FI96862C

FI96862C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksadiatsolyylifenoksialkyyli-isoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI96862C
Application number: FI903886A
Authority: FI
Inventors: Guy Dominic Diana; Thomas Robert Bailey
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1996-09-10
Also published as: NO903613L; EP0413289A2; MY106979A; ATE118005T1; EP0413289A3; DE69016528D1; IE902973A1; FI903886A0; KR100197853B1; DK0413289T3; KR910004612A; AU634567B2; NO180487B; JP3125793B2; AU6104190A; NO180487C; FI96862B; NZ234760A; IL95275A0; IE68848B1

Description

• 96862

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksadi-atsolyylifenoksialkyyli-isoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti

sesti käyttökelpoisten oksadiatsolyylifenoksialkyyli-isoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

R,~nn-il J) Y—0-—Het r2 15 jossa Het on ryhmä, jolla on jokin kaavoista (i) - (iii) N-H R8 F=1-R8 —\ J , / 20 o' (i) (ii) ja

4 L

25 8 (iii) jolloin Y on alkyleenisilta, jossa on 3 - 9 hiiliatomia; R' on alempi alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, 30 tai hydroksi(alempi alkyyli), jossa on 1 - 5 hiiliatomia;

Rj ja R2 merkitsevät vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, nitroa, (alempi alkoksi)kar-bonyyliä tai trifluorimetyyliä; ja R8 on alempi alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia; 35 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suoloj en valmistamiseksi.

- 96862 2

Uudet kaavan I mukaiset, heterosyklillä substituoi-dut fenoksialkyyli-isoksatsolit ovat käyttökelpoisia virusten vastaisina aineina.

b) Selvitys esitetystä informaatiosta 5 US-patenttiJulkaisussa 4 451 476 (julkaistu touko kuun 29. 1984, Diana) kuvataan virusten vastaisia aktiivisia yhdisteitä, joilla on kaava R n n 10 N LI- (CH2)n0-Ar jossa: R on alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; 15 n on kokonaisluku väliltä 4 - 8; ja

Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro, syaani, karboksi, (alempi alkok- 20 si)karbonyyli, alempi alkanoyyli, l-oksimino(alempi alkyyli), hydratsinokarbonyyli, karbamyyli ja N,N-di-(alempi alkyyli)karbamyyli.

Sterling Drug Inc. EP-patenttihakemuksessa, julk. nro 137 242, julkaistu huhtikuun 17. 1985, kuvataan virus-25 ten vastaisia aktiivisia yhdisteitä, joilla on kaava f5 r—ίi rR< N\ /-<CH2’n*X_i1--R2 30 0 J—R, jossa: R, Rx, R2, R3 ja R4 merkitsevät jokainen vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja joka on mahdolli-35 sesti substituoitu hydroksilla, (alempi alkanoyyli)oksil-la, alemmalla alkoksilla, kloorilla, tai N=Z:lla, jossa 96862 3 N=Z on amino, (alempi alkanoyyli)amino, (alempi alkyyli)-amino, di-(alempi alkyyli)amino, 1-pyrrolidinyyli, 1-pipe-ridinyyli tai 4-morfolinyyli? edellyttäen, että R on muu kuin vety; 5 R5 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, nitro, alempi alkoksi, (alempi alkyyli)tio tai trifluorimetyyli; X on O tai yksinkertainen sidos; ja n on kokonaisluku väliltä 3-9; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-10 loja.

Sterling Drug Inc. EP-patenttihakemuksessa, julk. nro 207 453, julkaistu tammikuun 7. 1987, kuvataan yhdisteitä, joilla on edellä esitetty kaava I, jossa Het on 1,3,4-oksadiatsol-5-yyli, ja tutkitaan yhdisteitä, joissa 15 Het on 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli.

Edullisen joukon esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä, jotka kuuluvat kaavan I piiriin, muodostavat yhdisteet, joilla on kaava II

20 R

°3 J-ICH2)5-0—<P>— Het (II) 25 2

Yhdisteet, joilla on kaava I, jossa Het on typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä, ovat riittävän emäksisiä muodostamaan stabiileja happoadditiosuoloja vahvojen hap-30 pojen kanssa, ja mainitut suolat kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Happoadditiosuolan luonne on epäolennainen, edellyttäen, että se on johdettu haposta, jonka anioni on oleellisesti ei-toksinen eläinorganismeille. Esimerkkejä sopivista happoadditiosuoloista ovat mm. vetykloridi, ve-35 tybromidi, sulfaatti, happosulfaatti, maleaatti, sitraat- 96862 4 ti, tartraatti, metaanisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, dodekyylisulfaatti, sykloheksaanisulfamaatti ja vastaavat.

Kun termiä "halogeeni" käytetään substituenttien Rx ja R2 määrittelyyn, se voi olla mikä tahansa neljästä ta-5 vallisesta halogeenista; fluori, kloori, bromi tai jodi; termit "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi” viittaavat ryhmiin, joissa on 1 - 5 hiiliatomia, ja termi "(alempi alkoksi)karbonyyli" viittaa ryhmiin, joissa on 2 - 4 hiiliatomia.

10 Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava R1 r2 20 jossa R', R1# R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (CH3)2N-C(0CH3)2-Re, jossa Rb merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan reagoimaan hydroksyy-liamiinin kanssa etikkahappoliuoksessa, kaavan I mukaisen 25 yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (i); tai b) yhdiste, jolla on kaava 30 R' ^ il N>^ Sd?/ r2 jossa R', R3, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai 35 sen iminokloridijohdannainen saatetaan reagoimaan hydrok-syyliamiinin kanssa, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan - 96862 5 reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava (R8C0)20, jossa R8 merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (ii); tai 5 c) yhdiste, jolla on kaava R1 A f?—n—

HC=C-Y-0-(f \\-U N

10 0 k2 tai

15 HC=C-Y-0-/y (Γ o RS

r2 jolloin Rx, R2, Re ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saa-20 tetaan reagoimaan (1) yhdisteen kanssa, jolla on kaava R'CH2N02, jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, ja fenyyli-isosyanaatin kanssa, tai (2) yhdisteen kanssa, jolla on kaava R'CH=N0H, ja 25 N-halogeenisukkinimidin kanssa, jolloin halogeeni on bromi tai kloori ja R’ merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (i) tai (ii); tai (d) yhdiste, jolla on kaava 30 R,“fi-Π N U-Y-Hal jossa R' ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on 35 kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 96862 6 5 r2 jossa R1# R2 ja Re merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (iii); tai 10 e) yhdiste, jolla on kaava

*'—{}—il A

J)-Y-0-Γ y—CNHNHCRg R2 jossa R', Rlf R2, Re ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heksametyylidisilatsaanin kanssa tet-rabutyyliammoniumtrifluoridin läsnä ollessa, kaavan I mu-20 kaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (iii); tai f) yhdiste, jolla on kaava R2 jossa R', r2, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Het' 30 on lH-tetratsol-5-yyli, saatetaan reagoimaan alkaanihappo-kloridin kanssa, jolla on kaava ReC0-Hal", jossa Hai" on kloori tai bromi, tai alkaanihappoanhydridin kanssa, jolla on kaava (R8C0)20, jolloin Re merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on 35 ryhmä, jolla on kaava (iii); ja

