NO165023B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoksazol- og furan derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoksazol- og furan derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165023B
NO165023B NO862650A NO862650A NO165023B NO 165023 B NO165023 B NO 165023B NO 862650 A NO862650 A NO 862650A NO 862650 A NO862650 A NO 862650A NO 165023 B NO165023 B NO 165023B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
dichloro
oxazolyl
methyl
Prior art date
Application number
NO862650A
Other languages
English (en)
Other versions
NO165023C (no
NO862650D0 (no
NO862650L (no
Inventor
Guy Dominic Diana
Philip Michael Carabateas
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO862650D0 publication Critical patent/NO862650D0/no
Publication of NO862650L publication Critical patent/NO862650L/no
Publication of NO165023B publication Critical patent/NO165023B/no
Publication of NO165023C publication Critical patent/NO165023C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive isoksazoler og furaner som har en fenyl-alifatisk r sidekjede hvori fenylgruppen er ytterligere substituert med en oksazol- eller 1,3-oksazindel.
I EP-patentsøknad, publ. nr. 137.242 beskrives antiviralt
aktive forbindelser med formelen:
hvor R, , R2, R3og R4hver er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy, lavere-alkanoyloksy, laverealkoksy , klor eller N=Z, hvor N=Z er amino, laverealkanoylamino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl eller 4-morfolinyl;
forutsatt at R er forskjellig fra hydrogen; R5er hydrogen, laverealkyl, nitro, laverealkoksy, laverealkyltio eller trifluormetyl; X er 0 eller en enkeltbinding; og n er et helt tall fra 3 til 9; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Det er nå funnet at beslektede forbindelser hvori fenylringen er substituert i begge stillinger tilstøtende til den ioksazolbærende sidekjeden med utvalgte substituenter, generelt har forbedrede egenskaper sammenlignet med de tilsvarende monosubstituerte eller usubstituerte forbindelsene.
De ovennevnte terapeutisk aktive isoksazol- og furan-ferbindelsene har den generelle formelen:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor: X er 0 eller CH2;
Y er en alkylenbro med 3-9 karbonatomer, eventuelt avbrutt av en olefinisk binding,
Z er N eller R5C, hvor R5er hydrogen eller laverealkanoyl, forutsatt at når Z er N, så er R laverealkyl;
m er 0 eller 1;
R er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksykarbonyllaverealkylkarbonyloksy eller hydroksylaverealkoksylaverealkoksy;
Ri og R2er halogen, metyl, nitro eller trifluormetyl;
R3og R4er hydrogen eller laverealkyl med 1-3 karbonatomer, og
den stiplede linjen i oksazol- eller 1,3-oksazinringen in-dikerer at en dobbeltbinding eventuelt er til stede i den angitte stilling.
En foretrukken klasse av forbindelser med formel I er de med formelen:
hvor m =0eller 1; R er metyl eller hydroksymetyl; Rj og R£er halogen, metyl, nitro eller trifluormetyl; og R3og R4er
hydrogen eller laverealkyl med 1-3 karbonatomer; samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
En foretrukken forbindelse som omfattes av formel II er 5-[5-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]pentyl]-isoksazol [m = 0, R = CH3, R1og R2= Cl, R3og R4lik H].
Preparater for bekjempelse av virus omfatter en antiviralt effektiv mengde av en forbindelse med formler I eller II i blanding med en egnet bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved de alterantive metoder som fremgår fra karakteristikken i krav 1.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel I hvor X er 0, og som har formelen:
hvor R er hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer; Y er en alkylenbro med 3-9 karbonatomer, eventuelt avbrutt av en olefinisk binding; Z er N eller R5C hvor R5er hydrogen eller laverealkanoyl, forutsatt at når Z er N, så er R forskjellig fra hydrogen; m = 0 eller 1; R^og R2er halogen, metyl, nitro eller trifluormetyl; og R3og R4 ^ er hydrogen eller laverealkyl med 1-3 karboner; ved omsetning 4? av en forbindelse med formelen: hvor Hal er klor, brom eller lod, med et alkalimetallsalt av en forbindelse med formelen:
Videre, ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse som omfattes av formel I og har formelen: hvor X er 0 eller CH2; Y er en alkylenbro med 3-9 karbonatomer; Z er N eller R5C, hvor R5er hydrogen eller laverealkanoyl; m = 0 eller 1; R^og R2er halogen, metyl, nitro eller trif luormetyl; og R, R3og R4er hydrogen eller laverealkyl med 1-3 karbonatomer, forutsatt at når Z er N, så er R laverealkyl; ved ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor Hal' er klor eller brom, ved oppvarming av sistnevnte forbindelse i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor.
Forbindelser med formler I og II er tilstrekkelig basiske til å danne syreaddisjonssalter med sterke syrer, og nevnte salter omfattes av oppfinnelsen. Beskaffenheten av syre-addisjonssaltet er vesentlig forutsatt at det er avledet fra: en syre hvis anion er vesentlig ikke-toksisk overfor animalske organismer. Eksempler på passende syreaddisjonssalter er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, syresulfat, maleat, citrat, tartrat, metansulfonat, p-toluensulfonat, dodecylsulfat, cykloheksansulfonat, og lignende.
I foreliggende sammenheng refererer betegnelsene laverealkyl, laverealkoksy, laverealkanoyl og laverealkoksykarbonyllaverealkylkarbonyloksy til slike grupper som har 1-4 karbonatomer i alkyldelen. Når betegnelsen halogen anvendes for å definere substituentene R^og R2 > er et hvilket som helst av de fire vanlige halogenene fluor, klor, brom og lod, aktuelle, idet klor og brom er foretrukket.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er 0 ved omsetning av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formelen:
utføres ved oppvarming av reaktantene i et inert oppløsnings-middel i nærvær av en alkalimetallbase, f.eks. kaliumkarbonat, ved en temperatur mellom 50 og 150°C.
Mellomproduktene med formel IV hvor Z er N, fremstilles ved omsetning av et alkalimetallderivat av en isoksazol med formelen:
hvor R er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, med et dlhalogenld, Hal-Y'-Hal, hvor Y<*>er en alkylenbro med 2-8 karbonatomer, eventuelt avbrutt av en olefinisk binding. Nevnte alkalimetallderivat fremstilles in situ ved behandling av forbindelsen med formel VI med en organo-alkalimetallbase under vannfrie betingelser. Foretrukne organo-alkalimetall-baser er butyllitium og litiumdiisopropylamid.
Mellomproduktene med formel IV hvor Z er RgC, fremstilles fra den hensiktsmessige omega-(2-furan)alkansyren ved reduksjon til den tilsvarende alkohol og erstatning av hydroksygruppen med halogen; eller ved direkte alkylering av furan med et dlhalogenld, Hal-Y-Hal, i nærvær av en sterk base slik som butyllitium.
Mellomproduktene med formel IV er en generisk kjent klasse av oksazolsubstituerte fenoler, fremstilt som beskrevet i det nedenstående og i de spesifikke eksemplene.
Følgende reaksjonsskjema angir de foretrukne syntetiske metoder for fremstilling ifølge oppfinnelsen av 4,5-dihydro-oksazoler.
r
Et hydroksybenzoat (VII,Alk «= laverealkyl) kondenseres med et hydroksyalkylamln for dannelse av et hydroksyalkylamid (VIII). Sistnevnte forbindelse blir deretter ringsluttet med tionylklorid for oppnåelse av en substituert fenol med formel IX. Sluttrinnet er omsetningen av fenolen med en halogen-alkylisoksazol eller -furan som beskrevet ovenfor.
