ES2325686T3 - Inhibidores de amido-hidrolasa de acido graso. - Google Patents
Inhibidores de amido-hidrolasa de acido graso. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2325686T3 ES2325686T3 ES03759771T ES03759771T ES2325686T3 ES 2325686 T3 ES2325686 T3 ES 2325686T3 ES 03759771 T ES03759771 T ES 03759771T ES 03759771 T ES03759771 T ES 03759771T ES 2325686 T3 ES2325686 T3 ES 2325686T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- subunit
- group
- baselineskip
- equiv
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un inhibidor de amido-hidrolasa de ácidos grasos representado por la fórmula siguiente: en la que: A - B - C A es una subunidad de inhibición, B es una subunidad de enlace, y C es una subunidad de unión y en el que: la subunidad de inhibición A es un farmacóforo heterocíclico de alfa-cetona que inhibe a la amido-hidrolasa de ácidos grasos, representándose el farmacóforo heterocíclico de alfa-cetona por la fórmula: en la que "het" está representado por la estructura siguiente: en la que: X se selecciona entre el grupo que consiste en carbono y nitrógeno; Y se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre; R 1 y R 2 son radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6, anillo aromático, y anillo heteroaromático; con las condiciones siguientes: R 1 y R 2 no pueden ser ambos hidrógeno; y si X es nitrógeno, R 1 está ausente; la subunidad de enlace B es una cadena que une la subunidad de inhibición A y la subunidad de unión C y que permite que la subunidad de unión C se una a la región de unión en la amido-hidrolasa de ácidos grasos, teniendo la cadena un esqueleto lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo el esqueleto lineal un primer extremo y un segundo extremo, estando covalentemente unido el primer extremo al grupo alfa-cetona de A, con la condición siguiente: si el primer extremo de dicha cadena es un carbono alfa con respecto al grupo alfa-cetona de la subunidad de inhibición A, entonces el carbono alfa está opcionalmente mono- o bis-funcionalizado con los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo, y alquilo; y la subunidad de unión C es un radical que contiene el enlace Pi que tiene una insaturación Pi y que se selecciona entre un grupo que consiste en arilo y estructuras de anillo que tienen al menos una insaturación, con uno o varios heteroátomos o sin ninguno, estando covalentemente unida la subunidad de unión C al segundo extremo de la subunidad de enlace B, estando separada la insaturación Pi dentro del radical que contiene el enlace Pi del grupo alfa-cetona de A por una secuencia de no menos de 3 y no más de 9 átomos unidos secuencialmente entre sí, incluyendo el esqueleto lineal que permite que la insaturación PI se una a la región de unión de la amido-hidrolasa de ácidos grasos mientras que la subunidad de inhibición A inhibe la amido-hidrolasa de ácidos grasos;
Description
Inhibidores de amido-hidrolasa
de ácido graso.
La presente invención se refiere a inhibidores
de hidrolasa de ácido graso. Más particularmente, la invención se
refiere a inhibidores de hidrolasa de ácido graso del tipo de los
que tienen un grupo de cabeza heterocíclico unido a una región de
cola.
La amido-hidrolasa de ácidos
grasos (FAAH) es una proteína de membrana integral que hidroliza una
amplia variedad de amidas de oleilo y araquidonilo, el agonista de
CB1 2-araquidonilglicerol,
1-araquidoniloglicerol relacionado y
1-oleilglicerol, y araquidonato de metilo, como
ejemplo de la variedad de sustratos de amida o éster de ácidos
grasos bioactivos. (W. Lang, et al., (1999) J. Med.
Chem. 42, 896-902; S. K. Goparaju, et
al., (1998) FEBS Lett. 442, 69-73;
Y. Kurahashi, et al., (1997) Biochem. Biophys. Res.
Commun. 237, 512-515; y T. Bisogno,
et al., (1997) Biochem. J. 322, 671. Di Marzo,
V., T. Bisogno, et al., (1998) Biochem. J.
331, 15-19). La distribución de la FAAH en el
SNC sugiere que también degrada a las amidas de ácidos grasos
neuromodulantes en sus sitios de acción y que está estrechamente
implicada en su regulación (E. A. Thomas, et al., (1997)
J. Neurosci. Res. 50, 1047-1052).
Aunque sean hidrolizadas por la enzima diversas amidas primarias de
ácidos grasos, la FAAH parece funcionar con más eficacia en
sustratos de araquidonilo y oleilo (B. F. Cravatt, et al.,
(1996) Nature 384, 83-87; y D. K.
Giang, et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
94, 2238-2242). La FAAH se ha denominado
oleamida hidrolasa y anandamida amidohidrolasa en anteriores
estudios.
Una clase de inhibidor de FAAH representado por
la fórmula A-B-C ha sido descrita
por Dale Boger (patente de EE.UU. Nº. 6.462.054). En esta fórmula,
A es un farmacóforo heterocíclico de \alpha-ceto
que inhibe la amido-hidrolasa de ácidos grasos; B
es una cadena para unir A y C, teniendo dicha cadena un esqueleto
lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados entre el grupo que
consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo el
esqueleto lineal un primer extremo y un segundo extremo, estando el
primer extremo covalentemente unido al grupo
\alpha-cetona de A, con la condición siguiente: si
el primer extremo de dicha cadena es un carbono \alpha con
respecto al grupo \alpha-cetona de A, entonces el
carbono \alpha está opcionalmente mono- o
bis-funcionalizado con los sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro,
hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo, y alquilo; y C es una subunidad
de unión para unirse a FAAH y potenciar la actividad de inhibición
de dicho farmacóforo heterocíclico de
\alpha-cetona, teniendo dicha subunidad de unión
al menos una insaturación \pi situada dentro de un enlace \pi
que contiene un radical seleccionado entre el grupo que consiste en
arilo, alquenilo, alquinilo, y estructuras de anillo que tienen al
menos una insaturación, con uno o varios heteroátomos o sin
ninguno, estando covalentemente unida dicha subunidad de unión al
segundo extremo del esqueleto lineal de B, conteniendo la
insaturación \pi dentro del enlace \pi el radical que está
separado del grupo \alpha-cetona de A por una
secuencia de no menos de 4 y no más de 9 átomos unidos
secuencialmente entre sí, incluyendo dicho esqueleto lineal. Véase
también Boger et al., PNAS, vol 97, Nº. 10, 2000,
págs. 5044-
5049.
5049.
Lo que son necesarios son inhibidores de FAAH
que tengan un grupo de cabeza unido a una región de cola, teniendo
el grupo de cabeza uno o varios heterociclos para conseguir una
mayor actividad con respecto a la inhibición de las
amido-hidrolasas de ácidos grasos.
El documento WO02/46129 describe inhibidores de
histona desacetilasa (HDAC) que tienen dos grupos extremos
conectados por una cadena de unión de alquileno.
En A. Dondoni et al, J Org. Chem,
1987, 52, 3413-3420 se describen métodos para
sintetizar compuestos que tienen un anillo oxazol haciendo
reaccionar sililoxazoles con cloruros de acilo para dar los
correspondientes 2-aciloxazoles.
Sumario: La invención se refiere a mejores
inhibidores competitivos de FAAH que emplean un farmacóforo
heterocíclico de \alpha-cetona y una subunidad de
unión que tiene una insaturación \pi. El farmacóforo heterocíclico
de \alpha-cetona y una subunidad de unión se unen
entre sí, preferentemente por una cadena de hidrocarburo. La mejora
está en el uso de un farmacóforo heterocíclico seleccionado entre
oxazoles, oxadiazoles, tiazoles y tiadiazoles que incluyen
sustituyentes alquilo o arilo en sus posiciones 4 y/o 5. Los
inhibidores competitivos mejorados de FAAH muestran una actividad
potenciada respecto a los inhibidores competitivos convencionales
de FAAH.
Un aspecto de la invención se refiere a un
inhibidor de amido-hidrolasa de ácidos grasos
representado por la fórmula siguiente:
A-B-C.
En la anterior fórmula, A es una subunidad de
inhibición, B es una subunidad de enlace y C es una subunidad de
unión.
La subunidad de inhibición A es un farmacóforo
heterocíclico de \alpha-cetona que inhibe la
amido-hidrolasa de ácidos grasos. El farmacóforo
heterocíclico de \alpha-cetona se representa por
la fórmula siguiente:
En la fórmula anterior, "het" está
representado por la estructura siguiente:
En la estructura anterior, X se selecciona entre
el grupo que consiste en carbono y nitrógeno; Y se selecciona entre
el grupo que consiste en oxígeno y azufre; R^{1} y R^{2} son
radicales independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
anillo aromático y anillo heteroaromático. En una realización
preferida, R^{1} y R^{2} son radicales independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, y los radicales representados por
las estructuras siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, hay dos condiciones, 1.) R^{1} y
R^{2} no pueden ser ambos hidrógeno; y 2.) si X es nitrógeno,
R^{1} está ausente.
La subunidad de enlace B es una cadena para unir
la subunidad de inhibición A y la subunidad de unión C y para
permitir que la subunidad de unión C se una a la región de unión en
la amido-hidrolasa de ácidos grasos siempre que la
subunidad de inhibición A inhiba simultáneamente la
amido-hidrolasa de ácidos grasos. La cadena tiene
un esqueleto lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados entre el
grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno,
teniendo el esqueleto lineal un primer extremo y un segundo extremo,
estando el primer extremo covalentemente unido al grupo
\alpha-cetona de A. Sin embargo, hay una
condición: que si el primer extremo de dicha cadena es un carbono
\alpha con respecto al grupo \alpha-cetona de la
subunidad de inhibición A, entonces el carbono \alpha está
opcionalmente mono- o bis-funcionalizado con
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro,
cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo y alquilo.
La subunidad de unión C es un enlace \pi que
contiene el radical que tiene una insaturación \pi. La subunidad
de unión C se selecciona entre un grupo que consiste en arilo, y
estructuras de anillo que tienen al menos una insaturación, con uno
o varios heteroátomos o sin ninguno. La subunidad de unión C está
covalentemente unida al segundo extremo de la subunidad de enlace
B. La insaturación \pi dentro del enlace \pi que contiene el
radical está separada del grupo \alpha-cetona de A
por una secuencia de no menos de 3 y no más de 9 átomos unidos
secuencialmente entre sí, incluyendo el esqueleto lineal, para
permitir que la insaturación \pi se una a la región de unión de
la amido-hidrolasa de ácidos grasos mientras que la
subunidad de inhibición A inhibe la amido-hidrolasa
de ácidos grasos.
