DK173467B1 - Phenoxyalkylisoxazol- eller -furanforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antivirale farmaceutiske præparater - Google Patents
Phenoxyalkylisoxazol- eller -furanforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antivirale farmaceutiske præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK173467B1 DK173467B1 DK198603130A DK313086A DK173467B1 DK 173467 B1 DK173467 B1 DK 173467B1 DK 198603130 A DK198603130 A DK 198603130A DK 313086 A DK313086 A DK 313086A DK 173467 B1 DK173467 B1 DK 173467B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- het
- formula
- methylisoxazole
- pentyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
i DK 173467 B1
Phenoxyalkylisoxazol· eller -furanforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, mellemprodukt til brug ved fremgangsmåden og antivirale farmaceutiske præparater indeholdende en sådan 5 Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte hetero-cycliske substituerede phenoxyalkylisoxazoler og -furaner, fremgangsmåde til fremstilling heraf, et mellemprodukt til brug ved fremstillingen og farmaceutiske præparater indeholdende disse antivirale midler.
10
Europæisk patentansøgning nr. 111 345 (US patentskrift nr. 4 451 476) omhandler antivirale aktive forbindelser med formlen 15 Rn-i 11 i N 'L(CH2)n-0-Ar vcr 20 hvori R betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, n er et helt tal fra 4 til 8; og Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, cyano, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, 1-oximino lavere 25 alkyl, hydrazinocarbonyl, carbamyl og N,N-di-lavere al-kylcarbamyl.
Europæisk patentsøgning nr. 137 242 omhandler antivirale aktive forbindelser med formlen 30 r7TTR4 JL Rl N y (CU2)n--<-<^ N--R2
Lh3 35 i DK 173467 B1 2 hvori R, Ri, R:, R3 og R4 hver især betegner hydrogen eller alkyl roed 1-3 carbonatomer eventuelt substitueret med hydroxy, lavere alkanoyloxy, lavere alkoxy, chlor eller N=Z, hvori N=Z betegner araino, lavere alkanoylaroino, la-5 vere alkylamino, di lavere alkylaroino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl eller morpholinyl, forudsat at R er forskellig fra hydrogen;
Rs betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, nitro, lavere alkoxy, lavere alkylthio eller trifluorroethyl; 10 X er 0 eller en enkeltbinding; og n er et tal fra 3 til 9, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
Det har nu overraskende vist sig, at 4,5-dihydrooxazol-15 forbindelser substitueret med andre helt strukturelt forskellige heterocycliske ringe end de i EP 137 242 nævnte også udviser antiviral virkning. Sådanne nye terapeutiske antivirale forbindelser er af stor betydning indenfor klinikken, da der til stadighed er behov for nye midler 20 overfor nye virusinfektioner, idet man ofte ser mutation af kendte virus, og da udbudet af virkelig aktive antivirale midler stadig er ringe.
Herudover udviser de omhandlede forbindelser en forbløf-25 fende syrestabilitet, hvilket er af betydning ved administrering af perorale præparater, og hvilket bevirker, at den fysiske formulering af perorale præparater forenkles. Resultater over undersøgelse af syrestabiliteten er angivet efter de biologiske forsøgsresultater.
30
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således forbindelser med formlen I
35 c DK 173467 B1 3 R—--. Rl Z ‘LY-0^“VHet 5 R2 hvori Y er alkylenbro på 3-9 carbonatoraer/ Z betegner N eller HC; 10 R betegner hydrogen eller lavere alkyl med 1-3 carbonato-mer forudsat at dersom Z betegner N, beteler R lavere alkyl;
Ri og R- betegner hydrogen, halogen, methyl, nitro, lavere alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer eller trifluor-15 methyl; og
Het betegner: N-N-r R3 N-H-p R3 -ITJJ · -ΐΓϊϊ-^ · -ΐΓΐί j · .
20 crN/' S S
R ’3
/V3 ._r3 N_ N-r3 N_ N
25 ’ K* r5 r5 so -(Γΐ* CH3 35 4 DK 173467 B1 og
Rj, R4 og R5 betegner hydrogen eller lavere alkyl med 1-3 carbonatomer; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de basiske 5 forbindelser.
En foretrukken omhandlet gruppe forbindelser med formlen I er de med formlen 10 ru, Rl CH3~ts—Π 1 R2 15
Præparater til at bekæmpe virus omfatter en antiviral effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller II sammen med et passende bærestof eller et fortyndingsmid-20 del.
Man kan fremstille en forbindelse med formlen I ved at omsætte en forbindelse med formlen 25 RTT-n 2 LY-Hal
No/
III
30 hvori Hal betegner chlor eller brom eller iod, med et alkalimetalsalt af en forbindelse med formlen 35 DK 173467 B1 5
Ri
H0-^x^y^Het 1V
5 R2
Man kan også fremstille en forbindelse med formlen I ved at omsætte en forbindelse med formlen 10 R —.—. i1 R2 15 hvori Hal' betegner brom eller iod, med en forbindelse med formlen
(R' } jSn-Het' VI
20 hvor R? betegner lavere alkyl med 1-6 carbonatomer, og Het' betegner en vilkårlig af de aromatiske angivne hete-rocycliske forbindelser omfattet af definitionen for Het i formlen I; i nærværelse af en palladiumkomplekskataly-sator.
25
Opfindelsen omfatter også mellemprodukter med formlen V, hvor R, Y og 2 har ovenfor angivne betydninger; Ri og Ro betegner halogen, methyl, nitro, lavere alkoxycarbonyl eller trifluormethyl; og Hal' betegner brom eller iod.
30
Forbindelserne med formlen I, hvori Het betegner en ni-trogenholdig heterocyclisk gruppe, er tilstrækkelig basiske til at danne stabile syreadditionssalte med stærke syrer, også disse salte finder inden for den den forelig-35 gende opfindelses rammer. Arten af syreadditionssaltet er ikke afgørende, forudsat at det stammer fra en syre, hvis 6 DK 173467 B1 anion i det væsentlige ikke er toxisk for den dyriske organisme. Eksempler på velegnede syreadditionssalte omfatter hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, det sure sulfat, maleatet, citratet, tartratet, methansulfonatet, 5 p-toluensulfonatet, dodecylsulfatet, cyclohexansulfonatet og lignende.
Når udtrykket halogen anvendes, definerer substituenterne Ri og R; en vilkårlig af de fire almindelige halogener 10 fluor, chlor, brom eller iod; og udtrykket lavere alkoxy-carbonyl omfatter grupper, der har fra 2-4 carbonatomer.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I ved omsætning af mellemprodukterne med formel 15 III og IV foregår ved at opvarme reaktanterne i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en alkalimetalbase, f.eks. kaliumcarbonat eller kaliumhydroxid ved en temperatur på mellem ca. 50 °C og 150 °C.
20 Mellemprodukterne med formlen III, hvor Z betegner N, fremstilles let ved at omsætte et alkalimetalderivat af en isoxazol med formlen: R --
25 ' M
^ O
VII
med et dihalogenid, Hal-Y'-Hal, hvor Y' betegner et alky-30 len med 2-8 carbonatomer. Dette alkalimetalderivat fremstilles in situ ved behandling af forbindelsen med formlen VII med en organoalkalimetalbase under vandfri betingelser. Foretrukne organoalkalimetalbaser er butyllithium og lithiumdiisopropylamin.