Il : i# i UH) i ! » n» : 96862 7 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Het on ryhmä, jolla on jokin kaavoista (i) - (iii), voidaan vastaavasti 5 kuvata myös kaavoilla XI - XIII: f1 R' —n—il /rh\ li n—r8 N Lm-(/ ')-H. N (XI) \=)=/ 10 B-2 R' Π Π /rk ,Ν=η-R8 N jj-y_q-(/ \\-1 o (XII) 15 \ψΖ R2 R1

R' -Π-Π ΓT-\ N-N

R2

Menetelmässä a) lähtöaineena käytettävä amidi, jol-25 la on kaava XIV

E—0—L /λ 1? ^jj Y—o-^ y— c-nh2 (xiv) 30 A2 valmistetaan vastaavan nitriilin happohydrolyysillä, jolla • nitriilillä on kaava XlVa 35 il J)—Y-0-CN (XlVa) r2 96862 8

Menetelmässä c) lähtöaineina käytettävät yhdisteet, joilla on kaava 5 HCsC-Y-O-A-^ \ 8 (XV) k2 tai I1 HC=C-Y-0--(f o Rs (XVI) R2 15 Menetelmässä d) lähtöaineena käytettävä yhdiste,

jolla on kaava III

R' Ti- N J-Y-Hal (III) 20 valmistetaan saattamalla isoksatsolin alkalimetallijohdannainen, jolla isoksatsolilla on kaava li y—ch3 ,vii) reagoimaan dihalogenidin, Hal-Y'-Hai:n, kanssa, jossa Y' 30 on alkyleenisilta, jossa on 2 - 8 hiiliatomia. Mainittu alkalimetallijohdannainen valmistetaan in situ käsittele-: mällä kaavan VII mukaista yhdistettä organoalkalimetalli- emäksellä vedettömissä olosuhteissa. Edullisia organoalka-limetalliemäksiä ovat butyylilitium ja litiumdi-isopropyy-35 liamidi.

96862 9

Fenoliset lähtöaineet, joilla on kaava IV

R2 ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan valmistaa US-pa-tenttijulkaisussa 4 218 458 kuvatulla tavalla.

10 Menetelmä e) toteutetaan julkaisussa Rigo et ai.,

Synthetic Communications 16 (1986) 1665 - 1669, esitetyn menetelmän mukaisesti. Välituotteena käytettävät asyyli-hydratsiinit, joilla on kaava XVII

R1

15 I

R' —η-n /—I—v 0 Q

J)—Y-0-— CNHNHCRg (XVII) r2

20 valmistetaan vastaavista karboksyylihapoista, joilla on kaava XVIII

—n—n /4 25 -Y-0-y—COOH (XVIII) r2 tavanomaisella amidimuodostuksella. Happo XVIII valmiste-30 taan sopivasti kaavan XlVa mukaisen nitriilin hydrolyysil-lä.

: Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologinen arviointi on osoittanut, että niillä on virusten vastaista aktiivisuutta. Ne ovat käyttökelpoisia inhiboitaessa virusrepli-35 kaatiota in vitro, ja ne ovat ensisijaisesti aktiivisia pikornaviruksia vastaan, joihin kuuluvat enterovirukset, 96862 10 poliovirukset, echo-virus ja coxsackievirus, ja erityisesti useat rhinovirus-kannat. Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden in vitro-tutkiminen pikornaviruksia vastaan osoitti, että virusreplikaatio inhiboitu! minimi-5 inhibointipitoisuuksissa (MIC), jotka olivat välillä noin 0,01 - noin 5 pg/ml.

MIC-arvot määritettiin tavanomaisella täplien vähe-nemiskokeella seuraavasti: HeLa (Wisconsin) -solut, jotka olivat yhden solun paksuisina kerroksina, infektoitiin 10 sellaisella virusmäärällä, että saatiin suunnilleen 80 täplää yhtä kerrosta kohti virusvertailukokeessa (ei lääkettä läsnä). Tutkittavasta yhdisteestä tehtiin laimennos-sarja ja laitettiin agar-elatusaineen pinnalle ja joissakin tapauksissa myös adsorptiojakson aikana. MIC määritet-15 tiin niin, että se oli yhdisteen pitoisuus, joka vähensi täplien määrää 50 %:lla verrattuna käsittelemättömään vi-rusvertailukokeeseen.

Standardi-koemenettelyissä yhdisteet tutkittiin sarjaa vastaan, jonka muodostivat 15 ihmisen rhinovirus 20 (HRV) -serotyyppiä, jotka serotyypit olivat HRV-2, -IA, -IB, -6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 ja -41. Jokaiselle rhinovirusserotyypille määritettiin MIC-arvo, ja kunkin yhdisteen tehokkuus määritettiin MIC50-ja MIC80-arvoina, jotka olivat yhdistepitoisuuksia, jotka 25 tarvittiin tutkittavien serotyyppien 50- ja vastaavasti 80-prosenttiseen inhiboimiseen.

Seuraavassa taulukossa on annettu koetulokset tutkituille yhdisteille, joista esimerkkien 1 ja 10(c) yhdisteet edustavat tunnettua tekniikkaa ja muiden esimerkkien 30 yhdisteet edustavat uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Joillakin yhdisteillä MIC50- ja MIC80-arvot perustuvat vähemmän kuin 15 rhinovirusserotyypin tutkimiseen. Näissä tapauksissa serotyyppien lukumäärä (N) on osoitettu sulkeissa MIC80-arvon jälkeen.

96862 11 MIC MIC*, MICao (N)

Esim. nro (Polio 2) (Rhinovirus) (Rhinovirus) 1 0,05 2,56 (1) 2(b) 0,053 0,42 (6) 5 3(b) 0,026 0,12 (15) 4(d) 0,042 0,15 (15) 5(e) 0,036 0,06 (7) 6 0,018 0,10 (5) 7 0,012 0,069 (13) 10 8(c) 0,017 0,05 (6) 9 0,025 0,04 (6) 10(c) 2,24 0,25 0,91 11(c) 0,14 0,46 (15) 12(d) 0,054 0,35 (6) 15 13 2,3 3,2 (2) 14 0,34 0,67 (2)

Seuraavassa taulukossa verrataan tunnetun tekniikan mukaisen esimerkin 10(c) yhdisteen ja esimerkin 11(c) uuden, kaavan I mukaisen metyloidun johdannaisen MIC-arvo-20 ja 15 rhinovirusserotyyppiä vastaan:

Serotyyppi Esimerkki 10(c) Esimerkki 11(c) IA 1,45 0,44 IB 0,53 0,14 2 0,41 0,016 25 6 7,06 0,46 14 2,02 0,19 15 1,92 0,42 21 0,24 0,0092 22 0,45 0,018 30 25 2,42 0,7 30 0,10 0,031 : 41 2,76 99* 50 0,091 0,041 67 0,64 0,1 35 86 1,28 0,57 89 0,28 0,01 * Inaktiivinen tutkittavina annosmäärinä 96862 12

Edellä esitetyt tiedot osoittavat, että lukuunottamatta serotyyppiä 41 kaavan I mukainen esimerkin 11(c) yhdiste on oleellisesti aktiivisempi kuin tunnettu esimerkin 10(c) yhdiste.

5 Sen osoittamiseksi, että patenttivaatimuksessa esitetyt uudet kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat oleellisesti tunnetuista saman käyttöalan yhdisteistä, esitetään vielä seuraava vertailu, joka osoittaa, että jopa hyvinkin vähäinen muutos yhdisteen rakenteessa saattaa joh-10 taa aktiivisuuden yllättävään lisääntymiseen.