Alternativt bevirkes hydroksybenzoatet (VII) til å reagere med en halogen-alkylisoksazol eller -furan for dannelse av esteren (X) som hydrolyseres til den tilsvarende syren (XI). Sistnevnte forbindelse omdannes deretter til dets syreklorid (XII) som omsettes med et kloralkylamin for oppnåelse av et kloralkylamid-mellomprodukt med formel III (X = 0). Sistnevnte forbindelse blir ved oppvarming i nærvær av en syreakseptor omdannet til et sluttprodukt med formel I (X = 0). Sistnevnte ringslutning finner sted i et inert opp-løsningsmiddel ved en temperatur mellom 50 og 150°C, hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-middelblandingen. Syreakseptoren kan være et hvilket som helst basisk stoff som kan absorbere hydrogenkloridet som dannes i reaksjonen mens den ellers er inert i reaksjonen. Slike syreakseptorer kan være tertiære aminer eller uorga-niske baser slik som kaliumkarbonat. En foretrukken syreakseptor er 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-l.
Variasjoner i rekkefølgen av trinn VII —> X —> XI kan benyttes ved bruk av forbindelser med nitril- eller formyl-grupper istedenfor esterdelen med sluttlig omdannelse til den frie karboksylgruppen.
Forbindelsene med formler I og II som har en dobbeltbinding i 4,5-stillingen i oksazolringen, fremstilles ved en metode som er analog med den ovenfor beskrevne, nemlig ved omsetning av en fenol med formelen: med en forbindelse med formel IV. Mellomproduktene med formel XIII blir igjen dannet ved omsetning av et aldehyd med formelen:
med et oksim med formelen R3C(=N0H)-C0R4og reduksjon av det resulterende oksazol-N-oksyd med sink- eller titantriklorid.
Forbindelser med formel I hvor X er CH2, fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formelen: med en halogen alkylisoksazol- eller furan med formel IV for dannelse av en ester med formelen:
Esterdelen i formelen XIV behandles deretter ved metoder som er analoge med reaksjonssekvensen X —> XI —> XII —> III I for dannelse av oksazol- eller oksazinringen.
Forbindelser med formel I hvor R er laverealkyl substituert med laverealkoksykarbonyllaverealkylkarbonyloksy, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, laverealkoksy eller halogen, fremstilles mer hensiktsmessig fra de tilsvarende forbindelser med formel I hvor R er hydroksyalkyl.
Forestring av en hydroksyalkylforbindelse ved konvensjonelle metoder slik som ved omsetning med et syreanhydrid eller —halogenid, gir det tilsvarende laverealkoksykarbonyllavere-karbonyloksyderivat.
Foretring av en hydroksyalkylforbindelse ved konvensjonelle metoder slik som ved omsetning med et laverealkylhalogenid i nærvær av en sterk base gir det tilsvarende lavere-alkoksyderivat.
En hydroksyalkylforbindelse kan omdannes til en halogenalkyl-forbindelse ved omsetning med en reagens slik som tionyl-halogenid eller fosfortrihalogenid, som kan erstatte al ifatiske hydroksygrupper med halogen.
Strukturene til de fremstilte forbindelsene har blitt fastslått ved syntese, ved elementæranalyse og ved infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektra.
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) 3 . 5- diklor- 4- hvdroksy- N-( 2- hydroksyetvlIbenzamid [VIII: Ri og R2= Cl, R3og R4= H, m = 0].
En 2 liters, trehalset kolbe med rund bund ble tilført 2-aminoetanol (240 g, 3,93 mol) og oppvarmet til 80°C. Metyl-3,5-diklor-4-hydroksybenzoat (432 g, 1,96 mol) ble tilsatt i porsjoner gjennom en pulvertrakt. Den resulterende rav-fargede oppløsning ble oppvarmet til 145°C og den frigjorte metanol destillert inn i en Dean-Stark-felle. Reaksjonen krever ca. 3,5 timer. Ved fullføring ble oppløsningen avkjølt til 90-100°C og oppløst i 1,95 1 H20. Den vandige oppløsningen ble avkjølt til 25°C, anbragt i et isbad og gjort svakt sur med konsentrert saltsyre (196 ml, 2,35 mol). Produktet ble utfelt, og filtrering ga et hvitt, fast stoff. Etter tørking ved 50°C i en vakuumovn mørknet produktet svakt. Råmaterialet (384,4 g, 78,8*) ble malt og ført gjennom en nr. 20 mesh sikt for dannelse av 3,5-diklor-4-hydroksy-N-(2-hydroksyetyl)benzamid som et kremfarget fast stoff (smp. 174-178°C), som er egnet for bruk I det neste trinnet. b) 2. 6- diklor- 4-( 4- 5- dihvdro- 2- oksazolvl ) fenol TIX: Rj og R2 - Cl.R3og R4= H. m = Ol.
3,5-diklor-4-hydroksy-N-(2-hydroksyetyl)benzamid (400 g, 1,61 mol) ble malt og siktet gjennom en nr. 20 mesh sikt før bruk. Til en omrørt suspensjon av ovennevnte forbindelse i 2,8 1 isopropylacetat ble det tilsatt tionylklorid (285 g, 2,41 mol) i en jevn strøm. En eksoterm til 45-50°C ble utviklet, og den gråfargede suspensjonen viste seg å bli lysere etter en kort tid. Etter omrøring i 2,5 timer ble supensjonen avkjølt I romtemperatur, og filtrert. Filterkaken ble skylt med Isopropylacetat og tørket i en vakuumovn ved romtemperatur natten over. Dette ga 371 g (86* utbytte) av 2,6-
diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenol i form av dets hydrokloridsalt, smp. 189-191°C, som er akseptabelt for bruk 1 det neste trinnet. Den rensede frie basen hadde et smeltepunkt på 195°C (dekomp.).
c) 5- f5- r2. 6- diklor- 4-( 4. 5- dihvdro- 2- oksazolvl ) fenoksvl-pentvll- metvlisoksazol [II; R = CH3, Rj og R2= Cl, R3og R4
= H, m ■= 0] .
Til en omrørt suspensjon av malt kaliumkarbonat (172,5 g, 1,25 mol) i 1,35 liter dlmetylformamld (DMF) ble det tilsatt 2 ,6-diklor-4-(4 ,5-dihydro-2-oksazolyl )fenolhydroklorid (133,5, 0,5 mol). Tung gassutvikling (C02) oppsto, og reaksjonen ble oppvarmet på dampbadet til 70°C. Etter omrøring i 5 min. ble 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol (121,8 g, 0,525 mol) tilsatt i en,porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 90-95°C I 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur i og ble deretter filtrert. Filterkaken ble skylt med DMF, og filtratet ble konsentrert under vann-vakuum til en viskøs brun olje (260 g). Denne resten ble oppløst i 300 ml isopropylacetat og vasket med vann og deretter med saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04, behandlet med trekull, filtrert og inndampet til tørrhet. Råproduktet (220 g olje) ble fortynnet med 287 ml aceton (1,5 volumdeler basert på teoretisk utbytte) og ble avkjølt og omrørt i et tørris-aceton-bad til -25°C. Produktet ble oppsamlet og lufttørket for oppnåelse av 115 g (60* utbytte) av 5-]5-]2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy§-pentyl§-3-metylisoksazol, smp. 38-40°C. En prøve viste ved omkrystallisering fra trietylamin smp. 42-43°C.
5-[5-[2,6-diklor-4- 4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]pentyl]-3-metylisoksazol dannet ved behandling med metansulfonsyre et syreaddisjonssalt med smp. 98-101°C.
Mellomproduktet 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol ble fremstilt fra 1,4-dibrombutan og litiumsaltet av 3,5-dimetylisoksazol fremstilt in situ med n-butyllitium og diisopropylamin i tetrahydrofuranoppløsning.
Ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet movenfor i eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 2
5- r5- f4-( 4. 5- dihvdro- 2- oksazoIvl)- 2 . 6- dimetylfenoksvlpentyll-3- metylisoksazol [II; R, R-^ og E2= CH3, R3og R4= H, m = 0], ravfarget olje ved kromatografi,smp. under romtemperatur; monometansulfonatsalt, smp. 114-115°C.
