JP3125793B2 - オキサジアゾリル―フェノキシアルキルイソオキサゾールとそれの抗ウイルス剤としての使用 - Google Patents
オキサジアゾリル―フェノキシアルキルイソオキサゾールとそれの抗ウイルス剤としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は複素環で置換された新規なフェノキシアルキ
ルイソオキサゾール類及び−フラン類、その調製方法及
びそれを抗ウイルス剤として使用する為の組成物と方法
に関する。
ルイソオキサゾール類及び−フラン類、その調製方法及
びそれを抗ウイルス剤として使用する為の組成物と方法
に関する。
1984年５月29日に発行されたダイアナの米国特許第4,
451,476号明細書は下記の式を有する抗ウイルス活性の
化合物を開示している： 但し、上の式で、 Ｒは炭素原子数１〜３のアルキルであり； ｎは４〜８の整数であり；そして Arはフェニル、又はハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルカノイル、１−オキシミノ低級
アルキル、ヒドラジノカルボニル、カルバミル及びN,N
−ジ−低級アルキルカルバミルからなる群から選ばれる
一つ又は二つの置換基によって置換されたフェニルであ
る。
451,476号明細書は下記の式を有する抗ウイルス活性の
化合物を開示している： 但し、上の式で、 Ｒは炭素原子数１〜３のアルキルであり； ｎは４〜８の整数であり；そして Arはフェニル、又はハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルカノイル、１−オキシミノ低級
アルキル、ヒドラジノカルボニル、カルバミル及びN,N
−ジ−低級アルキルカルバミルからなる群から選ばれる
一つ又は二つの置換基によって置換されたフェニルであ
る。
1985年４月17日に公開されたスターリング ドラッグ
社のヨーロッパ特許出願公開第137,242号明細書は次の
式を有する抗ウイルス活性の化合物及びその薬学的に許
容できる酸付加塩を開示している： 但し、上の式で、 Ｒ、R1、R2、R3及びR4は夫れぞれに水素（但し、Ｒは除
く）又はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルコキシ、塩素またはＮ＝Ｚによって随意的に置換され
ても良い炭素原子数１〜３のアルキルであり、Ｎ＝Ｚは
アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−
ピペラジニル又は４−モロホリニルであり； R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ又はトリフルオロメチルであ
り； ＸはＯ又は単結合であり；そして ｎは３〜９の整数である。
社のヨーロッパ特許出願公開第137,242号明細書は次の
式を有する抗ウイルス活性の化合物及びその薬学的に許
容できる酸付加塩を開示している： 但し、上の式で、 Ｒ、R1、R2、R3及びR4は夫れぞれに水素（但し、Ｒは除
く）又はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルコキシ、塩素またはＮ＝Ｚによって随意的に置換され
ても良い炭素原子数１〜３のアルキルであり、Ｎ＝Ｚは
アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−
ピペラジニル又は４−モロホリニルであり； R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ又はトリフルオロメチルであ
り； ＸはＯ又は単結合であり；そして ｎは３〜９の整数である。
1987年１月７日に公開されたスターリングドラッグ社
のヨーロッパ特許出願公開第207,453号明細書は下記の
（Ｉ）の化合物を開示している。式の中でHetは1,3,4−
オキサジアゾール−５−イルであり、Hetが1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イルである化合物を意図している。
のヨーロッパ特許出願公開第207,453号明細書は下記の
（Ｉ）の化合物を開示している。式の中でHetは1,3,4−
オキサジアゾール−５−イルであり、Hetが1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イルである化合物を意図している。
本発明は式（Ｉ）： の化合物及びその塩基性メンバーの薬学的に受容できる
酸−付加塩に関する： 但し、上の式で Hetは から選ばれ； Ｙは炭素原子数が３〜９のアルキレン橋であり； Ｒ′は炭素原子数１〜５の低級アルキル、又は炭素原子
数１〜５のヒドロキシ低級アルキルであり； R1とR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル又はトリフルオ
ロメチルであり；そして R8は、R8が水素である時はＲ′がヒドロキシ低級アルキ
ルであるとの前提の下に、水素又は炭素原子数１〜５の
低級アルキルである。
酸−付加塩に関する： 但し、上の式で Hetは から選ばれ； Ｙは炭素原子数が３〜９のアルキレン橋であり； Ｒ′は炭素原子数１〜５の低級アルキル、又は炭素原子
数１〜５のヒドロキシ低級アルキルであり； R1とR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル又はトリフルオ
ロメチルであり；そして R8は、R8が水素である時はＲ′がヒドロキシ低級アルキ
ルであるとの前提の下に、水素又は炭素原子数１〜５の
低級アルキルである。
式（Ｉ）の範囲内にある化合物の好ましいクラスは次
の式（II）のものである： 同じく又、本発明は適当なキャリアー又は希釈剤を添加
した式ＩとIIの化合物の抗ウイルス有効量からなるウイ
ルスと闘う為の組成物、それを用いてウイルスと闘う方
法（これには哺乳動物の宿主におけるウイルスの感染の
体組織的な処理を含む）に関する。
の式（II）のものである： 同じく又、本発明は適当なキャリアー又は希釈剤を添加
した式ＩとIIの化合物の抗ウイルス有効量からなるウイ
ルスと闘う為の組成物、それを用いてウイルスと闘う方
法（これには哺乳動物の宿主におけるウイルスの感染の
体組織的な処理を含む）に関する。
Hetが窒素−含有の複素環式原子団である場合の式
（Ｉ）の化合物は強酸を用いて安定な酸−付加物の塩を
形成するのに十分な位塩基性であり、そして該塩は本発
明の権利範囲内にある。酸付加物の塩の性質は、若し
も、そのアニオンが本質的に動物の有機体に対して無毒
性であるような酸から誘導されるならば問題ではない。
適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、酸
性硫酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル
硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが含まれ
る。
（Ｉ）の化合物は強酸を用いて安定な酸−付加物の塩を
形成するのに十分な位塩基性であり、そして該塩は本発
明の権利範囲内にある。酸付加物の塩の性質は、若し
も、そのアニオンが本質的に動物の有機体に対して無毒
性であるような酸から誘導されるならば問題ではない。
適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、酸
性硫酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル
硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが含まれ
る。
置換基R1とR2を限定する為にハロゲンと言う言葉を用
いる時は、四つの共通のハロゲンのいずれも、即ち、弗
素、塩素、臭素または沃素を考慮している。同じく、低
級アルキルと低級アルコキシと言う場合は炭素原子数が
１〜５の基を、又低級アルコキシカルボニルと言う場合
は炭素原子数が２〜４のような基を指す。
いる時は、四つの共通のハロゲンのいずれも、即ち、弗
素、塩素、臭素または沃素を考慮している。同じく、低
級アルキルと低級アルコキシと言う場合は炭素原子数が
１〜５の基を、又低級アルコキシカルボニルと言う場合
は炭素原子数が２〜４のような基を指す。
式（Ｉ）の化合物は、式（III）： の化合物（式中のHalは塩素、臭素または沃素）を式 の化合物のアルカリ金属塩と反応させることよりなるプ
ロセスによって調製される。
ロセスによって調製される。
式（Ｉ）の化合物は又、上の代わりに式（Ｖ）： の化合物（式中のHal′は臭素または沃素）を式 （Ｒ″）3Sn−Het′ （VI） の化合物とパラジウム錯塩触媒の存在で反応させること
からなる別のプロセスによっても調製することができ
る。但し、上の式でＲ″は炭素原子数が１〜６の低級ア
ルキルを表わし、Het′は式（Ｉ）のHetの定義の中に含
まれる芳香族タイプの複素環基のいずれかである。
からなる別のプロセスによっても調製することができ
る。但し、上の式でＲ″は炭素原子数が１〜６の低級ア
ルキルを表わし、Het′は式（Ｉ）のHetの定義の中に含
まれる芳香族タイプの複素環基のいずれかである。
式IIIとIVの中間体を反応させることによって式Ｉの
化合物を調製する方法は、アルカリ金属の塩基、例え
ば、炭酸カリウム又は水酸化カリウムの存在で不活性溶
剤の中で約50℃と150℃の間の温度で反応体を加熱する
ことによって行なわれる。
化合物を調製する方法は、アルカリ金属の塩基、例え
ば、炭酸カリウム又は水酸化カリウムの存在で不活性溶
剤の中で約50℃と150℃の間の温度で反応体を加熱する
ことによって行なわれる。
式IIIの中間体は式（VII）： のイソキサゾールのアルカリ金属誘導体をジハロゲン化
物、Hal−Ｙ′−Hal（但し、Ｙ′は炭素原子数が２〜８
のアルキレン橋である）と反応させることによって調製
される。該アルカリ金属誘導体は、式VIIの化合物を無
水の状態でオルガノ−アルカリ金属の塩基と反応させ
る、その場法によって（in situ）調製される。好まし
いオルガノ−アルカリ金属塩基は、ブチルリチウムとリ
チウムジイソプロピルアミドである。
物、Hal−Ｙ′−Hal（但し、Ｙ′は炭素原子数が２〜８
のアルキレン橋である）と反応させることによって調製
される。該アルカリ金属誘導体は、式VIIの化合物を無
水の状態でオルガノ−アルカリ金属の塩基と反応させ
る、その場法によって（in situ）調製される。好まし
いオルガノ−アルカリ金属塩基は、ブチルリチウムとリ
チウムジイソプロピルアミドである。
式IVの中間体は、一般に複素環で置換されたフェノー
ルとして知られるクラスの物であり、その調製方法はこ
の後に一般的記述と特殊例の中で述べる。
ルとして知られるクラスの物であり、その調製方法はこ
の後に一般的記述と特殊例の中で述べる。
式ＶとVIの化合物を反応させることからなる代替えプ
ロセスでは、プロセスは大凡そ等モル量の反応体を用い
て不活性溶剤の中で約50℃と100℃の間の温度、便宜的
には溶剤の還流温度で行なわれる。反応は５〜24時間の
範囲の期間で終了する。約５モル パーセント程度存在
するパラジウム錯塩触媒は、オルガノ錫化合物を有機の
塩化物とクロス−カップリングさせる物として知られる
任意の触媒（小杉他の論文、日本化学雑誌、59巻、677
〜679頁、1986年と比較せよ）、例えば、PdCl2−（PP
h3）２、Pd（PPh3）４、PdCl2［Ｐ（ｏ−トリル）３］
２、PdCl2＋2P（OEt）３、PdCl2（PhCN）２等であり得
る。好ましい触媒は、ジクロロビス−（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム［PdCl2（PPh3）２］である。
ロセスでは、プロセスは大凡そ等モル量の反応体を用い
て不活性溶剤の中で約50℃と100℃の間の温度、便宜的
には溶剤の還流温度で行なわれる。反応は５〜24時間の
範囲の期間で終了する。約５モル パーセント程度存在
するパラジウム錯塩触媒は、オルガノ錫化合物を有機の
塩化物とクロス−カップリングさせる物として知られる
任意の触媒（小杉他の論文、日本化学雑誌、59巻、677
〜679頁、1986年と比較せよ）、例えば、PdCl2−（PP
h3）２、Pd（PPh3）４、PdCl2［Ｐ（ｏ−トリル）３］
２、PdCl2＋2P（OEt）３、PdCl2（PhCN）２等であり得
る。好ましい触媒は、ジクロロビス−（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム［PdCl2（PPh3）２］である。
式Ｖの中間体は式（VIII）： のフェノールのアルカリ金属塩を式IIIの化合物と、式I
IIとIVの反応のそれと類似の手順で反応させることによ
って調製される。
IIとIVの反応のそれと類似の手順で反応させることによ
って調製される。
式VIのオルガノ錫試薬剤は、トリ−低級アルキル錫ハ
ロゲン化物を未置換の芳香族複素環と、ブチルリチウム
のような強塩基の存在で無水状態の下に反応させること
からなる公知の手順によって調製される。トリアルキル
錫部分は複素環上の最も反応性の強い位置に入る。しか
しながら、トリアルキル錫部分は適当なハロ−置換した
複素環を用いることによって他の位置に向けることもで
きる。
ロゲン化物を未置換の芳香族複素環と、ブチルリチウム
のような強塩基の存在で無水状態の下に反応させること
からなる公知の手順によって調製される。トリアルキル
錫部分は複素環上の最も反応性の強い位置に入る。しか
