KR900001314B1 - 신규한 이속사졸 및 푸란 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 이속사졸 및 푸란
본 발명은 페닐기가 옥사졸 또는 1,3-옥사진 성분에 의해 더 치환된 페닐-지방족 측쇄를 갖고 있는 푸란 및 이속사졸에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공고번호 137,242(1985. 4. 17. Sterling Drug Inc.)에 하기 구조식을 가진 항바이러스 활성 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염이 공지되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, R, R1, R2, R3및 R4는 각기 수소 또는 하이드록시, 저급-알카노일옥시, 저급-알콕시, 클로로 또는 N=Z(여기서 N=Z은 아미노, 저급-알카노일아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 1-피롤리닐, 1-피페리디닐, 또는 4-모르폴리닐이다)에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며, 단 이때 R은 수소 이외의 것이며, R5는 수소, 저급-알킬, 할로겐, 니트로, 저급-알콕시, 저급-알킬리오 또는 트리플루오로메틸이며; X는 O 또는 단일 결합이며; n은 3-9의 정수이다.
페닐환의 이속사졸 함유 측쇄에 인전합 양 위치가 모두 선택된 치환분에 의해 치환된 관련 화합물이 상응하는 모노-치환 또는 비치환 화합물과 비교했을 때 일반적으로
따라서, 본 발명은 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 수소 또는 하이드록시, 저급-알콕시, 저급-알콕시알콕시, 하이드록시-저급알콕시알콕시, 저급-아실옥시, 할로 또는 N=Z'(여기서 N=Z'는 아미노, 저급-알카노일아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 1-피롤리딜, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐)에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며; X는 O 또는 CH2이며; Y는 올레핀 결합이 임의로 개재된 C3-9알킬렌다리이며; Z은 N 또는 R5C이며 여기서 R5는 수소 또는 저급알카노일이며, 단 Z이 N인 경우 R은 수소 이외의 것이며; m=0 또는 1이며; R1과 R2는 수소, 메틸, 니트로, 저급-알콕시카보닐 또는 트리플루오로메틸이며; R3와 R4는 수소 또는 C1-3저급알킬이다.
옥사졸 또는 1,3-옥사진환에서 점선은 표시된 위치에 이중 결합이 임의로 존재함을 나타낸다.
구조식(I)의 범주내에서 바람직한 화합물 부류는 하기 구조식(II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염이다.
Figure kpo00003
상기식에서, m=0 또는 1이며; R은 메틸 또는 하이드록시메틸이며; R1과 R3는 할로겐, 메틸, 니트로, 저급-알콕시카보닐 또는 트리플루오로메틸이며; R3와 R4는 수소 또는 C1-3저급알킬이다.
구조식(II) 범주에 속하는 바람직한 화합물 종류는 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}이속사졸[m=0, R=CH3, R1과 R2=Cl, R3와 R4=H]이다.
바이러스에 대항하는 조성물은 항바이러스 유효량의 구조식(I) 또는 (II)의 화합물과 적당한 담체 또는 희석제로 구성되며, 이들 조성물로 바이러스를 퇴치하는 방법 또한 발명에 포함된다.
하기 구조식 A의 화합물을 하기 구조식(B)의 화합물의 알칼리금속염과 반응시켜 하기 구조식을 가진 X가 O인 구조식(I)의 범주에 속하는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R은 수소 C1-3알킬 또는 하이드록시알킬이며; Y는 올레핀 결합이3-9 5 5 1 2 3 4 1-3
Figure kpo00005
상기식에서 Hal은 염소, 브롬 또는 요드이다.
Figure kpo00006
또 하기 구조식(III)의 화합물을 산 수용체 존재하에 불활성 용매중에서 가열하여 고리화시킴으로써 구조식(I)의 범주에 속하는 하기 구조식의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서 X는 O 또는 CH2이며; Y는 C3-9알킬렌다리이며; Z은 N 또는 R5C이며 여기서 R5는 수소 또는 저급알카노일이며; m=0 또는 1이며; R1과 R2는 할로겐, 메틸,3 4 1-3
Figure kpo00008
상기식에서, Hal' 염소 또는 브롬이다
구조식(III)의 중간체가 신규한 항바이러스 활성을 가지고 있음이 공지되어 있으며 이들을 항바이러스제로 사용하는데 대해서도 언급되어 있다.
구조식(I) 및 (II)의 화합물은 강산과 안정한 산-부가염을 형성하기에 충분히 염기성이며 상기 염도 본 발명의 범주내 포함된다. 산부가염의 성질은 중요하지 않으나 단 이 산부가염이 산으로부터 유도된 것이라면 이산의 음이온이 동물장기에 본질적으로 무독성이어야 한다. 적당한 산-부가염의 예에는 염산염, 취화수소산염, 황산염, 산성황산염, 말레인산염, 구연산염, 주석산염, 메탄설폰산염, P-톨루엔설폰산염, 도데실설페이트, 사이클로헥산설파메이트 같은 것이 포함된다.
본 명세서에서 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알카노일, 저급-알카노일옥시, 저급-아실옥시, 저급-알카노일아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급알킬아미노가 사용되는 경우 이들은 1-4개의 탄소원자를 함유한 그런 기들을 의미한다. 치환분 R1과R2를 정의하기 위해 할로겐이란 용어를 사용하는 경우, 4개의 일반적인 할로겐원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요드중 어떤 것을 의미할 수 있으나 염소나 브롬이 바람직하다.
하기 구조식(IV)의 화합물을 하기 구조식(V)의 화합물과 반응시켜 X가 O인 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 약 50-150℃ 온도에서 예컨대 탄산칼륨 같은 알칼리금속염기 존재하에 불활성 용매중에서 반응체를 가열해 줌으로써 수행된다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Z이 N인 구조식(IV)의 중간체는 하기 구조식(VI)인 이속사졸의 알칼리금속 유도체를 디할라이드, Hal-Y'-Hal(여기서 Y'는 올레필 결합에 의해 임의로 가로 막힌 C2-8알킬렌다리를 의미한다)와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00011
상기식에서, R은 C1-3알킬 또는 하이드록시알킬이다. 상기 알칼리금속 유도체는 구조식(VI)의 화합물을 무수조건하에 유기-알칼리금속염기로 처리해줌으로써 그 자리에서 제조된다. 바람직한 유기-알칼리금속염기는 부틸리튬 및 리튬디이소프로필아미드이다.
Z이 R8C인 구조식(VI)의 중간체는 적당한 오메가-(2-푸란)알칼산을 상응하는 알콜로 환원시킨 다음 하이드록시기를 할로겐으로 치환해 주거나 또는 푸란을 부틸리튬 같은 강염기 존재하에 디할라이드 Hal-Y-Hal로 직접 알킬화 해줌으로써 제조된다.
구조식(VI)의 중간체는 이후 설명 및 특수 실시예에 있는 바와 같이 제조되는 잘 알려진 부류의 옥사졸 치환페놀이다.
하기 반응도식은 본 발명의 4,5-디하이드록시옥사졸을 제조하는 바람직한 합성법을 나타낸 것이다.
Figure kpo00012
하이드록시벤조에이트(VII, Alk=저급-알킬)를 하이드록시알킬아민과 축합시켜 하이드록시알킬아미드(VIII)를 얻는다. 이어 후자를 염화티오닐로 고리화하여 구조식(IX)의 치환페놀을 얻는다. 최종 단계는 페놀을 상기한 바대로 할로-알킬이속사졸 또는 -푸란과 반응시키는 것이다.
또, 하이드록시벤조에이트(VII)는 할로-알킬이속사졸 또는 -푸란과 반응하여 에
단기 VII→X→XI에서 최종적으로 유리카복실기로 전환되는 에스테르 성분 대신 니트릴 또는 포르밀기를 가진 화합물을 사용하여 변화를 줄 수 있다.
옥사졸 환의 4,5-위치에 이중 결합을 갖고 있는 구조식(I) 및 (II)의 화합물은 상기 언급된 것과 유사한 방법으로, 즉 구조식(XIII)의 페놀을 구조식(IV)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00013
구조식(XIII)의 중간체는 차례로 하기 구조식의 알데히드를 구조식 R3C(=NOH)-COR4인 옥심과 반응시킨 다음 결과 생성된 옥사졸-N-옥사이드를 아연 또는 티타늄트리클로라이드로 환원시켜 제조된다.
Figure kpo00014
X가 CH2인 구조식(I)의 화합물은 하기 구조식의 화합물.
Figure kpo00015
을 구조식(IV)의 하로알킬이속사졸 또는 -푸란으로 알킬화하여 하기 구조식(XIV)의 에스테르를 생성시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00016
이어 구조식(XIV)의 에스테르 성분은 반응순서 X→XI→XII→III→I와 유사한 과정에 따라 옥사졸 또는 옥사진 고리를 형성한다.
R이 저급-알콕시알콕시, 저급-아실옥시, 저급-알콕시, 할로 또는 N=Z'에 의해 치환된 저급알킬인 구조식(I)와 화합물은 R이 하이드록시알킬인 구조식(I)의 상응하는 화합물로부터 가장 편리하게 제조된다.
통상적인 방법 예컨대 산 무수물 또는 할로겐화물과의 반응에 의한 하이드록시
강염기 존재하에 저급-알킬할로겐화물과 반응시키는 것과 같은 통상적인 과정에 의한 하이드록시알킬 화합물의 에테르화에 의해 상응하는 저급-알콕시 유도체가 얻어진다.
하이드록시알킬 화합물은 지방족하이드록시기를 할로겐으로 치환해줄 수 있는 할로겐화티오닐 또는 삼할로겐화인 같은 시약과의 반응에 의해 할로알킬 화합물로 전환될 수 있다.
할로알킬 화합물은 암모니아 또는 아민 HN=Z'과의 반응에 의해 아미노알킬 화합물로 전환될 수 있다.
HM=Z'가 저급-알카노일아미노인 화합물은 HN=Z'이 NH2인 화합물을 저급-알칼노일할라이드 또는 무수물(저급알카노일은 1-4개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직함)로 아실화하여 제조한다.
본 발명의 화합물의 구조는 합성경로, 원소분석, 적외선 스팩트럼 및 핵자기공명 스펙트럼을 바탕으로 결정된다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명해준다.
[실시예 1]
a) 3,5-디클로로-4-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드
[VIII; R1및 R2=C1, R3및 R4=H, m=0]
2l용 삼경원저플라스크에 2-아미노에탄올(240g; 3.93몰)을 장입시킨 후 80℃로 가열했다. 메틸 3,5-디클로로-4-하이드록시벤조에이트(432g,1.96몰)을 분말 깔대기를2
b) 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀
[IX; R1및 R2=C1, R3및 R4=H, m=0]
3,5-디클로로-4-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드(400g,1.61몰)을 갈아 사용하기 전에 20메시체로 쳤다. 상기 물질을 2.8l 이소프로필아세테이트에 넣어 교반한 현탁액에 일정한 흐름으로 염화티오닐(285g,2.41몰)을 첨가했다. 45-50℃로 발열이 일어난 후 회색 현탁액이 잠시후 좀더 밝게 되었다. 2.5시간 교반한 후 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과했다. 케이크를 이소프로필아세테이트로 세정한 후 실온에서 진공오븐중에서 하룻밤 건조했다. 그리하여 다음 단계에 사용할 수 있는 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀[371g(86%수율)]을 그 염산염 형태(융점 189-191℃)로 얻었다. 정제된 유리염기의 융점은 195℃(분해)였다.
c) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸리)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II; R=CH3, R1및 R2=Cl, R3및 R4=H, m=0]
탄산칼륨(172.5g,1.25몰) 분쇄된 것을 1.35l의 디메틸포름아미드(DMF)중에 넣어 교반한 현탁액에 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸리)페닐염산염(133.5g,0.5몰)을 첨가했다. 격렬한 기체방출(CO2)이 일어난 후 반응물을 증기욕상에서 70℃로 가온했다. 약 5분간 교반한 후 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸(121.8g,0.525몰)을 한번에 첨가했다. 혼합물을 90-95℃에서 1시간 가열한 후 실온으로 냉각되게 두고 여과했다. 여과 케이크를 DMF로 세정하고 여액을 워터진공하에 농축시켜 점조한 갈색 오일(260g)을 얻었다. 이잔사를 이소프로필아세테이트 300ml중에 용해시킨 후 물 및 이어 염수로 세척했다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 목탄으로 처리하고 (charcoaled), 여과하고 증발건조시켰다. 조제의 생성물(220g오일)을 287ml의 아세톤(이론수율에 대해 1.5부피)으로 희석하고 냉각하고 드라이아이스/아세톤욕중에서 교반하여 -25℃가 되게 했다. 생성물을 모아 공기 건조하여 115g(60%수율)의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸린)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속시졸(융점 38-40℃)을 얻었다. 트리에틸아민으로부터 샘플을 재결정한 후의 융점은 42-43℃였다.
5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸을 메탄설폰산으로 처리했을 때 융점 98-101℃인 산부가염이 형성되었다.
중간체인 5-(5-브로모페닐)-3-메틸이속사졸을, 1,4-디브로모부탄으로부터 제조하고 테트라하이드로푸란 용액중에서 n-부틸리튬과 디이소프로필아민을 사용하여 그 자리에서 3,5-디메틸이속사졸의 리튬염을 생성했다.
실시예 1에 언급된 방법에 따라 하기 화합물들을 제조했다.
[실시예 2]
5-{5-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R, R1및 R2=CH3, R3와 R4=H, m=0]. 크로마토그라피에 의해 황갈색 오일, 융점 실온 이하; 모노메탄설포네이트염, 융점 114-115℃.
중간체 : 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및 4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸페놀, 염산염, 융점 208-210℃(메탄올로부터).
[실시예 3]
5-{5-[2,6-디브로모-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH3,R1및 R2=Br, R3및 R4=H, m=0]. 크로마토그라피에 의해 연노란색 오일, 융점 실온이하.
중간체 : 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및 2,6-디브로모-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀염산염, 3,5-디브로모-4-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드를 고리화하여 차례로 제조됨
[VIII : R1및 R2=Br, R3및 R4=H, m=0]. 융점 172-173℃
[실시예 4]
5-{6-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헥실}-3-메틸이
[I; Y=(CH2)6, X=O, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=Cl, R3및 R4=H]. 융점 48-50℃(트리에틸 아민으로부터).
중간체 : 5-(6-브로모헥실)-3-메틸이속사졸 및 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀(실시예 1b).
[실시예 5]
5-{5-[2,6-디클로로-4-{4,5-디하이드로-4-메틸-2-옥사졸릴)-펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH3, R1및 R2=Cl, R3=CH3, R4=H, m=0]. 크로마토그라피에 의해 점조한 황색 오일, 융점 실온 이하.
중간체 : 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-4-메틸-2-옥사졸릴)페놀, 융점 145-146℃, 3,5-디클로로-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드, 융점 168-170℃(아세토니트릴로부터)로부터 차례로 제조됨.
[실시예 6]
5-{5-[2,6-디클로로-4-{4,5-디하이드로-5-메틸-2-옥사졸릴)-펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH3, R1및 R2=Cl, R3=H, R4=CH3, m=0]. 크로마토그라피에 의해 황색 오일, 융점 실온 이하.
중간체 : 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및
[실시예 7]
5{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헥실}-3-메틸이속사졸
[I : Y = CH2CH2CH2CH2CH(CH3), X=O, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=CI, R3및 R4=H]. 크로마토그라피에 의해 무색오일.
중간체 : 5-(5-브로모헥실-3)메틸이속사졸 및 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀.
[실시예 8]
5-{4-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[I : Y=CH2CH2CH2CH(CH3), X=O, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=Cl, R3및 R4=H]. 크로마토그라피에 의해 황색오일.
중간체 : 5-(4-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀.
[실시예 9]
5-{5[2-브로모-4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴)-6-니트로펜옥시]-펜틸}-3-
[II : R=CH3, R1=Br, R2=NO2, R3및 R4=H, m=0]. 크로마토그라피에 의해 황색오일.
중간체 : 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 및 2-브로모-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-6-니트로페놀.
후자물질(담황색고체)는 3-브로모-4-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸-5-니트로벤즈아미드, 황색고체, 융점(163-164℃)(메탄올-이소프로필아세테이트로부터)를 고리화하여 제조했다. 또 후자물질은 4-하이드록시-3-니트로벤조산을 브롬화하여 5-브로모-4-하이드록시-3-니트로벤조산, 융점 233-234℃ (이소프로필 아세테이트로부터 황색고체)를 형성한 다음, 이를 에스테르화하여 상응하는 메틸에스테르 융점 128-130℃를 얻고(사염화탄소로부터 황색고체)를 하이드록시에틸아민과 반응시켜 제조함.
[실시예 10]
5-〔5-[2, 6-디클로로-4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴)-펜옥시]-3-펜테닐〕-3-메틸이속사졸(Z-이성체)
[I; Y=(CH2)2CH=CHCH2, X=O, Z=N, m=0, RCH3, R1및 R2=Cl, R3및 R4=H]. 무색고체, 융점 52-54℃(t-부틸메틸 에테르로부터).
중간체 : 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀 및 시스-1,4-디클로로-2-부텐과 3,5-디멜틸이속사졸로부터 제조된 5-(5-클로로-3-페테닐)-3-메틸이속사졸의 이성체.
[실시예 11]
5-{5-[2, 6-디클로로-4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸린)-펜옥시]-펜테닐}-3-메틸이속사졸(E-이성체)
[I; Y=(CH2)2CH=CHCH2, X=O, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=Cl, R3및 R4=H]. 무색고체, 융점 59-61℃(에테르-헥산으로부터)
중간체; 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀 및 트란스-1,4-디클로로-2-부텐 및 3,5-디메틸속사졸로부터 제조된 5-(5-클로로-3-펜테닐)-3-메틸이속사졸의 이성체.
[실시예 12]
5-{7-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸[I; Y=(CH2)7, X=O, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=Cl, R3및 R4=H]. 무색고체, 융점 36-37℃(헥산-에테르로부터).
중간체 : 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸 및 2,6-디클로도-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀.
[실시에 13]
5-{3-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]프로필}-3-메틸이속사졸[I; Y=(CH2)3X=O, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=Cl R3및 R4=H]. 무색고체, 융점 67-68℃(에테르로부터).
중간체 : 5-(3-아이오도프로필)-3-메틸이속사졸 및 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀.
[실시예 14]
2-{3,5-디클로로-4-[5-(2-푸라닐)펜틸옥시]페닐]-4,5-디하이드로옥사졸
(I; Y=(CH2)5, X=0, Z=HC, m=0, R=H, R1및 R2=Cl, R3및 R4=H]. 크로마토그라피에 의해 황갈색 오일.
중간체; 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀 및 2-(5-브로모펜틸푸란), 푸란 및 1,5-디브로모펜탄으로부터 제조.
[실시예 15]
a) 4-(2-푸라닐)-1,4-부타디엔-1,1-디카복실산
122.1g의 2-푸란아크롤레인, 225g의 말론산, 330ml의 피리딘과 0.5ml 피페리딘의 혼합물을 증기욕상에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 물 11을 첨가하고 혼합물을 6N 염산으로 산성화시켰다.
황색고체 생성물(120g)을 모아, 물로 세척하고 건조한후 다음 반응에 직접 사용했다.
b) 5-(2-푸라닐)펜탄산
(a)로부터 얻은 산을 수성 수산화칼륨에 용해시킨 후 2g의 탄소상 팔라디움 촉매 존재하에 4시간동안 수소화시켰다. 수소화된 생성물을 산성화하고 단리한 후 150ml 피리딘과 함께 11시간 환류하여 탈카복실화시켰다.
결과 생성된 생성물을 단리 시킨 후 증류하여 비점 105-120℃(0.07mmHg)인 5-(2-푸라닐)펜탄산 60.4g을 얻었다.
c) 5-(2-푸라닐)펜탄올
5-(2-푸라닐)펜탄산(60.4g)을 테트라하이드로푸란 400ml중에서 리튬알루미늄
d) 5-(2-푸라닐)펜탄을 아세테이트
5-(2-푸라닐)펜탄을 (81.8g)을 100ml의 무수초산 및 200mg의 디메틸아미노피리딘으로 에스테르화하여 97.0g의 아세테이트 에스테르, 비점 74-75℃(0.1mmHg)을 얻었다.
e) 5-(6-아세틸-2-푸라닐)펜탄올아세테이트
100ml의 트리플루오로무수초산과 100ml 빙초산의 혼합물을 100ml의 초산 중 5-(2-푸라닐)펜탄을 아세테이트 89g을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 정치한 후 물에 붓고 이염화메틸렌으로 추출했다.
추출물을 농축하고 잔사를 증류하여 비전 120-123℃(0.05mmHg)의 5-(6-아세틸-2-푸라닐)펜탄올아세테이트 60.6g을 얻었다.
f) 5-(6-아세틸-2-푸라닐)펜탄올
5-(6-아세틸-2-푸라닐)펜탄올 아세테이트(60.6g)을 무수 메탄올 900ml중 나트륨메톡사이드 3g으로 가수분해한 후 생성물을 단리하여 37.3g의 5-(6-아세틸-2-푸라닐)펜탄올, 비점 132-135℃(0.1mmHg)을 얻었다.
g) 2-5(클로로펜틸)-6-아세틸푸란
[IV; Z=CH3COC, Hal=Cl, R=H, Y=(CH2)5].
5-(6-아세틸-2-푸라닐)펜탄올(9.8g), 13.1g의 트리페닐포스핀과 100ml의 사염화탄소를 합한 후 환류하에 4시간 가열했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를
h) 2-{3,5-디클로로-4-[5-(6-아세틸-2-푸라닐)펜틸옥시페닐}-4,5-디하이드로옥사졸
[I; Y-(CH2)5, X=0, Z=CH3COC, m=0, R=H, R1및 R2=C1, R3및 R4=H]은 실시예 1(c)의 일반적인 과정에 따라 탄산칼륨과 요드화나트륨 존재하에 2-(5-클로로펜틸)-6-아세틸푸란을 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀과 반응시켜 제조될 수 있다.
[실시예 16]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸메탄올
[II; R=HOCH2, R1및 R2=C1, R3및 R4=H, m=0] 무색고체, 융점 65-66℃(헥산-이소프로필아세테이트로부터).
중간체; 2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페놀과 5-(5-클로로펜틸)-3-하이드록시메틸이속사졸, 3-하이드록시메틸-5-메틸이속사졸과 1-클로로-4-브로모부탄으로부터 제조됨.
[실시예 17]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸릴메틸 메틸 부탄디오에이트
[I; Y=(CH2)5, X=0, Z=N, m=0, R=H3COOC(CH2)2COOCH2, R1및 R2=C1, R3및4
5.0g의 5-{5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸메탄올 (실시예16), 1.75g의 모노메틸석시네이트와 촉매량의 p-디메틸아미노피리딘의 클로로프롬 100ml중 용액에 2.6g의 디사이클로헥실카보디이미드를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 후 여과하고 농축시켜 생성물 4.5g을 얻은 후 이를 이소프로필아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 4.2g의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸릴메틸 메틸부탄디오에이트 융점 39-41℃를 얻었다.
[실시예 18]
5-{5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-(메톡시메틸)이속사졸
(I : Y=(CH2)5, X=0, Z=N, m=0, R=CH3OCH2, R1및 R2=C1, R3및 R4=H].
6.8g의 5-{5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸메탄올 (실시예 16)의무수테트라하이드로푸란 100ml중 용액에 0.45g의 나트륨 수화물을 첨가했다. 수소방출이 끝난 후 용액을 빙욕중에서 냉각하고 1.1ml의 요오드화 메틸을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 교반하고 에테르로 희석한 후 물로 잘 세척했다. 용매를 증발시키고 크로마토그라피하여 3.1g의 생성물을 점조한 황색오일로서 얻었다.
[실시예 19]
a) 5-{5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속
[I; Y=(CH2)5, X=0, Z=N, m=0, R=CH3CO(CH2)2OCH2OCH2, R1및 R2=C1, R3및 R4=H]는 실시예 18의 과정에 따라 나트륨 수화물 존재하에 4.0g의 5-{5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸메탄올 (실시예16)과 2.0g의 2-아세톡시에톡시메틸브로마이드 [CH3COCH2CH2OCH2Br]로부터 제조되며 무색 오일 형태(2.4g)로 얻어진다.
b) 5-〔5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시〕펜틸}-3-이속사졸메톡시메톡시탄올
[I; Y=(CH2)5, X=0, Z=N, m=0, R=HO(CH2)2OCH2OCH2, R1및 R2=C1, R3및 R4=H]는 (a)의 아세테이트를 메탄올중에서 수산화리튬으로, 실온에서 12시간 가수분해하여 제조하며 미황색오일(2.8g)로서 얻어진다.
① 5-{5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸메탄올 (실시예16)은 염화티오닐과 반응되어 ②3-클로로메틸-5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}이속사졸 [I :Y=(CH2)5, X=0, Z=N, m=0, R=C1CH2, R1및 R2=C1, R3및 R4=H]을 생성하며 이것은 암모니아 또는 아민 예컨대 에틸아민, 디메틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린과 반응하여 3-아미노메틸, 3-에틸아미노메틸, 3-디메틸아미노, 3-(1-피롤리딜)메틸, 3-(1-피페리디닐)메틸 또는 3-(4-모르폴리닐)메틸기를 함유하는 상응하는 화합물을 생성시킨다.
① 5-{5-(2,6-디클로로-4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸메탄올 (실시예)
[실시예 20]
(a) 4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸페닐 N-옥사이드
염화수소를 66.7ml의 빙초산 13.45g의 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드와 9.3g의 2,3-부탄디온모노옥심의 혼합물을 통해 11분간 통과시켰다. 반응 혼합을 실온에서 하룻밤둔 후 고체 생성물을 수거하고 에테르로 세척하고 건조시켜 14.86g의 4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸페놀 N-옥사이드를 염산염 형태로 융점 198-201℃로 얻었다.
b) 4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸페놀
[IX : R1, R2, R3및 R4=CH3, m=0]
14.86g의 4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸페놀 N-옥사이드 염산염과 220ml의 초산의 혼합물을 100℃에서 교반한 후 여기에 28g의 아연 분진을 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반한 후 실온에서 3일간 두었다. 생성물을 초산에틸과 물 사이에 분배하여 단리시켰다. 초산에틸 분획물로부터 11g의 생성물을 얻은 후 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 203-205℃인 4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸페놀 7.31g을 얻었다.
c) 5-5-[4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸펜옥시]펜틸-3-메틸이속사졸
[II : R, R1, R2, R3및 R4=CH3, m=0] 염산염 융점 136-140℃(에탄올로부터 무색입자)은 4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸페놀과 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속
[실시예 21]
a) 2-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸옥사졸 N-옥사이드는 염화수소기체 존재하에 포름산중 부탄디온 모조-옥심 10.1g과 3,5-디클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 19.1g으로부터 제조된다.
융점 221-223℃인 생성물 12.2g을 얻었다.
b) 3,5-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)페놀
[IX : R1및 R2=C1, R3및 R4=CH3, m=0]
삼염화티탄 용액(20%, 100ml)을 30분에 걸쳐 상기 (a)의 N-옥사이드 16.0g의 테트라하이드로푸란 1000ml중 혼합물 교반된 것에 적가했다. 생성물을 단리하여 9.0g의 3,5-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)페놀, 융점 228-229℃를 얻었다.
c) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]-펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : m=0, R=CH3, R1및 R2=C1, R3및 R4=CH3], 융점 61-62℃(트리에틸아민으로부터 무색고체)는 3,5-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)페놀과 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸-이속사졸로부터 제조된다.
[실시예 22]
5-{4-[2,6-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]-부틸}-3-메틸이속사졸[I:Y=(CH2)4,X=0, Z=N, m=0, R=CH R1및 R2=C1, R3및 R4=CH3],융점 64-65℃(에테르-헥산으로부터)는 3,5-디클로로-4-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)페놀(실시예 21b)와 5-
[실시예 23]
5-{5-[2,6-디클로로-4-(2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH, R1및 R2=C1, R3및 R4=H, m=0], 황갈색, 분말, 융점 39-41℃(에테르-헥산으로부터)
[실시예 24]
a) 메틸-3-브로모-5-클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴-펜틸]옥시벤조에이트
[X : Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1=C1, R2=Br, A1K=CH3]는 41.3g이 메틸 3-브로모-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트(3-클로로-4-하이드록시벤조산의 브롬화 및 에스테르화에 의해 제조) 40.6g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸, 61.7g의 탄산칼륨 및 0.2g의 요드화나트륨으로부터 500ml의 디메틸로름아미드중에서 90-95℃에서 3시간 동안 제조되며 실리카겔상에서 크로마토그라피한 무색 오일 형태로 얻어진다.
b) 3-브로모-5-클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]-옥시} 벤조산
[XI : Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1=C1, R2=Br]은 (a)의 51.3g의 에스테르를 500ml 메탄올과 10ml물중에서 3.1g의 수산화리튬으로 가수분해하여 제조하며 환류하에 하룻밤 가열했다. 반응 혼합물을 희석하고 산성화하고 초산에틸로 추출했다. 후자로부터 에테르-헥산으로부터 재결정한 후 융점 104-105℃인 생성물 42.8g을 얻었다.
c) 3-브로모-5-클로로-N-(2-클로로에틸)-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]옥시}벤즈아미드]
[III : X=0, Y=(CH2)5, Z=N, m=0, R=CH3, R1=C1, R2=Br, R3및 R4=H, Hal'-C1]상기 (b)의 산(29.2g)을 과량의 염화티오닐(약35ml)와 함께 약 16시간 교반했다. 미반응 연화티오닐을 진공 여과(aspirated)제거한 후 클로로포름 250ml을 첨가하고 이어 21g의 2-클로로에틸아민 염산염을 첨가했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 80ml의 트리에틸아민을 적가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고 이어 클로로포름으로 희석하고 묽은 염산으로 세척했다. 클로로포름 용액으로부터 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도의 생성 물 30.9g을 얻었다. 크로마토그라피로 정제하고 이소프로필 알콜로 재결정했을 때 화합물 샘플의 융점은 84-86℃ 였다.
d) 5-{5-[2-브로모-6-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH3, R1=C1, R2=Br, R3및 R4=H, m=O]
(c)의 클로로아미드 19.0g과 1.8-디아자비사이크로 [5.4.0]운데크-7-엔 12.0g의 이염화메틸렌 250ml중 혼합물을 환류하에 2일간 가열했다. 생성물을 단리하고 실리카겔을 통해 정제하고 에테르로부터 재결정하여 10.0g의 5-{5-(2-브로모-6-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸 융점 41-42℃를 얻었다.
실시예 24에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 하기 실시예 25-29를 제조했다.
[실시예 25]
a) 메틸 3-클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]-옥시]-5-니트로벤조에이트
[X; Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1=C1, R2=NO, A1k=CH3] 융점 65-67℃(t-부틸메틸에테르로부터)
중간체인 메틸 3-클로로-4-하이드록시-5-니트로벤조에이트는 황색 고체였다. 융점 118-119℃(사염화탄소로부터)
b) 3-클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]옥시}-5-니트로벤조산
[XI : Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1=C1, R2=NO2], 융점 94-95℃(헥산-이소프로필 아세테이트로부터)
c) 3-클로로-N-(2-클로로에틸)-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]옥시}-5-니트로벤즈아미드]
[III : X=0, Y=(CH2)5, Z=N, m=0, R=CH3, R1=C1, R2=NO2, R3및 R4=H, Hal'=C1] 융점 73-74℃(t-부틸메틸 에테르로부터)
d) 5-{5-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-6-니트로펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸[II; R=CH3, R1=C1, R2=NO2, R3및 R4=H, m=0], 크로마토그라피한 후 점조한 황색 오일.
[실시예 26]
a) 3-클로로-5-메틸-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸}-옥시}벤조산
[XI : Y=(CH2)5,Z=N, R=CH3, R1=C1, R2=CH3], 융점 98-99℃(에테르-헥산으로부터)
상기 화합물은 융점 114-116℃이며, 갈색-오렌지색 후레이크 상태인
b) 3-클로로-N-(2-클로로에틸)-5-메틸-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]옥시}벤즈아미드
[III : X=O, Y=(CH2)5, Z=N, m=0, R=CH3, R1=C1, R2=CH3, R3및 R4=H, Hal'=C1] 융점 84-85℃(에테르로부터)
c) 5-{5-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-6-메틸펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH3, R1=C1, R2=CH3, R3및 R4=H, m=0] 무색 액체.
[실시예 27]
a) 3-클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]옥시}-5-트리플루오로메틸벤조산
[XI; Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1=C1, R2=CF3]
상기 화합물은 3-트리플루오로메틸-4-하이드록시벤조니트릴을 염화시킨 후 후자를 5-(45-아이오도펜틸)-3-메틸이속사졸로 알킬화하여 3-클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]옥시}-5-트리플루오로메틸벤조니트릴을 얻고 이것의 니트릴기를 카복시기로 가수분해시켜 제조한다.
b) 3-클로로-N-(2-클로로에틸)-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸}-5-트리플
[III : X=0, Y=(CH2)5, Z=N, m=0, R=CH3, R1=C1, R2=CF3, R3및 R4=H, Hal'=C1].
c) 5-{5-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-6-(트리플루오로-메틸)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH3, R1=C1, R2=CF3, R3및 R4=H, m=0], 크로마토그라피에 의해 담황색 액체.
[실시예 28]
a) 3,5-디클로로-N-(3-클로로프로필)-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸]옥시}벤즈아미드
[III : X=0, Y=(CH2)5, Z=N, m=1, R=CH3, R2=R2=C1, R3및 R4=H, Hal'=C1]무색 침상물질, 융점 72-73℃
b) 5,6-디하이드로-2-{4-[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)펜틸옥시]-페닐}-4H-1,3-옥사진
[II : R=CH3, R1및 R2=C1, R3및 R4=H, m=1], 무색오일.
[실시예 29]
a) 메틸 3,5-디클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸틸)펜틸]옥시}벤조에이트
[X : Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1및 R2=C1, A1K=CH3]크로마토그라피에 의해 담황색오일.
b) 3,5-디클로로-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸틸)펜틸]옥시}벤조산
[XI : Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1및 R2=C1]융점 77-79℃
c) 3,5-디클로로-N-(2-클로로에틸)-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸틸)펜틸]옥시}벤조아미드
[III : X=0, Y=(CH2)5, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=C1, R3및 R4=H, Hal'=C1]융점 88-90℃．
d) 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]-펜틸}-3-메틸이속사졸
[II : R=CH3, R1및 R2=CL, R3및 R4=H, m=0]
3,5-티클로로-N-(2-클로로에틸)-4-{[5-(3-메틸-5-이속사졸릴)-펜틸]옥시}-벤즈아미드 1.0g의 염화메틸텐 75ml중 용액에 0.92g의 1,8-비아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔을 첨가하고 혼합물을 환류하에 약 16시간 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 150ml 초산탈과 50ml 물에 분배했다. 유기층을 분리하고 물 및 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 진공하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 1:1초산에틸; 헥산으로 용출시켰다. 용출된 물질을 단리하고 에테르에 용해시킨후 접종하여 결정화시켜 0.60g(66%)의 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸 이속사졸을 밝은 황색 고체(융점 39-40℃)로서 얻었으며 이는 TLC로 확인시 실시예 1(c)의 화합물과 동일했다.
[실시예 30]
a) 에틸 3,5-디클로로-4-[6-(3-메틸-5-이속사졸릴)헥실]벤조에이트.
[XIV : Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1및 R2=C1, A1K=C2H5]
1.2ml의 헥사메틸포스포라이드와 6.7ml의 1.75M리튬 디이소프로필아미드의 9ml 테트라하이드로푸란중 용액에 0℃에서 질소하에 3,5-디클로로-4-메틸벤조산 1.00g의 테트라하이드로푸란 3ml중 용액을 서서히 첨가했다. 1시간후 용액을 -78℃로 냉각하고 1.00g의 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸을 첨가했다. 반응 홍합물을 실온에서 19시간 교반하고 산-염기 추출에 의해 1.3g의 조제의 산생성물을 얻었다. 후자 물질을 1ml의 요드화에틸 및 4.9g의 탄산칼륨의 10ml디메틸포롬아미드중 용액으로 처리하고 실온에서 12시간 교반했다. 에테르로 추출하고 물로 세척하여 다음 반응에 사용하기 적합한 에틸 3,5-디클로로-4-[6-(3-메틸-5-이속사졸릴)헥실]벤조에이트 1g을 얻었다.
b) 5-{6-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페닐]-헥실}-3-메틸이속사졸.
[I : X=CH2, Y=(CH2)5, Z=N, R=CH3, R1및 R2=C1, R3및 R4=H]
2.6g의 에틸 3,5-디콜로-4-[6-(3메틸-5-이속사졸릴)헥실]벤조에이트와 0.21g의 수산화리튬의 메탄올 30ml 및 물 10ml중 용액을 환류하에 12시간동안 가열했다. 2.2g의 상응하는 벤조산을 얻은 후 이를 클로로포름 중에서 염화티오닐 2ml와 14시간 교반했다. 혼합물을 농축하고 에탄올 아민 1.00g의 이염화메틸렌 50ml중 용액에 첨가했다. 플래쉬(flash)여과에 의해 2-하이드록시에틸아미드(1.7g)을 황색 고체로서 얻었다. 후자를 0.33ml의 메탄설포닐 클로라이드와 이 염화메틸렌 중 0.7ml 트리에틸아민을 사
또 2-하이드록시 에틸 아미드 중간체를 염화티오닐로 처리하여 N-(2-클로에틸)3,5-티클로로-4-[6-(3-메틸-5-이속사졸릴)-헥실]벤즈아미드[II;X=CH2, Y=(CH2)5, Z=N, m=0, R=CH3, R1및 R2=C1, R3및 R4=H, Hal'=CL]를 형성했으며, 이를 고리화하여 최종 생성물을 얻었다.
구조식(I) 및 (III)의 화합물을 생물학적으로 평가한 결과 이들이 항바이러스 활성을 가지는 것으로 나타났다. 이들은 시험관내에서 바이러스의 복제를 억제하는데 유용하며 피코르나 바이러스에 대해 특히 많은 리노바이러스 균주에 대해 일차적으로 활성이 있는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물의 피코르나 바이러스에 대한 시험관내 시험에서 약 0.003-3㎍/ml의 최저 억제 농도(MIC)에서 바이러스 복제를 억제하는 것으로 나타났다.
(MIC)치는 하기와 같은 표준 반점(plaque)감소법으로 측정했다. 단층들내에 있는 HeLa(오하이오)세포를 바이러스 대조표준(약제 존재하지 않음)중 단층 당약 80개의 반점이 존재하도록 그런 바이러스 농도로 감염시켰다. 시험받는 화합물을 연속적으로 희석하고 덮혀진 한천 배지에 또 몇몇 경우엔 흡수 기간중에 포함시켰다. MIC는는 비처리 바이러스 대조표준에 대해 50%까지 반점수를 감소시키는 화합물 농도로 정한다.
표준 시험과정에서, 화합물들은 15가지의 인간 리노바이러스(HRV)세포타입, 즉 HRV-2-1A,-1B,-6,-14,-21,-22,-15,-25,-30,-50,-67,-89,-86 및 -41에 대해 시험했다. 각 리노바이러스 세로타입의 MIC를 측정하고 각 화합물의 효과를 MIC80치로 결정했으며, 이것은 시험된 세로타입의 80%까지를 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 뜻한다.
생체내 시험에서, 평균 중량 20g인 스위스 백주를 뇌좌 반구에 바이러스 (540pfu)0.03ml를 주사하여 2LD50의 폴리오바이러스, 타입 2,MEF균주로 감염시켰다. 생쥐에게 감염 1시간전, 감염 6시간후, 이어 1일 2회 총 10일간 시험화합물을 트라가칸트 고무중 현탁액으로 위내로 약제를 투여했다. 시험에 위약으로 처리한 생쥐를 포함시켰으며, 모든 생쥐에 대해 1일 2회 사망여부를 체크했다. 시험은 감염후 14일에 종결된다.
본 발명의 화합물의 혈장중 농도를 하기 방법으로 비이글개에 대해 측정했다.
평균 체중 8.5-11.5kg인 동물을 약물 투여에 앞서 하룻밤 굶긴후, 옥수수유(125mg/ml)에 용해시킨 시험화합물 (25mg/kg)을 함유한 젤라틴 캅셀을 경구투여했다. 약물 투여후 6시간까지 선택된 시간 간격마다 혈액 샘플을 취한후 시험화합물의 평균 최대농도 [㎍/ml, 평균 C 최대치]를 결정하기 위해 표준 크로마토그라피법으로 분석했다.
하기 표에 본 발명의 화합물의 시험 결과를 나타냈다.
[표 1]
구조식 (Ⅰ)의 화합물
Figure kpo00017
[표 2]
구조식 Ⅲ의 화합물
Figure kpo00018
IA=불활성
(a)=오직 HRV-2에 대한 것
(b)=5HRV 세로 타입들에 대한 것
(c)=6HRV 세로 타입들에 대한 것
NF=아직 시험하지 않았음
실시예 1(c)의 화합물인 5-{5[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸을 폴리오바이러스-2에 대해 생쥐에서 시험하여 하기 결과를 얻었다.
Figure kpo00019
몇몇예에서 구조식(I) 및 (II)의 화합물이 X결합에 인접한 페닐환상에 오직 하나의 치환분만 갖거나 치환분을 갖고 있지 않은 상응하는 화합물과 비교시 향상된 항 리노바이러스 MIC80치를 가지고/거나 혈장농도 Cmax치를 갖는 것으로 나타났다.
이런 향상은 특히 하기 화합물들의 경우 시험 결과를 비교해 봄으로써 명백해진다.
A. 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸(실시예 1c)
B. 5-{5-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]-펜틸}-3-메틸이속사졸(유럽특허 출원 137,242, 실시예 15b)
C. 5-{5-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸(유럽특허 출원 137,242, 실시예 2c)
Figure kpo00020
(a) 53 리노바이러스 세로타입들에 대해
(b) 15 리노바이러스 세로타입들에 대해
또 다른예로서, 실시예 2의 화합물인 5-{5-4-[4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2,6-디메틸펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸의 혈장농도 Cmax치가 4.261±0.47인데 반해 상응하는 모노-메틸 유사체인 5-{5-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-메틸펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸은 Cmax치가 오직 양 0.50인 것으로 나타났다.
보기드물게 높은 시험관내 항리노바이러스 활성을 가진 또 다른 화합물들은 실시예 9,24(d) 및 26(상기표 참조)의 화합물들 이었다.
항바이러스 조성물들은 정맥내 또는 근육내 주사와 같이 비경구용으로 투여하기 위해 또는 비강내나 안과용으로 사용하기 위해 제약상 허용되는 수성, 유기 또는 수성-유기매체중에 녹이거나 현탁시킨 묽은 용액이나 현탁액으로 제제화되어 사용되거나 또는 경구용으로 사용하기 위해 통상적인 부형제와 함께 정제, 캅셀제 또는 수성 현탁액 형태로 제제화된다.

Claims (4)

  1. 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R은 수소 또는 하이드록시 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며, X는 O 또는 CH2이며; Y는 올레핀 결합이 임의로 개재된 C3-9알킬렌다리이며 Z은 N 또는 R5C이며 R5는 수소 또는 아세틸이며, 단 Z이 N인 경우 R은 수소가 아니며; m은 0 또는 1이며; R1및 R2는 각각 할로겐, 메틸, 니트로, 또는 트리플루오로메틸이며: R3및 R4는 각각 수소 또는 C1-3저급알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0 또는 1이며, 이 메틸 또는 하이드록시메틸이며, R1과 R2가 각기 할로겐, 메틸, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며 R3와 R4가 각기 수소 또는 C1-3저급알킬인 하기 구조식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00022
  3. 제2항에 있어서, 5-{5-[2,6-디클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-이속사졸 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
  4. 적절한 담체 또는 희석제와 혼합된 항바이러스 유효량의 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 의한 화합물로 구성되는 바이러스퇴치용 조성물.
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