En una realización preferida más, "het" del
farmacóforo heterocíclico de \alpha-cetona se
selecciona entre el grupo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida más, el inhibidor
de amido-hidrolasa de ácidos grasos se representa
por la estructura siguiente:
En la estructura anterior, R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en
hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo y
alquilo; y "n" es un número entero entre 2 y 8.
Un aspecto más de la invención se refiere a
compuestos para uso para inhibir la amido-hidrolasa
de ácidos grasos. La amido-hidrolasa de ácidos
grasos se pone en contacto con una concentración de inhibición de un
inhibidor del tipo descrito antes. Poniendo en contacto la amida
del ácido graso, la subunidad de unión C del inhibidor se une a la
región de unión de la amido-hidrolasa de ácidos
grasos para potenciar la actividad de inhibición del inhibidor.
La figura 1 ilustra dos tablas que incluyen las
K_{i} para los diversos compuestos probados.
La figura 2 es una continuación de la segunda
tabla de la Figura 1 que incluye las K_{i} para los inhibidores
oxazol 4- y 5-heteroaril-sustituidos
de \alpha-cetona de la FAAH.
La figura 3 ilustra una tabla de las K_{i} de
inhibidores de oxazolpiridina de \alpha-cetona de
FAAH.
La figura 4 ilustra una tabla que muestra la
variación sistemática en la cadena lateral y sus efectos sobre la
actividad de los compuestos incluidos. Un grupo de cabeza ejemplar
se usa en esta serie.
La figura 5 ilustra los heterociclos
aril-sustituidos 206 y 207 y su método de síntesis a
partir de los compuestos de 4- o 5-bromo.
La figura 6 ilustra una tabla que muestra el
cambio en K_{i} de los compuestos por la presencia o la ausencia
de un doble enlace en la cola de C18 de inhibidores de heterociclo
de \alpha-cetona de la FAAH.
La figura 7 ilustra una tabla que muestra el
efecto de modificar la cadena lateral del ácido graso de inhibidores
de oxazolopiridina de \alpha-cetona de la FAAH en
la K_{i} de los compuestos.
La figura 8 ilustra una tabla que muestra
inhibidores de primera generación y su IC_{50} con FAAH.
La figura 9 ilustra una tabla que muestra
inhibidores de segunda generación y su IC_{50} con FAAH.
La figura 10 ilustra una serie de reacciones que
describen cómo son sintetizados los inhibidores de oxazol
sustituidos.
La figura 11 ilustra un diagrama de barras que
muestra las respuestas por dolor termal reducidas 60 minutos
después de la inyección de OL-135 (10 mg/kg, i.
p.).
La figura 12 ilustra un diagrama de barras que
muestra las respuestas por dolor termal reducidas 60 minutos
después de la inyección de OL-135 (10 mg/kg, i.
p.).
La figura 13 ilustra un diagrama de barras que
muestra SR 141716A bloqueando los efectos analgésicos de
OL-135 en la prueba de inmersión de la cola en agua
caliente.
La figura 14 ilustra un diagrama de barras que
muestra SR 141716A bloqueando los efectos analgésicos de
OL-135 en la prueba de la placa caliente.
La figura 15 ilustra cómo el ester es
funcionalizado en la posición alfa con grupos flúor, hidroxilo y
trifluorometilo.
La figura 16 ilustra los métodos por los cuales
los grupos cloro,
alfa-alquil-alfa-hidroxilo,
alfa-alquil-alfa-trifluorometilo,
y
alfa-alquil-alfa-fluoro
pueden ser añadidos a un éster.
Los inhibidores competitivos mejorados de FAAH
fueron desarrollados empleando un farmacóforo heterocíclico de
\alpha-cetona y una subunidad de unión que tiene
una insaturación \pi. El farmacóforo heterocíclico de
\alpha-cetona y una subunidad de unión se unen,
preferentemente a través de una cadena de hidrocarburo. La mejora
está en el uso de un farmacóforo heterocíclico seleccionado entre
oxazoles, oxadiazoles, tiazoles y tiadiazoles que incluyen
sustituyentes de alquilo o arilo en sus posiciones 4 y/o 5. Los
inhibidores competitivos mejorados de FAAH muestran una actividad
potenciada respecto a los inhibidores competitivos convencionales
de FAAH que emplean farmacóforos heterocíclicos no azol y/o
farmacóforos heterocíclicos que carecen de sustituyentes de arilo o
alquilo.
Los inhibidores competitivos mejorados de FAAH
descritos en este documento confirman que la incorporación de una
insaturación en la cadena de ácido graso aumenta la potencia del
inhibidor. La incorporación de un anillo de benceno resultó ser
particularmente efectiva. Del mismo modo, se confirmó que se
requería el carbonilo electrofílico para conseguir una potente
inhibición de la enzima con respecto a los inhibidores competitivos
de FAAH descritos en este documento.
Todos los ensayos enzimáticos fueron realizados
a 20-23ºC usando un extracto de membrana plasmática
de hígado solubilizado que contenía FAAH en un tampón de reacción
de Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0,2%, Tritón
X-100 al 0,02%, HEPES 0,4 mM, pH 9,0 (M. P.
Patricelli, et al., (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett.
8, 613-618; y J. E. Patterson, et
al., (1996) J. Am. Chem. Soc. 118,
5938-5945). Las tasas iniciales de hidrólisis
fueron supervisadas siguiendo la ruptura de la
^{14}C-oleamida del ácido oleico como se ha
descrito previamente (B. F. Cravatt, et al., (1995)
Science 268, 1506-1509; y M. P.
Patricelli, et al., (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett.
8, 613-618). La inhibición era reversible, no
dependiente del tiempo y fueron usados ajustes de mínimos cuadrados
para todas las curvas de progreso de reacción y los valores de
R^{2} fueron consecuentemente > 0,97. Los valores de IC_{50}
fueron determinados a partir de la inhibición observada a
3-5 concentraciones de inhibidor diferentes (a
partir de tres o más ensayos a cada concentración de inhibidor)
usando la fórmula IC_{50} =
[I]/[(K_{o}/K_{i})-1], donde K_{o} es la
velocidad de reacción del control sin inhibidor y K_{i} es la
velocidad con el inhibidor a la concentración [I] (K.
Conde-Frieboes, et al., (1996) J. Am.
Chem. Soc. 118, 5519-5525). Los valores
de K_{i} fueron determinados por el método de Dixon (las
ordenadas en el origen de los ajustes lineales ponderados de [I]
frente a 1/velocidad se representa a concentración de sustrato
constante, que fueron convertidos a los valores de K_{i} usando
la fórmula K_{i} =-x_{int}/[1 + [S]/K_{m}).
Trabajos anteriores demostraron que la enzima de rata y humana son
muy homólogas (84%), exhiben especificidades de sustrato casi
idénticas, e incorporan una secuencia consenso de amidasa idéntica
y el dominio de unión de SH3 sugiriendo que las observaciones hechas
con FAAH de rata serán similares, si no idénticas, a las de FAAH
humana (B. F. Cravatt, et al., (1996) Nature
384, 83-87; y D. K. Giang, et al.,
(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
2238-2242).
La figura 1 ilustra dos tablas que incluyen las
K_{i} para los diversos compuestos probados. La primera tabla
muestra que el oxazol y oxadiazol son más de 1000 veces más potentes
que el tiazol. Sorprendentemente, la potencia casi se recupera del
todo por la substitución de otro nitrógeno en el heterociclo de
tiadiazol. La segunda tabla muestra las variaciones en el
heterociclo en las posiciones 4 y 5 del grupo de cabeza del oxazol
y su efecto en K_{i}. La figura 2 es una continuación de la
segunda tabla en la Figura 1. Una tendencia vista con los datos es
el aumento de la actividad con heterociclos que contienen nitrógeno.
Los compuestos de las Figuras 1 y 2 no se comportan según la
invención.
La figura 3 ilustra una tabla de las K_{i} de
inhibidores de oxazolopiridina de \alpha-cetona de
la FAAH. Las tendencias claras son resaltadas más abajo de la
tabla. Como puede ser visto en la Figura 2 con los compuestos de
grupo de cabeza de oxazol 4- y
5-aril-sustituidos, la introducción
de un nitrógeno básico en el anillo conduce a una actividad
enormemente potenciada. No hay ningún cambio grande de K_{i} con
el cambio de posición del nitrógeno. Los compuestos de las Figuras
1 y 2 no se comportan según la invención.
La figura 4 ilustra una tabla que muestra las
modificaciones en la cadena lateral del ácido graso y los efectos
sobre K_{i}. La tendencia es ligeramente diferente en este caso
que en la del inhibidor de oxazolopiridina probado antes. Un grupo
dodecanoilo saturado en este oxazol
5-(2-piridil)-sustituido dio una
K_{i} menor que la de la cadena lateral de alquilfenilo
favorecida. La diferencia entre los compuestos 185 y 200 es sólo de
un factor de dos. Los compuestos de 182 a 194, de 203 a 205 no se
comportan según la invención.
La figura 5 ilustra los compuestos 206 y 207 y
cómo se usa una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con
paladio para sintetizarlos. El acoplamiento de Suzuki se lleva a
cabo usando dibencilideno-acetona de paladio (0)
catalítico en presencia de una base y del ácido borónico de arilo o
heteroarilo deseado (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev.
1995, 95, 2857-2483).
La figura 6 ilustra una tabla que muestra el
cambio de las K_{i} de los compuestos por la presencia o la
ausencia de un doble enlace en la cola de C18 de inhibidores de
heterociclo de \alpha-cetona de la FAAH. Los tres
primeros compuestos muestran que la insaturación en la cadena es
importante para la unión hasta tal punto que la constante de unión
es cinco veces mayor para la cadena totalmente saturada.
Esencialmente, se observa el mismo resultado para los dos
siguientes grupos principales. Los compuestos de la Figura 6 no se
comportan según la invención.
La figura 7 ilustra una tabla que muestra el
efecto de modificar la cadena lateral de ácido graso de inhibidores
de oxazolopiridina de \alpha-cetona de la FAAH
sobre las K_{i} de los compuestos. Esta tabla compara varios
grupos de cola de hidrocarburo entre sí y las tendencias generales
son resumidas en las líneas al final del diagrama. Las cadenas
mejor saturadas son aquellas con entre 8 y 12 carbones. Las cadenas
laterales que contienen fenilo son aproximadamente 3 veces tan
potentes como las cadenas laterales saturadas con este grupo de
cabeza. La mejor K_{i} tenía 200 pM para esta serie de
compuestos. Los compuestos de la Figura 7 no se comportan según la
invención.
La figura 8 ilustra una tabla que muestra
inhibidores de primera generación y sus IC_{50} con FAAH. El valor
para la IC_{50} es aproximadamente 10 veces más grande que el
correspondiente al de la K_{i} para esta enzima. Una
trifluorometil-cetona se incluye para comparar con
los inhibidores diseñados. Las IC_{50} corresponden bien a las
K_{i} de los compuestos. Otra vez, el compuesto 118 tiene tanto la
IC_{50} como la K_{i} más bajas. Los compuestos de la Figura 8
no se comportan según la invención.
La figura 9 ilustra una tabla que muestra
inhibidores de segunda generación y sus IC_{50} con FAAH. Los
inhibidores de segunda generación muestran más variación en su
IC_{50} comparado con sus K_{i} correspondientes. Los
compuestos 70, 143 y 205 no se comportan según la invención.
La figura 10 ilustra una serie de reacciones que
ilustran cómo son sintetizados los inhibidores de oxazol
sustituidos. La primera reacción en la parte superior de la página
muestra cómo está acilada la posición 2 en el oxazol. El oxazol se
litia primero con n-buti-litio, se
transmetaliza con cloruro de zinc, se forma el cuprato por la
adición de yoduro de cobre (l) y luego el cuprato se acila con el
cloruro de ácido. El procedimiento detallado se describe para el
compuesto 162 en la sección experimental. El segundo método para la
formación de oxazoles de 2-acilo es una litiación
estándar y luego una acilación con la amida de Weinreb. El compuesto
144 fue sintetizado por este método como se describe en la sección
experimental. Las dos reacciones restantes muestran la
retrosíntesis para el heterociclo 4- o 5-sustituido.
En la última reacción, X es un halógeno o algún otro grupo
saliente.
La figura 11 ilustra un diagrama de barras que
muestra las respuestas por dolor termal reducidas 60 minutos
después de la inyección de OL-135 (10 mg/kg, i. p.).
Esta prueba es la prueba de la retirada de cola y no hay ningún
efecto con el vehículo siempre que haya un retraso marcado después
de la administración de OL-135. [p <0,001; N=12
ratones por grupo; resultados mostrados como medias \pm error
típico].
La figura 12 ilustra un diagrama de barras que
muestra las respuestas por dolor termal reducidas 60 minutos
después de la inyección de OL-135 (10 mg/kg, i. p.).
Esta prueba es la prueba de la placa caliente y no hay ningún
efecto con el vehículo y hay algun retraso después de la
administración del OL-135. [p <0.01; N=12
ratones por grupo; resultados mostrados como medias \pm error
típico].
La figura 13 ilustra un diagrama de barras que
muestra SR 141716A bloqueando los efectos analgésicos de
OL-135 en la prueba de inmersión de la cola en agua
caliente. Los ratones recibieron una inyección i.p. de vehículo o
SR 141716A (3 mg/kg); 10 minutos más tarde a todos los sujetos les
fue administrado OL-135 (10 mg/kg, i. p.) y luego
fueron evaluados por la prueba de inmersión de la cola en agua
caliente una hora después de la segunda inyección. (p <0,001
para ratones tratados con OL-135 que fueron
pretratados con vehículo frente a sus latencias de línea de fondo
preinyección o frente a ratones tratados con OL-135
que fueron pretratados con SR 141716A). Los resultados se muestran
como medias \pm error típico, N=6 ratones/grupo.
La figura 14 ilustra un diagrama de barras que
muestra SR 141716A bloqueando los efectos analgésicos de
OL-135 en la prueba de la placa caliente. Los
ratones recibieron una inyección i.p. de vehículo o SR 141716A (3
mg/kg); 10 minutos más tarde a todos los sujetos les fue
administrado OL-135 (10 mg/kg, i. p.) y luego se
evaluaron por la prueba de la placa caliente una hora después de la
segunda inyección. [p <0,001 para ratones tratados con
OL-135 que fueron pretratados con vehículo frente a
sus latencias de línea de fondo de preinyección o frente a ratones
tratados con OL-135 que
\hbox{fueron
pretratados con SR 141716A. Los resultados se muestran como medias
\pm error típico, N=6 ratones/grupo].}
La figura 15 ilustra cómo se funcionaliza el
éster en la posición alfa con grupos flúor, hidroxilo y
trifluorometilo. Se proporciona un método asimétrico para preparar
un éster de alfa-fluoro quiral, aunque cualquiera
familiarizado con la técnica sabrá llevar a cabo la fabricación del
derivado de trifluorometilo de una manera asimétrica. Estos métodos
asumen que cualquier grupo funcional presente en "R" tiene la
protección adecuada.
La figura 16 ilustra los métodos por los cuales
los grupos cloro,
alfa-alquil-alfa-hidroxilo,
alfa-alquil-alfa-trifluorometilo
y
alfa-alquil-alfa-fluoro
pueden ser añadidos a un éster. Según sea "R", algunos de estos
ésteres o los ácidos correspondientes pueden estar comercialmente
disponibles. Se hace una reacción de Mitsunobu para obtener el
compuesto alfa-cloro a partir del correspondiente
alfa-hidroxi éster. La hidroxilación asimétrica de
un enolato de un éster de alfa-alquilo se lleva a
cabo usando una oxaziridina asimétrica (I). Los dos últimos
productos en esta figura son obtenidos como racematos.
1-([1,3,4]Oxadiazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona.
(140)* Una suspensión del peryodinano de Dess-Martin
(1,2 equiv, 0,025 mmol, 11 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0, 5
mL) se trató con una solución de
1-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-octadec-9-en-1-ol
(7 mg, 0,021 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0, 5 mL) a
temperatura ambiente en N_{2}. Después de 6 h, la suspensión fue
diluida con Et_{2}O (10 mL), y fue vertida en una solución de
Na_{2}S_{2}O_{3} (77 mg) en NaHCO_{3} acuoso saturado (6,5
mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h y las
capas fueron separadas. La capa etérea fue lavada con NaHCO_{3}
acuoso saturado (1 x 10 mL) y H_{2}O (1 x 10 mL), secada
(MgSO_{4}), filtrada y evaporada. La cromatografía flash
(SiO_{2}, 1,5 cm x 15 cm, MeOH-CH_{2}Cl_{2}
al 2%) produjo
1-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona
(140) (5 mg, 0,016 mmol, rendimiento 75%) como un aceite amarillo
oscuro:H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 9,34 (s, 1 H),
5,42-5,26 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
2,12-1,87 (m, 4H), 1,82-1,75 (m,
2H), 1,43-1,19 (m, 20H), 0,88 (t ancho, J = 6,8 Hz,
3H); IR (CDCl_{3}) U_{max} 2940, 2860, 1705, 1612, 1547, 1510,
1423, 1380 cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB) m/z
335,2689 (C_{20}H_{34}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere
335,2698).
Nota: En toda la parte experimental "*" en
el título significa que no es según la invención.
1-([1,3,4]Tiadiazol-2-il)octadec-9-en-1-ona.
(141)* Una suspensión de peryodinano de Dess-Martin
(1,2 equiv, 0,013 mmol, 14 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,5 mL)
fue tratada con una solución de
1-([1,3,4]-tiadiazol-2-il)-octadec-9-en-1-ol
(4 mg, 0,011 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,5 mL) a
temperatura ambiente en N_{2,} Después de 10 h, la suspensión fue
diluida con Et_{2}O (10 mL), y fue vertida en una solución de
Na_{2}S_{2}O_{3} (40 mg) en NaHCO_{3} acuoso saturado (3,4
mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h y las
capas fueron separadas. La capa etérea fue lavada con NaHCO_{3}
acuoso saturado (1 x 10 mL) y H_{2}O (1 x 10 mL), secada
(MgSO_{4}), filtrada y evaporada. La cromatografía flash
(SiO_{2}, 1,5 cm x 15 cm, MeOH-CH_{2}Cl_{2}
al 2%) produjo
1-([1,3,4]-tiadiazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona
(141) (3 mg, 0,008 mmol, rendimiento 70%) como un aceite amarillo
oscuro: MALDI-FTMS (DHB) m/z 351,2464
(C_{20}H_{34}N_{2}OS + H^{+} requiere 351,2470).
1-(5-Feniloxazol-2-il)-1-oxo-9(Z)-octadeceno.
(142)* Este material se preparó a partir de
5-feniloxazol (Van Leusen, A. M. et al.,
Tetrahedron Lett. 1972, 2369-2372) usando el
procedimiento descrito para 162. La cromatografía de columna
(SiO_{2}, 2,5 x 12 cm, Et_{2}O-hexanos al 3%)
produjo 142 (192 mg, 0,471 mmol, 72%) como un polvo cristalino
incoloro: p.f. 32,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 432,2892
(C_{27}H_{39}NO_{2} + Na^{+} requiere 432,2873).
1-Oxo-1-[5-]-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.
(143)* Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol (Saikachi, H.;
et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27,
793-796) usando el procedimiento descrito para 162.
La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
MeOH-CHCl_{3} al 1%) produjo 143 (64,3 mg, 0,157
mmol, 24%) como un aceite amarillo palo: MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 433,2826
(C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} + Na^{+} requiere 433,2825).
1-Oxo-1-[5-(3-piridil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.
(144)* Una solución de BuLi en hexanos (2,5 M, 0,13 mL, 0,325 mmol,
1,05 equiv) fue añadida gota a gota a una solución de
5-(3-piridil)-oxazol (Saikachi, H.;
et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27,
793-796) (45 mg, 0,308 mmol, 1,0 equiv) en THF
anhidro (5,0 mL) a -78ºC, y la solución resultante fue agitada a
-78ºC durante 10 minutos. Una solución de
N-metoxi-N-metiloleoil-amida
(100 mg, 0,308 mmol, 1,0 equiv) en THF anhidro (2,0 mL) fue añadida
gota a gota a la mezcla, y la mezcla fue calentada a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 16 h, fue añadida agua (15 mL) a
la mezcla, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (50 mL).
La capa orgánica fue lavada con NaCI acuoso saturado (20 mL),
secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrada, y evaporada. La
cromatografía (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm, CHCl_{3}) produjo 144
(40,4 mg, 0,098 mmol, rendimiento del 32%) como un polvo cristalino
incoloro: p.f. 35,5-36, 0ºC;
MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z
411,3002 (C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere
411,3006).
1-oxo-1-[5-(4-piridil)]-oxazol-2-il-9(Z)-octadeceno
(145)* Este material se preparó a partir de
5-(4-piridil)-oxazol (Saikachi, H.;
et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27,
793-796) usando el procedimiento descrito para 144.