しながら、トリアルキル錫部分は適当なハロ−置換した
複素環を用いることによって他の位置に向けることもで
きる。
本発明の幾つかの化合物は、複素環をフェニル環の上
にシアノ基又はアミド基を有する中間体から構成するこ
とによって次のようにして調製することができる。
にシアノ基又はアミド基を有する中間体から構成するこ
とによって次のようにして調製することができる。
発明はその場合、対象として次の式、 の化合物を考える。
但し、上の式でＲ′は炭素原子数１〜５の低級アルキ
ル又はヒドロキシ低級アルキルであり、R8は水素又は炭
素原子数１〜５の低級アルキルであり、そしてＹ、R1、
R2は先に与えられた意味を持つ。
ル又はヒドロキシ低級アルキルであり、R8は水素又は炭
素原子数１〜５の低級アルキルであり、そしてＹ、R1、
R2は先に与えられた意味を持つ。
式XIの化合物は下記の式XIV のアミドを式（CH3）2N−（OCH3）２−R8の化合物と反
応させ、次に得られる生成物を酢酸溶液中でヒドロキシ
アミンと反応させることによって調製される。
応させ、次に得られる生成物を酢酸溶液中でヒドロキシ
アミンと反応させることによって調製される。
順番に今度は式XIVのアミドは相当する下記のニトリ
ル を酸加水分解することによって調製される。
ル を酸加水分解することによって調製される。
式XIIの化合物は、式IXのニトリル又はそのイミノ塩
化物誘導体をヒドロキシルアミンと反応させ、次に得ら
れる生成物を式（R8CO）2Oの酸無水物と反応させて調製
することができる。
化物誘導体をヒドロキシルアミンと反応させ、次に得ら
れる生成物を式（R8CO）2Oの酸無水物と反応させて調製
することができる。
或いはその代わりに、式XIとXIIの化合物は式、 の一つの化合物を１−ニトロアルカン、（Ｒ′CH2NO2）
とフェニルイソシアネートと反応させるか、又はアルカ
ンカルボキシアルデヒドオキシム（Ｒ′CH＝NOH）とＮ
−ハロ琥珀酸イミド（この場合、ハロはブロモ又はクロ
ロである）と反応させることによって調製することがで
きる。式XVとXVIの中間体は、順に今度は上に記述し、
そして後述の実施例５に例示するような手順によって調
製される。
とフェニルイソシアネートと反応させるか、又はアルカ
ンカルボキシアルデヒドオキシム（Ｒ′CH＝NOH）とＮ
−ハロ琥珀酸イミド（この場合、ハロはブロモ又はクロ
ロである）と反応させることによって調製することがで
きる。式XVとXVIの中間体は、順に今度は上に記述し、
そして後述の実施例５に例示するような手順によって調
製される。
式XIIIの化合物は、式IIIの化合物を式IVの化合物
（この場合、Het（複素環）は1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル又は５−低級−アルキル−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イルである）と反応させることによって
調製される。式IVの後者のフェノール性化合物は、1980
年８月19日に発行された米国特許第4,218,458号明細書
に記述されるようにして調製される。
（この場合、Het（複素環）は1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル又は５−低級−アルキル−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イルである）と反応させることによって
調製される。式IVの後者のフェノール性化合物は、1980
年８月19日に発行された米国特許第4,218,458号明細書
に記述されるようにして調製される。
或いはその代わりに、式XIIIの化合物は式、 の化合物をRigo他の方法（Syathetic Communications、
16巻、1665〜９頁、1986年）に従って、テトラブチルア
ンモニウム三弗化物の存在でヘキサメチルジシラザンと
反応させて環化することによって調製することができ
る。式XVIIの中間体アシルヒドラジンも又同じく本発明
の一部分であって、式（XVIII）： の相当するカルボン酸から慣用のアミド生成反応によっ
て調製される。酸XVIIIは便宜的に式XIV aのニトリルの
加水分解によって調製される。
16巻、1665〜９頁、1986年）に従って、テトラブチルア
ンモニウム三弗化物の存在でヘキサメチルジシラザンと
反応させて環化することによって調製することができ
る。式XVIIの中間体アシルヒドラジンも又同じく本発明
の一部分であって、式（XVIII）： の相当するカルボン酸から慣用のアミド生成反応によっ
て調製される。酸XVIIIは便宜的に式XIV aのニトリルの
加水分解によって調製される。
式XIIIの化合物（この場合、Ｒ′は炭素原子数が１〜
５の低級アルキルである）も同じく式Ｉの化合物（この
場合、Hetは1H−テトラゾール−５−イルである）から
アルカン酸ハロゲン化物、R8CO−Hal（この場合、“Ha
l"は塩素または臭素）、又はアルカン酸無水物、（R8C
O）2Oとの反応によって調製することができる。
５の低級アルキルである）も同じく式Ｉの化合物（この
場合、Hetは1H−テトラゾール−５−イルである）から
アルカン酸ハロゲン化物、R8CO−Hal（この場合、“Ha
l"は塩素または臭素）、又はアルカン酸無水物、（R8C
O）2Oとの反応によって調製することができる。
発明の化合物の構造は、合成の様式、元素分析、赤外
スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルによって確定され
た。
スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルによって確定され
た。
以下の実施例で更に本発明を具体的に説明する。
（実施例１） ３−メチル−５−｛５−［４−（1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝−イソキサゾ
ール［II式;R1,R2＝H,Het＝２−（1,3,4−オキサジアゾ
リル）］。
ール−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝−イソキサゾ
ール［II式;R1,R2＝H,Het＝２−（1,3,4−オキサジアゾ
リル）］。
23.6gの４−（1,3,4−オキサジアゾリル）フェノール
（米国特許第4,218,458号明細書、実施例XIX）、35gの
５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾ
ール及び40gの微粉砕した炭酸カリウムの混合物を1.5リ
ットルのアセトニトリル中で窒素雰囲気の下で加熱還流
した。触媒量の沃化ナトリウムを添加し、４時間還流を
続けた。反応混合物を濾過し、固形残留物まで濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水と飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空中で
濃縮した。残留物をトリエチルアミンから再結晶して、
18.5gの３−メチル−５−｛５−［４−（1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル）フェノキシ］−ペンチル｝イソ
オキサゾールの白い針状結晶、融点84〜86℃を得た。
（米国特許第4,218,458号明細書、実施例XIX）、35gの
５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾ
ール及び40gの微粉砕した炭酸カリウムの混合物を1.5リ
ットルのアセトニトリル中で窒素雰囲気の下で加熱還流
した。触媒量の沃化ナトリウムを添加し、４時間還流を
続けた。反応混合物を濾過し、固形残留物まで濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水と飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空中で
濃縮した。残留物をトリエチルアミンから再結晶して、
18.5gの３−メチル−５−｛５−［４−（1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル）フェノキシ］−ペンチル｝イソ
オキサゾールの白い針状結晶、融点84〜86℃を得た。
更には、実施例１の手順に従って４−（1,2,4−オキ
サジアゾール−５−イル）フェノールを５−（５−ブロ
モペンチル）−３−メチルイソオキサゾールと反応させ
て５−｛５−［４−（1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）フェノキシ］−ペンチル｝−３−メチルイソオキ
サゾールが得られる。［式II;R1,R2＝H,Het＝1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル］ （実施例２） ａ） 3,5−ジメチル−４−［５−（３−メチルイソオ
キサゾール−５−イル）ペンチルオキシ］−ベンズアミ
ド ［式XIV;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3,R1とR2＝3,5−（C
H3）２］。
サジアゾール−５−イル）フェノールを５−（５−ブロ
モペンチル）−３−メチルイソオキサゾールと反応させ
て５−｛５−［４−（1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）フェノキシ］−ペンチル｝−３−メチルイソオキ
サゾールが得られる。［式II;R1,R2＝H,Het＝1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル］ （実施例２） ａ） 3,5−ジメチル−４−［５−（３−メチルイソオ
キサゾール−５−イル）ペンチルオキシ］−ベンズアミ
ド ［式XIV;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3,R1とR2＝3,5−（C
H3）２］。
97％硫酸15mlに溶解した6.3gの５−［５−（2,6−ジ
メチル−４−シアノ−フェノキシ）ペンチル］−３−メ
チルイソオキサゾール［XIV a;Y＝（CH2）５、Ｒ＝C
H3、R1とR2＝2,6−（CH3）2;融点50〜51℃］の溶液を室
温で1.5時間攪拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ出
し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空中で濃縮した。
残留物を酢酸イソプロピル−ヘキサン混合溶剤から再結
晶し、直に次の反応に使用した。
メチル−４−シアノ−フェノキシ）ペンチル］−３−メ
チルイソオキサゾール［XIV a;Y＝（CH2）５、Ｒ＝C
H3、R1とR2＝2,6−（CH3）2;融点50〜51℃］の溶液を室
温で1.5時間攪拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ出
し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空中で濃縮した。
残留物を酢酸イソプロピル−ヘキサン混合溶剤から再結
晶し、直に次の反応に使用した。
ｂ） ５−｛５−［2,6−ジメチル−４−（３−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XI;Y
＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8
＝CH3］。
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XI;Y
＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8
＝CH3］。
15mlのジメチルアセトアミドジメチルアセタールに浮
遊させたパート（ａ）の生成物2.7gの懸濁液を窒素雰囲
気下に還流させながら２時間加熱した。反応混合物を真
空中で濃縮し、次に0.7gのヒドロキシルアミン塩酸塩、
2.0mlの５規定水酸化ナトリウム溶液及び7.5mlの70％酢
酸水溶液で処理した。得られた混合物を30分間攪拌し、
次いで4.5mlの水を添加した。反応混合物を酢酸エチル
を用いて抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
の上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ
濾過（シリカゲル;1:1のヘキサン／酢酸エチル）とクロ
マトグラフィー（MPLC、シリカゲル60;3:1のヘキサン／
酢酸エチル）に掛け、2.4g（80％）の５−｛５−［2,6
−ジメチル−４−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メチル
イソオキサゾールを得た。酢酸イソプロピル／ヘキサン
から再結晶した物は融点が、54〜56℃であった。
遊させたパート（ａ）の生成物2.7gの懸濁液を窒素雰囲
気下に還流させながら２時間加熱した。反応混合物を真
空中で濃縮し、次に0.7gのヒドロキシルアミン塩酸塩、
2.0mlの５規定水酸化ナトリウム溶液及び7.5mlの70％酢
酸水溶液で処理した。得られた混合物を30分間攪拌し、
次いで4.5mlの水を添加した。反応混合物を酢酸エチル
を用いて抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
