KR100197853B1 - 옥사디아졸릴-페녹시알킬 이속사졸, 이들의 제조방법 및 이를 함유하는 항비루스제로서 유용한 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

옥사디아졸릴-페녹시알킬 이속사졸, 이들의 제조방법 및 이를 함유하는 항비루스제로서 유용한 조성물
본 발명은 신규 헤테로시클릭 치환된-페녹시알킬이속사졸 및 -푸란, 이들의 제조방법, 및 항비루스제로서 이들을 이용하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
1984년 5월 29일 특허된, 다이아나 미국 특허 제4,451,476호에는 하기 일반식을 갖는 항비루스성 활성 화합물을 기술하고 있다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은 C1-3알킬이고; n은 4내지 8의 정수이고; 및 Ar은 페닐 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알카노일, 1-옥시미노-저급-알킬, 히드라지노카르보닐, 카르바밀 및 N, N-디-저급-알킬카르바밀로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐이다.
1985년 4월 17일 공개된, 스터어링 드럭 인코오포레이티드의 유럽 특허 출원 공개 번호 제137,242호에는 하기 일반식을 갖는 항비루스성 활성 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산-부가염을 기술하고 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서, R, R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 또는 히드록시, 저급-알카노일옥시, 저급-알콕시, 클로로, 또는 N=Z (여기서 N=Z은 아미노, 저급-알카노일 아미노, 저급-알킬 아미노, 디-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐이다)로 임의로 치환된 C1-3알킬이고, 단 R은 수소 이외의 것이며; R5는 수소, 저급-알킬, 할로겐, 니트로, 저급-알콕시, 저급-알킬티오 또는 트리플루오로메틸이고; X는 O 또는 단일 결합이고; 및 n은 3 내지 9의 정수이다.
1987년 1원 7일 공개된, 스터어링 드럭 인코오포레이티드의 유럽 특허 출원 공개 번호 제207,453호에는 Het가 1,3,4-옥사디아졸-5-일인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 기술하고 있고, Het가 1,2,4-옥시디아졸-5-일인 화합물을 숙고하고 있다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 기본 구성원의 제약학적으로 허용가능한 산-부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 식에서, Het는
Figure kpo00004
Figure kpo00005
및
Figure kpo00006
로부터 선택되고; Y는 3 내지 9개 탄소원자의 알킬렌 브릿지이고; R은 C1-5알킬 또는 히드록시 C1-5알킬이고; R1및 R2는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 니트로, 저급-알콕시카르보닐 또는 트리플루오로메틸이고; 및 R8은 C1-5알킬이다.
일반식(Ⅰ)의 영역의 바람직한 부류의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물이다.
Figure kpo00007
본 발명은 또한 적합한 담체 또는 희석제와 혼합된 항비루스성으로 효과적인 양의 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로 구성된 비루스를 퇴치하기 위한 조성물 및 포유동물 숙주 내 비루스 감염의 체계적인 치료를 포함하는, 조성물을 이용하여 비루스를 퇴치하는 방법에 관한 것이다.
Het가 질소-함유 헤테로시클릭 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 강산과 함께 안정한 산-부가염을 형성하기에 충분히 염기성이며, 상기 염은 본 발명의 범위내에 있다. 산-부가염의 성질은 그것이 동물 생체에 대해 실질적으로 비-독성인 음이온을 갖는 산으로부터 유래되는 한 중요하지 않다. 적절한 산-부가염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 산 설페이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 메탄 설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 도데실설페이트, 시클로 헥산 설파메이트 등을 포함한다.
용어 할로겐이 치환체 R1및 R2을 정의하기 위해 사용되는 경우, 임의의 4개의 일반적인 할로겐이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 숙고되며; 용어 저급 알킬 및 저급 알콕시는 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 기를 언급하고 용어 저급 알콕시카르보닐은 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는 그러한 기를 언급한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ) :
Figure kpo00008
(여기서 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ) :
Figure kpo00009
의 화합물의 알칼리 금속염과 반응시키는 것으로 구성되는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 팔라듐 복합체 촉매의 존재 하에 하기 일반식(Ⅴ) :
Figure kpo00010
(여기서 Hal'은 브롬 또는 요오드이다)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ) :
Figure kpo00011
(여기서 R은 C1-6알킬이고, Het'는 일반식(Ⅰ)에서 Het의 정의에 포함된 임의의 방향족 유형의 헤테로 시클릭기이다)의 화합물과 반응시키는 것으로 구성되는 대안적 방법에 의하여 제조될 수 있다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 중간체들을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 약 50℃ 내지 150℃의 온도에서 알칼리 금속염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 불활성 용매 내에서 반응물을 가열시킴으로써 수행된다.
일반식(Ⅲ)의 중간체들은 하기 일반식(Ⅶ) :
Figure kpo00012
의 이속사졸의 알칼리 금속 유도체를 이할로겐화물, Hal-Y1'-Hal (Y1'는 2 내지 8개 탄소원자의 알킬렌 브릿지이다)과 반응시켜 제조된다. 상기 알칼리 금속 유도체는 무수 조건 하에 유기-알칼리 금속염기로 일반식(Ⅶ)의 화합물을 처리시킴으로써 현장에서 제조된다. 바람직한 유기-알칼리 금속 염기는 부틸리튬 및 리튬 디이소프로필아미드이다.
일반식(Ⅳ)의 중간체들은 하기 일반적인 설명 및 구체적 실시예에서 기술된 바에 따라 제조된, 일반적으로 공지된 부류의 헤테로시클릭치환된 페놀이다.