35 7 DK 173467 B1
Mellemprodukterne med formlen III, hvor Z betegner HC, fremstilles ud fra den passende omega-(2-furan)alkansyre ved reduktion til den tilsvarende alkohol og ombytning af hydroxygruppen med halogen, eller ved direkte alkylering 5 af furan med et dihalogenid Hal-Y-Hal i nærværelse af en stærk base som butyllithium.
Mellemprodukterne med formlen IV er en generisk velkendt klasse omfattende heterocycliske substituerede phenoler, 10 der er fremstillet som beskrevet generelt nedenfor og i de specielle eksempler.
En alternativ fremgangsmåde omfatter omsætning af forbindelserne med formlen V og VI, idet fremgangsmåden udføres 15 under anvendelse af omtrent ækvimolære mængder af reaktanterne i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem ca. 50 og 100 °c, bekvemt ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen er løbet til ende i løbet af 5-24 timer. Palladiumkomplekskatalysatoren, 20 der forefindes i indtil ca. 5 mol-%, kan være en vilkårlig af de katalysatorer, der er velkendte til at udføre tværbinding af organotinforbindelser med organiske halo-genider (se f.eks. Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 59, 677-679 (1986), f.eks. PdCl2 (PPh3) 2, Pd(PPh3)4, 25 PdCl; [P (o-tolyl) 3] c/ PdCl2+2P (OEt) 3 og PdCl= (PhCN) 2. En fo-retrukken katalysator er dichlorbis(triphenylphos-phin) palladium [ PdCl2 (PPh3);] .
Mellemprodukterne med formlen V fremstilles ved at om-30 sætte et alkalimetalsalt af en phenol med formlen 35 DK 173467 B1 8
Ri 5 HO Ha l ’
VIII
*2 med en forbindelse med formlen ΙΙΓ ved en fremgangsmåde, 10 der er analog med omsætningen af III med IV.
Orgonatinreagenserne med formlen VI fremstilles ved kendte metoder, der omfatter omsætning af et tri-lavere-alkyltinhalogenid med en usubstitueret aromatisk hetero-15 cyclus i nærværelse af en stærk base som butyllithium under vandfri betingelser. Trialkyltingruppen går ind den mest reaktive stilling på den heterocycliske ring; imidlertid kan trialkyltingruppen rettes mod andre stillinger i den heterocycliske ring ved anvendelse af passende sub-20 stituerede heterocycler.
Visse af de omhandlede forbindelser kan fremstilles ved opbygning af Het-ringen ud fra mellemprodukterne, der indeholder en cyano- eller formylgruppe på phenylringen på 25 følgende måde:
Forbindelser med formlen I, hvor Het betegner en 2-thia-zolylgruppe 30 N-j-R3 J 'Ih ^S'
35 fremstilles ud fra de tilsvarende cyanophenylforbindelser med formlen IX
DK 173467 B1 9 R_ Rl O Λ-·, Z Ly-O-^V 1 'N-.C!!
s \=K
r2
IX
10 ved omdannelse af sidstnævnte til det tilsvarende thiamid med hydrogensulfid i pyridin og omsætning af thiamidet med en halogenalkanon RjCH(Hal)CO-R*.
Forbindelserne med formlen I, hvor Het betegner en tetra-15 zolgruppe «3 N — Ν-Π3 ' li I N—, -1' N 1' eller 20 fremstilles ud fra de tilsvarende cyanophenylforbindelser med formlen IX ved omsætning af disse med natriumazid til opnåelse af en tetrazol, dersom R3 betegner hydrogen. Behandling af sidstnævnte med et lavere alkylhalogenid i 25 nærværelse af en base giver begge isomere tetrazoler, hvor R3 betegner lavere alkyl.
Strukturen af de omhandlede forbindelser er kortlagt ved syntesemetoderne/ ved elementaranalyse og ved infrarøde 30 og kernemagnetiske resonansspektre.
Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
DK 173467 B1 10
EKSEMPEL I
a) 2, 6-Dichlor-4-iodphenyl-trimethylsilylether 5 En blanding af 5,25 g 2,6-dichlor-4-iodphenol og 2,0 ml {1 ækvivalent) di(trimethylsilyl)amin opvarmedes 3 timer med tilbagesvaling. Den fremstillede trimethylsilylether, der opnåedes i det væsentlige i kvantitativt udbytte, anvendtes uden yderligere oprensning ved næste omsætning.
10 b) 2,6-Dichlor-4- (2-thienyl)phenol [IV; Ri og R; = Cl,
Het = 2-thienyl]
Til en opløsning af 1,7 g thiophen i 20 ml ether ved 0 0C 15 under nitrogen sattes 1,9 ml 10,5 M n-butyllithium. Blandingen henstod 1 time ved stuetemperatur og afkøledes derefter til -20 °C. Cuproiodid (3,8 g) tilsattes derefter, og blandingen henstod for at opvarmes til 0 °C, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Til remanensen sattes 20 20 ml tør pyridin og 7,2 ml 2,6-dichlor-4-iodphenyltri- methylsilylether. Blandingen opvarmedes 3 1/2 time ved tilbagesvaling, og forbindelsen isoleredes og rensedes ved flash filtrering (5:1 hexan:ethylacetat, silicagel) til opnåelse af 2,3 g (47%) 2,6-dichlor-4-(2-thie- 25 nyDphenol som et gult fast materiale.
c) 5-(5[2,6-Dichlor-4-(2-thienyl)phenoxylpentyl·}-3-me-thylisoxazol [II; Ri og R; = Cl, Het = 2-thienyl].
30 En opløsning af 2,3 g 2,6-dichlor-4-(2-thienyl)phenol, 2,2 g 5-(5-brompentyl)-3-methylisoxazol og 0,7 g kaliumhydroxid i 50 ml acetonitril opvarmedes 5 timer ved tilbagesvaling. Filtrering, koncentrering og flash chromato-grafi (4:1 hexan:ethylacetat) gav 4,3 g af en lysegul 35 olie, der omkrystalliseredes med isopropylacetat-hexan, hvorved der opnåedes 1,8 g (49%) 5—{5[2,6-dichlor-4-(2- DK 173467 B1 11 thienyl)phenoxy]pentyl)-3-methylisoxazol, et lysegult fast materiale, der smeltede ved 45-47 °C ved yderligere omkrystallisation med isopropylacetat-hexan.
5 Mellemproduktet 5-(5-brompentyl)-3-methylisoxazol fremstilledes ved kendte metoder ud fra 1,4 dibrombutan og lithiumsaltet af 3,5-dimethylisoxazol fremstillet in situ med n-butyllithium og diisopropylamin i tetrahydrofuran-opløsning.
10 5-(5-brompentyl)3-methylisoxazolen kan erstattes af den homologe 5-(7-bromheptyl)-3-methylisoxazol eller 5-(9-bromnonyl)-3-methylisoxazol til fremstilling af henholdsvis 5-{3-[2,6-dichlor-4-(2-thienyl)phenoxy]propyl))-3-15 methylisoxazol [I; Y = (CH;)j, Z = N, R = CH5, Ri 2-C1,
R; = 5-C1, Het * 2-thienyl], 5-{7-[2,6-dichlor-4-(2-thie-nyl)phenoxy]heptyl})-3-methylisoxazol [I; Y = (CH:)-j, Z
N, R = CHj, Rj = 2-C1, R: = 5-Cl, Het = 2-thienyl], eller 5—{9—[2,6-dichlor-4-(2-thienyl)phenoxy]nonyl})-3-methyl-20 isoxazol [I; Y = (Cfc)9, Z - N, R = CH3, Ri * 2-C1, R; = 5-Cl, Het = 2-thienyl].
2,6-dichlor-4-(2-thienyl)phenol kan omsættes med 2— (5— brompentyl)furan (fremstillet ud fra furan og 1,5-dibrom-25 pentan) som beskrevet i eksempel 1 (c) til opnåelse af 2-{5-[3,5-dichlor-4-(2-thienyl) phenoxy Mpentyl] furan {I; Y = (CH;) 5, Z = HC, R = CHi, Ri = 2-Cl, R; = 5-Cl, Het = 2-thienyl].
30 EKSEMPEL 2 a) 4- (2-Thienyl)phenol [IV; Ri og Rc = H, Het = 2-thienyl] 35 Til en opløsning af 8,80 g 2-(4-methoxyphenyl)thiophen (fremstillet ud fra 2-thienylmagnsiumbromid og p-iodani- DK 173467 B1 12 sol) og 5,4 ml propanthiol i 100 ml tør dimethylformamid sattes forsigtigt 7,00 g 35% kaliumhydrid i mineralsk olie. Reaktionsblandingen opvarmedes med tilbagesvaling under nitrogen i 16 timer. Isolering af den fremstillede 5 forbindelse gav efter omkrystallisation 2,42 g 4-(2-thio-nyl)phenol som et gult pulver.
b) 3-Methyl-5-[5-(4-(2-thienyl)phenoxy]pentyl]isoxazol [II; Ri og R: = H, Het = 2-thienyl] 10
Forbindelsen fremstilles ud fra 2,42 g 4-{2-thie-nyl)phenol og 5-{5-brompentyl)-3-methylisoxazol, og herved opnåedes et udbytte på 38% 1,7 g off-white fast stof med et smeltepunkt 105-107 °c (fra isopropylacetat-15 hexan).
EKSEMPEL 3 a) 2- (4-Methoxyphenyl)-4,5-dimethylthiazol 20
Til en omrørt blanding af 65,1 g (4-methoxy)thiobenzamid og 156 ml ethanol sattes dråbevis 50,1 g 3-chlor-2-buta-non, og reaktionsblandingen opvarmedes 3 timer med tilbagesvaling. Yderligere 6,1 g 2-chlor-3-butanon tilsattes 25 og opvarmningen fortsatte yderligere 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes, 300 ml ether tilsattes, og det faste materiale der udfældede opsamledes og tørredes, hvorved opnåedes 74,5 g 2-(4-methoxyphenyl)-4,5-dimethylthiazol i form af forbindelsens hydrochloridmonohydrat med 30 smeltepunkt 166-170 °C.
b) 4- (4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)phenol [IV; Rx og Rc = H,
Het = 4,5-dimethyl-2-thiazlyl)) 35 Forbindelsen fra del a) (70,7 g) sattes til 470 g pyridin mættet med hydrogenchloridgas, og blandingen opvarmedes 2 DK 173467 B1 13 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen udhældtes i 3000 ml isvand, der indstilledes til basisk reaktion med ammoniumhydroxid, og det faste materiale opsamledes.
Dette rensedes ved omkrystallisation med toluen, hvorved 5 der opnåedes 38,8 g 4-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)phenol med smeltepunkt 194-195 °C.
c) 3-Methyl-5-[5-[4-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)phenoxy]-pentyl]isoxazol [II; Ri og R2 = H, Het * (4,5-dimethyl-2-10 thiazolyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 2,0 g 4-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)phenol og 2,3 g 5-(5-brompentyl)-3-methyliso-xazol: Udbytte 2,5 g, smeltepunkt 96-97 °C (gule til 15 orange krystaller fra ethylacetat).
EKSEMPEL 4 a) 2-(4-Hydroxyphenyl)benzothiazol [IV; Rx og R- = H, Het 20 = benzothiazol-2-yl]
En blanding af 3,7 g 2-aminothiophenol, 4,2 g 4-hydroxy-benzoesyre, 4,5 g phosphorpentaoxid og 45 g methansulfon-syre omrøres 1 time ved stuetemperatur, og opvarmedes 25 herefter 10 timer ved 90 °C. Reaktionsblandingen udhældtes langsomt i 750 ml 5% natriumbicarbonatopløsning. Det faste udfældede materiale opsamledes og tørredes, hvorved opnåedes 7,0 g 2- (4-hydroxyphenyl)benzothiazol.
30 b> 2-[4-[[5-(3-methyl-5-isoxazol)pentyl]oxy]phenyl]-benzothiazol [II; Ri og R; = H, Het = benzothiazol-2-yl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 2-(4-hydroxyphe-nyl)benzothiazol og 5,1 g 5-(5-brompnetyl)-3-methylisoxa-35 zol. Udbytte 6,9 g med smeltepunkt 120-121 °C, dersom der DK 173467 B1 14 omkrystalliseredes med triethylamin og derefter med isopropylacetat.
EKSEMPEL 5 5 a) 4- (2-Benzothiazolyl)-2-nitrophenol [IV; Ri = NO-, R; = H, Het = benzothiazol-2-yl).
En blanding af 14,8 g 2-aminothiophenol, 21,6 g 4-hy-10 droxy-3-nitrobenzoesyre, 18 g phosphorpentaoxid og 180 g m-sulfonsyre opvarmedes 10 timer ved 90 °c. Reaktionsblandingen indstilledes til pH ved tilsætning af natrium-bicarbonat og natriumhydroxidopløsning, og det faste materiale opsamledes. Dette omkrystalliseredes først med 15 ethylacetat og derefter med acetonitril, hvorved der opnåedes 6,5 g af titelforbindelsen som orangebrune nåle med smeltepunkt 214-215 °C.
b) 5-[5-[4-(2-Benzothiazolyl)-2-nitrophenoxy]pentyl]-3-20 methylisoxazol [IV; Rj = NO;, R; = H, Het = benzothiazol- 2 - y 1 ] .
Forbindelsen fremstilledes ved omsætning af 4-(2-benzo-thiazolyl)-2-nitrophenol med 5-(5-brompentyl)-3-methyl-25 isoxazol som beskrevet i eksempel 4.
EKSEMPEL 6 5-[5-[4-(2-benzoxazolyl)phenoxy]pentyl]-3-methylisoxazol 30 [II; Ri og R; = H, Het benzoxazol-2-yl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5 g 2-(4-hydroxyphe-nyl)benzoxazol (fremstillet ved opvarmning af 4-hydroxy-amidet med 2-aminophenol) og 11,1 g 5-(5-brompentyl)-3-35 methylisoxazol. Herved opnåedes 5,35 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 96-98 °C (fra isopropylacetat).
DK 173467 B1 15
Generel teknik A til fremstilling af organotin reaktanter
Til en opløsning af den ønskede heterocykliske forbin-5 delse i tør ether ved 0 °C under nitrogen tilsattes n-butyllithium. Reaktionsblandingen opvarmedes 15 minutter med tilbagesvaling, afkøledes til -30 °C, og trimethyl-tinchlorid tilsattes. Reaktionsblandingen henstod for at lade temperaturen stige til stuetemperatur, hvorefter den 10 udhældtes i vand. Etherlaget fraskiltes, der vaskedes med vand og haeldtes gennem en aluminiumoxidsøjle, der eluere-des med hexan.
Generel teknik B til fremstilling af 5-[5-(2,6-dimethyl-15 4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol [V; Y * (CHJs, Z - NT, R = CH>, Rj = 2-CH3/ R^ = 6-CHj,
Hal' = I].
Forbindelsen fremstilledes ud fra 10,0 g 2,6-dimethyl-4-20 iodphenol, 9,4 g 5-(5-brompentyl)-3-methylisoxazol og 2,9 g kaliumhydroxid i 100 ml acetonitril som beskrevet i eksempel 1 (c) og opnåedes som en lysegul olie (15,0 g, 94%) efter chromatografi.
25 Generel teknik C til reaktionsprodukter af generel teknik A og B
En blanding af 5-[5-(2,6-dimethyl-4-iodphenoxy)pentyl)-3-methylisoxazol fremstillet ved den generelle teknik A, 30 organotin reaktant fremstillet ved den generelle teknik B og dichlorbis(triphenylphosphin)palladium i tetrahydrofu-ran blev opvarmet med tilbagesvaling under nitrogen i 5 timer. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med ether og DK 173467 B1 16 etherekstrakterne blev vasket med vand og chromatografe-ret.
Generel teknik D 5
Til en opløsning af den ønskede heterocykliske forbindelse i 100 ml ether ved -78 °C dryppedes under nitrogen 9,5 M n-butyllithium. Herefter tilsattes opløsningen tri-methyltinchlorid i 15 ml ether afkølet til -78 °C. Reak-10 tionsblandingen filtreredes efter opvarmning til stuetemperatur og ekstraheredes med ether. Etherekstrakterne tørredes over kaliumcarbonat, koncentreredes og ledtes gennem neutral aluminiumoxid.
15 EKSEMPEL 7 a) 2- (Tributylstannyl) thiophen [VI; R* = (CHcJiCH», Het' = 2-thienyl].
20 Forbindelsen fremstilledes ud fra thiophen og tri(n-bu-tyl)tinchlorid ifølge generel teknik A, og den opnåedes i det væsentlige kvantitativt udbytte i form af en svag gul olie.
25 b) 5-(5-[2,6-dimethyl-4-(2-thienyl)phenoxy]pentyl)-3-me-thylisoxazol [II; Rj og R? = CHj, Het = 2-thienyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dimethyl-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 2-(tributylstan-30 nyl)thiophen ifølge generel teknik C, og forbindelsen opnåedes i et udbytte på 57% som et lysegul fast materiale med smeltepunkt 45-47 °c (fra isopropylacetat-hexan).
5-{5-[2,5-dichlor-4-(2-thieny1)phenoxy]pentyl}-3-methyl- isoxazol [II; Rj og R2 = CHj, Het = 2-thienyl] DK 173467 B1 EKSEMPEL 8 17 5
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dichlor-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol ifølge generel teknik C og 2-(tributylstannyl)thiophen (eksempel 7 a)), og forbindelsen opnåedes i et udbytte på 76% som et farveløst 10 fast materiale, der smeltede ved 50-52 0C (fra isopropyl-acetat-hexan). Denne forbindelse er identisk med forbindelsen fra eksempel 1 c).
EKSEMPEL 9 15 a) 5-Methyl-2-(trimethylstannyl)thiophen [VI; RT = CHj,
Het' = 5-methyl-2-thienyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 2-methylthiophen og 20 trimethyltinchlorid ifølge generel teknik A og opnåedes med et udbytte på 89% som en svagt gul olie N22D = 1, 5385.
b) 5—{5—[2,6-dimethyl-4-(5-methyl-2-thienyl)phenoxy]pen-tyl} - 3-methylisoxazol [II; Ri og R2 = CH3, Het = 5-methyl- 25 2-thienyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dimethyl-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 5-methyl-2-(trimethylstannyl ) thiophen ifølge generel teknik C og opnåe-30 des med et udbytte på ca. 40% som et off-white fast stof med smeltepunkt 64,5-65,5 °C (fra hexan).
DK 173467 B1 EKSEMPEL 10 18 a) 5-Methyl-2-(tributylstannyl)thiophen [VI; R’ = (CH;) jCHi, Het' = 5-methyl-2-thienyl].
5
Forbindelsen fremstilledes ud fra 2-methylthiophen og tri(n-butyl)tinchlorid ifølge generel teknik A og opnåedes i et udbytte på 97% som en farveløs væske.
10 b) 5-{5—[2,6-dichlor-4-(5-methyl-2-thienyl)phenoxy]pentyl } -3-methylisoxazol [II; Ri og R2 = Cl, Het = 5-methyl- 2-thienyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dichlor-4-15 iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 5-methyl-2-(tri-buylstannyl)thiophen ifølge generel teknik C og opnåedes i ca. 45% udbytte som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 43-45 °C (fra isopropylacetat-hexan).
20 EKSEMPEL 11 a) 3- (Trimethylstannyl) thiophen [VI; R' = CH3, Het* = 3-thienyl] 25 Forbindelsen fremstilledes ud fra 3-bromthiophen og tri-methyltinchlorid ifølge generel teknik D og opnåedes i et udbytte på 93% som en lysegul væske.
b) 5-[5-[2,6-dimethyl-4-(3-thienyl)phenoxy]pentyl}-3-me-30 thylisoxazol [II; Ri og R; = CH3, Het = 3-thienyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dimethyl-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 3-(trimethylstannyl) thiophen ifølge generel teknik C, og forbindelsen op-35 nåedes i et udbytte på 47% som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 53-54 °C (fra isopropylacetat-hexan).
5-{5-[2, 6-dichlor-4-(3-thienyl)phenoxy]pentyl}-3-methyl- 5 isoxazol [II; Ri og R2 = Cl, Het = 3-thienyl] EKSEMPEL 12 DK 173467 B1 19
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dichlor-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 3-(trimethylstan-nyDthiophen (eksempel 11 a) ) ifølge generel teknik C, og 10 forbindelsen opnåedes med 84% udbytte som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 43-44 °C (fra isopropyl-acetat-hexan).
EKSEMPEL 13 15 a) l-Methyl-2-(trimethylstannyl) pyrrol [VI; Rf = CH3,
Het' = l-methyl-2-pyrrolyl].
Forbindelsen fremstilledes ud fra 1-methylpyrrol og tri-20 methyltinchlorid ifølge generel teknik A, og den opnåedes med et udbytte på 76% som en lys orange olie.
b) 5-(5-[2,6-dimethyl-4-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)phen-oxy]pentyl}-3-methylisoxazol [II; Ri og R; = CH3, Het = I- 25 methylpyrrol-2-yl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dimethyl-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og l-methyl-2-(trimethylstannyl) pyrrol ifølge generel teknik C, idet for-30 bindeisen opnåedes i et udbytte på 25% som en klar, viskøs ravfarvet olie.