の上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ
濾過（シリカゲル;1:1のヘキサン／酢酸エチル）とクロ
マトグラフィー（MPLC、シリカゲル60;3:1のヘキサン／
酢酸エチル）に掛け、2.4g（80％）の５−｛５−［2,6
−ジメチル−４−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メチル
イソオキサゾールを得た。酢酸イソプロピル／ヘキサン
から再結晶した物は融点が、54〜56℃であった。
（実施例３） ａ） 3,5−ジメチル−４−［３−（３−メチルイソオ
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］−ベンズアミド
［式XIV;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝CH3;R1とR2＝3,5−（C
H3）２］を実施例２のパート（ａ）の手順に従って、6g
の５−［３−（2,6−ジメチル−４−シアノフェノキ
シ）プロピル］−３−メチルイソオキサゾール［式XIV
a;Y＝（CH2）３、Ｒ＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）2;メ
タノールから再結晶した物は融点が46〜48℃］から調製
し、収率65％で無色の固体の形で得たが、メタノールか
ら再結晶したこの物の融点は162〜163℃であった。
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］−ベンズアミド
［式XIV;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝CH3;R1とR2＝3,5−（C
H3）２］を実施例２のパート（ａ）の手順に従って、6g
の５−［３−（2,6−ジメチル−４−シアノフェノキ
シ）プロピル］−３−メチルイソオキサゾール［式XIV
a;Y＝（CH2）３、Ｒ＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）2;メ
タノールから再結晶した物は融点が46〜48℃］から調製
し、収率65％で無色の固体の形で得たが、メタノールか
ら再結晶したこの物の融点は162〜163℃であった。
ｂ） ５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（３−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XI;Y
＝（CH2）３、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8
＝CH3］を、6gのパート（ａ）の生成物、30gのジメチル
アセトアミドジメチルアセタール及び1.75gのヒドロキ
シルアミン塩酸塩から実施例１、パート（ｂ）の手順に
従って調製し、1.7gの無色の固体の形の生成物を得た。
酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶したこの物の融
点は、55.5〜56.5℃であった。
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XI;Y
＝（CH2）３、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8
＝CH3］を、6gのパート（ａ）の生成物、30gのジメチル
アセトアミドジメチルアセタール及び1.75gのヒドロキ
シルアミン塩酸塩から実施例１、パート（ｂ）の手順に
従って調製し、1.7gの無色の固体の形の生成物を得た。
酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶したこの物の融
点は、55.5〜56.5℃であった。
前述の手順に従って、５−［５−（2,6−ジメチル−
４−シアノフェノキシ）ペンチル］−３−ヒドロキシメ
チルイソオキサゾール（黄淡褐色の固体、ジエチルエー
テルから再結晶した融点＝63〜64℃）を3,5−ジメチル
−４−［５−（３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール
−５−イル）ペンチロキシ］ベンズアミド［式XIV;Y＝
（CH2）５、Ｒ′＝HOCH2、R1とR2＝3,5−（CH3）２］
に、そして後者は５−｛５−［2,6−ジメチル−４−
（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
フェノキシ］ペンチル｝−３−ヒドロキシメチルイソオ
キサゾール［式XI;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝HOCH2、R1とR2
＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］に転換できる。中間体の
ニトリルは、2,6−ジメチル−４−シアノフェノールと
５−（５−クロロペンチル）−５−ヒドロキシメチルイ
ソオキサゾールから調製されたが、順番に今度は後者
は、１−ブロモ−４−クロロブタンを３−ヒドロキシメ
チル−５−メチルイソオキサゾールとｎ−ブチルリチウ
ムの存在で反応させることによって調製される。順番に
今度は、３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオキサ
ゾール（圧力0.5mmで沸点、77〜80℃）は、メチル５−
メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エステルを水
素化リチウムアルミニウムを用いて還元することによっ
て調製した。
４−シアノフェノキシ）ペンチル］−３−ヒドロキシメ
チルイソオキサゾール（黄淡褐色の固体、ジエチルエー
テルから再結晶した融点＝63〜64℃）を3,5−ジメチル
−４−［５−（３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール
−５−イル）ペンチロキシ］ベンズアミド［式XIV;Y＝
（CH2）５、Ｒ′＝HOCH2、R1とR2＝3,5−（CH3）２］
に、そして後者は５−｛５−［2,6−ジメチル−４−
（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
フェノキシ］ペンチル｝−３−ヒドロキシメチルイソオ
キサゾール［式XI;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝HOCH2、R1とR2
＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］に転換できる。中間体の
ニトリルは、2,6−ジメチル−４−シアノフェノールと
５−（５−クロロペンチル）−５−ヒドロキシメチルイ
ソオキサゾールから調製されたが、順番に今度は後者
は、１−ブロモ−４−クロロブタンを３−ヒドロキシメ
チル−５−メチルイソオキサゾールとｎ−ブチルリチウ
ムの存在で反応させることによって調製される。順番に
今度は、３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオキサ
ゾール（圧力0.5mmで沸点、77〜80℃）は、メチル５−
メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エステルを水
素化リチウムアルミニウムを用いて還元することによっ
て調製した。
同様に、５−［５−（2,6−ジクロロ−４−シアノフ
ェノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾール
（融点、59〜60℃）は、５−｛５−［2,6−ジクロロ−
４−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール［式XI;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−C
l2、R8＝CH3］に転換できるものと考えられる。
ェノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾール
（融点、59〜60℃）は、５−｛５−［2,6−ジクロロ−
４−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール［式XI;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−C
l2、R8＝CH3］に転換できるものと考えられる。
（実施例４） ａ） ５−（３−クロロプロピル）−３−エチルイソオ
キサゾール 11.56gの１−ニトロプロパン、15gの１−クロロ−４
−ペンチン（HC≡Ｃ（CH2）3Cl）、37gのフェニルイソ
シアネート、4mlのトリエチルアミンの混合物を300mlの
トルエン中で室温で３日間攪拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；ヘキサンと酢酸エチルの20％ヘキサン
溶液を用いて溶離）に掛けて12gの５−（２−クロロ−
プロピル）−３−エチルイソオキサゾールを黄色の油と
して得た。
キサゾール 11.56gの１−ニトロプロパン、15gの１−クロロ−４
−ペンチン（HC≡Ｃ（CH2）3Cl）、37gのフェニルイソ
シアネート、4mlのトリエチルアミンの混合物を300mlの
トルエン中で室温で３日間攪拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；ヘキサンと酢酸エチルの20％ヘキサン
溶液を用いて溶離）に掛けて12gの５−（２−クロロ−
プロピル）−３−エチルイソオキサゾールを黄色の油と
して得た。
ｂ） ５−［３−（2,6−ジメチル−４−シアノフェノ
キシ）プロピル］−３−エチルイソオキサゾール［式XI
V a;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝C2H5、R1とR2＝2,6−（CH3）
２］。
キシ）プロピル］−３−エチルイソオキサゾール［式XI
V a;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝C2H5、R1とR2＝2,6−（CH3）
２］。
200mlのアセトニトリル中の7.84gの４−シアノ−2,6
−ジメチルフェノール、3.57gの水酸化カリウム、10.6g
の沃化カリウムの混合物に12gの５−（２−クロロ−プ
ロピル）−３−エチルイソオキサゾールを添加し、混合
物を還流温度で約16時間加熱した。反応混合物を真空中
で濃縮し、残留液を酢酸エチルと水の間で分配した。過
剰量の出発物質のフェノールが除去されるまで、酢酸エ
チル層を水酸化ナトリウム水溶液（10％）で洗浄し、溶
液を濃縮して10gの５−［３−（2,6−ジメチル−４−シ
アノフェノキシ）プロピル］−３−エチルイソオキサゾ
ールを黄色の油として得た。後者の試料は、−50℃でメ
タノールから再結晶することによって融点が50〜51℃の
結晶の形で得られた。
−ジメチルフェノール、3.57gの水酸化カリウム、10.6g
の沃化カリウムの混合物に12gの５−（２−クロロ−プ
ロピル）−３−エチルイソオキサゾールを添加し、混合
物を還流温度で約16時間加熱した。反応混合物を真空中
で濃縮し、残留液を酢酸エチルと水の間で分配した。過
剰量の出発物質のフェノールが除去されるまで、酢酸エ
チル層を水酸化ナトリウム水溶液（10％）で洗浄し、溶
液を濃縮して10gの５−［３−（2,6−ジメチル−４−シ
アノフェノキシ）プロピル］−３−エチルイソオキサゾ
ールを黄色の油として得た。後者の試料は、−50℃でメ
タノールから再結晶することによって融点が50〜51℃の
結晶の形で得られた。
ｃ） 3,5−ジメチル−４−［３−（３−エチルイソオ
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］ベンズアミド
［式XIV;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝C2H5、R1とR2＝3,5−（C
H3）２］を、パート（ｂ）の生成物（10g）から実施例
２、パート（ａ）の手順を用いて調製し、8.7gの生成物
を固体として得た。この物を酢酸エチルで洗浄した時の
融点は132〜134℃であった。
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］ベンズアミド
［式XIV;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝C2H5、R1とR2＝3,5−（C
H3）２］を、パート（ｂ）の生成物（10g）から実施例
２、パート（ａ）の手順を用いて調製し、8.7gの生成物
を固体として得た。この物を酢酸エチルで洗浄した時の
融点は132〜134℃であった。
ｄ） ５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（３−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］プロピル｝−３−エチルイソオキサゾール［式XI;Y
＝（CH2）３、Ｒ′＝C2H5、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R
8＝CH3］を実施例１のパート（ｂ）の手順に従って、4.