La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
Et_{2}O-hexanos al 3%) produjo 145 (80,8 mg, 0,197
mmol, 64%) como un sólido incoloro: p.f. 48,0-49,
0ºC; MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z
411,3004 (C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 411,
3006).
1-[5-(1-Metilpirrol-2-il)-oxazol-2-il]-1-oxo-9(Z)-octadeceno.
(150)* Este material se preparó a partir de
5-(1-metilpirrol-2-il)-oxazol
(Saikachi, H.; et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27,
793-796) usando el procedimiento descrito para 162.
La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 10%) produjo 150 (157 mg, 0,380
mmol, 59%) como un aceite rojo palo: MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 413,3172
(C_{26}H_{40}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 413, 3163).
1-Oxo-1-[5-(2-tienil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.
(151)* Este material se preparó a partir de
5-(2-tienil)oxazol (Saikachi, H.; et al.
Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 793-796)
usando el procedimiento descrito para 162. La cromatografía de
columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm, Et_{2}O-hexanos
al 5%) produjo 151 (165 mg, 0,397 mmol, 61%) como un aceite
amarillo palo: MALDI-FTMS (NBA-Nal)
m/z 416,2617 (C_{25}N_{37}NO_{2}S + H^{+} requiere
416, 2618).
1-[5-(2-furil)oxazol-2-il]-1-oxo-9(Z)-octadeceno.
(152)* Este material se preparó a partir de
5-(2-furil)-oxazol (Saikachi, H.;
et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27,
793-796) usando el procedimiento descrito para 162.
La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
Et_{2}O-hexanos al 3%) produjo 152 (177 mg, 0,443
mmol, 68%) como un aceite naranja palo: MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 400,2849
(C_{25}H_{37}NO_{3} + H^{+} requiere 400,2846).
5-(Tiazol-2-il)-oxazol.
Fue añadido carbonato de potasio (690 mg, 5,00 mmol, 1,0 equiv) a
una solución de 2-tiazolcarboxaldehído (566 mg,
5,00 mmol, 1,0 equiv) e isocianuro de
(p-toluensulfonil)metilo (TosMIC) (975 mg, 5,00 mmol,
1,0 equiv) en metanol destilado (15 mL) y la mezcla fue agitada con
reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue
diluido con cloroformo (70 mL) y lavado con agua (20 mL). La capa
orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrada y
evaporada. La cromatografía (SiO_{2}, 15 g, hexanos: éter = 5:1)
produjo
5-(tiazol-2-il)-oxazol
(626 mg, 4,11 mmol, 82%) como un polvo cristalino amarillo palo:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,96 (s, 1 H), 7,90 (d,
1 H, J = 3,3 Hz), 7,67 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H, J = 3, 3 Hz).
1-Oxo-1-[5-(tiazol-2-il)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.*
Este material se preparó a partir de
5-(tiazol-2-il)-oxazol
usando el procedimiento descrito para 162. La cromatografía de
columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm, Et_{2}O-hexanos
al 10%) produjo 154 (97,2 mg, 0,233 mmol, 36%) un polvo cristalino
amarillo palo: p.f. 32,0-32,5ºC;
MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z
417,2572 (C_{24}H_{36}N_{2}O_{2}S + H^{+} requiere
417,2570).
5-(1-Metilimidazol-2-il)-oxazol.
Este material se preparó con un rendimiento del 79% a partir de
1-metilimidazol-2-carboxaldehído
usando el procedimiento descrito para
5-(tiazol-2-il)-oxazol.
La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
MeOH-CHCl_{3} al 1%) produjo
5-(1-metilimidazol-2-il)-oxazol
(586 mg, 3,93 mmol, 79%) un polvo cristalino amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,96 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (d,
1 H, J = 1, 1 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 1, 1 Hz), 3,86 (s, 3H).
1-Oxo-1-[5-(1-metilimidazol-2-il)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.
(155) Este material se preparó a partir de
5-(1-metilimidazol-2-il)-oxazol
usando el procedimiento descrito para 162. La cromatografía de
columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm, Et_{2}O-hexanos
al 50%) produjo 155 (44,6 mg, 0,108 mmol, 17%) un polvo cristalino
naranja palo: p.f.. 46,0-47,0ºC;
MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z 414,
3123 (C_{25}H_{39}N_{3}O_{2} + H^{+} requiere 414,
3115).
5-(3-Tienil)-oxazol.
Este material se preparó a partir de
tiofen-3-carboxaldehído usando el
procedimiento descrito para
5-(tiazol-2-il)-oxazol
(vide supra). La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x
12 cm, EtOAc-hexanos al 10%) produjo
5-(3-tienil)-oxazol (519 mg, 3,43
mmol, 34%) un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 7,97 (s, 1 H), 7,66 (dd, 1 H, J = 2, 9 y 1,1 Hz), 7,50 (dd,
1 H, J = 4, 9 y 2,9 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 4, 9 y 1,1
Hz).
1-Oxo-1-[5-(3-tienil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.
(158)* Este material se preparó a partir de
5-(3-tienil)-oxazol usando el
procedimiento descrito para 162. La cromatografía de columna
(SiO_{2}, 1,5 x 12 cm, EtOAc-hexanos al 5%)
produjo 158 (102 mg, 0,244 mmol, 38%) un aceite amarillo palo:H RMN
(CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,77 (dd, 1 H, J = 2,6 y 1,5 Hz),
7,43 (dd, 1 H, J = 5,0 y 2,6 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 5,0 y 1,5 Hz),
7,35 (s, 1H), 5,44-5,27 (m, 2H), 3,07 (t, 3H, J =
7,5 Hz), 2,10-1,93 (m, 4H),
1,84-1,69 (m, 2H), 1,47-1,19 (m,
20H), 0,87 (t, 3H, J = 6,6 Hz); IR (película) U_{max} 3109, 3005,
2920, 2852, 1694, 1601, 1520, 1479, 1403, 1377, 1318, 1120, 1041,
976, 909, 857,786, 733, 693, 610 cm^{-1};
MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z
416,2632 (C_{25}H_{37}NO_{2}S + H^{+} requiere
416,2618).
5-(3-Furil)-oxazol.
Este material se preparó a partir de 3-furaldehído
usando el procedimiento descrito para
5-(tiazol-2-il)-oxazol.
La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
Et_{2}O-hexanos al 10%) produjo
5-(3-furil)-oxazol (212 mg, 1,57
mmol, 16%) un aceite amarillo:H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
7,85 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,12 (s, 1
H), 6,62 (d, 1 H, J = 1, 8 Hz).
1-[5-(3-Furil)-oxazol-2-il]-1-oxo-9(Z)-octadeceno.
(159)* Este material se preparó a partir de
5-(3-furil)-oxazol usando el
procedimiento descrito para 162. La cromatografía de columna
(SiO_{2}, 1,5 x 12 cm, Et_{2}O-hexanos al 5%)
produjo 159 (54,8 mg, 0,137 mmol, 21%) un aceite amarillo palo:
MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z
400,2848 (C_{25}H_{37}NO_{3} + H^{+} requiere
400,2846).
1-(4-Feniloxazol-2-il)-1-oxo-9(Z)-octadeceno.
(162)* Una solución de 4-feniloxazol (Giardina,
et al. J. Med. Chem. 1997, 40,
1794-1807) (94,4 mg, 0,65 mmol, 1,0 equiv) en THF
anhidro (5,0 mL) a -78ºC fue tratada gota a gota con una solución
de BuLi en hexanos (2,5 M, 0,29 mL, 0,725 mmol, 1,1 equiv) en
N_{2} y la solución resultante fue agitada a -78ºC durante 20
minutos. Una solución de ZnCI_{2} en THF (0,5 M, 2,60 mL, 1,30
mmol, 2,0 equiv) fue añadida a la mezcla, y la mezcla fue calentada
a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 45 minutos, fue añadido Cul
(107 mg, 0,56 mmol, 1,0 equiv) a la mezcla. Esto fue agitado
entonces a 0ºC durante 10 minutos, una solución de cloruro de
9(Z)-octadecen-1-oilo
(preparado a partir de 385 mg de ácido oleico y 0,34 ml de cloruro
de oxalilo, 1,30 mmol, 2,0 equiv) en THF anhidro (3,0 mL) fue
añadida gota a gota a la mezcla, y la mezcla fue agitada a 0ºC
durante 1 h más. La mezcla de reacción fue diluida con mezcla 1:1 de
hexanos y acetato de etilo (60 mL) y fue lavada con NH_{4}OH al
15% (2 x 30 mL), agua (30 mL) y NaCI acuoso saturado (30 mL),
sucesivamente. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, filtrada y evaporada. La cromatografía de columna
(SiO_{2}, 2,5 x 12 cm, Et_{2}O-hexanos al 3%)
produjo 162 (115 mg, 0,282 mmol, 43%) como un aceite incoloro:
MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z
432,2886 (C_{27}H_{39}NO_{2} + Na + requiere 432,2873).
1-(4-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona.
(163)* Una solución de
2-(oxazol-4-il)-piridina
(4 mg, 0,027 mmol) en THF anhidro (1 mL) enfriado a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0, 030 mmol, 12 mL), y fue agitada durante 20 minutos.
Fue añadido ZnCI_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 0,054 mmol, 22 mL)
a -75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,027 mmol, 5 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido oleico (2
equiv, 0,054 mmol, 15 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,5 mL), y a
esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido cloruro de
oxalilo (5 equiv, 0,27 mmol, 34 mg, 24 mL). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue concentrada bajo
presión reducida y se disolvió en THF anhidro (0,5 mL). La solución
del cloruro de oleoilo fue añadida y la solución fue agitada durante
1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y lavada con
NH_{4}OH acuoso al 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl
acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión reducida.
La cromatografía flash (SiO_{2}, 1,5 cm x 17,5 cm,
MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 2%) produjo
1-(4-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona
(163) (5 mg, 0,011 mmol, rendimiento 42%) como un residuo marrón:H
RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 8,66 (d ancho, J = 4,8 Hz, 1 H),
7,90-7,68 (m, 4H), 5,40-5,25 (m,
2H), 3,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10-1,93 (m, 4H),
1,80-1,72 (m, 2H), 1,47-1, 17 (m,
20H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H); IR (CDCl_{3}) U_{max}
2925, 2860, 1705, 1605, 1570, 1501, 1425, 1385 cm^{-1};
MALDI-FTMS (DHB) m/z 411,3003
(C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 411,3006).
1-(4-(Piridin-3-il)-oxazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona.
(164)* Una solución de
3-(oxazol-4-il)-piridina
(6 mg, 0,041 mmol) en THF anhidro (1 mL) enfriado a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,045 mmol, 18 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCI_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 0,082 mmol, 33 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,041 mmol, 8 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido oleico (2
equiv, 0,082 mmol, 23 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,5 mL), y a
esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido cloruro de
oxalilo (5 equiv, 0,41 mmol, 52 mg, 37 mL). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue concentrada bajo
presión reducida y se disolvió en THF anhidro (0,5 mL). Fue añadida
una solución del cloruro de oleoilo y la solución fue agitada
durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y
lavada con NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10
mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue
secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión
reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 1,5 cm x 17,5 cm,
MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 2%) produjo
1-(4-(piridin-3-il)-oxazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona
(164) (4 mg, 0,009 mmol, rendimiento 23%) como un residuo marrón:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 8,99 (s ancho, 1 H),
8,65 (d ancho, J = 4,7 Hz, 1H), 8,04 (d ancho, J=7, 5 Hz, 1H),
7,86-7,54 (m, 2H), 5,41-5,26 (m,
2H), 3,10 (t, J = 7, 4 Hz, 2H), 2,10-1,93 (m, 4H),
1,83-1,70 (m, 2H), 1,45-1,20 (m,
20H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H); IR (CDCl_{3}) U_{max}
2926, 2871, 1700, 1601, 1564, 1510, 1421, 1382 cm^{-1};
MALDI-FTMS (DHB) m/z 411,3012
(C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 411,3006).
1-(4-(Piridin-4-il)-oxazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona.
(165)* Una solución de
4-(oxazol-4-il)-piridina
(3 mg, 0,021 mmol) en THF anhidro (1 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,023 mmol, 9 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCI_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 0,042 mmol, 17 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,021 mmol, 4 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido oleico (2
equiv, 0,042 mmol, 12 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,5 mL), y a
esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido cloruro de
oxalilo (5 equiv, 0,21 mmol, 27 mg, 19 mL). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue concentrada bajo
presión reducida y disuelta en THF anhidro (0,5 mL). Fue añadida
una solución de cloruro de oleoilo y la solución fue agitada durante
1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y lavada con
NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl
acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión reducida.
La cromatografía flash (SiO_{2}, 1,5 cm x 17,5 cm,
MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 2%) produjo
1-(4-(piridin-4-il)-oxazol-2-il)-octadec-9-en-1-ona
(165) (2 mg, 0,005 mmol, rendimiento 24%) como un residuo marrón:H
RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 8,75 (m, 2H),
7,70-7,61 (m, 3H), 5,42-5,27 (m,
2H), 3,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12-1,89 (m, 4H),
1,82-1,75 (m, 2H), 1,48-1,21 (m,
20H), 0,87 (t ancho, J = 6,8 Hz, 3H); IR (CDCl_{3}) U_{max}
2926, 2873, 1702, 1612, 1559, 1512, 1425, 1380 cm^{-1};
MALDI-FTMS (DHB) m/z 411,2997
(C_{26}H_{38}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 411,3006).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-octadecan-1-ona.
(182)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)piridina (113
mg, 0,77 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en N_{2}
fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,1
equiv, 0,85 mmol, 0,34 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,54 mmol, 3,1 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,77 mmol, 147 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido esteárico
(2 equiv, 1,54 mmol, 440 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,2 mL), y
a esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido cloruro de
oxalilo (5 equiv, 7,7 mmol, 0,98 g, 0,68 mL). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue concentrada bajo
presión reducida y se disolvió en THF anhidro (1,5 mL). Fue añadida
una solución de cloruro de estearilo y la solución fue agitada
durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y
lavada con NH_{4}OH acuoso al 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10
mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue
secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión
reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x 17,5 cm,
EtOAc-hexanos del 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-octadecan-1-ona
(182) (97 mg, 0,24 mmol, rendimiento 31%) como un polvo blanco:
p.f. 86-87ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 8,66 (d ancho, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,89-7,76
(m, 3H), 7,34-7,27 (m, 1 H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz,
2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,44-1,19
(m, 28), 0,87 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3},
62,5 MHz) d 188,6, 157,4, 153,2, 150,1 (2C), 137,1, 126,8, 124,1,
120,3, 39,2, 31,9, 29,7 (5C), 29,6 (2C), 29,6, 29,4, 29,3 (2C),
29,2, 24,0, 22,7, 14,1; IR (KBr) U_{max} 2942, 2871, 1701, 1601,
1429, 1376 cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB) m/z
413,3170 (C_{26}H_{40}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere
713,3162).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-hexadecan-1-ona.
(183)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(95 mg, 0,65 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,72 mmol, 0,29 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,30 mmol, 2,6 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,65 mmol, 124 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Fue añadido cloruro de palmitoilo (2 equiv, 1,3 mmol,
357 mg, 0,39 mL) y la solución fue agitada durante 1 h a 0ºC. La
reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y lavada con NH_{4}OH
acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso
saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión reducida.
La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x 17,5 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-
oxazol-2-il)-hexadecan-1-ona
(183) (103 mg, 0,27 mmol, rendimiento 42%) como un polvo grisáceo:
p.f. 78-80ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 8,66 (d ancho, J = 5,1 Hz, 1H), 7,88-7,76
(m, 3H), 7,34-7,27 (m, 1H), 3,10 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,24 (s ancho, 24), 0,87 (t
ancho, J = 6,9 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz)
\delta 188,6, 157,4, 153,2, 150,1, 146,3, 137,0, 126,8, 124,1,
120,4, 39,2, 31,9, 29,6 (2C), 29,6 (2C), 29,4 (2C), 29,3 (3C), 29,2
24,0, 22,7, 14,1; IR (KBr) U_{max} 2935, 2847, 1699, 1605, 1425,
1381 cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB) m/z 385,
2841 (C_{24}H_{36}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere
385,2849).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-tetradecan-1-ona.
(184)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(97 mg, 0,66 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,73 mmol, 0,29 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,32 mmol, 2,7 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,66 mmol, 126 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido mirístico
(2 equiv, 1,32 mmol, 303 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,2 mL), y
a esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido cloruro de
oxalilo (5 equiv, 6,6 mmol, 0,84 g, 0,58 mL). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue concentrada bajo
presión reducida y se disolvió en THF anhidro (1,5 mL). Fue añadida
una solución del cloruro miristoilo y la solución fue agitada
durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y
lavada con NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10
mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue
secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión
reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x 17,5 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-tetradecan-1-ona
(184) (102 mg, 0,29 mmol, rendimiento 44%) como un polvo blanco:
p.f. 79-80ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 8,65 (d ancho, J = 4,8 Hz, 1H), 7,89-7,75
(m, 3H), 7,34-7,25 (m, 1 H), 3,10 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,43-1,18
(m, 20H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H); ^{3}C RMN (CDCl_{3},
62,5 MHz) \delta 188,6, 157,4, 153,2, 150,1 (2C), 146,4, 137,1,
126,8, 124,1, 120,3, 39,1, IR (KBr) humano 2960, 2878, 1705, 1598,
1426, 1387 cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB) m/z
357,2536 (C_{22}H_{32}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere
357,2536).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-dodecan-1-ona.
(185)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(102 mg, 0,70 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,77 mmol, 0,31 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCI_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,40 mmol, 2,8 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,70 mmol, 133 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Fue añadido cloruro de lauroilo (2 equiv, 1,4 mmol,
306 mg, 0,32 mL) y la solución fue agitada durante 1 h a 0ºC. La
reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y lavada con NH_{4}OH
acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso
saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión reducida.
La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x 17,5 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-dodecan-1-ona
(185) (122 mg, 0,37 mmol, rendimiento 53%) como un polvo grisáceo:
p.f. 73-74ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta 8,65 (d ancho, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,89-7,75
(m, 3H), 7,34-7,25 (m, 1 H), 3,09 (t, J = 7,7 Hz,
2H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,41-1,19
(m, 16H), 0,86 (t ancho, J = 7,0 Hz, 3H); ^{3}C RMN (CDCl_{3},
62,5 MHz) \delta 188,6, 153,2, 150,1 (2C), 146,3, 137,1, 126,8,
124,1, 120,3, 39,1, 31,9, 29,6 (2C), 29,4, 29,3, 29,2 (2C), 24,0,
22,7, 14,1; IR (KBr) U_{max} 2929, 2857, 1704, 1609, 1415, 1378
cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB) m/z 329,2214
(C_{20}H_{28}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 329,2223).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-decan-1-ona.
(187)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(100 mg, 0,68 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,75 mmol, 0,30 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,40 mmol, 2,8 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,68 mmol, 130 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Fue añadido cloruro de decanoilo (2 equiv, 1,4 mmol,
270 mg, 0,29 mL) y la solución fue agitada durante 1 h a 0ºC. La
reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y lavada con NH_{4}OH
acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso
saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión reducida.
La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x 17,5 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-decan-1-ona
(187) (80 mg, 0,27 mmol, rendimiento 40%) como un polvo marrón
claro: p.f. 56-57ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250
MHz) \delta 8,69-8,62 (m, 1 H),
7,87-7,75 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 1
H), 3,08 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H),
1,41-1,19 (m, 12H), 0,86 (t ancho, J = 7,0 Hz, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz) \delta 188,5, 157,3, 153,1,
150,0, 146,2, 136,9, 127,8, 124,1, 120,3, 39,1, 31,8, 29,4, 29,3,
29,2, 29,1, 24,0, 22,6, 14,0; IR (KBr) u_{max} 2930, 2845, 1697,
1601, 1422, 1380 cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB)
m/z 300,1911 (C_{18}H_{24}N_{2}O_{2} + H requiere
301,1910).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-nonan-1-ona.
(188)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(117 mg, 0,80 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,88 mmol, 0,35 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,60 mmol, 3,2 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,80 mmol, 152 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido nonanoico (2
equiv, 1,60 mmol, 253 mg, 0,28 mL) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,2
mL), y a esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido
cloruro de oxalilo (5 equiv, 8,0 mmol, 1,02 g, 0,70 mL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue
concentrada bajo presión reducida y se disolvió en THF anhidro (1,5
mL). La solución del cloruro de nonanoilo fue añadida y la solución
fue agitada durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc
(10 mL), y lavada con NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL),
H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró
bajo presión reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x
17,5 cm, EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-nonan-1-ona
(188) (94 mg, 0,33 mmol, rendimiento 41%) como un polvo marrón
claro: p.f. 56-57ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250
MHz) \delta 8,61 (d ancho, J = 4,4 Hz, 1 H),
7,84-7,71 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 1
H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H),
1,42-1,16 (m, 10H), 0,88-0,77 (m,
3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz) \delta 188,4, 157,3,
153,1, 150,0, 146,2, 137,0, 126,8, 124,0, 120,3, 39,0, 31,7, 29,2,
29,0, 24,0, 23,9, 22,5, 14,0; IR (KBr) U_{max} 2922, 2856, 1705,
1697, 1600, 1420, 1381 cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB)
m/z 287,1744 (C_{17}H_{22}N_{2}O_{2} +H^{+}
requiere 287,1754).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-octan-1-ona.
(189)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(111 mg, 0,76 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,84 mmol, 0,33 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCI_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,52 mmol, 3,0 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,76 mmol, 145 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido octanoico (2
equiv, 1,52 mmol, 219 mg, 0,24 mL) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,2
mL), y a esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido
cloruro de oxalilo (5 equiv, 7,6 mmol, 0,96 g, 0,66 mL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue
concentrada bajo presión reducida y se disolvió en THF anhidro (1,5
mL). Fue añadida una solución de cloruro de octanoilo y la solución
fue agitada durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc
(10 mL), y lavada con NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL),
H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró
bajo presión reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x
17,5 cm, EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-octan-1-ona
(189) (107 mg, 0,39 mmol, rendimiento 52%) como un polvo marrón
claro: p.f. 56ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 8,63 (d
ancho, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,85-7,74 (m, 3H), 7,28 (t
ancho, J = 5,1 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
1,84-1,67 (m, 2H), 1,47-1,17 (m,
8H), 0,85 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5
MHz) \delta 188,5, 157,3, 153,1, 150,0, 146,2, 137,0, 127,8,
124,1, 120,3, 39,1, 31,6, 29,0, 28,9, 24,0, 22,5, 14,0; IR (KBr)
U_{max} 2926, 2849, 1694, 1601, 1499, 1470, 1426, 1382 cm^{-1};
MALDI-FTMS (DHB) m/z 273,1595
(C_{16}H_{20}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 273,1597).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-heptan-1-ona.
(190)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(112 mg, 0,77 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,85 mmol, 0,34 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,58 mmol, 3,1 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,77 mmol, 146 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido heptanoico
(2 equiv, 1,55 mmol, 202 mg, 0,22 mL) en CH_{2}Cl_{2} anhidro
(4,2 mL), y a esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido
cloruro de oxalilo (5 equiv, 7,8 mmol, 0,99 g, 0,68 mL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue
concentrada bajo presión reducida y se disolvió en THF anhidro (1,5
mL). Fue añadida una solución de cloruro de heptanoilo y la solución
fue agitada durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc
(10 mL), y lavada con NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL),
H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró
bajo presión reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x
17,5 cm, EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-heptan-1-ona
(190) (97 mg, 0,38 mmol, rendimiento 49%) como un polvo marrón
claro: p.f. 52ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 8,63 (d
ancho, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,85-7,74 (m, 3H),
7,31-7,25 (m, 1 H), 3,08 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
1,78-1,69 (m, 2H), 1,44-1,22 (m,
6H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz)
\delta 188,5, 157,3, 153,2, 150,0, 146,3, 137,0, 126,8, 124,1,
120,3, 39,1, 31,4, 28,8, 23,9, 22,4, 14,0; IR (KBr) U_{max} 2933,
2847, 1698, 1604, 1430, 1387 cm^{-1}; MALDI-FTMS
(DHB) m/z 259,1436 (C_{15}H_{18}N_{2}O_{2} + H^{+}
requiere 259,1441).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-hexan-1-ona.
(191)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(116 mg, 0,79 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,87 mmol, 0,35 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,58 mmol, 3,2 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,79 mmol, 151 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido hexanoico (2
equiv, 1,58 mmol, 186 mg, 0,20 mL) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,2
mL), y a esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido
cloruro de oxalilo (5 equiv, 8,0 mmol, 1,02 g, 0,70 mL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue
concentrada bajo presión reducida y se disolvió en THF anhidro (1,5
mL). Fue añadida una solución de cloruro de hexanoilo y la solución
fue agitada durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc
(10 mL), y lavada con NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL),
H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró
bajo presión reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x
17,5 cm, EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-hexan-1-ona
(191) (50 mg, 0,20 mmol, rendimiento 25%) como un polvo marrón
claro: p.f. 49-50, 5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250
MHz) \delta 8,64 (d ancho, J = 3,9 Hz, 1 H),
7,85-7,75 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 1
H), 3,09 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,82-1, 70 (m, 2H),
1,40-1,31 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,95 Hz, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz) \delta 181,5, 150,3, 146,2,
143,0, 139,3, 130,0, 119,8, 117,0, 113,3, 32,0, 24,2, 16,6, 15,3,
6,8; IR (KBr) U_{max} 2957, 2872, 1700, 1677, 1603, 1426, 1387
cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB) m/z 245,1284
(C_{14}H_{16}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 245,1284).
1-(5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il)-pentan-1-ona.
(192)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(116 mg, 0,79 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,87 mmol, 0,35 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCI_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,58 mmol, 3,2 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,79 mmol, 151 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Un matraz separado fue cargado con ácido valérico (2
equiv, 1,58 mmol, 161 mg, 0,17 mL) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,2
mL), y a esta solución enfriada a 0ºC en N_{2} fue añadido
cloruro de oxalilo (5 equiv, 7,89 mmol, 1,00 g, 0,69 mL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución fue
concentrada bajo presión reducida y se disolvió en THF anhidro (1,5
mL). Una solución de cloruro de valerilo fue añadida y la solución
fue agitada durante 1 h a 0ºC. La reacción fue diluida con EtOAc
(10 mL), y lavada con NH_{4}OH acuoso del 15% (1 x 10 mL),
H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso saturado (1 x 10 mL). La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró
bajo presión reducida. La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x
17,5 cm, EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)
pentan-1-ona (192) (43 mg, 0,19
mmol, rendimiento 24%) como un polvo marrón claro: p.f.
36-37ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
8,68-8,66 (m, 1 H), 7,89-7,81 (m,
3H), 7,34-7,29 (m, 1H), 3,12 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
1,83-1,71 (m, 2H), 1,48-1,39 (m,
2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz)
d 188,5, 162,1, 157,6, 150,0, 137,1, 127,9, 126,8, 124,1, 120,3,
38,9, 26,0, 22,2, 13,8; IR (KBr) U_{max} 2954, 2926, 2862, 1700,
1690, 1602, 1472, 1427, 1381, cm^{-1}; MALDI-FTMS
(DHB) m/z 253,0950 (C_{13}H_{14}N_{2}O_{2} +
Na^{+} requiere 253,0947).
1-[5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il]-butan-1-ona.
(193)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(98 mg, 0,67 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,74 mmol, 0,3 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,34 mmol, 2,7 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,67 mmol, 128 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Fue añadido cloruro de butirilo (2,0 equiv, 1,34
mmol, 143 mg, 0,14 mL) y la solución fue agitada durante 1 h a 0ºC.
La reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y lavada con NH_{4}OH
acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso
saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión reducida.
La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x 17,5 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-(5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il)-butan-1-ona
(193) (68 mg, 0,31 mmol, rendimiento 46%) como un polvo marrón
claro: p.f. 54-55ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250
MHz) \delta 8,65-8,62 (m, 1 H),
7,85-7,78 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 1
H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H),
1,00 (t, J = 7,7 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz)
\delta 188,4, 162,0, 157,3, 150,1, 146,3, 136,9, 126,8, 124,1,
120,3, 40,9, 17,5, 13,5; IR (KBr) humano 2963, 2933, 2872, 1675,
1469, 1426, 1387, 1227 cm^{-1}; MALDI-FTMS (DHB)
m/z 217,0968 (C_{12}H_{12}N_{2}O_{2} + H^{+}
requiere 217,0971).
\global\parskip0.900000\baselineskip
1-[5-(Piridin-2-il)-oxazol-2-il]-propan-1-ona.
(194)* Una solución de
2-(oxazol-5-il)-piridina
(98 mg, 0,67 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada a -75ºC en
N_{2} fue tratada con n-BuLi (2,5 M en hexanos,
1,1 equiv, 0,74 mmol, 0,3 mL), y se agitó durante 20 minutos. Fue
añadido ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 2,0 equiv, 1,34 mmol, 2,7 mL) a
-75ºC, y se agitó durante 45 minutos a 0ºC. Fue añadido Cul (1,0
equiv, 0,67 mmol, 128 mg), y la solución fue agitada durante 10
minutos a 0ºC. Fue añadido cloruro de propionilo (2,0 equiv, 1,34
mmol, 124 mg, 0,12 mL) y la solución fue agitada durante 1 h a 0ºC.
La reacción fue diluida con EtOAc (10 mL), y lavada con NH_{4}OH
acuoso del 15% (1 x 10 mL), H_{2}O (1 x 10 mL), y NaCl acuoso
saturado (1 x 10 mL). La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada, y se concentró bajo presión reducida.
La cromatografía flash (SiO_{2}, 2,5 cm x 17,5 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo
1-[5-(piridin-2-il)-oxazol-2-il]-propan-1-ona
(194) (89 mg, 0,44 mmol, rendimiento 65%) como un polvo marrón
claro: p.f. 65-67ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250
MHz) \delta 8,65-8,62 (m, 1H),
7,86-7,75 (m, 3H), 7,31-7,26 (m,
1H), 3,18-3,08 (m, 2H), 1,29-1,21
(m, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62,5 MHz) \delta 188,8, 161,9,
157,2, 150,1, 146,3, 136,9, 126,8, 124,0, 120,3, 32,5, 7,8; IR
(KBr) u_{max} 2935, 2862, 1699, 1471, 1426, 1377 cm^{-1};
MALDI-FTMS (DHB) m/z 203,0818
(C_{11}H_{10}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 203,0815).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-2-feniletano.
(195)* Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
fenilacético usando el procedimiento descrito para 162. La
cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 195 (5,7 mg, 0,022
mmol, 3%) como un aceite amarillo: MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 265,0963
(C_{16}H_{12}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 265,0971).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-3-fenilpropano.
(196) Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
hidrocinnámico usando el procedimiento descrito para 162. La
cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 196 (46,9 mg, 0,169
mmol, 26%) un polvo cristalino amarillo: p.f.
67,0-70,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 279,1120
(C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 279,1128).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-4-fenilbutano.
(197) Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
4-fenilbutírico usando el procedimiento descrito
para 162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 197 (28,3 mg, 0,097
mmol, 15%) un polvo cristalino amarillo: p.f.
69,0-72,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 293,1287
(C_{18}H_{16}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 293,1284).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-5-fenilpentano.
(198) Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
5-fenilpentanoico usando el procedimiento descrito
para 162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 198 (39,5 mg, 0,129
mmol, 20%) un polvo cristalino amarillo: p.f.
49,0-51,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 307,1440
(C_{19}H_{18}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 307,1441).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-6-fenilhexano.
(199) Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
6-fenilhexanoico usando el procedimiento descrito
para 162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 199 (50,0 mg, 0,156
mmol, 24%) un polvo cristalino amarillo palo: p.f.
43,5-45,5ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 321,1607
(C_{20}H_{20}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 321,1597).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-7-fenilheptano.
(200) Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
7-fenilheptanoico usando el procedimiento descrito
para 162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 200 (70,9 mg, 0,212
mmol, 33%) un polvo cristalino amarillo palo: p.f.
45,0-48,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 335,1756
(C_{21}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 335,1754).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-8-feniloctano.
(201) Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
8-feniloctanoico usando el procedimiento descrito
para 162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 201 (62,6 mg, 0,180
mmol, 28%) un polvo cristalino amarillo palo: p.f.
72,0-73,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 349,1905
(C_{22}H_{24}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 349,1910).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9-fenilnonano.
(202) Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
9-fenilnonanoico (Kiuchi, F.; et al. Chem. Pharm.
Bull. 1997, 45, 685-696) usando el
procedimiento descrito para 162. La cromatografía de columna
(SiO_{2}, 1,5 x 12 cm, EtOAc-hexanos al 20%)
produjo 202 (88,9 mg, 0,245 mmol, 35%) un polvo cristalino amarillo
palo: p.f. 39,0-41,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 363,2058
(C_{23}H_{26}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 363,2067).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9-deceno.
(203)* Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
9-decenoico usando el procedimiento descrito para
162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 203 (64,5 mg, 0,216
mmol, 33%) un polvo cristalino amarillo palo: p.f.
55,0-57,0ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 299,1748
(C_{18}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 299,1754).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9-decino.
(204)* Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
9-decinoico usando el procedimiento descrito para
162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 204 (67,9 mg, 0,229
mmol, 47%) un polvo cristalino incoloro: p.f.
64,5-65,5ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 297,1589
(C_{18}H_{20}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 297,1597).
1-Oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9-octadecino.
(205)* Este material se preparó a partir de
5-(2-piridil)-oxazol y ácido
estearolico usando el procedimiento descrito para 162. La
cromatografía de columna (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 205 (75,7 mg, 0,185
mmol, 29%) un polvo cristalino incoloro: p.f. 41,0ºC;
MALDI-FTMS (NBA-Nal) m/z
409,2850 (C_{26}H_{36}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere
409,2849).
\global\parskip1.000000\baselineskip
4,5-DiFeniloxazol. Una
mezcla de
\alpha-bromo-\alpha-fenilacetofenona
(bromuro de densilo, 5,53 g, 20,10 mmol, 1,0 equiv), formiato de
amonio (4,4 g, 69,8 mmol, 3,5 equiv) y ácido fórmico (96%, 21,3 mL)
fue calentada a reflujo durante 2,5 h. La mezcla fue enfriada a
temperatura ambiente, añadida gota a gota a agua enfriada en hielo
(70 mL), y luego la solución fue basificada con la adición de NaOH
acuoso al 30%. Fue extraída con éter (200 mL, después 100 mL), y la
capa orgánica separada fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
filtrada y evaporada. La cromatografía (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 2%) produjo
4,5-difeniloxazol (752 mg, 3,40 mmol, 17%) como un
aceite amarillo palo:H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,96 (s, 1
H), 7,72-7,59 (m, 4H), 7,45-7,33
(m, 6H).
1-(4,5-Difeniloxazol-2-il)-1-oxo-9(Z)-octadeceno.
Este material se preparó a partir de
4,5-difeniloxazol usando el procedimiento descrito
para 162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
Et_{2}O-hexanos al 2%) produjo 212 (33,3 mg,
0,069 mmol, 11%) como un aceite amarillo: MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 508,3177
(C_{33}H_{43}NO_{2} + Na^{+} requiere 508,3186).
4,5-Dimetiloxazol.
(Theilig, G. Chem. Ber. 1953, 86,
96-109) Una mezcla de
3-cloro-2-butanona
(2,50 g, 23,46 mmol, 1,0 equiv), bromuro de tetrabutilamonio (152
mg, 0,47 mmol, 0,02 equiv) y formamida (7,5 mL) fue calentada a
100ºC durante 6 h. El producto fue destilado a partir de la mezcla
bajo presión atmosférica para producir
4,5-dimetiloxazol (temp. baño
150-170ºC, 796 mg, 8,20 mmol, 35%) como un aceite
incoloro:H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,66 (s, 1 H), 2,23
(s, 3H), 2,09 (s, 3H).
1-(4,5-Dimetiloxazol-2-il)-1-oxo-9(Z)-octadeceno.*
Este material se preparó a partir de
4,5-dimetiloxazol usando el procedimiento descrito
para 162. La cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
Et_{2}O-hexanos al 5%) produjo 213 (106
cromatografía de columna (SiO_{2}, 2,5 x 12 cm,
Et_{2}O-hexanos al 5%) produjo 213 (106 mg, 0,293
mmol, 45%) como un aceite amarillo palo: MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 362,3049
(C_{23}H_{39}NO_{2} + H^{+} requiere 362,3054).
1-Hidroxi-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.*
Fue añadido borohidruro de sodio (1,8 mg, 0,048 mmol) a una
solución de
1-oxo-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno
(143) (13,0 mg, 0,032 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol y THF (3,0
mL) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos, fue añadido
NaCI acuoso saturado a la mezcla, y la mezcla fue extraída con
acetato de etilo (40 mL). La capa orgánica separada fue secada
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y evaporada. La
cromatografía (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 50%) produjo 26 (7,2 mg, 0,017
mmol, 55%) como un sólido incoloro: p.f..
37,5-39,5ºC; MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 413,3164
(C_{26}H_{40}N_{2}O_{2} + H^{+} requiere 413,3162).
1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno.*
Fueron añadidos trifenilfosfina (69,3 mg, 0,264 mmol, 5,0 equiv) y
tetrabromuro de carbono (87,6 mg, 0,264 mmol, 5,0 equiv) a una
solución de
1-hidroxi-1-[5-(2-piridil)-oxazol-2-il]-9(Z)-octadeceno
(26, 21,8 mg, 0,053 mmol) en diclorometano (2,0 mL) a 0ºC (una
reacción similar ha sido descrita: Bohlmann, F.; et al.
Chem. Ber. 1976, 109, 1586-1588).
Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla fue diluida
con diclorometano (50 mL) y lavada con agua (25 mL). La capa
orgánica separada fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, fue
filtrada y evaporada. La cromatografía (SiO_{2}, 1,5 x 12 cm,
EtOAc-hexanos al 20%) produjo 27 (2,1 mg, 0,0053
mmol, 10%) como un aceite amarillo palo: MALDI-FTMS
(NBA-Nal) m/z 397,3209
(C_{26}H_{40}N_{2}O + H^{+} requiere 397,3213).
Claims (9)
1. Un inhibidor de
amido-hidrolasa de ácidos grasos representado por la
fórmula siguiente:
A-B-C
en la
que:
A es una subunidad de inhibición, B es una
subunidad de enlace, y C es una subunidad de unión y en el que:
la subunidad de inhibición A es un farmacóforo
heterocíclico de \alpha-cetona que inhibe a la
amido-hidrolasa de ácidos grasos, representándose
el farmacóforo heterocíclico de \alpha-cetona por
la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "het" está
representado por la estructura
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X se selecciona entre el grupo que consiste en
carbono y nitrógeno;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en
oxígeno y azufre;
R^{1} y R^{2} son radicales
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, anillo
aromático, y anillo heteroaromático;
con las condiciones siguientes:
R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos hidrógeno;
y
si X es nitrógeno, R^{1} está ausente;
la subunidad de enlace B es una cadena que une
la subunidad de inhibición A y la subunidad de unión C y que
permite que la subunidad de unión C se una a la región de unión en
la amido-hidrolasa de ácidos grasos, teniendo la
cadena un esqueleto lineal de entre 3 y 9 átomos seleccionados entre
el grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno,
teniendo el esqueleto lineal un primer extremo y un segundo extremo,
estando covalentemente unido el primer extremo al grupo
\alpha-cetona de A,
con la condición siguiente:
- \quad
- si el primer extremo de dicha cadena es un carbono \alpha con respecto al grupo \alpha-cetona de la subunidad de inhibición A, entonces el carbono \alpha está opcionalmente mono- o bis-funcionalizado con los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo, y alquilo; y
la subunidad de unión C es un radical que
contiene el enlace \pi que tiene una insaturación \pi y que se
selecciona entre un grupo que consiste en arilo y estructuras de
anillo que tienen al menos una insaturación, con uno o varios
heteroátomos o sin ninguno, estando covalentemente unida la
subunidad de unión C al segundo extremo de la subunidad de enlace
B, estando separada la insaturación \pi dentro del radical que
contiene el enlace \pi del grupo \alpha-cetona
de A por una secuencia de no menos de 3 y no más de 9 átomos unidos
secuencialmente entre sí, incluyendo el esqueleto lineal que permite
que la insaturación \pi se una a la región de unión de la
amido-hidrolasa de ácidos grasos mientras que la
subunidad de inhibición A inhibe la amido-hidrolasa
de ácidos grasos;
2. Un inhibidor de
amido-hidrolasa de ácidos grasos según la
reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son radicales
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, y los radicales
representados por las estructuras siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con las condiciones
siguientes:
R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos hidrógeno;
y
si X es nitrógeno, R^{1} está ausente.
3. Un inhibidor de
amido-hidrolasa de ácidos grasos según la
reivindicación 2, en el que: "het" del farmacóforo
heterocíclico de \alpha-cetona se selecciona entre
el grupo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un inhibidor de
amido-hidrolasa de ácidos grasos según la
reivindicación 3, en el que el inhibidor se representa por la
estructura siguiente:
en el
que
R^{1} y R^{2} son independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro,
cloro, hidroxilo, alcoxi, trifluorometilo, y alquilo; y
"n" es un número entero entre 2 y 8,
5. Un inhibidor como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en terapia.
6. El uso de un inhibidor como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un
medicamento para tratar una condición medica que implica una
excesiva actividad de la amido-hidrolasa de ácidos
grasos.
7. El uso de un inhibidor como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un
medicamento para tratar el dolor.
8. Un inhibidor como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 para tratar una afección médica que
implica una excesiva actividad de la amido-hidrolasa
de ácidos grasos.
9. Un inhibidor como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 para tratar el dolor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41724702P | 2002-10-08 | 2002-10-08 | |
| US417247P | 2002-10-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2325686T3 true ES2325686T3 (es) | 2009-09-14 |
Family
ID=32093990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03759771T Expired - Lifetime ES2325686T3 (es) | 2002-10-08 | 2003-10-08 | Inhibidores de amido-hidrolasa de acido graso. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7662971B2 (es) |
| EP (2) | EP2093220A3 (es) |
| JP (1) | JP4628789B2 (es) |
| KR (1) | KR20050070041A (es) |
| CN (1) | CN1703407A (es) |
| AT (1) | ATE431342T1 (es) |
| AU (1) | AU2003275493A1 (es) |
| BR (1) | BR0314980A (es) |
| CA (1) | CA2501575A1 (es) |
| DE (1) | DE60327640D1 (es) |
| EA (1) | EA008767B1 (es) |
| ES (1) | ES2325686T3 (es) |
| MX (1) | MXPA05003762A (es) |
| WO (1) | WO2004033652A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200501837B (es) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6462054B1 (en) * | 2000-03-27 | 2002-10-08 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| AU2003275493A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| FR2865205B1 (fr) * | 2004-01-16 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2866886B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE102004039326A1 (de) * | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Neue medizinische Verwendungen und Verfahren |
| WO2006044617A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | The Scripps Research Institute | Oxadiazole ketone inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| EP2937341B1 (en) | 2004-12-30 | 2017-07-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions |
| PE20070099A1 (es) | 2005-06-30 | 2007-02-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso |
| US20090111778A1 (en) | 2005-11-18 | 2009-04-30 | Richard Apodaca | 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase |
| AU2007217813A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | The Scripps Research Institute | Oxazole ketones as modulators of fatty acid amide hydrolase |
| CA2658887C (en) * | 2006-07-28 | 2016-08-23 | University Of Connecticut | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
| JP2010502711A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 脂肪酸アミドヒドロラーゼの置換オキサゾールケトンモジュレーター |
| WO2008147553A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | The Scripps Research Institute | Tetracyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| JP2010533645A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-10-28 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 脂肪酸アミドヒドロラーゼの三環系阻害剤 |
| US8598202B2 (en) * | 2008-02-19 | 2013-12-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase |
| WO2009154785A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | The Scripps Research Institute | C4-substituted alpha-keto oxazoles |
| US8987312B2 (en) | 2008-07-09 | 2015-03-24 | The Scripps Research Institute | Alpha-keto heterocycles as FAAH inhibitors |
| MX2011001313A (es) | 2008-08-04 | 2011-03-04 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de oxazol utiles como inhibidores de la amida hidrolasa de acidos grasos. |
| WO2010068452A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| US8461159B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-06-11 | Jannsen Pharmaceutica BV | Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| AU2009330821B2 (en) * | 2008-12-24 | 2015-06-11 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Pharmaceutical compounds |
| AR076687A1 (es) * | 2009-05-18 | 2011-06-29 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Isoxazolinas como inhibidores de la amidahidrolasa de acidos grasos y com-posiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| US8901111B2 (en) | 2009-06-05 | 2014-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| WO2011022348A1 (en) | 2009-08-18 | 2011-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ethylene diamine modulators of fatty acid amide hydrolase |
| WO2011030798A1 (ja) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | 大日本住友製薬株式会社 | ８－オキソジヒドロプリン誘導体 |
| CN102647984B (zh) * | 2009-10-02 | 2015-03-25 | 埃维克辛公司 | 抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑 |
| US20120225097A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-09-06 | Hawryluk Natalie A | Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah) |
| WO2011085216A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome |
| RU2012136624A (ru) * | 2010-01-28 | 2014-03-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Фармацевтические композиции для лечения боли и других показаний |
| KR101713453B1 (ko) | 2010-03-12 | 2017-03-07 | 오메로스 코포레이션 | Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 |
| US20130224151A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-08-29 | United States Of America | Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain |
| WO2011133444A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
| UA108233C2 (uk) | 2010-05-03 | 2015-04-10 | Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот | |
| ES2888231T3 (es) * | 2010-09-20 | 2022-01-03 | Sirna Therapeutics Inc | Lípidos catiónicos de bajo peso molecular para el suministro de oligonucleótidos |
| CN102964311B (zh) * | 2011-09-01 | 2016-03-09 | 大丰海嘉诺药业有限公司 | 一种合成4-甲基-5-烷氧基噁唑的方法 |
| CN104244948B (zh) * | 2012-02-17 | 2016-11-16 | 爱普泰克集团有限公司 | 在炎症性疾病的治疗中使用的用于调节n-酰基乙醇胺的特异性酰胺酶的组合物和方法 |
| CN105102438B (zh) | 2013-01-29 | 2019-04-30 | 埃维克辛公司 | 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物 |
| EP3063144B1 (en) | 2013-11-01 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
| NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
| NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
| GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
| WO2016160168A1 (en) * | 2015-02-20 | 2016-10-06 | Cytec Industries Inc. | Aliphatic-aromatic heterocyclic compounds and uses thereof in metal extractant compositions |
| JP2018513153A (ja) | 2015-04-24 | 2018-05-24 | オメロス コーポレーション | Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法 |
| EP3095787A1 (en) * | 2015-05-22 | 2016-11-23 | Universiteit Leiden | Pharmaceutically active compounds as dag-lipase inhibitors |
| WO2017079678A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
| GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| US5821370A (en) * | 1994-10-24 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| TW200404789A (en) * | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
| US6462054B1 (en) * | 2000-03-27 | 2002-10-08 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US20020103192A1 (en) * | 2000-10-26 | 2002-08-01 | Curtin Michael L. | Inhibitors of histone deacetylase |
| AU2003275493A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
-
2003
- 2003-10-08 AU AU2003275493A patent/AU2003275493A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-08 CA CA002501575A patent/CA2501575A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-08 EP EP09006391A patent/EP2093220A3/en not_active Withdrawn
- 2003-10-08 US US10/528,552 patent/US7662971B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-08 MX MXPA05003762A patent/MXPA05003762A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-08 EP EP03759771A patent/EP1549624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-08 JP JP2004543576A patent/JP4628789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-08 CN CNA2003801009944A patent/CN1703407A/zh active Pending
- 2003-10-08 KR KR1020057006019A patent/KR20050070041A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-08 AT AT03759771T patent/ATE431342T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-08 ES ES03759771T patent/ES2325686T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-08 DE DE60327640T patent/DE60327640D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-08 EA EA200500633A patent/EA008767B1/ru unknown
- 2003-10-08 WO PCT/US2003/031975 patent/WO2004033652A2/en active Application Filing
- 2003-10-08 BR BR0314980-3A patent/BR0314980A/pt not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-03 ZA ZA200501837A patent/ZA200501837B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0314980A (pt) | 2005-08-09 |
| DE60327640D1 (es) | 2009-06-25 |
| EP1549624A4 (en) | 2006-09-20 |
| AU2003275493A1 (en) | 2004-05-04 |
| JP4628789B2 (ja) | 2011-02-09 |
| EP1549624B1 (en) | 2009-05-13 |
| EA008767B1 (ru) | 2007-08-31 |
| EP1549624A2 (en) | 2005-07-06 |
| KR20050070041A (ko) | 2005-07-05 |
| ZA200501837B (en) | 2006-06-28 |
| ATE431342T1 (de) | 2009-05-15 |
| MXPA05003762A (es) | 2005-07-22 |
| CA2501575A1 (en) | 2004-04-22 |
| US7662971B2 (en) | 2010-02-16 |
| WO2004033652A2 (en) | 2004-04-22 |
| EP2093220A3 (en) | 2009-11-11 |
| JP2006502229A (ja) | 2006-01-19 |
| US20060111359A1 (en) | 2006-05-25 |
| WO2004033652A3 (en) | 2004-09-16 |
| EA200500633A1 (ru) | 2005-10-27 |
| EP2093220A2 (en) | 2009-08-26 |
| CN1703407A (zh) | 2005-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2325686T3 (es) | Inhibidores de amido-hidrolasa de acido graso. | |
| Augustine et al. | Propylphosphonic anhydride (T3P®): an efficient reagent for the one-pot synthesis of 1, 2, 4-oxadiazoles, 1, 3, 4-oxadiazoles, and 1, 3, 4-thiadiazoles | |
| JP4931893B2 (ja) | Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物 | |
| ES2452031T3 (es) | Compuestos y procedimientos para modular receptores FX | |
| CA2322162A1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| JP4813371B2 (ja) | アシルアミノチアゾール誘導体及びβ−アミロイド阻害剤としてのこれらの使用 | |
| Wu et al. | Synthesis and SAR of thiazolidinedione derivatives as 15-PGDH inhibitors | |
| JP2006516254A (ja) | Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体 | |
| BRPI0721127A2 (pt) | Derivados indol como agonistas de receptor s1p1 | |
| PT1727793E (pt) | Compostos de azetidina substituída como inibidores da cicloxigenase-1 cicloxigenase-2, e a sua preparação e utilização como medicamentos | |
| JP2010504369A (ja) | 細菌ヘプトース合成の新規化学阻害剤、それらの調製方法および前記阻害剤の生物学的適用 | |
| MX2011000044A (es) | Compuesto heterociclilo aromatico que contiene nitrogeno. | |
| JPWO2005026127A1 (ja) | プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤 | |
| JP5244591B2 (ja) | ピリジルイソオキサゾール誘導体 | |
| WO2003080042A1 (fr) | Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage | |
| JPWO2002028844A1 (ja) | チアゾールおよびオキサゾール誘導体 | |
| EP1503997A1 (en) | Cysteine protease inhibitors | |
| WO2015160772A1 (en) | Tetrahydro-benzoimidazolyl modulators of tgr5 | |
| ES2369918T3 (es) | Derivados de acilaminotiazol y su aplicación como inhibidores de beta-amiloide. | |
| JP3125793B2 (ja) | オキサジアゾリル―フェノキシアルキルイソオキサゾールとそれの抗ウイルス剤としての使用 | |
| Peña et al. | An efficient synthesis of 2, 4′-bi-1, 3-oxa (thia) zoles as scaffolds for bioactive products | |
| MXPA00008292A (es) | Inhibidores de enzimas de fosfolipasa | |
| FR2873374A1 (fr) | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2013536876A (ja) | 選択性ｃｏｘ−２阻害剤および一酸化窒素ドナーである１，５−ジアリール−２−アルキルピロール−３−置換ニトロエステル | |
| JP2004123721A (ja) | ジヒドロナフタレン誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 |