일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되는 대안적 방법에 있어서, 이 방법은 약 50℃ 내지 100℃의 온도에서, 편리하게 용매의 환류온도에서, 불활성 용매 내에서 대략 동몰량의 반응물을 사용하여 수행된다. 반응은 5 내지 24 시간의 기간에서 완수된다. 약 5 몰% 정도로 존재하는 팔라듐 복합체 촉매는 유기 할로겐화물 [cf. 코수기(Kosugi)일행, Bull. Chem. Soc. Japan 59, 677-679(1986)], 예컨대 PdCl2-(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCl2[P(o-톨릴)3]2, PdCl2+2P(OEt)3및 PdCl2(PhCN)2과 유기석 화합물의 크로스-커플링(cross-coupling)을 야기시키는 것으로 알려진 임의의 촉매일 수 있다. 바람직한 촉매는 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 [PdCl2(PPh3)2]이다.
일반식(Ⅴ)의 중간체들은 (Ⅳ)와 (Ⅲ)의 반응 과정과 유사한 과정으로 하기 일반식(Ⅷ) :
Figure kpo00013
의 페놀의 알칼리 금속염을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
일반식(Ⅵ)의 유기석 시약은 무수 조건 하에 부틸리튬과 같은 강염기의 존재 하에 비치환 방향족 헤테로사이클과 트리-저급-알킬 주석할로겐화물을 반응시키는 것으로 구성되는 공지된 과정에 의하여 제조된다. 트리알킬 주석 부위는 헤케로시클릭 고리 상의 가장 반응성인 위치로 들어간다 : 그러나, 트리알킬 주석 부위는 적절한 할로-치환된 헤테로시클을 사용하여 헤테로시클릭 고리 상의 다른 위치로 향할 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기와 같이, 페닐 고리 상에 시아노 또는 아미드 기를 갖는 중간체로 부터 Het 고리를 형성하여 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(XI), (XII) 및 (ⅩⅢ)의 화합물을 숙고한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기 식에서, R'는 C1-5저급 알킬 또는 히드록시-저급-알킬이고, R8은 C1-5저급-알킬이고, Y, R1및 R2는 상기 주어진 의미를 갖는다.
일반식(XI)의 화합물은 일반식 (CH3)2N-C(OCH3)2-R8의 화합물과 일반식XⅤ(하기)의 아미드를 반응시키고, 이어서 결과 형성된 생성물을 히드록실아민과 아세트산 용액 내에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00017
일반식(XIⅤ)의 아미드는 상응하는 니트릴의 산가수분해에 의해 제조된다.
Figure kpo00018
일반식(XII)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 니트릴 또는 이것의 염화물 유도체를 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 결과 형성된 생성물을 일반식(R8CO)2O 의 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 일반식(XI) 및 (XII)의 화합물은 1-니트로알칸(R'CH2NO2) 및 페닐이소시아네이트와, 또는 알칸카르복스알데히드 옥심(R' CH=NOH) 및 N-할로 숙신이미드 (여기서 할로는 브로모 또는 클로로임)와, 하기 일반식(ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ) 중 하나의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식(ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ)의 중간체들은 상기된 공정에 의해 및 하기 실시예5에서 예증된 바에 따라 제조된다.
Figure kpo00019
일반식(ⅩⅢ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)(여기서 Het는 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 5-저급-알킬-1,3,4-옥사디아졸-2-일임)의 화합물과 반응시켜 제조된다. 일반식(Ⅳ)의 후자 페놀 화합물은 1980년 8월 19일 특허된, 미국 특허 제4,218,458호에서 기술된 바에 따라 제조된다.
대안적으로, 일반식(ⅩⅢ)의 화합물은 리고(Rigo) 일행의 합성 코뮤니케이션(Synthetic Communications 16, 1665-9(1986))의 방법에 따라 테트라부틸암모늄 삼불화물의 존재 하에 하기 일반식(ⅩⅦ):
Figure kpo00020
의 화합물을 헥사메틸디실라잔과의 반응에 의해 고리화시켜 제조될 수 있다. 일반식(ⅩⅦ)의 중간체 아실히드라진은 또한 본 발명의 일부이며 통상적인 아미드 형성에 의해 상응하는 카르복실산 :
Figure kpo00021
으로부터 제조된다. 산(ⅩⅧ)는 일반식(XIⅤa)의 니트릴의 가수분해에 의해 편리하게 제조된다.
R'이 C1-5저급-알킬인 일반식(ⅩⅢ)의 화합물은 알칸산 할로겐화물, 즉 Hal1이 염소 또는 브롬인 R8CO-Hal, 또는 알칸산 무수몰 (R8CO)2O 과의 반응에 의해 Het가 1H-테트라졸-5-일인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 또한 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 구조는 합성 방식, 원소 분석 및 적외선 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼에 의해 설정됐다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예증할 것이다.
[실시예 1]
3-메틸-5-{5-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]펜틸}-이속사졸 [Ⅱ; R1및 R2=H, Het=2=(1,3,4-옥사디아졸릴)]
질소 하 1.5 리터의 아세토니트릴 내의 23.6g의 4-(1,3,4-옥사디아졸릴) 페놀 (미국 특허 제4,218,458호, 실시예 XIⅩ), 35g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및 40g의 분쇄된 탄산칼륨의 혼합물을 환류까지 가열했다. 촉매량의 요오드화 나트륨을 첨가하고 4시간 동안 환류를 유지했다. 반응 혼합물을 여과하고 고체 잔사로 농축시켰다. 후자를 에틸아세테이트 내에 용해시키고 이 용액을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 트리에틸아민으로부터 재결정화하여 백색 바늘상, 융점 84 내지 86℃의 18.5g의 3-메틸-5-{5-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-펜틸}-이속사졸을 얻었다.
4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀은 실시예1의 과정에 따라 5-(5-브로모펜틸-3-메틸이속사졸과 반응하도록 야기되어, 5-{5-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅱ; R1및 R2=H, Het=1,2,4-옥사디아졸-5-일]을 생성시키는 것으로 또한 숙고된다.
[실시예 2]
a) 3,5-디메틸-4-[5-(3-메틸이속사졸-5-일)펜틸옥시]-벤즈아미드 [XIⅤ; Y=(CH2)5, R'=CH3, R1및 R2=3,5-(CH3)2]
15㎖의 97% 황산 내의 6.3g의 5-[5-(2,6-디메틸-4-시아노-페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 [XIⅤa; Y=(CH2)5, R=CH3, R1및 R2=2,6-(CH3)2; 융점 50 내지 51℃]의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 휘저어 섞었다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 이소프로필 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하고 다음 반응에 직접 사용했다.
b) 5-{5-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [XI; Y=(CH2)5, R'=CH3, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]
15㎖ 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 내 (a)의 생성물 2.7g의 현탁액을 두 시간 동안 질소 하에 환류에서 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 뒤 0.7g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 2.0㎖의 5N 수산화나트륨 용액 및 7.5㎖의 70% 수성 아세트산으로 처리했다. 결과 형성된 혼합물을 30분 동안 휘저어 섞은 후 4.5㎖ 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 여과(실리카겔; 1 : 1 헥산/에틸아세테이트) 및 크로마토그래피(MPLC, 실리카겔 60; 3 : 1 헥산/에틸 아세테이트)시켜 이소프로필 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 2.4g(80%)의 5-{5-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 (융점 54 내지 56℃)을 얻었다.
[실시예 3]
a) 3,5-디메틸-4-[3-(3-메틸이속사졸-5-일)프로필옥시]-벤즈아미드 [XIⅤ; Y=(CH2)3, R'=CH3; R1및 R2=3,5-(CH3)2]를 실시예2 (a)의 과정에 따라 6g의 5-[3-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)프로필]-3-메틸이속사졸 [XIⅤa; Y= (CH2)3, R=CH3, R1및 R2=2,6-(CH3)2; 메탄올로부터 재결정화 했을때 융점 46 내지 48℃]로부터 제조하고, 메탄올로부터 재결정화하여 융점 162 내지 163℃의 무색 고체 형태로 65% 수율로 얻었다.
b) 5-{3-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페녹시]프로필}-3-메틸이속사졸 [XI; Y=(CH2)5, R'=CH3, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]을 실시예1 (b)의 과정에 따라 (a)의 생성물 6g, 30g의 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 및 1.75g의 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조했으며, 이소프로필 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 융점 55.5 내지 56.5℃의 무색 고체형태로 얻었다(1.7g).
전술한 과정에 따라, 5-[5-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)펜틸]-3-히드록시메틸이속사졸 (디에틸에테르로부터의 누르스름한 황갈색 고체, 융점 63 내지 64℃)은 3,5-디메틸-4-[5-(3-히드록시메틸이속사졸-5-일)펜틸옥시] 벤즈아미드 [XIⅤ; Y=(CH2)5, R'=HOCH2, R1및 R2=3,5-(CH3)2]로 전환될 수 있으며, 후자는 5-{5-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]펜틸}-3-히드록시메틸이속사졸 [XI; Y=(CH2)5, R1'=HOCH2, R1및 R2=(CH3)2; R8=CH3]로 전환될 수 있음이 숙고된다. 중간체 니트릴은 2,6-디메틸-4-시아노 페놀 및 5-(5-클로로펜틸)-5-히드록시메틸이속사졸로부터 제조됐으며, 후자는 n-부틸리튬의 존재 하에 3-히드록시메틸-5-메틸이속사졸과 1-브로모-4-클로로부탄을 반응시킴으로써 제조됐다. 3-히드록시메틸-5-메틸이속사졸 (비점 77 내지 80℃, 0.05㎜)은 리튬 알루미늄 수소화물로 메틸 5-메틸 이속사졸-3-카르복실레이트를 환원시켜 제조했다.
유사하게, 5-[5-(2,6-디클로로-4-시아노페녹시)펜탈]-3-메틸이속사졸 (융점 59 내지 60℃)은 5-{5-[2,6-디클로로-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]펜틸}-3-메틸 이속사졸 [XI; Y=(CH2)5, R'=CH3, R1및 R2=2,6-Cl2, R8=CH3]로 전환될 수 있음이 숙고된다.
[실시예 4]
a) 5-(3-클로로프로필)-3-에틸이속사졸
300㎖ 톨루엔 내 11.56g의 1-니트로프로판, 15g의 1-클로로-4-펜틸 (HC≡C(CH2)3Cl), 37g의 페닐이소시아네이트 및 4㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 3일 동안 실온에서 휘저어 섞었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 이 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 및 헥산 내 20% 에틸 아세테이트로 용리시킴)시켜 12g의 5-(2-클로로-프로필)-3-에틸이속사졸을 황색 오일로서 얻었다.
b) 5-[3-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)프로필]-3-에틸이속사졸 [XIⅤa; Y=(CH2)3, R1'=C2H5, R1및 R2=2,6-(CH3)2]
200㎖ 아세토니트릴 내 7.84g의 4-시아노-2,6-디메틸페놀, 3.57g의 수산화칼륨 및 10.6g의 요오드화 칼륨의 혼합물에 12g의 5-(2-클로로-프로필)-3-에틸이속사졸을 첨가하고, 이 혼합물을 약 16시간 동안 환류에서 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배시켰다. 과량의 출발 페놀이 제거될 때까지, 에틸 아세테이트 층을 수성 수산화나트륨(10%)로 세척하고 이 용액을 농축시켜 황색 오일로서 10g의 5-[3-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)프로필]-3-에틸이속사졸을 얻었다. 후자의 샘플을 -50℃에서 메탄올로부터의 결정화에 의해 융점 50 내지 51℃의 결정성 형태로 얻었다.
c) 3,5-디메틸-4-[3-(3-에틸이속사졸-5-일)프로필옥시]벤즈아미드 [XIⅤ; Y=(CH2)3, R1'=C2H5, R1및 R2=3,5-(CH3)2]을 실시예2 (a)의 과정에 따라 (b)의 생성물 (10g)로부터 제조하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 융점 132 내지 134℃의 고체로서 얻었다(8.7g).
d) 5-{3-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페녹시]프로필-3}-에틸이속사졸 [XI; Y=(CH2)3, R1'=C2H5, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=C H3]을 실시예1 (b)의 과정에 따라 (c)의 생성물 4.15g, 20.5g의 디메틸 아세트아미드 디메틸 아세탈 및 1.2g의 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하고, 이소프로필 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점 40 내지 41℃의 무색고체 형태로 얻었다(2.1g).
[실시예 5]
a) 에틸 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤조에이트
650㎖ 아세토니트릴 내 6.42g의 에틸 3,5-디메틸-4-히드록시 벤조에이트, 5.5g의 요오드화 칼륨, 3.7g의 1-클로로-4-펜틴 및 2.3g의 분말 수산화 칼륨의 현탁액을 16시간 동안 질소 하에 환류에서 가열시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 플래쉬 여과(실리카겔, 4 : 1 헥산/에틸아세테이트)시켜, 7.4g의 에틸 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤조에이트를 황색 오일로서 얻었다.
b) 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤조산
(a)의 7.4g의 에틸 에스테르를 처음 25㎖의 메탄올 및 10㎖의 물 내 0.9g의 수산화리튬으로 가수분해시키고, 실온에서 3일 동안 휘저어 섞은 후, 100 ml 에탄올 내 50ml의 10% 수산화나트륨으로 가수분해시키고, 2시간 동안 환류에서 가열했다. 생성물을 산성화, 에테르로 추출 및 농축에 의해 분리해내어 융점 129 내지 130℃의 4.7g의 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)-벤조산을 얻었다.
c) 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤즈아미드
100㎖ 건조 테트라히드로푸란 내 4.7g의 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤조산의 용액에 3.7g의 카르보닐디이미다졸을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 휘저어 섞었다. 후자에 10㎖의 진한 수산화암모늄을 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 휘저어 섞고, 물 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜, 융점 81 내지 84℃의 4.7g의 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤즈아미드를 얻었다.
d) 5-[3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)페닐]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 [ⅩⅤ; Y=(CH2)3, R1및 R2=3,5-(CH3)2, R8=CH3]을 실시예2 (b)의 과정에 따라 4.7g의 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤즈아미드, 31㎖의 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 및 1.7g의 히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하고, 다음 반응에서 직접 사용할 점성 오일의 형태로 얻었다(4.4g). 이소프로필 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였을 때 샘플은 융점 38 내지 40℃을 가졌다.
e) 5-{3-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페녹시]프로필}-3-(n-프로필)이속사졸 [XI; Y=(CH2)3, R'=CH3CH2CH2, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]
40㎖의 건조 톨루엔 내 (d)의 생성물 4.4g, 1.7g의 1-니트로부탄 및 12방울의 트리에틸아민의 용액에 5㎖ 건조 톨루엔 내 3.7㎖의 페닐이소시아네이트의 용액을 2시간에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 질소 하에 5일동안 실온에서 휘저어 섞은 후, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(MPLL, 실리카겔, 3 : 1 헥산/에틸 아세테이트)시켰다. 첫번째 분류액은 (d)의 1.2g의 출발물질을 산출시켰고, 두번째 분류액은 -50℃에서 이소프로필 아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 3.0g의 원하는 생성물을 산출시켜 융점 35 내지 37℃의 2.5g의 5-{3-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]프로필}-3-(n-프로필)이속사졸을 제공했다.
[실시예 6]
5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [XII; Y=(CH2)5, R'=CH3, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]
40㎖의 95% 에탄올 내 7.0g의 5-[5-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸, 1.8g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 3.5g의 나트륨 아세테이트 삼수화물의 현탁액을 2일 동안 질소하에 환류에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 50㎖ 아세트산 무수물 내 잔사를 3시간 동안 환류에서 가열했다. 반응 혼합물을 얼음/10% 수산화나트륨상에 붓고 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 물 및 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 농축시키고, 플래쉬 여과(실리카겔 60, 3 : 1 헥산/에틸아세테이트)에 이어 크로마토그래피(MPLC, 실리카겔 60, 3 : 1 헥산/에틸아세테이트)시켰다. 결과 형성된 생성물을 이소프로필 아세테이트헥산으로부터 결정화하여 융점 45 내지 46℃의 2.7g의 5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸 이속사졸을 얻었다.
유사하게, 5-[5-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)펜틸]-3-히드록시메틸이속사졸 또는 5-[5-(2,6-디클로로-4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸은 각각 5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]펜틸}-3-히드록시메틸 이속사졸 [XII; Y=(CH2)5, R'=HOCH2, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3] 또는 5-{5-[2,6-디클로로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [XII; Y=(CH2)5, R'=CH3, R1및 R2=2,6-Cl2, R8=CH3]로 전환할 수 있음이 숙고된다.
[실시예 7]
5-{3-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]프로필}-3-메틸이속사졸 [XII; Y=(CH2)3, R1'=CH3, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]은 에탄올성 염화수소와 5-[3-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)프로필]-3-메틸이속사졸을 반응시켜 유래된 6g의 아미노 클로라이드, 1.49g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 100㎖의 아세트산 무수물로부터 실시예6의 과정에 따라 제조되고, 메탄올로부터 재결정했을때 융점 80 내지 82℃의 무색 고체로서 얻어졌다.
[실시예 8]
a) 3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)벤조니트릴
40g의 3,5-디메틸-4-히드록시벤조니트릴, 30.77g의 1-클로로-4-펜틴, 74.63g의 탄산 칼륨 및 130㎖의 N-메틸피롤리디논의 혼합물을 휘저어 섞으면서 100℃까지 가열하고 100℃에서 4시간 동안 계속 휘저어 섞었다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 800㎖의 물을 첨가했다. 이 혼합물을 400㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 2N 수산화나트륨 및 포화된 염화나트륨용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에 건조시키고 진공에서 농축했다. 에틸 아세테이트 내에 용해된 결과 형성된 검은색 오일을 색을 제거시키기 위해 플로리실의 패드에 통과시키고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 메틸 알코올로부터 재결정화하여 융점 48 내지 49℃의 34.64g (60.2%)의 3,5-디메틸-4-(3-에티닐-프로폭시)벤조니트릴을 수득했다.
b) 3-[3,5-디메틸-4-(3-에티닐프로폭시)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
(a)의 25g의 벤조니트릴, 16.6g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 32.64g의 아세트산 나트륨 삼수화물, 200㎖의 에틸 알코올 및 40㎖의 물의 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 실온까지 냉각했다. 에틸 알코올을 진공하에 증류 분리시키고 잔사를 실온에서 밤새도록 방치한 뒤, 200㎖ 아세트산 무수물 내에 현탁시키고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 실온까지 냉각시키도록 했다. 열과 기체가 방출되는 시간 동안 휘저어 섞고 얼음 욕 냉각시키면서 수산화나트륨(2N)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 에테르로 추출하고 추출물을 희석 수산화나트륨 용액, 희석 중탄산나트륨 용액 및 포화 염 용액으로 계속해서 세척했다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 갈색 오일이 될 때까지 농축시켰다. 에틸 아세테이트 내 오일 용액을 색을 제거하기 위해 프로리실의 컬럼에 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(MPLC, 실리카겔, 15 : 85 에틸아세테이트/헥산)시켜, 융점 41.5 내지 43.0℃의 백색 고체로서 17.8g(56%)의 3-[3,5-디메틸-4-(3-에티닐 프로폭시)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 얻었다.
c) 5-{3-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]프로필}-3-에틸이속사졸
[XII; Y=(CH2)3=R'=CH3CH2, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]
3.99g의 N-클로로숙신이미드, 2방울의 피리딘 및 75㎖의 N-메틸피롤리디논의 혼합물을 선명해질 때까지 실온에서 휘저어 섞고 2.19g의 프로피온 알데히드 옥심을 10분에 걸쳐 첨가했다. 실온에서 ½시간 동안 계속해서 휘저어섞고 15㎖의 N-메틸피롤리디논 내 (b)의 2.7g의 1,2,4-옥사디아졸을 일 분량 첨가했다. 혼합물을 90℃까지 가열시키고, 4.2㎖의 트리에틸아민을 3시간에 걸쳐 첨가하고, 1시간 동안 계속해서 휘저어 섞고 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 내에 현탁시키고 염화 메틸렌으로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(MPLC, 실리카겔; 35 : 65 에틸아세테이트/헥산)시켜 메틸알코올로부터의 재결정 후 융점 85 내지 86℃의 백색 고체로서 1.86g(55%)의 얻었다.
[실시예 9]
5-{3-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페녹시]프로필}-3-프로필이속사졸 [XII; Y=(CH2)3, R'=CH3CH2CH2, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]
실시예 8 (c)의 과정과 유사한 과정에 따라, 단 프로피온 알데히드 옥심 대신 2.6g의 부티르알데히드 옥심을 사용하고, 3.99g의 N-클로로숙신이미드, 2방울의 피리딘, 50㎖의 N-메틸피롤리디놀, 실시예8 (b)의 2.7g의 1,2,4-옥사디아졸 및 4.2㎖의 트리에틸아민을 사용하여, 크로마토그래피(MPLC, 실리카겔, 30 : 70 에틸아세테이트/헥산) 후 메틸 알코올로부터 재결정했을 때, 융점 69.0 내지 70.0℃의 백색 바늘상으로서 2.06g(58%)의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 10]
a) 3,5-디클로로-4-히드록시 벤조산 히드라지드
10.0g의 메틸 3,5-디클로로-4-히드록시벤조에이트 및 15㎖의 히드라진 수화물의 혼합물을 3시간 동안 증기욕 상에서 데웠다. 과량의 히드라진을 진공에서 제거하고 잔사를 2-프로판올-물 (80 : 20)로부터 재결정하여 다음 반응에서 직접 사용되는, 9g의 히드라지를 얻었다.
b) 2,6-디클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀
[Ⅳ; R1=2-Cl, R2=6-Cl, Het=1,3,4=옥사디아졸-2-일]
8.9g의 3,5-디클로로-4-히드록시벤조산 히드라지드 및 500㎖의 트리에틸오르토포르메이트의 혼합물을 휘저어 섞고 4시간 동안 환류에서 가열했다. 용매를 진공에서 제거하여 다음 반응에서 직접 사용되는, 황색 고체로서 생성물(9.9g)을 제공했다.
c) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅱ; R1및 R2=Cl, Het=1,3,4-옥사디아졸-2-일]을 실시예1의 과정에 따라 8.5g의 2,6-디클로로-4-(1,3,4-옥사졸-2-일)페놀 및 20g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸로부터 제조하고, 트리에틸아민으로부터 재결정화했을때 융점 73 내지 74℃의 34% 수득율(4.8g)로 얻었다.
전술한 과정에서 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 대신 동몰량의 5-(5-클로로펜틸)-3-히드록시메틸이속사졸을 사용하여, 5-{5-[2,6-디클로로-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]펜틸}-3-히드록시메틸이속사졸 [ⅩⅢ; R1'=HOCH2, R1및 R2=2,6-Cl2, Y=(CH3)5]을 제조할 수 있음이 또한 숙고된다. 중간체 5-(5-클로로펜틸)-3-히드록시메틸이속사졸은 n-부틸리튬의 존재 하에 3-히드록시메틸-5-메틸이속사졸과 1-브로모-4-클로로부탄을 반응시킴으로써 제조됐다. 3-히드록시-메틸-5-메틸이속사졸(비점 77 내지 80℃, 0.5㎜)은 리튬 알루미늄 수화물로 메틸-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트를 환원시켜 제조됐다.
[실시예 11]
a) 3,5-디클로로-4-(5-3-메틸이속사졸-5-일)펜틸옥시]-벤조산 [ⅩⅧ; R'=CH3, Y=(CH2)5, R1및 R2=3,5-Cl2]
6.11g의 5-[5-(2,6-디클로로-4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸이속사졸 (융점 59 내지 60℃), 75㎖의 35% 수산화나트륨 및 75㎖의 에탄올의 혼합물을 여러 시간 동안 증기욕 상에서 휘저어 섞었다. 반응 혼합물은 방치하자 마자 선명한 하부층과 황색 상부층으로 분리됐다. 후자를 분리하고 차가운 물로 희석시키고 염산으로 상성하했다. 결과 형성된 고체를 수집하고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점 67 내지 69℃의 5.24g의 3,5-디클로로-4-[5-(3-메틸이속사졸-5-일)-펜틸옥시]벤조산을 얻었다.
b) N-아세틸-N1'-{3,5-디클로로-4-[5-(3-메틸이속사졸-5-일)-펜틸옥시]벤조일}히드라진 [ⅩⅧ; R1'=CH3, Y=(CH2)5, R1및 R2=3,5-Cl2, R8=CH3]
질소 분위기 하 50㎖ 테트라히드로푸란(THF) 내 (a)의 생성물 5.19g 및 2.59g의 카르보닐 디이미다졸의 용액을 가체 발생이 멈출 때까지 환류에서 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 1.18g의 아세틸히드라진을 첨가했다. 결과 형성된 혼합물을 5 내지 6시간 동안 환류에서 가열한 뒤 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 내에 용해시키고 실리카겔의 플러그를 통해 여과시켰다. 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화했을 때 융점(동질이상) 118℃ 및 134℃의 무색고체(1.49g), N-아세틸-N1'-{3,5-디클로로-4-[5-(3-메틸이속사졸-5-일)펜틸옥시]벤조일}히드라진이 분리되었다.
c) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [ⅩⅢ; R1'=CH3, Y=(CH2)5, R1및 R2=2,6-Cl2, R8=CH3]
(b)의 생성물 0.94g, 1㎖의 헥사메틸디실라잔, 0.5㎖의 테트라부틸암모늄 불화물 및 10㎖의 클로로벤젠의 혼합물을 휘저어 섞으면서 질소하에 125℃까지 가열했다. 실릴화 촉매로서 촉매량의 이미다졸을 첨가했다. 반시간 후 추가의 0.95㎖의 헥사메틸디실라잔 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 불화물 및 10㎖의 클로로벤젠의 혼합물을 휘저어 섞으면서 질소 하에서 125℃까지 가열했다. 그 다음 혼합물을 냉각시키고 실리카겔을 클러그를 통해 여과시키고 에틸아세테이트로 용리했다. 여과액으로부터 분리한 생성물을 이소프로필 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 융점 71 내지 72℃의 엷은 황갈색 고체인 0.53g의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]펜탈}-3-메틸-이속사졸을 얻었다.
(a)에서 5-[5-(2,6-디클로로-4-시아노페녹시)펜틸]-3-메틸-이속사졸 대신 동몰량의 5-[5-(2,6-디메틸-4-시아노페녹시)펜틸]-3-히드록시메틸-이속사졸을 사용하여, 3,5-디메틸-4-[5-(3-히드록시메틸이속사졸-5-일)펜틸옥시]벤조산 [ⅩⅧ; R1'=HOCH2, Y=(CH2)5, R1및 R2=3,5-(CH3)2, N-아세틸-N1'-3,5-디메틸-4-[5-(3-히드록시메틸이속사졸-5-일)-펜틸옥시]벤조일 히드라진 [ⅩⅦ; R1'=HOCH2, Y=(CH2)5, R1및 R2=3,5-(CH3)2, R8=CH3] 및 5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사졸-2-일)페녹시]펜틸}-3-히드록시메틸이속사졸 [ⅩⅢ; R'=HOC H2, Y=(CH2)5, R1및 R2=3,5-(CH3)2, R8=CH3] 을 제조할 수 있음이 또한 숙고된다. 중간체 5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사졸-2-일)페녹시]펜틸}-3-히드록시메틸-이속사졸(디에틸에테르로부터의 누르스름한 황갈색 고체, 융점 63 내지 64℃)을 2,6-디메틸-4-시아노페놀 및 5-(5-클로로펜틸)-3-히드록시메틸이속사졸 로부터 제조했다.
[실시예 12]
a) 에틸 3,5-디메틸-4-[3-(3-메틸이속사졸-5-일)프로필옥시]벤조에이트
550㎖ 건조 아세토니트릴 내에 10.05g의 에틸 3,5-디메틸-4-히드록시벤조에이트 및 8.0g의 5-(3-클로로프로필)-3-메틸 이속사졸의 혼합물에 4,87g의 수산화칼륨 및 12.9g의 요오드화 칼륨을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류에서 휘저어 섞은 뒤 여과하고 진공해서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이로 분배시키고 유기층을 황색 오일이 될 때까지 농축시켰다. 후자를 -50℃에서 에틸아세테이트-헥산(1 : 4)으로부터 결정화하여 14g의 생성물을 얻었고, 이 중 12g은 하기 가수분해 반응에서 직접 사용되었다. 에스테르의 샘플을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 49 내지 50℃의 순수한 화합물을 얻었다.
b) 3,5-디메틸-4-[3-(2-메틸이속사졸-5-일)프로필옥시]-벤조산 [ⅩⅧ; R1'=CH3, Y=(CH2)3, R1및 R2=3,5-(CH3)2]을 두시간 동안 환류에서 휘저어 섞으면서, 120㎖ 에탄올 내 120㎖ 10% 수산화나트륨과 함께 (a)로부터의 12g 조생성물을 가수분해하여 제조했다. 반응 혼합물을 산성화하고 생성물을 분리시켜 이소프로필 아세테이트-헥산(1 : 1)으로부터 재결정화했을 때 융점 156 내지 157℃의 9g의 3,5-디메틸-4-[3-(3-메틸이속사졸-5-일)-프로필옥시]벤조산을 얻었다.
c) N-아세틸-N1'-{3,5-디메틸-4-[3-(3-메틸이속사졸-5-일)-프로필옥시]벤조일}히드라진 [ⅩⅦ; R1'=CH3, Y=(CH2)3, R1및 R2=3,5-(CH3)2, R8=CH3]을 실시예11 (b)의 과정에 따라 (b)의 8.3g의 생성물로부터 제조하고, 에틸아세테이트-헥산(1 : 1)으로부터 재결정화했을 때 융점 141 내지 142℃의 무색 고체 형태로 얻었다(10.2g).
d) 5-{3-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페녹시]프로필}-3-메틸이속사졸 [Ⅲ; R1'=CH3, Y=(CH2)3, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]을 실시예11 (c)의 과정에 따라 (c)의 10g의 생성물로부터 제조하고, 이소프로필아세테이트로부터 재결정했을 때 (0.6g 실리카겔상의 크로마토그래피 후) 융점 99 내지 100℃의 무색고체 형태로 얻었다.
[실시예 13]
3-메틸-5-{7-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-헵틸}이속사졸 [ⅩⅢ; R1'=CH3, Y=(CH2)7, R1및 R2=H, R8=CH3]
1.3g의 5-{7-[4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]-헵틸}-3-메틸이속사졸 [미국 특허 제4,857,539호, 실시예48(a), 50㎎의 히드로퀴논 및 10㎖의 아세트산 무수물의 혼합물을 질소 하에 휘저어섞고, 1시간 동안 환류에서 가열하고 실온에서 밤새도록 방치하고, 차가운 물로 처리하고 약 3시간 동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과시키고 결과 형성된 황갈색 고체를 메틸 알코올로부터 재결정하여 융점 93 내지 95℃의 1.09g(81%)의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [ⅩⅢ; R1'=CH3, Y=(CH2)5, R1및 R2=2,6-(CH3)2, R8=CH3]
2.39g의 5-{5-[2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [미국 특허 제4,857,539호, 실시예49(a)], 100㎎의 히드로퀴논 및 20㎖의 아세트산 무수물의 혼합물을 질소 하에 휘저어섞고 1시간 동안 환류에서 가열하고, 실온에서 밤새도록 방치시키고 휘저어 섞으면서 150㎖의 차가운 물 내로 쏟아 부었다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 물, 포화된 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 계속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화했을 때, 융점 74 내지 75℃의 1.2g(48%)의 표제 화합물을 얻었다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 생물학적 평가는 이들이 항 비루스 활성을 갖는 것을 보여준다. 이들은 생체 내 비루스 복제를 억제하는데 유용하며, 엔테로비루스(enteroviruses), 폴리오리비루스(polioviruses), 에코비루스(echovirus) 및 콕삭키 비루스(coxsackie virus)를 포함한 피코르나비루스(picorna-viruses), 및 특히 많은 종류의 리노비루스(rhinoviruses)에 대항하여 근본적으로 활성을 나타낸다. 피코르나비루스에 대항하여 본 발명의 화합물의 생체 내 시험은 비루스 복제가 밀리리터 당 약 0.01 내지 약 5 마이크로그램의 최소억제 농도(MIC)에서 억제됨을 보여주었다.
MIC 값은 하기와 같이 표준 플라그 감소 검사에 의해 결정되었다 : 단일층 내 HeLa (Winconsin) 세포를 비루스 대조용 (어떠한 약도 존재하지 않음) 내의 단일층 당 대략 80 플라그를 생성시키는 비루스 농도로 감염시켰다. 시험될 화합물을 연속적으로 희석시키고 한천-배지 오버레이 내에 및 어떤 경우, 흡착 기간 중에라도 포함시켰다. MIC는 처리되지 않은 비루스 대조용에 비해 50%로 플라그 수를 감소시킨 화합물의 농도로 결정되었다.
표준 시험 과정에 있어서, 화합물은 일단의 15개 인간의 리노비루스(HRV) 혈청형 즉 HRV-2, -1A, -1B, -6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 및 -41에 대해 시험되었다. 각 리노비루스 혈청형에 대한 MIC 값을 결정하였고, 각 화합물의 효능은 MIC50및 MIC80값으로 결정하였으며, 이것은 시험된 혈청형의, 각각, 50% 및 80%를 억제하는데 요구되는 화합물의 농도이다.
하기 표는 본 발명의 화합물로 시험한 결과를 제시한다. 몇몇 화합물에 있어서, MIC50및 MIC80값은 15개 이하의 리노비루스 혈청형의 시험은 근거로 한다. 이러한 경우 혈청형의 수(N)는 MIC80수치 다음의 괄호에 지시되어 있다.
Figure kpo00022
하기의 표는 15개 리노비루스 혈청형에 대한 실시예10(c)의 화합물 및 실시예11(c)의 메틸화된 유도체의 MIC 값을 비교하고 있다.
Figure kpo00023
* 시험된 투여수준에서 불활성
전술한 자료는, 혈청형41의 경우를 제외하고, 실시예11(c)의 화합물이 실시예10(c)의 화합물보다 실질적으로 활성임을 보여준다.
항비루스 조성물은 정맥 내 또는 근육 내 주사에 의한 국소적 또는 비경구적 투여를 위해, 또는 코 내의 또는 눈에의 적용을 위해 제약학적으로 허용가능한 수성, 유기 또는 수성-유기 매체 내의 현탁액 또는 희석용액을 제조함으로써 사용을 위해 배합된다; 또는 경구적 투여를 위해 통상적인 부형제와 함께 정제, 캡슐 또는 수성 현탁액 형태로 제조된다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 산-부가염 :
    Figure kpo00024
    상기 식에서, Het는
    Figure kpo00025
    및
    Figure kpo00026
    로부터 선택되고; Y는 3 내지 9개 탄소원자의 알킬렌 브릿지이고; R'은 C1-5알킬 또는 히드록시 C1-5알킬이고; R1및 R2는 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-5알콕시, 니트로, C2-4(알콕시카르보닐) 또는 트리플루오로메틸이고; 및 R8은 C1-5알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 3 내지 9개 탄소원자의 알킬렌 브릿지이고; R'이 C1-5알킬이고; R1및 R2가 수소, 할로겐 또는 C1-5알킬인 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00027
  3. 제2항에 있어서, 5-{5-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸, 5-{3-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페녹시]프로필}-3-에틸이속사졸, 및 5-{3-[2,6-디메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페녹시]프로필}-3-프로필이속사졸로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 3 내지 9개 탄소원자의 알킬렌 브릿지이고; R1'이 C1-5알킬이고; R1및 R2가 수소, 할로겐 또는 C1-5알킬인 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00028
  5. 제4항에 있어서, 5-{5-[2,6-디메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸, 및 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y, R1및 R2가 제1항에서 주어진 의미를 갖는 하기 일반식의 화합물 :
    Figure kpo00029
  7. 제6항에 있어서, 5-{5-[2,6-디클로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페녹시]펜틸}-3-메틸이속사졸, 및 5-{3-[2,6-디클로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페녹시]프로필}-3-메틸이속사졸로부터 선택되는 화합물.
  8. 적합한 담체 또는 희석제와 혼합된, 항 비루스적으로 효과적인 양의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 구성된, 피코르나비루스(picornaviruses)를 퇴치하기 위한 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 리노비루스(rhinoviruses)를 퇴치하기 위한 조성물.
  10. 하기 일반식 :
    Figure kpo00030
    의 화합물을 일반식 (CH3)2N-C(OCH3)2-R8의 화합물과 반응시키고, 이어서 결과 형성된 생성물을 히드록실아민과 아세트산 용액 내에서 반응시켜, 하기 일반식:
    Figure kpo00031
    의 화합물을 생성시키는 것으로 구성되는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법. (상기 식들에서, R1', R1, R2, R8및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  11. 하기 일반식 :
    Figure kpo00032
    의 화합물 또는 이것의 아미노 염화물 유도체를 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 결과 형성된 생성물을 일반식 (R8CO)2O의 무수물과 반응시켜, 하기 일반식 :
    Figure kpo00033
    의 화합물을 생성시키는 것으로 구성되는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법. (상기 식들에서, R1', R1, R2, R8및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  12. 하기 일반식 :
    Figure kpo00034
    또는
    Figure kpo00035
    의 화합물을 일반식 R1'CH2NO2의 화합물 및 페닐이소시아네이트와 반응시키는 것으로 구성되는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법. (상기 식들에서, R', R1, R2, R8및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  13. 하기 일반식 :
    Figure kpo00036
    또는
    Figure kpo00037
    의 화합물을 일반식 R'CH=NOH 의 화합물 및 할로가 브로모 또는 클로로인 N-할로숙신이미드와 반응시키는 것으로 구성되는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법. (상기 식들에서, R', R1, R2, R8및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  14. 하기 일반식 :
    Figure kpo00038
    (상기 식에서, R' 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다)의 화합물을 하기 일반식 :
    Figure kpo00039
    의 화합물 (상기 식에서, R1, R2및 R8는 제1항에서 정의한 바와 같다.) 과 반응시키는 것으로 구성되는데, 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
  15. 하기 일반식 :
    Figure kpo00040
    의 화합물 (상기 식에서, R1', R1, R2, R8및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.)을 테트라부틸 암모늄 삼불화물의 존재 하에 헥사메틸디실라잔과 반응시키는 것으로 구성되는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
  16. 하기 일반식 :
    Figure kpo00041
    (상기 식에서, Y는 3 내지 9개의 탄소원자의 알킬렌 브릿지이고; Z은 N이고; R은 C1-5알킬이고; R1및 R2는 수소, 할로겐, C1-5알킬, C1-5알콕시, 니트로, C2-4(알콕시카르보닐) 또는 트리플루오로메틸이고; 및 Het1'는 1H-테트라졸-5-일이다)의 화합물을 일반식R8CO-Hal1 (여기서, R8은 제1항에서 정의한 바와 같고 Hal1은 염소 또는 브롬이다)의 알칸산 염화물 또는 일반식 (R8CO)2O (여기서, R8는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 알칸산무수물과 반응시키는 것으로 구성되는데, 제1항에 따른 화합물(여기서, R'은 C1-5알킬이고 Het는 5-알킬-1,3,4-옥사디아졸릴이다)의 제조방법.
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