15gのパート（ｃ）の製品、20.5gのジメチルアセトアミ
ドジメチルアセタール、及び1.2gのヒドロキシルアミン
塩酸塩から調製し、無色の固体の形で2.1gを得たが、こ
れを酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶した物は融
点が40〜41℃であった。
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］プロピル｝−３−エチルイソオキサゾール［式XI;Y
＝（CH2）３、Ｒ′＝C2H5、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R
8＝CH3］を実施例１のパート（ｂ）の手順に従って、4.
15gのパート（ｃ）の製品、20.5gのジメチルアセトアミ
ドジメチルアセタール、及び1.2gのヒドロキシルアミン
塩酸塩から調製し、無色の固体の形で2.1gを得たが、こ
れを酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶した物は融
点が40〜41℃であった。
（実施例５） ａ）3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）
安息香酸エチル 650mlのアセトニトリル中に懸濁させた6.42gのエチル
3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾエート、5.5gの
沃化カリウム、3.7gの１−クロロ−４−ペンチン及び2.
3gの粉末の水酸化カリウムを窒素雰囲気下に還流しなが
ら約16時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮
し、フラッシュ濾過（シリカゲル、4:1のヘキサン／酢
酸エチル）に掛けると7.4gの3,5−ジメチル−４−（３
−エチニルプロポキシ）安息香酸エチルが黄色の油とし
て得られた。
安息香酸エチル 650mlのアセトニトリル中に懸濁させた6.42gのエチル
3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾエート、5.5gの
沃化カリウム、3.7gの１−クロロ−４−ペンチン及び2.
3gの粉末の水酸化カリウムを窒素雰囲気下に還流しなが
ら約16時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮
し、フラッシュ濾過（シリカゲル、4:1のヘキサン／酢
酸エチル）に掛けると7.4gの3,5−ジメチル−４−（３
−エチニルプロポキシ）安息香酸エチルが黄色の油とし
て得られた。
ｂ） 3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキ
シ）安息香酸 パート（ａ）で得られたエチルエステル（7.4g）を、
最初は25mlのメタノールと10mlの水の中で0.9gの水酸化
リチウムを用いて加水分解し、室温で３日間攪拌し、次
ぎに100mlのエタノール中で50mlの10％水酸化ナトリウ
ムと共に還流温度で２時間加熱した。酸を加えて生成物
を単離し、エーテルで抽出し、濃縮すると4.7gの3,5−
ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）安息香酸が
得られた。融点は129〜130℃であった。
シ）安息香酸 パート（ａ）で得られたエチルエステル（7.4g）を、
最初は25mlのメタノールと10mlの水の中で0.9gの水酸化
リチウムを用いて加水分解し、室温で３日間攪拌し、次
ぎに100mlのエタノール中で50mlの10％水酸化ナトリウ
ムと共に還流温度で２時間加熱した。酸を加えて生成物
を単離し、エーテルで抽出し、濃縮すると4.7gの3,5−
ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）安息香酸が
得られた。融点は129〜130℃であった。
ｃ） 3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキ
シ）ベンズアミド 100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した4.7gの3,5
−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）安息香酸
の溶液に3,7gのカルボニルジイミダゾールを添加し、混
合物を室温で２時間攪拌した。後者に10mlの濃水酸化ア
ンモニウムを加え、混合物を30分間攪拌し、水の上に注
ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層のMgSO4を用い
て乾燥し、濾過し、濃縮すると、4.7gの3,5−ジメチル
−４−（３−エチニルプロポキシ）ベンズアミド、融
点、81〜84℃で得られた。
シ）ベンズアミド 100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した4.7gの3,5
−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）安息香酸
の溶液に3,7gのカルボニルジイミダゾールを添加し、混
合物を室温で２時間攪拌した。後者に10mlの濃水酸化ア
ンモニウムを加え、混合物を30分間攪拌し、水の上に注
ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層のMgSO4を用い
て乾燥し、濾過し、濃縮すると、4.7gの3,5−ジメチル
−４−（３−エチニルプロポキシ）ベンズアミド、融
点、81〜84℃で得られた。
ｄ） ５−［3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロ
ポキシ）フェニル］−３−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール［式XV;Y＝（CH2）３、R1とR2＝3,5−（C
H3）２、R8＝CH3］を実施例２、パート（ｂ）の手順に
従って4.7gの3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロ
ポキシ）ベンズアミド、31mlのジメチルアセトアミドジ
メチルアセタール及び1.7gのヒドロキシルアミン塩酸塩
から調製し、粘稠な油状物4.4gを得た。これを次の反応
に直に使用した。酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結
晶した時の試料は38〜40℃の融点を持っていた。
ポキシ）フェニル］−３−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール［式XV;Y＝（CH2）３、R1とR2＝3,5−（C
H3）２、R8＝CH3］を実施例２、パート（ｂ）の手順に
従って4.7gの3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロ
ポキシ）ベンズアミド、31mlのジメチルアセトアミドジ
メチルアセタール及び1.7gのヒドロキシルアミン塩酸塩
から調製し、粘稠な油状物4.4gを得た。これを次の反応
に直に使用した。酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結
晶した時の試料は38〜40℃の融点を持っていた。
ｅ） ５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（３−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］プロピル｝−３−（ｎ−プロピル）イソオキサゾー
ル［式XI;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝CH3CH2CH2、R1とR2＝2,
6−（CH3）２、R8＝CH3］。
−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキ
シ］プロピル｝−３−（ｎ−プロピル）イソオキサゾー
ル［式XI;Y＝（CH2）３、Ｒ′＝CH3CH2CH2、R1とR2＝2,
6−（CH3）２、R8＝CH3］。
4.4gのパート（ｄ）の生成物、1.7gの１−ニトロブタ
ン及び12滴のトリエチルアミンを40mlの乾燥トルエンに
溶かした溶液に、3.7mlのフェニルイソシアネートを含
む5mlの乾燥トルエン溶液を２時間に亙って滴下した。
反応混合物を室温で５日間、窒素雰囲気の下に攪拌し、
次に濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（MPLC、シリ
カゲル、3:1のヘキサン／酢酸エチル）に掛けた。第一
のフラクションは1.2gのパート（ｄ）の出発物質を運
び、第二のフラクションは3.0gの所望製品を溶出した。
これを−50℃で酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶
して、融点35〜37℃の５−｛３−［2,6−ジメチル−４
−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）フェノキシ］プロピル｝−３−（ｎ−プロピル）イ
ソオキサゾール、2.5gを得た。
ン及び12滴のトリエチルアミンを40mlの乾燥トルエンに
溶かした溶液に、3.7mlのフェニルイソシアネートを含
む5mlの乾燥トルエン溶液を２時間に亙って滴下した。
反応混合物を室温で５日間、窒素雰囲気の下に攪拌し、
次に濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（MPLC、シリ
カゲル、3:1のヘキサン／酢酸エチル）に掛けた。第一
のフラクションは1.2gのパート（ｄ）の出発物質を運
び、第二のフラクションは3.0gの所望製品を溶出した。
これを−50℃で酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶
して、融点35〜37℃の５−｛３−［2,6−ジメチル−４
−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）フェノキシ］プロピル｝−３−（ｎ−プロピル）イ
ソオキサゾール、2.5gを得た。
（実施例６） ５−｛５−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XII;Y＝（CH2）
５、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］。
−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XII;Y＝（CH2）
５、Ｒ′＝CH3、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］。
7.0gの５−［５−（2,6−ジメチル−４−シアノフェ
ノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾール、1.
8gのヒドロキシルアミン塩酸塩及び3,5gの酢酸ナトリウ
ム三水和物を含む40mlの95％エタノール懸濁液を窒素雰
囲気下に２日間、還流温度に加熱した。反応混合物を濾
過し、真空中で濃縮し、残留物を50mlの無水酢酸中で還
流しながら３時間加熱した。反応混合物を氷/10％水酸
化ナトリウムの上に注ぎ出し、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を水と飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
K2CO3上で乾燥し、濃縮し、フラッシュ濾過（シリカゲ
ル60、3:1のヘキサン／酢酸エチル）し、次いでクロマ
トグラフィー（MPLC、シリカゲル60、3:1のヘキサン／
酢酸エチル）に掛けた。得られた生成物を酢酸イソプロ
ピル／ヘキサンから再結晶して、融点が45〜46℃の５−
｛５−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ペンチル｝−
３−メチルイソオキサゾール、2.7gを得た。
ノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾール、1.