Mellomprodukter:5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol og 4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-2,6-dimetylfenol, hydrokloridsalt smp. 208-210°C fra metanol.
Eksempel 3
5- f 5- f 2 . 6- dibrom- 4-( 4. 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksvlpentyll-3- metylisoksazol [II; R = CH3, R^og R2Br, R3og R4= H, m = 0] , lysegul olje ved kromatograf I, smp.; under romtemperatur.
Mellomprodukter: 5-(5-brompentyl)3-metyllsoksazol og 2,6-dibrom-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenolhydroklorid, som igjen er fremstilt ved ringslutning av 3,5-dibrom-4-hydroksy-N-(2-hyBdroksyetyl)benzamid [VIII; R^og R2= Br, R3og R4= H, m = 0] , smp. 172-173°C.
Eksempel 4
5- [ b - f 2 . 6- diklor- 4-( 4. 5- dihydro- 2- oksazolyI) fenoksylheksyll-3- metylisoksazol [I; Y =(CH2)6, X = 0, Z = N, m = 0, R = CH3, Ri og R2= Cl, R3og R4= H] , smp. 48-50°C ( fra trietyl-amln).
Mellomprodukter: 5-(6-bromheksyl)-3-metyllsoksazol og 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenol (eksempel lb).
Eksempel 5.
5- p5- r2. 6- diklor- 4-( 4. 5 - dlhydro- 4- mety1 - 2 - oksazolv 1 )-fenoksylpentyll- 3- metvlisoksazol [II; R = CH3, R^og R2= Cl, R3= CH3, R4= H, m = 0], viskøs gul olje ved kromatograf i, smp. under romtemperatur.
Mellomprodukter: 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol og 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-4-metyl-2-oksazolyl)fenol, smp. 145-146°C, igjen fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksy-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid, smp. 168-170°C (fra acetonitril).
Eksempel 6
5- f 5- f 2. 6- diklor- 4-( 4. 5- dihydro- 5- metvl- 2- oksazolyl^ enoksvl-pentyll - 3- metylisoksazol [II; R = CH3, R^og R2= Cl, R3= H, R4= CH3, m = 0] , gul olje ved kromatograf I, smp. under romtemperatur.
Mellomprodukter: 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol og 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-5-metyl-2-oksazolyl)fenol, smp. 173-174°C, igjen fremstilt fra 3,5-diklor-4-hydroksy-N-(2-hydroksypropyl)benzamid, smp. 126-128°C (fra isopropylacetat ).
Eksempel 7
5- r5- r2. 6- diklor- 4-( 4. 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksylheksyll-3- metylisoksazol [I; Y = CH2CH2CH2CH2CH(CH3), X = 0, Z = N, m = 0, R = CH3, R} og R2= C1,R3og R4= H] fargeløs olje ved kromatografi.
Mellomprodukter: 5-(5-bromheksyl)-3-metylisoksazol og 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenol.
Eksempel 8
5- r4- f2 . 6- diklor- 4-( 4. 5- dlhydro- 2- oksazolvl) fenoksvl- pentyll-3- metylisoksazol [I Y = CH2CH2CH2CH2CH(CH3), X =0, Z - N, m = 0, R = CH3, Ri og R2=Cl, R3og R4= H] , gul olje ved kromatografI.
Mellomprodukter: 5-(4-brompentyl)-3-metylisoksazol og 2,6-diklor-4-(4-5-dihydro-2-oksazolyl)fenol.
Eksempel 9
5- r5- r2- brom- 4-( 4 . 5- dihydro- 2- oksazolyl )- 6- nitrof enoksyll - pentyll - 3- metyllsoksazol [II R = CH3, H1■= Br, R2=N02, R3og R4= H, m = 0], gul olje ved kromatografi.
Mellomprodukter: 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol og 2-brom-4- (4,5-dihydro-2-oksazolyl)-6-nitrofenol. Den sistnevnte forbindelsen, et sterkt gult fast stoff, ble fremstilt ved ringslutning av 3-brom-4-hydroksy-N-(2-hydroksyetyl)-5-nitrobenzamid, gult fast stoff, smp. 163-164°C (fra metanol-isopropylacetat). Sistnevnte forbindelse ble igjen fremstilt ved bromering av 4-hydroksy-3-nitrobenzosyre for dannelse av 5-brom-4-hydroksy-3-nitrobenzosyre, smp. 233-234°C (gult fast stoff fra isopropylacetat), forestring til den tilsvarende metylester, smp. 128-130°C (gult fast stoff fra karbontetraklorid) og omsetning av sistnevnte forbindelse med 2-hydroksyetylamin.
Eksempel 10
5- r5- r2. 6- diklor- 4-( 4-( 4 . 5- dihvdro- 2- oksazolvl ) fenoksvl- 3-pentenvll- 3- metylisoksazol ( Z- isomer) [I; Y er (CH2CH=CHCH2, X=0, ZerN,m=0,R= CH3, R 1 og R2= Cl, R3og R4= H], fargeløst fast stoff, smp. 52-54°C (fra t-butylmetyleter).
Mellomprodukter: 2,6-diklor-4-(4-5-dihydro-2-oksazolyl)fenol og isomeren av 5-(5-klor-3-pentenyl)-3-metylisoksazol fremstilt fra cis-1,4-diklor-2-buten og 3,5-dimetylisoksazol.
Eksempel 11
5- r5- r2. 6- dlklor- 4-( 4. 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksvl- 3-pentenyll- 3- metylisoksazol ( E- isomer) [I; Y = (CH2)2CH = CHCH2, X=0, Z=N,m=0, R= CH3, Ri og R2Cl, R3og R4= H], fargeløst fast stoff, smp. 59-61°C (fra eter-heksan).
Mellomprodukter: 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenol og isomeren av 5-(5-klor-3-pentenyl)-3-metylisoksazol fremstilt fra trans-1,4-diklor-2-buten og 3,5-dimetylisoksazol.
Eksempel 12
5- r7- r2. 6- dikIor- 4-( 4. 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksvlheptyl1 - 3- metylisoksazol [I; Y = (CH2)7, X = 0, Z = N, m = 0, R =
CH3, Ri og R2= Cl, R3og R4= H], fargeløst fast stoff, smp. 36-37°C (heksan-eter).
Mellomprodukter: 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol og 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenol.
Eksempel 13
5- f3 - f 2 . 6- dlklor- 4-( 4. 5- dlhvdro- 2- oksazolvl) fenoksvlpropyll-3- metvllsoksazol [I; Y = (CH2)3. X=0, Z=N,m=0, R= CH3, Ri og R2= Cl, R3og R4= H] , fargeløst fast stoff, smp. 67-68°C (fra eter).
Mellomprodukter: 5-(3-iodopropyl)-3-metylisoksazol og 2,6-dlklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenol.
Eksempel 14
2- f 3 . 5- diklor- 4- f5-( 2- furanyl) pentvloksv1fenyll- 4. 5- di-hvdrooksazol [I; Y = (CH2)5, X=0, Z=HC,m=0,R=H, Ri og R2= Cl, R3og R4= H] , ravfarget olje ved kromatograf i .
Mellomprodukter: 2 ,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl og 2-(5-brompentyl)furan, fremstilt fra furan og 1,5-dibrompentan.
