤＨＢ）ｍ／ｚ２０３．０８１８（Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ2＋Ｈ＋は２０３．０８１５である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−２−フェニルエタン．（１９５）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールとフェニル酢酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１９５（５．７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，３％）を黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮＡＩ）ｍ／ｚ２６５．０９６３（Ｃ16Ｈ12Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２６５．０９７１である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−３−フェニルプロパン．（１９６）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールとヒドロ桂皮酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１９６（４６．９ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ，２６％）を黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ６７．０〜７０．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ２７９．１１２０（Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２７９．１１２８である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−４−フェニルブタン．（１９７）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと４−フェニル酪酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１９７（２８．３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，１５％）を黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ６９．０〜７２．０°Ｃ；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ２９３．１２８７（Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２９３．１２８４である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−５−フェニルペンタン．（１９８）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと５−フェニルペンタン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１９８（３９．５ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，２０％）を黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ４９．０〜５１．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ３０７．１４４０（Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３０７．１４４１である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−６−フェニルヘキサン．（１９９）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと６−フェニルヘキサン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１９９（５０．０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，２４％）を淡黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ４３．５〜４５．５℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮＡＩ）ｍ／ｚ３２１．１６０７（Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３２１．１５９７）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−７−フェニルヘプタン．（２００）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと７−フェニルヘプタン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により２００（７０．９ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，３３％）を淡黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ４５．０〜４８．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ３３５．１７５６（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３３５．１７５４である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−８−フェニルオクタン．（２０１）この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと８−フェニルオクタン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により２０１（６２．６ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，２８％）を淡黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ７２．０〜７３．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮＡＩ）ｍ／ｚ３４９．１９０５（Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は３４９．１９１０である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９−フェニルノナン．（２０２）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと９−フェニルノナン酸（Ｋｉｕｃｈｉ，Ｆ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，６８５−６９６）から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により２０２（８８．９ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ，３５％）を淡黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ３９．０〜４１．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ３６３．２０５８（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2＋Ｈ＋は３６３．２０６７である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９−デセン．（２０３）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと９−デセン酸から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により２０３（６４．５ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ，３３％）を淡黄色の結晶性粉末として得た：ｍｐ５５．０〜５７．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ２９９．１７４８（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２９９．１７５４である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９−デシン．（２０４）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールと９−デシン酸（ｄｅｃｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により２０４（６７．９ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ，４７％）を無色の結晶性粉末として得た：ｍｐ６４．５〜６５．５℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮＡＩ）ｍ／ｚ２９７．１５８９（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は２９７．１５９７である）。
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９−オクタデシン．（２０５）
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、５−（２−ピリジル）オキサゾールとステアロル酸（stearolic acid）から製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により２０５（７５．７ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，２９％）を無色の結晶性粉末として得た：ｍｐ４１．０℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４０９．２８５０（Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４０９．２８４９である）。
１−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（２１２）
４，５−ジフェニルオキサゾール．α−ブロモ−α−フェニルアセトフェノン（臭化デンシル（ｄｅｎｓｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ） ，５．５３ｇ，２０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ギ酸アンモニウム（４．４ｇ，６９．８ｍｍｏｌ，３．５当量）とギ酸（９６％，２１．３ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱環流した。混合物を室温に冷却し、氷冷した水（７０ｍＬ）に滴下し、次いで３０％ＮａＯＨ水溶液を添加して溶液を塩基性にした。これをエーテル（２００ｍＬ、次いで１００ｍＬ）で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１２ｃｍ，２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、４，５−ジフェニルオキサゾール（７５２ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ，１７％）を淡黄色の油状物質として得た：1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２〜７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４５〜７．３３（ｍ，６Ｈ）。
１−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、４，５−ジフェニルオキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１２ｃｍ，２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により２１２（３３．３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，１１％）を黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）M/Z５０８．３１７７（Ｃ33Ｈ43ＮＯ2＋Ｎａ+は５０８．３１８６である）。
１−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．（２１３）
４，５−ジメチルオキサゾール．（Ｔｈｅｉｌｉｇ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５３，８６，９６−１０９）
３−クロロ−２−ブタノン（２．５０ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）、臭化テトラブチルアンモニウム（１５２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびホルムアミド（７．５ｍＬ）の混合物を１００℃において６時間加熱した。生成物を大気圧下において混合物から蒸留して、４，５−ジメチルオキサゾール（浴温度１５０〜１７０℃，７９６ｍｇ，８．２０ｍｍｏｌ，３５％）を無色の油状物質として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3， ２５０ＭＨｚ）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
１−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−１−オキソ−９（Ｚ）−オクタデセン．
この物質は、１６２について記載した手法を使用して、４，５−ジフェニルオキサゾールから製造した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２．５ｃｍ×１２ｃｍ，５％Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）により２１３（１０６ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，４５％）を黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ （ＮＢＡ−ＮＡＩ）ｍ／ｚ３６２．３０４９（Ｃ23Ｈ39ＮＯ2＋Ｈ+は３６２．３０５４である）。
１−ヒドロキシ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．
１−オキソ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン（１４３）（１３．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のメタノールとＴＨＦの１：１混合物（３．０ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。０℃において２０分撹拌後、混合物に飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、２６（７．２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，５５％）を無色の固体として得た：ｍｐ．３７．５〜３９．５℃；ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ４１３．３１６４（Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+は４１３．３１６２である）。
１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン．
１−ヒドロキシ−１−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］−９（Ｚ）−オクタデセン（２６，２１．８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（６９．３ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，５．０当量）および四臭化炭素（８７．６ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，５．０当量）を０℃において添加した（同様の反応が報告されている：Ｂｏｈｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７６，１０９，１５８６−１５８８）。０℃において３０分撹拌後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１．５ｃｍ×１２ｃｍ，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、２７（２．１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，１０％）を淡黄色の油状物質として得た：ＭＡＬＤＩ−ＦＴＭＳ（ＮＢＡ−ＮａＩ）ｍ／ｚ３９７．３２０９（Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ＋Ｈ+は３９７．３２１３である）。
試験した種々の化合物のＫiを記載する２つの表を例示する。 ＦＡＡＨの４−および５−ヘテロアリール置換α−ケトオキサゾール阻害剤のＫiを記載する図１の第２表の続きである。 ＦＡＡＨのα−ケトオキサゾロピリジン阻害剤のＫiの表を例示する。 側鎖の系統的な変更および記載した化合物の活性に対する影響を示す表を例示する。例示的なヘッド基をこのシリーズにおいて使用する。 アリール−置換複素環と４−または５−ブロモ化合物２０６および２０７からのそれらの合成方法を例示する。 ＦＡＡＨのα−ケト複素環阻害剤のＣ１８テールの二重結合の有無による化合物のＫiの変化を示す表を例示する。 化合物のＫiに対して、α−ケトオキサゾロピリジン阻害剤の脂肪酸側鎖の改変が与える影響を示す表を例示する。 第１世代阻害剤とそれらのＦＡＡＨのＩＣ50を示す表を例示する。 第２世代阻害剤とそれらのＦＡＡＨのＩＣ50を示す表を例示する。 置換オキサゾール阻害剤を合成する方法を開示する一連の反応を例示する。 ＯＬ−１３５（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）注射後６０分の熱疼痛反応の減少を示す棒グラフを例示する。 ＯＬ−１３５（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）注射後６０分の熱疼痛反応の減少を示す棒グラフを例示する。 尾液浸試験におけるＯＬ−１３５の鎮痛作用をＳＲ１４１７１６Ａが遮断することを示す棒グラフを例示する。 ホットプレート試験におけるＯＬ−１３５の鎮痛作用をＳＲ１４１７１６Ａが遮断することを示す棒グラフを例示する。 エステルのα位にフッ素、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチル基を官能基として導入する方法を例示する。 塩素、α−アルキル−α−ヒドロキシル、α−アルキル−α−トリフルオロメチルおよびα−アルキル−α−フルオロ基をエステルに付加することができる方法を例示する。

Claims (5)

  1. 以下の式：
    Ａ−Ｂ−Ｃ
    ［式中、Ａは阻害サブユニットであり、Ｂは連結サブユニットであり、Ｃは結合サブユニットであり、
    阻害サブユニットＡは、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するためのα−ケト複素環ファーマコフォアであって、式：
    Figure 0004628789
     ｛式中、「ｈｅｔ」は以下の構造：
    Figure 0004628789
    （式中、Ｘは、炭素および窒素からなる群から選択され、
    Ｙは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素またはヘテロ芳香環であるが、ただし、Ｒ1およびＲ2 の少なくとも一つが、ヘテロ芳香族環であり、Ｘが窒素である場合には、Ｒ１は存在せず、該ヘテロ芳香族環が、以下の構造：
    Figure 0004628789
     のいずれかによって表される）である｝
    によって表されるα−ケト複素環ファーマコフォアであり、
    連結サブユニットＢは阻害サブユニットＡと結合サブユニットＣを連結するための鎖であって、かつ結合サブユニットＣを脂肪酸アミド加水分解酵素の結合領域に結合させることを可能にするための鎖であり、該鎖は炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される３〜９原子の直鎖状の骨格を有し、該連結骨格は第１の末端と第２の末端を有し、該第１の末端はＡのα−ケト基に共有結合し、
    ただし、前記鎖の第１の末端が阻害サブユニットＡのα−ケト基に対してα−炭素である場合には、α−炭素は、任意選択的に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択される置換基でモノ−官能基化またはビス−官能基化されており、
    結合サブユニットＣは、Π−不飽和を有するΠ−結合含有基であって、アリール、アルケニル、アルキニルおよび１つ以上のヘテロ原子を有してもよく、有さなくても良い少なくとも１つの不飽和を有する環構造からなる群から選択され、結合サブユニットＣは連結サブユニットＢの第２の末端に共有結合されており、前記Π−結合含有基内のΠ−不飽和は、互いに連続して結合される３以上で９以下の原子の配列でＡのα−ケト基から分離されている。］
    によって表される化合物を有効成分とする脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤。
  2. 前記式Ａ−Ｂ−Ｃの化合物のα−ケト複素環ファーマコフォアの「ｈｅｔ」が、以下の群：
    Figure 0004628789
    Figure 0004628789
    Figure 0004628789
    から選択される請求項１に記載の脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤。
  3. 前記式Ａ−Ｂ−Ｃの化合物が、以下の構造：
    Figure 0004628789
    （式中、Ｒ ３ およびＲ ４ が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアルキルからなる群から選択され、
    「ｎ」が２〜８の整数である）
    によって表される請求項２に記載の脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤。
  4. 前記Ｃが、アリール環である請求項１に記載の脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤。
  5. 前記Ｒ ３ およびＲ ４ が水素であり、前記ｎが５である、下記式
    Figure 0004628789
     で表される請求項３に記載の脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤。
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