8gのヒドロキシルアミン塩酸塩及び3,5gの酢酸ナトリウ
ム三水和物を含む40mlの95％エタノール懸濁液を窒素雰
囲気下に２日間、還流温度に加熱した。反応混合物を濾
過し、真空中で濃縮し、残留物を50mlの無水酢酸中で還
流しながら３時間加熱した。反応混合物を氷/10％水酸
化ナトリウムの上に注ぎ出し、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を水と飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
K2CO3上で乾燥し、濃縮し、フラッシュ濾過（シリカゲ
ル60、3:1のヘキサン／酢酸エチル）し、次いでクロマ
トグラフィー（MPLC、シリカゲル60、3:1のヘキサン／
酢酸エチル）に掛けた。得られた生成物を酢酸イソプロ
ピル／ヘキサンから再結晶して、融点が45〜46℃の５−
｛５−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ペンチル｝−
３−メチルイソオキサゾール、2.7gを得た。
同じように、５−［５−（2,6−ジメチル−４−シア
ノフェノキシ）ペンチル］−３−ヒドロキシメチルイソ
オキサゾール又は５−［５−（2,6−ジクロロ−４−シ
アノフェノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾ
ールを夫れぞれ、５−｛５−［2,6−ジメチル−４−
（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）
フェノキシ］ペンチル｝−３−ヒドロキシメチルイソオ
キサゾール［式XII;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝HOCH2、R1とR
2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］、又は５−｛５−［2,6
−ジクロロ−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メチル
イソオキサゾール［式XII;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3、R
1とR2＝2,6−Cl2、R8＝CH3］に転換できる。
ノフェノキシ）ペンチル］−３−ヒドロキシメチルイソ
オキサゾール又は５−［５−（2,6−ジクロロ−４−シ
アノフェノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾ
ールを夫れぞれ、５−｛５−［2,6−ジメチル−４−
（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）
フェノキシ］ペンチル｝−３−ヒドロキシメチルイソオ
キサゾール［式XII;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝HOCH2、R1とR
2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］、又は５−｛５−［2,6
−ジクロロ−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メチル
イソオキサゾール［式XII;Y＝（CH2）５、Ｒ′＝CH3、R
1とR2＝2,6−Cl2、R8＝CH3］に転換できる。
（実施例７） ５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］プロピ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XII;Y＝（CH2）
３、Ｒ′＝CH3、R1,R2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］を
実施例６の手順に従って、５−［３−（2,6−ジメチル
−４−シアノフェノキシ）プロピル］−３−メチルイソ
オキサゾールをエタノール性塩化水素、1.49gのヒドロ
キシルアミン塩酸塩および100mlの無水酢酸と反応させ
ることによって誘導されるイミノ塩化物6gから調製し、
4gの無色の固体として収得した。これをメタノールから
再結晶した物は、融点が80〜82℃であった。
−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］プロピ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XII;Y＝（CH2）
３、Ｒ′＝CH3、R1,R2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］を
実施例６の手順に従って、５−［３−（2,6−ジメチル
−４−シアノフェノキシ）プロピル］−３−メチルイソ
オキサゾールをエタノール性塩化水素、1.49gのヒドロ
キシルアミン塩酸塩および100mlの無水酢酸と反応させ
ることによって誘導されるイミノ塩化物6gから調製し、
4gの無色の固体として収得した。これをメタノールから
再結晶した物は、融点が80〜82℃であった。
（実施例８） ａ） 3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロポキ
シ）ベンゾニトリル 40gの3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリ
ル、30.77gの１−クロロ−４−ペンチン、74.63gの炭酸
カリウム、130mlのＮ−メチルピロリジノンの混合物を
攪拌しながら100℃に加熱し、そのまま100℃で４時間攪
拌を続けた。混合物を室温まで冷却し、800mlの水を加
えた。この混合物を400mlの酢酸エチルで抽出し、抽出
物を２規定の水酸化ナトリウムと飽和食塩水を用いて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空中で濃
縮した。酢酸エチルに溶けている、生成した黒色の油は
フロリジル（珪酸マグネシウムの商品名）の層に通して
脱色し、濾液は真空中で濃縮した。残留物をメチルアル
コールから再結晶して34.64g（60.2％）の3,5−ジメチ
ル−４−（３−エチニルプロポキシ）ベンゾニトリル
（融点、48〜49℃）を得た。
シ）ベンゾニトリル 40gの3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリ
ル、30.77gの１−クロロ−４−ペンチン、74.63gの炭酸
カリウム、130mlのＮ−メチルピロリジノンの混合物を
攪拌しながら100℃に加熱し、そのまま100℃で４時間攪
拌を続けた。混合物を室温まで冷却し、800mlの水を加
えた。この混合物を400mlの酢酸エチルで抽出し、抽出
物を２規定の水酸化ナトリウムと飽和食塩水を用いて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空中で濃
縮した。酢酸エチルに溶けている、生成した黒色の油は
フロリジル（珪酸マグネシウムの商品名）の層に通して
脱色し、濾液は真空中で濃縮した。残留物をメチルアル
コールから再結晶して34.64g（60.2％）の3,5−ジメチ
ル−４−（３−エチニルプロポキシ）ベンゾニトリル
（融点、48〜49℃）を得た。
ｂ） ３−［3,5−ジメチル−４−（３−エチニルプロ
ポキシ）フェニル］−５−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール パート（ａ）から得た25gのベンゾニトリル、16.6gの
ヒドロキシルアミン塩酸塩、32.64gの酢酸ナトリウム三
水和物、200mlのエチルアルコール及び40mlの水の混合
物を５時間還流し、それから室温まで冷却した。エチル
アルコールを真空中で溜去し、残留物は一晩室温で放置
した後、200mlの無水酢酸中に懸濁し、混合物を２時間
還流し、室温まで自然に冷却させた。水酸化ナトリウム
（２規定）の水溶液を、混合物を攪拌し氷浴で冷却しな
がらゆっくりと添加した。この間に熱とガスが発生し
た。混合物をエーテルで抽出し、抽出物を順番に、稀い
水酸化ナトリウムの水溶液、稀い重炭酸ナトリウムの水
溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出物は無水硫酸ナトリ
ウムの上で乾燥し、真空中で濃縮すると褐色の油が得ら
れた。酢酸エチルに溶かした油の溶液をフロリジルのカ
ラムに通して脱色し、真空中で濃縮した。残留液をクロ
マトグラフィー（MPLC、シリカゲル、15:85の酢酸エチ
ル／ヘキサン）に掛けて、17.8g（56％）の３−［3,5−
ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）フェニル］
−５−メチル−1,2,4−オキサジアゾールを白い固体と
して得た。この物の融点は、41.5〜43.0℃であった。
ポキシ）フェニル］−５−メチル−1,2,4−オキサジア
ゾール パート（ａ）から得た25gのベンゾニトリル、16.6gの
ヒドロキシルアミン塩酸塩、32.64gの酢酸ナトリウム三
水和物、200mlのエチルアルコール及び40mlの水の混合
物を５時間還流し、それから室温まで冷却した。エチル
アルコールを真空中で溜去し、残留物は一晩室温で放置
した後、200mlの無水酢酸中に懸濁し、混合物を２時間
還流し、室温まで自然に冷却させた。水酸化ナトリウム
（２規定）の水溶液を、混合物を攪拌し氷浴で冷却しな
がらゆっくりと添加した。この間に熱とガスが発生し
た。混合物をエーテルで抽出し、抽出物を順番に、稀い
水酸化ナトリウムの水溶液、稀い重炭酸ナトリウムの水
溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出物は無水硫酸ナトリ
ウムの上で乾燥し、真空中で濃縮すると褐色の油が得ら
れた。酢酸エチルに溶かした油の溶液をフロリジルのカ
ラムに通して脱色し、真空中で濃縮した。残留液をクロ
マトグラフィー（MPLC、シリカゲル、15:85の酢酸エチ
ル／ヘキサン）に掛けて、17.8g（56％）の３−［3,5−
ジメチル−４−（３−エチニルプロポキシ）フェニル］
−５−メチル−1,2,4−オキサジアゾールを白い固体と
して得た。この物の融点は、41.5〜43.0℃であった。
ｃ） ５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］
プロピル｝−３−エチルイソオキサゾール［式XII;Y＝
（CH2）３、Ｒ′＝CH3CH2、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R
8＝CH3］。
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］
プロピル｝−３−エチルイソオキサゾール［式XII;Y＝
（CH2）３、Ｒ′＝CH3CH2、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R
8＝CH3］。
3.99gのＮ−クロロ琥珀酸イミド、２滴のピリジン及
び75mlのＮ−メチルピロリジノンの混合物を室温で液が
透明になる迄攪拌し、2.19gのプロピオンアルデヒドの
オキシムを10分間に亙って添加した。そのまま室温で1/
2時間攪拌を続け、2.7gのパート（ｂ）の1,2,4−オキサ
ジアゾールを含む15mlのＮ−メチルピロリジノンを一度
に加えた。混合物を90℃まで加熱し、4.2mlのトリエチ
ルアミンを３時間に亙って添加し、攪拌と加熱を１時間
続けた。混合物を室温まで冷却し、水に懸濁し、塩化メ
チレンで抽出した。抽出物を水と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空中で濃縮し
た。残留液をクロマトグラフィー（MPLC、シリカゲル、
35:65の酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて、1.86g（55
％）の５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］
プロピル｝−３−エチルイソオキサゾールを白色の固体
として収得した。メチルアルコールから再結晶した後の
融点は、85〜86℃であった。
び75mlのＮ−メチルピロリジノンの混合物を室温で液が
透明になる迄攪拌し、2.19gのプロピオンアルデヒドの
オキシムを10分間に亙って添加した。そのまま室温で1/
2時間攪拌を続け、2.7gのパート（ｂ）の1,2,4−オキサ
ジアゾールを含む15mlのＮ−メチルピロリジノンを一度
に加えた。混合物を90℃まで加熱し、4.2mlのトリエチ
ルアミンを３時間に亙って添加し、攪拌と加熱を１時間
続けた。混合物を室温まで冷却し、水に懸濁し、塩化メ
チレンで抽出した。抽出物を水と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空中で濃縮し
た。残留液をクロマトグラフィー（MPLC、シリカゲル、
35:65の酢酸エチル／ヘキサン）に掛けて、1.86g（55
％）の５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］
プロピル｝−３−エチルイソオキサゾールを白色の固体
として収得した。メチルアルコールから再結晶した後の
融点は、85〜86℃であった。
（実施例９） ５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］プロピ
ル｝−３−プロピルイソオキサゾール［式XII;Y＝（C
H2）３、Ｒ′＝CH3CH2CH2、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R
8＝CH3］。
−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］プロピ
ル｝−３−プロピルイソオキサゾール［式XII;Y＝（C
H2）３、Ｒ′＝CH3CH2CH2、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R
8＝CH3］。
実施例８（ｃ）のそれと類似の手順に従って、但し、
プロピオンアルデヒドオキシムを2.6gのブチルアルデヒ
ドオキシムに置き換え、3.99gのＮ−クロロ琥珀酸イミ
ド、２滴のピリジン、50mlのＮ−メチルピロリジノン、
