FI85021C - Foerfarande foer framstaellning av antivirala isoxazoler eller furaner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antivirala isoxazoler eller furaner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85021C FI85021C FI862794A FI862794A FI85021C FI 85021 C FI85021 C FI 85021C FI 862794 A FI862794 A FI 862794A FI 862794 A FI862794 A FI 862794A FI 85021 C FI85021 C FI 85021C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- dichloro
- oxazolyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
1 85021
Menetelmä virusten vastaisten isoksatsolien tai furaanien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää virusten vastaisten 5 isoksatsolien ja furaanien valmistamiseksi, joilla on fe-nyyli-alifaattinen sivuketju, jonka fenyyliryhmä on lisäksi substituoitu oksatsoli- tai 1,3-oksatsiiniryhmällä.
Sterling Drug Inc.'in EP-patenttihakemuksessa 137 242 julkaistu 17. huhtikuuta 1985, esitellään seuraa-10 van kaavan mukaisia, viruksia vastaan tehoavia yhdisteitä: R"|j ,fR4 _L Ri N L(CH2)n-X_/2T^> N--R2 jossa kaavassa R, Rx, R2, R3 ja R4 ovat kukin vety tai 1-3 hiiliatomia 20 sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, alempialkoksilla, kloorilla tai ryhmällä N=Z, jolloin N=Z on amino, alempi-alkanoyyliamino, alempialkyyliamino, dialempialkyyliami-no, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli tai 4-morfolinyyli; 25 sillä ehdolla, että R on muu kuin vety; R5 on vety, alem-pialkyyli, halogeeni, nitro, alempialkoksi, alempialkyy-litio tai trifluorimetyyli; X on happi tai yksinkertainen sidos; ja n on jokin kokonaisluvuista 3-9; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
30 Nyt on havaittu, että vastaavanlaisilla yhdisteil lä, joilla fenyylirenkaassa on kummassakin isoksatsolin sisältävän sivuketjun viereisessä asemassa valikoitu substituentti, on yleensä paremmat ominaisuudet kuin vastaavilla monosubstituoiduilla tai substituoimattomilla ··' 35 yhdisteillä.
Niinpä tämä keksintö koskee menetelmää virusten vastaisten isoksatsolien tai furaanien valmistamiseksi, 2 85021
joilla on kaava I
R1 R-T- Γ N^jfL R3 5 Xjl—Υ-ΧΗ^)-Λο J— R4 *2 jossa X on O tai CH2; Y on 3-9 hiiliatomia sisältävä alkyleenisilta, johon voi 10 haluttaessa sisältyä välille olefiinisidos;
Z on N tai R5C, missä R5 on vety tai C2-alkanoyyli, sillä ehdolla, että 1) kun Z on N, R on metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, alempialkoksilla, hydroksialempialkoksialkoksilla tai ryhmällä 15 -0-C-(CH2)2-C00CH3, ja 2) kun Z on CH tai CCOCH3, niin R
O
on vety; m on 0 tai 1; R on vety tai metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 20 hydroksilla, alempialkoksilla, hydroksialempialkoksial-koksilla tai ryhmällä -Ο-C-(CH2 )2-COOCH3; 0 R3 ja R2 ovat halogeeni, metyyli, nitro tai trifluorime-tyyli; ja 25 R3 ja R4 ovat vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyli; tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Oksatsoli- tai 1,3-oksatsiinirenkaassa oleva katkoviiva tarkoittaa, että täten merkityssä kohdassa voi haluttaessa olla kaksoissidos.
30 Kaavan I tarkoittamista yhdisteistä pidetään erää nä erityisen hyvänä yhdisteluokkana seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä 35 R—|i ϋ Γ r
NvoJ-ICH2)5-o-^^_l^oJZR4 UI)
K
3 85021 jossa m = 0 tai 1; R on metyyli tai hydroksimetyyi; Rx ja R2 voivat kumpikin olla halogeeni, metyyli, nitro tai trifluorimetyyli; ja R3 ja R4 ovat vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli; ja näiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Kaavan II puitteissa pidetään eräänä parhaista yhdisteistä 5-[5-[2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsao-lyyli)fenoksi]pentyyli]isoksatsolia [m = 0, R = CH3, Rj ja R2 = Cl, R3 ja R4 = H].
10 Viruksia vastaan taisteltaessa käytetään valmis teita, jotka sisältävät viruksia vastaan tehokkaan määrän kaavan I tai II mukaista yhdistettä sekoitettuna sopivaan kantaja- tai laimennusaineeseen, ja menetelmiä joissa hyödynnetään näitä valmisteita.
15 Kaavan I, jossa X on 0, rajoissa voidaan valmistaa seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä (CH2)m R—]--1 N '\-R3 20 x Qy N — ^ ^0/ 4 r2 jossa R on vety metyyli tai hydroksimestyyli; Y on 3-9 hiiliato- 25 mia sisältävä alkyleenisilta, johon voi mahdollisesti sisältyä välille olefiinisidos; Z on N tai R5C, missä R5 on vety tai C2-alkanoyyli, sillä ehdolla, että kun Z on N, R on CH3 tai CH2OH ja kun Z on CH tai CCOCH3, niin R on H; m = 0 tai 1; R3 ja R2 ovat halogeeni, metyyli, nitro tai 30 trifluorimetyyli; ja R3 ja R4 ovat vety tai 1-3 hiiliato mia sisältävä alempialkyyli; antamalla seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen R__ 35 Tl Π Z 1—Y-Hal 4 85021 jossa Hal on kloori, bromi tai jodi, reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolan kanssa (CH2)m 5 N \-R3 Η0^Ο>-χ0;'-^ R2 10 Voidaan myös valmistaa kaavan I piiriin kuuluva seuraavan kaavan mukainen yhdiste (CH2)m R~1-1 K\l N Vr3 15 Τ^-γ-χ-<^ι>40Χκ^ jossa X on 0 tai CH2; Y on 3-9 hiiliatomia sisältävä al-kyleenisilta; Z on N tai R5C, missä R5 on vety tai C2-al-20 kanoyyli; m = 0 tai 1; R3 ja R2 ovat halogeeni, metyyli, nitro tai trifluorimetyyli; R on vety tai mahdollisesti substituoitu metyyli ja R3 ja R4 ovat vety tai 1-3 hiili-atomia sisältävä alempialkyyli, sillä ehdolla, että kun Z on N, R on mahdollisesti substituoitu metyyli muodosta-25 maila seuraavan kaavan mukaiseen yhdisteeseen rengas R -r- 0 R3 r4 1' I J-. "
Ζ^0/~γ-χ-<Ρ 'p-C-NH(CH2)CnCH CH-HaT
30 R2 (III) missä kaavassa Hai' on kloori tai bromi, kuumentamalla tätä yhdistettä inertissä liuottimessa happoakseptorin 35 läsnäollessa.
s 85021
Esitellään myös uusia, viruksia vastaan tehoavia kaavan III mukaisia välituotteita ja niiden käyttö virus-vastaisina aineina.
Kaavan I ja II mukaiset yhdisteet ovat riittävän 5 emäksisiä muodostaakseen stabiileja happoadditiosuoloja vahvojen happojen kanssa, ja mainitut suolat sisältyvät keksintöön. Happoadditiosuolan laatu on epäolennainen, sillä edellytyksellä, että se on saatu haposta, jonka anioni ei käytännöllisesti katsoen ole myrkyllinen eläin-10 ten elimistölle. Esimerkkejä sopivista happoadditiosuolois-ta ovat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, hapan sulfaatti, maleaatti, sitraatti, tartraatti, metaanisulfo-naatti, p-tolueenisulfonaatti, dodekyylisulfaatti, syklo-heksaanisulfamaatti ja vastaavat.
15 Kun tässä määrityksessä käytetään termejä alempi- alkyyli, alempialkoksi, alempialkanoyyli, alempialkanoyyli-oksi, alempiasyylioksi, alempialkanoyyliamino, alempialkyy-liamino ja di-alempialkyyliamino, viittaavat ne sellaisiin ryhmiin, joissa on yhdestä neljään hiiliatomia. Kun 20 käytetään termiä halogeeni määriteltäessä substituentteja Rl ja R2, tarkoitetaan mitä tahansa neljästä tavallisesta halogeenista, fluoria, klooria, bromia tai jodia, pitäen parhaina klooria ja bromia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on O, val-25 mistusmenetelmä, jossa annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen
'Tl,M
(IV) 30 reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa (CH2)m N \-R3 r2 6 85021 suoritetaan kuumentamalla reagoivia aineita inertissä liuottimessa alkalimetal]iemäksen, esim. kaliumkarbonaatin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on väliltä noin 50°C-150°C.
5 Kaavan IV mukaiset välituotteet, joissa Z on N, valmistetaan antamalla seuraavan kaavan mukaisen isoksat-solin alkalimetallijohdannaisen RT“il 10 N LcH3 <vi> jossa R on alkyyli tai hydroksialkyyli, jossa on 1-3 hiili-atomia, reagoida dihalogenidin Hal-Y'-Hal kanssa, jossa 35 Y' on 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyleenisilta, johon haluttaessa voi sisältyä välille olefiinisidos. Mainittu alkalimetalli johdannainen valmistetaan in situ käsittelemällä kaavan VI mukaista yhdistettä orgaanisella alkalimetal]i-emäksellä vedettömissä olosuhteissa. Mieluimmin käytettyjä 20 orgaanisia alkalimetalliemäksiä ovat butyylilitum ja li-tiumdi-isopropyyliamidi.
Kaavan IV mukaiset välituotteet, joissa Z on RgC, valmistetaan sopivasta omega-(2-furaani)alkyylikarboksyy-_· lihaposta pelkistämällä se vastaavaksi alkoholiksi ja kor- " 25 vaarnalla hydroksiryhmä halogeenilla; tai alkyloimalla fu- raani suoraan dihalogenidin Hal-Y-Hal avulla vahvan emäksen kuten butyylilitiumin läsnäollessa.
Kaavan VI mukaiset välituotteet ovat yleisesti tunnettu luokka oisatsolilla substituoituja fenoleja, jotka 30 valmistetaan kuten on kuvattu edempänä yleisessä esityksessä ja erityisissä esimerkeissä.
Seuraavassa juoksukaaviossa esitetään parhaana pidetyt synteesimenetelmät keksinnön mukaisten 4,5-dihydro-oksatsolien valmistamiseksi.
7 85021
_ R
*1 Ο Γ7Ι __ o I_ 11 z ^LJ-Hal Π Π 1 HO-yy ^v_C-OAlk Z L-Y-O-^ '^V-C-OAlk V=/ -> No' ^y=L/^ r2 R2 VII x H2N(CH2)mCH(R3)CH(R4)OH Hydrolyysi ψ Ψ
R
Rl O R3 R4 I_r Rl o I " - · fi Π j ·.
HO-yi CNH(CH2)mCH CH-OH Z Ly-0_v7 '^V-C-OH
V=^ V"/ R2 r2
VIII XI
v SOCl2 n/SOC12 (CH2)m j1 N \-R3 *_ R1 o H0_\ ^—li /-rA Z '_Y-0_^ ^V_C-C1 O \p/ :: R2 R2
IX XII
- r3 rA
T: M| ' ' .. Z Lj-Hal H2N(CH2)mCH CH~C1
... V 'o' Λ V
1 (x=0) ζ 111 (χ=°)
Hapön akseptori 85021
Hydroksibentsoaatti (VII, Aik = alempialkyyli) kondensoidaan hydroksialkyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan hydroksialkyyliamidi (VIII). Viimeksi mainitusta muodostetaan sitten rengas tionyylikloridin avulla, jolloin 5 saadaan kaavan IX mukainen substituoitu fenoli. Viimeisenä vaiheena on fenolin reaktio halogeenialkyyli-isoksat-solln tai -furaanin kanssa kuten yllä on kuvattu.
Vaihtoehtoisesti hydroksibentsoaatti (VII) pannaan reagoimaan halogeenialkyyli-isoksatsolin tai -furaanin ^0 kanssa, jolloin saadaan esteri (X) , joka hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi (XI). Viimeksi mainittu muutetaan sitten happokloridikseen (XII), jonka annetaan reagoida kloo-rialkyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukainen kloorialkyyliamidivälituote (X=0). Kun viimeksi mai-15 nittua kuumennetaan hapon akseptorin läsnäollessa, se muuttuu kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi (X=0). Jälkimmäinen renkaan muodostuminen tapahtuu inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on väliltä 50-150°C, sopivasti liuotin-seoksen palautuslämpötilassa. Hapon akseptori voi olla mikä 2q tahansa emäksinen aine, joka kykenee absorboimaan reaktiossa muodostuvan kloorivedyn, ollen muuten inertti reaktiossa. Tällaisia hapon akseptoreita voivat olla tertiääriset amiinit tai epäorgaaniset emäkset, kuten esimerkiksi kalium-karbonaatti. Eräs mielellään käytetty hapon akseptori on 25 l,8-diatsabisyklo/5.4.07undek-7-eeni.
Reaktiosarjassa VII--^ X--> XI voidaan harrastaa muunnelmia käyttämällä yhdisteitä, joissa on nitriili- tai formyyliryhmä esteriosuuden asemesta, jolloin suoritetaan lopulta muuttaminen vapaaksi karboksyyli-3q ryhmäksi.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa on kak-soissidos oksatsolirenkaan 4,5-asemassa, valmistetaan menetelmällä, joka vastaa yllä kuvattua, nimittäin antamalla seuraavan kaavan mukaisen fenolin 9 85021 ί1 I—TR3
J—v I I
HO—// 1_Ra X_yZ^o/ (xiii) 5 R2 reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan XIII mukaiset välituotteet puolestaan valmistetaan antamalla seuraavan kaavan mukaisen aldehydin HQ_<^ V^CHO R2 15 reagoida kaavan R^C(=N0H)-COR^ mukaisen oksiimin kanssa ja pelkistämällä saatu oksatsoli-N-oksidi sinkin tai ti-taanitrikloridin avulla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on C^, valmistetaan alkyloimalla seuraavan kaavan mukainen yhdiste 20 *1 0 CH3-^x ^V-C-OAlk
rT
25 kaavan IV mukaisen halogeenialkyyli-isoksatsolin tai -fu-raanin avulla, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen esteri r R1 30 |i il 1 ° Z^^LY-CH2-<^~^C-OAlk (XIV) R2
Kaavan XIV esteriosaa käsitellään sitten menetelmillä, jot- 35 ka vastaavat reaktiosarjaa X -XI -> XII -> III -> I, jolloin muodostuu oksatsoli tai oksatsiinirengas.
10 85021
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on alempi-alkyyli, joka on substituoitu alempialkoksialkoksilla, alempiasyylioksi11a, alempialkoksilla, halogeenilla tai ryhmällä N=Z', valmistetaan mukavimmin vastaavista kaa-5 van I mukaisista yhdisteistä, joissa R on hydroksialkyyli.
Esteröimällä hydroksialkyyliyhdiste tavanomaisilla menetelmillä, kuten antamalla sen reagoida hapon anhydri-din tai halogenidin kanssa, saadaan vastaava alempiasyylioksi johdannainen.
1Q Eetteröimällä hydroksialkyyliyhdiste tavanomaisilla menetelmillä, kuten antamalla sen reagoida alempialkyyli-halogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, saadaan vastaava alempialkoksijohdannainen.
Hydroksialkyyliyhdiste voidaan muuttaa halogeeni-15 alkyyliyhdisteeksi antamalla sen reagoida sellaisen rea-genssin kuten tionyylihalogenidin tai fosforitrihalogeni-din kanssa, joka kykenee korvaamaan alifaattiset hydroksi-ryhmät halogeenilla.
Halogeenialkyyliyhdisteet voidaan puolestaan muut-20 taa aminoalkyyliyhdisteiksi antamalla niiden reagoida ammoniakin tai amiinin HN=Z' kanssa. Yhdisteet, joissa HN=Z' on alempialkanoyyliamino, valmistetaan asyloimalla yhdisteet, joissa HN=Z1 on NH2, alempialkanoyylihalogenidin tai -anhydridin avulla, jolloin alempialkanoyyli sisältää mie-25 luimmin 1-4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteet varmistettiin synteesin, alkuaineanalyysin ja infrapuna- ja NMR-spektrien avulla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lisää.
3 0 Esimerkki 1 a) 3,5-dikloori-4-hydroksi-N-(2-hydroksietyyli)- bentsamidi /VIII; ja R2 = Cl, R3 ja R4 = H, m = 6] 2 litran 3-kaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon 35 pantiin 2-aminoetanolia (240 g; 3,93 moolia) ja kuumennet- 11 85021 tiin 80°C:seen. Lisättiin metyyli-3,5-diklcori-4-hydroksi-bentsoaattia (432 g; 3,96 moolia) annoksittain jauheen-kaatosuppilon avulla. Saatu kullanruskea liuos kuumennettiin 145°C:seen ja vapautunut metanoli tislattiin Dean 5 Stark-loukkuun. Reaktio vaatii noin 3,5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut loppuun, liuos jäähdytettiin 90-100°C: seen ja liuotettiin 1,95 litraan I^O. Vesiliuos jäähdytettiin 25°C:seen, asetettiin jäähauteeseen ja tehtiin lievästi happamaksi väkevän kloorivetyhapon avulla (196 ml;
Xq 2,35 moolia). Tuote saostui, ja suodatettaessa saatiin valkea kiinteä aine. Kuivaamisen jälkeen 50°C:ssa vakuumi-uunissa tuote tummeni lievästi. Raaka materiaali (384,4 g; 78,8 %) jauhettiin ja siivilöitiin seulan nro 20 mesh-yk-sikköä läpi, jolloin saatiin 3,5-dikloori-4-hydroksi-N-(2-15 hydroksietyyli)bentsamidi kermanvärisenä kiinteänä aineena (sp 174-178°C), joka soveltuu käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
b) 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoli 20 /iX; Rx 3a R2 = c1' R3 ja R4 e H, m = 07 3,5-dikloori-4-hydroksi-N-(2-hydroksietyyli)bentsamidi (400 g, 1,61 moolia) jauhettiin ja siivilöitiin seulan nro 20 mesh-yksikköä läpi ennen käyttöä. Sekoitettuun yllä mainitun suspensioon 2,8 l:ssa isopropyyliase-25 taattia lisättiin tionyylikloridia (285 g, 2,41 moolia) tasaisena virtana. Kehittyi eksotermistä lämpöä 45-50°C: seen, ja harmaa suspensio näytti vähän ajan kuluttua vaaleammalta. Kun oli sekoitettu 2,5 tuntia, suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Kakku huuh-30 deltiin isopropyyliasetaatilla ja sitä kuivattiin vakuumi-uunissa huoneen lämpötilassa yön ajan. Saatiin 371 g (saanto 86 %) 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenolia sen hydrokloridisuolana, sp 189-191°C, sopivaa käytettäväksi seuraavassa vaiheessa. Puhdistetun vapaan emäksen 35 sp oli 195°C (hajoaa).
i2 85021 — c) 5-/5-£2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatso-lyyli)fenoksi7pentyyli7-3-metyyli-isoksatsoli /11; R = CH3, R1 ja R2 = Cl, R3 ja R4 = H, m = 0? Sekoitettuun jauhetun kaliumkarbonaatin (172,5 g, 5 1,25 moolia) suspensioon 1,35 litrassa dimetyyliformamidia (DMF) lisättiin 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy-li)fenolihydrokloridia (133,5 g, 0,5 moolia). Tapahtui voimakasta kaasun kehitystä (C02), ja reaktioseos kuumennettiin höyryhauteella 70°C:seen. Kun oli sekoitettu noin ]_q 5 minuuttia, lisättiin 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksat- solia (121,8 g, 0,525 moolia) yhtenä annoksena. Seosta kuumennettiin 90-95°C:seen yhden tunnin ajan, sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se suodatettiin sitten. Suodatuspuristuskakku huuhdeltiin DMF:11a ja suodos kon-15 sentroitiin vesi-imulla tahmeaksi ruskeaksi öljyksi (260 g). Tämä jäännös liuotettiin 300 ml:aan isopropyyliasetaattia ja pestiin vedellä ja sitten suolavedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^in avulla, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote (220 g öl-20 jyä) laimennettiin 287 ml:11a asetonia (1,5 tilavuudella teoreettisen saannon perusteella) ja jäähdytettiin ja sitä sekoitettiin hiilihappojää/asetonihauteessa lämpötilaan -25°C. Tuote otettiin talteen ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 115 g (saanto 60 %) 5-/5-^2,6-dikloori-4-(4,5-di-25 hydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7pentyyli7-3-metyyli-isoksatso-lia, sp 38-40°C. Kun näyte uudelleenkiteytettiin trietyyli-amiinista, oli sen sp 42-43°C.
Käsiteltäessä 5-/(5-/5,6-dikloori-4-(4,5-dihydro- 2-oksatsolyyli)fenoksi7-pentyyli7-3-metyyli-isoksatsolia 3Q metaanisulfonihapolla, se muodosti happoadditiosuolan, jonka sp oli 98-101°C.
Välituote 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatso-li valmistettiin 1,4-dibromibutaanista ja 3,5-dimetyyli-isoksatsolin litiumsuolasta, joka oli valmistettu in situ 35 n-butyylilitiumin ja di-isopropyyliamiinin avulla tetra-hydrofuraaniliuoksessa.
i3 85021
Yllä esimerkissä 1 kuvattujen menetelmien avulla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 2 5-/5-/^-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2,6-dimetyyli-5 fenoksi/pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /il; R, R^ ja R2 “ CH3, R3 ja R4 “ H, m *= O/; kromatografoinnin jälkeen kullanruskea öljy, sp alle huoneen lämpötilan; monometaanisulfonaatti-suola, sp 114-115°C.
10 Välituotteita: 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isokdatsoli ja 4- (4,5-dihydro-2~oksatsolyyli)-2,6-dimetyylifeno-li, hydrokloridisuola, sp 208-210°C (metanolista). Esimerkki 3 15 5-/5-/2,6-dibromi-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)- fenoksi/pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /il; R = CH3, R^ ja Rj = Br, R^ ja R^ = H, m «* O7 Kromatografoinnin jälkeen vaaleankeltainen öljy, sp alle huoneen lämpötilan 2Q Välituotteita: 5- (5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2,6- dibromi-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenolihydrokloridi, puolestaan valmistettu muodostamalla rengas 3,5-dibromi- 4-hydroksi-N-(2-hydroksietyyli)bentsamidista /VIII; R^ ja 25 R2 = Br' R3 3a R4 ** H, m = OJ, sp 172-173°C.
Esimerkki 4 5-/6-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)- fenoksi/heksyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /1; Y = (cH2)g f X - O, Z = N, m = O, R = CH3, 30 R^ ja R-, “ Cl, R3 ja R^ β H7, sp 48-50°C (trietyy- liamiinista) Välituotteita: 5-(6-bromiheksyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli (esimerkki Ib).
i4 85021
Esimerkki 5 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-4-metyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi7-pentyyli7-3-metyyli-isoksat-soli 5 /II; R = CH^, ja Rj = Cl, R^ = CH3' R4 B H, m = 07; kromatografoinnin jälkeen tahmea keltainen öljy, sp alle huoneen lämpötilan.
Välituotteita: 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 1Q 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-4-metyyli-2-oksatsolyyli)fenoli, sp 145-146°C, puolestaan valmistettu 3,5-dikloori-4-hydr-oksi-N-(2-hydroksi-l-metyylietyyli)-bentsamidista, sp 168-170°C (asetonitriilistä).
Esimerkk_i 6 15 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-5-metyyli-2-ok- satsolyyli} fenoksi/-pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /LI; R = CH3, Rx ja R2 = Cl, R3 » H, R4 » CH3, m = 6/ Kromatografoinnin jälkeen keltainen öljy, sp alle huoneenlämpötilan.
20 Välituotteita: 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2,8-dikloori-4-(4,5-dihydro-5-metyyli-2-oksatsolyyli)fenoli, sp 173-174°C, puolestaan valmistettu 3,5-dikloori-4-hydr-oksi-N-(2-hydroksipropyyli)bentsamidista, sp 126-128°C (iso-25 propyyliasetaatista).
Esimerkki 7 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) - fenoksi/-heksyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /1; Y = CH2CH2CH2CH2CH2(CH3), X = O, Z = N, m = O, 3Q R = CH3, R1 ja R2 = Cl, R3 ja R4 = H/
Kromatografoinnin jälkeen väritön öljy.
Välituotteita: 5-(5-bromiheksyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli.
is 85021
Esimerkki 8 5-/4-/2, 6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoks£7pentyyli7-3-metyyli-isoksatsoli /ii y - ch2ch2ch2ch(ch3), x = o, z = n, m - o, 5 R - CH3, R1 ja R2 » Cl, R3 ja R4 ° H/
Kromatografoinnin jälkeen keltainen öljy. Välituotteita: 5-(4-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli.
10 Esimerkki 9 5-/5-/2-bromi-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-6-nitrofenoksi/pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /ττ i R - CH3, Rj^ = Br, R2 = N02, R3 ja R4 = H, m ** 0/, kromatografoinnin jälkeen keltainen öljy.
15 Välituotteita: 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2-bro-mi-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-6-nitrofenoli. Jälkimmäinen, kirkkaankeltainen kiinteä aine, valmistettiin muodostamalla rengas 3-bromi-4-hydroksi-N-(2-hydroksietyy-20 li)-5-nitrobentsamidista, joka oli keltainen kiinteä aine, sp 163-164°C (metanoli-isopropyyliasetaatista). Jälkimmäinen puolestaan valmistettiin bromaamalla 4-hydroksi- 3-nitrobentsoehappo, jolloin saatiin 5-bromi-4-hydroksi- 3-nitrobentsoehappo, sp 233-234°C (keltainen kiinteä aine 25 isopropyyliasetaatista), esteröimällä vastaavaksi metyyli-esteriksi, sp 128-130°C (keltainen kiinteä aine hiili-tetrakloridista) ja antamalla jälkimmäisen reagoida 2-hydr-oksietyyliamiinin kanssa.
Esimerkki 10 30 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)- fenoksi/-3-pentenyyli/-3-metyyli-isoksatsoli (Z-isomeeri)
Ci-, y “ (ch2) 2ch»chch2, x»o, z*»n, m = o, R = CH3, Ri ja R2 “ Cl, R3 3a R4 “ 57# väritön 35 kiinteä aine, sp 52-54°C (t-butyylimetyylieetteristä).
ie 85021 Välituotteita: 2.6- dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli ja 5-(5-kloori-3-pentenyyli)-3-metyyli-isoksatsolin isomeeri, joka on valmistettu cis-1,4-dikloori-2-buteenista 5 ja 3,5-dimetyyli-isoksatsolista.
Esimerkki 11 5-/5-,/2,6-dikloori-4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyy-li)fenoksi7-3-pentenyyli/-3-metyyli-isoksatsoli (E-isomeeri) 10 /1; Y » (CH2) 2CH«*CHCH2, X *= O, Z *= N, m = O, R = CH3» ri 3a R2 " C^' R3 3a R4 = 5/ Väritön kiinteä aine, sp 59-61°C (eetteri-heksaanista).
Välituotteita: 2.6- dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli 15 ja 5-(5-kloori-3-pentenyyli)-3-metyyli-isoksatsolin isomeeri, joka on valmistettu trans-1,4-dikloori-2-buteenis-ta ja 3,5-dimetyyli-isoksatsolista.
Esimerkki 12 5-/7-/¾,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-20 fenoksi/heptyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /5; Y *= (CH2)7, X » O, Z = N, m » O, R - CH3, R3 ja R2 » Cl, R3 ja R4 “ H/ Väritön kiinteä aine, sp 36-37°C (heksaani-eetteristä). Välituotteita: 25 5-(7-bromiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli. Esimerkki 13 5-/3-/2,5-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoksi7propyyII7-3-metyyli-isoksatsoli 30 ύ-t Y " (CH2) 3, X » O, Z = N, m “ O, R ** CH.3,
Ri ja r2 " Cl, R3 ja R4 H7 Väritön kiinteä aine, sp 67-68°C (eetteristä). Välituotteita: 5-(3-jodipropyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 2,6-35 dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli.
17 85021
Esimerkki 14 2-/3,5-dikloori-4-/5-(2-furanyyli)pentyloksi/- fenyyli/-4,5-dihydro-oksatsoli /1; Y = (CH2)5, X = O, Z = HC, m = O, R ** H, R1 5 ja R2 » Cl, R3 ja R4 ° H/
Kromatografoinnin jälkeen kullanruskea öljy.
Välituotteita: 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli ja 2-(5-bromipentyyli)furaani, valmistettu furaanista ja 2o 1,5-dibromipentaanista.
Esimerkki 15 a) 4-(2-furanyyli)-1,4-butadieeni-l,1-dikarboksyy- lihappo
Seosta, jossa oli 122,1 g 2-furaaniakroleiinia, 2^5 225 g malonihappoa, 330 ml pyridiiniä ja 0,5 ml piperi- diiniä, sekoitettiin höyryhauteella 4 tunnin ajan. Reak-tioseos konsentroitiin vakuumissa, lisättiin 1 litra vettä ja seos tehtiin happamaksi 6N kloorivetyhapon avulla. Keltainen kiinteä tuote (120 g) otettiin talteen, pes-2o tiin vedellä, kuivattiin ja käytettiin suoraan seuraavaan reaktioon.
b) 5-(2-furanyyli)valeriaanahappo
Kohdassa a) saatu happo liuotettiin kaliumhydr-oksidin vesiliuokseen ja hydrattiin 2 g:n palladiumhiili-25 katalyyttiä läsnä ollessa 4 tunnin ajan. Hydrattu tuote tehtiin happamaksi, eristettiin ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:n kanssa pyridiiniä 11 tunnin ajan dekarboksylaation aikaansaamiseksi. Muodostunut tuote eristettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 60,4 g 30 5-(2-furanyyli)valeriaanahappoa, kp 105-120°C (0,07 mm).
c) 5-(2-furanyyli)pentanoli 5-(2-furanyyli)valeriaanahappo (60,4 g) pelkistettiin 13,7 g:lla litiumalumiinihydridiä 400 ml:ssa tetrahydrofuraania kuumentaen palautusjäähdyttäen noin 35 16 tunnin ajan. Tuote eristettiin ja puhdistettiin tislaa- 18 85021 maila, jolloin saatiin 51,4 g 5-(2-furanyyli)pentanolia, kp 70-73°C (0,1 mm).
d) 5-(2-furanyyli)pentanoliasetaatti 5-(2-furanyyli)pentanoli (81,8 g) esteröitiin 5 käyttäen 100 ml etikkahapon anhydridiä ja 200 mg dime-tyyliaminopyridiiniä, jolloin saatiin 97,0 g asetaatti-esteriä, kp 74-75°C (0,1 mm).
e) 5-(5-asetyyli-2-furanyyli)pentanoliasetaatti
Seokseen, jossa oli 100 ml trifluorietikkahapon 10 anhydridiä ja 100 ml jääetikkaa, lisättiin 89 g 5-(2-furanyyli) pentanoliasetaattia 100 ml:ssa etikkahappoa. Reak-tioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa noin 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenidikloridilla. Uutteet konsentroitiin ja 15 jäännös tislattiin, jolloin saatiin 60,6 g 5-(5-asetyyli- 2-furanyyli)pentanoliasetaattia, kp 120-123°C (0,05 mm).
f) 5-(5-asetyyli-2-furanyyli)pentanoli 5-(5-asetyyli-2-furanyyli)pentanoliasetaatti (60,6 g) hydrolysoitiin käyttäen 3 g natriummetoksidia 20 900 ml:ssa absoluuttista metanolia ja tuote eristettiin, jolloin saatiin 37,3 g 5-(5-asetyyli-2-furanyyli)pentanolia, kp 132-135°C (0,1 mm).
g) 2-(5-klooripentyyli)-5-asetyylifuraani /IV; Z ~ CH3COC, Hai »Cl, R = H, Y = (CH^^.
25 5-(5 -asetyyli-2-furanyyli) pentanolia (9,8 g), 13,1 g trifenyylifosfiinia ja 100 ml hiilitetrakloridia yhdistettiin ja niitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin eetteriin ja suodatettiin. Suodos 30 konsentroitiin ja jäännös tislattiin kaksi kertaa, jolloin saatiin 2-(5-klooripentyyli)-5-asetyylifuraania, kp 100-102°C (0,05 mm), saannon ollessa 60 %.
h) 2-/3,5-dikloori-4-/3-(5-asetyyli-2-furanyyli)- pentyylioksi7fenyyli7-4,5-dihydro-oksatsoli 35 /ϊ; Y = (CH2)5, X = O, Z CH3COC, m - 0, R - H, 19 85021 ja R2 0 Cl, Rg ja n |7 voidaan valmistaa antamalla 2-(5-klooripentyyli)-5-asetyylifuraanin reagoida 2,6-di-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenolin kanssa kalium-karbonaatin ja natriumjodidin läsnä ollessa, esimerkin 1, 5 osan (c) yleisen menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 16 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoksi7pentyyli/-3-isoksatsolimetanoli /11; R = HOCH2, rx ja R2 “ Cl, R3 ja R4 = H, m = 6/ 10 Väritön kiinteä aine, sp 65-66°C (heksaani-isopropyyliase-taatista) Välituotteita: 2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoli ja 5-(5-klooripentyyli)-3-hydroksimetyyli-isoksatsoli, 15 valmistettu 3-hydroksimetyyli-5-metyyli-isoksatsolista ja l-kloori-4-bromibutaanista.
Esimerkki 17 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoksi/pentyyLi/-3-isoksatsolyylimetyylimetyyli-20 butaanidioaatti 71; Y “ (CH2)5, Χ·0, Z-N, m-O, R» H3COOC-(CH2)2COOCH2, Rx ja R2 = Cl, R3 ja R4 = hJ Liuokseen, jossa oli 5,0 g 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-di-hydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7pentyyli7-3-isoksatsolimeta-25 nolia (esimerkki 16), 1,75 g monometyylisukkinaattia ja katalyyttinen määrä p-dimetyyliaminopyridiiniä 100 mi:ssa kloroformia 0°C:ssa, lisättiin 2,6 g disykioheksyylikarbodi-imidiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan ja sitten se suodatettiin ja konsentroitii, 30 jolloin saatiin 4,5 g tuotetta, josta uudelleenkiteytet-täessä isopropyyliasetaatti-heksaanista saatiin 4,2 g 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/-pentyyli/-3-isoksatsolyylimetyylimetyylibutaanidioaattia, sp 39-41°C.
2o 85021
Esimerkki 18 5-/5-/2,6-dikl°ori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoksi/pentyylf/-3-(metoksimetyyli)isoksatsoli /ΐ; Y = (Ci^)^/ X *= O, Z = N, m «* 0, R = CH3OCH2, 5 R2 ja R2 » Cl, R3 ja R4 H?.
Liuokseen, jossa oli 6,8 g 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-di-hydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/pentyyli/-3-isoksatsolimeta-nolia (esimerkki 16) 100 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,45 g natriumhydridiä. Kun vedyn kehitys oli 10 loppunut, liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin 1,1 ml metyylijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin eetterillä ja pestiin hyvin vedellä. Haihdutettamalla liuotin ja kromatografoimalla saatiin 3,1 g tuotetta tahmeana 15 keltaisena öljynä.
Esimerkki 19 a) 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy-li)fenoksi7pentyyli/-3-isoksatsolyylimetoksimetok-sietyyliasetaatti 20 /j; Y 13 (CH2)5' X “ °f Z = N, m = O, R » CH-jCOO- (CH2)2OCH2OCH2, R ja R2 = Cl, R3 ja R4 0 H/ Valmistettiin 4,0 g:sta 5-/5-/?,6-dikloori-4-(4,5-dihydro- 2-oksatsolyyli)fenoksi7pentyyli7-3-isoksatsolimetanolia (esimerkki 16) ja 2,0 g:sta 2-asetoksietoksimetyylibromi-25 dia /CH3COOCH2CH2OCH2Br7 natriumhydridin läsnä ollessa esimerkin 18 menetelmän mukaisesti ja saatiin värittömänä öljynä (2,4 g).
b) 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatso-lyyli)fenoksi/pentyyli/-3-isoksatsolyylimetoksi- 30 metoksietanoli /1; Y » (<3Η2) s, X = O, Z = N, m « O, R « HO(CH2)2-OCH2OCH2, R^ ja » Cl, R3 ja R^ = H/ Valmistettiin hydrolysoimalla osan (a) asetaatti litiumhydroksidin avulla metanolissa 12 tunnin aikana huoneen lämpötilassa 35 ja saatiin vaaleankeltaisena öljynä (2,8 g).
2i 85021
Lisäksi on mahdollista panna 5-/5-/2,6-dikloori- 4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/pentyyli7-3-isoksat-solimetanoli (esimerkki 16) reagoimaan tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan 3-kloorimetyyli-5-/5-/2,6-dikloo-5 ri-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/pentyyli/isoks- atsoli /Ji Y *= (CH2)5, X » O, Z ** N, m D O, R = ClCH2, R^ ja R2 " Cl, R^ ja R^ ** H/, ja panna jälkimmäinen vuorostaan reagoimaan ammoniakin tai amiinin esim. etyyli-amiinin, dimetyyliamiinin, pyrrolidiinin, piperidiinin 1Q tai morfoliinin kanssa, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa on 3-aminometyyli-, 3-etyyliaminometyyli-, 3-dime-tyyliamino-, 3-(1-pyrrolidyyli)metyyli-, 3-(1-piperidi-nyyli)metyyli- tai 3-(4-morfolinyyli)metyyliryhmä.
Esimerkki 20 15 a) 4-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-2,6-dimetyyli- fenoli-N-oksidi
Kloorivetykaasua johdettiin 11 minuutin ajan seoksen läpi, jossa oli 13,45 g 3,5-dimetyyli-4-hydroksibents-aldehydiä ja 9,3 g 2,3-butaanidioni-mono-oksiimia 66,7 ml: 2o ssa jääetikkaa. Reaktioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja kiinteä tuote otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 14,86 g 4—(4,5— dimetyyli-2-oksatsolyyli)-2,6-dimetyylifenoli-N-oksidia sen hydrokloridisuolana, sp 198-201°.
25 b) 4-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-2,6-dimetyyli- fenoli /ΪΧ; R^ R2, R3 ja R4 » CH3, m*» Q/.
Seokseen, jossa oli 14,86 g 4-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-2,6-dimetyylifenoli-N-oksidihydrokloridia 30 ja 220 ml etikkahappoa ja jota sekoitettiin 100°C:ssa, lisättiin annoksittain 28 g sinkkipölyä. Reaktioseosta sekoitettiin 100°C:ssa 1,5 tunnin ajan ja pidettiin huoneen lämpötilassa kolmen päivän ajan. Tuote eristettiin suorittamalla jakaannuttaminen etyyliasetaatin ja veden 35 kesken. Etyyliasetaattifraktiosta saatiin 11 g tuotetta, 22 85021 joka uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 7,31 g 4-(4,b-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-2,6-dimetyy-lifenolia, sp 203-205°C.
c) 5-/5-/4-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-2,6-di-5 metyylifenoksi/pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli (il; R, R^, R2' R3 3a R4 “ Cii3' m D 0/, hydroklo-ridisuola, sp 136-140°C (värittömiä rakeita etanolista) valmistettiin 4-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-2,6-dime-tyyl ifenolista ja 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksat-10 solista.
Esimerkki 21 a) 2-(3,5-dikloori-4-hydroksifenyyli)-4,5-dimetyy-lioksatsoli-N-oksidi
Valmistettiin 19,1 g:sta 3,5-dikloori-4-hydroksibentsalde-15 hydiä ja 10,1 g:sta butaanidionimono-oksiimia muurahaishapossa kloorivetykaasun läsnä ollessa. Saatiin 12,2 g tuotetta, sp 221-223°C.
b) 3,5-dikloori-4-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-fenoli 20 /IX; Rj ja R2 “ Cl, R3 ja R4 » CH3, m » 67
Titaanitrikloridiliuosta (20 %, 100 ml) lisättiin tipoittaan 30 minuutin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli 15,0 g osan (a) N-oksidia 1000 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tuote eristettiin ja saatiin 9,0 g 3,5-dikloori-4-(4,5-di-25 metyyli-2-oksatsolyyli)fenolia, sp 228-229°C.
c) 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dimetyyli-2-oksatso-lyyli)fenoksi7pentyylf7-3-metyyli-isoksatsoli /11; m ** O, R «» CH3» ri ja Rj " Cl, R3 ja R^ *» ch37 30 Sp 61-62°C (väritön kiinteä aine trietyyliamiinista), valmistettiin 3,5-dikloori-4-(4,5-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-fenolista ja 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolista Esimerkki 22 5-/4-/2,6-dikloori-4-(4,5-dimetyyli-2-oksatso-35 lyyli)fenoksi/butyyli/-3-metyyli-isoksatsoli 23 85021 /'τ·, Υ · (CH2)4, X > Ο, Ζ = N, m - O, R = CH_, ja R2 0 Cl, R^ ja R^ “ CH^7
Sp 64-65°C (eetteri-heksaanista) valmistettiin 3,5-dikloo-ri-4-(4,5-dimetyyli~2-oksatsolyyli)fenolista (esimerkki 5 21b) ja 5-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-isoksatsolista.
Esimerkki 23 2-/5-/2,6-diklcori-4-(2-oksatsolyyli)fenoksi/pen-tyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /II; R = CH^, ja R2 D Cl, R^ ja R^ ° H, m D 0/ 10 Vaaleankullanruskea jauhe, sp 39-41°C (eetteri-heksaanista). Esimerkki 24 a) Metyyli-3-bromi-5-kloori-4-//S-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)pentyyli/oksi/bentsoaatti {X; Y = (CH2)5, Z » N, R » CH3, ^ - Cl, R2 = Br, 15 Alk = CH^/
Valmistettiin 41, 3 g:sta metyyli-3-bromi-5-kloori-4-hydr-oksibentsoaattia (valmistettu bromaamalla 3-kloori-4-hydroksibentsoehappo ja esteröimällä), 40,6 g:sta 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolia, 61,7 g:sta kalium-20 karbonaattia ja 0,2 g:sta natriumjodidia 500 ml:ssa dime-tyyliformamidia 2 tunnin aikana 90-95°C:ssa ja saatiin värittömänä öljynä, kun oli suoritettu kromatografointi käyttäen piidioksidia.
b) 3-bromi-5-kloori-4-//5-(3-metyyli-5-isoksat-25 solyyli)pentyyli/oksi/bintsoehappo /XI; Y e (Ci^)^, Z “N, R ** CH^, R^ e Cl, Rj » Br/. Valmistettiin hydrolysoimalla 51,3 g osan (a) esteriä 3,1 g:n avulla litium-hydroksidia liuoksessa, jossa oli 500 ml metanolia ja 10 ml vettä, kuumentaen palautusjäähdyttäen yön ajan. Reaktio-30 seos laimennettiin, tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Viimeksi mainitusta saatiin 42,8 g tuotetta, sp 104-105°C, kun oli suoritettu uudelleenkiteytys eetteri-heksaanista.
c) 3-bromi-5-kloori-N-(2-kloorietyyli)-4-//5-(3- 35 metyyli-5-isoksatsolyyli)penty^7oksi/bentsamidi 24 85021 /JII; X » Ο, Υ » (CH2)5, ζ = N, m D O, R =* CH3, R^ *» Cl, R2 " Br, R^ ja R^ = H, Hal'** C17.
Osan (b) happoa (29,2 g) sekoitettiin ylimäärän kanssa tionyylikloridia (noin 35 ml) noin 16 tunnin ajan.
5 Reagoimaton tionyylikloridi imettiin pois ja lisättiin 250 ml kloroformia ja sen jälkeen 21 g 2-kloorietyyli-amiinihydrokloridia. Tämä seos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 80 ml trietyyliamiinia tipoittain. Reaktioseos-ta sekoitettiin yli yön, minkä jälkeen se laimennettiin 10 kloroformilla ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla. Kloroformiliuoksesta saatiin 30,9 g tuotetta riittävän puhtaana käytettäväksi seuraavassa vaiheessa. Kun näyte yhdistettä puhdistettiin kromatografian avulla ja uudel-leenkiteytettiin isopropanolista, sen sp oli 84-86°C.
15 d) 5-/5-/2-bromi-6-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksat- solyyli)fenoksi7pentyyli7-3-metyyli-isoksatsoli /11; R = CH3, R3 = Cl, R2 «* Br, R3 ja R4 = H, m » 0/.
Seosta, jossa oli 19,0 g osan (c) klooriamidia 20 ja 12,0 g 1,8-diatsabisyklo/5.4.0/undek-7-eeniä 250 ml: ssa metyleenidikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kahden päivän ajan. Tuote eristettiin, puhdistettiin sili-kageelin avulla ja uudelleenkiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 10,0 g 5-/5-/2-bromi-6-kloori-4-(4,5-dihyd-25 ro-2-oksatsolyyli)fenoksi/pentyyli7-3-metyyli-isoksatso-lia, sp 41-42°C.
Seuraavat esimerkit 25-29 valmistettiin vastaavilla menetelmillä kuin ne menetelmät, jotka on kuvattu esimerkissä 24.
30 Esimerkki 25 a) Metyyli-3-kloori-4-//5-(3-metyyli-5-isoksatso-lyyli)pentyyli7oksf7-5-nitrobentsoaatti /X; Y “ (CH2)5, Z » N, R - CH3, R-j^ = Cl, R2 N02, Alk *» CH.j7, sp 65-67°C (t-butyylimetyylieetteristä) . 35 Välituote : Metyyli-3-kloori-4-hydroksi-5-nitrobentso- 25 85021 aatti oli keltainen kiinteä aine, sp 1.18-119°C (hiilitet-rakloridista).
b) 3-kloori-4-//5- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -pentyyli7oksi7-5-nitrobentsoehappo 5 /XI; Y = (CH2)5, Z = N, R = CH3, R1 Cl, R2 ~ NO^, sp 94-95°C (heksaani-isopropyyliasetaatista).
C) 3-kloori-N-(2-kloorietyyli)-4-//5-(3-metyyli- 5- isoksatsolyyli)pentyyli/oksi/-5-nitrobentsamidi /III; X ° O, Y = (CH2)5, Z = N, m = O, R » CH3, 10 R^ *=* Cl, R2 d N02, R3 ja R^ “H, Hal'“ Cl/, sp 73-74°C (t-butyylimetyylieetteristä).
d) 5-/5-/2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)- 6- nitrofenoksi/pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /11; R « CH3, R3 = Cl, R2 » N02, R3 ja R4 = H, 15 m => O/, kromatografoinnin jälkeen tahmea keltainen öljy.
Esimerkki 26 a) 3-kloori-5-metyyli-4-//S-(3-metyyli-5-isoksat-solyyli)pentyyl^/oksi/-bentsoehappo 20 /xi; y e (ch2)5, Z *= N, R => ch3, r1 “ Cl, r2 «=» ch3/, sp 98-99°C (eetteri-heksaanista).
Yllä oleva yhdiste valmistettiin 3-kloori-4-hydrok-si-5-metyylibentsaldehydistä, ruskehgavanoransseista hiutaleista, sp 114-116°C (valmistettu 2-kloori-6-metyyli-25 fenolista ja heksametyleenitetra-amiinista trifluorietikka-hapossa), alkvloimalla 5-(5-bromipentyvli)-3-metyyli-isok-satsolilla, jolloin saatiin 3-kloori-5-metyyli-4-//5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)pentyyli7oksi/bentsaldehydi ja hapettamalla viimeksi mainittu hopeanitraatin avulla.
30 b) 3-kloori-N-(2-kloorietyyli)-5-metyyli-4-//5- (3—metyyli-5-isoksatsolyyli)pentyyli/oksi/bentsami-di /ill; X ~ O, Y « (CH2)5, Z = N, m = O, R ~ CH3, R3 « Cl, R2 " CH3, R3 ja R4 ° H, Hal' «= ClJ, sp 84-85°c 35 (eetteristä).
26 85021 c) 5-/5-/2-kloori-4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) - 6-metyylifenoksi/pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /II; R = CH3, R1 = Cl, R2 >= CH3 R3 ja R4 = H, m *» 0/, väritön neste.
5 Esimerkki 27 a) 3-kloori-4-//5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)pentyy li/oksi/-5-tri f luorimetyy liben-soehappo /XI; Y = (CH2) s, Z = N, R CH3, R1 «= Cl, R2 *= CF37. Yllä mainittu yhdiste valmistettiin klooraamalla 10 3-trifluorimetyyli-4-hydroksibentsonitriili, alkyloimalla näin saatu 5-(5-jodipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolilla, jolloin saatiin 3-kloori-4-//5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-pentyyli/oksi/-5-trifluorimetyylibentsonitriili, minkä jälkeen nitriiliryhmä hydrolysoitiin karboksiryhmäksi.
15 b) 3-kloori-N-(2-kloorietyyli)-4-//5-(3-metyyli- 5- isoksatsolyyli)pentyyli/ oksi/-5-trifluorimetyyli-bentsamidi /HI; X ~ O, Y » (CH2)5, Z » N, m = O, R “ CH3, » Cl, R2 «* CF3, R3 ja R4 » H, Hai'*3 Cl/.
20 c) 5-/5-/2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)- 6- (trifluorimetyyli)fenoksi/pentyyli/-3-metyyli-isoksatsoli /ΪΙ; R ° CH3, R1 = Cl, R2 = CF3, Rj ja R4 » H, m «= O/, kromatografoinnin jälkeen vaaleankeltainen 25 neste.
Esimerkki 28 a) 3,5-dikloori-N-(3-klooripropyyli)-4-//5-(3-me-tyyli-5-isoksatsolyyli)pentyyli/oksi/bentsamidi /III; X o O, Y = (CH2)5, Z » N, m » 1, R » CH3, 30 R^ ja R2 «* Cl, R3 ja R4 = H, Hai1·3 Cl7, värittömiä neulasia sp 72-73°C.
b) 5,6-dihydro-2-/4-/5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-pentyylioksi/fenyyli7-4H-l,3-oksatsiini /il; R «* CH3, R]_ ja R2 » Cl, R3 ja R4 » H, m ° 1/, 35 väritön öljy.
27 85021
Esimerkki 29 a) Metyyli-3,5-dikloori-4-//5-(3-metyyli-5-isok-satsolyyli) pentyyli7oksi_7-bentsoaatti /X; Y « (CH2)5, Z ° N, Ro CH3, R1 ja R2 “ Cl, 5 Alk o CH^, kromatografoinnin jälkeen vaaleankel tainen öljy.
b) 3,5-dikloori-4-//5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-pentyyli7oksi7bentsoehappo /XI; Y = (CH2)5, Z o N, R» CH3, R1 ja R2 ° Cl/, 10 sp 77-79°C.
c) 3,5-dikloori-N-(2-kloorietyyli)-4-//5-(3-metyyli- 5-isoksatsolyyli) pentyyli/oksiy^bentsamidi /1II; X “ 0, Y “ (CH2)s, Z = N, m = 0, R » CH3, R3 ja R2 o Cl, R3 ja R4 ° H, Hal'" Cl/, sp 88-90°C. 15 d) 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatso- lyyli)fenoksi7pentyyli7-3-metyyli-isoksatsoli /il; R o CH3, R^ ja R2 D Cl, R3 ja R^ ° H, m D 0/. Liuokseen, jossa oli 1,0 g 3,5-dikloori-N-(2-kloo-rietyyli)-4-//5-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)pentyyli/oksi/-20 bentsamidia 75 ml:ssa metyleenidikloridia, lisättiin 0,92 g 1,8-diatsabisyklo/5.4.0/undek-7-eeniä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 16 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännöksen annettiin jakaantua 150 ml:n etyyliasetaattia ja 50 ml:n vettä kesken.
25 Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluoi-den 1:1 etyyliasetaatti:heksaanilla. Eluoitu aines eris-30 tettiin, liuotettiin eetteriin ja kiteytettiin ympäten, jolloin saatiin 0,60 g (66 %) 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/pentyyli7-3-metyyli-isoksat-solia, vaaleankeltaista kiinteää ainetta, sp 39-40°C, identtistä esimerkin 1(c) yhdisteen kanssa, mikä varmistettiin 35 ohutkerroskromatografiän avulla.
28 8 5021
Esimerkki 30 a) Etyyli-3,5-dikloori-4-/6-(3-metyyli-5-isoksat- solyyli)heksyyli/bentsoaatti /XIV; Y = (CH2)5, Z o N, R - CH3, Rx ja R2 - Cl, 5 Alk = C2H5^*
Liuokseen, jossa oli 1,2 ml heksametyylifosfori-amidia ja 6,7 ml 1,75 M litiumdi-isopropyyliamidia 9 ml: ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa typpikaasun alla, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1,00 g 3,5-dikloori-4-metyyli-1Q bentsoehappoa 3 ml:ssa tetrahydrofuraania. Yhden tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 1,00 g 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tunnin ajan ja sille suoritettiin happo-emäsuutto, jolloin saa-15 tiin 1,3 g raakaa happotuotetta. Tätä käsiteltiin 1 ml: 11a etyylijodidia ja 4,9 g:11a kaliumkarbonaattia 10 ml: ssa dimetyyliformamidia, sekoittaen 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Uuttamalla eetterillä ja pesemällä vedellä saatiin 1 g etyyli-3,5-dikloori-4-/6-(3-metyyli-20 5-isoksatsolyyli)heksyyli7bentsoaattia, joka sopi käytettäväksi seuraavissa reaktioissa.
b) 5-/6Γ-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatso- lyyli)fenyyli7heksyyli7~3-metyyli-isoksatsoli /f; X = CH2, Y = (CH2)5, Z = N, R «= CH-j, ^ ja R2 25 “ Cl, R3 ja R4 ° H7.
Liuosta, jossa oli 2,6 g etyyli-3,5-dikloori-4-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)heksyyliybentsoaattia ja 0,21 g litiumhydroksidia 30 ml:ssa metanolia ja 10 ml: ssa vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin 3Q ajan. Käsittelyn avulla saatiin 2,2 g vastaavaa bentsoehappoa, jota sekoitettiin 2 ml:n kanssa tionyylikloridia kloroformissa 14 tunnin ajan. Seos konsentroitiin ja lisättiin liuokseen, jossa oli 1,00 g etanoliamiinia 50 ml: ssa metyleenidikloridia. Pikasuodatuksen avulla saatiin 35 2-hydroksietyyliamidi (1,7 g) keltaisena kiinteänä aineena.
29 85021
Viimeksi mainittu muutettiin metaanisulfonaattiesterikseen käyttämällä 0,33 ml metaanisulfonyylikloridia ja 0,7 ml trietyyliamiinia metyleenidikloridissa ja mainittu mesy-laatti liuotettiin 100 ml:aan asetonitriiliä, joka sisäl-5 si 1,0 g 1,8-diatsabisyklo/5.4.0/undek-7-eeniä, ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Konsentroimalla ja pikasuodattamalla saatiin 1,0 g 5-/6-/2,6-dikloo-ri-4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenyyli7heksyyli/-3-metyy- li-isoksatsolia, väritöntä kiinteää ainetta, sp 65-66°C, 10 kun se oli uudelleenkiteytetty isopropyyliasetaatti-hek-saanista.
Vaihtoehtoisesti käsiteltiin 2-hydroksietyyliamidi välituotetta tionyylikloridilla, jolloin muodostui N-(2-kloorietyyli)-3,5-dikloori-4-/i>-(3-metyyli-5-isoksat-15 solyyli)heksyyli/bentsamidia /III; X *=> CH2, Y *» (CI^)^, Z ** N, m » 0, R *» CH^, R^ ja R2 c Cl, R^ ja R^ 0 H,
Hai'“Cl/ ja viimeksi mainitun sitten muodostaessa renkaan saatiin lopullinen tuote.
Arvioitaessa kaavojen I ja III mukaisia yhdistei-20 tä biologisesti on osoittautunut, että niillä on vaikutusta viruksia vastaan. Ne ovat hyödyllisiä estämään virusten lisääntymistä in vitro ja tehoavat ensisijaisesti pikornaviruksia, erityisesti useita rhinovirustyyppejä vastaan. Testattaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä in vitro 25 pikornaviruksia vastaan osoittautui, että virusten lisääntyminen estyi minimaalisten inhiboivien konsentraatioi-den (MIC) ollessa väliltä noin 0,003-3 mikrogrammaa mil-lilitrassa.
MIC-arvot määritettiin standardiplakkienvähentä-30 miskokeella seuraavasti: Yhden solukerroksen solumattoina olevia HeLa (Ohio)-soluja infektoitiin käyttäen viruspi-toisuutta, joka aiheutti noin 80 plakkia solumattoa kohden viruskontrolleissa (ei mukana lääkettä). Testattavasta yhdisteestä tehtiin laimennussarja ja se sisällytettiin 35 agarelatusainepäällysteeseen ja joissakin tapauksissa sen 3o 85021 annettiin olla läsnä myös adsorptiovaiheessa. MIC määritettiin siksi yhdisteen pitoisuudeksi, joka vähensi plakkien lukumäärää 50 %:lla verrattuna käsittelemättömään viruskontrolliin.
5 Standarditestimenetelmässä yhdisteet testattiin koeryhmää vastaan, joka sisälsi viisitoista ihmisen rhinovirus (HRV)-serotyyppiä, nimittäin serotyypit HRV-2, -IA, -IB, —6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 ja -41. Määritettiin MIC-arvo jokaiselle rhino-10 virusserotyypille ja kunkin yhdisteen tehokkuus määritettiin MlCgg-arvona, joka on se yhdisteen pitoisuus, joka vaaditaan inhiboimaan 80 % testatuista serotyypeistä.
In vivo-kokeissa infektoitiin valkeita Swiss-hii-riä, jotka painoivat keskimäärin 20 g 2 LD5Q:llä poliovi-15 rusta, joka oli tyyppiä 2, MEF-kantaa, ruiskuttamalla 0,03 ml virusta (540 plakin muodostavaa yksikköä) vasempaan aivopuoliskoon. Hiiriä lääkittiin vatsan sisään koeyhdis-teellä, joka oli suspensiona traganttikumissa, tuntia ennen tartunnan antamista 6 tuntia tartunnan antamisen 20 jälkeen ja sitten kaksi kertaa päivässä kaikkiaan 10 päivän ajan. Kokeeseen otettiin mukaan sopivia tehottomalla lääkkeellä lääkittyjä hiiriä ja kaikki hiiret tarkistettiin kaksi kertaa päivässä kuoleman varalta. Koe lopetettiin 14 päivän kuluttua tartunnan antamisesta.
25 Keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatiot plasmassa mitattiin jäniskoirilta seuraavan menetelmän mukaisesti: Eläinten, joiden paino oli väliltä 8,5-11,5 kg, annettiin paastota yli yön, ennen kuin niille annettiin suun kautta 25 mg/kg testattavaa yhdistettä, joka oli liuo-30 tettu maissiöljyyn (125 mg/ml) ja suljettu gelatiinikap-seleihin. Verinäytteitä otettiin valituin aikavälein aina kuuteen tuntiin asti lääkkeen antamisesta ja ne analysoitiin kromatografisilla standardimenetelmillä testattavan yhdisteen keskimääräisen maksimikonsentraation määrittämi-35 seksi mikrogrammoina millilitrassa (keskimääräinen Cmaxy 3i 85021
Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut koetulokset.
A. Kaavan I mukaisia yhdisteitä
Esim. MIC MlCgg Konsentraatio plasmassa nro (polio 2) . (koiralla) keskimäärin
Rninovirus _ , .
C , /Uq/ml max / ^' 1c 0,59 0,126 1,57 + 0,35 2 3,1 0,43 4,26 + 0,47 3 2 0,59 4 0,58 0,41 1,53 + 0,15 5 4,6 0,37 1,53 + 0,14 6 2,6 0,34 7 2,9 0,89 2,11 + 0,61 8 IA 0,64 9 2,1 0,3 10 IA 0,74 11 0,4 Q,Q6(a) 12 0,48 0,12(a) 13 3,1 0,04(a) 14 12,5 2,0(b) 16 3,1 0,5 17 8,5 0,14(a) 18 0,39 0,02(a) 19b IA 1,8(b) 20c IA 0,84 21c IA 0,53 2,13 + 0,48 22 IA 0,67 23 0,82 0,45(c) 24d 0,97 0,23 25d 0,4 0,03(a) 26 0,8 0,33 27c IA 0,56
28b IA NT
30 1,4 0,73 32 85021 B. Kaavan III mukaisia yhdisteitä
Esim. MIC MIC
nro (polio 2) (Rhinovirus) 24c 2,1 0,6 5 (a) 25c 0,86 0,08 26b 1,13 0,63
28a IA NT
29c 0,48 0,28 10 IA ° tehoton (a) *» ainoastaan HRV-2:ta vastaan (b) = viittä HRV-serotyyppiä vastaan (c) e kuutta HRV-serotyyppiä vastaan NT «=> ei vielä testattu 15 Esimerkin 1(c) yhdiste 5-/5-/2,6-dikloori-4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi/'pentyyl_i7-3-metyyli-isoksatsoli testattiin hiirissä poliovirus-2:ta vastaan seuraavin tuloksin:
Hengissä säilyneitä - 14. päivä 2o tartunnan antamisesta__ 50 mg/kg/päivä 2/20 100 mg/kg/päivä 5/20 200 mg/kg/päivä 6/20 tehoton lääke 1/20 25 Useissa tapauksissa on todettu, että kaavojen I ja II mukaisilla yhdisteillä on paremmat rhinoviruksen vastaiset MICgQ-arvot ja/tai plasman konsentraation C -arvot kuin vastaavilla yhdisteillä, joilla on ai-max noastaan yksi substituentti tai ei ollenkaan substi-30 tuenttia fenyylirenkaassa X-sidoksen viereisissä asemissa.
Tämä parannus näkyy erityisen selvästi verrattaessa seuraavilla kolmella yhdisteellä saatuja koetuloksia: A. 5-/5-/2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fen-35 oksi7pentyyli7-3-metyyli-isoksatsoli (esim. le) 33 85021 B. 5-/5-/2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/-pentyyli7-3-metyyli-isoksatsoli (EPO-patenttihakemus 137,242, esim. 15b) C. 5-/5-,/4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7pentyyli/-3- 5 metyyli-isoksatsoli (EPO-patenttihakemus 137 242, esim. 2c)
Yhdiste MICon C
80 max A 0,23(a) 1,57 + 0,35 B 0,57(a) 0,17 + 0,10 10 c 2/2(b) (a) 53 rhinovirusserotyyppiä vastaan (b) 15 rhinovirusserotyyppiä vastaan
Vielä eräässä tapauksessa todettiin, että esi- 15 merkin 2 yhdisteellä, 5-/5-/4-(4,5-dihydro-2-oksatso- lyyli)-2,6-dimetyylifenoksi7pentyyli/-3-metyyli-isoksatso- lilla, oli plasman pitoisuuden C -arvo 4,26 + 0,47, kun taas vastaavalla monometyyliyhdisteellä, 5-/5-/4-(4,5-di- hydro-2-oksatsolyyli)-2-metyylifenoksi/pentyyli/-3-metyyli- 20 isoksatsolilla oli C -arvo ainoastaan noin 0,50.
max
Muita yhdisteitä, jotka ovat poikkeuksellisen tehokkaita rhinoviruksia vastaan in vitro, ovat esimerkkien 9, 24(d) ja 26 yhdisteet (katso yllä olevaa taulukkoa).
Viruksia vastaan käytettävät valmisteet kaavataan 25 käyttöä varten valmistaen laimea liuos tai suspensio farmaseuttisesti hyväksyttävään vesi-, orgaaniseen tai vesipitoiseen orgaaniseen väliaineeseen ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten suoneen tai lihakseen annettavana ruiskeena tai nenänsisäistä tai silmäkäyttöä varten; 30 tai niistä valmistetaan tabletteja, kapseleita tai vesi-suspensioita käyttäen tavanomaisia kantaja-aineita suun kautta tapahtuvaa antamista varten.
34 85021
Patenttivaatimukset 1. Menetelmä virusten vastaisten isoksatsolien tai furaanien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 R.
i1 <ch )
R ___ I vLR-T
111 10 V—^ % jossa X on 0 tai CH2; Y on 3-9 hiiliatomia sisältävä alkyleenisilta, johon voi 15 haluttaessa sisältyä välille olefiinisidos;
Z on N tai R5C, missä R5 on vety tai C2-alkanoyyli, sillä ehdolla, että 1) kun Z on N, R on metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, alempialkoksilla, hydroksialempialkoksialkoksilla tai ryhmällä 20 -0-C-(CH2)2-C00CH3, ja 2) kun Z on CH tai CC0CH3, niin R
0 on vety; m on O tai 1; R on vety tai metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 25 hydroksilla, alempialkoksilla, hydroksialempialkoksial- koksilla tai ryhmällä -0-C-( CH2 )2-COOCH3; 0
Rx ja R2 ovat halogeeni, metyyli, nitro tai trifluorime-tyyli; ja 30 R3 ja R4 ovat vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyli; tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ok-satsoli- tai oksatsiinirenkaan 4,5-asemassa ei ole kak-35 soissidosta ja jossa R on metyyli, muodostetaan rengas seuraavan kaavan mukaiseen yhdisteeseen 35 85021 :*ι ^ Il "Λ O R-j Ry· I fj \\ n i 3 ,4 N^0J Y-X— P y— C-NH(CH2)mCH CH-Hal'
5 I
R2 jossa Hai' on kloori tai bromi, kuumentamalla viimeksi mainittua yhdistettä inertissä liuottimessa hapon aksep-10 torin läsnäollessa, jolloin eivät tule kysymykseen yhdisteet, joissa Y on olefiinisidoksen sisältävä alkyleeni-silta; tai b) sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on O, annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen 15 R ---^ “Ti i Z J Y-Hal 20 jossa Hai on kloori, bromi tai jodi ja R on H, CH3 tai CH20H, sillä ehdolla, että kun Z on N, niin R on CH3 tai CH20H, ja kun Z on CH tai CCOCH3, niin R on H, reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolan 25 kanssa „ (Won fr il \r~ so R2 haluttaessa esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, 35 jossa R on hydroksimetyyli, antamalla sen reagoida hapon anhydridin tai halogenidin kanssa, jolloin saadaan yhdis- 36 8 5021 te, jossa R on metoksikarbonyylietyylikarbonyylioksime-tyyli; haluttaessa eetteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksimetyyli, antamalla sen reagoida 5 alempialkyylihalogenidin tai (suojattu hydroksi)(alempi alkoksi)alkyylihalogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, jolloin suojaryhmiin poistamisen jälkeen saadaan yhdiste, jossa R on alempialkoksimetyyli tai hydrok-sialempialkoksialkoksimetyyli; ja 10 haluttaessa muutetaan saatu emäksinen yhdiste sen happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste 15 (P*2)m R-1- Ri N' R3 Π Γ >—v II : N J—(CH2) 5-0 —^-U A_R4 20 *2 jossa m on 0 tai 1; R on metyyli tai hydroksimetyyli; 25 Ri ja R2 voivat kumpikin olla halogeeni, metyyli, nitro tai trifluorimetyyli; ja R3 ja R4 voivat kumpikin olla vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[5-[2,6-di-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi]pentyyli]- 3-metyyli-isokatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75134885A | 1985-07-02 | 1985-07-02 | |
| US75134885 | 1985-07-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862794A0 FI862794A0 (fi) | 1986-07-01 |
| FI862794A FI862794A (fi) | 1987-01-03 |
| FI85021B FI85021B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85021C true FI85021C (fi) | 1992-02-25 |
Family
ID=25021592
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862795A FI862795A (fi) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliskt substituerade fenoxyalkyl-isoxazoler och -furaner. |
| FI862794A FI85021C (fi) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av antivirala isoxazoler eller furaner. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862795A FI862795A (fi) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliskt substituerade fenoxyalkyl-isoxazoler och -furaner. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0207453B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0768242B2 (fi) |
| KR (2) | KR900001314B1 (fi) |
| AR (4) | AR241705A1 (fi) |
| AT (2) | ATE107645T1 (fi) |
| AU (2) | AU589190B2 (fi) |
| CA (2) | CA1280753C (fi) |
| DE (3) | DE3689924D1 (fi) |
| DK (2) | DK171275B1 (fi) |
| ES (5) | ES8802518A1 (fi) |
| FI (2) | FI862795A (fi) |
| GR (2) | GR861695B (fi) |
| IE (2) | IE59755B1 (fi) |
| IL (2) | IL79309A (fi) |
| MX (4) | MX2954A (fi) |
| MY (1) | MY102908A (fi) |
| NO (2) | NO164977C (fi) |
| NZ (1) | NZ216678A (fi) |
| PH (2) | PH23197A (fi) |
| PT (2) | PT82891B (fi) |
| ZA (2) | ZA864873B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1280753C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-26 | Philip Michael Carabateas | Process for preparing heterocyclic substituted- phenoxyalkyl isoxazoles and-furans |
| IE59813B1 (en) * | 1986-05-09 | 1994-04-06 | Warner Lambert Co | Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US5051437A (en) * | 1986-06-24 | 1991-09-24 | Sterling Drug Inc. | Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents |
| GB8807275D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Synphar Lab Inc | Chemical compounds |
| ES2141076T3 (es) | 1988-09-01 | 2000-03-16 | Bayer Ag | Proteina del receptor de rinovirus humano que inhibe la infectividad del virus. |
| US6051231A (en) * | 1988-09-01 | 2000-04-18 | Bayer Corporation | Antiviral methods and prepations |
| US6143298A (en) * | 1988-09-01 | 2000-11-07 | Bayer Corporation | Soluble truncated forms of ICAM-1 |
| ZA896668B (en) * | 1988-09-01 | 1990-06-27 | Molecular Therapeutics Inc | A human rhinovirus receptor protein that inhibits virus infectivity |
| US6514936B1 (en) | 1988-09-01 | 2003-02-04 | Bayer Corporation | Antiviral methods using human rhinovirus receptor (ICAM-1) |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| US4945164A (en) * | 1989-08-18 | 1990-07-31 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof |
| US5110821A (en) * | 1989-08-18 | 1992-05-05 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| US4942241A (en) * | 1989-08-21 | 1990-07-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5175178A (en) * | 1989-08-21 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US6107461A (en) * | 1990-07-20 | 2000-08-22 | Bayer Corporation | Multimeric forms of human rhinovirus receptor and fragments thereof, and method of use |
| US5686582A (en) * | 1990-07-20 | 1997-11-11 | Bayer Corporation | Multimeric forms of human rhinovirus receptor protein |
| US5686581A (en) * | 1990-07-20 | 1997-11-11 | Bayer Corporation | Multimeric form of human rhinovirus receptor protein |
| EP0468257B1 (en) * | 1990-07-20 | 1999-09-01 | Bayer Corporation | Multimeric form of human rhinovirus receptor protein |
| IT1247509B (it) * | 1991-04-19 | 1994-12-17 | Univ Cagliari | Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus |
| US5175177A (en) * | 1991-07-17 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5349068A (en) * | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5514781A (en) * | 1994-04-11 | 1996-05-07 | Bayer Corporation | Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins |
| US5514679A (en) * | 1994-05-13 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor |
| US5453433A (en) * | 1994-05-13 | 1995-09-26 | Sterling Winthrop Inc. | Thiadiazoles and antipicornaviral compositions |
| WO2005005423A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators |
| EP1866293A1 (en) | 2005-03-31 | 2007-12-19 | UCB Pharma, S.A. | Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| JP2012532102A (ja) * | 2009-06-30 | 2012-12-13 | シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | デングウイルス感染の治療法および予防法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA1280753C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-26 | Philip Michael Carabateas | Process for preparing heterocyclic substituted- phenoxyalkyl isoxazoles and-furans |
-
1986
- 1986-06-24 CA CA000512258A patent/CA1280753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 CA CA000512264A patent/CA1299176C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 PH PH33947A patent/PH23197A/en unknown
- 1986-06-25 PH PH33948A patent/PH22321A/en unknown
- 1986-06-25 ES ES556812A patent/ES8802518A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 ES ES556811A patent/ES8802517A1/es not_active Expired
- 1986-06-26 AT AT86108744T patent/ATE107645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 IE IE172486A patent/IE59755B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 IE IE172386A patent/IE66234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 EP EP86108744A patent/EP0207453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 EP EP86108745A patent/EP0207454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 NZ NZ216678A patent/NZ216678A/xx unknown
- 1986-06-26 DE DE3689924A patent/DE3689924D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-26 DE DE3689924T patent/DE3689924T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 AT AT86108745T patent/ATE80397T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 DE DE8686108745T patent/DE3686677T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-27 MX MX295486A patent/MX2954A/es unknown
- 1986-06-30 GR GR861695A patent/GR861695B/el unknown
- 1986-06-30 GR GR861697A patent/GR861697B/el unknown
- 1986-07-01 PT PT82891A patent/PT82891B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 KR KR1019860005307A patent/KR900001314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 ZA ZA864873A patent/ZA864873B/xx unknown
- 1986-07-01 IL IL79309A patent/IL79309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 AU AU59457/86A patent/AU589190B2/en not_active Ceased
- 1986-07-01 PT PT82892A patent/PT82892B/pt active IP Right Grant
- 1986-07-01 ZA ZA864872A patent/ZA864872B/xx unknown
- 1986-07-01 NO NO862651A patent/NO164977C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 FI FI862795A patent/FI862795A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-07-01 DK DK312986A patent/DK171275B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 AU AU59456/86A patent/AU587622B2/en not_active Ceased
- 1986-07-01 DK DK198603130A patent/DK173467B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 NO NO862650A patent/NO165023C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 FI FI862794A patent/FI85021C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 IL IL79308A patent/IL79308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 KR KR1019860005308A patent/KR900001315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-02 JP JP61155928A patent/JPH0768242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 JP JP61155927A patent/JPH0819128B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 AR AR86304418A patent/AR241705A1/es active
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002033A patent/MY102908A/en unknown
- 1987-12-04 ES ES557778A patent/ES8802153A1/es not_active Expired
- 1987-12-07 ES ES557779A patent/ES8801649A1/es not_active Expired
- 1987-12-07 ES ES557780A patent/ES8801651A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-03-07 AR AR90316339A patent/AR242572A1/es active
- 1990-03-28 AR AR90316484A patent/AR242573A1/es active
- 1990-03-28 AR AR90316483A patent/AR244686A1/es active
-
1991
- 1991-06-28 MX MX9100032A patent/MX9100032A/es unknown
- 1991-06-28 MX MX9100033A patent/MX9100033A/es unknown
- 1991-06-28 MX MX9100029A patent/MX9100029A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85021C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala isoxazoler eller furaner. | |
| AU2003208105C1 (en) | Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions | |
| CA2627541C (en) | Oxazole compound and pharmaceutical composition | |
| RU2191179C2 (ru) | Бензоксазиновые или пиридооксазиновые соединения, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, обладающие антибактериальной активностью, способы лечения бактериальных инфекций | |
| EP0137242B1 (en) | (substituted) phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof | |
| US4843087A (en) | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents | |
| KR20110050615A (ko) | 항종양 활성을 가지는 ｈｓｐ90 조절성 5-페닐-이속사졸-3-카르복사미드 | |
| US4861791A (en) | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents | |
| US4942241A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| US4945164A (en) | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof | |
| EP0413289B1 (en) | Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| IL299949A (en) | A process for the preparation of aminofurans | |
| US5175178A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| US5002960A (en) | N-haloalkyl-4-(isoxazol-5-yl)alkoxy benzamides | |
| US5051437A (en) | Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents | |
| US5110821A (en) | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| WO1998028254A1 (fr) | Derives d'acide propionique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SANOFI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| MA | Patent expired |