Ko. vertailussa vertailtiin US-patenttijulkaisun 4 857 539 mukaista yhdistettä A, ts. 5-{5-[4-(1,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsolia (vrt. ko. US-patenttijulkaisun palsta 10, rivit 48 - 54) 15 yhdisteeseen B, joka sisältyy esillä olevan patenttihakemuksen patenttivaatimuksessa esitetyn kaavan I määrittelyn piiriin ja joka ko. yhdisteistä on rakenteellisesti läheisin yhdisteelle A, ts. 5-{5-[4-(3-metyyli-l,2,4-oksadiat-sol-5-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoliin.

20 Seuraavassa taulukossa on esitetty yhdisteiden A ja B virusten vastaiset vaikutukset MIC-arvoina 15 ihmisen rhino-viruskannan (HRV) suhteen.

MIC-arvot (μΜ)

HRV-serotyyppi Yhdiste A Yhdiste B

25 2 >5,11 >9,47 IA 4,12 >9,47 IB >5,11 >9,47 6 1,43 0,006 14 4,63 0,098 30 21 >5,11 0,293 22 2,49 >9,47 15 >5,11 3,70 25 >5,11 >9,47 30 1,24 0,128 : 35 50 1,67 >9,47 67 >5,11 >9,47 89 >5,11 0,348 86 4,33 0,043 41 >5,11 >9,47 40 • 96862 13

Saatujen tulosten mukaan yhdisteellä B on useissa tapauksissa merkittävästi parempi virusten vastainen aktiivisuus kuin vertailuyhdisteellä A. Näissä tapauksissa yhdisteen B herkkyys kulloinkin kyseistä virusta vastaan 5 on 9,7 - 238 kertaa niin suuri kuin vertailuyhdisteen A herkyys. Tätä on pidettävä täysin yllättävänä tuloksena, koska yhdisteet A ja B ovat rakenteellisesti niin läheisiä toisilleen; yhdiste B on yhdisteen A 3-metyylianalogi. Tunnetun tekniikan perusteella alan ammattilaiselle ei ole 10 ilmeistä, että oksadiatsolyylirenkaan alkyylisubstituutio voisi merkittävästi parantaa yhdisteiden aktiivisuutta.

Virusten vastaiset koostumukset formuloidaan käyttöä varten valmistamalla laimea liuos tai suspensio farmaseuttisesti hyväksyttävässä vesipitoisessa, orgaanisessa 15 tai vesi-orgaanisessa väliaineessa annettavaksi paikalli sesti tai parenteraalisesti suonensisäisellä tai lihaksen sisään annettavalla injektiolla, tai annettavaksi nenään tai silmään; tai ne valmistetaan tabletti-, kapseli- tai vesipitoisen suspension muotoon tavanomaisten täyteainei-20 den kanssa, jotka on tarkoitettu annettavaksi oraalisesti.

Nämä koostumukset jotka käsittävät virusten vastaisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä seoksena sopivan kantajan tai laimentimen kanssa, soveltuvat virusten vastustamiseen, mukaanlukien virusinfektioiden 25 systeemisen hoidon nisäkäsisännässä.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden rakenteet osoitettiin synteesitavoilla, alkuaineanalyyseillä, ja infrapuna- ja ydinmagneettisen resonanssin spektreillä.

30 Seuraavat esimerkit, joista esimerkit 1 ja 10 ku vaavat tunnettua tekniikkaa, havainnollistavat edelleen ; tätä keksintöä.

14 - 96862

Esimerkki 1 (tunnettu tekniikka) 3-metyyli-5-{5-[4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)fenoksi ]pentyyli}isoksatsoli [II; Rx ja R2 = H, Het ·= 2-(1,3,4-oksadiatsolyyli)] 5 Seosta, jonka muodostivat 23,6 g 4-(1,3,4-oksadiat solyyli) fenolia (US-patentti 4 218 458, esimerkki XIX), 35 g 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolia ja 40 g jauhettua kaliumkarbonaattia 1,5 litrassa asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja käyttäen typpeä suo-10 jakaasuna. Lisättiin katalyyttinen määrä natriumjodidia ja refluksointia jatkettiin 4 h. Reaktioseos suodatettiin ja väkevöitiin kiinteäksi jäännökseksi. Jälkimmäinen liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös uudelleenki-teytettiin trietyyliamiinista, jolloin saatiin 18,5 g 3-metyyli-5-{5-[4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)fenoksi]pentyy-lijisoksatsolia valkoisina neuloina, s.p. 84 - 86 eC.

On edelleen tutkittu, että 4-(1,2,4-oksadiatsol-5-20 yyli)fenoli voidaan saattaa reagoimaan 5-(5-bromipentyyli )-3-metyyli-isoksatsolin kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 5-{5-[4-(l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsolia [II? Rx ja R2 = H, Het = 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli].

25 Esimerkki 2 a) 3,5-dimetyyli-4-[5-(3-metyyli-isoksatsol-5-yyli)pentyylioksi]bentsamidi [XIV; Y = (CH2)5, R' = CH3, R3 ja R2 = 3,5-(CH3 )2]

Liuosta, jonka muodosti 6,3 g 5—[5—(2,6-dimetyyli-30 4-syaanifenoksi)pentyyli]-3-metyyli-isoksatsolia [XlVa; Y - (CH2)5, R - CH3, R3 ja R2 = 2,6-(CH3)2; s.p. 50 - 51 °C] ‘ 15 ml:ssa 97-prosenttista rikkihappoa, sekoitettiin huo neen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäähän ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pes-35 tiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytettiin isopropyyliasetaa- 96862 15 tin ja heksaanin seoksesta ja käytettiin suoraan seuraa-vassa reaktiossa.

b) 5-{5-[2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [XI; 5 Y = (CH2)5, R’ = CH3, R3 ja R2 = 2,6-(CH3)2, Re = CH3]

Suspensiota, jonka muodosti 2,7 g osan (a) tuotetta 15 ml:ssa dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja käyttäen typpeä suojakaasuna 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja sen jälkeen 10 käsiteltiin 0,7 g:lla hydroksyyliamiinivetykloridia, 2,0 ml:11a 5 N natriumhydroksidiliuosta ja 7,5 ml:11a 70-prosenttista etikkahapon vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 30 min ja sen jälkeen lisättiin 4,5 ml vettä. Reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen 15 kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös flash-suodatettiin [silika-geeli; heksaani/etyyliasetaatti (1:1)] ja kromatografoi-tiin [MPLC, silikageeli 60; heksaani/etyyliasetaatti (3:1)], jolloin saatiin 2,4 g (80 %) 5-{5-[2,6-dimetyyli-20 4- (3-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli ) f enoksi ] pentyyli }- 3-metyyli-isoksatsolia, s.p. 54 - 56 °C, kun se oli kiteytetty isopropyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta.

Esimerkki 3 a) 3,5-dimetyyli-4-[3-(3-metyyli-isoksatsol-5- 25 yyli)propyylioksi]bentsamidi [XIV; Y = (CH2)3, R’ = CH3; R2 ja R2 = 3,5-(CH3)2] valmistettiin 6 g:sta 5-[3-(2,6-dime-tyyli-4-syaanifenoksi)propyyli]-3-metyyli-isoksatsolia [XlVa; Y = (CH2)3, R = CH3, Ri ja R2 - 2,6-(CH3)2; s.p. 46 -48 °C, kun se oli uudelleenkiteytetty metanolista] esimer-30 kin 2 osan (a) menetelmän mukaisesti, ja se saatiin 65 %:n saannolla värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 162 -163 eC, kun se oli uudelleenkiteytetty metanolista.

b) 5-{3-[2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli)fenoksi]propyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [XI; 35 Y = (CH2)3, R'= CH3, Rx ja R2 = 2,6-(CH3)2, Re = CH3] valmistettiin 6 g:sta osan (a) tuotetta, 30 g:sta dimetyyliaset- 96862 16 amididimetyyliasetaalia ja 1,75 g:sta hydroksyyliamiini-vetykloridia esimerkin 1 osan (b) menetelmän mukaisesti, ja se saatiin (1,7 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 55,5 - 56,6 °C, kun se oli uudelleenkiteytetty isopropyy-5 liasetaatin ja heksaanin seoksesta.

On tutkittu, että edellä mainittujen menetelmien mukaisesti 5-[5-(2,6-dimetyyli-4-syaanifenoksiJpentyyli]-3-hydroksimetyyli-isoksatsoli (kellertävän kullanruskea kiinteä aine, s.p. 63 - 64 °C, dietyylieetteristä) voidaan 10 muuttaa 3,5-dimetyyli-4-[5-(3-hydroksimetyyli-isoksatsol- 5-yyli)pentyylioksi]bentsamidiksi [XIV; Y = (CH2)5, R' = HOCHj, Rx ja R2 * 3,5-(CH3)2] ja viimeksi mainittu voidaan muuttaa 5-{5-[2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli-l,2,4-oksadiat-sol-5-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-hydroksimetyyli-isoksatso-15 Uksi [XI; Y * (CH2)5, R* = H0CH2, Rx ja R2 = 2,6-(CH3)2, Re = CH3]. Välituotenitriili valmistettiin 2, 6-dimetyyli-4-syaa-nifenolista ja 5-(5-klooripentyyli)-5-hydroksimetyyli-isoksatsolista, viimeksi mainittu taas valmistettiin 1-bromi-4-klooributaanin reaktiolla 3-hydroksimetyyli-5-me-20 tyyli-isoksatsolin kanssa n-butyylilitiumin läsnä ollessa.

3-hydroksimetyyli-5-metyyli-isoksatsoli (k.p. 77 - 80 °C, 0,5 mm) valmistettiin taas pelkistämällä metyyli-5-metyy-li-isoksatsoli-3-karboksylaatti litiumalumiinihydridillä.

Samoin on tutkittu, että 5-[5— (2,6-dikloori-4-syaa-25 nifenoksi)pentyyli]-3-metyyli-isoksatsoli (s.p. 59 - 60 eC) voidaan muuttaa 5-{5-[2,6-dikloori-4-(3-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoliksi [XI; Y = (CH2)5, R' = CH3, Rx ja R2 = 2,6-Cl2, Re - CH3] .

30 Esimerkki 4 a) 5-(3-klooripropyyli)-3-etyyli-isoksatsoli Seosta, jonka muodostivat 11,56 g 1-nitropropaania, 15 g l-kloori-4-pentyyniä (HCsC(CH2)3C1], 37 g fenyyli-iso-syanaattia ja 4 ml trietyyliamiinia 300 mltssa tolueenia, 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta. Reak-tioseos suodatettiin, suodos väkevöitiin tyhjössä ja jään- il m i lm i i i ai 96862 17 nös kromatografoltiin (silikageeli, eluoitiin heksaanilla ja 20 %:lla etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin 12 g 5-(2-klooripropyyli)-3-etyyli-isoksatsolia keltaisena öljynä.

5 b) 5-[3-(2,6-dimetyyli-4-syaanifenoksi)propyyli]- 3-etyyli-isoksatsoli [XlVa; Y - (CH2)3, R' = C2H5, ja R2 2, 6-( CH3 )2]

Seokseen, jonka muodostivat 7,84 g 4-syaani-2,6-dimetyylifenolla, 3,57 g kaliumhydroksidia ja 10,6 g ka-10 liumjodidia 200 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 12 g 5-(2-klooripropyyli)-3-etyyli-isoksatsolia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 16 h. Reaktioseos vä-kevöitiin tyhjössä, ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyliasetaattikerrosta pestiin vesi-15 pitoisella natriumhydroksidilla (10 %), kunnes ylimääräi nen lähtöaineena käytetty fenoli oli poistunut, ja liuos väkevöitiin, jolloin saatiin 10 g 5-[3—(2,6-dimetyyli-4-syaanifenoksi)propyyli]-3-etyyli-isoksatsolia keltaisena öljynä. Erä viimeksi mainittua saatiin kiteisessä muodos-20 sa, s.p. 50 - 51 °C, kiteyttämällä metanolista -50 eC:ssa.

c) 3,5-dimetyyli-4-[3-(3-etyyli-isoksatsol-5-yyli)propyylioksi]bentsamidi [XIV; Y = (CH2)3, R' = C2H5, Rx ja R2 = 3,5-(CH3)2] valmistettiin osan (b) tuotteesta (10 g) esimerkin 2 osan (a) menetelmällä, ja se saatiin (8,7 g) , 25 kiinteänä aineena, s.p. 132 - 134 °C, kun se oli pesty etyyliasetaatilla.

d) 5-{3-[2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli)fenoksi]propyyli}-3-etyyli-isoksatsoli [XI; Y = (CH2)3, R' = C2H5, R2 ja R2 = 2,6-(CH3)2, R8 = CH3] val-30 mistettiin 4,15 g:sta osan (c) tuotetta, 20,5 g:sta dime-tyyliasetamididimetyyliasetaalia ja 1,2 g:sta hydroksyy-‘ liamiinivetykloridia esimerkin 1 osan (b) menetelmän mu kaisesti, ja se saatiin (2,1 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 40 - 41 eC, kun se oli uudelleenkiteytetty 35 isopropyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta.

96862 18

Esimerkki 5 a) Etyyli-3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)-bentsoaatti

Suspensiota, jonka muodostivat 6,42 g etyyli-3,5-5 dimetyyli-4-hydroksibentsoaattia, 5,5 g kaliumjodidia, 3.7 g l-kloori-4-pentyyniä ja 2,3 g jauhemaista kaliumhyd-roksidia 650 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautus jäähdyttäen ja käyttäen typpeä suojakaasuna 16 h. Seos suodatettiin, väkevöitiin tyhjössä ja flash-suodatettiin 10 [silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti (4:1)], jolloin saatiin 7,4 g etyyli-3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)-bentsoaattia keltaisena öljynä.

b) 3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)bentsoehap-po 15 Osan (a) esteri (7,4 g) hydrolysoitiin, ensin 0,9 g:11a litiumhydroksidia 25 ml:ssa metanolia ja 10 ml:ssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta, ja sitten 50 ml:11a 10-prosenttista natriumhyd-roksidia 100 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautusjääh- 20 dyttäen 2 h. Tuote eristettiin tekemällä happamaksi, uuttamalla eetterillä ja väkevöimällä, jolloin saatiin 4,7 g 3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)bentsoehappoa, s.p. 129 - 130 °C.

c) 3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)bentsamidi 25 Liuokseen, jonka muodosti 4,7 g 3,5-dimetyyli-4- • (3-etynyylipropoksi )bentsoehappoa 100 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania, lisättiin 3,7 g karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 2 h huoneen lämpötilassa. Viimeksi mainittuun lisättiin 10 ml väkevää ammoniumhydroksidia, ja 30 seosta sekoitettiin 30 min, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin * (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4.7 g 3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)bentsamidia, s.p. 81 - 84 eC.

♦ 96862 19 d) 5-[3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)fenyy-li]-3-metyyli-l,2,4-oksadiatsoli [XV; Y = (CH2)3, R2 ja R2 = 3,5-(CH3)2, R8 = CH3] valmistettiin 4,7 g:sta 3,5-dime-tyyli-4-(3-etynyylipropoksi)bentsamidia, 31 ml:sta dime-5 tyyliasetamididimetyyliasetaalia ja 1,7 g:sta hydroksyyli-amiinivetykloridia esimerkin 2 osan (b) menetelmän mukaisesti, ja se saatiin (4,4 g) viskoosina öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. Kun erä oli uudel-leenkiteytetty isopropyyliasetaatin ja heksaanin seokses-10 ta, sen s.p. oli 38 - 40 eC.

e) 5-(3-[2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli) f enoksi ] propyyli} -3- (n-propyyli) isoksatsoli [XI; Y = (CH2)3, R' = CH3CH2CH2, R3 ja R2 - 2,6-(CH3)2, Re = CH3] 15 Liuokseen, jonka muodostivat 4,4 g osan (d) tuotet ta, 1,7 g 1-nitrobutaania ja 12 tippaa trietyyliamiinia 40 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin tipoittain 2 tunnin aikana liuos, jonka muodosti 3,7 ml fenyyli-isosyanaattia 5 ml:ssa kuivaa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin huo-20 neen lämpötilassa viisi vuorokautta käyttäen typpeä suoja-kaasuna, sitten suodatettiin, väkevöitiin ja kromatogra-foitiin [MPLC, silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti (3:1)]. Ensimmäisestä fraktiosta saatiin 1,2 g osan (d) lähtöainetta, ja toisesta fraktiosta 3,0 g haluttua tuo-25 tetta, joka uudelleenkiteytettiin isopropyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta -50 eC:ssa, jolloin saatiin 2,5 g 5-{3-[2,6-dimetyyli-4-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-fenoksi]propyyli}-3-(n-propyyli)-isoksatsolia, s.p. 35 -37 eC.

30 Esimerkki 6 5- {5- [ 2,6-dimetyyli-4- ( 5 -metyy 1 i -1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [XII; Y = (CH2)5, R' = CH3, Rx ja R2 = 2,6-(CH3)2, R8 = CH3]

Suspensiota, jonka muodostivat 7,0 g 5-[5-(2,6-di-35 metyyli-4-syaanifenoksi)pentyyli]-3-metyyli-isoksatsolia, 1,8 g hydroksyyliamiinivetykloridia ja 3,5 g natriumase- 96862 20 taattitrihydraattia 40 ml:ssa 95-prosenttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja käyttäen typpeä suo-jakaasuna kaksi vuorokautta. Reaktioseos suodatettiin, väkevöitiin tyhjössä, ja jäännöstä kuumennettiin 50 ml:ssa 5 etikkahappoanhydridiä palautus jäähdyttäen 3 h. Reaktioseos kaadettiin jään ja 10-prosenttisen natriumhydroksidin seokseen ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin vedellä ja kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivattiin (K2C03), väkevöitiin ja flash-suodatettiin [silikageeli 60, 10 heksaani/etyyliasetaatti (3:1)], minkä jälkeen kromatogra- foltiin [MPLC, silikageeli 60, heksaani/etyyliasetaatti (3:1)]. Saatu tuote kiteytettiin isopropyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 2,7 g 5-{5-[2,6-dime-tyyli-4-( 5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli) f enoksi ]pen-15 tyyli}-3-metyyli-isoksatsolia, s.p. 45 - 46 °C.

Samalla tavoin on tutkittu, että 5-[5-(2,6-dimetyy-li-4-syaanif enoksi )pentyyli] -3-hydroksimetyyli-isoksatsoli tai 5-[5-(2,6-dikloori-4-syaanifenoksi)pentyyli]-3-metyy-li-isoksatsoli voidaan muuttaa vastaavasti 5-{5-[2,6-dime-20 tyyli-4-( 5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )fenoksi]pen-tyyli}-3-hydroksimetyyli-isoksatsoliksi [XII? Y = (CH2)5, R' « H0CH2, R3 ja R2 = 2,6-(CH3)2, Re = CH3], tai 5-{5-[2,6-dikloori-4-( 5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli ) f enoksi] -pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoliksi [XII; Y = (CH2)5, R' = 25 CH3, R, ja R2 - 2,6-(Cl2, R8 = CH3] .

Esimerkki 7 5- (3- [ 2,6-dimetyyli-4- (5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)fenoksi]propyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [XII; Y = (CH2)3, R* = CH3, R3 ja R2 = 2,6-( CH3 )2, R8 = CH3] valmistet-30 tiin 6 g:sta iminokloridia, joka oli saatu 5-[3-(2,6-dime-tyyli-4-syaanifenoksi)propyyli]-3-metyyli-isoksatsolin reaktiolla etanolipitoisen vetykloridin kanssa, 1,49 g:sta hydroksyyliamiinivetykloridia ja 100 ml:sta etikkahappoanhydridiä esimerkin 6 menetelmän mukaisesti, ja se saatiin 35 (4 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 80 - 82 eC, kun se oli uudelleenkiteytetty metanolista.

96862 21

Esimerkki 8 a) 3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)bentsonit- riili

Seos, jonka muodostivat 40 g 3,5-dimetyyli-4-hyd-5 roksibentsonitriiliä, 30,77 g l-kloori-4-pentyyniä, 74,63 g kaliumkarbonaattia ja 130 ml N-metyylipyrrolidino-nia, kuumennettiin sekoittaen 100 °C:seen ja sekoitusta jatkettiin 100 °C:ssa 4 h. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 800 ml vettä. Tätä seosta uutettiin 10 400 ml:11a etyyliasetaattia, ja uute pestiin 2 N natrium- hydroksidilla ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-tiin tyhjössä. Saatu musta öljy vietiin etyyliasetaattiin liuotettuna florisil-kerroksen läpi värin poistamiseksi, 15 ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytet-tiin metyylialkoholista, jolloin saatiin 34,64 g (60,2 %) 3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)bentsonitriiliä, s.p. 48 - 49 °C.

b) 3-[3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)fenyy- 20 li]-5-metyyli-l,2,4-oksadiatsoli

Seosta, jonka muodostivat 25 g osan (a) bentsonit-riiliä, 16,6 g hydroksyyliamiinivetykloridia, 32,64 g nat-riumasetaattitrihydraattia, 200 ml etyylialkoholia ja 40 ml vettä, refluksoitiin 5 h ja jäähdytettiin huoneen , 25 lämpötilaan. Etyylialkoholi tislattiin pois tyhjössä, ja jäännöksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se suspendoitiin 200 ml:aan etikkahappoan-hydridiä, ja seosta refluksoitiin 2 h ja sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Lisättiin hitaasti natrium-30 hydroksidia (2 N) sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteessa, minkä aikana kehittyi lämpöä ja kaasua. Seosta uutettiin eetterillä, ja uute pestiin peräkkäin laimealla natrium-hydroksidiliuoksella, laimealla natriumbikarbonaattiliuok-sella ja kylläisellä suolaliuoksella. Uute kuivattiin ve-35 dettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä ruskeaksi öljyksi. Öljyn liuos etyyliasetaatissa vietiin flo- 96862 22 risil-pylvään läpi värin poistamiseksi ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin [MPLC, silikageeli, etyy-liasetaatti/heksaani (15:85)], jolloin saatiin 17,8 g (56 %) 3-[3,5-dimetyyli-4-(3-etynyylipropoksi)fenyyli]-5-5 metyyli-1,2,4-oksadiatsolia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 41,5 - 43,0 °C.

c) 5-{3-[2,6-dimetyyli-4-(5-metyyli-l,2,4-oksadi-atsol-3-yyli)fenoksi]propyyli}-3-etyyli-isoksatsoli [XII; Y - (CH2)3, R' - CH3CH2, Rx ja R2 = 2,6-(CH3)2, R8 = CH3] 10 Seosta, jonka muodostivat 3,99 g N-kloorisukkinimi- diä, 2 tippaa pyridiiniä ja 75 ml N-metyylipyrrolidinonia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, kunnes se oli kirkasta, ja lisättiin 2,19 g propionaldehydioksiimia 10 minuutin aikana. Sekoitusta jatkettiin h tuntia huoneen lämpötilas-15 sa ja lisättiin 2,7 g osan (b) 1,2,4-oksadiatsolia 15 mltssa N-metyylipyrrolidinonia yhtenä annoksena. Seos kuumennettiin 90 °C:seen, lisättiin 3 tunnin aikana 4,2 ml trietyyliamiinia, ja sekoitusta ja kuumentamista jatkettiin 1 h. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suspen-20 doitiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin [MPLC, silikageeli, etyyliasetaatti /heksaani (35:65)], jolloin saatiin 1,86 g (55 %) 5-. 25 {3-[2,6-dimetyyli-4-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- fenoksi]propyyli}-3-etyyli-isoksatsolia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 85 - 86 °C, kun se oli uudelleenkitey-tetty metyylialkoholista.

Esimerkki 9 30 5- {3- [ 2,6-dimetyyli-4- (5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol- 3-yy1i)fenoksi]propyyli}-3-propyy1i-isoksatsoli [XII; Y = (CH2)3, R' = CH3CH2CH2, Rt ja R2 = 2,6-( CH3 )2, Re = CH3]

Samalla tavoin kuin esimerkin 8(c) menettelyssä, mutta korvaamalla propionaldehydioksiimi 2,6 g:11a butyr-35 aldehydioksiimia ja käyttäen 3,99 g N-kloorisukkinimidiä, 2 tippaa pyridiiniä, 50 ml N-metyylipyrrolidinonia, 2,7 g 96862 23 esimerkin 8 osan (b) 1,2,4-oksadiatsolia ja 4,2 ml tri-etyyliamiinia, saatiin kromatografian jälkeen [MPLC, sili-kageeli, etyyliasetaatti/heksaani (30:70)] 2,06 g (58 %) otsikon yhdistettä valkoisina neuloina, s.p. 69,0 -5 70,0 °C, kun se oli uudelleenkiteytetty metyylialkoholis ta.

Esimerkki 10 (tunnettu tekniikka) a) 3,5-dikloori-4-hydroksibentsoehappohydratsidi

Seosta, jonka muodostivat 10,0 g metyyli-3,5-dik- 10 loori-4-hydroksibentsoaattia ja 15 ml hydratsiinihydraat-tia, lämmitettiin höyryhauteella 3 h. Ylimääräinen hydrat-siini poistettiin tyhjössä, ja jäännös uudelleenkiteytet-tiin 2-propanolin ja veden seoksesta (80:20), jolloin saatiin 9 g hydratsidia, joka käytettiin suoraan seuraavassa 15 reaktiossa.

b) 2,6-dikloori-4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)fenoli [IV; Rx = 2-C1, R2 = 6-C1, Het = 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli]

Seosta, jonka muodostivat 8,9 g 3,5-dikloori-4-hydroksibentsoehappohydratsidia ja 500 ml trietyyliorto-20 formaattia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 h. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (9,9 g) keltaisena kiinteänä aineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

c) 5-{5-[2,6-dikloori-4-(1,3,4-oksadiatsol-2- 25 yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [II; Rx ja R2 = Cl, Het = 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli] valmistettiin 8,5 g:sta2,6-dikloori-4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)fenolia ja 20 g:sta 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolia esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, ja se saatiin 34 %:n 30 saannolla (4,8 g), s.p. 73 - 74 °C, kun se oli uudelleenkiteytetty trietyyliamiinista.

On edelleen tutkittu, että korvaamalla 5-(5-bromipentyyli )-3-metyyli-isoksatsoli edellä mainitussa menettelyssä molaariekvivalenttisella määrällä 5-(5-klooripen-35 tyyli )-3-hydroksimetyyli-isoksatsolia voidaan valmistaa 5- {5-[2,6-dikloori-4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)fenoksi]pen- 96862 24 tyyli}-3-hydroksimetyyli-isoksatsolia [XIII; R* - HOCH2, Rx ja R2 - 2,6-Cl2, Y - (CH2)5]. Välituote 5-(5-klooripen-tyyli)-3-hydroksimetyyli-isoksatsoli valmistettiin saattamalla l-bromi-4-klooributaani reagoimaan 3-hydroksime-5 tyyli-5-metyyli-isoksatsolin kanssa n-butyylilitiumin läsnä ollessa. 3-hydroksimetyyli-5-metyyli-isoksatsoli (k.p. 77 - 80 °C, 0,5 mm) valmistettiin taas pelkistämällä me-tyyli-5-metyyli-isoksatsoli-3-karboksylaattilitiumalumii-nihydridillä.

10 Esimerkki 11 a) 3,5-dikloori-4-[5-(3-metyyli-isoksatsol-5- yyli)pentyyIloksi]bentsoehappo [XVIII; R' - CH3, Y - (CH2)5, R, ja R2 = 3,5-Cl2)

Seosta, jonka muodostivat 6,11 g 5-[5—(2,6-dikloo-15 ri-4-syaanifenoksi)pentyyli]-3-metyyli-isoksatsolia (s.p.

59 - 60 eC), 75 ml 35-prosenttista natriumhydroksidia ja 75 ml etanolia, sekoitettiin höyryhauteessa useita tunteja. Kun reaktioseoksen annettiin seistä, siitä erottui kirkas alempi kerros ja keltainen ylempi kerros. Jälkim-20 mäinen erotettiin, laimennettiin kylmällä vedellä ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin asetonit-riilistä, jolloin saatiin 5,24 g 3,5-dikloori-4-[5-(3-me-tyyli-isoksatsol-5-yyli)pentyylioksi]bentsoehappoa, s.p. 25 67 - 69 °C.

b) N-asetyyli-N'-{3,5-dikloori-4-[5-(3-metyyli-isoksatsol-5-yyli )pentyylioksi]bentsoyyli}hydratsiini [XVII; R' = CH3, Y = (CH2)5, Rj ja R2 = 3,5-Cl2, Re = CH3]

Liuosta, jonka muodostivat 5,19 g osan (a) tuotetta 30 ja 2,59 g karbonyylidi-imidatsolia 50 ml:ssa tetrahydro-furaania (THF:a) typpiatmosfäärissä, kuumennettiin palautus jäähdyttäen, kunnes kaasun kehitys lakkasi. Seos jäähdytettiin ja lisättiin 1,18 g asetyylihydratsiinia. Muodostunutta seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5-6 35 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja suodatettiin silikageelitulpan läpi.

96862 25

Eristettiin väritön kiinteä aine (1,49 g), N-asetyyli-N'-{3,5-dikloori-4-[5-(3-metyyli-isoksatsol-5-yyli)pentyy1i-oksi]bentsoyyli}hydratsiini, s.p. (polymorfinen) 118 °C ja 134 °C, kun se oli uudelleenkiteytetty isopropyyliasetaa-5 tista.

c) 5-{5-[2,6-dikloori-4-(5-metyyli-l,3,4-oksadiat-sol-2-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [XIII; R' = CH3, Y = (CH2)5, R3 ja R2 - 2,6-Cl2, R8 = CH3]

Seos, jonka muodostivat 0,94 g osan (b) tuotetta, 10 1 ml heksametyylidisilatsaania, 0,5 ml tetrabutyyliammo- niumfluoridia ja 10 ml klooribentseeniä, kuumennettiin 125 °C:seen käyttäen typpeä suojakaasuna ja sekoittaen. Sen jälkeen lisättiin katalyyttinen määrä imidatsolia si-lyloituna katalyyttinä. 1 \ tunnin kuluttua lisättiin vie-15 lä 0,5 ml heksametyylidisilatsaania ja katalyyttinen määrä tetrabutyyliammoniumfluoridia, ja reaktioseosta kuumennettiin 125 eC:ssa kolme vuorokautta. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin silikageelitulpan läpi ja eluoi-tiin etyyliasetaatilla. Suodoksesta erotettu tuote uudel-20 leenkiteytettiin isopropyyliasetaatin ja heksaanin seok sesta, jolloin saatiin 0,53 g 5-{5-[2,6-dikloori-4-(5-me-tyy1i-1,3,4-oksadiatsoi-2-yyli)fenoksi]pentyy1i}-3-metyyli -isoksatsolia vaaleana kullanruskeana kiinteänä aineena, s.p. 71 - 72 eC.

25 On edelleen tutkittu, että korvaamalla 5-[5-(2,6- dikloori-4-syaanifenoksi Jpentyyli] -3-metyyli-isoksatsoli osassa (a) molaariekvivalenttisella määrällä 5-[5-(2,6-dimetyyli-4-syaanifenoksi)pentyyli]-3-hydroksimetyyli-isoksatsolia voidaan valmistaa 3,5-dimetyyli-4-[5-(3-hyd-30 roksimetyyli-isoksatsol-5-yyli)pentyylioksi]bentsoehappoa [XVIII; R' = HOCH2, Y = (CH2)5, Rx ja R2 = 3,5-(CH3)2], N-asetyyli-N' -{3,5-dimetyyli-4-[5-(3-hydroksimetyyli-isok-satsol-5-yyli)pentyylioksi]bentsoyyli]hydratsiinia [XVII; R' - HOCH2, Y = (CH2)g, R, ja R2 = 3,5-(CH3)2, Re = CH3] ja 5-35 {5-[2,6-dimetyyli-4-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)- fenoksi]pentyyli}-3-hydroksimetyyli-isoksatsolia [XIII; 96862 26 R* - HOCH2/ Y = (CH2)5, R2 ja R2 - 2,6-(CH3)2, R8 * CH3] . Välituote 5-[5-(2,6-dimetyyli-4-syaanifenoksi)pentyyli]-3-hydroksimetyyli-isoksatsoli (kellertävän kullanruskea kiinteä aine, s.p. 63 - 64 °C, dietyylieetteristä) valmis-5 tettiin 2,6-dimetyyli-4-syaanifenolista ja 5-(5-klooripen-tyyli)-3-hydroksimetyyli-isoksatsolista.

Esimerkki 12 a) Etyyli-3,5-dimetyyli-4-[3-(3-metyyli-isoksat-sol-5-yyli)propyylioksi]bentsoaatti 10 Seokseen, jonka muodostivat 10,05 g etyyli-3,5-di- metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 8,0 g 5-(3-klooripropyy-li)-3-metyyli-isoksatsolia 550 ml:ssa kuivaa asetonitrii-liä, lisättiin 4,87 g kaliumhydroksidia ja 12,9 g kalium-jodidia. Reaktioseosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 15 yön yli ja sitten suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja orgaaninen kerros väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Jälkimmäinen kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:4) -50 eC:ssa, jolloin saatiin 14 g tuotetta, josta 20 12 g käytettiin suoraan seuraavassa hydrolyysireaktiossa.

Erä esteriä puhdistettiin kromatografialla silikalla, jolloin saatiin puhdasta yhdistettä, s.p. 49 - 50 °C.

b) 3,5-dimetyyli-4-[3-(3-metyyli-isoksatsol-5-yyli)propyylioksi]bentsoehappo [XVIII; R' = CH3, Y = (CH2)3, 25 Rj ja R2 - 3,5-(CH3)2] valmistettiin hydrolysoimalla 12 g : osan (a) raakatuotetta 120 ml:n kanssa 10-prosenttista natriumhydroksidia 120 ml:ssa etanolia, sekoitettiin ref-luksoiden 2 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi ja tuote erotettiin, jolloin saatiin 9 g 3,5-dimetyyli-4-[3-(3-30 metyyli-isoksatsol-5-yyli)propyylioksi]bentsoehappoa,s.p. 156 - 157 °C, kun se oli uudelleenkiteytetty isopropyyli-asetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1).

c) N-asetyyli-N'-{3,5-dimetyyli-4-[3-(3-metyyli- i soksat soi- 5-yyl i) propyylioksi ]bentsoyyli }hydrat s iini 35 [XVII; R’ = CH3, Y = (CH2)3, Rx ja R2 = 3,5-(CH3)2, R8 = CH3] valmistettiin 8,3 g:sta osan (b) tuotetta esimerkin 11 96862 27 osan (b) menetelmän mukaisesti, Ja se saatiin (10,2 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 141 - 142 eC, kun se oli uudelleenkiteytetty etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1).

5 d) 5-{3-[2,6-dimetyyli-4-(5-metyyli-l,3,4-oksadi- atsol-2-yyli)fenoksi]propyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [XIII; R' = CH3, Y = (CH2)3, R, ja R2 = 2,6-(CH3)2, Re = CH3] valmistettiin 10 g:sta osan (c) tuotetta esimerkin 11 osan (c) menetelmän mukaisesti, ja se saatiin (0,6 g silikakro-10 matografian jälkeen) värittömänä kiinteänä aineena, s.p.

99 - 100 °C, kun se oli uudelleenkiteytetty isopropyyli-asetaatista.

Esimerkki 13 3-metyyli-5-(7- [4- ( 5-metyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-15 yyli)fenoksi]heptyyli}isoksatsoli [XIII; R' = CH3, Y = (CH2 )7, R3 ja R2 = H, Re = CH3]

Seosta, jonka muodostivat 1,3 g 5-{7-[4-(lH-tetrat-sol-5-yyli)fenoksi]heptyyli}-3-metyyli-isoksatsolia [US-patentti 4 857 539, esimerkki 48(a)], 50 mg hydrokinonia 20 ja 10 ml etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin käyttäen typpeä suojakaasuna ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 h, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli, käsiteltiin kylmällä vedellä ja sekoitettiin noin 3 h. Seos suodatettiin ja muodostunut kullanruskea kiinteä aine uudelleen-25 kiteytettiin metyylialkoholista, jolloin saatiin 1,09 g : (81 %) otsikon yhdistettä, s.p. 93 - 95 °C.

Esimerkki 14 5- [5-[2,6-dimetyyli-4-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsoli [XIII; R' = 30 CH3, Y = (CH2)5, R, ja R2 = 2,6-(CH3)2, R8 * CH3]

Seosta, jonka muodostivat 2,39 g 5-{5-[2,6-dimetyy-li-4-(lH-tetratsol-5-yyli)fenoksi]pentyyli}-3-metyyli-isoksatsolia [US-patentti 4 857 539, esimerkki 49(a)], 100 mg hydrokinonia ja 20 ml etikkahappoanhydridiä, sekoi-35 tettiin käyttäen typpeä suojakaasuna ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 h, annettiin seistä huoneen lämpöti- 96862 28 lassa yön yli ja kaadettiin 150 ml:aan kylmää vettä sekoittaen. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja uute pestiin peräkkäin vedellä, kylläisellä natriumbi-karbonaattiliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumklo-5 ridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin uudelleenkiteytyksen jälkeen isopropyyliasetaatista 1,2 g (48 %) otsikon yhdistettä, s.p. 74 - 75 °C.

Claims

96862 29 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksadiatsolyylifenoksialkyyli-isoksatsolijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I 10 r2 jossa Het on ryhmä, jolla on jokin kaavoista (i) - (iii)
15 I?-Π ^8 -Rs 0' (i) XNX (ii) ja
20 N-n
4 L 8 (iii) jolloin 25. on alkyleenisilta, jossa on 3 - 9 hiiliatomia; R’ on alempi alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, tai hydroksi(alempi alkyyli), jossa on 1 - 5 hiiliatomia; Ri ja R2 merkitsevät vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, nitroa, (alempi alkoksi)kar-30 bonyyliä tai trifluorimetyyliä; ja Re on alempi alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 96862 30 a) yhdiste, jolla on kaava s 'Ν\0Λ-γ-°—h-u R2 jossa R', Rj, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 (CH3)2N-C(OCH3)2-Rb, jossa Re merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan reagoimaan hydroksyy-liamiinin kanssa etikkahappoliuoksessa, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (i); tai 15 b) yhdiste, jolla on kaava r2 jossa R', Rx, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen iminokloridijohdannainen saatetaan reagoimaan hydrok-syyliamiinin kanssa, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan 25 reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava (R8C0)20, jos-sa R8 merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (ii); tai c) yhdiste, jolla on kaava 30 /rh\ f—r-R8 HC=C-Y-0-(f \\-U N 35 ° k2 96862 31 tai HC=C-Y-0-^ | Γ o Κβ r2 jolloin Rlr R2, R8 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 10 (1) yhdisteen kanssa, jolla on kaava R'CH2N02, jossa R’ merkitsee samaa kuin edellä, ja fenyyli-isosyanaatin kanssa, tai (2) yhdisteen kanssa, jolla on kaava R'CH=N0H, ja N-halogeenisukkinimidin kanssa, jolloin halogeeni on bromi 15 tai kloori ja R' merkitsee samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (i) tai (ii); tai (d) yhdiste, jolla on kaava 20 Π Π N LJ-Y-Hal jossa R' ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan yhdisteen 25 kanssa, jolla on kaava —O-··
30 L r2 jossa Rx, R2 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (iii); tai 35 e) yhdiste, jolla on kaava 96862 32 R π—π ϊ ϊ Ν Ί Υ—Ο-(' y—CNHNHCRg \^/ 5 r2 jossa R', Rlf R2, Re ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heksametyylidisilatsaanin kanssa tet-rabutyyllammoniumtrifluoridin läsnä ollessa, kaavan I mu-10 kaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhmä, jolla on kaava (iii); tai f) yhdiste, jolla on kaava R2 jossa R', Rt, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Het' 20 on lH-tetratsol-5-yyli, saatetaan reagoimaan alkaanihappo-kloridin kanssa, jolla on kaava R8C0-Hal", jossa Hai" on kloori tai bromi, tai alkaanihappoanhydridin kanssa, jolla on kaava (ReC0)20, jolloin Re merkitsee samaa kuin edellä, kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on 25 ryhmä, jolla on kaava (iii); ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 96862 33 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara oxadiazolylfenoxialkylisoxazolderivat med for-5 mein I Tj1—0—(i) R2 väri Het är en grupp som har nägon av formlerna (i) - (iii) 15 |? n RS -R» Λ /N . Λ /1, 0 ii) XNX (ii) 20 och N-N ~j^~R 8 X0X 8 (iii) 25 varvid Y är en alkylenbrygga med 3-9 kolatomer; R' är lägre alkyl med 1-5 kolatomer eller hydro-xi(lägre alkyl) med 1-5 kolatomer;
30 R2 och R2 betecknar väte, halogen, lägre alkyl, läg re alkoxi, nitro, (lägre alkoxi)karbonyl eller trifluorme-tyl; och Re är lägre alkyl med 1-5 kolatomer; eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, 35 kännetecknat därav, att 34 96862 a) en förening med formeln i1 5 8't^,0_Al2 R2 väri R', Rlf R2 och Y betecknar samma sora ovan, orasätts med en förening med formeln (CH3)2N-C(OCH3)2-R8, väri R8 beteck-10 nar samma som ovan, varefter den erhällna produkten om- sätts med hydroxylamin i en ättiksyralösning för att fram-ställa en förening med formeln I, väri Het är en grupp med formeln (i); eller b) en förening med formeln 15 20 r2 väri R', R3, R2 och Y betecknar samma som ovan, eller ett iminokloridderivat därav omsätts med hydroxylamin, varefter den erhälinä produkten omsätts med en anhydrid med 25 formeln (R8C0)20, väri R8 betecknar samma som ovan, för att framställa en förening med formeln I, väri Het är en grupp med formeln (ii); eller c) en förening med formeln
30 Rl : Hcäc-Y-o_Ä_jrj~R® 35 * 96862 35 eller HC=C-Y-0-φ)_ (Γ J ’*8 R2 varvid Rlr R2, Ra och Y betecknar samma som ovan, omsätts 10 (1) med en förening med formeln R'CH2N02, väri R' betecknar sanuna som ovan, och med fenylisocyanat, eller (2) med en förening med formeln R'CH-NOH och med N-halogensucklnlmld, varvid halogen Sr brom eller klor och R' betecknar samma som ovan, för att framställa en före-15 ning med formeln I, väri Het är en grupp med formeln (1) eller (ii); eller (d) en förening med formeln R’ Π-
20. J-Y-Hal väri R' och Y betecknar samma som ovan och Hal är klor, brom eller jod, omsätts med en förening med formeln 25 ~$-cu
30 R2 # vari R1# R2 och Re betecknar samma som ovan, för att framställa en förening med formeln I, väri Het är en grupp med formeln (iii); eller 35 e) en förening med formeln 96862 36 R' "T^Ly-o—A>-LhL8
5 R2 väri R', Rx, R2, Re och Y betecknar samma som ovan, omsätts med hexametyldisilazan i närvaro av tetrabutylanunoniumtrΙ-ΙΟ fluorid, för att framställa en förening med formeln I, väri Het är en grupp med formeln (lii); eller f) en förening med formeln R2 20 väri R', Rx, R2 och Y betecknar samma som ovan och Het' är lH-tetrazol-5-yl, omsätts med en alkansyraklorid med formeln ReC0-Hal", väri Hai" är klor eller brom, eller med en alkansyraanhydrid med formeln (R8C0)20, varvid Re betecknar samma som ovan, för att framställa en förening med formeln 25 I, väri Het är en grupp med formeln (iii); och ifall önskvärt, omvandlas den erhällna föreningen med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart sait där-av.