DK 173467 B1 EKSEMPEL 14 20 5-[5-[2,6-dichlor—4- i l-methyl-lH-pyrrol-2-vl) phenoxy]pentyl }-3-methylisoxazol [II; Ri og R; = cl, Het - 1-
5 methylpyrrol-2-ylJ
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-{2,6-dichlor-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og l-methyl-2-(tri-methylstannyl)pyrrol (eksempel 13 a)) ifølge generel tek-10 nik C, idet forbindelsen opnåedes i et udbytte på 89% som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 46-47 °C (fra isopropylacetat-hexan).
EKSEMPEL 15 15 a) 2- (Trimethylstannyl)pyridin [VI; R' = CH3, Het' = 2-pyridinyl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 2-brompyridin og tri-20 methyltinchlorid ifølge generel teknik D, og der opnåedes 95% urenset udbytte som en orangefarvet væske n23p = 1,5310
Fraktionering gav en forbindelse med kogepunkt 74 °C (4,5 25 mm), n22'5D = 1, 5356 b) 5-{5-[2, 6-dimethyl-4-(2-pyridinyl)phenoxy]pentyl)-3-methylisoxazol [II; Ri og Rc = CH3, Het = 2-pyridinyl] 30 Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dimethyl-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 2-(trimetthylstan-nyl)pyridin ifølge generel teknik C, idet forbindelsen opnåedes i et udbytte på ca. 35% som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 31,5-32,5 °C (ether-pentan).
35 5-(5-[2,6-dichlor-4-(2-pyridinyl)phenoxy]pentyl]-3-me- thyllsoxazol [II; Ri og R; = Cl, Het = 2-pyridinyl] DK 173467 B1 EKSEMPEL 16 21 5
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dichlor-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 2-(trimethylstan-nyl)-pyridin (eksempel 15 a)) ifølge generel teknik C, og forbindelsen opnåedes i et udbytte på 80% som et farve-10 løst fast materiale med smeltepunkt 70, 5-71,25 °C (fra hexan).
EKSEMPEL 17 15 a) 3- (Trimethylstannyl)pyridin [VI; RT = CH3/ Het' = 3-pyridinyl].
Forbindelsen fremstilledes ud fra 3-brompyridin og tri-methyltinchlorid ifølge generel teknik D og opnåedes i et 20 urenset udbytte på 93%, n22D β 1,5393 efter fraktionering.
b) 5-{5-[2,6-dichlor-4-(3-pyridinyl)phenoxy]pentyl}-2-methylisoxazol [II; Ri og R; « Cl, Het = 3-pyridinyl].
25 Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dichlor-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 3-(trimethylstannyl) pyridin ifølge generel teknik C. Forbindelsen opnåedes i et udbytte på ca. 30% som farveløse nåle med smeltepunkt 84-84,8 °C (fra hexan).
30 EKSEMPEL 18 a) 4- (Trimethylstannyl)pyridin [VI; R* = CH·,, Het1 = 4-pyridinyl).
35 DK 173467 B1 22
Forbindelsen fremstilledes ud fra 4-brompyridin og tri-methyltinchlorid ifølge generel teknik D og opnåedes i et urenset udbytte på 951 som en væske, n'2D = 1,5346. Fraktionering ved 41 OC (0,06 mm) gav et materiale med n22D = 5 1,5413.
b) 5-(5-[2,6-dimethyl-4-(4-pyridinyl)phenoxy]pentyl}-2-methylisoxazol [II; Ri og = CH5, Het = 4-pyridinyl].
10 Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dimethyl-4-iodphenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 4-(trimethylstan-nyDpyridin ifølge generel teknik C. Forbindelsen opnåedes i et udbytte på 65% som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 65-66 eC (fra hexan).
15 EKSEMPEL 19 5-{5-[2,6-dichlor-4-(4-pyridinyl)phenoxy]pentyl}-2-me-thylisoxazol [II; Ri og R^ = Cl, Het = 4-pyridinyl] 20
Forbindelsen fremstilledes ud fra 5-[5-(2,6-dichlor-iod-phenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 4-trimethylstan- nyljpyridin (eksempel 18a) ifølge generel teknik C. Forbindelsen opnåedes i et udbytte på 42% som et off-white 25 fast materiale med smeltepunkt 79,5-80 °C (fra ether).
Ved analoge metoder omdannedes benzoxazol og benzotriazol til de respektive 2-(trimethylstannyl)-derivater, og disse omsattes med 5-[5-(2,6-dichlor-4-iodphenoxy)pen-30 tyl]-3-methylisoxazol til opnåelse af henholdsvis 5-{5-[2,6-dichlor-4-(benzoxazol)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol [II; Ri og R? = Cl, Het = benzoxazol-2-yl] og 5-{5-[2,6-dichlor-4-(benzothiazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol [II; Ri og R2 = Cl, Het = benzothiazol-2-35 yl].
EKSEMPEL 20 DK 173467 B1 23 a) 5-[4-(4-thiocarbamylphenoxy)pentyl·]-3-methylisoxazol 5 Hydrogensulfidgas bobledes gennem en opløsning af 17,49 g 5-[5-(4-cyanophenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 4,5 ml triethylamin i 105 ml pyridin i 2 timer. Reaktionsblandingen henstod i 2 timer og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Remanensen omkrystalliseredes med acetonitril, 10 hvorved der opnåedes 10,2 g 5-[5-(4-thiocarbamylphe-noxy)pentyl]-3-methylisoxazol som et fast gult materiale med smeltepunkt 156-158 °C.
b) 3-methyl-5-{5-[4-(2-thiazolyl)phenoxy]pentyl}isoxazol
15 [I; Z = N, Het « 4-(2-thiazolyl), R = CH3, Ri og R; = Η, Y
* (CH; ) 5] .
En suspension af 7,5 g 5-[5-(4-thiocarbamylphe-noxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 24,6 chloracetaldehyd 20 (50% i vand) i 150 ml absolut ethanol opvarmedes 3 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, og remanensen omkrystalliseredes med ethylacetat-hexan, hvorved der opnåedes 4,5 g 3-methyl-5-{5-[4-{2-thiazolyl}phenoxy]pentyl}isoxazol med smeltepunkt 78 - 80 25 °C.
EKSEMPEL 21 a) 5-[5-(2,6-dichlor-4-cyanophenoxy)pentyl]-3-methyliso-30 xazol [IX; Y = (CHc)s/ Z = N, R = CH3, Ri og R; = Cl]
Forbindelsen fremstilledes ud fra 13,4 g 3,5-dichlor-4-hydroxybenzonitril, 23,2 g 5-(5-brompentyl)-3-methyliso xazol, 20,7 g kaliumcarbonat og 15 g natriumiodid i 250 35 ml dimethylformamid, og herved opnåedes som farveløse DK 173467 B1 24 krystaller 11,6 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 59-60 °C (fra tertiær butylmethylether-hexan).
b) 5-(5-(2,6-dichlor-4-carbamylphenoxy)pentyl]-3-methyl-5 isoxazol
Forbindelsen fremstilledes ud fra 7,3 g 5-[5-(2, 6-di-chlor-4-cyanophenoxy)pentyl]-3-methylisoxazol, hydrogensulfid og 2 ml triethylamin i 100 ml pyridin som beskre-10 vet i eksempel 20 a, og forbindelsen opnåedes som et fast gult materiale (8,0 g) med smeltepunkt 138-140 °C.
c) 5-{5-(2,6-dichlor-4-(4,5-dimethyl-2- thiazolyl)phenoxy] pentyl}-3-methylisoxazol [II; Ri og R^ 15 = Cl, Het = 4,5-dimethyl-2-thiazolyl]
En blanding af 3,6 g 5-[5-(2,6-dichlor-4-carbamylphe-noxy)pentyl]-3-methylisoxazol og 3,0 g 3-brom-2-butanon i 50 ml absolut ethanol opvarmedes 6 timer med tilbagesva-20 ling. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, og remanensen udrystedes mellem ether og mættet natriumbicar-bonatopløsning. Fra etherlaget isoleredes en orangefarvet olie, der efter chromatografi og omkrystallisation med ether-hexan gav 5-{5-[2,6-dichlor-4-(4,5-dimethyl-2-thia-25 zolyl)phenoxy]pentyl]-3-methylisoxazol som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 57-58 °c.
EKSEMPEL 22 30 5-(5-[2,6-dichlor-4-(lH-tetrazol-5-yl)phenoxy]pentyl}-3- methylisoxazol [II; Ri og R2 = Cl, Het a tetrazol-2-yl]
En blanding af 14,7 g 5-[5-(2,6-dichlor-4-cyanophenoxy)-pentyl]-3-methylisoxazol (eksempel 21 a), 2,96 g natrium-35 azid og 0,32 g ammoniumchlorid i 150 ml dimethyl formamid omrørtes og opvarmedes i 24 timer ved 100 °C. Reaktions- DK 173467 B1 25 blandingen koncentreredes i vakuum, og remanensen opløstes i ethylacetat og vaskedes med 2 N saltsyre. Det organiske lag tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum til et fast materiale. Dette omkrystalliseredes 5 med ethylacetat, hvorved 10,3 g (62%) 5-{5-[2,6-dichlor- 4-(lH-tetrazol-5-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol med smeltepunkt 122 - 123 °C opnåedes.
EKSEMPEL 23 10
En blanding af 6,4 g 5-[5-[2,6-dichlor-4-(lH-tetrazol-5-yDphenoxy]pentyl)-3-methylisoxazol (eksempel 22), 2,8 g methyliodid og 3,0 g formalet kaliumcarbonat omrørtes i 200 ml acetonitril ved stuetemperatur natten over. Reak-15 tionsblandingen filtreredes og koncentreredes i vakuum.
Remanensen opløstes i ethylacetat, og opløsningen vaskedes med vand, mættet natriumchloridopløsning, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum. Den tilbageblevne olie chromatograferedes under anvendelse af et 20 hexan-ethylacetat-opløsningmiddelsystem. Hexan:ethylace tat 2:1 eluering gav et første produkt, der, når det omkrystalliseredes med ether-hexan, gav 4,24 g (64%) 5- {5— [2,6-dichlor-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)phenoxylpen-tyl}-3-methylisoxazol (II; Ri og R2 = Cl, Het * 2-methyl-25 2H-tetrazol-5-yl], som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 47-49 °C. Hexan:ethylacetat 3:2 eluering gav et andet produkt, der, når det omkrystalliseredes med ethylacetat-hexan gav 890 mg (13%) 5-(5-(2,6-dichlor-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)phenoxy]pentyl)-3-methylisoxa-30 zol [II; Ri og R; = Cl, Het = l-methyl-lH-tetrazol-5-yl], farveløst fast stof, smp. 75 - 76 °C.
Biologisk undersøgelse af forbindelserne med formel I og II viser, at de er i besiddelse af antiviral virkning. De 35 kan anvendes til at hæmme virusreplikation in vitro og er først og fremmest aktive over for picornavira herunder DK 173467 B1 26 poliovira og specielt adskillige stammer rhinovira. Ved in vitro undersøgelse af de omhandlede forbindelser over for picornavira viste det sig, at den virale replikation hæmmedes ved en minimumhæmmende koncentration (MIC) der 5 lå fra ca. 0,01 til 5 pg pr. ml.
MIC-værdierne bestemtes under anvendelse af et standard-plaque-reduktionsforsøg på følgende måde: HeLa (Ohio) celler i monolag inficeredes med en koncentration af vi-10 rus til opnåelse af omtrent 80 plague pr. monolag i viruskontrollen (intet lægemiddel til stede). Den forbindelse, der skulle undersøges, rækkefortyndedes og tilsattes det overliggende agarsubstratlag og visse lag under adsorptionsperioden. MIC bestemtes som den koncentration 15 af forbindelsen, der reducerede antallet af plaque med 50% i forhold til de ubehandlede viruskontroller.
Under standardforsøgsmetoden afprøvedes forbindelserne over for et panel bestående af 15 humane rhinovirus (HRV) 20 serotyper, nemlig HRV-2, -1A, -IB, -6, -14, -21, -22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 og -41. MIC-værdien for rhinovirus serotype bestemtes, og effektiviteten af hver forbindelse bestemtes udtrykt som en MlCeo-værdi, der er den koncentration af forbindelsen, der er nødvendig for 25 at hæmme 80% af de afprøvede serotyper.
Følgende tabel giver forsøgsresultaterne for de omhandlede forbindelser. For visse af forbindelserne er MIC*o-værdien baseret på undersøgelse af færre end 15 rhinovi-30 rus serotyper. I disse tilfælde er antallet af serotyper (N) angivet i parentes efter MIC8o~resultatet.
DK 173467 B1 27
TABEL
Eksempel MIC MIC§o (N) nr. (Polio 2) (Rhinovirus) 5 ________ 1 (c) 2,5 0,44 2 0,02 1,33 3 1,0 0,57 4 IA 2,675 (4) 10 6 0, 9 0,94 7 (b) IA 0,94 9 (b) IA 25, 65 (6) 10(b) 4,4 0,7 11(b) IA 0, 605 (14) 15 12 IA 1,14 13(b) IA 0,07 (1)(3> 14 IA 1,6 15 (b) IA 1,86 (5) 16 IA 0,56 (13) 20 19 IA 25,33 (6) 20 0,06 1,2 21 (c) IA 0,91 23 (1. forb) 2,9 0,225 (4) (2. forb.) IA 0,4 (l)'3’ 25 IA * Inaktiv (a) kun mod HRV-2.
De antivirale præparater kan formuleres ved at fremstille 30 en fortyndet opløsning eller suspension i et farmaceutisk acceptabelt vandigt, organisk eller vandigt organisk medium til parenteral administrering intravenøst eller in-tramuskulært eller til intranasal eller optalmisk applikation eller forbindelserne kan fremstilles som tablet-35 ter, kapsler eller som vandige suspensioner med sædvanlige hjælpestoffer til peroral administrering.
DK 173467 B1 28
Syrestabilitetsundersøgelser af repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen sammenlignet med en forbindelse fra EP 137 242 og en forbindelse fra EP 207 454 blev ud-5 ført ved at kontakte forbindelserne med 0,1 N saltsyre, omtrent svarende til pH i maven, i 24 timer. HPLC blev anvendt til måling af de undersøgte forbindelsers nedbrydning.
10 Ca. 0,2 mg/ml opløsning af hver forbindelse blev fremstillet i acetonitril og 10 ml af denne opløsning blev blandet med 15,0 ml acetonitril og 25,0 ml 0,IN saltsyre. Prøverne blev ved HPLC undersøgt for, om forsøgsforbindelsen var intakt, og om der fandtes nedbrydningsproduk-15 ter. Bestemmelsen blev foretaget hver anden time i indtil 24 timer. Den intakte forbindelse bestemtes ved peak arealet. Forsvinden af forbindelsen blev baseret på en nedgang af peakarealet i % af den pågældende forbindelse (fremstillet i samme koncentration, men uden saltsyre).
DK 173467 B1 29
Forsøgsresultater
Nedbrydning i 0,1N HCl-acetonitrilopløsning, 24 timer, stuetemperatur.
Forbindelse fra ca. 30% (et ned- eksempel 1 brydningsprodukt) EP 137 242* (kendt)
Forbindelse fra ca. 100% (et ned- eksempel 1 brydningsprodukt) EP 137 242**
Forbindelser ifølge opfindelsen: fra eksempel 10c 50% (to nedbrydningsprodukter) eksempel 4b ingen eksempel 1c ingen eksempel 21c ingen eksempel 16 ingen eksempel 14 ingen eksempel 23 første forbindelse ingen eksempel 6 ingen 5-{5-(2,6-dichlor-4-(1-methyl-lH- ingen imidazol-2-yl)phenoxy]pentyl)-3-methylisoxazol (ifølge opfindelsen) DK 173467 B1 30 5-(3-(2,6-dimethyl-4-(1-methyl- ingen pyrazol-3-yl)phenoxy]propyl}-3-methylisoxazol (ifølge opfindelsen) * 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]heptyl-3- methylisoxazol 5 ** 5-{5-[2,6-dichlor-4-(4,5-dihydro-2- oxazolyl)phenoxy]heptyl-3-methylisoxazol
Af ovenstående fremgår, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en overraskende syrestabilitet i forhold 10 til kendte forbindelser.
Claims (7)
1. Substitueret phenoxyalkylisoxazol eller -furanfor-5 bindelse med formlen *1 R--^-- ’ - z iL_ Y“0 —S? Xv_ Het Vk/
10 T *2 kendetegnet ved, at Y betegner en alkylenbro med 3-9 carbonatomer; 15. betegner N eller HC; R betegner hydrogen eller lavere alkyl med 1-3 carbonato-mer forudsat at dersom Z betegner N, betegner R lavere alkyl; Ri og R; betegner hver især hydrogen, halogen, methyl, 20 nitro, lavere alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer eller trifluormethyl; og Het betegner: ” -CJ* jgQ . r3 N --n- R3 ” j jz„. -øt»>. -mr'· r5 I *5 DK 173467 B1 *3 | N- N-R3 n-N r__r __ ϋ_ Λ,-,ί . -L ϊ . -F1 .-FT» ^N/ 4 7 5 i CH3 og R_., Rj og R5 betegner hydrogen eller lavere alkyl med 1-3 10 carbonatomer; eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af en basisk forbindelse heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at den har formlen *1 ch3-Ί- TI J__ N JL (CH2) 5~0 — Het
20 Y=^ *2
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 25 at Het betegner en thienyl eller pyridinylgruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 5-{5-[2,6-dichlor-4-(2-thienyl))phenoxy]pentyl }-3-methylisoxazol eller 5—{5—[2,6-dichlor-4-(2-pyri- 30 dinyl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazol.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 35 DK 173467 B1 R —r—. ΠΓ I z Ί— Y-Hal 5 hvori Hal betegner chlor, brom eller iod, med et alkalimetalsalt af en forbindelse med formlen
10 Ri HO —(ζ ^ Hat ; eI Iς r 15 b) for at fremstille en forbindelse, hvori Het betegner en vilkårlig af de aromatiske heterocycliske grupper angivet i definitionen for Het i krav 1, omsætter en forbindelse med formlen 20 R1 E -1-1 ΗP , H0>- >- «-i' 25 hvori Hal' betegner brom eller iod, med en forbindelse med formlen 30 (R') jSn-Het' hvori RT betegner lavere alkyl med 1-6 carbonatomer, og Het' betegner en vilkårlig af de aromatiske hetero-35 cycliske grupper omfattet af definitionen for Het i krav 1; i nærværelse af en palladiumkomplekskatalysator; DK 173467 B1 c} for at fremstille en forbindelse ifølge krav 1, hvori Het betegner en 2-thiazolylgruppe, omdanner en forbindelse med formlen IX til den tilsvarende thioamin med hy-5 drogensulfid i pyridin, og at man herefter omsætter thioamidet med en halogenalklanon RjCH(Hal)-CO-R<; d) for at fremstille en forbindelse ifølge krav 1, hvori Het betegner en tetrazolgruppe, omsætter en forbindelse 10 med formlen IX med natriumazid til opnåelse af en tetra-zol, hvori Rj betegner hydrogen, og at man eventuelt behandler tetrazolen med et lavere alkylhalogenid i nærværelse af en base til opnåelse af begge isomere tetrazo-ler, hvori Rj betegner lavere alkyl. 15
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at i alternativ (b) er palladiumkomplekskatalysato-ren dichlorbis(triphenylphosphin)palladium.
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder en antiviral effektiv mængde af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-4 sammen med et passende bærerstof eller fortyndingsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75134885A | 1985-07-02 | 1985-07-02 | |
| US75134885 | 1985-07-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK313086D0 DK313086D0 (da) | 1986-07-01 |
| DK313086A DK313086A (da) | 1987-01-03 |
| DK173467B1 true DK173467B1 (da) | 2000-12-04 |
Family
ID=25021592
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK312986A DK171275B1 (da) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Isoxazol- og furanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og antivirale præparater indeholdende disse. |
| DK198603130A DK173467B1 (da) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Phenoxyalkylisoxazol- eller -furanforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antivirale farmaceutiske præparater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK312986A DK171275B1 (da) | 1985-07-02 | 1986-07-01 | Isoxazol- og furanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og antivirale præparater indeholdende disse. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0207454B1 (da) |
| JP (2) | JPH0768242B2 (da) |
| KR (2) | KR900001314B1 (da) |
| AR (4) | AR241705A1 (da) |
| AT (2) | ATE80397T1 (da) |
| AU (2) | AU587622B2 (da) |
| CA (2) | CA1299176C (da) |
| DE (3) | DE3689924D1 (da) |
| DK (2) | DK171275B1 (da) |
| ES (5) | ES8802518A1 (da) |
| FI (2) | FI85021C (da) |
| GR (2) | GR861697B (da) |
| IE (2) | IE66234B1 (da) |
| IL (2) | IL79309A (da) |
| MX (4) | MX2954A (da) |
| MY (1) | MY102908A (da) |
| NO (2) | NO164977C (da) |
| NZ (1) | NZ216678A (da) |
| PH (2) | PH22321A (da) |
| PT (2) | PT82892B (da) |
| ZA (2) | ZA864873B (da) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1299176C (en) * | 1985-07-02 | 1992-04-21 | Guy Dominic Diana | Process for preparing isoxazole and furan derivatives |
| IE59813B1 (en) * | 1986-05-09 | 1994-04-06 | Warner Lambert Co | Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US5051437A (en) * | 1986-06-24 | 1991-09-24 | Sterling Drug Inc. | Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents |
| GB8807275D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Synphar Lab Inc | Chemical compounds |
| ZA896668B (en) * | 1988-09-01 | 1990-06-27 | Molecular Therapeutics Inc | A human rhinovirus receptor protein that inhibits virus infectivity |
| US6514936B1 (en) | 1988-09-01 | 2003-02-04 | Bayer Corporation | Antiviral methods using human rhinovirus receptor (ICAM-1) |
| US6051231A (en) * | 1988-09-01 | 2000-04-18 | Bayer Corporation | Antiviral methods and prepations |
| US6143298A (en) * | 1988-09-01 | 2000-11-07 | Bayer Corporation | Soluble truncated forms of ICAM-1 |
| ES2141076T3 (es) | 1988-09-01 | 2000-03-16 | Bayer Ag | Proteina del receptor de rinovirus humano que inhibe la infectividad del virus. |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| US4945164A (en) * | 1989-08-18 | 1990-07-31 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof |
| US4942241A (en) * | 1989-08-21 | 1990-07-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| US5175178A (en) * | 1989-08-21 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5110821A (en) * | 1989-08-18 | 1992-05-05 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5686582A (en) * | 1990-07-20 | 1997-11-11 | Bayer Corporation | Multimeric forms of human rhinovirus receptor protein |
| US6107461A (en) * | 1990-07-20 | 2000-08-22 | Bayer Corporation | Multimeric forms of human rhinovirus receptor and fragments thereof, and method of use |
| EP0468257B1 (en) * | 1990-07-20 | 1999-09-01 | Bayer Corporation | Multimeric form of human rhinovirus receptor protein |
| US5686581A (en) * | 1990-07-20 | 1997-11-11 | Bayer Corporation | Multimeric form of human rhinovirus receptor protein |
| IT1247509B (it) * | 1991-04-19 | 1994-12-17 | Univ Cagliari | Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus |
| US5175177A (en) * | 1991-07-17 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5349068A (en) * | 1992-04-15 | 1994-09-20 | Sterling Winthrop Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
| US5514781A (en) * | 1994-04-11 | 1996-05-07 | Bayer Corporation | Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins |
| US5514679A (en) * | 1994-05-13 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic phenoxyalklpyridazines and intermediates therefor |
| US5453433A (en) * | 1994-05-13 | 1995-09-26 | Sterling Winthrop Inc. | Thiadiazoles and antipicornaviral compositions |
| WO2005005423A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators |
| WO2006103045A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ucb Pharma S.A. | Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| KR20120049852A (ko) * | 2009-06-30 | 2012-05-17 | 시가 테크놀로지스, 인크. | 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA1299176C (en) * | 1985-07-02 | 1992-04-21 | Guy Dominic Diana | Process for preparing isoxazole and furan derivatives |
-
1986
- 1986-06-24 CA CA000512264A patent/CA1299176C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 CA CA000512258A patent/CA1280753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 ES ES556812A patent/ES8802518A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 ES ES556811A patent/ES8802517A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 PH PH33948A patent/PH22321A/en unknown
- 1986-06-25 PH PH33947A patent/PH23197A/en unknown
- 1986-06-26 NZ NZ216678A patent/NZ216678A/xx unknown
- 1986-06-26 DE DE3689924A patent/DE3689924D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-26 DE DE8686108745T patent/DE3686677T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-26 AT AT86108745T patent/ATE80397T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 IE IE172386A patent/IE66234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 DE DE3689924T patent/DE3689924T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 IE IE172486A patent/IE59755B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 EP EP86108745A patent/EP0207454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 AT AT86108744T patent/ATE107645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 EP EP86108744A patent/EP0207453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 MX MX295486A patent/MX2954A/es unknown
- 1986-06-30 GR GR861697A patent/GR861697B/el unknown
- 1986-06-30 GR GR861695A patent/GR861695B/el unknown
- 1986-07-01 PT PT82892A patent/PT82892B/pt active IP Right Grant
- 1986-07-01 FI FI862794A patent/FI85021C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 IL IL79309A patent/IL79309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 PT PT82891A patent/PT82891B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 NO NO862651A patent/NO164977C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 NO NO862650A patent/NO165023C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 ZA ZA864873A patent/ZA864873B/xx unknown
- 1986-07-01 DK DK312986A patent/DK171275B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 AU AU59456/86A patent/AU587622B2/en not_active Ceased
- 1986-07-01 KR KR1019860005307A patent/KR900001314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 ZA ZA864872A patent/ZA864872B/xx unknown
- 1986-07-01 IL IL79308A patent/IL79308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 KR KR1019860005308A patent/KR900001315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 AU AU59457/86A patent/AU589190B2/en not_active Ceased
- 1986-07-01 DK DK198603130A patent/DK173467B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 FI FI862795A patent/FI862795A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-07-02 JP JP61155928A patent/JPH0768242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 JP JP61155927A patent/JPH0819128B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 AR AR86304418A patent/AR241705A1/es active
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002033A patent/MY102908A/en unknown
- 1987-12-04 ES ES557778A patent/ES8802153A1/es not_active Expired
- 1987-12-07 ES ES557780A patent/ES8801651A1/es not_active Expired
- 1987-12-07 ES ES557779A patent/ES8801649A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-03-07 AR AR90316339A patent/AR242572A1/es active
- 1990-03-28 AR AR90316484A patent/AR242573A1/es active
- 1990-03-28 AR AR90316483A patent/AR244686A1/es active
-
1991
- 1991-06-28 MX MX9100032A patent/MX9100032A/es unknown
- 1991-06-28 MX MX9100033A patent/MX9100033A/es unknown
- 1991-06-28 MX MX9100029A patent/MX9100029A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173467B1 (da) | Phenoxyalkylisoxazol- eller -furanforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antivirale farmaceutiske præparater | |
| US4857539A (en) | Heterocyclic substituted-phenoxyalkylisoxazoles as antiviral useful agents | |
| FI96857C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä | |
| KR101593288B1 (ko) | 항균제로서 유용한 플루오로-피리디논 유도체 | |
| KR100933652B1 (ko) | 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제 | |
| US20040242871A1 (en) | Novel arylheteroalkylamine derivatives | |
| CZ20032829A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny | |
| JPH09316073A (ja) | 新規な置換オキサゾリジノン類 | |
| JP5524173B2 (ja) | 抗増殖性化合物およびその治療的使用 | |
| EP1107973B1 (en) | NOVEL THIENO[2,3-d]PYRIMIDINEDIONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF IN THERAPY | |
| WO2007126043A1 (ja) | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 | |
| WO2007148093A1 (en) | Antibacterial compositions | |
| JPH07267964A (ja) | 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法 | |
| AU2002306039A1 (en) | Novel arylheteroalkylamine derivatives | |
| KR20000005388A (ko) | 아미노이소퀴놀린 및 아미노티에노피리딘 유도체 및 소염제로서의 그의 용도 | |
| KR102214222B1 (ko) | 신규 pde4 저해제 | |
| CA3025492A1 (en) | Substituted pyrazole and pyrrole compounds and methods for using them for inhibition of initiation of translation and treatment of diseases and disorders relating thereto | |
| CA2112283A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| US4942241A (en) | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| US4946855A (en) | Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use | |
| CN110013483B (zh) | 噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲腈衍生物用于抗菌的用途 | |
| US4945164A (en) | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof | |
| US5051437A (en) | Thiazolylphenoxyalkylisoxazoles, related compounds, and their use as antiviral agents | |
| US5110821A (en) | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents | |
| WO2003078419A1 (en) | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |