CN102647984B - 抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑 - Google Patents

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Abstract

分子式为(I)的化合物<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DPA00001564238800011.GIF" wi="75" he="43" img-format="tif"其中X为O或S；R1为H、OH、SH、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤素、卤C1-6烷基、CN、C1-6-烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基COOH、C1-6烷基COOC1-6烷基、C2-6-烯基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、杂环基、杂芳基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、OCOC1-6烷基、或是酸性基团，如包含羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基基团的组。R2被定义为R1或R1和R2连接在一起能形成被多达4个R5基团选择性取代的六元芳环；R3为H、卤素(优选地F)、或C(卤素)3(优选地CF3)；每个R5被定义同R1；V1是共价键或C1-20烷基基团、或C2-20单或多不饱和烯基；所述烷基或烯基基团被一个或多个选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的杂原子选择性地打断；M1是未取代或是C5-10环状基团或C5-15芳香基团；以及R4是H、卤素、OH、CN、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤C1-6烷基、C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团，所述C1-20烷基或C2-20烯基基团被一个或多个选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的杂原子选择性地打断；附带条件是V1M1R4基团作为一个整体提供了至少4个来自于C(R3)基团的骨架原子；或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；用于治疗慢性炎症状况。

Description

抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑
技术领域
本发明涉及各种2-羰基噻唑或2-羰基恶唑化合物在预防或治疗慢性炎症性疾病如肾小球肾炎、类风湿关节炎和银屑病中的应用。本发明还涉及一些新的2-羰基噻唑或2-羰基-恶唑化合物、包含所述化合物的药物组合物及其新的制造方法。
背景技术
哺乳动物细胞含有大量的磷脂酶，所述磷脂酶以结构特异性的方式水解磷脂产生大量产物，这些产物多数具有有效的生物活性。由于这些酶在脂质炎症介导产生中的作用，因此已经引起了相当大的兴趣来表征这些酶。自从20年前首次研究表明，哺乳动物细胞含有特异作用于花生四烯酸的胞内钙依赖型磷脂酶，广泛的证据已证实cPLA2作为关键酶的主要作用是调节用于生产类花生酸的花生四烯酸的释放。
所述cPLA2酶导致各种疾病的发病机理，特别是那些炎症在其中起着主要作用的疾病，所述cPLA2酶在疾病的发病机理中起着炎症脂质介质的作用。因此，此类脂肪酶的抑制剂提供了用于炎症性状况的潜在治疗，特别是慢性炎症性状况，如上所述那些，银屑病和肾小球肾炎。
磷脂酶是一组从膜磷脂的sn2位置释放不饱和脂肪酸的酶。一旦被释放，所述脂肪酸被各种酶转换成生物学上非常重要的信号分子。花生四烯酸酯的释放启动花生四烯酸盐级联反应，从而导致类花生酸物质如前列腺素的合成。
类花生酸物质在各种生理过程中非常重要并且在炎症中起到核心作用。在《炎症》(Inflammation)1994年第18卷第1期中，Andersen等确定了在银屑病人皮肤中存在某些磷脂酶。
因此，人们认为磷脂酶的抑制作用应该具有治疗某些炎症症状的潜力，包括由于增加的白三烯产品导致的表皮增生，涉及类花生酸物质的产生和在银屑病的表皮和真皮中的细胞活化。
银屑病是一种常见的、慢性炎症的皮肤疾病。银屑病组织的特征在于表皮和真皮的慢性炎症，所述疾病进一步的特点是表皮角质细胞的增生、纤维细胞活化、花生酸代谢的改变和白细胞的浸润。
肾小球肾炎，又称肾炎，简称GN，是一种肾脏疾病，其特征在于肾小球炎症、或在肾脏中的小血管炎症。它可能呈现单独的血尿和/或蛋白尿或作为肾病综合症、急性肾功能衰竭、或慢性肾衰竭。肾小球肾炎分为几个不同的病理类型，其大致归纳为非增生或增生型。
肾小球是唯一与三种特定类型细胞：内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞相连的的血管网。系膜细胞(MC)在肾小球毛细血管中提供多项功能，所述功能包括毛细血管丛的结构性支持、调节肾小球血流动力学和可去除大分子和免疫复合物的吞噬功能。MC的增生是肾小球疾病的突出特点，所述肾小球疾病包括IgA肾病、膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、和糖尿病肾病。
通过，例如，低蛋白饮食治疗减少肾小球疾病模型中MC增生，该低蛋白饮食治疗已经被证实会引起细胞外基质扩张和肾小球硬化变化。因此，MC增生抑制剂可提供治疗增生性肾小球疾病的治疗机会。
系膜增生性肾小球肾炎是肾小球肾炎的一种形式，其包含肾脏肾小球的炎症。系膜细胞是肾小球毛细血管的一部分，其在尺寸上增加给予肾小球的波动凹凸不平的外表。该疾病通常会导致肾病综合征，所述肾病综合征表现出尿中蛋白的减少。它可能表现为急性、慢性或急进性肾小球肾炎，并可能会发展为慢性肾衰竭。
发明内容
本发明的发明人寻求新的，尤其是治疗慢性炎症状况，如GN和银屑病的治疗方法。
本发明的发明人惊奇地发现，某些2-羰基噻唑或2-羰基-恶唑是理想的cPLA2抑制剂并且提供治疗慢性炎症性疾病的新治疗路线。
2-羰基噻唑型结构并不是新的。在《生物有机与药物化学》(Bioorganic andMedicinal Chemistry)16(2008)1562-1595中有此领域的化学综述。在2位(即2-羰基基团形成氨基酸的部分骨架的位置)上带有多肽或氨基酸的2-羰基(苯)噻唑在本领域中被称为凝血酶抑制剂。
也有某些水解酶和转移酶抑制剂，特别是具有2-羰基-油烯基侧链的报道。《药物化学》(J Med Chem)第51卷第23期7329-7343中报道了作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的类似化合物。它们作为cPLA2抑制剂的潜力没有讨论。
从这些文件了解了更广泛的各种2-羰基-恶唑化合物。大多数这些化合物是没有取代的恶唑环或它们在与氧原子相邻的位置带有取代基。它们作为cPLA2抑制剂的潜力没有讨论。
因此，从未有人宣称这方面的化合物已被认定为磷脂酶的潜在抑制剂，从而也与慢性炎症状况无关。
因此，从一个方面看，本发明提供了分子式为(I)的化合物
其中X是O或S；
R1是H、OH、SH、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤素、卤C1-6烷基、CN、C1-6-烷基、OC1-6烷基、C2-6-烯基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、杂环基、杂芳基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、OCOC1-6烷基、C1-6烷基COOH、C1-6烷基COOC1-6烷基或是酸性基团，如包含羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基的组。
R2被定义为R1或R1和R2连接在一起能形成被多达4个R5基团选择性取代的六元芳环；
R3是H、卤素(优选地F)、或C(卤素)3(优选地CF3)；
每个R5被定义同R1；
V1是共价键或C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团；所述烷基或烯基基团被一个或多个选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的杂原子选择性地打断；
M1是未取代或是C5-10环状基团或C5-15芳香基团(例如C6-14芳香基团)；以及
R4是H、卤素、OH、CN、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤C1-6烷基、C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团，所述C1-20烷基或C2-20烯基基团被一个或多个选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的杂原子选择性地打断；
附带条件是V1M1R4基团作为一个整体提供了至少4个来自于C(R3)基团的骨架原子；
或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；
用于治疗慢性炎症状况。
从另一个方面看，本发明提供了分子式为(II)的化合物
其中，R1、R2、R3、R5和R4M1V1是如上文所定义的；
或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；
附带条件是R4M1V1C(R3)不是油烯基。
从另一个方面看，本发明提供了分子式为(III)的化合物
其中，R6是H、C1-6烷基、COOH、COOC1-6烷基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、C1-6烷基COOH、C1-6烷基COOC1-6烷基；
R7是H；
其中R3是如上文所定义的；
V1是共价键或C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团；
M1是共价键或是C5-10环状基团或C5-10芳香基团；以及
R4是H、卤素、OH、CN、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤C1-6烷基、C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团，所述烷基或烯基基团被一个或多个选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的杂原子选择性地打断；
或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药附带条件是R4M1V1C(R3)不是油烯基或-(CH2)6Ph。
从另一个方面看，本发明提供了分子式为(I')的化合物
其中X是O或S；
R1是H、OH、SH、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤素、卤C1-6烷基、CN、C1-6-烷基、OC1-6烷基、C2-6-烯基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、杂环基、杂芳基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、OCOC1-6烷基、C1-6烷基COOH、C1-6烷基COOC1-6烷基或是酸性基团，如包含羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基的组。
R2被定义为R1或R1和R2连接在一起能形成被多达4个R5基团选择性取代的六元芳环；
每个R3'是相同的或不同的，并且为H、Ra是H或C1-6烷基的C1-6烷基COORa、卤素(优选地F)、或C(卤素)3(优选地CF3)；
每个R5被定义同R1；
V1'是共价键、-NHCOC0-6烷基-(即其NH是与CR3'基团相邻)、C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团；所述烷基或烯基基团被一个或多个选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的杂原子选择性地打断；
M1是未取代或是C5-10环状基团或C5-15芳香基团(例如C6-14芳香基团)；以及
R4是H、卤素、OH、CN、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤C1-6烷基、C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团，所述C1-20烷基或C2-20烯基基团被一个或多个选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的杂原子选择性地打断；
附带条件是V1'M1R4基团作为一个整体提供了至少4个来自于C(R3)基团的骨架原子；
或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药
附带条件是R4M1V1'C(R3')2不是油烯基。同样优选的是R4M1V1'C(R3')2不是CH2Ph。
本发明也涉及如上所定义的分子式为(I')的化合物，但并不包括用于治疗慢性炎症状况的排除限定之内的分子式为(I')的化合物。
从另一个方面看，本发明提供了分子式为(III')的化合物
其中，R6、R7、R3'、V1'、M1、R4是如上所定义的；
附带条件是R4M1V1C(R3)不是油烯基或-(CH2)6Ph。
从另一个方面看，本发明提供了包含如上所定义的分子式为(I')、(II)、(III)或(III')的化合物的药物组合物。
从另一个方面看，本发明提供了如上所定义的分子式为(I')、(II)、(III)或(III')的化合物并用于治疗。
从另一个方面看，本发明提供了如上所定义的分子式为(I)或(I')的化合物在制备用于治疗慢性炎症状况的药物中的应用。
从另一个方面看，本发明提供了治疗慢性炎症疾病的方法，所述方法包含给患者施用有效量的如上所定义的分子式为(I)或(I')的化合物。
说明
在本说明中，除非另有说明，所述术语“烷基”既包括直链烷基自由基也包括支链烷基自由基，并且可以是甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁酯、s-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、t-戊基、新-戊基、n-己基或i-己基、t-己基。
所述术语“环烷基”指选择性取代的碳环，所述碳环不含杂原子，所述碳环包括单-，和多环饱和碳环以及稠环体系。环烷基包括像螺稠环体系这样的稠环体系。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
所述术语“烯基”既包括直链烯基自由基也包括支链烯基自由基。所述术语烯基指一个或多个双键的烯基自由基并且可以是，但并不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、i-丙烯基、丁烯基、i-丁烯基、巴豆基、戊烯基、i-戊烯基和己烯基。
所述术语“芳基”指选择性取代的单环或双环烃环体系，所述烃环体系含有至少一个不饱和芳香环。所述术语“芳基”的例子和合适的标准是苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、吲哚基、茚基等。
在本说明中，除非另有说明，所述术语“杂芳基”指选择性取代的单环或双环不饱和芳环体系，所述芳环体系含有至少一个从N、O或S中独立选择的杂原子。“杂芳基”的例子可以是，但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、咪唑啉酮基、恶啉酮基、噻恶啉酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、四氢三唑吡啶基、四氢三唑嘧啶基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑吡啶基、恶唑吡啶基、噻唑吡啶基、吡啶基、咪唑哒嗪基、恶唑哒嗪基、噻唑哒嗪基、噌啉基、喋啶基、呋吖基、苯并三唑基、吡唑吡啶基、嘌呤基等。
在本说明书中，除非另有说明，所述术语“杂环”指选择性取代的单环或双环的饱和、部分饱和或不饱和环体系，所述环体系含有至少一个从N、O和S中独立选择的杂原子，例如哌啶、吗啉、或哌嗪。
任何环状基团均可以是环烷基基团、环烯基基团或杂环基团。
任何芳香基团均可以是天然的芳基或杂芳基，例如苯基、萘基或吡啶基。
酸性基团是一个包含羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基基团，例如与羧基、磷酸盐、次膦酸盐、硫酸盐、磺酸盐、或四唑基基团相链接的C1-6烷基。高优选的酸性基团是COOH、COOC1-6烷基、或被COOH、COOC1-6烷基取代的C1-6烷基、或被COOH、COOC1-6烷基取代的C6-10芳基基团。
本发明的详细说明
优选的是，X是S并且所述环体系是噻唑体系。
优选的是，R1是氢。
优选的是，R2是氢或是酸性基团，例如含有羧基基团或其衍生物(即COO基团)的基团。因此，R2可以是COOH、或酯，例如其烷基酯。所述酸性基团和环之间也可以被某种形式的链接链如亚烃基链或芳香基团隔开。高优选的基团是COOH、COOC1-6烷基和C1-6烷基COOH。
据认为，与所述杂环相连的羧基官能团的存在提高了化合物与磷脂酶的活性位点的相互作用，尤其是，精氨酸200的侧链。该精氨酸被认为带有自由的胍基，因此优选在R1和/或R2的位置为任何能与这些胍较好的相互作用的取代基。
在一个具体实施方式中，R1和R2可以连接在一起形成环状体系如苯环或吡啶环。其中，形成吡啶环体系时，N原子的位置优选地是在所述环(S＝1位，N＝3、N＝4)的4位。优选地，所述环体系是碳环体系，例如形成苯并噻唑型结构。当形成这样的环体系时，它可以是取代的，优选其可被1或2个R5基团取代。R5的参数与R2的是相同的。优选地，所述R5基团位于所述环的5位(其中S是1位并且N是3位)。然而，这样的环状体系理想地是未取代的。
在这方面优选的化合物的分子式为(VII)
其中，取代基是如上文所定义的并且Z是C或N。
特别优选的是R1和R2(尤其是R1)中的至少一个是氢。理想的杂环只是单取代。在进一步优选的具体实施方式中，R1和R2都是氢。
优选地R3是氢或，在高优选的具体实施方式中，R3是卤素，尤其是氟。据认为，与所述羰基相邻的F原子的存在提高了所述羰基基团的活性，并且也可以与cPLA2酶，尤其是IVa PLA2中的活性位点积极地相互作用。
优选的是一个R3'是H。同样优选的是一个R3'是卤素，尤其是氟。同样优选的是两个氟原子作为R3'的存在。据认为，与所述羰基相邻的F原子的存在提高了所述羰基基团的活性，并且也可以与cPLA2酶，尤其是IVa PLA2中的活性位点积极地相互作用。
所述V1M1R4基团的如下讨论也适用于V1'M1R4。所述V1M1R4基团作为一个整体提供了至少4个来自于C(R3)基团的骨架原子。优选地，V1M1R4提供了至少5个骨架原子，更优选地至少7个骨架原子，尤其优选地，提供了至少10个来自于C(R3)基团的骨架原子。为了避免疑问，所述骨架中有芳香基团，所述骨架被认为是遵循最短路线围绕所述环。因此，对于1,4-苯基基团，它将构成4个骨架原子。骨架中的1,3连接的5元环将构成3个骨架原子等。
优选V1(或V1')是C1-15-烷基基团、C2-20-烯基基团或-C1-6烷基O-基团(即其O原子链接M1)。任何烯基基团可以有一个或一个以上双键。在存在一个以上双键时，优选它们是非共轭的。优选地，双键采取顺式构型。优选V1(或V1')的烷基基团包括C1-6-烷基。
特别优选的是，任何V1(或V1')中烷基或烯基基团均是线性的。
V1'也可以代表酰胺键NHCO，所述NHCO可选择性地带有多达6个碳原子的烷基链。这些链优选是线性的。所述键的NH部分是与CR3'相邻的。
优选地M1是未取代或者是C6-10芳基基团，尤其是苯基基团。此外，M1可以是双环芳香基团如十氢萘。进一步优选的具体实施方式是M1代表双苯基基团，即C5-15芳基基团其中两个苯环直接相连。M1是苯基基团时，优选地V1或V1'和R4是连在所述环的1位和4位，即它们互相是对位。
优选地R4是H原子、C1-10烷基基团或C1-10烷氧基基团。
在一个具体实施方式中，优选地是，本发明所述的任何化合物中R4M1V1C(R3)或R4M1V1'C(R3')2不是油烯基或-(CH2)6Ph。
因此，本发明更优选的化合物的分子式为(VI)
其中R1是H；
R2是H、COOH、COOC1-6烷基、C1-6烷基COOH、或C1-6烷基COOC1-6烷基；
R3是H或F；
V1是C1-15-烷基基团、C2-20-烯基基团或是-C1-6-烷基O-基团；
M1是未取代或是苯基基团；
R4是H、C1-10烷基基团或C1-10烷氧基基团。
在进一步高优选的组合中，
1、V1是C1-15-烷基基团或C2-20-烯基基团，M1是未取代并且R4是H。
2、V1是C1-6-烷基基团或是-C1-6-烷基O基团，M1是苯基基团，并且R4是H或C1-6烷氧基(其中所述O原子与所述M1基团相邻)；
3、R4V1M1代表C10-20线性烷基基团。
同样优选地是，上面1-3的选项中V1是V1'
在高优选的具体实施方式中，本发明举例提供所述的化合物。
合成
通常制备本发明的化合物涉及已知的文献反应。例如，在碱的存在下，通过醛XCOH与噻唑反应，随后羟基氧化成酮，可以得到2-羰基噻唑的形式、许多所宣称的化合物的前体。明显地，所选的X基团形成所需的R4M1V1或R4M1V1'基团或其前体。
这些反应归纳在下面的方案1中。
方案1、(a)噻唑，碱；(b)氧化反应，例如Dess-Martin氧化剂。
应意识到的是在上述和以下许多方案中，所提到的具体的试剂和溶剂可能有助于本领域技术人员实施所述的反应。但是，本领域技术人员应了解各种不同的条件、试剂、溶剂、反应等可用于影响所述的化学过程和并且所引用的条件并不是对所述反应的限制。
另一种策略涉及烷氧基酰胺XCON(O烷基)与噻唑在碱中的反应，直接得到2-羰基噻唑。这些反应归纳在方案2中。
方案2、(a)噻唑，碱。
然而，发明人发现了一种新的且优选的形成2-羰基噻唑的方法，并且该方法形成本发明的进一方面。所述新方法涉及羰基吗啉结构与噻唑的反应，通常是在碱的存在下。所述反应直接得到2-羰基噻唑，且是一种新的反应。
因此，从另一个方面看，本发明提供了一种2-羰基噻唑的形成方法，所述方法包含分子式为(IV)的反应化合物。
其中Y是有机基团，例如R4M1V1CH(R3)基团，
在碱的存在下，具有选择性取代的噻唑从而形成选择性取代的分子式为(V)的化合物
碱的存在，例如nBuLi或类似物影响该反应。理想地，所述反应在低温时受影响，例如在0℃或以下低于如冰浴中、或其他已知的冷却体系，例如液氨。
应了解的是，优选地这些反应用于形成分子式为(I)或(II)或(III)或其类似物(I')/(III')，并且这也形成本发明的进一方面。因此，优选的是，定义Y显示R4M1V1CH(R3)或R4M1V1'C(R3')2或Y形成另外的前体。同样优选的是，所用的噻唑显示所要求的优选的噻唑反应物以制备本发明的化合物，即带有必要的R1/R2取代基等。然而，所述反应是更普遍适用的，所以变量Y被广泛定义以及噻唑可选择性地取代。
据认为，在这个反应中所使用的吗啉中间体是新的，并且这形成本发明的进一方面。因此，从另一个方面看，本发明提供分子式为(IX)的中间体化合物。
其中R4M1V1CH(R3)是如上所定义的。
从另一个方面看，本发明提供了分子式为(IX')的中间体化合物
其中R4M1V1'C(R3)2是如上所定义的；
还存在产生带有取代基的2-羰基噻唑环的进一步方法。所述环自身可以从方案3中所述的硫代酰胺生成。
方案3、(a)TBDMSCN，KCN；(b)H2O2，Bu4NHSO4；(c)Lawesson’s试剂；(d)BrCH2COCOOEt；(e)Dess Martin氧化剂。
如上所述，本发明的一类有趣化合物是那些具有与羰基相邻的氟原子的化合物。在环体系连接之前已通过传统化学适宜地介绍了它们。羟基可以转换成氟基团，例如使用二乙基氨基三氟化硫(DAST)。这种化学过程阐明如下：
方案4、(a)DAST，(b)i.LiAlH4，ii.(COCl)2。
所形成的化合物可以与如上所述的噻唑反应。
杂环上的各种取代基以及与羰基相链的侧链的操纵可以使用本领域技术人员所知道的所有合成技术的方法来实现。例子中提供了如何制备广泛的各种化合物的指导，并且所述原理可以延伸到权利要求所包含的化合物。
以上用于制备噻唑的所述原理可以延伸到恶唑类。
中间体
各种中间体也是新的，并形成本发明的进一方面。尤其是，本发明涵盖了最终的2-羰基杂环的还原类似物，即2-羟基类似物。因此，从另一个方面看，本发明提供了分子式为(VIII)的化合物
其中R1、R2、R3、R3'、R5和R4M1V1/R4M1V1'是如上所定义的；
或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；
优选地，附带条件是R4M1V1C(R3)或R4M1V1C(R3)2不是油烯基。
慢性炎症性疾病
本发明的化合物用于治疗慢性炎症性疾病，特别是与磷脂酶抑制作用相关的慢性炎症性疾病。
优选地，本发明所述的任何化合物将达到对IVa PLA290％的抑制作用。
优选地，本发明所述的化合物在低μM范围抑制IVa cPLA2，如5μM或更小，优选地4μM或更小。
进一步优选的是，根据发表的这些酶(见，例如，Yang,H等《分析生物化学》(Anal.Biochem.)，(1999)269:278)的检测方法，本发明所述的化合物呈现出比iPLA2或sPLA2更好的IVa cPLA2抑制作用。理想地，本发明所述的化合物呈现有限的或无iPLA2或sPLA2抑制作用，因此，它们是对于IVa cPLA2酶是高度特定的。
感兴趣的特定疾病是肾小球肾炎、炎症性皮肤病如银屑病和类风湿关节炎。
感兴趣的进一步状况包括其他炎症性皮肤病如特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔癣和药疹。
此外，本发明所述的化合物能用于其他类型的关节炎和皮肤病、炎症性CNS疾病、多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎症状况、发炎肠道疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩疾病以及心血管疾病的治疗。
因此，从进一步的方面看，本发明提供了使用本发明所述的化合物治疗如上所列的任何状况。
配方
优选地，本发明所述的化合物配制为药学上可接受的组合物。所述短语“药学上可接受的”，如同本发明的组合物一起使用的，指分子实体和此类组合物的其他成分，所述组合物当对哺乳动物(如人类)施用时是生理上耐受的且通常不会产生不良反应。优选地，此处使用的术语“药学上可接受的”是指由联邦监管机构或州政府的批准，或列入了美国药典或其他普遍公认的用于哺乳动物，尤其是人类的药典中的。
应用于本发明的药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物一起给药的稀释剂、辅料、或媒介物。这些药物载体可以是无菌的液体，例如水、盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、以及油，包括那些石油、动物、植物或合成来源，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。E.W.Martin在第18版《雷明顿制药科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中描述的合适的药物载体纳入参考。本发明特别优选的载体适于速释，即在短期内释放大部分或所有活性成分，如60分钟或更少，并使药物尽可能迅速吸收。
本发明的化合物可以以盐、溶剂化物、前药或酯的形式施用，尤其是盐的形式。通常，制药上可接受的盐很容易通过使用所需的酸来制备。所述盐可以从溶液中沉淀，并通过过滤收集或可通过溶剂蒸发回收。例如，酸(如盐酸)的水溶液可以加入到分子式为(I)的化合物的水悬液中，蒸干(冻干)该混合物从而得到固体酸加成盐。此外，分子式为(I)的化合物可以溶解在合适的溶剂中，例如醇类如异丙醇，并且在同样溶剂或其他合适的溶剂中加入所述酸。然后所产生的酸加成盐可直接析出，或通过加入弱极性溶剂如二异丙醚或正己烷析出，并通过过滤分离。
合适的加成盐由形成无毒的盐的有机的或无机的酸形成，并且例子为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氢硫酸、硝酸、磷酸、氢磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苹果酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、葡萄糖酸、琥珀酸、丙酮酸、草酸、草酰乙酸、三氟乙酸、蔗糖、苯甲酸、烷基或芳基磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)和羟乙基磺酸。代表性的例子包括三氟乙酸和甲酸盐，例如双或三三氟乙酸盐以及单或二甲酸盐，尤其是三或双三氟乙酸盐和单甲酸盐。
有机化学领域的技术人员应意识到许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，它们可在溶剂中反应或从其溶剂中沉淀或结晶。这些复合物称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。本发明所述化合物的溶剂化物在本发明的范围之内。分子式为(I)的化合物的盐可以形成溶剂化物(例如水合物)，并且本发明也包括所有这些溶剂化物。
此处所使用的术语“前药”是指在体内转换的化合物，例如通过血液中的水解，转化成具有药效的活性形式。
本发明所述的化合物，尤其建议用于治疗慢性炎症性疾病。通过至少一种方式处理或治疗：
(i)、预防或延缓在哺乳动物中患上疾病的临床症状的出现；
(ii)、抑制疾病，即拦阻、减少或延缓疾病的发展或其复发或至少一种其临床或亚临床症状，或
(iii)、缓解或减轻一种或多种疾病的临床或亚临床症状。
受治疗的主体的好处有统计学意义，或至少可被患者或医生察觉。本领域技术人员能意识到“治疗”什么时候发生。
此处所述词“治疗”也用于涵盖预防性治疗，即治疗那些处于患上所某种讨论的疾病风险的主体。
本发明所述的化合物可用于任何动物主体，尤其是哺乳动物，最主要地是人或作为疾病模型的动物(例如老鼠、猴子等)。
“有效量”是指当治疗动物的某种状况、失调或状态时给予动物的足以影响该治疗的化合物的量。所述“有效量”根据化合物、疾病和其严重程度以及年龄、体重、身体状况和被治疗的主体的响应而变化，并且最终在于在场的医生的判定。
然而可能的是，对于本发明所述方法的用途，分子式为I的化合物可以施用作大量物质，优选地是，体现药剂配方中的活性成分，例如，其中药剂与药学上可接受的载体混合，所述载体根据施用的旨在路线和制药实践标准选择。
所述术语“载体”是指与活性化合物一起使用的稀释剂、辅料、和/或媒介物。本发明所述的药物组合物可能含有多于一个载体的组合。这些药物载体可以是无菌的液体，例如水、盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻、油等。优选的是使用水或盐溶液的水溶液和葡萄糖以及甘油的水溶液作为载体，尤其是可注射的溶液。合适的药物载体如E.W.Martin的第18版《雷明顿制药科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中所述。药物载体的选择可以根据施用的旨在路线和制药实践标准选择。除了载体以外，制药成分可能包含合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、和/或溶解剂的载体。
应意识到，根据本发明所述的药物组合物可以口服、注射、经皮、吸入、舌下、外敷、植入物、鼻腔、或经肠道给药(或其他粘膜给药)悬浮液、胶囊或片剂的形式使用，它们可以用传统方式制定，所述传统方式使用一个或多个药学上可接受的载体或辅料。
根据不同的输送体系，可能有不同的组分/配方要求。同样，如果所述组分含有一个以上的有效成分，那么这些成分可以通过相同或不同的路线施用。
本发明所述的药剂配方可以是适于口腔、黏膜和/或肠外给药的液体，例如，滴、糖浆、溶液、那些准备使用的或通过稀释冻干产品制备的可注射性溶液，但优选是固体或半固体的片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、颗粒、阴道栓剂、栓剂、霜剂、药膏、凝胶、软膏；或溶液、悬浮液、乳剂、或其他适于通过透皮路线或吸入施用的形式。
本发明所述的化合物可以速释、迟释、缓释、持续释放、脉冲释放或控释方式使用。
一方面，口服成分是缓慢的、延迟的或定位释放(例如，肠的尤其是结肠的释放)的片剂或胶囊。这种释放曲线可以通过使用对胃内条件耐受的包衣而无限制地实现，但是在结肠或胃肠道的其它已确定为病变或炎症的部位释放内容物或延迟释放可仅通过缓慢崩解的包衣来实现，或这两种(迟释和定位释放)属性可通过选择一种或多种合适的包衣与其它辅料从而同时体现在单一配方中。此类配方构成本发明进一步的特征。
药用组合物能通过混合治疗有效量的活性物质和药学上可接受的载体制备，它们可以有可以有不同的形式，取决于用药方法。
通常，组合物成分包括一个或多个粘合剂、填充剂、润滑剂、气味、染料、甜味剂、表面活性剂、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可能含有从0.01至99％重量每体积的活性物质。治疗剂量一般是在约10和2000毫克/天之间，并且优选在约30至1500毫克/天。可使用其它范围，包括，例如，50-500毫克/天、50-300毫克/天、100-200毫克/天。
用药可以是每天一次、一天两次、或更多的，并且在疾病或失调的维持阶段可能会下降，例如每两天一次或三天一次而不是每天一次或一天两次。
剂量和用药频率将取决于临床症状，在至少一个或多个优选多于一个本领域技术人员熟知的急性期的临床症状减少或没有的状况下，剂量和用药频率应确保缓解期的维持。
此处所述的与其他药物结合用药的化合物是在本发明范围之内，例如对所讨论疾病具有防效的另一种药物。因此，本发明所述的化合物可用于联合治疗。
本发明将参考以下非限制的例子进一步说明：
下列方案中所述的化学用于制备下列表中所述的化合物。每个方案中的起始原料是现成的化合物。通常，采用各反应物的摩尔值。
下列方案中所述的化学用于制造下列表中所述的化合物。每个方案中的起始原料是现成的化合物。通常，采用各反应物的摩尔值。
具体实施方式
A、-78℃，在氮气保护下，在5分钟内将n-BuLi(1.1mmol，2.5Μ的己烷)逐滴加入噻唑(1.1mmol)的无水THF(2mL)溶液中。-78℃下搅拌30分钟后，加入适当的醛(1mmol)的无水THF(2mL)溶液，混合物继续在78℃下另外搅拌4小时。随后加入H2O，混合物用EtOAc萃取三次，干燥有机层(NaSO4)并减压浓缩。用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂进行纯化，得到所要的产物。
B、在羟基-杂环(1mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(1.5mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。有机溶液用10％NaHCO3水溶液洗涤，NaSO4干燥并减压浓缩。通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的柱层析纯化剩余物。
C、在室温下，向搅拌的羧酸(1mmol)的无水CH2Cl2(7mL)溶液中连续加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1mmol)、N,O-二甲羟胺盐酸盐(1mmol)、N-甲基吗啉(1mmol)以及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCI.HCl)(1mmol)。反应混合物继续搅拌18小时。随后用10％的柠檬酸水溶液(3×10mL)、饱和食盐水(10mL)、5％的NaHCO3水溶液(3x10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩。通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的快速柱层析纯化酰胺，得到所要的产物。
D、在室温下，向搅拌的羧酸(1mmol)的无水CH2Cl2(7ml)溶液中加入DMF(0.5当量)，紧接着加入草酰氯(3mmol)。混合物继续搅拌3小时。除去溶剂，加入干燥Et2O(7mL)并冷却到0℃。逐滴加入吡啶(5mmol)，紧接着逐滴加入吗啉(5mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌18小时。然后加入H2O(8mL)，搅拌30分钟。分层后，有机层用1N的HCl水溶液(3×10mL)、饱和食盐水(10mL)、5％的NaHCO3水溶液(3×10mL)以及饱和食盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩。通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的快速柱层析纯化，得到所要的产物。
E、-78℃，氩气氛下，在10分钟内向搅拌的噻唑或者苯并噻唑(3mmol)的无水Et2O(20mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M的己烷，1.1mmol)。得到的橙色溶液搅拌45分钟。然后，缓慢加入酰胺(1mmol)的无水Et2O(2mL)溶液使混合物变成棕黑色。在-78℃下搅拌30分钟后，混合物在2小时内升至室温。然后，加入饱和的氯化铵溶液，并用乙醚萃取(2×10mL)混合物。合并后的萃取物用饱和食盐水洗涤，然后Na2SO4干燥并减压浓缩。通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的快速柱层析纯化，得到所要的产物。
F、0℃，向搅拌的酯的无水Et2O(10mL)溶液中逐滴加入DIBALH(1.1mL，1.0M的己烷，1.1mmol)。反应搅拌10分钟然后用H2O猝灭。混合物搅拌30分钟，Na2SO4干燥，硅藻土过滤。蒸干溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化。
G、向醇的甲苯-EtOAc(6mL)混合溶液中加入NaBr(1.05mmol)的水溶液(0.5mL)，紧接着加入AcNH-TEMPO(0.01mmol)。所得到的两相体系在-5℃冷却，逐滴加入含有NaHCO3(3mmol)的0.35M NaOCl(3.14mL，1.10mmol)水溶液同时在-5℃剧烈搅拌1小时以上。混合物在0℃下继续搅拌15分钟后，加入EtOAc(6mL)和H2O(2mL)。分离出水层并用EtOAc(4mL)洗涤。合并后的有机层连续用含5％KI的5％柠檬酸水溶液(6mL)、10％的Na2S2O3水溶液(6mL)、以及饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压蒸干溶剂，剩余物无需任何纯化立即用于下一步。
H、氩气氛下，将醛(1mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入叔丁基氰基二甲基硅烷(1mmol)、氰化钾和(0.17mmol)18-冠-6(0.4mmol)的混合物中。混合物搅拌1小时。蒸干溶剂，粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
I、0℃，向腈化物(1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入30％H2O2(0.5mL)、四丁基硫酸氢铵(0.2mmol)和0.5N NaOH(1.2mmol)水溶液。反应混合物在密封的烧瓶中搅拌18小时，期间另外加入三次H2O2(0.5mL)。加入H2O和CH2Cl2并分离出有机层，饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
J、氩气氛下，将Lawesson’s试剂(0.6mmol)加入酰胺(1mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌18h。蒸干溶剂，粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
K、氩气氛下，向硫代酰胺(1mmol)的乙醇(3.2mL)溶液中加入溴代丙酮酸乙酯或4-氯乙酰乙酸乙酯(1mmol)和浓硫酸(10μL)。反应混合物搅拌18小时。蒸干溶剂，粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
L、向羟基杂环酯(1mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(20mmol，20mL)。搅拌1小时后，溶液用1N HCl水溶液酸化，产物用Et2O萃取。有机层分离后用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。产物无需任何纯化用于下一步。
M、向羰基杂环酯(1mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入20％Cs2CO3(20mmol，20mL)的水溶液。搅拌18小时后，溶液用1N HCl水溶液酸化，产物用Et2O萃取。有机层分离后用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。产物重结晶纯化。
N、-20℃，在氩气氛下，向搅拌的LiAlH4(1M的THF，2.9mmol)的无水Et2O(5.5mL)溶液中加入酯(1mmol)的无水Et2O(5.5mL)溶液。反应液在-20℃搅拌20分钟以及室温下搅拌20分钟，然后，在0℃冷却并用水猝灭。混合物在室温搅拌30分钟，然后，另外加入水，并且混合物用1N HCl水溶液酸化至pH为5。水层用Et2O洗涤两次，合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，然后蒸干溶剂。粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
O、向搅拌的醇(1mmol)的丙酮(4.2mL)溶液中加入K2CO3(3mmol)，紧接着加入催化量的KI及适量的溴化物(1.1mmol)。溶液回流18小时后，蒸干溶剂，加入H2O和EtOAc。水层用EtOAc洗涤两次，合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，然后Na2SO4干燥，蒸干溶剂。粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
P、-78℃，在氩气氛下，将DAST(3mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液滴加入羟基化合物(1mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中。反应混合物在-78℃搅拌2小时，在常温下另外搅拌16小时。随后加入饱和NaHCO3溶液直至不再有CO2气泡生成。溶液搅拌20分钟，然后加入H2O和CH2Cl2，分离出有机层，然后Na2SO4干燥、过滤、蒸干。粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
Q、-60℃，在氩气氛下，将无水DMSO(8mmol)的无水CH2Cl2(3.5mL)溶液逐渐滴加入草酰氯(4mmol)的无水CH2Cl2(3mL)溶液。5分钟后，滴加入氟化醇(1mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液。再过15分钟后，加入无水Et3N(16mmol)。反应混合物搅拌1小时以达到室温。然后，将反应混合物倒入冰中，水层用CH2Cl2萃取三次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，然后蒸干溶剂。粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
R、在氩气氛下，醛(1mmol)和甲基(三苯基膦)醋酸酯(1.1mmol)的无水CH2Cl2(3mL)溶液回流1小时，然后在常温下搅拌16小时。加入饱和NH4Cl溶液并将水相用CH2Cl2萃取三次。合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，然后蒸干溶剂。粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
S、将不饱和酯(1mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液和催化量的10％钯碳混合物氢化18小时。通过硅藻土过滤后减压除去溶剂。粗产物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到所要的产物。
T、将醛(1mmol)和NaHSO3(1.5mmol溶于1.3mL H2O)的CH2Cl2(1.2mL)溶液在室温搅拌20分钟。形成白色的盐后，蒸干有机溶剂并加入水(1mL)。混合物冷却到0℃并逐滴加入KCN(1.5mmol溶于1.3mL H2O)的水溶液。反应混合物在室温下另外搅拌18小时，然后加入CH2Cl2和水。有机层用饱和食盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸干溶剂，剩余油状物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化。
U、室温下，氰醇(1mmol)在MeOH中用6N HCl(10mL)处理18小时。蒸干有机溶剂，加入饱和K2CO3溶液以中和pH。用CH2Cl2(3×15mL)萃取后，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)。减压蒸干溶剂，剩余油状物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化。
V、向搅拌的Z-保护的氨基化合物的MeOH(8mL)溶液中依次加入催化量的10％Pd/C和无水甲酸铵(5mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过硅藻土过滤。然后有机层减压浓缩得到粗产品，该粗产品不需要任何进一步的纯化。
W、0℃，向搅拌的苯乙酸(1.0mmol)和所述氨基酸组分(1.0mmol)的无水CH2Cl2(10mL)中依次加入Et3N(1.1mmol)和1-(3-二甲氨基)-3-乙基碳二亚胺(WSCI)(1.1mmol)以及1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.0mmol)。反应混合物在0℃时搅拌1小时并室温过夜。减压蒸干溶剂并加入EtOAc(20mL)。有机层用饱和食盐水、1N HCl、饱和食盐水、5％NaHCO3和饱和食盐水连续洗涤，Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余物通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的硅胶柱层析纯化。
X、叔丁酯衍生物的50％TFA/CH2Cl2(10mL)溶液在室温下搅拌1小时。在减压下蒸干有机溶剂得到所要的产物。
化合物1-3
(a)噻唑，n-BuLi，无水THF，-78℃；(b)Dess-Martin氧化剂，无水CH2Cl2。
数据表征:
1-(2-噻唑基)十六烷-1-醇(2a)
步骤A
白色固体。产率51％。
m.p.69-71℃
1H NMR:δ7.68(d,1H,J＝2.8Hz,ArH),7.25(d,1H,J＝2.8Hz,ArH),4.97(m,1H,CHOH),3.14(br s,1H,OH),1.86(m,2H,CH2CHOH),1.48-1.13(m,26H,13x CH2),0.86(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR:δ175.6,142.0,118.8,71.8,38.3,31.9,29.7,29.6,29.6,29.5,29.4,29.3,25.2,22.7,14.1.
5-苯基-1-(2-噻唑基)戊-1-醇(2b)
步骤A
无色油状物。产率42％。
1H NMR:δ7.65(d,1H,J＝3.4Hz,ArH),7.33-7.16(m,6H,Ph,ArH),4.97(m,1H,CHOH),4.5(br,1H,OH),2.62(t,2H,J＝7.0Hz,CH2Ph),2.05-1.80(m,2H,CH2CHOH),1.74-1.45(m,4H,2x CH2).
13C NMR:δ176.3,142.3,141.8,128.3,128.2,125.6,118.7,71.4,37.9,35.7,31.1,24.9.
(Z)-1-(2-噻唑基)十八烷-9-烯-1-醇(2c)
步骤A
C21H37NOS
白色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ:7.69(d,1H,J＝3.4Hz,CHN),7.28(d,1H,J＝3.4Hz,CHS),5.34(m,2H,CH＝CH),4.97(dd,1H,J1＝7.4Hz,J2＝5.2Hz,CHOH),3.47(b,1H,OH),2.00(m,6H,3xCH2),1.60-1.10(m,22H,11xCH2),0.88(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR(CDCl3)δ:175.7,142.0,129.9,129.8,118.7,71.8,38.3,31.9,29.7,29.5,29.3,29.2,27.1,25.2,22.6,14.1.
(5Z,8Z,11Z,14Z)-1-(2-噻唑基)二十烷-5,8,11,14-四烯-1-醇(2d)
步骤A
C23H35NOS
MW:373.60。
白色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ:7.64(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.23(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),5.56-5.21(m,8H,4x CH＝CH),4.96(dd,1H,J1＝6.8Hz,J2＝5.0Hz,CHOH),4.20-3.90(br,1H,OH),2.98-2.63(m,6H,3x CHCH2CH),2.18-1.79(m,6H,3xCH2),1.69-1.18(m,8H,4x CH2),0.90(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(CDCl3)δ:175.8,141.9,130.4,129.5,128.5,128.2,128.0,127.9,127.8,127.5,118.7,71.5,37.7,31.4,29.2,27.1,26.8,25.5,25.4,25.1,22.5,14.0.
MS(ESI)m/z(％):373[M+,100].
1-(2-噻唑基)十六烷-1-酮(3a)
步骤B
C19H33NOS
MW:323.54。
白色固体。
m.p.:39-41℃
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.98(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.65(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),3.14(t,2H,J＝7.4Hz,CH2CO),1.81-1.68(m,2H,CH2CH2CO),1.42-1.10(m,24H,12x CH2),0.86(t,3H,J＝5.0Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝194.1,167.3,144.6,126.0,38.5,31.9,29.6,29.4,29.3,29.2,24.0,22.7,14.1.
MS(ESI)m/z(％):324[M+H,100]+.
5-苯基-1-(2-噻唑基)戊-1-酮(3b)
步骤B
C14H15NOS
MW:245.34。
黄色油状物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.66(d,1H,J＝2.8Hz,ArH),7.33-7.13(m,5H,Ph),3.21(t,2H,J＝6.6Hz,CH2CO),2.68(t,2H,J＝7.6Hz,PhCH2),1.92-1.65(m,4H,2x CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝193.8,167.1,144.5,142.0,128.3,128.2,126.1,125.6,38.2,35.6,30.9,23.6.
(Z)-1-(2-噻唑基)十八烷-9-烯-1-酮(3c)
步骤B
C21H35NOS
淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ:8.00(d,1H,J＝3.0Hz,CHN),7.66(d,1H,J＝3.0Hz,CHS),5.34(m,2H,CH＝CH),3.16(t,2H,J＝8.0Hz,CH2CO),2.01(m,4H,2xCH2CH＝),1.80-1.60(m,2H,CH2),1.60-1.10(m,20H,10xCH2),0.88(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR(CDCl3)δ:194.1,167.4,144.6,130.0,129.7,126.0,38.5,32.6,31.9,29.7,29.5,29.3,29.2,29.1,27.2,24.0,22.7,14.1.
(5Z,8Z,11Z,14Z)-1-(2-噻唑基)二十烷-5,8,11,14-四烯-1-酮(3d)
步骤B
C23H33NOS
淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ:8.00(d,1H,J＝2.8Hz,ArH),7.66(d,1H,J＝2.8Hz,ArH),5.42-5.21(m,8H,4x CH＝CH),3.19(t,2H,J＝7.2Hz,CH2CO),2.88-2.63(m,6H,3x CHCH2CH),2.25-2.20(m,4H,2x CH2),1.45-1.17(m,2H,CH2),1.40-1.20(m,6H,3x CH2),0.88(t,3H,J＝6.4Hz,CH3).
13C NMR(CDCl3)δ:193.9,167.2,144.6,130.4,129.1,128.9,128.5,128.2,128.1,127.9,127.5,126.1,37.8,31.5,29.3,29.2,27.2,26.6,25.6,23.9,22.5,14.0.
化合物3至5(替代的路线)
(a)噻吩，n-BuLi，干燥Et2O，-78℃。
N-甲氧基-N-甲基-十六烷酰胺(4a)
步骤C
C18H37NO2
MW:299.49。
无色油状物。产率81％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝3.66(s,3H,OMe),3.16(s,3H,NMe),2.39(t,2H,J＝7.6Hz,CH2CO),1.70-1.57(m,2H,CH2CH2CO),1.23-1.08(m,24H,12x CH2),0.86(t,3H,J＝3.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝174.6,61.0,31.8,29.5,29.4,29.3,24.8,24.5,22.5,13.9.
MS(ESI)m/z(％):300[M+H,100]+.
N-甲氧基-N-甲基-5-苯基戊酰胺(4b)(使用Weinreb方法)
步骤C
C13H19NO2
MW:221.30。
无色油状物。产率81％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.33-7.12(m,5H,Ph),3.65(s,3H,OMe),3.17(s,3H,NMe),2.65(t,2H,J＝7.2Hz,PhCH2),2.44(t,2H,J＝7.2Hz,CH2CO),1.72-1.66(m,4H,2x CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝174.6,142.2,128.2,128.1,125.6,61.0,35.6,31.6,31.1,24.2.
MS(ESI)m/z(％):222[M+H,100]+.
合成吗啉酰胺的通用步骤
室温下，向搅拌的酸(1eq.)的无水CH2Cl2(7mL)溶液中加入DMF(0.5eq.)、随后加草酰氯(3eq.)。反应混合物继续搅拌3小时。除去溶剂，加入无水Et2O(7mL)并于0℃冷却。逐滴加入吡啶(5eq.)，随后逐滴加入吗啉(5eq.)。反应混合物在室温继续搅拌18小时。然后加入H2O(8mL)并继续搅拌3min。分离层，有机层用1N HCl的水溶液(3x10mL)、饱和食盐水(1x10mL)、5％NaHCO3的水溶液(3x10mL)、以及饱和食盐水(1x10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并减压浓缩。通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的快速柱层析纯化，得到所要的产物。
1-吗啉十六烷-1-酮(5a)
步骤D
C20H39NO2
MW:325.53。
白色固体。产率99％。
m.p.:45-46℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝3.66-3.60(m,6H,CH2OCH2,CHHNCHH),3.43-3.38(m,2H,CHHNCHH),2.28(t,2H,J＝7.2Hz,CH2CO),1.63-1.52(m,2H,CH2CH2CO),1.34-1.06(m,24H,12x CH2),0.85(t,3H,J＝5.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝171.8,66.8,66.6,45.9,41.7,33.0,31.8,29.6,29.5,29.4,29.3,29.2,25.2,22.6,14.0.
MS(ESI)m/z(％):326[M+H,100]+.
1-吗啉-5-苯基戊-1-酮(5b)
步骤D
C15H21NO2
MW:247.33.
无色油状物。产率74％(1.025g)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.26-7.09(m,5H,Ph),3.64-3.42(m,6H,CH2OCH2,CHHNCHH),3.41-3.23(m,2H,CHHNCHH),2.61(t,2H,J＝7.0Hz,PhCH2),2.27(t,2H,J＝7.2Hz,CH2CO),1.69-1.60(m,4H,2x CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝171.3,141.9,128.2,128.1,125.5,66.7,66.4,45.7,41.6,35.5,32.7,30.9,24.6.
MS(ESI)m/z(％):248[M+H,100]+,270[M+23,23].
采用Weinreb酰胺和吗啉酰胺方法合成2-羰基-噻吩
-78℃，干燥的氩气氛中，在10分钟内向搅拌的噻吩(3eq.)的无水Et2O(20mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M的正己烷，3eq.)。形成的橙色溶液搅拌45分钟。然后慢慢加入酰胺(1eq.)的无水Et2O(2mL)溶液得到棕黑色混合物。在-78℃搅拌30分钟后，混合物在2小时内升至室温。然后，加入饱和氯化铵溶液，并用乙醚(2x10mL)萃取混合物。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后Na2SO4干燥并减压浓缩。通过采用EtOAc：石油醚(40-60℃)的适当混合物为洗脱剂的快速柱层析纯化，得到所要的产物。
1-(2-噻唑基)十六烷-1-酮(3a)
步骤E
用Weinreb酰胺时的产率：73％.
用吗啉酰胺时的产率：98％.
5-苯基-1-(2-噻唑基)戊-1-酮(3b)
步骤E
用Weinreb酰胺时的产率：85％.
用吗啉酰胺时的产率：86％.
化合物6至9
(a)i.DIBALH，Et2O，0℃，ii.NaOCl，NaHCO3，NaBr，4-AcNH-TEMPO，甲苯，AcOEt，H2O，-5℃；(b)噻唑，n-BuLi，无水THF，-78℃；(c)Dess-Martin氧化剂，无水CH2Cl2。
3-(4-(己烷氧基)苯基)丙醛(7)
步骤F然后G
C15H22O2
MW:234.33
橙色油状物。产率64％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝9.80(s,1H,CHO),7.09(d,2H,J＝8.4Hz,CH),6.82(d,2H,J＝8.6Hz,2x CH),3.92(t,2H,J＝6.4Hz,CH2),3.00-2.85(m,2H,CH2),2.80-2.65(m,2H,CH2),1.85-1.65(m,2H,CH2),1.50-1.20(m,6H,3x CH2),0.92(m,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝201.7,157.6,132.0,129.1,114.5,67.9,45.5,31.5,29.2,27.2,25.7,22.5,14.0
3-(4-(己烷氧基)苯基)-1-(2-噻唑基)丙-1-醇(8)
步骤A
C18H25NO2S
MW:319.46
无色油状物。产率66％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.65(d,1H,J＝3.2Hz,ArH),7.24(d,1H,J＝3.4Hz,ArH),7.07(d,2H,J＝8.8Hz,2x CH),6.79(d,2H,J＝8.6Hz,2x CH),4.96(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝5.0Hz,CH),3.90(t,2H,J＝6.4Hz,CH2O),2.80-2.60(m,2H,CH2),2.25-2.05(m,2H,CH2),1.85-1.65(m,2H,CH2),1.50-1.30(m,6H,3x CH2),0.88(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝175.9,157.4,142.0,133.0,129.3,118.8,114.4,70.9,67.9,39.9,31.5,30.5,29.2,25.6,22.5,14.0.
3-(4-(己烷氧基)苯基)-1-(2-噻唑基)丙-1-酮(9)
步骤B
C18H23NO2S
MW:317.45
淡黄色油状物。产率78％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.95(d,1H,J＝3.2Hz,ArH),7.62(d,1H,J＝3.4Hz,ArH),7.15(d,2H,J＝8.8Hz,CH),6.81(d,2H,J＝8.4Hz,CH),3.90(t,2H,J＝6.6Hz,CH2O),3.45(t,2H,J＝7.2Hz,CH2),3.01(t,2H,J＝3.8Hz,,CH2),1.90-1.64(m,2H,CH2),1.58-1.20(m,6H,3x CH2),0.89(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝193.1,167.1,157.5,144.6,132.5,129.3,126.1,114.5,68.0,40.3,31.5,29.2,28.9,25.7,22.6,14.0.
MS(ESI)m/z(％):318[M+H,100]+.
化合物10至15
(a)TBDMSCN，KCN，18-冠-6，CH2Cl2；(b)30％H2O2，Bu4NHSO4，NaOH，CH2Cl2；(c)Lawesson’s试剂，THF；(d)BrCH2COCOOEt，浓H2SO4，EtOH，40℃；(e)Dess Martin氧化剂，无水CH2Cl2。
2-(二叔丁基甲基硅氧基)十七腈(11a)
步骤H
C23H47NOSi
MW:381.71
无色油状物。产率85％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝4.41(t,1H,J＝6.4Hz,,CH),1.70-1.90(m,2H,CH2),1.40-1.55(m,2H,CH2),1.30-1.15(m,24H,12x CH2),1.03-0.82(m,12H,4x CH3),0.19(s,3H,CH3),0.14(s,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝120.1,61.9,36.3,31.9,29.6,29.5,29.4,29.3,28.9,25.5,24.5,22.7,18.0,14.1,-5.2,-5.4.
2-(二叔丁基甲基硅氧基)-6-苯基己腈(11b)
步骤H
C18H29NOSi
MW:303.51
无色油状物。产率82％。
1H NMR(CDCl3):δ＝7.34-7.20(m,5H,Ph),4.44(t,1H,J＝6.6Hz,,CH),2.68(t,2H,J＝7.4Hz,,CH2),1.88-1.80(m,2H,CH2),1.76-1.69(m,2Η,CH2),1.68-1.58(m,2Η,CH2),0.97(s,9H,3×CH3),0.23(s,3H,CH3),0.18(s,3H,CH3).
13C NMR(CDCl3)δ＝142.0,128.3,128.0,125.8,120.1,61.8,36.1,35.6,30.8,25.7,25.5,24.1,18.0,-5.2,-5.4.
2-(二叔丁基甲基硅氧基)十七酰胺(12a)
步骤I
C23H49NO2Si
MW:399.73
黄色油状物。产率63％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝6.49(s,1H,NHH),6.14(s,1H,NHH),4.10(t,1H,J＝5.0Hz,,CH),1.80-1.56(m,2H,CH2),1.40-1.10(m,26H,13x CH2),0.95-0.80(m,12H,4x CH3),0.17(s,3H,CH3),0.14(s,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ177.3,73.4,35.1,31.9,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,25.7,24.1,22.7,18.0,14.1,-4.9,-5.3.
MS(ESI)m/z(％)δ＝400[M+H,40]+,422[M+Na,100]+.
2-(二叔丁基甲基硅氧基)-6-苯基己酰胺(12b)
步骤I
C18H31NO2Si
MW:321.53
无色油状物。产率100％。
1H NMR(CDCl3):δ＝7.28-7.15(m,5H,Ph),6.51(s,1H,NH),5.61(s,1H,NH),4.16(t,1H,J＝6.6Hz,,CH),2.62(t,2H,J＝7.4Hz,,CH2),1.77-1.32(m,6H,3×CH2),0.91(s,9H,3×CH3),0.06(s,6H,2×CH3).
13C NMR(CDCl3):δ＝177.4,142.3,128.2,128.1,125.5,73.2,35.6,34.8,31.2,25.6,23.8,17.8,-5.0,-5.4.
MS(ESI)m/z(％):322[M+H,100]+.
2-(二叔丁基甲基硅氧基)十七硫代酰胺(13a)
步骤J
C23H49NOSSi
MW:415.79
淡黄色油状物。产率84％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.96(s,1H,NHH),7.74(s,1H,NHH),4.56(t,1H,J＝5.0Hz,,CH),1.90-1.70(m,2H,CH2),1.47-1.15(m,26H,13x CH2),1.00-0.83(m,12H,4x CH3),0.12(s,3H,CH3),0.09(s,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝210.3,80.1,38.0,32.1,29.9,29.8,29.7,29.6,26.0,25.7,24.1,22.9,18.3,14.3,-4.7,-4.9.
MS(ESI)m/z(％):416[M+H,90]+.
2-(二叔丁基甲基硅氧基)-6-苯基己硫代酰胺(13b)
步骤J
C18H31NOSSi
MW:337.60
淡黄色油状物。产率64％。
1H NMR(CDCl3):δ＝8.28(s,1H,NH),7.98(s,1H,NH),7.24-7.10(m,5H,Ph),4.52(t,1Η,J＝6.6Hz,,CH),2.57(t,2H,J＝7.4Hz,,CH2),1.95-1.80(m,2H,CH2),1.62-1.45(m,2H,CH2),1.42-1.25(m,2H,CH2),0.88(s,9H,3×CH3),0.06(s,3H,SiCH3),0.04(s,3H,SiCH3).
13C NMR(CDCl3):209.6,142.3,128.3,128.1,125.5,79.6,37.4,35.6,31.2,25.6,23.5,17.9,-5.1,-5.3.
MS(ESI)m/z(％):338[M+H,100]+.
2-(1-羟基十六烷)噻唑-4-羧酸乙酯(14a)
步骤K
C22H39NO3S
MW:397.61
淡黄色固体。产率74％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.06(s,1H,CH),5.03(dd,1H,J1＝4.5Hz,J2＝8.1Hz,,CH),4.36(q,2H,J＝7.1Hz,,CH2),3.10-2.90(br,1H,OH),2.00-1.60(m,2H,CH2),1.35(t,3H,J＝7.1Hz,,CH3),1.40-1.10(m,26H,13x CH2),0.85(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝177.3,161.4,146.6,127.1,71.8,61.3,38.1,31.8,29.6,29.5,29.4,29.3,29.2,25.5,25.1,22.6,14.2,14.0.
2-(1-羟基-5-苯戊基)噻唑-4-羧酸乙酯(14b)
步骤K
C17H21NO3S
MW:319.42
淡黄色油状物。产率45％。
1H NMR(CDCl3):δ＝8.03(s,1H,ArH),7.25-7.10(m,5H,Ph),5.11-5.00(m,1H,CH),4.33(q,2H,J＝5.8Hz,,OCH2),4.10-3.95(m,1H,OH),2.56(t,2H,J＝7.0Hz,,CH2),1.85-1.78(m,2H,CH2),1.62-1.41(m,2H,CH2),1.32(t,3H,J＝5.8Hz,,CH3),1.24-1.20(m,2H,CH2).
13C NMR(CDCl3):δ＝177.4,161.3,146.4,142.2,128.2,128.1,127.2,125.5,71.5,61.3,37.8,35.5,30.9,24.7,14.2.
2-棕榈酰噻唑-4-羧酸乙酯(15a)
步骤B
C22H37NO3S
MW:395.60
白色固体。产率82％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ＝8.41(s,1H,CH),4.46(q,2H,J＝6.8Hz,,CH2),3.23(t,2H,J＝7.4Hz,,CH2),1.85-1.60(m,4H,2x CH2),1.43(t,3H,J＝6.8Hz,CH3),1.42–1.00(m,22H,11x CH2),0.88(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3):δ＝194.3,167.9,161.1,148.9,133.2,62.0,38.6,32.1,29.9,,29.8,29.7,29.6,29.5,29.3,23.8,22.9,14.5,14.3.
MS(ESI)m/z(％):418[M+Na,100]+.
2-(5-苯基戊酰基)噻唑-4-羧酸乙酯(15b)
步骤B
C17H19NO3S
MW:317.40
淡黄色油状物。产率81％
1H NMR(CDCl3):δ＝8.38(s,1H,ArH),7.24-7.13(m,5H,Ph),4.42(q,2H,J＝5.8Hz,,OCH2),3.23(t,2H,J＝5.8Hz,,CH2),2.63(t,2H,J＝7.0Hz,,CH2CO),1.81-1.65(m,4H,2×CH2),1.39(t,3H,J＝5.8Hz,,CH3).
13C NMR(CDCl3):193.8,167.4,160.8,148.6,142.0,133.1,128.3,128.2,125.7,61.8,38.1,35.6,30.7,23.2,14.3.
MS(ESI)m/z(％):318[M+H,100]+.
化合物16至19
(a)i.LiAlH4，无水Et2O，-20℃，ii.NaOCl，NaHCO3，NaBr，4-AcNH-TEMPO，甲苯，AcOEt，H2O，-5℃；(b)噻唑，n-BuLi，无水THF，-78℃；(c)NaOCl，NaHCO3，NaBr，4-AcNH-TEMPO，甲苯，AcOEt，H2O，-5℃。
5-(4-(己氧基)苯基)戊醛(17)
步骤N然后G
C17H26O2
MW:262.39.
淡黄色油状物。产率97％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝9.73(t,1H,J＝1.8Hz,CHO),7.06(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.81(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),3.92(t,2H,J＝6.4Hz,CH2OPh),2.56(t,2H,J＝7.0Hz,PhCH2),2.47-2.35(m,2H,CH2CHO),1.81-1.67(m,2H,CH2CH2OPh),1.65-1.57(m,4H,2x CH2),1.55-1.09(m,6H,3x CH2),0.90(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝202.3,157.2,133.6,129.0,114.2,67.8,43.6,34.6,31.5,31.0,29.2,25.6,22.5,21.5,20.8,13.9.
5-(4-(己氧基)苯基)-1-(2-噻唑基)戊-1-醇(18)
步骤A
C20H29NO2S
MW:347.51.
橙色油状物。产率74％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.62(d,1H,J＝3.2Hz,ArH),7.22(d,1H,J＝3.4Hz,ArH),7.03(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),6.77(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),4.98-4.84(m,1H,CHOH),4.46(d,1H,J＝5Hz,CHOH),3.89(t,2H,J＝6.4Hz,CH2OPh),2.52(t,2H,J＝7Hz,PhCH2),2.48-1.19(m,14H,7x CH2),0.88(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝176.3,157.0,141.9,134.2,129.0,118.5,114.1,71.5,67.8,38.0,34.7,31.5,31.3,29.2,25.6,24.7,22.5,20.9,14.0.
MS(ESI)m/z(％):348[M+H,100]+.
5-(4-(己氧基)苯基)-1-(2-噻唑基)戊-1-酮(19)
步骤G
C20H27NO2S
MW:345.50.
淡黄色油状物。产率89％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.98(d,1H,J＝3.2Hz,ArH),7.65(d,1H,J＝3.4Hz,ArH),7.08(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),6.81(d,2H,J＝8.4Hz,CH,Ph),3.91(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),3.18(t,2H,J＝6.8Hz,CH2CO),2.60(t,2H,J＝7.6Hz,PhCH2),1.89-1.61(m,6H,3x CH2),1.48-1.28(m,6H,3x CH2),0.90(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝193.7,167.1,157.2,144.5,133.9,129.1,126.1,114.2,67.8,38.2,34.6,31.5,31.1,29.2,25.6,23.5,22.5,14.0.
MS(ESI)m/z(％):346[M+H,100]+
化合物20至24
(a)Br(CH2)3COOC2H5，K2CO3，KI，丙酮，回流；(b)i.LiAlH4，无水Et2O，-20℃，ii.NaOCl，NaHCO3，NaBr，4-AcNH-TEMPO，甲苯，AcOEt，H2O，-5℃；(c)噻唑，n-BuLi，无水Et2O，-78℃；(d)NaOCl，NaHCO3，NaBr，4-AcNH-TEMPO，甲苯，AcOEt，H2O，-5℃。
4-(4-辛基苯氧基)丁酸乙酯(21)
步骤O
C20H32O3
MW:320.47.
无色油状物。产率100％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.08(d,2H,J＝7.8Hz,CH,Ph),6.81(d,2H,J＝7.6Hz,CH,Ph),4.15(q,2H,J＝7.0Hz,COOCH2),3.99(t,2H,J＝5.8Hz,PhOCH2),2.58-2.42(m,4H,2x CH2),2.17-2.06(m,2H,CH2CH2COO),1.57-1.45(m,2H,CH2CH2Ph),1.27(br,13H,5x CH2,CH3),0.89(t,3H,J＝5.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝173.2,156.8,135.0,129.1,114.2,66.6,60.3,35.0,31.7,30.8,29.4,29.2,24.6,22.6,14.1,14.0.
MS(ESI)m/z(％):321[M+H,100]+.
4-(4-辛基苯氧基)丁醛(22)
步骤N然后G
C18H28O2
MW:276.41.
无色油状物。产率97％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝9.84(t,1H,J＝1.4Hz,CHO),7.09(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.81(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),3.99(t,2H,J＝6.0Hz,PhOCH2),2.70-2.52(m,4H,2x CH2),1.63-1.52(m,2H,CH2CH2Ph),1.31-1.24(br,10H,5x CH2),0.90(t,3H,J＝6.4Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝201.7,156.6,135.2,129.2,114.1,66.6,40.6,35.0,31.8,31.7,29.4,29.2,22.6,22.0,14.0.
4-(4-辛基苯氧基)-1-(2-噻唑基)丁-1-醇(23)
步骤A
C21H31ΝO2S
MW:361.54.
橙色油状物。产率73％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.72(d,1H,J＝3.2Hz,ArH),7.29(d,1H,J＝3.2Hz,ArH),7.08(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),6.81(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),5.11(dd,1H,J1＝4.4Hz,J2＝7.6Hz,CHOH),4.00(t,2H,J＝6.0Hz,PhOCH2),3.92(s,1H,OH),2.54(t,2H,J＝7.2Hz,CH2Ph),2.32-1.90(m,4H,2x CH2),1.67-1.48(m,2H,CH2CH2Ph),1.30-1.23(br,10H,5x CH2),0.88(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝175.4,156.6,142.0,135.3,129.2,118.9,114.3,71.5,67.7,35.1,35.0,31.9,31.7,29.5,29.2,25.2,22.6,14.1.
MS(ESI)m/z(％):362[M+H,100]+.
4-(4-辛基苯氧基)-1-(2-噻唑基)丁-1-酮(24)
步骤G
C21H29ΝO2S
MW:359.53.
淡黄色油状物。产率85％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.99(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.65(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.07(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.80(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),4.06(t,2H,J＝6.2Hz,PhOCH2),3.39(t,2H,J＝7.2Hz,CH2C＝O),2.54(t,2H,J＝7.4Hz,CH2Ph),2.26(五重峰,2H,J＝6.2Hz,CH2CH2C＝O),1.68-1.45(m,2H,CH2CH2Ph),1.30-1.23(br,10H,5x CH2),0.89(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝193.2,166.9,156.7,144.6,135.0,129.1,126.0,114.2,66.7,35.1,35.0,31.8,31.7,29.4,29.2,23.6,22.6,14.0.
MS(ESI)m/z(％):360[M+H,100]+.
化合物25至29
(a)DAST，无水CH2Cl2，-78℃；(b)i.LiAlH4，无水Et2O，-20℃，ii.(COCl)2，无水Et3N，无水DMSO，无水CH2Cl2，-60℃；(c)噻唑，n-BuLi，无水THF，-78℃；(d)Dess-Martin氧化剂，无水CH2Cl2。
2-氟十六酸甲酯(26)
步骤P
C17H33FO2
MW:288.44.
白色固体。产率78％。
m.p.:36-38℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝4.91(dt,1H,JH-H＝6.0Hz,JH-F＝48.8Hz,CHF),3.80(s,3H,COOCH3),2.00-1.77(m,2H,CH2CHF),1.49-1.18(m,24H,12x CH2),0.88(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝170.5(d,JC-C-F＝24Hz,COO),89.0(d,JC-F＝183Hz,CF),52.2,32.3(d,JC-C-F＝21Hz,CH2CHF),31.9,29.6,29.5,29.4,29.3,29.0,24.4,24.3,22.7,14.1.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-192.5(五重峰,CHF).
2-氟十六醛(27)
步骤N然后Q
C16H31FO
MW:258.42.
白色固体。产率86％。
m.p.:68-71℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝9.76(d,1H,J＝5.8Hz,CHO),4.74(dt,1H,JH-H＝4.8Hz,JH-F＝49.0Hz,CHF),1.86-1.68(m,2H,CH2CHF),1.47-1.10(m,24H,12x CH2),0.88(t,3H,J＝5.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝200.4(d,JC-C-F＝36Hz,CO),95.0(d,JC-F＝178Hz,CF),31.9,30.3(d,JC-C-F＝20Hz,CH2),29.6,29.5,29.3,29.2,24.2,24.1,22.7,14.1.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-200.0(m,CHF).
2-氟-1-(2-噻唑基)十六烷-1-醇(28)
步骤A
C19H34FΝOS
MW:343.54.
淡黄色固体。产率40％。
m.p.:46-49℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,1/7H,J＝3.2Hz,ArH),7.75(d,6/7H,J＝3.4Hz,ArH),7.45(d,1/7H,J＝3.2Hz,ArH),7.35(d,6/7H,J＝3.2Hz,ArH),5.22-5.05(dm,1H,J＝13.4Hz,CHOH),5.01-4.66(dm,1H,J＝51.6Hz,CHF),4.15(d,2/3H,J＝4.6Hz,CHOH),3.91(d,1/3H,J＝5.6Hz,CHOH),1.94-1.08(m,26H,13x CH2),0.88(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝170.0,142.1,119.7,95.4(d,JC-F＝173Hz,CF),73.2(d,JC-C-F＝22Hz,1/3COH),73.0(d,JC-C-F＝24Hz,2/3COH)31.9,30.6(d,JC-C-F＝21Hz,CH2),29.6,29.5,29.4,29.3,25.0,24.9,22.7,14.1.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-190.2(m,CHF),-194.3(m,CHF).
MS(ESI)m/z(％):344[M+H,100]+.
2-氟-1-(2-噻唑基)十六烷-1-酮(29)
步骤B
C19H32FΝOS
MW:341.53.
白色固体。产率60％。
m.p.:55-56℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.05(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.76(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),6.07(ddd,1H,JH-F＝49.8Hz,JH-H＝3.8Hz,JH-H＝8.2Hz,CHF),2.19-1.91(m,2H,CH2CHF),1.66-1.08(m,24H,12x CH2),0.87(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝189.4(d,JC-C-F＝19Hz,CO),164.1,145.3,127.1,92.9(d,JC-F＝182Hz,CF),32.8(d,JC-C-F＝21Hz,CH2),32.1,29.9,29.8,29.7,29.6,29.5,29.3,24.9,22.9,14.3.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-196.6(m,CHF).
MS(ESI)m/z(％):342[M+H,100]+.
化合物30至41
(a)CH3(CH2)5Br，K2CO3，KI，丙酮，回流；(b)NaOCl，NaHCO3，NaBr，4-AcNH-TEMPO，甲苯，AcOEt，H2O，-5℃；(c)Ph3P＝CHCOOCH3，无水THF，回流；(d)H2，10％Pd/C，1,4-二氧六环；(e)i.LiAlH4，无水Et2O，-20℃，ii.NaOCl，NaHCO3，NaBr，4-AcNH-TEMPO，甲苯，AcOEt，H2O，-5℃；(f)NaHSO3，KCN，CH2Cl2，H2O；(g)6N HCl/MeOH；(h)DAST，无水CH2Cl2，-30℃；(i)i.LiAlH4，无水Et2O，-20℃，ii.(COCl)2，无水Et3N，无水DMSO，无水CH2Cl2，-65℃；(j)噻唑，n-BuLi，无水Et2O，-78℃；(k)Dess-Martin氧化剂，无水CH2Cl2。本发明的下列目标化合物根据上述条例合成：
2-(4-(己氧基)苯基)乙醇(31)
步骤O
C14H22O2
MW:222.32.
无色油状物。产率97％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.14(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.85(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),3.94(t,2H,J＝6.4Hz,CH2OPh),3.82(t,2H,J＝5.2Hz,CH2OH),2.81(t,2H,J＝6.4Hz,PhCH2),1.81-1.71(m,2H,CH2CH2OPh),1.50-1.26(m,6H,3x CH2),0.91(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝157.8,130.2,129.8,114.6,68.0,63.7,38.2,31.5,29.2,25.6,22.5,14.0.
2-(4-(己氧基)苯基)乙醛(32)
步骤G
C14H20O2
MW:220.31.
黄色油状物。产率97％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝9.72(t,1H,J＝2.4Hz,CHO),7.13(d,2H,J＝8.4Hz,CH,Ph),6.90(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),3.96(t,2H,J＝6.4Hz,CH2OPh),3.63(d,2H,J＝2.4Hz,PhCH2),1.92-1.74(m,2H,CH2CH2OPh),1.54-1.27(m,6H,3x CH2),0.92(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝199.4,158.2,130.3,123.1,114.7,67.7,49.4,31.2,28.9,25.4,22.3,13.7.
(Ε)-4-(4-(己氧基)苯基)-2-烯-丁酸甲酯(33)
步骤R
C17H24O3
MW:276.37.
淡黄色油状物。产率86％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.16-7.05(m,3H,CH2CHCH,CH,Ph),6.84(d,2H,J＝8.0Hz,CH,Ph),5.79(d,1H,J＝15.6Hz,CHCOOMe),3.94(t,2H,J＝6.4Hz,CH2OPh),3.72(s,3H,COOCH3),3.46(d,2H,J＝6.4Hz,PhCH2),1.83-1.64(m,2H,CH2CH2OPh),1.45-1.23(m,6H,3x CH2),0.91(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝166.9,157.9,148.1,129.6,129.3,121.5,114.6,68.0,51.4,37.6,31.5,29.2,25.7,22.5,14.0.
MS(ESI)m/z(％):277[M+H,100]+.
4-(4-(己氧基)苯基)丁酸甲酯(34)
步骤S
C17H26O3
MW:278.39.
无色油状物。产率91％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.08(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.83(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),3.93(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),3.67(s,3H,COOCH3),2.60(t,2H,J＝7.2Hz,PhCH2),2.33(t,2H,J＝7.2Hz,CH2COOMe),2.05-1.89(m,2H,CH2CH2COOMe),1.86-1.71(m,2H,CH2CH2OPh),1.54-1.23(m,6H,3x CH2),0.92(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝173.9,157.4,133.0,129.2,114.3,67.9,51.3,34.1,33.2,31.5,29.2,26.6,25.7,22.5,13.9.
4-(4-(己氧基)苯基)丁醛(35)
步骤N然后G
C16H24O2
MW:248.36.
黄色油状物。产率99％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝9.76(t,1H,J＝1.6Hz,CHO),7.08(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.83(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),3.94(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),2.61(t,2H,J＝7.4Hz,PhCH2),2.49-2.37(m,2H,CH2CHO),2.06-1.90(m,2H,CH2CH2CHO),1.86-1.71(m,2H,CH2CH2OPh)1.49-1.27(m,6H,3x CH2),0.91(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝202.4,157.4,133.0,129.2,114.4,68.0,43.1,34.1,31.6,29.3,25.7,23.8,22.6,14.0.
5-(4-(己氧基)苯基)-2-羟基戊腈(36)
步骤T
C17H25NO2
MW:275.39.
无色油状物。产率74％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.08(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),6.83(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),4.43(t,1H,J＝6.2Hz,CHOH),3.94(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),2.63(t,2H,J＝6.4Hz,PhCH2),2.28(br s,1H,OH),1.93-1.61(m,6H,3x CH2),1.53-1.23(m,6H,3x CH2),0.91(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝157.4,132.9,129.2,119.9,114.5,68.0,61.0,34.5,34.0,31.5,29.2,26.3,25.7,22.5,14.0.
MS(ESI)m/z(％):293[M+H2O,100]+.
5-(4-(己氧基)苯基)-2-羟基戊酸甲酯(37)
步骤U
C18H28O4
MW:308.41.
无色油状物。产率86％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.08(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.81(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),4.20(t,1H,J＝6.8Hz,CHOH),3.93(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),3.78(s,3H,COOCH3),3.00(br s,1H,CHOH),2.58(t,2H,J＝6.6Hz,PhCH2),1.86-1.55(m,6H,3x CH2),1.52-1.17(m,6H,3x CH2),0.91(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝175.5,157.2,133.7,129.1,114.3,70.3,67.9,52.4,34.5,33.8,31.5,29.2,26.7,25.7,22.5,14.0.
MS(ESI)m/z(％):309[M+H,100]+.
2-氟-5-(4-(己氧基)苯基)戊酸甲酯(38)
步骤P
C18H27FO3
MW:310.40.
无色油状物。产率37％(182mg)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.08(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.83(d,2H,J＝8.8Hz,CH,Ph),4.93(dt,1H,JH-H＝5.8Hz,JH-F＝50.2Hz,CHF),3.94(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),3.79(s,3H,COOCH3),2.61(t,2H,J＝7.4Hz,PhCH2),2.05-1.62(m,6H,3x CH2),1.56-1.23(m,6H,3x CH2),0.91(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝170.3(d,JC-C-F＝23Hz,COO),157.4,133.2,129.2,114.4,88.8(d,JC-F＝183Hz,CF),68.0,52.3,34.3,32.0,31.6,29.3,26.3,25.7,22.6,14.0.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-192.4(m,CHF).
MS(ESI)m/z(％):328[M+H2O,100]+,311[M+H,15]+.
2-氟-5-(4-(己氧基)苯基)戊醛(39)
步骤N然后Q
C17H25FO2
MW:280.38.
黄色油状物。产率50％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝9.74(d,1H,J＝6.2Hz,CHO),7.08(d,2H,J＝8.4Hz,CH,Ph),6.84(d,2H,J＝8.4Hz,CH,Ph),4.76(dm,1H,JH-F＝51.4Hz,CHF),3.94(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),2.62(t,2H,J＝7.2Hz,PhCH2),1.93-1.72(m,6H,3x CH2),1.54-1.24(m,6H,3x CH2),0.93(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝200.0(d,JC-C-F＝34Hz,CHO),157.4,133.0,129.2,114.4,94.8(d,JC-F＝178Hz,CF),67.9,34.3,31.5,29.6(d,JC-C-F＝20Hz,CH2CHF),29.2,26.1,25.7,22.6,14.0.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-199.8(m,CHF).
2-氟-5-(4-(己氧基)苯基)-1-(2-噻唑基)戊-1-醇(40)
步骤A
C20H28FNO2S
MW:365.51.
黄色油状物。产率38％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,1/7H,J＝3.2Hz,ArH),7.83(d,6/7H,J＝3.2Hz,ArH),7.45(d,1/7H,J＝3.2Hz,ArH),7.35(d,6/7H,J＝3.2Hz,ArH),7.05(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),6.80(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),5.15(dd,1H,JH-H＝4.6Hz,JH-F＝12.8Hz,CHOH),4.99-4.65(dm,1H,JH-F＝48.2Hz,CHF),3.93(t,2H,J＝6.4Hz,CH2OPh),2.56(t,2H,J＝7.2Hz,PhCH2),1.88-1.27(m,12H,6x CH2),0.91(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝170.2,157.2,142.1,133.7,129.1,119.7,114.3,95.1(d,JC-F＝174Hz,CF),73.0(d,1/3C,JC-C-F＝21Hz,COH),72.9(d,2/3C,JC-C-F＝24Hz,COH),67.9,34.5,31.5,30.4(d,JC-C-F＝20Hz,CH2),29.2,26.9,25.7,22.5,14.0.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-190.0(m,CHF),-194.4(m,CHF).
MS(ESI)m/z(％):366[M+H,100]+.
2-氟-5-(4-(己氧基)苯基)-1-(2-噻唑基)戊-1-酮(41)
步骤B
C20H26FNO2S
MW:363.49.
无色油状物。产率60％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.04(d,1H,J＝2.8Hz,ArH),7.75(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.07(d,2H,J＝8.4Hz,CH,Ph),6.80(d,2H,J＝8.6Hz,CH,Ph),5.98(ddd,1H,JH-F＝49.6Hz,JH-H＝7.6Hz,JH-H＝3.6Hz,CHF),3.92(t,2H,J＝6.6Hz,CH2OPh),2.75-2.52(m,2H,PhCH2),2.30-1.70(m,6H,3x CH2),1.59-1.26(m,6H,3x CH2),0.91(t,3H,J＝6.6Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝188.9(d,JC-C-F＝19Hz,CO),163.8,157.4,145.1,133.3,129.2,126.9,114.4,92.3(d,JC-F＝182Hz,CF),68.0,34.3,32.0(d,JC-C-F＝21Hz,CH2CHF),31.6,29.3,26.6,25.7,22.6,14.0.
19F NMR(186MHz,CDCl3)δ＝-196.2(m,CHF).
MS(ESI)m/z(％):364[M+H,100]+.
因此合成下列新目标化合物
表1.2-羰基-噻唑类。
基于上面列出的原则合成一系列进一步的化合物。这些化合物列在表2中。
表2
合成方案
(a)噻唑，n-BuLi，无水Et2O，-78℃；(b)苯并噻唑，n-BuLi，无水Et2O，-78℃。
(a)TBDMSCN，KCN，18-冠-6，CH2Cl2；(b)30％H2O2，Bu4NHSO4，NaOH，CH2Cl2；(c)Lawesson’s试剂，THF；(d)Br(CH2)nCOCOOEt，浓H2SO4，EtOH，40℃；(e)Dess Martin氧化剂，无水CH2Cl2；(f)1N NaOH，EtOH；(g)Cs2CO3，EtOH。
(a)N,O-二甲羟胺盐酸盐，DMAP，N-甲基吗啉，WSCI.HCl，CH2Cl2；(b)甲酸铵；10％Pd/C，MeOH；(c)PhCH2COOH，Et3N，WSCI，HOBt，CH2Cl2；(d)苯并噻唑，n-BuLi，无水Et2O，-78℃；(e)50％TFA/CH2Cl2。
数据表征
本发明的下列目标化合物是根据如上规定合成的：
N-甲氧基-N-甲基油酸酰胺(4c)
通过步骤C制备
C20H39NO2
MW:325.53
无色油状物。产率86％(985mg)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝5.34-5.29(m,2H,CH＝CH),3.65(s,3H,OMe),3.15(s,3H,NMe),2.38(t,2H,J＝7.4Hz,CH2CO),1.99(m,4H,CH2CH＝CHCH2),1.60(m,2H,CH2CH2CO),1.29-1.24(m,20H,10x CH2),0.85(t,3H,J＝5.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝174.5,129.8,129.6,61.0,31.8,29.6,29.6,29.4,29.3,29.2,27.0,25.5,24.5,22.5,14.0.
N-甲氧基-N-甲基-5-(2-萘基)戊酰胺(4e)
通过步骤C制备
C17H21NO2
MW:271.35
无色油状物。产率75％(310mg)。
1H NMR(CDCl3):δ＝7.90-7.30(m,7H,ArH),3.65(s,3H,OMe),3.18(s,3H,NMe),2.82(t,2H,J＝7.2Hz,CH2),2.47(t,2H,J＝7.0Hz,CH2),1.98-1.60(m,4H,2x CH2).
MS(ESI)m/z(％):272[M+H,100]+.
(Z)-1-吗啉十八烷-9-烯-1-酮(5c)
通过步骤D制备
C22H41NO2
MW:351.57
无色油状物。产率98％(1.59g)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝5.31-5.25(m,2H,CH＝CH),3.62-3.57(m,6H,CH2OCH2,CHHNCHH),3.40(t,2H,J＝5.0Hz,CHHNCHH),2.25(t,2H,J＝7.4Hz,CH2CO),1.97-1.93(m,4H,CH2CH＝CHCH2),1.60-1.53(m,2H,CH2CH2CO),1.26-1.21(m,20H,10x CH2),0.82(t,3H,J＝6.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝171.6,129.8,129.5,66.8,66.5,45.8,41.7,32.9,31.7,29.6,29.5,29.3,29.2,29.1,28.9,27.0,25.0,22.5,13.9.
(Z)-1-(2-噻唑基)十八烷-9-烯-1-酮(3c)
通过步骤E制备
当用Weinreb酰胺时的产率70％。
当用吗啉酰胺时的产率70％。
5-(2-萘基)-1-(2-噻唑基)戊-1-酮(3e)
通过步骤E制备
C18H17NOS
MW:295.40
黄色固体。产率70％
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.97(d,1H,J＝3.0Hz,ArH),7.80-7.75(m,3H,ArH),7.75-7.63(m,2H,ArH),7.50-7.30(m,3H,ArH),3.21(t,2H,J＝7.0Hz,CH2),2.83(t,2H,J＝6.8Hz,CH2),1.98-1.80(m,4H,2x CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝193.8,167.1,144.6,139.6,133.5,131.9,127.8,127.5,127.4,127.3,126.3,126.1,125.8,125.0,38.2,35.7,30.8,23.6.
MS(ESI)m/z(％):296[M+H,100]+.
1-(苯并[d]-2-噻唑基)十六烷-1-酮(6a)
通过步骤E制备
C23H35NOS
MW:373.60
淡黄色固体。
使用Weinreb酰胺的产率60％(140mg)。
使用吗啉酰胺的产率85％(180mg)。
m.p.:74-76℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,1H,J＝7.4Hz,苯并噻唑),7.98(d,1H,J＝7.4Hz,苯并噻唑),7.62-7.49(m,2H,苯并噻唑),3.27(t,2H,J＝7.2Hz,CH2CO),1.86-1.74(m,2H,CH2CH2CO),1.44-1.21(m,24H,12x CH2),0.88(t,3H,J＝6.0Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝195.6,166.6,153.5,137.2,127.5,126.8,125.3,122.4,38.5,31.9,29.6,29.6,29.4,29.3,29.3,29.1,23.9,22.6,14.1.
MS(ESI)m/z(％):374[M+H,100]+.
1-(苯并[d]-2-噻唑基)-5-苯基戊-1-酮(6b)
通过步骤E制备
C18H17NOS
MW:295.40
黄色固体。
使用Weinreb酰胺的产率77％(204mg)。
使用吗啉酰胺的产率72％(126mg)。
m.p.:66-68℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,1H,J＝7.4Hz,苯并噻唑),7.96(d,1H,J＝7.6Hz,苯并噻唑),7.61-7.47(m,2H,苯并噻唑),7.34-7.15(m,5H,Ph),3.31(t,2H,J＝6.8Hz,CH2CO),2.70(t,2H,J＝7.4Hz,PhCH2),1.96-1.69(m,4H,2x CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝195.2,166.3,153.4,142.0,137.1,128.3,128.2,127.5,126.8,125.6,125.2,122.3,38.2,35.5,30.8,23.4.
MS(ESI)m/z(％):296[M+H,100]+.
(Z)-1-(苯并[d]-2-噻唑基)十八烷-9-烯-1-酮(6c)
通过步骤E制备
C25H37NOS
MW:399.63
黄色油状物。
使用Weinreb酰胺的产率70％(170mg)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.17(d,1H,J＝7.0Hz,苯并噻唑),7.95(d,1H,J＝6.2Hz,苯并噻唑),7.60-7.45(m,2H,苯并噻唑),5.42-5.27(m,2H,CH＝CH),3.26(t,2H,J＝7.4Hz,CH2CO),2.02-2.00(m,4H,CH2CH＝CHCH2),1.88-1.73(m,2H,CH2CH2CO),1.43-1.25(m,20H,10x CH2),0.87(t,3H,J＝6.4Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝195.4,166.5,153.4,137.1,129.9,129.6,127.4,126.8,125.2,122.3,38.5,31.8,29.7,29.6,29.4,29.2,29.2,29.1,29.0,27.1,27.1,23.8,22.6,14.0.
MS(ESI)m/z(％):400[M+H,100]+.
1-(苯并[d]-2-噻唑基)-5-(2-萘基)戊-1-酮(6e)
通过步骤E制备
C22H19NOS
MW:345.46
黄色固体。产率72％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.20(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.97(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.90-7.70(m,3H,ArH),7.70-7.30(m,6H,ArH),3.35(t,2H,J＝7.0Hz,CH2),2.90(t,2H,J＝6.8Hz,CH2),2.05-1.82(m,4H,2x CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝195.3,166.4,153.5,139.6,137.2,133.5,131.9,127.8,127.6,127.5,127.4,127.3,126.9,126.4,125.8,125.3,125.0,122.4,38.3,35.8,30.7,23.6.
MS(ESI)m/z(％):246[M+H,100]+.
2-(2-(1-羟基十六烷基)-4-噻唑基)乙酸乙酯(14c)
通过步骤K制备
C23H41NO3S
MW:411.64
白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.15(s,1H,SCH),4.97(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.5Hz,1H,CHOH),4.20(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2),3.82(s,2H,CH2COO),2.07-1.78(m,2H CH2),1.59-1.20(m,29H,13×CH2,CH3),0.89(t,J＝6.3Hz,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3):δ＝174.98,170.36,148.18,115.97,71.95,61.08,38.32,36.93,31.91,29.68,29.66,29.56,29.49,29.36,25.20,22.69,14.14.
MS(ESI)m/z(％):412[M+H,100]+.
2-(2-(1-羟基-5-苯基戊基)-4-噻唑基)乙酸乙酯(14d)
通过步骤K制备
C18H23NO3S
MW:333.45
浅黄色固体。产率44％。
m.p.53-55℃
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ7.35-7.07(m,6H,SCH,Ph),4.93(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.8Hz,1H,CHOH),4.18(q,J＝7.0Hz,COOCH2),3.79(s,2H,CH2COO),2.61(t,J＝7.2Hz,CH2Ph),2.06-1.37(m,6H,3×CH2),1.26(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ174.95,170.37,148.20,142.38,128.34,128.24,125.65,116.00,71.80,61.08,38.12,36.90,35.74,31.19,24.89,14.15.
MS(ESI)m/z(％):334[M+H,100]+.
2-(2-棕榈酰-4-噻唑基)乙酸乙酯(15c)
通过步骤B制备
C23H39NO3S
MW:409.63
白色固体。产率90％。
m.p.46-48℃
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.54(s,1H,SCH),4.21(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2),),3.90(s,2H,CH2COO),3.12(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),1.82-1.62(m,2H CH2),1.55-1.19(m,27H,12×CH2,CH3),0.88(t,J＝7.0Hz,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3):δ＝194.09,170.00,166.52,150.95,123.56,61.24,38.43,37.00,31.91,29.65,29.47,29.39,29.35,29.18,23.91,22.68,14.13.
MS(ESI)m/z(％):410[M+H,100]+.
2-(2-(5-苯基戊酰基)-4-噻唑基)乙酸乙酯(15d)
通过步骤B制备
C18H21NO3S
MW:331.43
白色油状物。产率81％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.55(s,1H,SCH),7.34-7.16(m,5H,Ph),4.22(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2),3.91(s,2H,CH2COO),3.17(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),2.68(t,J＝7.2Hz,2H,CH2Ph),1.85-1.63(m,4H 2×CH2),1.30(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3):δ＝193.82,169.99,166.42,150.99,142.17,128.39,128.27,125.71,123.69,61.26,38.17,36.99,35.65,30.92,23.56,14.16.
MS(ESI)m/z(％):332[M+H,99]+.
2-(2-(5-(4-联苯基)戊酰基)-4-噻唑基)乙酸乙酯(15e)
通过步骤B制备
C24H25NO3S
MW:407.53
白色固体。
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ＝7.65-7.18(m,10H,Ar,SCH),4.21(q,J＝7.4Hz,2H,COOCH2),3.90(s,2H,CH2COO),3.18(t,J＝6.6Hz,CH2CO),2.70(t,J＝7.2Hz,CH2Ph),1.94-1.65(m,4H,2×CH2),1.28(t,J＝7.2Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3):δ＝193.79,169.95,166.40,151.01,141.29,141.06,138.66,128.80,128.66,127.01,126.95,123.67,61.22,38.15,36.97,35.25,30.85,23.57,14.14.
MS(ESI)m/z(％):408[M+H,100]+.
2-棕榈酰噻唑-4-羧酸(15'a)
通过步骤L，然后B制备
C20H33NO3S
MW:367.55
白色固体。产率50％。
m.p.98-100℃.
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ＝8.39(s,1H,CH),3.25-3.00(m,2H,CH2),1.80-1.55(m,2H,CH2),1.40–1.00(m,24H,12x CH2),0.88(t,3H,J＝6.8Hz,CH3).
13C NMR(50MHz,CDCl3+CD3OD):δ＝193.9,166.4,164.6,151.5,131.8,37.9,31.5,29.2,29.0,28.9,28.7,23.2,22.2,13.4.
MS(ESI)m/z(％):366[M-H,100]-.
2-(5-苯基戊酰基)噻唑-4-羧酸(15'b)
通过步骤M制备
C15H15NO3S
MW:289.35
白色固体。产率86％(25mg)。
1H NMR(CDCl3):δ＝8.55(s,2H,ArH,COOH),7.30-7.10(m,5H,Ph),3.26(t,2H,J＝6.8Hz,CH2),2.66(t,2H,J＝7.0Hz,CH2),1.90-1.63(m,4H,2×CH2).
13C NMR(CDCl3):δ＝193.5,167.8,164.6,147.4,142.0,134.9,128.4,128.3,125.8,38.2,35.6,30.7,23.2.
MS(ESI)m/z(％):290[M+H,47]+.
2-(2-棕榈酰-4-噻唑基)乙酸(15'c)
通过步骤L，然后B制备
C21H35NO3S
MW:381.57
白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55(s,1H,SCH),3.98(s,2H,CH2COO),3.13(t,J＝7.6Hz,2H,CH2CO),1.82-1.69(m,2H,CH2),1.43-1.18(m,24H,12×CH2),0.89(t,J＝6.9Hz,3H,CH3).
MS(ESI)m/z(％):336[M-COOH–H,100]-,380[M-H,46]-.
2-(2-(5-苯基戊酰基)-4-噻唑基)乙酸(15'd)
通过步骤K制备
C16H17NO3S
MW:303.38
白色油状物。产率89％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H,SCH),7.35-7.08(m,5H,Ph),3.88(s,2H,CH2COO),3.11(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),2.63(t,J＝7.0Hz,2H,CH2Ph),1.85-1.63(m,4H 2×CH2).
MS(ESI)m/z(％):304[M+H,77]+.
(S)-叔丁基4-(苯酰基甲酰胺)-5-(甲氧基(甲基)胺)-5-羰基戊酯(43b)
通过步骤C制备
C19H28N2O6
MW:380.44
无色油状物。产率100％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.35-7.20(m,5H,ArH),5.67(d,1H,J＝8.0Hz,NH),5.06(s,2H,CH2),4.80-4.60(m,1H,CH),3.73(s,3H,OMe),3.15(s,3H,NMe),2.40-1.70(m,4H,CH2),1.38(s,9H,tBu).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝171.9,155.9,136.1,128.3,127.9,127.8,80.3,66.6,61.4,50.3,31.9,31.0,27.9,27.4.
MS(ESI)m/z(％):381[M+H,100]+.
(S)-叔丁基5-(甲氧基(甲基)胺)-5-羰基-4-(2-苯基乙酰胺基)戊酯(45b)
通过步骤V，然后W制备
C19H28N2O5
MW:364.44
无色油状物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝7.40-7.20(m,5H,ArH),6.38(d,1H,J＝8.0Hz,NH),5.02-4.90(m,1H,CH),3.65(s,3H,OMe),3.55(s,2H,CH2),3.18(s,3H,NMe),2.25-1.70(m,4H,CH2),1.40(s,9H,tBu).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝172.1,170.9,166.3,134.6,129.3,128.9,127.2,80.5,61.6,48.7,43.6,31.1,28.0,27.2.
MS(ESI)m/z(％):365[M+H,100]+.
N-(2-(苯并[d]-2-噻唑基)-2-羰基乙基)-2-苯基乙酰胺(46a)
通过步骤E制备
C17H14N2O2S
MW:310.37
橙色固体。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.65-7.40(m,2H,ArH),7.39-7.20(m,5H,ArH),6.34(b,1H,NH),4.95(d,2H,J＝5.2Hz,CH2),3.67(s,2H,CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝189.7,171.4,163.1,153.3,136.9,134.4,129.5,129.0,128.1,127.4,127.1,125.6,122.3,46.8,43.5.
MS(ESI)m/z(％):311[M+H,100]+.
(S)-叔丁基5-(苯并[d]-2-噻唑基)-5-羰基-4-(2-苯基乙酰胺基)戊酯(46b)
通过步骤E制备
C24H26N2O4S
MW:438.54
无色油状物。产率50％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.91(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.62-7.20(m,7H,ArH),6.77(d,1H,J＝8.0Hz,NH),5.68-5.70(m,1H,CH),3.61(s,2H,CH2),2.50-1.98(m,4H,CH2),1.38(s,9H,tBu).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝192.5,172.1,170.9,163.5,153.2,137.0,134.4,129.3,128.8,127.9,127.2,127.0,125.8,122.2,80.7,55.1,43.4,30.3,30.6,27.9,27.3.
MS(ESI)m/z(％):439[M+H,55]+.
(S)-5-(苯并[d]-2-噻唑基)-5-羰基-4-(2-苯基乙酰胺基)戊酸(47)
通过步骤X制备
C20H18N2O4S
MW:382.43
黄色固体。产率50％。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.65-7.40(m,2H,ArH),7.38-7.10(m,5H,ArH),6.71(d,1H,J＝8.0Hz,NH),5.90-5.60(m,1H,CH),3.63(s,2H,CH2),2.55-2.25(m,3H,CH2),2.20-1.90(m,1H,CH2).
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ＝192.3,177.0,171.6,163.3,153.3,137.1,134.2,129.4,129.0,128.2,127.5,127.2,126.1,125.8,122.3,55.2,43.5,30.1,27.5.
MS(ESI)m/z(％):381[M-H,100]-.
以上某些化合物通过使用体外cPLA2酶活性测试进行检测。
体外cPLA2测试
对cPLA2活性进行测试，测试使用含有100,000cpm的1-棕榈酰-2-[114C]花生四烯酰sn-甘油-3-磷酸胆碱的1-棕榈酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(100μM)的超声液泡，在100mM Hepes，pH 7.5，80μM Ca2、2mM二硫苏糖醇和0.1mg/ml BSA中进行，如所描述的。接着于37℃培养35分钟，终止反应(源自Wijkander等)。较低相经薄膜层析分离，游离的[1-14C]花生四烯酸对应的点可通过数字成像显示，并可用磷光成像系统(Fuji仪器)进行定量。cPLA2酶来源于杆状病毒感染的昆虫细胞表达系统中人类基因IVa PLA2的高表达重组体，如Abdullah等所述。
Wijkander,J.和Sundler,R.(1991)，《欧洲生物化学》(Eur.J.Biochem)，202,873–880。
Abdullah,K.等(1995)昆虫细胞中表达的人类胞浆型磷脂酶A2普遍在Ser-505处被磷酸化，《生物化学与生物物理学学报》(Human cytosolicphospholipase A2expressed in insect cells is extensively phosphorylated onSer-505.Biochim Biophys Acta)，1995年5月11日，1244(1):157-64。
结果如下所示。
化合物编号. 酶测试IC 50
3b 3050nM
24 3650nM
41 3700nM
以下进行进一步的测试：
试剂
自基因表达和促炎性细胞因子的产生类似于RA衍生的滑膜成纤维样细胞后，使用汇合态或球体状(Wada Y,2005)的细胞培养SW982型细胞系。
AA释放试验：50预培养1h，25μM-4h IL-1B刺激，重复2-3次。仅对在任一初始两个浓度中显示出～50％的抑制作用的抑制剂进行进一步的剂量反应测试。根据剂量反应抑制曲线评估IC50。
PGE2分析
PGE2检测
缓慢解冻样品和对照品并在标准稀释液中进行稀释(1:1和1:2500之间)。一次最多稀释1:10。这就是为什么要制备几个中间稀释液。起初所有的值可从复制品中得出。最小化技术误差后，样品只能单独进行分析。除某些小的更正以外，所有进一步的步骤可按照厂商的建议进行，如在EIA工具包中可以发现。为了优化结果，碱性磷酸酶底物的培养时间可延长15分钟。在培养期间，平板需在暗处保存。准备样品和对照品的例子已在附录中阐述。用多扫描酶标仪(Ascent Labsystems)于120rpm震动10秒后进行读出，波长设定为414和595nm。获取数据的软件为Ascent多扫描软件，版本2.4.1。
用Microsoft Office Excel 2003和SigmaPlot 10.0处理数据。

Claims (14)

1.分子式为(I')的化合物
其中
R1是H；
R2是H、C1-6-烷基、OC1-6烷基、-COOC1-6烷基、C1-6烷基COOH、-COOH或C1-6烷基COOC1-6烷基；
或R1和R2连接在一起能形成苯环；
R3'是H或F；
V1'是共价键或C1-20烷基基团；所述烷基基团被一个或多个O原子选择性地打断；
M1不存在或是C5-15芳香基团；以及
R4是H、C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团，所述C1-20烷基或C2-20烯基基团被一个或多个O原子选择性地打断；
附带条件是V1'M1R4基团作为一个整体提供了至少4个来自于C(R3’)基团的骨架原子；
或其盐；
附带条件是R4M1V1'CHR3’不是油烯基或-(CH2)6Ph。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中R2为COOH、COOC1-6烷基和C1-6烷基COOH。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中R1和R2能连接在一起形成环状体系，其为苯环。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中V1'M1R4提供至少10个来自于所述C(R3')基团的骨架原子。
5.如权利要求1中所述的化合物，其中，V1'是C1-15-烷基基团或是-C1-6烷基O-基团，此处O原子连接M1。
6.如权利要求1中所述的化合物，其中，M1不存在或是C6-10芳香基团。
7.如权利要求1中所述的化合物，其中，R4是H原子、C1-10烷基基团或C1-10烷氧基基团。
8.化合物为
或其盐。
9.如权利要求1中所述的分子式为(I')的化合物或其盐
在用于治疗慢性炎症状况的药物的制备中的应用。
10.如权利要求1所述的分子式为(I')的化合物或其盐在用于
治疗特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔癣或药疹的药物的制备中的应用。
11.如权利要求1所述的分子式为(I')的化合物或其盐在用于
治疗关节炎、皮肤病、炎症性CNS疾病、多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎症状况、炎性肠道疾病或心血管疾病的药物的制备中的应用。
12.如权利要求9中所述的应用，其中，所述慢性炎症状况是肾小球肾炎、类风湿关节炎或银屑病。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1中所述的分子式为(I')的化合物。
14.分子式为(VI)的化合物
其中R1是H；
R2是H、COOH、COOC1-6烷基、C1-6烷基COOH或C1-6烷基COOC1-6烷基；
R3是H或F；
V1是C1-15烷基基团、C2-20烯基基团或C1-6烷基O-基团；
M1不存在或是苯基基团；以及
R4是H、C1-10烷基基团或C1-10烷氧基基团；
或其盐；
附带条件是R4M1V1C(R3)不是油烯基或-(CH2)6Ph。
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