2.7gの実施例８パート（ｂ）の1,2,4−オキサジアゾー
ル、4.2mlのトリエチルアミンを用いて、クロマトグラ
フィー（MPLC、シリカゲル、30:70の酢酸エチル／ヘキ
サン）の後に首題の化合物2.06g（58％）を白色の針状
結晶として得た。これをメチルアルコールから再結晶し
た物は、融点が69.0〜70.0℃であった。
プロピオンアルデヒドオキシムを2.6gのブチルアルデヒ
ドオキシムに置き換え、3.99gのＮ−クロロ琥珀酸イミ
ド、２滴のピリジン、50mlのＮ−メチルピロリジノン、
2.7gの実施例８パート（ｂ）の1,2,4−オキサジアゾー
ル、4.2mlのトリエチルアミンを用いて、クロマトグラ
フィー（MPLC、シリカゲル、30:70の酢酸エチル／ヘキ
サン）の後に首題の化合物2.06g（58％）を白色の針状
結晶として得た。これをメチルアルコールから再結晶し
た物は、融点が69.0〜70.0℃であった。
（実施例10） ａ） 3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラ
ジド 10.0gの3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルと15mlのヒドラジン水和物の混合物を蒸気浴の上で３
時間加温した。過剰のヒドラジンを真空中で除去し、残
留物を２−プロパノール／水（80:20）から再結晶して9
gのヒドラジドを得た。これは直に次の反応に使用し
た。
ジド 10.0gの3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルと15mlのヒドラジン水和物の混合物を蒸気浴の上で３
時間加温した。過剰のヒドラジンを真空中で除去し、残
留物を２−プロパノール／水（80:20）から再結晶して9
gのヒドラジドを得た。これは直に次の反応に使用し
た。
ｂ） 2,6−ジクロロ−４−（1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル）フェノール［式IV;R1＝２−Cl、R2＝６−C
l、Het＝1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］。
−２−イル）フェノール［式IV;R1＝２−Cl、R2＝６−C
l、Het＝1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］。
8.9gの3,5−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ヒド
ラジドと500mlのトリエチルオルトホルメートの混合物
を攪拌し、還流下に４時間加熱した。真空中で溶剤を除
去すると、黄色の生成物9.9gが黄色の固体としてが得ら
れた。この物は直接に次の反応に使用した。
ラジドと500mlのトリエチルオルトホルメートの混合物
を攪拌し、還流下に４時間加熱した。真空中で溶剤を除
去すると、黄色の生成物9.9gが黄色の固体としてが得ら
れた。この物は直接に次の反応に使用した。
ｃ） ５−｛５−［2,6−ジクロロ−４−（1,3,4−オキ
サジアゾール−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３
−メチルイソオキサゾール［式II;R1とR2＝Cl、Het＝1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル］を実施例１の手順
に従って、8.5gの2,6−ジクロロ−４−（1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル）フェノールと20gの５−（５−
ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾールから調
製し、4.8g（収率、34％）の製品を得た。これをトリエ
チルアミンから再結晶した物は、融点が73〜74℃であっ
た。更に、前記の手順における５−（５−ブロモペンチ
ル）−３−メチルイソオキサゾールの代わりに等モル量
の５−（５−クロロペンチル）−３−ヒドロキシメチル
イソオキサゾールで置き換えると、５−｛５−［2,6−
ジクロロ−４−（1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル）フェノキシ］ペンシル｝−３−ヒドロキシメチルイ
ソオキサゾール［式XIII;R′＝HOCH2、R1とR2＝2,6−Cl
2、Ｙ＝（CH2）５］を調製できる。中間体５−（５−ク
ロロペンチル）−３−ヒドロキシメチルイソオキサゾー
ルは、ｎ−ブチルリチウムの存在で１−ブロモ−４−ク
ロロブタンを３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオ
キサゾールと反応させることによって調製された。順番
に今度は、３−ヒドロキシ−メチル−５−メチルイソオ
キサゾール（沸点、77〜80℃、圧力0.5mm）は、メチル
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エステル
を水素化リチウムアルミニウムで還元することによって
調製された。
サジアゾール−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３
−メチルイソオキサゾール［式II;R1とR2＝Cl、Het＝1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル］を実施例１の手順
に従って、8.5gの2,6−ジクロロ−４−（1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル）フェノールと20gの５−（５−
ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾールから調
製し、4.8g（収率、34％）の製品を得た。これをトリエ
チルアミンから再結晶した物は、融点が73〜74℃であっ
た。更に、前記の手順における５−（５−ブロモペンチ
ル）−３−メチルイソオキサゾールの代わりに等モル量
の５−（５−クロロペンチル）−３−ヒドロキシメチル
イソオキサゾールで置き換えると、５−｛５−［2,6−
ジクロロ−４−（1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル）フェノキシ］ペンシル｝−３−ヒドロキシメチルイ
ソオキサゾール［式XIII;R′＝HOCH2、R1とR2＝2,6−Cl
2、Ｙ＝（CH2）５］を調製できる。中間体５−（５−ク
ロロペンチル）−３−ヒドロキシメチルイソオキサゾー
ルは、ｎ−ブチルリチウムの存在で１−ブロモ−４−ク
ロロブタンを３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオ
キサゾールと反応させることによって調製された。順番
に今度は、３−ヒドロキシ−メチル−５−メチルイソオ
キサゾール（沸点、77〜80℃、圧力0.5mm）は、メチル
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エステル
を水素化リチウムアルミニウムで還元することによって
調製された。
（実施例11） ａ） 3,5−ジクロロ−４−［５−（３−メチルイソオ
キサゾール−５−イル）ペンチロキシ］安息香酸［式XV
III;R′＝CH3、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3,5−Cl2］。
キサゾール−５−イル）ペンチロキシ］安息香酸［式XV
III;R′＝CH3、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3,5−Cl2］。
6.11gの５−［５−（2,6−ジクロロ−４−シアノフェ
ノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾール（融
点、59〜60℃）、75mlの35％水酸化ナトリウム水溶液及
び75mlのエタノールの混合物を蒸気浴の上で数時間攪拌
した。反応混合物を放置すると、透明な下層と黄色の上
層に分かれた。後者を分離し、冷水で希釈し、塩酸を加
えて酸性にした。生じた固体を集め、アセトニトリルか
ら再結晶すると5.24gの3,5−ジクロロ−４−［５−（３
−メチルイソオキサゾール−５−イル）ペンチロキシ］
安息香酸が得られた。この物の融点は67〜69℃であっ
た。
ノキシ）ペンチル］−３−メチルイソオキサゾール（融
点、59〜60℃）、75mlの35％水酸化ナトリウム水溶液及
び75mlのエタノールの混合物を蒸気浴の上で数時間攪拌
した。反応混合物を放置すると、透明な下層と黄色の上
層に分かれた。後者を分離し、冷水で希釈し、塩酸を加
えて酸性にした。生じた固体を集め、アセトニトリルか
ら再結晶すると5.24gの3,5−ジクロロ−４−［５−（３
−メチルイソオキサゾール−５−イル）ペンチロキシ］
安息香酸が得られた。この物の融点は67〜69℃であっ
た。
ｂ） Ｎ−アセチル−Ｎ′−｛3,5−ジクロロ−４−
［５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ペン
チロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジン［式XVII;R′＝C
H3、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3,5−Cl2、R8＝CH3］。
［５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ペン
チロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジン［式XVII;R′＝C
H3、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3,5−Cl2、R8＝CH3］。
5.19gのパート（ａ）の生成物と2.59gのカルボニルジ
イミダゾールを含む50mlのテトラヒドロフラン（THF）
溶液をガスの発生が止むまで窒素雰囲気中で還流温度に
加熱した。混合物を冷却し、1.18gのアセチルヒドラジ
ンを添加した。得られた混合物を還流温度で５〜６時間
加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに
溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。1.49g
の無色の固体のＮ−アセチル−Ｎ′−｛3,5−ジクロロ
−４−［５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イ
ル）ペンチロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジンが単離され
た。融点は、多形態の時が118℃で、酢酸イソプロピル
から再結晶した時が134℃であった。
イミダゾールを含む50mlのテトラヒドロフラン（THF）
溶液をガスの発生が止むまで窒素雰囲気中で還流温度に
加熱した。混合物を冷却し、1.18gのアセチルヒドラジ
ンを添加した。得られた混合物を還流温度で５〜６時間
加熱し、次に真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに
溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。1.49g
の無色の固体のＮ−アセチル−Ｎ′−｛3,5−ジクロロ
−４−［５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イ
ル）ペンチロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジンが単離され
た。融点は、多形態の時が118℃で、酢酸イソプロピル
から再結晶した時が134℃であった。
ｃ） ５−｛５−［2,6−ジクロロ−４−（５−メチル
−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］
ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XIII;R′
＝CH3、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝2,6−Cl2、R8＝C
H3］。
−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］
ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XIII;R′
＝CH3、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝2,6−Cl2、R8＝C
H3］。
0.94gのパート（ｂ）の生成物、1mlのヘキサメチルジ
シラザン、0.5mlのテトラブチルアンモニウム弗化物お
よび10mlのクロロベンゼンの混合物を窒素雰囲気下で攪
拌しながら125℃に加熱した。次に、シリル化触媒とし
て触媒量のイミダゾールを添加した。1/2時間後に、追
加の0.5mlのヘキサメチルジシラザンと触媒量のテトラ
ブチルアンモニウム弗化物を加え、反応混合物を３日
間、125℃に加熱した。次いで、混合物を冷却し、シリ
カゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチルを用いて溶
離した。濾液から単離した生成物を酢酸イソプロピル／
ヘキサンから再結晶して0.53gの淡褐色固体の５−｛５
−［2,6−ジクロロ−４−（５−メチル−1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾールを得た。融点は71〜72℃であっ
た。
シラザン、0.5mlのテトラブチルアンモニウム弗化物お
よび10mlのクロロベンゼンの混合物を窒素雰囲気下で攪
拌しながら125℃に加熱した。次に、シリル化触媒とし
て触媒量のイミダゾールを添加した。1/2時間後に、追
加の0.5mlのヘキサメチルジシラザンと触媒量のテトラ
ブチルアンモニウム弗化物を加え、反応混合物を３日
間、125℃に加熱した。次いで、混合物を冷却し、シリ
カゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチルを用いて溶
離した。濾液から単離した生成物を酢酸イソプロピル／
ヘキサンから再結晶して0.53gの淡褐色固体の５−｛５
−［2,6−ジクロロ−４−（５−メチル−1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−
メチルイソオキサゾールを得た。融点は71〜72℃であっ
た。
更に、パート（ａ）における５−［５−（2,6−ジク
ロロ−４−シアノフェノキシ）ペンチル］−３−メチル
イソオキサゾールを、等モル量の５−［５−（2,6−ジ
メチル−４−シアノフェノキシ）ペンチル］−３−ヒド
ロキシメチルイソオキサゾールで置き換えることによっ
て、3,5−ジメチル−４−［５−（３−ヒドロキシメチ
ルイソオキサゾール−５−イル）ペンチロキシ］安息香
酸［式XVIII;R′＝HOCH2、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3,5
−（CH3）２］、Ｎ−アセチル−Ｎ′−｛3,5−ジメチル
−４−［５−（３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール
−５−イル）ペンチロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジン
［式XVII;R′＝HOCH2、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3.5−
（CH3）２、R8＝CH3］及び５−｛５−［2,6−ジメチル
−４−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−
イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−ヒドロキシメチル
イソオキサゾール［式XIII;R′＝HOCH2、Ｙ＝（C
H2）５、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］が調製で
きる。中間体５−［５−2,6−ジメチル−４−シアノフ
ェノキシ）ペンチル］−３−ヒドロキシメチルイソオキ
サゾール（淡黄褐色の固体、ジエチルエーテルから再結
晶した物の融点は63〜64℃）は、2,6−ジメチル−４−
シアノフェノールと５−（５−クロロペンチル）−３−
ヒドロキシメチルイソオキサゾールから調製された。
ロロ−４−シアノフェノキシ）ペンチル］−３−メチル
イソオキサゾールを、等モル量の５−［５−（2,6−ジ
メチル−４−シアノフェノキシ）ペンチル］−３−ヒド
ロキシメチルイソオキサゾールで置き換えることによっ
て、3,5−ジメチル−４−［５−（３−ヒドロキシメチ
ルイソオキサゾール−５−イル）ペンチロキシ］安息香
酸［式XVIII;R′＝HOCH2、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3,5
−（CH3）２］、Ｎ−アセチル−Ｎ′−｛3,5−ジメチル
−４−［５−（３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール
−５−イル）ペンチロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジン
［式XVII;R′＝HOCH2、Ｙ＝（CH2）５、R1とR2＝3.5−
（CH3）２、R8＝CH3］及び５−｛５−［2,6−ジメチル
−４−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−
イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−ヒドロキシメチル
イソオキサゾール［式XIII;R′＝HOCH2、Ｙ＝（C
H2）５、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8＝CH3］が調製で
きる。中間体５−［５−2,6−ジメチル−４−シアノフ
ェノキシ）ペンチル］−３−ヒドロキシメチルイソオキ
サゾール（淡黄褐色の固体、ジエチルエーテルから再結
晶した物の融点は63〜64℃）は、2,6−ジメチル−４−
シアノフェノールと５−（５−クロロペンチル）−３−
ヒドロキシメチルイソオキサゾールから調製された。
（実施例12） ａ） 3,5−ジメチル−４−［３−（３−メチルイソオ
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］安息香酸エチル 550mlの乾燥アセトニトリル中に10.05gの3,5−ジメチ
ル−４−ヒドロキシ安息香酸エチルと8.0gの５−（３−
クロロプロピル）−３−メチルイソオキサゾールを含む
混合物に4.87gの水酸化カリウムと12.9gの沃化カリウム
を添加した。反応混合物を一晩中、還流温度で攪拌し、
次ぎに濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル
と水の間で分配し、有機層を濃縮して黄色の油を得た。
後者を−50℃で酢酸エチル／ヘキサン（1:4）から再結
晶すると、14gの生成物が得られたが、その内の12gを直
接次の加水分解反応に使用した。エステルのサンプルを
シリカ上のクロマトグラフィーで精製して融点が49〜50
℃の純粋な化合物を得た。
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］安息香酸エチル 550mlの乾燥アセトニトリル中に10.05gの3,5−ジメチ
ル−４−ヒドロキシ安息香酸エチルと8.0gの５−（３−
クロロプロピル）−３−メチルイソオキサゾールを含む
混合物に4.87gの水酸化カリウムと12.9gの沃化カリウム
を添加した。反応混合物を一晩中、還流温度で攪拌し、
次ぎに濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル
と水の間で分配し、有機層を濃縮して黄色の油を得た。
後者を−50℃で酢酸エチル／ヘキサン（1:4）から再結
晶すると、14gの生成物が得られたが、その内の12gを直
接次の加水分解反応に使用した。エステルのサンプルを
シリカ上のクロマトグラフィーで精製して融点が49〜50
℃の純粋な化合物を得た。
ｂ） 3,5−ジメチル−４−［３−（３−メチルイソオ
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］安息香酸［式XV
III:R′＝CH3、Ｙ＝（CH2）３、R1とR2＝3,5−（CH3）
２］を、12gのパート（ａ）の粗生成物を120mlのエタノ
ール中に120mlの10％水酸化ナトリウムを含む溶液で加
水分解して調製し、還流しながら２時間攪拌した。反応
混合物に酸を加えて酸性にすると9gの3,5−ジメチル−
４−［３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）
プロピロキシ］安息香酸が単離された。これを酢酸イソ
プロピル／ヘキサン（1:1）から再結晶した物は、融点
が156〜157℃であった。
キサゾール−５−イル）プロピロキシ］安息香酸［式XV
III:R′＝CH3、Ｙ＝（CH2）３、R1とR2＝3,5−（CH3）
２］を、12gのパート（ａ）の粗生成物を120mlのエタノ
ール中に120mlの10％水酸化ナトリウムを含む溶液で加
水分解して調製し、還流しながら２時間攪拌した。反応
混合物に酸を加えて酸性にすると9gの3,5−ジメチル−
４−［３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）
プロピロキシ］安息香酸が単離された。これを酢酸イソ
プロピル／ヘキサン（1:1）から再結晶した物は、融点
が156〜157℃であった。
ｃ） Ｎ−アセチル−Ｎ′−｛3,5−ジメチル−４−
［３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロ
ピロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジン［式XVII;R′＝C
H3、Ｙ＝（CH2）３、R1とR2＝3,5−（CH3）２］を実施
例11、パート（ｂ）の手順に従って、パート（ｂ）の生
成物8.3gから調製し、無色の固体の形で10.2gを得た。
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）から再結晶した物の融点
は141〜142℃であった。
［３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロ
ピロキシ］ベンゾイル｝ヒドラジン［式XVII;R′＝C
H3、Ｙ＝（CH2）３、R1とR2＝3,5−（CH3）２］を実施
例11、パート（ｂ）の手順に従って、パート（ｂ）の生
成物8.3gから調製し、無色の固体の形で10.2gを得た。
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）から再結晶した物の融点
は141〜142℃であった。
ｄ） ５−｛３−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル
−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］
プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XIII;R′
＝CH3、Ｙ＝（CH2）３、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8＝
CH3］ を実施例11、パート（ｃ）の手順に従って、パート
（ｃ）の生成物10gから調製し、無色の固体の形で0.6g
（シリカ上のクロマトグラフィーの後）を得た。酢酸イ
ソプロピルから再結晶した物は、融点が99〜100℃であ
った。
−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］
プロピル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XIII;R′
＝CH3、Ｙ＝（CH2）３、R1とR2＝2,6−（CH3）２、R8＝
CH3］ を実施例11、パート（ｃ）の手順に従って、パート
（ｃ）の生成物10gから調製し、無色の固体の形で0.6g
（シリカ上のクロマトグラフィーの後）を得た。酢酸イ
ソプロピルから再結晶した物は、融点が99〜100℃であ
った。
（実施例13） ３−メチル−５−｛７−［４−（５−メチル−1,3,4−
オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ヘプチル｝
イソオキサゾール［式XIII;R′＝CH3、Ｙ＝（CH2）７、
R1とR2＝Ｈ、R8＝CH3］。
オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ヘプチル｝
イソオキサゾール［式XIII;R′＝CH3、Ｙ＝（CH2）７、
R1とR2＝Ｈ、R8＝CH3］。
1.3gの５−｛７−［４−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）フェノキシ］ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール［米国特許第4,857,539号明細書、実施例48
（ａ）］、50mgのハイドロキノン及び10mlの無水酢酸の
混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、還流点で１時間加熱
し、一晩中室温で放置し、冷水で処理し、約３時間攪拌
した。混合物を濾過し、得られた淡褐色の固体をメチル
アルコールから再結晶すると、融点が93〜95℃の首題の
化合物1.09g（81％）が得られた。
ル）フェノキシ］ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾ
ール［米国特許第4,857,539号明細書、実施例48
（ａ）］、50mgのハイドロキノン及び10mlの無水酢酸の
混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、還流点で１時間加熱
し、一晩中室温で放置し、冷水で処理し、約３時間攪拌
した。混合物を濾過し、得られた淡褐色の固体をメチル
アルコールから再結晶すると、融点が93〜95℃の首題の
化合物1.09g（81％）が得られた。
（実施例14） ５−｛５−［2,6−ジメチル−４−（５−メチル−1,3,4
−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XIII;R′＝C
H3、Ｙ＝（CH2）５、R1,R2＝2,6−（CH3）２、R8＝C
H3］。
−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール［式XIII;R′＝C
H3、Ｙ＝（CH2）５、R1,R2＝2,6−（CH3）２、R8＝C
H3］。
2.39gの５−｛５−［2,6−ジメチル−４−（1H−テト
ラゾール−５−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール［米国特許第4,857,539号明細
書、実施例49（ａ）］、100mgのハイドロキノン及び20m
lの無水酢酸の混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、還流温
度で１時間加熱し、室温に一晩中放置し、攪拌しながら
150mlの冷水の中に注ぎ出した。水性の混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を順番に、水、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、水、飽和食塩水で連続して洗浄し、硫酸マ
グネシウムの上で乾燥し、真空中で濃縮すると、酢酸イ
ソプロピルから再結晶した後の収量で1.2g（48％）の首
題化合物が得られた。融点は74〜75℃であった。
ラゾール−５−イル）フェノキシ］ペンチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール［米国特許第4,857,539号明細
書、実施例49（ａ）］、100mgのハイドロキノン及び20m
lの無水酢酸の混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、還流温
度で１時間加熱し、室温に一晩中放置し、攪拌しながら
150mlの冷水の中に注ぎ出した。水性の混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を順番に、水、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、水、飽和食塩水で連続して洗浄し、硫酸マ
グネシウムの上で乾燥し、真空中で濃縮すると、酢酸イ
ソプロピルから再結晶した後の収量で1.2g（48％）の首
題化合物が得られた。融点は74〜75℃であった。
式ＩとIIの化合物の生物学的評価から、それらの化合
物が抗ウイルス活性を持っていることが示された。これ
らの化合物は試験管内でのウイルスの複製を抑制するの
に有用であり、エンテロウイルス、ポリオウイルス、エ
コーウイルス、コクサッキーウイルスを含むピコルナウ
イルス、特にライノウイルスの多数の株に対して主とし
て活性である。ピコルナウイルスに対する本発明の化合
物の試験管内での（in vitro）試験結果は、ミリリット
ル当たり約0.01から約５マイクログラムの範囲の最小阻
止濃度（MIC）において、ウイルスの複製が阻止される
ことを示した。
物が抗ウイルス活性を持っていることが示された。これ
らの化合物は試験管内でのウイルスの複製を抑制するの
に有用であり、エンテロウイルス、ポリオウイルス、エ
コーウイルス、コクサッキーウイルスを含むピコルナウ
イルス、特にライノウイルスの多数の株に対して主とし
て活性である。ピコルナウイルスに対する本発明の化合
物の試験管内での（in vitro）試験結果は、ミリリット
ル当たり約0.01から約５マイクログラムの範囲の最小阻
止濃度（MIC）において、ウイルスの複製が阻止される
ことを示した。
MIC値は標準プラーク（溶菌斑）縮分検定法によって
次の如く決定された：単層のヒーラー（ウイスコンシ
ン）細胞はウイルス対照実験（薬剤は存在しない）の中
で単層当たり、大凡そ80溶菌斑を与えるようなウイルス
濃度で感染増殖された。試験すべき化合物は、連続的に
希釈され、寒天培地の表面被覆層に移され、そして幾つ
かのケースでは、吸着期間中にも同様にも同様に行なわ
れた。MICは、未処理のウイルス対照に関して溶菌斑の
数が50％減少した時の化合物の濃度（半減濃度）として
決定された。
次の如く決定された：単層のヒーラー（ウイスコンシ
ン）細胞はウイルス対照実験（薬剤は存在しない）の中
で単層当たり、大凡そ80溶菌斑を与えるようなウイルス
濃度で感染増殖された。試験すべき化合物は、連続的に
希釈され、寒天培地の表面被覆層に移され、そして幾つ
かのケースでは、吸着期間中にも同様にも同様に行なわ
れた。MICは、未処理のウイルス対照に関して溶菌斑の
数が50％減少した時の化合物の濃度（半減濃度）として
決定された。
標準の試験手順の中で、化合物は15種類のヒト・ライ
ノウイルス（HRV）の抗原型、すなわち、HRV−２、−1
A、−1B、−６、−14、−21、−22、−15、−25、−3
0、−50、−67、−89、−86、−41のパネルに対して試
験された。各ライノウイルスの抗原型に対するMIC値を
測定し、各化合物の効能をMIC50とMIC80値と言う単位を
用いて決定した。二つのMIC値は、夫れぞれ試験された
抗原型の50％と80％を抑制するのに要した化合物の濃度
のことである。
ノウイルス（HRV）の抗原型、すなわち、HRV−２、−1
A、−1B、−６、−14、−21、−22、−15、−25、−3
0、−50、−67、−89、−86、−41のパネルに対して試
験された。各ライノウイルスの抗原型に対するMIC値を
測定し、各化合物の効能をMIC50とMIC80値と言う単位を
用いて決定した。二つのMIC値は、夫れぞれ試験された
抗原型の50％と80％を抑制するのに要した化合物の濃度
のことである。
次の表は、本発明の化合物に関する試験結果を与え
る。幾つかの化合物に対しては、MIC50とMIC80の値は15
種のライノウイルスの抗原型よりも少ない数の抗原型の
試験に基づくものである。これらの場合には、試験した
抗原型の数（Ｎ）をMIC80の数字の後に括弧で示してあ
る。
る。幾つかの化合物に対しては、MIC50とMIC80の値は15
種のライノウイルスの抗原型よりも少ない数の抗原型の
試験に基づくものである。これらの場合には、試験した
抗原型の数（Ｎ）をMIC80の数字の後に括弧で示してあ
る。
下の表は、15種のライノウイルスの抗原型に対する実
施例10（ｃ）の化合物と実施例11（ｃ）のメチル化した
誘導体のMIC値を比較したものである。抗原型 実施例10（ｃ） 実施例11（ｃ） 1A 1.45 0.44 1B 0.53 0.14 2 0.41 0.016 6 7.06 0.46 14 2.02 0.19 15 1.92 0.42 21 0.24 0.0092 22 0.45 0.018 25 2.42 0.7 30 0.10 0.031 41 2.76 99 50 0.091 0.041 67 0.64 0.1 86 1.28 0.57 89 0.28 0.01 注 試験した投与水準では不活性であった。
施例10（ｃ）の化合物と実施例11（ｃ）のメチル化した
誘導体のMIC値を比較したものである。抗原型 実施例10（ｃ） 実施例11（ｃ） 1A 1.45 0.44 1B 0.53 0.14 2 0.41 0.016 6 7.06 0.46 14 2.02 0.19 15 1.92 0.42 21 0.24 0.0092 22 0.45 0.018 25 2.42 0.7 30 0.10 0.031 41 2.76 99 50 0.091 0.041 67 0.64 0.1 86 1.28 0.57 89 0.28 0.01 注 試験した投与水準では不活性であった。
前述のデータは、抗原型41の場合を除けば、実施例11
（ｃ）の化合物の方が実施例10（ｃ）の化合物よりも可
成り活性が高いことを示している。
（ｃ）の化合物の方が実施例10（ｃ）の化合物よりも可
成り活性が高いことを示している。
本発明の抗ウイルス性組成物は、静脈注射または筋肉
注射による局所投与または非経口投薬用として、又は鼻
孔または眼科の治療用として、薬学的に受容できる水
性、有機性、又は水性−有機性の媒体に溶解、又は懸濁
させた希釈溶液又は懸濁液を調製することによって使用
の為に処方されるか；又は経口投与用に慣用の賦形剤、
結合剤を用いて錠剤、カプセル又は水性の懸濁液に調製
される。
注射による局所投与または非経口投薬用として、又は鼻
孔または眼科の治療用として、薬学的に受容できる水
性、有機性、又は水性−有機性の媒体に溶解、又は懸濁
させた希釈溶液又は懸濁液を調製することによって使用
の為に処方されるか；又は経口投与用に慣用の賦形剤、
結合剤を用いて錠剤、カプセル又は水性の懸濁液に調製
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ５３４９１７ (32)優先日 平成２年６月６日(1990．6．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 前置審査 (56)参考文献 特開 昭62−16480（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/12 C07D 261/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】式 【化１】 の化合物又は薬学的に許容できるその酸付加塩。 但し、上の式でHetは 【化２】 から選ばれ； Ｙは炭素原子数３〜９のアルキレン橋であり； Ｒ′は炭素原子数が１〜５の低級アルキル又はヒドロキ
シ低級アルキルであり； R1とR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル又はトリフルオ
ロメチルであり；そして R8は、水素又は炭素原子数が１〜５の低級アルキルであ
り、但し、R8が水素である時はＲ′がヒドロキシ低級ア
ルキルである。 - 【請求項２】式 【化３】 の請求項１記載の化合物。 但し、上の式でＹは炭素原子数３〜９のアルキレン橋で
あり;R′は炭素原子数１〜５の低級アルキルであり；そ
してR1とR2は水素、ハロゲン又は低級アルキルである。 - 【請求項３】５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（３−
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）フェノ
キシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール、５−
｛３−〔2,6−ジメチル−４−（３−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）フェノキシ〕プロピル｝−
３−メチルイソオキサゾール、５−｛３−〔2,6−ジメ
チル−４−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−エチルイソオ
キサゾール、及び５−｛３−〔2,6−ジメチル−４−
（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
フェノキシ〕プロピル｝−３−プロピルイソオキサゾー
ルから選ばれる請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】式 【化４】 の請求項１記載の化合物。 但し、上の式でＹは炭素原子数３〜９のアルキレン橋で
あり;R′は炭素原子数１〜５の低級アルキルであり；そ
してR1とR2は水素、ハロゲン又は低級アルキルである。 - 【請求項５】５−｛５−〔2,6−ジメチル−４−（５−
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）フェノ
キシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール、５−
｛３−〔2,6−ジメチル−４−（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−
３−メチルイソオキサゾール、及び５−｛３−〔2,6−
ジメチル−４−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イル）フェノキシ〕プロピル｝−３−エチルイ
ソオキサゾールから選ばれる請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】式 【化５】 の請求項１記載の化合物。 但し、上の式でＹ、R1及びR2は請求項１に与えられた意
味を持つ。 - 【請求項７】５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（５−
メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）フェノ
キシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール、及び
５−｛３−〔2,6−ジクロロ−４−（５−メチル−1,3,4
−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ〕プロピ
ル｝−３−メチルイソオキサゾールから選ばれる請求項
６記載の化合物。 - 【請求項８】請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化
合物の抗ウイルス的有効量と適当なキャリアー又は希釈
剤との混合物からなる抗ピコルナウイルス組成物。 - 【請求項９】抗ライノイウイルス性である請求項８記載
の組成物。 - 【請求項１０】3,5−ジメチル−４−〔３−（３−メチ
ルイソオキサゾール−５−イル）プロピルオキシ〕ベン
ズアミド、及び3,5−ジメチル−４−〔３−（３−エチ
ルイソオキサゾール−５−イル）プロピルオキシ〕ベン
ズアミドから選ばれる化合物。 - 【請求項１１】式 【化６】 の化合物を式、（CH3）2N−Ｃ（OCH3）２−R8の化合物
と反応させ、次いで得られた生成物を酢酸溶液中のヒド
ロキシルアミンと反応させて式、 【化７】 の化合物を得ることからなる請求項１記載の化合物の調
製方法。 - 【請求項１２】式 【化８】 の化合物又はそのイミノクロリド誘導体をヒドロキシル
アミンと反応させ、次いで得られた生成物を式、（R8C
O）2Oの酸無水物と反応させて式、 【化９】 の化合物を得ることからなる請求項１記載の化合物の調
製方法。 - 【請求項１３】式 【化１０】 又は の化合物を式、Ｒ′CH2NO2の化合物とフェニルイソシア
ネートと反応させることからなる請求項１記載の化合物
の調製方法。 - 【請求項１４】式 【化１１】 又は の化合物を式、Ｒ′CH＝NOHの化合物とＮ−ハロ琥珀酸
イミド（但し、ハロは臭素または塩素である）と反応さ
せることからなる請求項１記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１５】式 【化１２】 の化合物（但し、Halは塩素、臭素または沃素である）
を式 【化１３】 の化合物と反応させることからなる請求項１記載の化合
物の調製方法。 - 【請求項１６】式 【化１４】 の化合物をテトラブチルアンモニウム三弗化物の存在で
ヘキサメチルジシラザンと反応させることからなる請求
項１記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１７】式 【化１５】 （但し、上の式で： Ｙは炭素原子数３〜９のアルキレン橋であり； ＺはＮであり； Ｒは炭素原子数１〜５の低級アルキルであり； R1とR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル又はトリフルオ
ロメチルであり；そして Het′は1H−テトラゾール−５−イルである）； の化合物を式R8CO−Hal″（但し、Hal″は塩素または臭
素である）のアルカン酸塩化物または式（R8CO）2Oのア
ルカン酸無水物と反応させることからなるＲ′が炭素原
子数１〜５の低級アルキルで、Hetが1,3,4−オキサジア
ゾリルである請求項１記載の化合物の調製方法。
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