Eksempel 15
a) 4-( 2- furanvl )- l. 4- butadlen- l. 1- dlkarboksylsyre
En blanding av 122,1 g 2-furanakrolein, 225 g malonsyre, 330
ml pyridin og 0,5 ml piperidin ble omrørt på et dampbad i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, 1 liter vann tilsatt og blandingen surgjort med 6N saltsyre. Det
gule faste produktet (120 g) ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og benyttet direkte i neste reaksjon.
b) 5-( 2- furanyl) pentansvre
Syren fra del (a) ble oppløst i vandig kaliumhydroksyd og
hydrogenert I nærvær av 2 g palladium-på-karbon-katalysator i 4 timer. Det hydrogenerte produktet ble surgjort, isolert og tilbakeløpskokt med 150 ml pyridin i 11 timer for å bevirke dekarboksylering. Det resulterende produktet ble isolert og destillert for oppnåelse av 60,4 g 5-(2-furanyl)pentansyre, kp. 105-120°C (0,07 mm).
c) 5-( 2- furanyl) pentanol
5-(2-furanyl)pentansyre (60,4 g) ble redusert med 13,7 g
litlumaluminiumhydrid i 400 ml tetrahydrofuran, oppvarmet ved tilbakeløpskoking i ca. 16 timer. Produktet ble isolert og renset ved destillasjon for oppnåelse av 51,4 g 5-(2-furanyl)pentanol, kp. 70-73°C (01 mm).
d) 5-( 2- furanyl) pentanolacetat
5-(2-furanyl)pentanol (81,8 g) ble forestret med 100 ml
eddiksyreanhydrid og 200 mg dimetylaminopyridin for oppnåelse av 97,0 g av acetatesteren, kp. 74-75°C (0,1 mm).
e) 5-( 6- acetyl- 2- furanyl) pentanolacetat
Til en blanding av 100 ml trifluoreddiksyreanhydrid og 100 ml
iseddik ble det tilsatt nye 89 g 5-(2-furanyl)pentanolacetat i 100 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i ca. 16 timer, deretter helt i vann og
ekstrahert med metylendiklorid. Ekstraktene ble konsentrert og resten destillert for oppnåelse av 60,6 g 5-(6-acetyl-2-furanyl)pentanolacetat, kp. 120-123°C (0,05 mm).
f) 5-( 6- acetyl- 2- furanvl) pentanol
5-(6-acetyl-2-furanyl)pentanolacetat (60,6 g) ble hydrolysert
med 3 g natriummetoksyd i 900 ml absolutt metanol og produktet isolert for oppnåelse av 37,3 g 5-(6-acetyl-2-furanyl)pentanol, kp. 132-135°C (0,1 mm). g) 2-( 5- klorpentvl )- 6- acetvlfuran [IV; Z = CH3C0C, Hal = Cl, R = H, Y = (CH2)5].
5-(6-acetyl-2-furanyl)pentanol (9,8 g), 13,1 g trifenylfosfin og 100 ml karbontetraklorid ble kombinert og oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten destillert to ganger for oppnåelse av 2-(5-klorpentyl)-6-acetyluran, kp. 100-102°C (0,05 mm) i 60* utbytte.
h) 2- r3. 5- dlklor- 4- C5-( 6- acetvl- 2- furanyl) pentvloksv1fenvll-4. 5- dihvdroksazol [I;Y =(CH2)5, X = 0, Z = CH3COC, m = 0, R =
H Ri og R2= Cl, R3og R4= H] kan fremstilles ved omsetning av 2-(5-klorpentyl )-6-acetylfuran med 2 ,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenol 1 nærvær av kaliumkarbonat og natriumiodid ifølge den generelle metoden i eksempel 1, del (c).
Eksempel 16 5 -[ 5 -[ 2 . 6- dlklor- 4-( 4. 5- dlhydro- 2- oksazolvl) fenoksvlpentvil - 3- isoksazolmetanol [II; R = HOCH2, R-^og R2= Cl, R3og R4= H, m = 0] , fargeløst fast stoff, smp. 65-66°C (fra heksan-isopropylacetat).
Mellomprodukter: 2 ,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl-2-oksazolyl)fenol og 5-(5-klorpentyl)-3-hydroksymetylisoksazol fremstilt fra 3-hydroksymetyl-5-metylisoksazol og l-klor-4-brombutan.
Eksempel 17
5- r5- r2. 6- diklor- 4-( 4. 5- dihvdro- 2- oksazolvllfenoksvlpentyll-3-lsoksazolylmet. vlmetylbutandioat [I; Y = (CH2)5, X = 0, Z = N, m = 0, R = H3C00C(CH2)2C00CH2, R1og R2= Cl, og R4= H].
Til en oppløsning av 5,0 g 5-[5-(2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]pentyl]-3-isoksazolmetanol (eksempel 16), I, 75 g monometylsuksinat og en katalytisk mengde av p-dimetylaminopyridin I 100 ml kloroform ved 0°C ble det tilsatt 2,6 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter filtrert og konsentrert for oppnåelse av 4,5 g produkt som ved omkrystallisering fra isopropylacetat-heksan ga 4,2 g 5-]5-]2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl )fenoksy]pentyl]-3-isoksazolylmetylbutandioat, smp. 39-41°C.
Eksempel 18
5- T5- r2 . 6- diklor- 4-( 4. 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksvlpentvl1-3-( metoksvmetylUsoksazol [I Y = (CH2)5, X = 0, Z = N, m = 0, R = C<H>30CH2, Ri og R2= Cl, R3og R4= H].
Til en oppløsning av 6,8 g 5-[5-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy§pentyl§-3-isoksazolmetanol (eksempel 16) i 100 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,45 g natriumhydrid. Etter at hydrogenutvikling hadde opphørt, ble oppløsningen avkjølt i et isbad, og 1,1 ml metyliodid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, deretter fortynnet med eter og vasket godt med vann. Inndampning av oppløsningsmiddelet og kromatografi ga 3,1 g av produktet som en viskøs gul olje.
Eksempel 19
aj 5- T5- r2 . 6- dlklor- 4-( 4. 5- dlhydro- 2- oksazolyl) fenoksyl-pentyll - 3- isoksazolylmetoksvetvlacetat [I; Y = (CH2 )5 , X •= 0, Z = N, m =■ 0, R = CH3C0(CH2 )20CH20CH2, Ri og R2= Cl, R3og R4= H] ble fremstilt fra 4,0 g 5-[5-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]pentyl] - 3-isoksazolmetanol (eksempel 16) og 2,0 g 2-acetoksyetoksymetylbromid [CH3C0CH2Ch20CH2Br] i nærvær av natriumhydrid ifølge metoden i eksempel 18, og ble oppnådd i form av en fargeløs olje (2,4 g).
bj 5- f5- r2. 6- diklor- 4-( 4. 5- dlhydro- 2- oksazolyl) fenoksvl-pentvl1- 3- isoksazolyImetoksvmetoksyetanol [I;Y = (CH2)5, X = 0, Z=N, m= 0, R= H0(CH2)20CH20CH2, Ri og R2= Cl, R3og R4= H] ble fremstilt ved hydrolyse av acetatet i del (a) med litiumhydroksyd i metanol, 12 timer ved romtemperatur og oppnådd som en blekgul olje (2,8 g).
Eksempel 20
a) 4-( 4. 5- dimetyl- 2- oksazolyl)- 2 . 6- dimetylfenol- N- oksvd
Hydrogenkloridgass ble ført gjennom en blanding av 13,45 g
3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd og 9,3 g 2,3-butandion-monoksim i 66,7 ml iseddik 1 11 min. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur natten over, og det faste produktet ble oppsamlet, vasket med eter og tørket for oppnåelse av 14,86 g 4-(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)-2,6-dimetylfenol-N-oksyd 1 form av dets hydrokloridsalt, smp. 198-201°C. b) 4-( 4. 5- dimetyl- 2- oksazolyl)- 2. 6- dimetylfenol [IX; RltS2, R3og R4= CH3, m = 0].
Til en blanding av 14,86 g 4-(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)-2,6-dimetylfenol-N-oksydhydroklorid og 220 ml eddiksyre omrørt ved 100°C ble porsjonsvis tilsatt 28 g sinksøv. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 1,5 timer og holdt ved romtemperatur i 3 dager. Produktet ble isolert ved å skille det mellom etylacetat og vann. Fra etylacetatfraksjonen ble det oppnådd 11 g produkt som ble omkrystallisert fra acetonitril for oppnåelse av 7,31 g (smp. 203-205°C).
cj 5- f5- r4-( 4. 5- dimetvl- 2- oksazblyl)- 2. 6- dimetylfenoksvl-pentyll- 3- metylisoksazol [II; R, R^, Rg. R3og R4= CH3, m = 0], hydrokloridsalt, smp. 136-140°C) (fargeløse granuler fra etanol) ble fremstilt fra 4-(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)-2,6-dimetylfenyl og 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol.
1
Eksempel 21
a) 2-( 3. 5- dikIor- 4- hydroksyfenvl )- 4 . 5- dimetyloksazol- N- oks. vd ble fremstilt fra 19,1 g 3,5-diklor-4-hydroksybenzaldehyd og
10,1 g butanmonookslm 1 maursyre 1 nærvær av hydrogenkloridgass. Det ble oppnådd 12,2 g produkt, smp. 221-223°C. b) 3. 5- diklor- 4-( 4. 5- dimetvl )- 2- oksazolyl) fenol [IX; Ri og R2= Cl, R3og R4= CH3, m = 0].
Titantriklorldoppløsning (20*, 100 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av en 30 minutters periode til en omrørt blanding av 16,0 g av N-oksydet i del (a) i 1000 ml tetrahydrofuran. Produktet ble isolert, og det ble oppnådd 9,0 g 3,5-diklor-4-(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)fenol, smp.228-229°C.
cj 5- f5- r2 . 6- diklor- 4-( 4. 5- dimetyl- 2- oksazolvl) fenoksvl-pentyll- 3- metylisoksazol [II; m - 0, R~CH3, R^og R2= Cl, R3og R4= CH3] , smp. 61-62°C (fargeløst fast stoff fra trietylamin ), ble fremstilt fra 3,5-diklor-4-(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)fenol og 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol.
Eksempel 22
5- r4- T2. 6- diklor- 4-( 4. 5- dimetyl- 2- oksazolyl) fenoksvlbutyll- 3-met<y>lisoksazol [I; Y= (CH2)4, X=0, Z=N,m=0,R= CH3, R^og R2= Cl, R3og R4= CH3] , smp. 64-65°C (fra eter-heksan) ble fremstilt fra 3,5-diklor-4-(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)fenol (eksempel 21b) og 5-(4-brombutyl)-3-metylisoksazol.
Eksempel 23
5- r5- r2. 6- dlklor- 4-( 2- oksazolyl) fenoksvlpentvl1- 3- metylisoksazol [II; R = CH3, R1og R2= Cl, R3og R4= H, m = 0] , lysebrunt pulver, smp. 39-41°C (fra eter-heksan).
Eksempel 24
a) Metvl- 3- brom- 5- klor- 4- l15-( 3- metvl- 5- Isoksazolvi) pentvl-loksvlbenzoat [X; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, Rx = Cl, R2=
Br, Alk = CH3]ble fremstilt fra 41,3 g metyl-3-brom-5-klor-4-hydroksybenzoat (fremstilt ved bromering av 3-klor-4-hydroksybenzosyre og forestring), 40,6 g 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol, 61,7 g kaliumkarbonat og 0,2 g natriumiodid i 500 ml dimetylformamid, 3 timer under 90-95°C, og ble oppnådd i form av en fargeløs olje etter kromatograf! på silisium-dioksyd.
b ) 3- brom- 5- klor- 4- r f5-( 3- metvl- 5- isoksazolylpentvl1oksvl-benzos<y>re (XI; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, R1= Cl, R2= Br) ble fremstilt ved hydrolyse av 51,3 g av esteren i del (a) med 3,1 g 1 itiumhydroksyd i 100 ml metanol og 10 ml vann, oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Fra sistnevnte ble det oppnådd 42,8 g produkt, smp. 104-105°C etter omkrystallisering fra eter-heksan.
cj 3- brom- 5- klor- N-( 2- kloretyI)- 4- rr5-( 3- metyl- 5- isoksazolyl ) pentylloksylbenzamid [III; X = 0,Y = (CH2)5, Z = N, m = 0, R = Ch3, Ri = Cl, R2= Br, R3og R4= H, Hal' = Cl].
Syren i del (b) (29,2 g) ble omrørt med overskudd tionylklorid (ca. 35 ml) i ca. 16 timer. Den uomsatte tionylklorid ble avsuget, og 250 ml kloroform ble tilsatt fulgt av 21 g 2- ble avsuget, og 250 ml kloroform ble tilsatt fulgt av 21 g 2-kloretylaminhydroklorid. Denne blanding ble avkjølt til 0°C, og 80 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, deretter fortynnet med kloroform og vasket mmed fortynnet saltsyre. Fra kloroformoppløsningen ble det oppnådd 30,9 g produkt av tilstrekkelig renhet til å kunne benyttes i det neste trinnet. En prøve av forbindelsen hadde etter rensing ved kromatografi og omkrystallisering fra isopropylalkohol et smeltepunkt på 84-86°C.
d) 5- r5- r2- brom- 6- klor- 4-( 4. 5- dihvdro- 2- oksazolvl^ fenoksvl-pentyl"!- 3- metylisoksazol [II; R = CH3, Ri = Cl, R2Br, R3
og R4= H, m = 0].
En blanding av 19,0 g av kloramidet I del (c) og 12,0 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en i 250 ml metylendiklorid ved oppvarmet ved tilbakeløp i 2 dager. Produktet ble isolert, renset gjennom silisiumdioksydel og omkrystallisert fra eter for oppnåelse av 10,0 g 5-[5-[2-brom-6-klor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]pentyl]-3-metylisoksazol, smp.41-42°C.
Følgende eksempler 25-29 ble foretatt ved metoder som er analoge med de beskrevet i eksempel 24.
Eksempel 25
a) Metyl- 3- klor- 4- ff5-( 3- metyl- 5- isoksazolyl) pentyl1- oksvl- 5-nitrobenzoat [X; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, 1R1 = Cl, R2=
N02, Alk = CH3], smp. 65-67°C (fra t-butylmetyleter).
Mellomproduktet metyl-3-klor-4-hydroksy-5-nitrobenzoat var et gult fast stoff, smp. 118-119°C (fra karbontetraklorid). nitrobenzosvre [XI; Y = (CH2)5, Z = 1, R = CH3, Ri = Cl, R2=N02] , smp. 94-95°C (fra heksan-isopropylacetat).
cj 3- klor- N-( 2- kloretvl)- 4- T f5-( 3- metvl- 5- 1soksazolyl)-pentvl"! oksy" l- 5- nitrobenzamid [III;X = 0, Y = (CH2)5, Z = N, m =0, R = CH3, Rx = Cl. R2= N02, R3og R4= H, Hal' = Cl], smp. 73-74°C (fra t-butylmetyleter).
d) 5- r5- r2- klor- 4-( 4. 5- dlhydro- 2- oksazolvl)- 6- nitrofenoksvl-pentyll - 3- metylIsoksazol [II; R = CH3, Rj^ = Cl, R2= N02, R3
og R4= H, m = 0], viskøs gul olje etter kromatografi.
Eksempel 26
a) 3- klor- 5- metvl- 4- l" f5-( 3- metyl- 5- lsoksazolyl ) pentyl~ loksy" 1-benzosyre [XI; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, Rj = Cl, R2=
CH3], smp. 98-99°C (fra eter-heksan).
Den foregående forbindelse ble fremstilt fra 3-klor-4-hydroksy-5-metylbenzaldehyd, brune-organge flak, smp. 114-116°C (fremstilt fra 2-klor-6-metylfenol) og heksametylen-tetramin i trifluoreddiksyre, ved alkylering med 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol for dannelse av 3-klor-5-metyl-4-[[5-(3-metyl-5-isoksazolyl)pentyl]oksy]benzaldehyd, og oksydasjon av sistnevnte forbindelse med sølvnitrat.
bj 3- klor- N-( 2- kloretvl )- 5- metyl- 4-[ [ 5- ( 3- metyl- 5-isoksazolyl) pentvl1oksvlbenzamid [III; X = 0, Y = (CH2)5, Z =N, m= 0, R = CH3, H1= Cl, R2= CH3, R3og R4= H, Hal<*>=Cl], smp. 84-85°C (fra eter).
c) 5- r5- r2- klor- 4-( 4. 5- dihvdro- 2- oksazolvl)- 6- metvlfenoksvl-pentvl"!- 3- metvl isoksazol [II ;R -= CH3, Ri =C1,R2- CH3, R3og
R4= H, m «= 0], fargeløs væske.
Eksempel 27
aj 3- kIor- 4-[ f5-( 3- metvl- 5- Isoksazolvi^ pentylloksvl-5-trifluormetvlbenzosvre [XI; Y -(CH2)5, Z - N, R - CH3R]- Cl, R2= CF3].
Foregående forbindelse ble fremstilt ved klorering av 3-trifluormetyl-4-hydroksybenzonitril, alkylering av denne forbindelse med 5-(5-iodopentyl)-3-metylisoksazol for dannelse av 3-klor-4-[[5-(3-metyl-5-isoksazolylpentyl]oksy]-5-trifluormetylbenzonitril, fulgt av hydrolyse av nitril-gruppen til en karboksygruppe.
bj 3- klor- N-( 2- kloretvl )- 4- T I" 5-( 3- metvl- 5- 1 soksazolyl"!-pentvl"! - 5- trlf luormetvlbenzamld [III; X - 0, Y - (CH2)5, Z -N, m = 0, R - CH3, Hi = Cl, R2CF2, R3og R4- H, Hal'~C1].
c) 5l" 5l" 2- klor- 4-( 4. 5- dlhydro- 2- oksazolvl)- 6-( trifluormetyl)-fenoksvlpentyIS- 3- metylisoksazol [II;R = CH3, R^= Cl, R2-
CF3, R3og R4= H, m = 0], blekgul væske ved kromatograf!.
Eksempel 28
a) 3 . 5- dlklor- N-( 3- klorpropvl )- 4- 1" l" 5-( 3- metyl- 5- isoksazoI )-<p>ent<y>lloksvlbenzamld [III; X - 2, Y - (CH2)5, Z - N, m ■» 1,
R = CH3, Ri og R2= Cl, R3og R4= H, Hal<*>= Cl], fargeløse nåler, smp. 72-73°C. b) 5. 6- dlhvdro- 2- f3. 5- diklor- 4- r5-( 3- metvl- 5- 1soksazolyl )-pentyloksvlfenyll- 4H- 11. 3- oksazin [II; R= CH3, ' R1 og R2~Cl,
R3og R4= H, m - 1] fargeløs olje.
Eksempel 29
aj Metyl- 3. 5- diklor- 4- f f5-( 3- metyl- 5- 1soksazolylIpentvll-oksvlbenzoat [X; Y = (CH2)5, Z =N, R = CH3, Rj^ og R2«= Cl, Alk - CH3], blek gul olje ved kromatograf1.
bj 3. 5- dlklor- 4- f f5-( 3- metvl- 5- 1soksazolyl) pentylloksv1-benzos<y>re [XI; Y = (CH2)5, Z =N, R = CH3, ' R1 og R2- Cl], smp.77-79°C.
cl 3. 5- diklor- N-( 2- kloretyl)- 4- TT5-( 3- metvl- 5- lsoksazolyl)-pentylloksvlbenzamid [III; X = 0, Y = (CH2)5, Z = N, m - 0, R - CH3, Ri og R2- Cl, R3og R4- H, Hal' - Cl], smp. 88-90°C.
dj 5~ r5- f2 . 6- diklor- 4-( 4. 5- dihvdro- 2- oksazolyl) fenoksv1-pentyll - 3- metyl Isoksazol [II; R = CH3, R^og R2= Cl, R3og R4= H, m = 0].
Til en oppløsning av 0,1 g 3,5-diklor-N-(2-kloretyl )-4-[5-(3-metyl-5-isoksazolyl)pentyl]oksybenzamid i 75 ml etylendi-klorid ble det tilsatt 0,92 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og resten skilt mellom 150 ml etylacetat og 50 ml vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med 1:1 etylacetat:heksan. Det eluerte materialet ble isolert, oppløst i eter og krystal-lisert ved kimtilsetning for oppnåelse av 0,60 g (66*) 5-[5-]2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksySpentyl]-3-metylisoksazol, lysegult fast stoff, smp. 39-40°C, identisk med forbindelsen i eksempel 1 (c), som bekreftet ved tynnsj iktskromatografi.
Eksempel 30
a) etyl- 3. 5- diklor- 4- f6-( 3- metvl- 5- 1soksazolyl) heksyl" l - benzoat [XIV; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, Ri og R2= Cl, Alk
= C2H5.
Til en oppløsning av 1,2 ml heksametylfosforamid og 6,7 ml 1,75 M litiumdiisopropylamid i 9 ml tetrahydrofuran ved 0°C under nitrogen, ble det langsomt tilsatt en oppløsning av 0,00 g 3,5-diklor-4-metylbenzosyre i 3 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble oppløsningen avkjølt til -78°C, og 1,00 g 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol ble tilsatt; Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur I 19 timer og opparbeidet ved syre-base-ekstraksjon for oppnåelse av syre-råprodukt. Sistnevnte ble behandlet med 1 ml etyliodid og 4,9 g kaliumkarbonat i 10 ml dimetylformamid, omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Ekstraksjon med eter og vasking med vann ga 1 g etyl-3,5-diklor-4-[6-(3-metyl-5-isoksazolyl)-heksyl]benzoat egnet for etterfølgende reaksjoner.
b) 5- r6- T2. 6- dlkIor- 4-( 4. 5- dihvdro- 2- oksazolyl) fenvllheksyll-3- metvl Isoksazol [I; X = CH2, Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, R i
og R2= Cl, R3og R4= H].
En oppløsning av 2,6 g etyl-3,5-diklor-[6-(3-metyl-5-isoksazolyl )heksyl]benzoat og 0,21 g 1itiumhydroksyd i 30 ml metanol og 10 ml vann ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Opparbeidelse ga 2,2 g av den tilsvarende benzosyren som ble omrørt med 2 ml tionylklorid i kloroform i 14 timer. Blandingen ble konsentrert og tilsatt til en oppløsning av 1,00 g etanolamin i 50 ml metylendiklorid. Ekspansjonsfiltrering ga 2-hydroksyetylamIdet (1,7 g) som et gult fast stoff. Dette ble omdannet til dens metansulfonatester med 0,33 ml metanulfonylklorid og 0,7 ml trietylamin i metylendiklorid, og nevnte mesylat ble oppløst i 100 ml acetonitril inneholdende 1,0 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en og oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Konsentrasjon og ekspansjonsfiltrering ga 1,0 g 5-[6-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenyl]heksyl]-3-metylisoksazol, fargeløst fast stoff, smp. 65-66°C ved omkrystallisering fra isopropylacetat-heksan.
Alternativt ble 2-hydroksyetylamid-mellomproduktet behandlet med tionylklorid for dannelse av N-(2-kloretyl)-3,-diklor-4-[6-(3-metyl-5-lsoksazolyl)heksyl]benzamid [II; X= CH2, Y =
(C<H>2)5, Z = N, m = 0, R = CH3, R± og R2= Cl, R3og R4= H, Hal'- Cl], og sistnevnte forbindelse ble deretter ringsluttet til sluttproduktet.
Biologisk bedømmelse av forbindelsene med formler I og II har vist at de har antiviral aktivitet. De er nyttige for inhibering av virusreplikasjon in vitro, og er primært aktive mot picornavirus, spesielt flere stammer av rhinovirus. In vitro-testingen av forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse mot picornavirus viste at virusreplikasjon ble inhibert ved minimum inhiberende konsentra-sjoner (MIC) varierende fra ca. 0,003 til ca 3 mikrogram pr. ml. MIC-verdiene ble bestemt ved en standard plakk-reduksjons-analyse som følger: HeLa (Ohio)-celler i monolag ble infisert ved en konsentrasjon av virus for oppnåelse av ca. 80 plakk pr. monolag i viruskontrollen (intet legemiddel til stede). Forbindelsen sem skulle testes, ble seriefortynnet
og inkludert i agar-medium-overlaget og i noen tilfeller også
under adsorpsjonsperioden. MIC-verdien ble bestemt til å
være den konsentrasjon av forbindelsen som reduserte antall plakk med 50* med hensyn til ubehandlede viruskontrollen.
I standardtestmetoden ble forbindelsene testet mot et panel
av 15 human-rhinovirus (HRV)-serotyper, nemlig HRV-2, -IA,
-IB, -6, -16, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 og —41. MIC-verdien for hver rhinovirus-zerotype ble bestemt og effektiviteten til hver forbindelse ble bestemt uttrykt som en MlCgg-verdi, som er den konsentrasjonen av forbindelsen som skal til for å inhibere 80* av de testede serotypene.
I in vivo-tudiene ble sveitsiske mus med en gjennomsnittlig
vekt på 20 g infisert med 2 LD5o'er av poliovirus, type 2, MEF-stamme, ved injeksjon av 0,03 ml av virusen (540 pfu) i
venstre cerebral-hemlsfære. Musene ble gitt legemiddel intragastrisk med testforbindelsen som en suspensjon i traganggummi 1 time før infeksjon, 6 timer etter infeksjon,
og deretter b.i.d. i totalt 10 dager. Passende placebo-
medikerte mus ble inkludert 1 testen, og alle musene ble kontrollert to ganger daglig med hensyn til dødsfall. Testen ble avsluttet 14 dager etter infeksjon.
Blodplasmakonsentrasjonene av fremstilt ifølge oppfinnelsen
ble målt I beagle-hunder ved følgende metode: Dyr varierende i vekt fra 8,5 til 11,5 kg ble fastet over natten forut for oral administrasjon av 25 mg/kg av testforbindelsen oppløst i maisolje (125 mg/ml) og inneholdt i gelatinkapsler.
Blodprøver ble oppsamlet ved valgte tidsintervaller opptil 6
timer etter postmedikering og analysert ved standard kromatografiske fremgangsmåter for å bestemme den midlere maksimumskonsentrasjonen til testforbindelsen i pm pr.
milliliter (Midlere Cmax,<pg/>ml).
Følgende tabell gir testresultatene med forbindelsene
fremstilt Ifølge oppfinnelsen.
A. Forbindelser med formel I
Forbindelsen i eksempel l(c), 5-[5-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]pentyl]-3-metylisoksazol ble testet 1 mus mot poliovlrus-2 med følgende resultater:
I flere tilfeller har det blitt funnet at forbindelsene med formler I og II har forbedrede antirhinovirus MICg0-verdier og/eller plasmakonsentrasjon-Cmax-verdier sammenlignet med de tilsvarende forbindelser som bare har en substituent eller Ingen substituent på fenylrlngen tilstøtende X-bindingen.
Denne forbedring er særlig tydelig fra en sammenligning av testresultatene med følgende tre forbindelser: A. 5-[5-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]-pentyl]-3-metylisoksazol (eksempel Ic)
B. 5-[5-[2-klor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]-pentyl]-3-metylisoksazol (EP-patentsøknad 137.242, eksempel 15b).
C. 5-[5-[4-(4 , 5-dihydro-2-oksazolyl )fenoksy]pentyl]-3-metylisoksazol (EP-patentsøknad 137.242, eksempel 22c)
(a) mot 53 rhinovirus-serotyper (b) mot 15 rhinovirus-serotyper
I et ytterligere tilfelle ble det funnet at forbindelsen i eksempel 2, 2 ,5-[5-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-2,6-dimetyl-fenoksy]pentyl]3-metylisoksazol, hadde en plasmakonsentra-sjon-Cmax-verdi på 4,24 ± 0,47 mens den tilsvarende mono-metylanalogen, 5-[5-[4-(4-5-dihydro-2-oksazolyl)-2-metyl-fenoksy]pentyl]-3-metylisoksazol derimot hadde en Cmaxverdi på bare ca. 0,50.
Ytterligere forbindelser som har uvanlig høy in vitro antirhinovirusaktivitet er de i eksemplene 9, 24(d) og 26 (se
tabellen ovenfor).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive isoksazol- og furanforbindelser med formelen:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor: X er 0 eller CH2; Y er en alkylenbro med 3-9 karbonatomer, eventuelt avbrutt av en olefinisk binding, Z er N eller R5C, hvor R5er hydrogen eller laverealkanoyl, forutsatt at når Z er N, så er R laverealkyl; m er 0 eller 1; R er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksykarbonyllaverealkylkarbonyloksy eller hydroksylaverealkoksylaverealkoksy; Ri og R2er halogen, metyl, nitro eller trifluormetyl; R3og R4er hydrogen eller laverealkyl med 1-3 karbonatomer, og den stiplede linjen i oksazol- eller 1,3-oksazinringen in-dikerer at en dobbeltbinding eventuelt er til stede i den angitte stilling,karakterisert vedat man (a) for fremstilling av en forbindelse uten en dobbeltbinding i 4 ,5-sti11 ingen i oksazolringen eller 5,6-still ingen i oksazinringen og hvor R er hydrogen eller laverealkyl med 1-3 karbonatomer, rlngslutter en forbindelse med formelen:
hvor R1-R4, X, Y og m har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Hal' er klor eller brom, ved oppvarming av sistnevnte forbindelse 1 et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor, unntatt forbindelser hvor Y er en alkylenbro avbrutt av en olefinisk binding; eller b) for fremstilling av en forbindelse hvor X er 0, omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R, Yog Z har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Hal er klor, brom eller lod, med et alkalimetallsalt av en forbindelse med formelen:
hvor den stiplede linjen, R1-R4og m har de ovenfor angitte betydninger, om ønsket, forestrer en forbindelse med formel I, hvor R er hydroksyalkyl ved omsetning med et syreanhydrid eller -halogenid for dannelse av en forbindelse hvor R er alkyl substituert med laverealkoksykarbonyllaverealkylkarbonyloksy; om ønsket, foretrer en forbindelse med formel I hvor R er hydroksyalkyl ved omsetning med et laverealkylhalogenid eller laverealkoksyalkylhalogenid I nærvær av en sterk base for dannelse av en forbindelse hvor R er alkyl substituert med laverealkoksy eller hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, res-pektivt ; og, om ønsket, omdanner en oppnådd basisk forbindelse til et syreaddisjonssalt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor m er 0 eller 1; R er metyl eller hydroksymetyl; R-^og R2hver er halogen, metyl, nitro eller trifluormetyl; og R3og R4hver er hydrogen eller laverealkyl med 1-3 karbonatomer; eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[5-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]-pentyl-3-metylisoksazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
NO862650A 1985-07-02 1986-07-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoksazol- og furan derivater. NO165023C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75134885A 1985-07-02 1985-07-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO862650D0 NO862650D0 (no) 1986-07-01
NO862650L NO862650L (no) 1987-01-05
NO165023B true NO165023B (no) 1990-09-03
NO165023C NO165023C (no) 1990-12-12

Family

ID=25021592

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862651A NO164977C (no) 1985-07-02 1986-07-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske substituert-fenoksyalkylisoksazoler og -furaner.
NO862650A NO165023C (no) 1985-07-02 1986-07-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoksazol- og furan derivater.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862651A NO164977C (no) 1985-07-02 1986-07-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske substituert-fenoksyalkylisoksazoler og -furaner.

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0207454B1 (no)
JP (2) JPH0768242B2 (no)
KR (2) KR900001314B1 (no)
AR (4) AR241705A1 (no)
AT (2) ATE80397T1 (no)
AU (2) AU587622B2 (no)
CA (2) CA1299176C (no)
DE (3) DE3689924D1 (no)
DK (2) DK171275B1 (no)
ES (5) ES8802518A1 (no)
FI (2) FI85021C (no)
GR (2) GR861697B (no)
IE (2) IE66234B1 (no)
IL (2) IL79309A (no)
MX (4) MX2954A (no)
MY (1) MY102908A (no)
NO (2) NO164977C (no)
NZ (1) NZ216678A (no)
PH (2) PH22321A (no)
PT (2) PT82892B (no)
ZA (2) ZA864873B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1299176C (en) * 1985-07-02 1992-04-21 Guy Dominic Diana Process for preparing isoxazole and furan derivatives
IE59813B1 (en) * 1986-05-09 1994-04-06 Warner Lambert Co Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5051437A (en) * 1986-06-24 1991-09-24 Sterling Drug Inc. Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
ZA896668B (en) * 1988-09-01 1990-06-27 Molecular Therapeutics Inc A human rhinovirus receptor protein that inhibits virus infectivity
US6514936B1 (en) 1988-09-01 2003-02-04 Bayer Corporation Antiviral methods using human rhinovirus receptor (ICAM-1)
US6051231A (en) * 1988-09-01 2000-04-18 Bayer Corporation Antiviral methods and prepations
US6143298A (en) * 1988-09-01 2000-11-07 Bayer Corporation Soluble truncated forms of ICAM-1
ES2141076T3 (es) 1988-09-01 2000-03-16 Bayer Ag Proteina del receptor de rinovirus humano que inhibe la infectividad del virus.
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
US4945164A (en) * 1989-08-18 1990-07-31 Sterling Drug Inc. 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof
US4942241A (en) * 1989-08-21 1990-07-17 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
NZ234760A (en) * 1989-08-18 1991-09-25 Sterling Drug Inc Antiviral oxazole compounds and compositions
US5175178A (en) * 1989-08-21 1992-12-29 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5110821A (en) * 1989-08-18 1992-05-05 Sterling Drug Inc. 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5686582A (en) * 1990-07-20 1997-11-11 Bayer Corporation Multimeric forms of human rhinovirus receptor protein
US6107461A (en) * 1990-07-20 2000-08-22 Bayer Corporation Multimeric forms of human rhinovirus receptor and fragments thereof, and method of use
EP0468257B1 (en) * 1990-07-20 1999-09-01 Bayer Corporation Multimeric form of human rhinovirus receptor protein
US5686581A (en) * 1990-07-20 1997-11-11 Bayer Corporation Multimeric form of human rhinovirus receptor protein
IT1247509B (it) * 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
US5175177A (en) * 1991-07-17 1992-12-29 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5349068A (en) * 1992-04-15 1994-09-20 Sterling Winthrop Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5514781A (en) * 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5514679A (en) * 1994-05-13 1996-05-07 Sterling Winthrop Inc. Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor
US5453433A (en) * 1994-05-13 1995-09-26 Sterling Winthrop Inc. Thiadiazoles and antipicornaviral compositions
WO2005005423A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators
WO2006103045A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
KR20120049852A (ko) * 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451476A (en) * 1982-12-13 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Isoxazoles as antiviral agents
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA1299176C (en) * 1985-07-02 1992-04-21 Guy Dominic Diana Process for preparing isoxazole and furan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK313086D0 (da) 1986-07-01
ATE80397T1 (de) 1992-09-15
AR242572A1 (es) 1993-04-30
DK312986D0 (da) 1986-07-01
FI862795A0 (fi) 1986-07-01
ES8802153A1 (es) 1988-04-01
DK313086A (da) 1987-01-03
IL79308A0 (en) 1986-10-31
GR861695B (en) 1986-11-04
IE66234B1 (en) 1995-12-13
NO164977B (no) 1990-08-27
ES8802518A1 (es) 1988-07-01
DE3689924T4 (de) 1995-05-11
ES556811A0 (es) 1988-07-01
ES557778A0 (es) 1988-04-01
FI862794A0 (fi) 1986-07-01
FI862794A (fi) 1987-01-03
JPS6216479A (ja) 1987-01-24
PT82891B (pt) 1988-05-27
NO862651L (no) 1987-01-05
EP0207454A2 (en) 1987-01-07
NO165023C (no) 1990-12-12
ES8801651A1 (es) 1988-02-16
KR870001202A (ko) 1987-03-12
EP0207453A2 (en) 1987-01-07
PT82892A (pt) 1987-01-26
IL79309A (en) 1990-11-29
EP0207453A3 (en) 1988-11-23
ES557779A0 (es) 1988-02-16
AU589190B2 (en) 1989-10-05
KR900001314B1 (ko) 1990-03-08
CA1299176C (en) 1992-04-21
FI862795A (fi) 1987-01-03
NZ216678A (en) 1989-10-27
ES8802517A1 (es) 1988-07-01
ZA864872B (en) 1987-02-25
AU587622B2 (en) 1989-08-24
MX2954A (es) 1993-11-01
DK173467B1 (da) 2000-12-04
PH22321A (en) 1988-07-29
ZA864873B (en) 1987-02-25
CA1280753C (en) 1991-02-26
AR241705A1 (es) 1992-11-30
IL79308A (en) 1991-01-31
DK312986A (da) 1987-01-03
NO862650D0 (no) 1986-07-01
DE3689924D1 (de) 1994-07-28
AU5945686A (en) 1987-01-08
DE3686677T2 (de) 1993-03-11
IE59755B1 (en) 1994-03-23
EP0207453B1 (en) 1994-06-22
NO862651D0 (no) 1986-07-01
IE861724L (en) 1987-01-02
JPH0819128B2 (ja) 1996-02-28
AU5945786A (en) 1987-01-08
NO862650L (no) 1987-01-05
DK171275B1 (da) 1996-08-19
AR242573A1 (es) 1993-04-30
PT82891A (en) 1986-08-01
EP0207454A3 (en) 1988-08-10
IL79309A0 (en) 1986-10-31
PT82892B (pt) 1994-09-30
KR870001205A (ko) 1987-03-12
AR244686A1 (es) 1993-11-30
JPS6216480A (ja) 1987-01-24
ES8801649A1 (es) 1988-02-16
DE3689924T2 (de) 1995-01-19
ATE107645T1 (de) 1994-07-15
GR861697B (en) 1986-11-04
ES556812A0 (es) 1988-07-01
FI85021C (fi) 1992-02-25
ES557780A0 (es) 1988-02-16
MX9100029A (es) 1993-01-01
MX9100032A (es) 1993-01-01
MY102908A (en) 1993-03-31
IE861723L (en) 1987-01-02
NO164977C (no) 1990-12-05
KR900001315B1 (ko) 1990-03-08
PH23197A (en) 1989-05-29
FI85021B (fi) 1991-11-15
MX9100033A (es) 1993-01-01
DE3686677D1 (de) 1992-10-15
JPH0768242B2 (ja) 1995-07-26
EP0207454B1 (en) 1992-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165023B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoksazol- og furan derivater.
US4843087A (en) Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents
KR100314158B1 (ko) 1,2,4-옥사디아졸릴-페녹시알킬이소옥사졸및항바이러스제로서의그의용도
EP0137242B1 (en) (substituted) phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof
RU2161612C2 (ru) Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения
CZ53699A3 (cs) Deriváty propionové kyseliny a jejich použití
US4939267A (en) Haloalkoxy phenyl 4,5 dihydro oxazoles
US4942241A (en) 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US4945164A (en) 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof
US5002960A (en) N-haloalkyl-4-(isoxazol-5-yl)alkoxy benzamides
EP0413289B1 (en) Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
CA2022425C (en) 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5175178A (en) 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5175177A (en) 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5051437A (en) Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents
DK150303B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,5-bis(t-butyl)-4-hydroxybenzoyl-substituerede thiophener

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees