CN105102438B

CN105102438B - 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物

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Publication number: CN105102438B
Application number: CN201480010566.0A
Authority: CN
Inventors: 贝利特·约翰森; 马塞尔·桑德伯格; 英格·R·奥克拉斯特; 乔治·考考陶斯; 埃夫罗斯尼·巴贝亚尼
Original assignee: Avexxin AS
Current assignee: Coegin Pharma AS
Priority date: 2013-01-29
Filing date: 2014-01-28
Publication date: 2019-04-30
Anticipated expiration: 2034-01-28
Also published as: CN110128370A; US10259801B2; US20180105507A1; WO2014118195A1; CA2899137A1; CA2899137C; EP2951164B1; AU2018208695A1; JP2018184429A; US11691959B2; AU2016266022A1; KR102268357B1; JP6371312B2; EP2951164A1; KR20150110781A; US11034666B2; US20220363659A1; AU2016266022B2; US20150376161A1; JP2016511233A

Abstract

一种式(I)的化合物：其中，X为O、C＝O或S；Y为N或CH；R₂和R₄各自独立地为H、‑(CH₂)_pCOOH、‑(CH₂)_pCON(R⁵)₂或‑(CH₂)_pCOOC_1‑6烷基；或R₂和R₄一起形成与五元环稠合的六元苯环；每个R₁独立地选自H、卤素(例如氟或氯)、C_6‑10芳基、C_7‑12芳烷基、C_2‑12烯基、OC_1‑12烷基、OC_2‑12烯基或C_1‑12烷基基团；每个R⁵为H或C_1‑6烷基；每个p为0至3；n为1至4；或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药，例如其盐。

Description

抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物

技术领域

本发明涉及某些新的2-氧代噻唑类或2-氧代噻吩类化合物和包括所述化合物的药物组合物。本发明还涉及各种2-氧代噻唑类或2-氧代噻吩类化合物在预防、治疗和缓解慢性炎症性紊乱如血管球性肾炎、风湿性关节炎和银屑病，以及与患者糖尿病病症尤其是糖尿病如糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病有关的慢性炎症性紊乱中的应用。在另一实施例中，本发明涉及各种2-氧代噻唑、2-氧代恶唑或2-氧代噻吩化合物在预防和治疗过度增生性紊乱如癌症中的应用。

背景技术

哺乳动物细胞含有大量的磷脂酶，它们以结构特异性方式水解磷脂产生大量的产物，其中很多具有有效的生物活性。由于这些酶在产生炎症的脂质介体中的作用，人们已对这些酶的表征产生相当大的兴趣。20年前的首次研究已经显示哺乳动物细胞含有对花生四烯酸特异性的胞内钙离子依赖性磷脂酶A2(cPLA2)，大量的证据证实：cPLA₂作为关键酶，对调节花生四烯酸释放产生类花生酸类物质起首要作用。

cPLA₂酶对多种疾病尤其是那些炎症占重要角色的疾病的发病机理起作用，这说明cPLA₂酶在发病机理中起到了炎症性脂质介体的作用。因此，抑制这些脂肪酶为炎症性病症尤其是慢性炎症病症如前文提到的银屑病和血管球性肾炎提供了潜在的疗法。

磷脂酶A2是一组从膜磷脂的sn2位置释放不饱和脂肪酸的酶。一旦释放，脂肪酸被各种酶转化成为生物学上很重要的信号分子。花生四烯酸的释放引发了花生四烯酸的级联，导致类花生酸如前列腺素的合成。

类花生酸在多种生理学过程中都很重要，且在炎症中发挥核心作用。在Inflammation,第18卷,第11994号中，Andersen等人在银屑病人皮肤中确定了某种磷脂酶A2的存在。

因此可以认为，磷脂酶A2的抑制在治疗一些炎症性症状中具有可能性，这些炎症性症状包括由于白细胞三烯产生的增多而导致的表皮过度增生，其与银屑病中表皮和真皮中均存在的类花生酸的产生和细胞活化有关。

银屑病是一种常见的、慢性、炎症皮肤紊乱。银屑病组织的特征是表皮和真皮中均有慢性炎症，该疾病的特征还在于表皮角质细胞增生、纤维原细胞活化、类花生酸新陈代谢改变和白细胞浸润。

血管球性肾炎，又被称为肾小球肾炎，简称GN，是以肾脏中出现肾小球或小血管炎症为特征的肾脏疾病。它也可能呈现单独的血尿症和/或蛋白尿或以肾病综合征、急性肾衰竭或慢性肾衰竭呈现。血管球性肾炎被归类到几个不同的病理类型，它们大致分为非增生或增生类型。

肾小球是一个独特的血管网络，有三种专门类型的细胞：内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞。系膜细胞(MC)在肾脏肾小球毛细管中有很多功能，包括为毛细管丛提供结构支撑、肾小球血液动力学调节和使大分子及免疫复合物被移除的吞噬功能。MC增生是肾小球疾病的突出特点，肾小球疾病包括IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎、狼疮性肾炎和糖尿病肾炎。

通过例如低蛋白饮食治疗降低肾小球疾病模型中的MC增生已经被证实会产生细胞外基质扩增和肾小球硬化的变化。MC增生抑制剂因此可能为增生性肾小球疾病提供治疗机会。

系膜细胞增生性血管球性肾炎是一种包含在肾脏肾小球发炎的血管球性肾炎。作为肾小球毛细管一部分的系膜细胞，其尺寸增加使肾小球呈现多块状的外观。这种病症通常引起肾脏综合征，表现为尿蛋白损失。它还表现为急性、慢性或快速进展性血管球性肾炎，且可能发展为慢性肾衰竭。

本发明人尤其致力于探索慢性炎症病症的新疗法，例如血管球性肾炎和相关的病症如糖尿病性肾病和视网膜病、银屑病，皮炎，风湿性关节炎和过度增生性紊乱如癌症。

发明内容

本发明人出人意料地发现，某些2-氧代噻唑类或2-氧代噻吩类是理想的cPLA₂抑制剂，且能为慢性炎症性紊乱治疗提供新的治疗途径。

2-氧代噻唑型结构不是新的，在Bioorganic and Medicinal Chemistry 16(2008)1562-1595中，有本领域的化学综述。在2-位(即，在该位置2-氧代基团形成氨基酸骨架的一部分)携带多肽或氨基酸的2-氧代(苯)噻唑作为凝血酶抑制剂在本领域是已知的。

同样被报道的还有某些水解酶和转移酶抑制剂，尤其是具有2-氧代油烯基侧链的抑制剂。脂肪酸酰胺水解酶抑制剂类似的化合物被报道在J Med Chem第51卷,第237329-7343号中。它们作为cPLA₂抑制剂的潜力未被论及。

在此要求保护的化合物被认为是磷脂酶A2非常强的抑制剂。

另一方面，本发明人还发现本发明的化合物在预防或治疗过度增生性紊乱(在下文中定义)如癌症方面提供价值。本发明人还出人意料地发现本发明的化合物，尤其是具有式(I)的化合物，具有抗过度增生特性。

因此，在一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物：

其中，X为O、C＝O或S；

Y为N或CH；

R₂和R₄各自独立地为H、-(CH₂)_pCOOH、-(CH₂)_pCON(R⁵)₂或-(CH₂)_pCOOC_1-6烷基；或R₂和R₄与连接它们的原子一起形成与五元环稠合的六元苯环；

每个R₁独立地选自H、卤素(例如氟或氯)、C_6-10芳基、C_7-12芳烷基、C_2-12烯基、OC_1-12烷基、OC_2-12烯基或C_1-12烷基基团；

每个R⁵为H或C_1-6烷基；

每个p为0至3；

n为1至4；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药，例如其盐；

优选为式(Ia)：

其中，X为O、C＝O或S；

Y为N或CH；

R₁和R₃各自独立地选自H、卤素(例如，氟或氯)、C_6-10芳基、C_7-12芳烷基、C_2-12烯基、OC_1-12烷基、OC_2-12烯基或C_1-12烷基基团；

每个R⁵为H或C_1-6烷基；

每个p为0至3；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药，例如其盐。

另一方面，本发明提供了一种包括如前文定义的式(I)的化合物的药物组合物。

另一方面，本发明提供了一种用于治疗用途的如前文定义的式(I)的化合物。

另一方面，本发明提供了一种用于治疗慢性炎症病症用途的式(I)的化合物。

另一方面，本发明提供了一种用于治疗过度增生性紊乱用途的式(I)的化合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗慢性炎症疾病的方法，所述方法包括：给药给需要的患者有效量的如前文定义的式(I)的化合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗过度增生性紊乱的方法，所述方法包括：给药给需要的患者有效量的如前文定义的式(I)的化合物。

另一方面，本发明还提供了一种式(II)的化合物：

其中Z为O或S；

W为N或CH；

R₆为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_pCOOH、-(CH₂)_pCOOC_1-6烷基、-(CH₂)_pCONH₂、-(CH₂)_pCONHC_1-6烷基、-(CH₂)_pCON(C_1-6烷基)₂；

R₇定义同R₆；或者

R₆和R₇与连接它们的原子一起能够形成六元芳香的或非芳香的、饱和的或非饱和的、碳环的或含杂原子(例如含O、N或S)的环，该环任选地被多至4个R₈基团取代；

每个R₈定义同R₆或者是氧代的；

R₁₀是相同或不同的，为H、C_1-6烷基COOR_a、卤素(优选为氟)、或C卤素₃(优选为CF₃)；

R_a为H或C_1-6烷基；

V₁为O、S、C(＝O)、-NHCO-、-CONH-、C_1-10亚烷基基团、或C_2-10-单或多不饱和亚烯基基团，所述亚烷基或亚烯基基团任选地被C＝O和/或选自O、NH、N(C_1-6烷基)、S、SO、或SO₂中的一个或多个杂原子断开；

Ar为C_6-14芳基，其中所述芳基可任选地用一个或多个R₉基团取代(优选为在V₁的间位或对位)；

每个R₉为卤素、OH、CN、硝基、NH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_7-12芳烷基、C_1-10烷基、C_2-10-单或多不饱和烯基、OC_1-10烷基、或OC_2-10-单或多不饱和烯基；

每个p为0至3；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药；

用于治疗过度增生性紊乱用途。

另一方面，本发明提供了一种式(XX)的化合物：

其中，Z为O或S；

W为N或CH；

R₇定义同R₆；或者

每个R₈定义同R₆或者是氧代的；

R_a为H或C_1-6烷基；

V₁为O、S、C(＝O)、-NHCO-、-CONH-、C_1-10亚烷基、或C_2-10-单或多不饱和亚烯基，所述亚烷基或亚烯基任选地被C＝O和/或选自O、NH、N(C_1-6烷基)、S、SO、或SO₂的一个或多个杂原子断开；

Q为C_1-20烷基或Ar，其中

每个R₉为卤素、OH、CN、硝基、NH₂、NHC_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_7-12芳烷基、一个C_1-10烷基、C_2-10-单或多不饱和烯基、OC_1-10烷基、或OC_2-10-单或多不饱和烯基；

每个p为0至3；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药；

用于治疗过度增生性疾病用途。

另一方面，本发明提供了一种治疗过度增生性紊乱的方法，所述方法包括给药给患者有效量的如前文定义的式(II)或式(XX)的化合物。

另一方面，本发明提供了一种式(XXI)的化合物：

其中，X为O、C＝O或S；

Y为N或CH；

D为C_1-20烷基；

每个R⁵为H或C_1-6烷基；

每个p为0至3；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药，例如其盐。

附图说明

图1示出了动物肿瘤模型结果，其中当BEZ235(诺华制药公司)和化合物A存在时，肿瘤体积减小。

图2示出了在小鼠模型模型中cPLA2α抑制剂化合物A对关节炎发展的抑制超过甲氨蝶呤。在预防性CIA研究设计中，cPLA2α抑制剂化合物A比甲氨蝶呤抑制关节炎更有效。*p<0.05，#p<0.005vs.溶媒对照,在研究终止时。

图3示出了在小鼠CIA模型中，化合物A对关节炎和关节损伤参数的降低比甲氨蝶呤更有效。在预防性CIA研究设计中，化合物A对关节炎和关节损伤参数的降低比MTX更有效。对第32天处死的小鼠的后足爪进行了组织病理学分析。关节组织被固定在福尔马林中、石蜡包埋、切片和H&E着色，以进行下列指标的病理评估：1)关节腔和腹膜内组织炎症性细胞浸润；2)毛细管和滑膜的增生；和3)根据以下评分体系的关节软骨表面损伤：0＝正常的、1＝极小的、2＝轻度的、3＝中度的、4＝显著的、5＝严重的，由对治疗不知情的观察者来判断。*p<0.03，**p<0.05vs.溶媒对照，误差线表示平均标准误差(n＝3-10)。

图4示出了在小鼠CIA模型中，cPLA2α抑制剂化合物A降低关节炎指数的效果可与Enbrel相比。在治疗性CIA研究中，cPLA2α抑制剂化合物A降低关节炎指数的程度可与Enbrel相比，*p<0.05，**p<0.01vs.溶媒对照,在研究终止时。

图5A-B示出了化合物A降低了疾病诱发的PGE2积聚，暗示化合物在撞击其细胞靶向物cPLA2酶。A)在预防性CIA研究中(n＝11)，化合物A(7.5mg/kg)显著降低了血浆PGE₂水平，可与甲氨蝶呤(MTX)(0.3mg/kg)的效果相比较。B)在治疗性CIA研究中(n＝10)，化合物A(30mg/kg)显著降低了治疗性CIA小鼠中的血浆PGE₂水平，而Enbrel(25mg/kg)没有显示出降低PGE₂水平，*p<0.001vs.未致病对照，NS–不显著，**p<0.03且***p<0.004vs.溶媒对照，误差线表示标准误差。

图6示出了在大鼠的链脲霉素诱导的人类慢性肾病模型中，AVX235的治疗效果，且与氯沙坦(阳性对照)相比较。

定义

本发明中，除非特别说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。

术语“烯基”包括直链和支链烯基基团。术语烯基指具有一个或多个双键的烯基，可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙稀基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。

术语“芳基”指任选地被取代的单环或双环碳氢化合物环系，它包含至少一个不饱和芳香环。术语“芳基”的实例和合适值为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基、茚基等。

术语芳烷基涵盖由烷基取代的芳基。芳烷基可经由芳环或经由烷基取代基的碳(例如在苄基中)结合到其所连接的碳原子上。

在V₁的定义中，所述亚烷基或亚烯基可以任选地被C＝O和/或选自O、NH、N(C_1-6烷基)、S、SO、或SO₂中的一个或多个杂原子断开。CO和/或杂原子可以在亚烷基或亚烯基链的中间，或可以出现在亚烷基或亚烯基链的末端。因此被O断开的亚烷基包括连接基团-OCH₂-、-CH₂O-、和-CH₂-O-CH₂-等。

卤素指氟、氯、溴或碘，尤其指氯或氟。

具体实施方式

式(I)的化合物

在第一个实施例中，本发明提供了一种式(I)的2-氧代噻唑和2-氧代噻吩化合物：

优选式(Ia)：

其中，X为O、C＝O或S；

Y为N或CH；

R₂和R₄各自独立地为H、-(CH₂)_pCOOH、-(CH₂)_pCON(R⁵)₂或-(CH₂)_pCOOC_1-6烷基；或R₂和R₄一起形成与五元环稠合的六元苯环；

R₁和R₃各自独立地选自H、卤素(比如氟或氯)、C_6-10芳基、C_7-12芳烷基、C_2-12烯基、OC_1-12烷基、OC_2-12烯基或C_1-12烷基基团；

每个R⁵为H或C_1-6烷基；

每个p为0至3；

n为1至4；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药，例如其盐。

优选的，Y为N，环体系为噻唑体系。

优选的，X为O。

优选的，p为0。

优选的，R₂或R₄中的至少一个为H。优选的，R₂或R₄均不为H。

优选的，R²或R⁴中的一个为H，另一个为-COOCH₃或-COOCH₂CH₃，R₂优选为-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。

优选的，R₄为H。

在式(I)的化合物中，n优选为1或2。另外，优选的，取代基位于环上邻近的碳原子上，理想地，在环的间位和对位。R₁优选为C_4-10烷基，尤其为C_6-8烷基如C₈烷基；C_4-10烯基；OC_1-10烷基；C_7-12芳烷基或C_6-10芳基。R₁或R₃烷基优选是直链的。

在化合物(Ia)中，优选的，R₁和R₃中的一个、更优选的是R₁为C_4-10烷基，尤其为C_6-8烷基如C₈烷基；或C_6-10芳基。优选的，R₁和R₃是不同的。

优选的，R₁和R₃均不为H。

优选的，R₁和R₃中的一个为C_4-10烷基、C_2-10烯基或-OC_4-10烷基，另一个为H、卤素或OC_1-6烷基。

R₃优选为H、卤素或OC_1-6烷基。

当R₁或R₃为烯基时，优选包含一个双键。理想的，双键位于最靠近Ar基的两个碳上。

在另一优选实施例中，本发明提供了一种式(IX)的化合物：

其中，X为O、C＝O或S；

Y为N或CH；

R₂和R₄各自独立地为H、-(CH₂)_pCOOH或-(CH₂)_pCOOC_1-6烷基；或R₂和R₄与连接它们的原子一起形成与五元环稠合的六元苯环；

n为2；

一个R₁为H、卤素或OC_1-6烷基；

一个R₁为H或C_6-10芳基；C_7-12芳烷基、OC_2-10烯基、OC_4-10烷基或C_4-10烷基；

每个p为0至2；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药，例如其盐。

因此，在更优选的实施例中，本发明提供了一种式(X)的化合物：

其中，R₂为COOH或COOC_1-6烷基；

R₁为C_4-10烷基、-OC_4-10烷基、C_4-10烯基、C_7-12芳烷基或C_6-10芳基；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药；

或一种式(XI)的化合物：

R_1'为H、卤素例如氟、C_7-12芳烷基或C_6-10芳基；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药；

因此，在更优选的实施例中，本发明提供了一种式(III)的化合物：

其中，R₂为COOH或COOC_1-6烷基；

R₁为C_4-10烷基或C_6-10芳基；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药；

或一种式(IV)的化合物：

R_1'为C_6-10-芳基；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药。

在这些化合物中，如果R₁为烷基，优选是直链烷基。

在式(III)中，优选R₂为-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。

在式(III)中，优选R₁为C_6-10烷基，尤其是C₈烷基。

优选的，R_1'为Ph(苯基)。

在一个更为优选的实施例中，式(1)的化合物选自如下化合物：

尤其优选的是使用下表所列的化合物。

更多值得关注的化合物还有：

本发明延伸至上述化合物的盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药。

在一个优选的实施例中，式(I)的化合物不是：

本发明涉及本质上具有式(I)的化合物、包括所述化合物的药物组合物，并且所述化合物用于治疗用途和用于预防和治疗慢性炎症性紊乱和过度增生性紊乱用途。理想地，化合物不式(V)。

式(II)的化合物

另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗过度增生性紊乱的式(II)的化合物。式(II)的化合物具有如下结构：

其中Z为O或S；

W为N或CH；

R₇定义同R₆；或者

每个R₈基团定义同R₆或是氧代的；

R₁₀是相同的或不同的，为H、C_1-6烷基COOR_a，其中R_a为H或C_1-6烷基、卤素(优选氟)、或C卤素₃(优选CF₃)；

V₁为O、S、C(＝O)、-NHCO-、-CONH-、C_1-10亚烷基、或C_2-10-单或多不饱和亚烯基，所述亚烷基或亚烯基任选地包含C＝O和/或选自O、NH、N(C_1-6烷基)、S、SO、或SO₂中一个或多个的杂原子；

Ar为C_6-14芳基，其中所述芳基可任选地用一个或多个R₉基团取代(优选在V₁的间位或对位)；

每个p为0至3；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药。

优选的，Z为S。因此使用噻唑或噻吩环是优选的。

优选的，W为N。因此使用噻唑环是优选的。

优选的，至少一个R₁₀为H。优选的，两个R₁₀均为H。如果不为H，优选一个R₁₀为卤素，例如氟。

优选的，R₆和R₇各自独立地为H、-(CH₂)_pCOOH或-(CH₂)_pCOOC_1-6烷基，其中p为0至3，如0至2。更优选地，R₆为H且R₇为H、-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。优选p为零。

优选的，R₆或R₇中的一个为H，另一个为-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。R₇优选为-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。R₆优选为H。

当R₆和R₇一起形成环时，优选为苯环。理想地，该环为未被取代的环，即R₈为H。

V₁优选为O、S或CO或任选地被C＝O、O或NH中一个或多个例如-O-或-CONH-断开的C_1-6亚烷基(例如，C_2-4亚烷基)。因此，V₁连接基团可以为亚烷基连接基团或具有式-O(CH₂)_q-的醇盐型连接基团，其中q为1至6。优选O原子与Ar基团连接。

在更优选的实施例中，V₁为-O-。或者，V₁连接基团可包含酰胺连接基团-CONH-。

Ar优选为C_6-10芳基，尤其是苯基或萘基。Ar可以是未被取代的。然而优选的，Ar基团用至少一个R₉基团取代。理想地，存在一个或两个R₉基团。

R₉优选为卤素(例如，Cl或F)、-OC_1-10烷基、C_6-10芳基、C_7-12芳烷基、C_2-10烯基或-C_1-10烷基。特别优选的，C_2-10烷基为C_6-10烷基，尤其是C₈烷基。R₉烷基优选为直链的。R₉取代基优选在V₁连接基团的对位或间位。如果两个R₉基团都存在，它们优选位于相邻的碳原子上。

因此，式(II)的化合物中更优选的为式(VI)的化合物：

其中，W为N或CH；

R₆为H、-(CH₂)_pCOOH、或-(CH₂)_pCOOC_1-6烷基；

R₇定义同R₆；或者

R₆和R₇与连接它们的原子一起能够形成六元芳香的或非芳香的、饱和的或非饱和的、碳环的或含杂原子(例如含O、N或S)的环；

V₁为O、S、C(＝O)、或C_1-10亚烷基，所述亚烷基任选地被C＝O和/或选自O或NH中的一个或多个杂原子断开；

Ar为C_6-14芳基，其中所述芳基可任选地用一个或两个R₉基团取代(优选在V₁的间位或对位)；

每个R₉为卤素、C_6-10芳基、C_7-12芳烷基、C_1-10烷基、C_2-10-单或多不饱和烯基、OC_1-10烷基、或OC_2-10-单或多不饱和烯基；且

每个p为0至3；

或其盐、酯、溶剂化物、氮氧化物或前药。

在一个实施例中，式(II)的化合物不是前文定义的式(V)的化合物。优选的式(II)的化合物是那些式(III)、(IV)、(IX)、(X)和(XI)的化合物。

值得关注的具有式(II)的化合物如前文所列举的也在式(I)范围内的化合物，以及下述化合物：

式(XX)的化合物尤其适合治疗过度增生性紊乱。在式(XX)的化合物中，Q优选为C_3-15烷基，如C_8-12烷基。Q优选为直链烷基。其它变量优选为与前文式(II)的化合物相同。

式(XXI)的化合物可用于治疗慢性炎症病症和过度增生病症。在这些化合物中，D优选为C_1-15烷基，例如C_8-12烷基。D优选为直链烷基。其它变量与前文式(II)的化合物相同。因此，尤其值得关注的化合物为：

合成

本发明化合物的合成通常包括文献已知的反应。例如，2-氧代噻唑是很多要求保护化合物的前驱体，它的形成可以通过使醛XCOH与噻唑在碱的存在下反应及随后的羟基氧化成酮而获得。显然，选择X基团是为了形成所需的M₁V₁基团或其前驱体。

反应概括在下文方案1中：

方案1：(a)噻唑，碱；(b)氧化，例如戴斯-马丁(Dess Martin)高碘烷。

应理解，在前文方案和下面所列的很多方案中，可能会提及具体的反应试剂和溶剂以帮助本领域技术人员实施所描述的反应。但本领域技术人员应理解各种不同的条件、反应试剂、溶剂、反应等可以用于实现所描述的化学过程和条件，在这里引用不是为了限制所描述的反应。

可替代的方案包括烷氧基酰胺XCON(O-烷基)与噻唑在碱中反应直接得到2-氧代噻唑类。该反应概括在方案2中。

方案2：a)噻唑，碱。

还有其它方法形成携带取代基的2-氧代噻唑环。环本身可以从方案3中描述的硫代酰胺产生。

方案3：(a)TBDMSCN，KCN；(b)H₂O₂，Bu₄NHSO₄；(c)劳氏(Lawesson’s)试剂；(d)BrCH₂COCOOEt；(e)戴斯-马丁(Dess Martin)高碘烷。

形成的化合物可以与前文描述的噻唑反应。杂环上取代基的变化和连接羰基的侧链的改动可以通过使用各种本领域技术人员熟知的合成技术获得。实施例中提供了关于怎样制备更多种化合物的指导，且所描述的原理可以延伸至权利要求所包括的化合物。WO2011/039365也提供了可遵循的合成途径。

前文描述的噻唑类的制备原理可以延伸至噻吩和恶唑类。

慢性炎症性紊乱

本发明中式(I)的化合物可以用于预防或治疗慢性炎症性紊乱，尤其是那些与磷脂酶抑制有关的紊乱。

优选的，本发明式(I)的任何化合物对IVa型磷脂酶A₂(PLA₂)可达到至少75％，例如至少90％的抑制。

优选的，本发明中式(I)的化合物在低μM范围内抑制IVa型胞浆型磷脂酶A₂(cPLA₂)，例如5μM或更低，优选地，4μM或更低。

更优选的，根据对这些酶用已发表的方法进行检测(参见，例如Yang,H et al.(1999)Anal.Biochem.269:278)，本发明中具有式(I)的化合物对IVa型cPLA₂的抑制作用大于其对钙非依赖性磷脂酶A₂(iPLA₂)或分泌型磷脂酶A₂(sPLA₂)的抑制作用。理想地，本发明中具有式(I)的化合物对iPLA₂或sPLA₂显示出有限的或没有抑制作用，因此它们对IVa型cPLA₂有很高的特异性。

关注的具体疾病为血管球性肾炎、炎症性皮肤病如银屑病、和风湿性关节炎。

关注的更多病症包括其它炎症性皮肤病例如特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔藓及药物性皮炎。

此外，本发明中式(I)的化合物可以用于治疗其它类型的关节炎、皮肤病、炎症性CNS疾病、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎病症、炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病及心血管疾病。此外，本发明中式(I)的化合物可以用于治疗幼年型关节炎、克罗恩氏结肠炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎。

因此，在另一方面，本发明提供了使用本发明中式(I)的化合物对前文所列任何一种病症进行处理(通常为症状的减轻)、预防或治疗。

在一个实施例中，如前文所述慢性炎症病症症状的预防、治疗或缓解可以通过将至少一种式(I)的化合物(例如，这些化合物中的一种、两种或三种)作为单独的活性剂向治疗对象给药而实现。或者，慢性炎症病症可以通过与至少一种合适的抗炎药(例如，这些药物中的一种、两种或三种)一起给药进行症状的预防、治疗或缓解。这些药的例子包括但不限于某些甾体(例如，皮质甾类)；非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林、布洛芬和萘普生；镇痛剂，如扑热息痛，醋氨酚等；以及选择性抗炎免疫衍生物质(ImSAIDs)。

应理解，当被治疗的适应症是风湿性关节炎或相关疾病时，治疗对象可能正在接受或将要接受缓解病情抗风湿药物(又被称为DMARD)如甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶等。在一个实施例中，DMARD可以与至少一种式(I)的化合物例如这些化合物中的一种、两种或三种一起给药。在另一个实施例中，治疗对象可以接受除DMARD之外的、如下文提及的一种合适生物剂和至少一种式(I)的化合物，例如式(I)的化合物中的一种、两种或三种。当治疗对象开始使用特定的生物剂时，他们通常也将保持他们NSAID和/或皮质甾类(即强的松)药物当前的剂量。

应理解，本发明的治疗方法是灵活的，可以通过多种途径实施以达到期望的疗效。因此，在一个实施例中，方法包括将式(I)的化合物给药给治疗对象(例如，使用口服、静脉注射、腹腔注射或其它途径)，然后用本文所描述的抗炎药给药。还指明了可使用合适的生物剂(例如本文中提到的抗体治疗剂)。或者，可通过首先用抗炎药，然后用式(I)的化合物来实施治疗方法。具体方法和给药途径的选择将由可知参数例如需要治疗的慢性炎症性紊乱、治疗对象的年龄和性别等来指导。

过度增生性紊乱

在另一方面，本发明提供了式(I)或式(II)的化合物在处理、治疗或预防任何需要(或者可能是有益的)防止或抑制细胞生长的病症或临床状况中的应用。实例包括肿瘤、癌症、瘤性组织和其它恶变前的和非肿瘤的过度增生性紊乱，所有这些在本文都称为过度增生或增生性紊乱。

术语“抑制”被广泛使用以包括细胞生长的任何下降或减少以及防止或终止细胞生长。因此，“抑制”包括降低或防止细胞生长。这可通过任何合适的或便捷的方法测定，例如，测定或评估细胞数量、大小(例如，包含该细胞的组织的大小)、细胞活性和/或细胞死亡等，可以通过本领域熟知的技术测定。

本文所提及的细胞的“生长”同样被广泛使用以包括细胞生长的任何方面，尤其包括细胞的增殖。

因此，式(I)或式(II)的化合物可用于治疗任何应对减少细胞生长(尤其是细胞增殖)的病症(在本文广泛使用以包括任何紊乱或任何临床状况)。因此，该化合物在任何针对细胞生长(或增殖)的疗法(或治疗)中具有用途。换句话说，该化合物可以用于任何需要抑制细胞增殖或抑制细胞增殖有益的治疗应用中。

治疗可包括任何对治疗方案起作用或者是治疗方案一部分的临床步骤或临床介入。预防性治疗可包括延迟、限制、减少或预防病症、或病症的发作、或一个或更多其症状，例如相对于预防性治疗之前的病症或症状。因此，预防明确地既包括绝对地预防病症或病症症状的发生或发展，又包括病症或症状发作或发展的延迟、或对病症或症状发展或进行的减弱或限制。因此，本发明的治疗包括杀死、抑制或减慢细胞的生长或细胞大小或数量的增加(例如，在组织、肿瘤或生长中)，减少细胞数量或阻止细胞扩散(例如扩散至另一个部位)、减小细胞生长的大小等。术语“治疗”不意味着治愈或完全终止或消除细胞的生长或生长的细胞。

由于本发明的治疗应用和用途通常可包括抑制细胞增殖，因此本文公开和包括的治疗和用途几乎可以任何增殖细胞为目标。这些增殖细胞可包括健康或死亡的细胞，以及其中发生增殖的任何组织的细胞。例如，这些细胞尤其可包括肿瘤细胞，它包括恶性或非恶性肿瘤细胞；以及免疫系统的细胞(免疫细胞)，通常为造血系统细胞，或皮肤细胞。

式(I)或(II)的化合物可以作为单独的活性剂或与一种或多种其它药剂联用，用于治疗一种或多种过度增生性紊乱。在一个实施例中，包含不正常或有害细胞生长的紊乱或病症可用包括已知细胞毒素剂和/或细胞生长抑制剂的已知药剂进行治疗，所述细胞毒素剂和/或细胞生长抑制剂包括化学治疗剂。相应地，如前文所述，式(I)或(II)的化合物可用于包含(或包括)使用这些细胞毒素剂和/或细胞生长抑制剂的任何治疗方法中。这可能包括治疗任何响应于细胞毒素剂和/或细胞生长抑制剂的病症，或包括治疗可能用到这些药剂和/或需要使用这些药剂的任何病症。

治疗过度增生性紊乱代表了特别关注的一个方面。术语“过度增生性疾病”在本文广泛使用以包括任何紊乱或病症，这些紊乱或病症包括增加的、不希望的或有害的细胞增殖。因此，不论是普遍地或在特定环境中，所包括的不仅是细胞增殖增强的病症，例如，相对于正常或健康的细胞，或没有所讨论病症的细胞(例如相比于或相对于一个健康或对照的治疗对象，或相比于或相对于取自健康的或同一治疗对象未感染组织上的细胞)，还包括其中细胞增殖相比于正常情况没有增强(或没有快速或显著增强)的病症，但是其中增生的发生是有害的或不希望的。这可能包括例如有害的或不希望的可能在“正常”响应中发生的细胞增殖。

特别关注的过度增生性紊乱包含具有自主生长能力的细胞的增生，也就是说，这些细胞独立于正常调节机制而存在和繁殖。因此，过度增生性紊乱可以是肿瘤性紊乱，如前文所述，它可以是恶变前的、恶性的、非恶性的或非肿瘤性的疾病。恶变前的或非肿瘤的或非恶性的增生性紊乱的实例包括：骨髓增生异常综合征、宫颈原位癌、家族性肠息肉病(例如，加德纳综合征)、口腔粘膜白斑病、组织细胞增多症、瘢痕瘤、血管病、过度增生性动脉狭窄、炎性关节炎、眼角膜细胞增多和鳞屑性疹，包括关节炎。还包括病毒引起的过度增生性疾病，如疣和EBV引起的疾病(如传染性单核细胞增多症)、瘢痕形成等。

因此，过度增生性紊乱可以是任何过度增生性紊乱，例如，选自肿瘤性紊乱的例如癌症(良性或转移性的)。癌症代表了特别关注的过度增生性紊乱，包括所有类型癌症，所述癌症包括例如实体瘤和血液性癌。癌症的典型类型包括：宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胆囊癌、肝癌、头颈部癌、鳞状细胞癌、胃肠癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病(如急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和慢性骨髓细胞性白血病)、脑癌(例如星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤)、成神经细胞瘤、肉瘤、结肠癌、直肠癌、胃癌、肛门癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、浆细胞瘤、淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、黑素瘤和其他皮肤癌。

应提及的还有窦瘤，尿道癌和泌尿性癌症，食道癌，骨髓瘤，内分泌癌症，息肉瘤，血管肉瘤和纤维肉瘤，和外周或中枢神经系统的恶性的或良性的任何肿瘤，包括神经胶质瘤和成神经细胞瘤。

在过度增生性紊乱为癌症的实施例中，本发明也特别描述了治疗病人(例如，已经患有或怀疑患有癌症的人)的方法，所述方法包括给治疗对象至少一种式I或式II的化合物，优选地，将这些化合物中的一种、两种或三种单独给药，或者与有效量的一种或多种具有细胞毒性或抑制细胞生长活性的药剂(例如这些药剂中的一种、两种或三种)如化学治疗剂一起给药给治疗对象。例证性的化学治疗剂为“小分子”，选自由乙酸阿比特龙、六甲蜜胺、脱水长春碱、奥里斯汀(Auristatin)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、BMS184476、2，3，4，5，6-五氟-氮-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、博莱霉素、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-丙-1-基脯氨酸-叔丁酰胺、恶病质素、西马多丁、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、酒石酸长春瑞滨(3'，4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-norvin-caleukoblastine)、多烯紫杉醇(Docetaxol)、多西他赛(Doxetaxel)、环磷酰胺、顺羧酸铂、卡莫司汀(BCNU)、顺氯氨铂、念珠藻素、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺(DTIC)、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、多拉司他汀、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺、氟他胺、羟基脲和羟基脲紫杉醇、异环磷酰胺、利阿唑、氯尼达明、洛莫司汀(CCNU)、MDV3100、二氯甲基二乙胺(氮芥)、美法仑、轻乙基磺酸米伏布尔(Mivobulin Isethionate)、根瘤菌素、sertenef、链脲霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、尼鲁米特、奥那司酮、紫杉醇、泼尼氮芥、甲基苄肼、RPR109881、磷酸雌氮芥、他莫昔芬、他索纳明、紫杉酚、维甲酸、长春花碱、长春新碱、硫酸长春地辛和长春氟宁组成的组。

本发明使用的其它适当的化学治疗药剂包括对目标细胞或组织呈现细胞毒素或抑制细胞生长活性的生物制剂如免疫分子。更具体的例子包括抗体和其抗原结合片段，即单克隆的、多克隆的、嵌合的和人源化的抗体。非限制性实例包括下列已被批准用于人体的可治疗一些医学适应症的治疗性抗体：阿昔单抗(ReoPro)、阿达木单抗(Humira)、阿伦单抗(Campath)、巴利昔单抗(舒莱)、贝利木单抗(Benlysta)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、Brentuximab vedotin(Adcetris)、康纳单抗(Ilaris)、西妥昔单抗(爱必妥)、赛妥珠单抗[19](Cimzia)、达利珠单抗(赛尼哌)、地诺单抗(狄诺塞麦、迪诺赛麦)、依库丽单抗(依库珠单抗)、依法利珠单抗(依法珠单抗)、吉妥珠单抗(米罗他)、高丽单抗(伐利木单抗)、替伊莫单抗伊莫单抗(Zevalin)、英利昔单抗(Remicade)、伊匹单抗(MDX-101)(Yervoy)、莫罗单抗-CD3(Orthoclone OKT3)、那他珠单抗(Tysabri)、奥法木单抗(Arzerra)、奥马珠单抗(Xolair)、帕里珠单抗(Synagis)、帕尼单抗(维克替比)、兰尼单抗(Lucentis)、利妥昔单抗(B细胞单克隆抗体、美罗华)、塔西单抗(或Atlizumab)(妥珠单抗和妥珠单抗)、托西莫单抗(百克沙)和曲妥珠单抗(赫赛汀)。

包括在本发明使用的合适的生物药剂范围内的还有某些抗体小分子缀合物，如TDM1(曲妥单抗和阿霉素的缀合物)。

在过度增生性紊乱为癌症尤其是乳腺癌的实施例中，化学治疗药选自如下药物：甲氨蝶呤(Methotrexate)、紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配方)、Ado-曲妥珠单抗Emtansine、阿霉素PFS(阿霉素盐酸盐)、阿霉素RDF(阿霉素盐酸盐)、氟尿嘧啶(氟二氧嘧啶)、癌伏妥(依维莫司)、阿那曲唑、阿纳托唑(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、卡培他滨、环磷酰胺(环磷酰胺)、环磷酰胺、癌得星(环磷酰胺)、多西他赛、多柔比星盐酸盐、氟尿嘧啶(氟二氧嘧啶)、表阿霉素(表阿霉素盐酸盐)、表阿霉素盐酸盐、艾诺莉茉斯、依西美坦、法乐通(托瑞米芬)、与法洛得(氟维司群)、复乳钠(来曲唑)、氟尿嘧啶(氟二氧嘧啶)、氟二氧嘧啶、重氮片(甲氨蝶呤)、重氮片PFS(甲氨蝶呤)、氟维司群、吉西他滨盐酸盐、吉西他滨(吉西他滨盐酸盐)、赫赛汀(曲妥单抗)、伊沙匹隆、伊沙匹隆(伊沙比酮)、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、来曲唑、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、甲氨蝶呤钠(甲氨蝶呤)、甲氨蝶呤钠-AQ(甲氨蝶呤)、环磷酰胺(环磷酰胺)、诺瓦得士(三苯氧胺柠檬酸盐)、克斯(三苯氧胺柠檬酸盐)、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配方、帕妥珠单抗(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、三苯氧胺柠檬酸盐、泰素(紫杉醇)、泰素帝(多西他赛)、曲妥珠单抗、托瑞米芬、泰立沙(拉帕替尼二甲苯磺酸盐)和希罗达(卡培他滨)。

另一方面，本发明提供了一种治疗患有或怀疑患有过度增生性紊乱如癌症的治疗对象(例如人)的方法，所述方法包括给药给治疗对象有效量的式I或II的化合物，式I或II的化合物作为单独药剂给药或与有效量的一种或多种前文描述的化学治疗剂(例如这些药剂中的一种、两种或三种)一起给药。例证性的治疗方案包括治疗、预防或将肿瘤在患有肿瘤的治疗对象中的发展或转移减至最低，其中所述肿瘤细胞为癌细胞或存在于肿瘤中。

另一方面，本发明提供了一种治疗、预防或将肿瘤在治疗对象中的发展或转移减至最低的方法，所述治疗对象中的肿瘤为乳腺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、直肠癌、非小细胞肺癌或淋巴瘤，所述方法包括给药给治疗对象有效量的式I或II的化合物中的至少一种(例如这些化合物中的一种、两种或三种)，式I或II的化合物单独给药或与前文描述的其它化学治疗剂中的一种或多种(例如这些药剂中的一种或两种)一起给药。

在一个尤其优选的实施例中，本发明涉及一种预防或治疗患者乳腺癌的方法，所述方法包括以下步骤：给药给患者有效量的至少一种化学治疗剂；给药给患者有效量的式(I)或式(II)的化合物中的至少一种。

进一步优选的，化学治疗剂在给药式(I)或式(II)的化合物之前给药给患者，化学治疗剂例如是紫杉醇、多柔比星、环磷酰胺和顺氯氨铂中的一种或多种。

该方法还包括给药曲妥单抗(赫赛汀)、曲妥单抗-阿霉素缀合物(TDM1)和帕妥珠单抗(Perjeta)中的一种或多种。

应理解，本发明的治疗方法是灵活的，可以通过多种途径实施，以获得治疗对象期望的疗效。因此，在一个实施例中，方法包括给药给治疗对象(例如，使用口服、静脉注射、腹腔注射或其它途径)式I或II的化合物，然后将如前文所述化学治疗剂中的至少一种(例如这些药剂中的一种、两种或三种)给药。或者，该方法可通过首先给药化学治疗剂，然后给药式I或II的化合物来实施。具体方法和给药途径的选择将通过可知参数例如需要治疗的慢性炎症性疾病、治疗对象的年龄和性别等来指导

本发明的方法还包括治疗患者糖尿病病症有关的慢性炎症性紊乱，尤其是糖尿病，如糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病。

被本发明方法治疗的治疗对象包括人类治疗对象(患者)和兽医目的的动物治疗对象。动物治疗对象通常为哺乳动物，如马、狗、猫、牛、兔、羊等。

筛选

适合用于本发明治疗、预防或缓解增生性紊乱症状方法中的化合物可以通过一种或不同方法的结合来选择，在接触到一种或多种本发明的化合物时，用于检测和更好地量化细胞增殖中的变化。这些筛选的非限制性实例提供如下：

a.NCI60筛选：在一种方法中，式(I)或(II)的化合物的功效测定在NCI60人类肿瘤细胞株抗癌药筛选中进行，NCI60人类肿瘤细胞株抗癌药筛选发表在Shoemaker，R.H(2006)Nat.Reviews Cancer 6，813。简言之，NCI60筛选为两步法，从评估所有化合物在10μM单剂量下抗60细胞株开始。化合物给出的50％生长抑制(GI50)由[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100＝50计算得到，这是孵育过程中导致对照细胞中的净蛋白的增加(通过SRB染色测量)减少50％的化合物浓度。本发明中优选的式(I)或(II)的化合物在NCI60筛中具有约1-5μM的GI50，更优选的，对于NCI60筛选中至少一种细胞株具有约0.01-0.1μM或更低的GI50。

还可参见Alley,M.C.,et al.Cancer Research 48:589-601,1988；Grever,M.R.,et al.The National Cancer Institute:Cancer Drug Discovery and DevelopmentProgram.Seminars in Oncology,第19卷,第6号,pp 622-638,1992；和Boyd,M.R.,andPaull,K.D.Some Practical Considerations and Applications of the NationalCancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen.Drug DevelopmentResearch 34:91-109,1995。

b、基于Clin Cancer Res.2008Dec 15；14(24):8070-9的筛选

Patel MI,Singh J,Niknami M,Kurek C,Yao M,Lu S,Maclean F,King NJ,GelbMH,Scott KF,Russell PJ,Boulas J,Dong Q。

在另一个方法中，cPLA2-α的表达可在前列腺癌症细胞中通过逆转录-PCR、蛋白免疫印迹法和免疫细胞化学测定。生长抑制、细胞凋亡和cPLA2-α活性可在用cPLA2-α小干扰RNA或抑制剂(Wyeth-1)抑制之后进行测定。胞浆型cPLA2-α抑制剂或溶媒对照也可给药给前列腺癌症异种移植的小鼠模型。最后，磷酸化的cPLA2-α的表达可通过在人体正常、雄性激素敏感的和雄性激素不敏感的前列腺癌症样本中进行免疫组织化学测定。

配方

不考虑预期用途，本发明中具有式(I)或(II)的化合物优选按药学上可接受的组合物配方制备。“药学上可接受”与本发明组合物联系在一起使用，指当给药给哺乳动物(例如人)时，生理上可耐受的且通常不会产生不良反应的那些组合物的分子实体或组合物的其它成分。优选的，如本文使用的，术语“药学上可接受”意指被联邦或州政府监管机构认可，或列在用于哺乳动物尤其是人类的美国药典或其它公认的药典中。

本发明中用在药物组合物上的术语“载体”，是指与活性化合物一起给药的稀释剂、赋形剂或溶媒。这些药物载体可以是无菌液体，如水、盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，所述油包括石油、动物油、植物油或合成油，比如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。合适的药物载体在E.W.Martin第18版的Remington's Pharmaceutical Sciences"中有描述，以参考方式引入本文。本发明尤其优选的载体是适合立即-释放的载体，即在短时间内例如60min或者更短时间内，释放大部分或全部活性成分，且尽可能快的吸收药物。

式(I)或(II)的化合物可以盐、溶剂化物、前药或酯的形式给药，尤其是盐的形式。典型地，药学上可接受的盐可通过使用所需的酸快速制备。盐可从溶液中沉淀且通过过滤收集或通过蒸发溶剂回收。例如，酸如盐酸的水溶液可加到式(I)或(II)的化合物的水相悬液中，得到的混合物蒸发至干燥(使冻干)以获得固体的酸加成盐。或者，式(I)或(II)的化合物可以在合适的溶剂例如醇如异丙醇中溶解，酸可以加到同一溶剂中或另一种合适的溶剂中。然后，产生的酸加成盐可以直接沉淀，或通过加入更小极性的溶剂如二异丙醚或己烷沉淀，最后通过过滤分离。

合适的加成盐由无机酸或有机酸形成，得到无毒盐，其实例包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟醋酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如，甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。代表性实例包括三氟醋酸盐和甲酸盐，例如双或三重三氟醋酸盐，和单或二甲酸盐，尤其是双或三重三氟醋酸盐和单甲酸盐。

有机化学领域的技术人员应理解，很多有机化合物能形成含溶剂的复合物，这些复合物在溶剂中反应或从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，含水的复合物被称为“水合物”。本发明的溶剂化物在本发明的保护范围内。式(I)或(II)的化合物的盐可形成溶剂化物(例如水合物)且本发明也包括所有这些溶剂化物。

本发明使用的术语“前药”意指在体内转化如在血液内水解成其具有药理作用的活化形式的化合物。

本发明中式(I)的化合物拟用于治疗尤其是慢性炎症性紊乱和癌症的用途。本发明式中式(II)的化合物拟用于治疗尤其是癌症的用途。治疗是指下列中的至少一个：

(i)预防或延迟哺乳动物体内发展的疾病表现出临床症状；

(ii)抑制疾病，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发，或其临床或亚临床症状中的至少一种，或

(iii)减轻或减弱疾病的一种或多种临床或亚临床症状；

对治疗对象的益处或有统计意义，或是患者或医生可感觉得到的。通常，当治疗效果产生时，技术人员是能够识别的。

词语“治疗”也用于本文中以涵盖预防性治疗，即治疗处于所讨论疾病风险的治疗对象。

化合物可用于任何动物对象上，尤其是哺乳动物且更特指人或作为疾病模型的动物(如小鼠、猴等)。

“有效量”是指当为了治疗一种状态、紊乱或病症而给药给动物时，化合物的量足以对这种治疗有效。“有效量”将根据化合物；疾病和其严重程度以及治疗对象的年龄、体重、身体状况和反应度而改变，最终将由负责治疗的医生决定。

对于在本发明方法中的应用，式(I)或(II)的化合物可作为原料药给药，优选以药学配方中的活性成分呈现，例如，在药学配方中，药剂与根据拟给药途径和标准药学实践选择的药学上可接收的载体混合。

术语“载体”是指与活性化合物一起给药的稀释剂、赋形剂和/或溶媒。本发明的药物组合物可包含多余一种载体的组合。这些药物载体可以是无菌的液体，如水、盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，所述油包括石油、动物油、植物油或合成油，比如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选水或水溶液、盐溶液以及葡萄糖水溶液和甘油溶液作为载体应用，尤其是用于注射溶液。合适的药物载体在E.W.Martin的第18版“Remington'sPharmaceutical Sciences”中有描述。药物载体可根据潜在的给药途径和标准的药学实践选择。除载体外，药物组合物还可包括任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包覆剂和/或增溶剂。

应理解，本发明使用的药物组合物可以是经口服、注射、经皮给药、吸入、舌下、局部、灌输、鼻入或肠内给药(或其它黏膜给药)的悬浮液、胶囊或药片形式，所述悬浮液、胶囊或药片可用一种或多种药学上可接受的载体或辅料通过常规方式制成。

根据不同的给药系统可有不同的组合物/配方需求。同样，如果组合物包含多于一种活性组分，则这些组分可通过相同或不同的途径给药。

本发明的药学配方可以是适合口服、黏膜和/或非消化道给药的液体，例如，可随时使用的或通过稀释冻干产物制备的滴剂、糖浆、溶液、可注射溶液，但优选固体或半固体，如药片、胶囊、颗粒、粉末、微丸、阴道栓、栓剂、霜、药膏、凝胶、软膏或溶液、悬浮液、乳状液，或适合通过经皮或吸入给药的其它形式。

本发明化合物可以用于立即-释放、定时-释放、调节-释放、持续-释放、脉冲-释放或控制-释放应用中的给药。

在一方面，口服组合物是缓慢地、延迟地或定位地释放(如肠尤其是结肠的释放)的药片或胶囊。这种释放行为可以没有限制的通过使用耐胃部环境但在结肠或胃肠道发现损伤或炎症的其它部位释药的包衣获得，或者延迟释放可通过使用缓慢分解的包衣获得，或者两种释药行为(延迟或定位释放)可通过选用一种或多种适宜的包衣或其它赋形剂结合在单个配方中。这些配方构成了本发明的另一特征。

药物组合物可以通过将药学有效量的活性物与药学上可接受的载体混合来制备，药物组合物根据给药方式可有不同形式。典型的组合物组分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、添味剂、着色剂、甜味剂、表面活性剂、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂中的一种或多种。

本发明的药物组合物可包含从0.01至99％重量/体积的活性原料。药学剂量通常在约10至2000mg/天之间，优选在约30至1500mg/天之间。可以使用其它剂量范围，包括例如50-500mg/天、50-300mg/天、100-200mg/天。

给药可以一天一次、一天两次或更频繁，且可在疾病或紊乱的维持期减量，例如，每两天或三天一次，而不是每天一次或者一天两次。剂量和给药频率将取决于临床症状，通过至少一种或多种，优选为多于一种本领域技术人员已知的急性期的临床症状的减弱或消失确认到达缓解期。将本文所描述的化合物与另一种对所讨论的疾病有效的药物一起给药，也在本发明保护范围内。因此，本发明中式(I)或(II)的化合物可用于联合治疗中。

下文方案中描述的化学反应用于制备下文表中的化合物。每个方案中的起始材料都是容易获得的化合物。通常使用的是每个反应物的摩尔当量。

现在将根据下述非限制性的实施例及附图1对本发明进行进一步说明。附图1描述了用化合物A治疗的小鼠的肿瘤体积。

实施例1：化合物A和化合物B的制备和测试

适合制备和测试这些化合物的实验步骤可以在WO2011/039365及其中引用的文献中找到。

制备下列化合物：

表1

分析数据列于表2中：

表2

实施例2：化合物C和化合物D的制备和用途

有关化合物C和化合物D的制备和测定的一般指导可以在WO2011/039365及其中引用的文献中找到。

制备下列化合物：

表3

分析数据列于表4中：

表4

实施例3：化合物E-T的制备和用途

化合物E-T列于下表5中：

表5

A.不同苯取代模式的衍生物

上表5中所列的一些化合物需要在辛基酚基团中有不同的苯环取代模式。可研发由被取代的3-羟基苯甲醛(1)和4-羟基苯甲醛(2)开始的线性序列。然而，虽然化合物1和2是商业上可获得的，但都比较昂贵，可能对于所有的应用不能获得足够的数量，尤其是作为10步以上的线性合成序列的起始材料的量。

或者，可以使用收敛法，其中相同大小的两半在最后一步连接在一起。其具有优势的原因有几个：一半保持不变，而另一半提供容易引入变化的一些机会(方案1)。另外，可保持很低的总步骤数。

方案4：反应试剂和条件：a)碱，BnBr；b)庚基溴化磷，BuLi，THF；c)H₂(气体)，Pd/C。

方案4可应用于1型和2型化合物，且主要包括标准反应。在第一步引入保护基团后，与合适长度的烷基磷盐进行Wittig(魏悌希)偶联，得到化合物4。通过像保护苄基醚一样保护苯酚，双键的还原和去保护可同时实现，得到取代的辛基酚5。如果选择另一个保护基，4中的双键可保留在最终产物中，这提供了另一个变化的机会。

对于第二个片段，我们建议从2,4-二溴噻唑(6，商业上可获得)开始。在前两个锂化步骤中，有机会进行重排。我们提出的TMS衍生物7不容易重排。

方案5：反应试剂和条件：a)i.BuLi、Et₂O；ii.Me₃SiCl；b)i.BuLi、THF；ii.二甲基碳酸盐；c)2-溴乙酰溴，DCM。

方案5中形成片段9的最后一步已经建立(Dondoni et al,J.Am.Chem.Soc.116(1994)3324)。

两个片段5和9最终通过标准的Williamson(威廉逊)醚制备法连接起来，如方案6所示。

方案6：反应试剂和条件：K₂CO₃、丙酮。

下文列出了由本途径获得的化合物的通用结构，X＝F、Cl、OMe。

B.获得相应的噻吩衍生物

所有上述化合物(和其它)的噻吩衍生物可以从9的噻吩类似物得到。我们建议两个异构体11和12的合成可从商业化的起始材料13和14通过两步实现；在酸催化的酯化反应之后，进行酰基的α-溴化，如方案4所示。有数种条件可用于这两种转化。

方案7：反应试剂和条件：a)SOCl₂、甲醇；b)Br₂、乙酸。

可以合成下列衍生物，它们具有与前文衍生物相似的可变性范围：

C.化合物E和F的合成

化合物A(19)的硫醚变体可按下述方案8制备。

方案8：反应试剂和条件：a)Pd₂(dba)₃，双二苯基膦，Hünig’s碱，二恶烷；b)三氟乙酸；c)K₂CO₃，EtOH。

4-辛基溴苯(20)和硫醇(21)均是商业上可获得的。Pd催化转换得到PMB-保护的硫醇22在涉及未取代苯环的文献(Itoh and Mase,Org.Lett.6(2004)4587)中有描述，也适用于此。用三氟乙酸对22进行去保护可以得到23，23可以与中间体9(其合成在前文中有描述)进行反应。其它硫醚也可从相似的路径获得；例如通过使用两种噻吩11和12(其结构前文已给出)，及利用除20以外的其它溴苯。二羰基化合物24的合成示于方案9中。

方案9：反应试剂和条件：a)乙酰氯，DCM；b)LDA，THF；c)乙二酰氯或MnO₂

采用与制备9相似的化学反应，用乙酰氯对中间体8(在前文中有描述)进行乙酰化。生成的酮25与对-辛基苯甲醛(26，商业上可获得)通过羟醛反应得到β-羟基酮27。使用温和的氧化条件，可获得1，3-二羰基目标化合物24。

可再次容易地获得更多变体，例如，通过使用除26以外的其他苯甲醛。噻吩衍生物也可通过使用下列的中间体(其合成已在前文描述)获得：

实施例4：使用化合物A治疗患者的基底细胞样癌症

如下文中更详细描述的，在患者衍生的基底细胞样乳腺癌异种移植模型中进行了研究，基底细胞样乳腺癌对P3K抑制剂敏感，是高度血管化的且具有cPLA₂高表达。小鼠连续7天每天通过腹腔注射接受按重量30mg/kg的化合物A，然后，在后续14天里每两天注射一次。对照组小鼠只接受了二甲基亚砜(DMSO)。研究全过程对肿瘤体积进行测定。研究结束时，用化合物A治疗的小鼠中的肿瘤体积为对照组肿瘤的36％，这可与相同模型中双重PI3K/mTOR抑制剂BEZ235的抑制效果相比。

A.材料、方法和研究设计

小鼠模型：MAS98.12。该模型从癌症研究中心OUS的原发性乳腺癌建立[10]。MR癌症小组先前已经从新陈代谢水平、血管形成对抗血管生成治疗的响应和对PI3K抑制的响应两个方面表征过这个模型[9，11-13]。当异种移植肿瘤体积(肿瘤体积＝d1×d2×d2×6/π)达到83±51mm³时，治疗开始。大多数小鼠具有双侧肿瘤。

B.治疗：小鼠通过腹腔注射接受按重量30mg/kg的化合物A，化合物A在50μl二甲基亚砜中。对照组接受体积匹配的无药物二甲基亚砜注射。从第3天直至试验结束(第19天)，用电子卡尺测量肿瘤体积。

C.研究设计：方案1：短期治疗。一组(n＝6，11个肿瘤)连续两天每天用化合物A处理。对照组(n＝6，10个肿瘤)根据相同的方案用无药物的二甲基亚砜处理。所有小鼠中最长的肿瘤直径为8-10mm。

方案2：长期治疗。一组(n＝6，11个肿瘤)连续7天每天用化合物A治疗，然后剩余的研究天数中每两天用化合物A处理。对照组(n＝6，10个肿瘤)根据相同的方案用无药物的二甲基亚砜处理。研究开始时，化合物A组中肿瘤的体积为67±31mm³，而对照组中为103±65mm³(非显著性差异)。在研究全过程中，每2-3天测量肿瘤体积，并有规律地监控小鼠的体重。

收集的材料：在研究结束时(两个方案)，收集并保存了下列组织，用于进一步分析：

血清：从每只小鼠身上收集了大约200μl血清；

肿瘤组织：收集了所有的肿瘤。大的肿瘤被分成2个样本，保存在4％NBF中或在液氮中快速冷冻。小肿瘤只进行快速冷冻。

脾：长期治疗方案中的小鼠的脾被收集并保存在4％NBF中。

D：结论-使用化合物A的长期治疗

临床观察：实验过程中，进行了以下观察：研究过程中动物健康状况良好。在研究结束时没有观察到明显的损伤或畸形。在注射点没有观察到刺激或损害(小鼠在注射过程中会产生与机械损伤一致的变色)。肉眼观察到用化合物A处理的小鼠的肿瘤外观有较轻度的充血，肿瘤看起来发展较慢，覆盖肿瘤的皮肤没有拉伸到与对照组相同的程度。

体重：实验前，由于需要检查健康监控的记录工作，小鼠被装在一个运送/隔离单元内。因此可在直至开始治疗的第5天，才开始记录体重。在对照组中，体重从23±2g(第5天))增加到27±2g(第19天)。在化合物A处理组，体重从24±3g(第5天))增加到27±3g(第19天)。这说明对化合物A的耐受性好。

肿瘤体积：在实验开始时，对照组的肿瘤体积为103±65mm³。化合物A组中的肿瘤体积为67±31mm³。这种差别没有统计学意义。在研究结束时(第19天)，对照组的肿瘤体积为759±401mm³，而化合物A治疗组的肿瘤体积为265±138mm³。这种差别是有统计学意义的(t-检验，p＝0.001)。在对照组中，两只小鼠在第12天因为肿瘤直径大于15mm而被处死。在第19天，又有两只小鼠达到这个限度，被迫做出终止实验的决定。这时，对照组中剩下的7个肿瘤中有5个肿瘤的直径大于等于11mm，而化合物A小组中的最大肿瘤直径为10.5mm。

附图1中，肿瘤体积(以治疗开始时的体积归一化)与在相同的动物模型中使用PI3K抑制剂BEZ235[13]的研究中得来的数据一起作图。该药(诺华制药公司)当前处于晚期癌症的临床I/II期试验阶段。首先，附图显示了化合物A抑制肿瘤生长的效果。第二，显示了在此初步研究中，对照组中肿瘤的生长速度，类似于我们在先前研究中观察到的肿瘤的生长速度。第三，显示了化合物A的治疗效果与BEZ235类似。更高剂量的化合物A可能产生更好的肿瘤生长抑制效果。

此外，附图1中的数据说明，在患者衍生的癌症异种移植MAS98.12中，化合物A具有很强的肿瘤生长抑制效果。该化合物耐受性好，研究过程中没有观察到明显的副作用。肿瘤生长明显受到化合物A的抑制。当两只小鼠被处死时(剩余的小鼠具有较小的肿瘤)，直到第12天对照组的生长速度与PI3K抑制剂BEZ235的生长速度类似。化合物A的抑制效果与BEZ235类似。

实施例5：化合物合成

GIVA cPLA₂由N末端的C2结构域和C末端的催化结构域组成，它利用位于α/β水解酶结构域的不常见的催化对子(Ser-228/Asp-549)以催化底物的水解³⁶。不希望受到任何理论制约，提出活化的酮与催化剂丝氨酸相互作用。尽管这两个功能团活化的羰基的活性显著不同，但是包含氧代酰胺或者单氟酮功能团的衍生物都是GIVA cPLA2的有效抑制剂。显然的，不仅是活化的羰基的活性，而且其它能够呈现适当疏水性和/或亲水性作用的基团的存在，都有助于抑制剂与酶的整体结合，而这种结合决定了抑制活性。在本发明中，我们研究了含有氧代噻唑功能团的衍生物。杂环上出现的两个杂原子有助于羰基的活化。另外，在β位出现的氧原子强化了这种活化作用。R¹基团可以是脂肪族的或芳香族的，而取代基R²可以出现在杂原子环上。

噻唑衍生物32a,b和37a-c的合成列于方案10和11中。苯酚28a,b和33a,b用溴乙酸乙酯处理。酯29a,b被水解然后转化成它们对应的Weinreb酰胺。用锂盐噻唑处理31a,b生成目标物衍生物32a,b。氧代噻唑37a-c通过另一方法制备。醇类35a,b被氧化成醛类，用锂盐噻唑或苯并噻唑处理。然后将化合物36a-c氧化成最终化合物。

被取代的噻唑43a-c和47(化合物A)按照方案12和13所示进行合成。合成中的关键步骤是被取代的杂环的形成。醇类35b和38被氧化成醛类，并直接用TBDMSCN处理。化合物39a,b被转化成酰胺，随后通过与Lawesson’s试剂反应转化成硫代酰胺。用乙基4-氯乙酸乙酯或乙基溴丙酮酸在浓H₂SO₄存在下处理41a,b，生成杂环衍生物42a-c，杂环衍生物42a-c随后被氧化成最终化合物43a-c。下面是形成杂环的另一个方法，用腈39a缩合半胱氨酸甲基酯，得到二氢噻唑44的非对应异构体混合物，二氢噻唑44用BrCCl₃和DBU转化成噻唑45。然后去除甲硅烷基，Dess-Martin氧化生成氧代噻唑47(化合物A)。

方案10：

方案10反应试剂和条件：a)BrCH₂COOEt，K₂CO₃，丙酮；b)1N NaOH水溶液，EtOH；c)HCl.HN(OMe)Me，NMM，DMAP，WSCI.HCl，CH₂Cl₂；d)噻唑，n-BuLi,Et₂O。

方案11：

方案11反应试剂和条件：a)BrCH₂COOEt，K₂CO₃，丙酮；b)DIBALH，Et₂O；c)i.NaOCl，TEMPO，NaBr，NaHCO₃，EtOAc/PhCH₃/H₂O 3∶3∶0.5，-5℃；ii.噻唑或苯并噻唑，n-BuLi，Et₂O；d)Dess-Martin高碘烷，CH₂Cl₂。

方案12：

方案12反应试剂和条件：a)i.NaOCl，TEMPO，NaBr，NaHCO₃，EtOAc/PhCH₃/H₂O 3∶3∶0.5，-5℃；ii.TBDMSCN，18-冠醚-6，KCN，CH₂Cl₂；b)30％H₂O₂水溶液，Bu₄NHSO₄，0.5N NaOH水溶液，CH₂Cl₂；c)Lawesson’s试剂，甲苯；d)ClCH₂COCH₂COOEt或BrCH₂COCOOEt，EtOH，浓H₂SO₄；e)Dess-Martin高碘烷，CH₂Cl₂。

方案13：

方案13反应试剂和条件：a)HCl.H-L-Cys-OMe；CH₃COO^-NH₄ ⁺，MeOH；b)DBU，BrCCl₃，CH₂Cl₂；c)4N HCl/MeOH；d)Dess-Martin高碘烷，CH₂Cl₂。

材料和方法

下列材料、方法和信息将有助于理解实施例5。

常规：用Büchi 530测定熔点且未进行修正。核磁共振(NMR)谱记录在VarianMercury光谱仪上。在CDCl₃或指定溶剂中分别在200MHz和50MHz记录了¹H核磁共振谱和¹³C核磁共振谱。化学位移单位为ppm，耦合常数(J)单位为Hz。峰的多样性描述如下：s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多峰。电喷雾离子源(ESI)质谱记录在Finnigan，Survey或MSQ Plus光谱仪上。TLC板(硅胶60F254)和用于柱色谱法的硅胶60(70-230或230-400目)从Merck购买。斑点用紫外灯和/或溶解在EtOH中的磷钼酸显现。二氯甲烷、二乙醚和甲苯通过标准程序干燥且其储存覆盖于分子筛上。所有的其他溶剂和化学品为试剂级，使用时未进一步纯化。

化合物29b、⁵⁹31a、⁶⁰31b、⁶¹34⁶²在别处已有描述，且它们的分析数据与文献一致。

2-(4-辛基苯氧基)乙酸乙酯(34b)。向搅拌的4-正-辛基苯酚(1.0mmol，206mg)的丙酮(10mL)溶液中加入碳酸钾(3mmol，415mg)和溴乙酸乙酯(1.1mmol，215mg)，将反应混合物回流5h。随后，混合物经Clite(硅藻土)过滤，有机溶剂在减压下蒸发。剩余物用快速柱色谱法[乙酸乙酯-石油醚(沸点40-60℃)，1∶9]纯化。产率98％；白色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.10(2H，d，J＝8.4Hz，2×CHAr)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz，2×CHAr)，4.60(2H，s，CH₂)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz，CH₂)，2.55(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂Ph)，1.69-1.46(2H，m，CH₂)，1.45-1.11(13H，m，5×CH₂，CH₃)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ169.11，155.77，136.14，129.28，114.37，65.52，61.25，35.00，31.84，31.63，29.44，29.23，22.63，14.09；质谱(ESI)m/z(％)：293.3(90)[M+H]⁺。

醇类35a,b的合成。在0℃、氩气氛下，向搅拌的酯34a,b(1mmol)的无水Et₂O(10mL)溶液中加入DIBALH(2.5mL，2.5mmol，在己烷中浓度为1.0M)，反应混合物在室温下搅拌2h。然后加入水(5ml)，混合物再搅拌30min，经Clite(硅藻土)过滤。有机溶剂在减压下蒸发，剩余物用快速柱色谱法[乙酸乙酯-石油醚(熔点：40-60℃)，3:7]纯化。

2-(联苯-4-氧)乙醇(35a)。产率94％；白色固体；熔点：120-122℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.63–7.22(7H，m，7×CH)，7.07–6.94(2H，m，2×CH)，4.19–4.07(2H，m，CH₂)，4.05–3.94(2H，m，CH₂)，1.91(1H，br，OH)；¹³C NMR谱(50MHz，CDCl₃)：δ158.08，140.60，134.15，128.70，128.18，126.69，114.76，69.19，61.44。

2-(4-辛基苯氧基)乙醇(35b)。产率82％；白色固体；熔点：40-42℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.11(2H，d，J＝8.6Hz，2×CHAr)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz，2×CHAr)，4.07(2H，t，J＝4.4Hz，CH₂)，3.96(2H，t，J＝4.4Hz，CH₂)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂Ph)，2.19(1H，br，OH)，1.70–1.48(2H，m，CH₂)，1.45–1.14(13H，m，5×CH₂，CH₃)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ156.51，135.54，129.28，114.33，114.24，69.10，61.48，35.01，31.86，31.73，29.46，29.24，22.65，14.10。

酮32a,b的合成。在-78℃、干燥氩气氛下，向搅拌的噻唑(3eq.)的无水Et₂O(20mL)溶液中逐滴加入n-BuLi溶液(在己烷中浓度为1.6M，3eq.)，10min滴完。将产生的橙色溶液搅拌45min。然后慢慢加入酰胺31a,b(1mmol)的无水Et₂O(2mL)溶液得到棕黑色混合物。在-78℃搅拌30min后，混合物在2小时内加热至室温。然后，加入饱和氯化铵水溶液，混合物用醚萃取(每次10mL，萃取两次)。两次的萃取物一起用盐水洗涤然后用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。通过用适宜的[乙酸乙酯-石油醚(沸点：40-60℃)]混合物洗脱的快速柱色谱法进行纯化，得到所需的产物。

2-苯氧基-1-(噻唑-2-基)乙酮(化合物D，32a)。产率54％；白色固体；熔点：77-79℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.06(1H，d，J＝3.0Hz，CHAr)，7.77(1H，d，J＝3.0Hz，CHAr)，7.39–7.22(2H，m，2×CHAr)，7.07–6.93(2H，m，3×CHAr)，5.55(2H，s，CH₂)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ187.38，163.96，157.82，144.94，129.49，126.71，121.63，114.78，69.97；质谱(ESI)m/z(％)：220.0(100)[M+H]⁺。

2-(4-氟苯氧基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(化合物C，32b)。产率61％；白色固体；熔点：74-77℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.06(1H，d，J＝3.0Hz，CHAr)，7.78(1H，d，J＝3.0Hz，CHAr)，7.09–6.86(4H，m，4×CHAr)，5.51(2H，s，CH₂)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ187.35，163.95，160.15，155.39，154.07，145.02，126.80，116.18，115.87(d，J＝15.8Hz)，70.80；质谱(ESI)m/z(％)：238.1(100)[M+H]⁺。

醇类36a-c的合成。向醇类35a,b(1.0mmol)溶液中加入甲苯(3ml)、EtOAc(3mL)和NaBr(0.11g，1.1mmol)水(0.5mL)溶液的混合物，然后加入AcNH-TEMPO(2.2mg，0.01mmol)。产生两相系，将两相系在0℃冷却，然后在0℃、剧烈搅拌情况下，逐滴加入0.35M含NaHCO₃(0.25g，3mmol)的NaOCl(3.1mL，1.1mmol)水溶液，1h滴完。在0℃再搅拌15min后，混合物中加入EtOAc(10mL)和水(10mL)。分离水层，用EtOAc洗涤(每次10mL，洗涤两次)。两次洗涤的有机层用含KI(0.04g)、10％Na₂S₂O₃水溶液(10mL)和盐水的5％柠檬酸水溶液(10mL)连续地洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。溶剂在减压蒸发，剩余物直接使用，不需要进一步纯化。在-78℃、干燥氩气氛下向搅拌的噻唑(3eq.)的无水Et₂O(20mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(在己烷中浓度为1.6M，3eq.)溶液，10min滴完。搅拌所得橙色溶液45min。然后，缓慢加入前面制备的乙醛(1mmol)的无水Et₂O(2mL)溶液，得到棕黑色混合物。在-78℃搅拌30min后，在2小时内将混合物加热至室温。然后，加入饱和的氯化铵水溶液，混合物用醚萃取(每次10mL，萃取两次)。两次的萃取物用盐水洗涤然后用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。通过用适宜的[乙酸乙酯-石油醚(沸点：40-60℃)]混合物洗脱的快速柱色谱法进行纯化，得到所需的产物。

2-(联苯-4-氧)-1-噻唑-2-基)乙醇(36a)。产率48％；淡黄色固体；熔点：93-95℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.79(1H，d，J＝3.2Hz，CHAr)，7.67–7.22(7H，m，7×CHAr)，7.09–6.93(3H，m，3×CHAr)，5.44(1H，dd，J₁＝3.9Hz，J₂＝7.0Hz，CH)，4.49(1H，dd，J₁＝3.9Hz，J₂＝9.7Hz，CHH)，4.30(1H，dd，J₁＝7.0Hz，J₂＝9.7Hz，CHH)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ170.88，157.66，142.41，140.53，134.53，128.69，128.19，126.75，126.70，119.59，114.99，71.60，70.62；质谱(ESI)m/z(％)：297.8(100)[M+H]⁺。

2-(4-辛基苯氧基)-1-(噻唑-2-基)乙醇(36b)。产率：34％；黄色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.78(1H，d，J＝3.2Hz，CHAr)，7.34(1H，d，J＝3.2Hz，CHAr)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz，2×CHAr)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz，2×CHAr)，5.40(1H，dd，J₁＝3.8Hz，J₂＝7.0Hz，CH)，4.42(1H，dd，J₁＝4.0Hz，J₂＝9.6Hz，CHH)，4.22(1H，dd，J₁＝7.0Hz，J₂＝9.6Hz，CHH)，2.54(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂Ph)，1.69–1.45(2H，m，CH₂)，1.43–1.10(10H，m，5×CH₂)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ170.98，156.10，142.36，135.94，129.30，119.48，114.49，71.56，70.65，35.00，31.84，31.66，29.43，29.22，22.62，14.06；质谱(ESI)m/z(％)：334.2(100)[M+H]⁺。

1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-辛基苯氧基)乙醇(36c)。产率：42％；黄色固体；熔点：93-95℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.10–7.97(1H，m，CHAr)，7.96–7.82(1H，m，CHAr)，7.56–7.32(2H，m，2×CHAr)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz，2×CHAr)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz，2×CHAr)，5.50(1H，dd，J₁＝4.0Hz，J₂＝6.8Hz，CH)，4.52(1H，dd，J₁＝4.0Hz，J₂＝9.7Hz，CHH)，4.34(1H，dd，J₁＝6.8Hz，J₂＝9.7Hz，CHH)，2.55(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂Ph)，1.70–1.47(2H，m，CH₂)，1.45–1.12(10H，m，5×CH₂)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ172.24，156.04，152.81，135.98，134.91，129.29，126.22，126.05，125.48，125.04，123.54，122.91，121.76，114.51，71.37，71.01，35.00，31.84，31.65，29.43，29.22，22.62，14.07；质谱(ESI)m/z(％)：384.2(100)[M+H]⁺。

腈类39a,b的合成。在室温、氮气中，向叔丁基氰基二甲基硅烷(1.0mmol，141mg)、氰化钾(0.2mmol，13mg)和18-冠醚-6(0.4mmol，106mg)的混合物中逐滴加入乙醛(1.0mmol)的CH₂Cl₂溶液，30min滴完。滴加结束后，混合物在室温下搅拌一夜。有机溶剂在减压下蒸发，剩余物用快速柱色谱法[EtOAc-石油醚(沸点：40-60℃)，1:9]纯化。

2-(叔丁基二甲基硅氧)-3-(4-辛基苯氧基)丙腈(39a)。产率93％；白色油状；¹HNMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H，2×CHAr)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H，2×CHarom.)，4.80(t，J＝5.4Hz，1H，CH)，4.21-3.98(m，2H，CH₂)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)，1.65-1.42(m，2H，CH₂)，1.40-1.13(br s，10H，5×CH₂)，1.04-0.75[m，12H，(CH₃)₃，CH₃]，0.24(s，3H，CH₃)，0.19(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ155.75，136.25，129.37，118.14，114.42，69.63，61.51，35.02，31.86，31.69，29.45，29.22，25.44，22.65，18.10，14.10，-5.27；质谱(ESI)m/z(％)：407.3(100)[M+NH₄]⁺。

2-(叔丁基二甲基硅氧)-3-(十二烷氧)丙腈(39b)。产率：72％；白色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ4.55(t，J＝6.4Hz，1H，CH)，3.62(d，J＝6.6Hz，2H，CH₂)，3.52(t，J＝6.6Hz，CH₂)，1.67–1.48(m，2H，CH₂)，1.26(br s，18H，9×CH₂)，0.98–1.82[m，12H，C(CH₃)₃，CH₃]，0.19(s，3H，CH₃)，0.17(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ118.72，72.57，72.17，62.01，31.88，29.60，29.54，29.38，29.32.25.94，25.45，22.66，18.06，14.09，-5.28，-5.33；质谱(ESI)m/z(％)：387.3(100)[M+NH₄]⁺。

酰胺40a,b的合成。在0℃，向腈类39a,b(1mmol)和Bu₄NHSO₄(0.2mmol，68mg)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中逐滴加入0.5N NaOH(2.5mL)和30％H₂O₂(4mmol，3.5mL)的水溶液。该两相反应混合物在室温下搅拌一夜。分离有机层，用水洗涤(每次10ml，洗涤两次)，在Na₂SO₄上干燥。有机溶剂在减压下蒸发，剩余物用快速柱色谱法[EtOAc-石油醚(沸点：40-60℃)]纯化。

2-(叔丁基二甲基硅氧)-3-(4-辛基苯氧基)丙酰胺(40a)。产率：68％；白色油状；熔点：56-58℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.08(d，J＝8.4Hz，2H，2CH Ar)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H，2×CH arom.)，6.77(br s，1H，NHH)，6.08(br s，1H，NHH)，4.51(dd，J₁＝7.2Hz，J₂＝2.2Hz，1H，CHH)，4.32(dd，J₁＝10.4Hz，J₂＝2.2Hz，1H，CHH)，4.03(dd，J₁＝10.0Hz，J₂＝7.4Hz，1H，CH)，2.53(t，J＝7.8Hz，2H，CH₂)，1.63-1.42(m，2H，CH₂)，1.39-1.07(br s，10H，5×CH₂)，0.99-0.73[m，12H，(CH₃)₃，CH₃]，0.17(s，3H，CH₃)，0.16(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ174.16，156.40，135.43，129.23，114.24，73.35，70.74，35.02，31.86，31.72，29.46，29.26，25.76，22.65，18.13，14.11，-4.50，-5.33；质谱(ESI)m/z(％)：408.3(100)[M+H]⁺.

2-(叔丁基二甲基硅氧)-3-(十二烷氧)丙酰胺(40b)。产率：79％；白色油状；¹HNMR(200MHz，CDCl₃)：δ6.66(br s，1H，NHH)，6.60(br s，1H，NHH)，4.24(dd，J₁＝6.2Hz，J₂＝2.2，1H，CH)，3.67(dd，J₁＝10.0Hz，J₂＝2.2，1H，CHH)，3.52(dd，J₁＝10.0Hz，J₂＝6.2Hz，1H，CHH)，3.41(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂)，1.63–1.45(m，2H，CH₂)，1.24(br s，18H，9×CH₂)，1.02–1.79[m，12H，C(CH₃)₃，CH₃]，0.11(s，6H，2×CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ175.04，74.02，73.45，71.59，31.86，29.57，29.54，29.48，29.38，29.29，26.01，25.72，22.62，18.10，14.06，-4.69，-5.42；质谱(ESI)m/z(％)：388.2(100)[M+H]⁺。

硫代酰胺41a,b的合成。在氩气氛下，向酰胺40a,b的无水甲苯(10mL)溶液(1mmol)中加入Lawesson’s反应试剂(0.6mmol，243mg)。反应混合物在室温下搅拌一夜。溶剂在减压下蒸发，剩余物纯化通过含合适的乙酸乙酯/石油醚(沸点40-60℃)混合物的快速柱色谱洗脱进行。

2-(叔丁基二甲基硅氧)-3-(4-辛基苯氧基)硫代丙酰胺(41a)。产率：40％；淡黄色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.22(br s，1H，NHH)，7.83(br s，1H，NHH)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H，2×CH arom.)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H，2×CH arom.)，4.89(dd，J₁＝7.4Hz，J₂＝2.2Hz，1H，CHH)，4.55(dd，J₁＝9.8Hz，J₂＝2.2Hz，1H，CHH)，4.03(dd，J₁＝10.0Hz，J₂＝7.4Hz，1H，CH)，2.54(t，J＝7.4Hz，2H，CH₂)，1.63-1.41(m，2H，CH₂)，1.39-1.05(m，10H，5×CH₂)，1.02-0.69[m，12H，(CH₃)₃，CH₃]，0.16(s，6H，3×CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ205.41，156.33，135.46，129.24，114.28，79.25，72.62，35.01，31.85，31.70，29.45，29.23，25.76，25.27，22.64，18.20，14.10，-4.58，-5.24；质谱(ESI)m/z(％)：424.1(100)[M+H]⁺。

2-(叔丁基二甲基硅氧)-3-(十二烷氧)硫代丙酰胺(41b)。产率：39％；淡黄色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.12(br s，1H，NHH)，7.97(br s，1H，NHH)，4.65(dd，J₁＝6.2Hz，J₂＝2.6，1H，CH)，3.88(dd，J₁＝10.2Hz，J₂＝2.6，1H，CHH)，3.58(dd，J₁＝10.0Hz，J₂＝6.2Hz，1H，CHH)，3.51–3.38(m，2H，CH₂)，1.63–1.45(m，2H，CH₂)，1.25(br s，18H，9×CH₂)，1.05–1.82[m，12H，C(CH₃)₃，CH₃]，0.14(s，6H，2×CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ206.27，80.12，75.36，71.73，31.86，29.55，29.41，29.30，26.04，25.75，25.26，22.63，18.19，14.08，-4.70，-5.26；质谱(ESI)m/z(％)：404.3(100)[M+H]⁺。

噻唑42a-c的合成。向搅拌的硫代酰胺41a,b(1.0mmol)的ETOH(5mL)溶液中加入乙基溴丙酮酸(1.2mmol，0.15mL)或乙基-4-氯乙酸乙酯(1.0mmol，0.14mL)和浓H₂SO₄(0.04mL)，反应混合物回流一夜。有机溶剂在减压下蒸发，剩余物通过用适宜的[乙酸乙酯-石油醚(沸点：40-60℃)]混合物洗脱的快速柱色谱法进行纯化。

2-(2-(1-羟基-2-(4-辛基苯氧基)乙基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(42a)。产率：17％；黄色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.20(s，1H，CHS)，7.09(d，J＝8.4Hz，2×CH)，6.85(d，J＝8.4Hz，2×CH)，5.35(dd，J₁＝7.0Hz，J₂＝4.0，1H，CH)，4.38(dd，J₁＝9.6Hz，J₂＝4.0，1H，CHH)，4.31–4.09(m，3H，COOCH₂，CHH)，3.82(s，2H，CH₂COO)，2.54(t，J＝7.4Hz，2H，CH₂Ph)，1.69–1.45(m，2H，CH₂)，1.43–1.18(m，13H，5×CH₂，CH₃)，0.88(t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ170.46，170.31，156.06，148.49，135.97，129.30，116.74，114.48，71.50，70.60，61.08，36.89，35.01，31.84，31.68，29.43，29.23，22.63，14.08；质谱(ESI)m/z(％)：420.1(100)[M+H]⁺。

2-(2-(2-(十二烷氧)-1-羟乙基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(42b)。产率：26％；黄色固体；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.16(s，1H，CHS)，5.12(dd，J₁＝6.8Hz，J₂＝3.6Hz，1H，CH)，4.18(q，J＝7.4Hz，COOCH₂)，3.83(dd，J₁＝10.0Hz，J₂＝3.8Hz，1H，CHH)，3.80(s，2H，CH₂)，3.70–3.42(m，4H，CHH，CH₂，OH)，1.65–1.46(m，2H，CH₂)，1.40–1.12(m，21H，9×CH₂，CH₃)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ171.31，170.30，148.42，116.31，74.10，71.67，70.87，61.00，36.96，31.87，29.56，29.47，29.38，29.31，25.98，22.64，14.08；质谱(ESI)m/z(％)：400.1(100)[M+H]⁺。

2-(2-(十二烷氧)-1-羟乙基)噻唑-4-甲酸乙酯(42c)。产率：68％；低熔点灰白色固体；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.14(s，1H，CHS)，5.20(dd，J₁＝6.6Hz，J₂＝3.8Hz，1H，CH)，4.41(q，J＝7.4Hz，COOCH₂)，3.92(dd，J₁＝9.8Hz，J₂＝3.6Hz，1H，CHH)，3.66(dd，J₁＝9.8Hz，J₂＝7.0Hz，1H，CHH)，3.60–3.42(m，3H，CH₂，OH)，1.68–1.19(m，23H，10×CH₂，CH₃)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ172.97，161.37，146.95，127.62，73.68，71.67，70.89，61.39，31.86，29.57，29.54，29.42，29.35，29.29，25.95，22.63，14.32，14.06；质谱(ESI)m/z(％)：386.3(100)[M+H]⁺。

2-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-(4-辛基苯氧基)乙基-4，5-二氢噻唑-4-甲酸甲酯(非对应异构体的混合物)(44)。向搅拌的39a(1.0mmol，390mg)和CH₃COO^-NH₄ ⁺(3.6mmol，277mg)的MeOH(4mL)溶液中加入HCl.H-Cys-OMe(3.0mmol，515mg)，混合物在室温下搅拌一夜。有机溶剂在减压下蒸发，剩余物用快速柱相色谱法[乙酸乙酯-石油醚(沸点：40-60℃)，1:9]纯化。产率：67％；白色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.07(2H，d，J＝8.4Hz，2×CHAr)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz，2×CH Ar)，5.25–5.07(1H，m，CH)，5.06–4.90(1H，m，CH)，4.38–4.15(1H，m，CHH)，4.14–3.94(1H，m，CHH)，3.82(3H，s，CH₃)，3.63–3.33(2H，m，CH₂)，2.64–2.43(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂)，1.70–1.45(2H，m，CH₂)，1.43–1.16(10H，br s，5×CH₂)，1.05–0.80(12H，m，4×CH₃)，0.22–0.10(6H，m，2×CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ178.61，171.06，156.44，135.26，129.11，114.27，78.35，72.50，72.45，71.52，52.68，52.65，34.99，33.69，31.82，31.68，29.42，29.21，25.65，22.61，18.24，14.06，-4.69，-5.21；质谱(ESI)m/z(％)：508.4(100)[M+H]⁺。

2-1-(叔丁基二甲基硅氧)-2-(4-辛基苯氧基)乙基噻唑-4-甲酸钾酯(45)。44(1mmol，508mg)、BrCCl₃(6.0mmol，0.59mL)和DBU(6.0mmol，0.90mL)的CH₂Cl₂(20mL)溶液在室温下搅拌一夜。有机溶剂在减压下蒸发，剩余物用快速柱色谱法[EtOAc-石油醚(沸点：40-60℃)，1:9]纯化。产率：82％；白色油状；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.18(1H，s，SCH)，7.15–7.00(2H，m，2×CH Ar)，6.89–6.75(2H，m，2×CH Ar)，5.53–5.40(1H，m，CH)，4.51–4.37(1H，m，CHH)，4.12–3.90(4H，m，CHH，CH₃)，2.54(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂)，1.70–1.45(2H，m，CH₂)，1.44–1.14(10H，br s，5×CH₂)，1.07–0.79(12H，m，4×CH₃)，0.26–0.09(6H，m，2×CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ174.53，161.91，156.46，146.83，135.45，129.30，129.19，127.97，114.32，72.74，72.58，52.43，35.03，31.86，31.69，29.46，29.25，25.71，22.65，18.25，14.09，-4.48，-5.17；质谱(ESI)m/z(％)：506.5(100)[M+H]⁺。

2-1-(羟基-2-(4-辛基苯氧基)乙基)噻唑-4-甲酸甲酯(46)。化合物45((1.0mmol，505mg)与4N的HCl在MeOH中反应。在减压下蒸发有机溶剂，剩余物从醚中再结晶。产率95％；白色固体；熔点84-86℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.18(1H，s，SCH)，7.06(2H，d，J＝8.0Hz，2×CH Ar)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz，2×CH Ar)，5.60–5.28(1H，br s，CH)，4.61–3.75(6H，m，CH₂，CH₃，OH)，2.52(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂)，1.69–1.43(2H，m，CH₂)，1.42–1.11(10H，br s，5×CH₂)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ172.42，161.70，155.83，146.45，135.99，129.23，128.23，128.17，114.40，71.21，70.62，52.46，34.93，31.77，31.61，29.37，29.16，22.56，14.03；质谱(ESI)m/z(％)：392.2(100)[M+H]⁺。

噻唑类37a-c、43a-c和47的合成。向化合物36a-c、42a-c和46(1mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(1.5mmol，637mg)，混合物在室温下搅拌1h。在减压下蒸发有机溶剂，添加Et₂O(30mL)。有机相用含Na₂S₂O₃(1.5g，9.5mmol)、H₂O(20mL)的饱和NaHCO₃(20mL)水溶液洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。在减压下蒸发有机溶剂。剩余物通过以石油醚(沸点：40-60℃)/EtOAc作为洗脱剂的柱色谱法纯化。

2-(联苯-4-氧)-1-(噻唑-2-基)乙酮(化合物B，37a)。产率82％；白色固体；熔点：130-133℃。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.09–8.03(1H，m，CH Ar)，7.80–7.74(1H，m，CH Ar)，7.63–7.23(8H，m，8×CH Ar)，7.12–7.00(2H，m，2×CH Ar)，5.57(2H，s，CH₂)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ187.38，157.47，145.01，140.60，134.83，128.69，128.25，126.77，115.13，70.17；MS(ESI)m/z(％)：296.0(100)[M+H]⁺。

2-(4-辛基苯氧基)-1-(噻唑-2-基)乙酮(化合物T3，37b)。产率：79％；白色固体；熔点：65-67℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.06(1H，d，J＝3.0Hz，CH Ar)，7.76(1H，d，J＝3.0Hz，CH Ar)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz，2×CH Ar)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz，2×CH Ar)，5.52(2H，s，CH₂)，2.55(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂Ph)，1.71–1.46(2H，m，CH₂)，1.42–1.10(10H，m，5×CH₂)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ：MS(ESI)m/z(％)：332.1(100)[M+H]⁺。

1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-辛基苯氧基)乙酮(37c，化合物V)产率：75％；白色固体；熔点：80-82℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.26–8.17(1H，m，CH Ar)，8.08–7.96(1H，m，CH Ar)，7.69–7.51(2H，m，2×CH Ar)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz，2×CH Ar)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz，2×CH Ar)，5.64(2H，s，CH₂)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂Ph)，1.72–1.46(2H，m，CH₂)，1.43–1.14(10H，m，5×CH₂)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ189.17，163.48，155.92，153.38，136.93，136.26，129.35，128.03，127.26，125.46，122.48，114.73，70.47，35.05，31.86，31.64，29.46，29.25，22.65，14.09；质谱(ESI)m/z(％)：382.2(100)[M+H]⁺。

2-(2-(2-(4-辛基苯氧基)乙酰基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(化合物Y，43a)。产率：78％白色固体；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.66(s，1H，SCH)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H，2×CHarom.)，6.90(d，J＝7.8Hz，2H，2×CH arom.)，5.48(s，2H，OCH₂COO)，4.23(q，J＝7.2Hz，COOCH₂)，3.93(s，2H，CH₂COO)，2.54(t，J＝7.6Hz，CH₂Ph)，1.66-1.44(m，2H，CH₂)，1.40-1.14(m，13H，5×CH₂，CH₃)，0.88(t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ187.53，169.81，163.24，155.90，151.48，136.16，129.30，124.27，114.67，70.26，61.34，36.84，35.02，31.85，31.65，29.44，29.24，22.63，14.15，14.09；质谱(ESI)m/z(％)：418.1(100)[M+H]⁺。

2-(2-(2-(十二烷氧)乙酰基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(化合物X，43b)。产率：49％；低熔点白色固体；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.59(s，1H，CHS)，4.94(s，2H，OCH₂CO)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H，COOCH₂)，3.89(s，2H，CH₂COO)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂)，1.75-1.59(m，2H，CH₂)，1.45-1.18(m，21H，9×CH₂，CH₃)，0.88(t，J＝7.0Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ189.60，169.82，163.81，151.26，123.71，73.10，72.20，61.26，36.86，31.88，29.55，29.42，29.31，25.94，22.65，14.13，14.09；质谱(ESI)m/z(％)：398.3(100)[M+H]⁺。

2-(2-(十二烷氧)乙酰基)噻唑-4-甲酸乙酯(化合物W，43c)。产率：84％；淡黄色固体；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.44(s，1H，CHS)，5.04(s，2H，OCH₂CO)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H，COOCH₂)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂)，1.76-1.58(m，2H，CH₂)，1.46-1.17(m，21H，9×CH₂，CH₃)，0.86(t，J＝6.6Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ189.68，164.89，160.58，148.82，132.94，73.11，72.22，61.87，31.86，29.57，29.54，29.38，29.29，25.89，22.63，14.23，14.06；质谱(ESI)m/z(％)：384.3(100)[M+H]⁺。

2-(2-(4-辛基苯氧基)乙酰基)噻唑-4-甲酸甲酯(化合物A，47)。产率：93％；淡黄色固体；熔点：69-71℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.52(1H，s，SCH)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz，2×CH Ar)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz，2×CH Ar)，5.58(2H，s，CH₂)，4.01(3H，s，CH₃)，2.54(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂)，1.71-1.43(2H，m，CH₂)，1.40-1.06(10H，br s，5×CH₂)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH₃)；¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)；δ；质谱(ESI)m/z(％)：390.2(100)[M+H]⁺，407.1(70)[M+NH₄]⁺。

实施例6：所选氧代噻唑的体外和离体活性

表6如下所示。

^a体外囊泡试验-被测试的抑制剂在0-3μM范围内；％抑制给定的是1μM氧代噻唑。^b利用SW982成纤维样滑膜细胞的细胞试验-被测试的抑制剂在0-3μM范围内用4h IL-1β刺激；％抑制给定的是10μM氧代噻唑。“No”意指没有效果而“NA”意指在给定的浓度范围内没有获得IC50。“CMP”意指化合物。

GIVA cPLA₂、GVIA iPLA₂和GV sPLA₂的体外抑制。利用混合胶束试验和囊泡试验测试所有合成的氧代噻唑在GIVA cPLA₂上的体外活性。另外，利用混合胶束法研究了它们对GVIA iPLA₂和GV sPLA₂的选择性。

人类GIVA cPLA₂、GVIA iPLA₂和GV sPLA₂的体外抑制利用先前描述的混合胶束法^31-33实施。抑制结果以抑制百分比或X_I(50)值示于表6中。首先，每个抑制剂用0.091mol的量测试了其对每种PLA₂酶的抑制百分比。然后，对GIVA cPLA₂表现出高于90％抑制的化合物，测得其X_I(50)值。X_I(50)为在全部底物界面抑制酶活性达50％所需抑制剂的摩尔分数。

氧代噻唑化合物D及其在对位含氟原子或苯基的衍生物化合物C和化合物B，没有对GIVA cPLA₂呈现任何引起注意的抑制(表6，条目1-3)。但是，当引入一个八碳原子链时，观察到化合物T(表6，条目4)有显著的抑制活性。噻唑环被苯并噻唑替换导致的结果是抑制活性的降低(表6，条目5对比条目4)。含有烷氧基和被取代噻唑基的衍生物化合物V和化合物X被证实没有活性(表6，条目6和条目7)。但是，在噻唑环上引入一个对位的辛基-苯氧基和一个酯基，得到GIVA cPLA₂的强抑制剂(化合物A)，其X_I(50)值为0.011(表6，条目9)。有趣的是，移动酯基使其远离杂环一个碳原子，导致化合物Y的活性急剧下降(表6，条目8)。

合成的氧代噻唑对GIVA cPLA₂的效果如先前描述^51，52及改进的⁵³在囊泡中测定。结果示于表6中，与用胶束法测定的结果完全一致。在这一系列氧代噻唑中，化合物A被发现是最强的GIVA cPLA₂抑制剂，其IC₅₀值为0.3μM(表6，条目9)。化合物T也在囊泡试验中以1.2μM的IC₅₀值(表6，条目4)表现出引人注意的抑制作用。从两个试验明显可以看出，在杂环上直接引入乙酯基团大幅地增加了抑制活性。该基团可能是在酶的活性部位产生了额外的相互作用。对从混合胶束和囊泡中获得的结果进行比较，很明显化合物A在这一系列氧代噻唑中是突出的。

实施例7：花生四烯酸和油酸在滑膜细胞中释放的体外和离体抑制。合成的氧代噻唑对滑膜细胞中AA和OA释放的影响按先前的描述⁵⁴进行评估。AA和OA的抑制百分比在10μM抑制剂浓度进行测定，而为了测定IC₅₀值，抑制剂在IL-1β刺激4h后，在0-20μM范围内进行测试。多种氧代噻唑(化合物B、T、W和X)对AA释放表现出引人注意的抑制作用(表6)。然而与体外结果一致，化合物A以0.6μM的IC₅₀值在抑制AA释放上表现出最强的活性，在OA释放上则没有这么强的活性(表6，条目9)。所有氧代噻唑都没有对OA释放表现出引人注意的抑制作用。

体内研究。在体外，化合物A明显地呈现出对GIVA cPLA₂活性的抑制效果以及有效地抑制细胞中AA的释放。因此，对其可能在体内表现出的抗炎症性质进行了研究设计。胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型，是最常用的风湿性关节炎的自体免疫模型⁵⁵，用于化合物A的体内活性评价。先前已经证实，GIVA cPLA₂缺乏的小鼠对CIA是有抵抗力的⁵⁶，而GIVA cPLA₂抑制剂pyrroxyphene的效果已经被研究过³²。

实施例8：CIA中化合物A的预防性抗炎症效果。

对化合物A在雄性DBA/1小鼠⁵⁷中CIA模型上的预防性效果进行了研究，处理在最后一次免疫前1小时开始。对未致病对照()小鼠(健康、无CIA、未治疗过)、溶媒对照处理小鼠(用二甲基亚砜处理的CIA，腹腔给药)和每天用化合物A(7.5mg/kg，腹腔给药)或MTX(0.3mg/kg，腹腔给药)治疗CIA小鼠进行了对比研究。在用CII免疫的小鼠中CIA快速发展。在预防性研究中，到第29天时，在用CII免疫的小鼠中观察到CIA的发病率是100％，在免疫后第41天，观察到AI最大值为8.55。所有组的AI和发病率从第25天至第41天以时间依赖模式增加。

7.5mg/kg化合物A组的AI从第32天至41天(p<0.005)相比于CIA对照组显著降低，类似于MIX的效果(附图2)。在组织学组中，化合物A组和CIA对照组之间的AI没有统计学意义(p>0.05，结果未示出)。组织学组和主要组之间的AI值没有显著性差异(p>0.05)。另外，在预防性研究结束时，每个治疗组的4只小鼠和对照组的3只小鼠被处死，并收集每只小鼠的后爪用于组织病理学研究。对比于溶媒对照组，7.5mg/kg化合物A减少了关节腔和周围组织炎症细胞浸润p(p<0.03)，且减少了毛细管和滑膜增生(p<0.05)，但是在减少软骨损伤上没有明显效果(附图3)。相反，MIX没有降低关节炎症和关节损伤的任何参数(p>0.05)。

实施例9：CIA中化合物A的治疗性抗炎症效果。对化合物A在雄性DBA/1小鼠中CIA模型上的治疗性效果进行了研究，处理在最后一次免疫后第7天开始。在用CII免疫的小鼠中，CIA快速发展，在免疫后的第39天观察到AI最大值为10.2。溶媒对照和化合物A治疗组的AI和发病率影响范围从第29天至第41天以时间依赖模式增加。相比于CIA对照组，在第36天至41天，在30mg/kg化合物A组和Enbrel组中观察到的AI都显著降低(P<0.05)(附图4)。化合物物A和Enbrel的表现同样好，这些治疗组之间没有显著性差异。

实施例10：化合物有效降低血浆PGE₂水平。PGE₂被认为是风湿性关节炎中关节炎症的重要因素⁶⁰，我们研究了血浆PGE₂水平是否会响应于治疗而变化。如附图5所示，在CIA模型的预防性和治疗性模式中，化合物A处理的动物的血浆PGE₂水平都显著降低了约40％(p<0.03)。在预防性研究中(n＝11)，相比于无关节炎的健康小鼠(70.4±37ng/ml)，二甲基亚砜处理的溶媒对照组中的PGE₂水平(223.4±107)显著升高了3倍(p<0.001)(附图5A)。升高的PGE₂水平被化合物A(7,5ng/ml,139.8±92ng/ml,p<0.03)显著降低，这可与MTX(0，3mg/ml，107.3±62ng/ml，p<0.004)水平相比较。治疗组之间没有显著性差异(p>0.05)。

在治疗性研究中(n＝10)，获得了相似的结果；相比于无关节炎的健康小鼠(70.6±36ng/ml)，二甲基亚砜处理的溶媒对照组中的PGE₂水平(231.1±110)显著升高了3倍(p<0.001)(附图5B)。升高的PGE₂水平被化合物A(30mg/ml，139±55ng/ml，n＝11，p<0.03)治疗显著降低，但是用Enbrel(225mg/kg，187.5±74ng/ml，不显著的，p>0.05)治疗没有降低。治疗组之间没有显著性差异(p>0.05)。

总之，在预防性模式中，化合物A对PGE₂血浆水平的降低可与参照药MTX相比，此外，在治疗性模式中，化合物A降低血浆中PGE₂的能力看上去比参照药Enbrel更强。

材料和方法

采用下列所需的材料和方法用于实施实施例7-9。

生物。重组人白细胞介素-1β(IL-1β)购自Roche(英国)。磷酸盐缓冲溶液(PBS)购自Oxoid(英国)。标记的³H-AA([5,6,8,9,11,12,14,15-³H]-花生四烯酸(比活性180-240Ci/mmol))、¹⁴C-OA([1-¹⁴C]-油酸(比活性40-60Ci/mmol))、L-α-1-棕榈酰基-2-花生四烯基-[花生四烯基-1-¹⁴C]-卵磷脂(比活性40-60Ci/mmol)、和液体闪烁剂Ultima Gold购自NENPerkin Elmer(美国)。达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)、胎牛血清(FBS)、无脂肪酸牛血清蛋白(fBSA)、二甲基亚砜(DMSO)、庆大霉素和L-谷氨酸购自Sigma-Aldrich(USA)。用于PGE2分析的酶联免疫试剂盒(EIA kit)购自CaymanChemicals(USA)。

体外混合胶束试验。GIVA cPLA₂、GVIA iPLA₂和GV sPLA₂的活性用改进的多尔法(Dole Assay)^41-43测定。对每个酶试验的缓冲液和底物条件进行了如下优化：(i)GIVAcPLA₂底物混合胶束由400μM的Triton X-100、97μM的PAPC、1.8μM的¹⁴C-标记PAPC、和3μM的PIP2在100mM HEPES缓冲液中组成，缓冲液的pH为7、含90μM的CaCl₂、2mM的DTT和0.1mg/ml的BSA；(ii)GVI iPLA₂底物混合胶束由400μM的Triton X-100、98.3μM的PAPC和1.7μM的¹⁴C-标记PAPC在100mM的HEPES缓冲液中组成，缓冲液的pH为7.5、含2mM的ATP和4mM的DTT；(iii)GV sPLA2底物混合胶束由400μM的Triton X-100、98.3μM的PAPC和1.7μM的¹⁴C标记PAPC在含50m的Tris和5mM的550CaCl₂、pH为8.0的缓冲液中组成。

体外囊泡实验。GIVA cPLA₂按照描述^51,52的经改进的方法进行测量⁵³。简言之，重组人GIVA cPLA₂酶在试验缓冲液中与含有或者不含抑制剂的二甲基亚砜(1％)进行预培养(在37℃培养80s，在25℃培养10min)。L-α-1-棕榈酰基-2-花生四烯基-[花生四烯基-1-¹⁴C]-卵磷脂(4.3nmol)的脂质囊泡在氮气(气体)流下干燥。干燥的脂质重悬在2ml试验缓冲液中，在Branson Sonifier 250(Branson Ultrasonic Corporation,Danbury，CT)中超声粉碎两次(7min，输出3.5，50％负载周期，置于冰上)。超声后的脂质(0.2μM)被添加到反应中，再在37℃培育1h，然后添加氯仿/甲醇终止缓冲液以终止酶反应。反应混合物用离心法分离(5min，1640xg)。将下层相转移到玻璃管中，在氮气(g)流下干燥，重悬于氯仿/甲醇(体积比9:1)，并加到硅胶上。游离的[1-¹⁴C]花生四烯酸和L-α-1-棕榈酰基-2-花生四烯基-[花生四烯基-1-¹⁴C]-卵磷脂用薄层色谱法分离，按照先前的描述⁵⁴分析。

细胞培养。人体滑膜肉瘤细胞株SW982购自ATCC(UK)，并作为模型系统用于监控AA/OA的释放及GIVA cPLA₂的活化。SW982细胞通过常规的胰蛋白酶脱壁每两周传代一次，并保持次融汇状态。细胞维持在补充了10％FBS、0.1mg/mL庆大霉素和0.3mg/mL L-谷氨酸盐的DMEM培养基中，37℃10％CO₂。为监控AA的释放，以每孔5*10⁵个细胞在48孔板中铺板。试验在细胞融汇后第3天进行，是在无血清的DMEM中进行过夜的血清剥夺之后，以确保细胞的分化和同步。

离体细胞的花生四烯酸(AA)和油酸(OA)释放试验。花生四烯酸和油酸释放按先前所述⁵⁴进行分析。在细胞融汇后第2天，SW982细胞经血清饥饿，及在无血清DMEM中用³H-AA(0.4μCi/ml)和¹⁴C-OA(0.067μCi/ml)标记过夜。在加入氧代噻唑之前，用含fBSA(2mg/ml)的PBS和PBS洗涤细胞两遍以去除未引入的放射活性。细胞在用IL-1β刺激(10ng/mL，4h)之前用氧代噻唑进行预处理(1h)。IL-1β刺激之后，通过离心(13000rpm，5min)去除脱壁细胞的上清液。³H-AA和¹⁴C-OA从细胞的释放通过液相闪烁计数法(LS 6500Multi-PurposeScintillation Counter，Beckman Coulter，Inc(USA)来评估。贴壁细胞用1N的NaOH溶解以通过液相闪烁计数法测定细胞中包含的³H-AA和¹⁴C-OA。在所有的实验中，溶媒对照都包含了DMSO(>0.05％)。处理之后，通过显微镜对细胞进行常规观察以确保细胞的形态、完整性和活性没有发生变化。以相对于全体引入细胞的³H-AA和¹⁴C-OA，抑制上清液中释放出的³H-AA和¹⁴C-OA得出结果，结果来自至少三次独立的试验，每次试验做三个平行试验。

PGE₂分析。根据试剂盒方案，在预防性和治疗性CIA研究中进行血浆的PGE₂EIA分析。血浆样品在EIA缓冲液中进行1:1000-1:6000稀释，过夜杂交(18小时，4℃)。用多重扫描读板器(Ascent Labsystems)(OD550nm)读板。利用相应的软件Ascent software forMultiscan版本2.4.1以获得数据。所有处理的PGE₂水平以相对于二甲基亚砜处理的溶媒对照关节炎小鼠的结果示出(每类中的小鼠n＝10-11±SD)。

化合物A的体内研究。所有体内研究根据标准化操作规程(SOP)实施，且基于最近的国际协调会议(ICH)协调三方指南⁶³及被广泛接受的用于测试药物化合物的程序。

对化合物A预防性功效和治疗性功效分别进行了研究。甲氨蝶呤(MTX)(江苏恒瑞制药，#11041411)、Enbrel(Boehringer Ingelheim Pharma KG，#F39487)和溶媒(二甲基亚砜100％，Sigma Aldrich#D2650)以每天一次、每次2mL/kg的剂量经腹腔注射给药给所有组。观察发病率、死亡率、损伤，且每天给所有动物提供两次食物和水。研究过程中每天进行临床观察。在随机分组前测量和记录体重，之后在研究过程中每天进行一次。每天测量和记录食物消耗。用于中期组织学分析的活组织标本在预防性研究的第13天获得。尸体剖检在研究结束时进行，收集血浆样品，记录器官重量。

胶原诱导性关节炎(CIA)的诱导。为了预防性和治疗性研究，通过在尾根部用含等体积牛II型胶原溶液(2mg/mL)和弗氏完全佐剂的0.1mL乳剂免疫，在雄性DBA/1小鼠(除了未致病对照小鼠)中诱导了CIA。首次注射在第0天进行，第二次注射作为加强免疫在第21天进行(41-43)。化合物A、溶媒对照(二甲基亚砜)和MTX(0.3mg/kg)为每天给药，Enbrel(25mg/kg)每周给药两次。对于预防性研究，治疗在第二次胶原注射前一个小时开始，除了在第13天(免疫后第33天)处死的组织学组，持续进行21天。对于治疗性研究，治疗在第28天开始，持续14天。

CIA评估和治疗。在第一次注射后的第0天、20天、22天、25天、27天、29天、32天、34天、36天、39天和41天，两位不知情的观察者通过容积测量法测量小鼠的足肿胀，在小鼠中对CIA进行了评估。通过对所有足爪红斑和肿胀的严重程度记分观察关节炎的发生，采用范围从0(无肿胀)至4(严重肿胀和红斑)的临床记分。每天观察小鼠的身体状况。组织学组部分的评分和整体评价按照与主要组相同的方式实施。但是，测量值不包括在主要组平均值的计算中。YLS-7B足趾容积测量仪(Huaibei China Bio Equipment)用来测量小鼠的足趾容积。通过对所有足爪红斑和肿胀的严重程度记分观察关节炎的发生，采用范围从0(无肿胀)至4(严重肿胀和红斑)的临床记分，即产生的最高的关节炎指数(AI)得分是16(46)。

组织病理学和临床观察的测量。在研究结束时，收集每只小鼠的一只后足用于组织病理研究。包括踝的足爪被固定在10％中性福尔马林中。踝关节脱钙、脱水、埋入石蜡中、切片并用常规的苏木精-伊红染色。切片用光学显微镜(10×10和20×10放大倍率)研究。关节炎损伤(组织损伤分数)的评价和评分通过对治疗方案不知情的观察者进行。评价了如下组织病理学参数：1)关节腔和周围组织炎症细胞浸润；2)毛细管和滑膜增生；3)关节软骨表面损伤；4)软骨内膜和骨膜硬化，均采用0-4评分体系：“0”无；“1”极小的；“2”轻度的；“3”中度的；“4”显著的；“5”严重的损伤。

末期研究。所有动物完成了预定的测试周期，在病理学者的指导下用二氧化碳处理并进行尸体剖检。在最后一次腹腔注射后大约5小时进行处死。肉眼检查所有处死的动物，并记录任何异常。

统计分析。小组数据通过单项方差分析法测定，然后个体组与学生未配对t-检验进行比较。若未特别指明，数据以平均值±SD给出。p<0.05被认为是有统计学意义的。

实施例11

在链脲霉素诱导的人类慢性肾病小鼠模型中测试了AVX235的治疗效果，并与氯沙坦(阳性对照)进行了比较。

材料和方法

平均重量130-150克的Sprague Dawley大鼠(Harlan laboratories，USA)被分成每组8只，每组动物根据表7进行处理。

表7

AVX235经腹腔膜注射，在前4天每天一次，之后每两天一次。氯沙坦经口腔强饲每天一次。在实验开始后的2周，收集24小时期间的尿液，测量总蛋白的毫克数。

附图6示出了在STZ处理的大鼠中实施实验的结果。如预测的，在实验开始后2周，STZ诱导了大鼠尿蛋白水平的增高；这与本模型中观察到的响应于STZ的肾病发展相一致。相反，氯沙坦保护大鼠不受STZ影响，因为该组中的尿蛋白水平可与未接受STZ的对照大鼠组(假手术组)中的尿蛋白质水平相比。在大鼠中，没有观察到响应于不同治疗的副作用，通过行为、临床观察判断及体重控制显示治疗是没有毒性的。

在本浓度及给药方案下，AVX235在STZ模型中显示了积极的和重要的治疗效果。它在使用的最高剂量保护肾功能；观察到的效果约为临床用药氯沙坦的50％。

相信下列编号1-60的参考文献将有助于理解前文的实施例4-11，下面的一个或多个文献在实施例4-11中通过编号被引用。

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其它实施例

从前文描述，很明显地可以根据本发明的描述作出诸多修改和变化以用于各种用途和病症。这些实施例也在本发明权利要求的保护范围内。

本文任何变量的定义中记载的元素列表包括该变量作为任一单个元素或所列元素的组合(或亚组合)的定义。本文记载的实施例包括其作为单个实施例或与其它实施例的结合或其一部分。

本发明提及的所有专利和出版物以参考方式引入本文的程度如同每个独立的专利和出版物被具体地和个别地指出以参考方式引入本文。

Claims

1.一种式(X)的化合物：

其中，R₂为COOC_1-2烷基；

R₁为C_4-10烷基基团、OC_4-10烷基；

或其盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其盐。

3.一种药物组合物，包含如权利要求1或2所述的化合物。

4.一种如权利要求1或2所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗慢性炎症性病症。

5.如权利要求4所述的用途，其中所述慢性炎症性病症为选自由血管球性肾炎、风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔癣、药物性皮炎、炎症性CNS疾病、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎病症、炎症性肠病、幼年型关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和心血管疾病组成的组。

6.如权利要求5所述的用途，其中所述炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。

7.如权利要求5所述的用途，其中所述炎症性肠病包括克罗恩氏结肠炎。

8.如权利要求4所述的用途，其中所述化合物作为单独的活性药剂向对象给药。

9.如权利要求4所述的用途，其中所述化合物与甾体、非甾体抗炎药(NSAID)，止痛剂或缓解病情抗风湿药物(DMARD)中的一种或多种一起给药。

10.一种如权利要求1或2所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗过度增生性紊乱。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述的过度增生性紊乱为肿瘤性紊乱。

12.如权利要求11所述的用途，其中所述的肿瘤性紊乱是癌症。

13.如权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自由实体瘤和血液性癌组成的组。

14.如权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自由宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胆囊癌、肝癌、头颈部癌、鳞状细胞癌、胃肠癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、脑癌、肉瘤、肛门癌、膀胱癌、浆细胞瘤、淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤、黑素瘤和其他皮肤癌组成的组。

15.如权利要求14所述的用途，其中所述白血病包括急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和慢性骨髓细胞性白血病；所述脑癌包括星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤。

16.如权利要求14所述的用途，其中胃肠癌包括结肠癌、直肠癌、胃癌；肺癌包括非小细胞肺癌；淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤；脑癌包括成神经细胞瘤；肉瘤包括尤因肉瘤。

17.如权利要求11中所述的用途，其中所述化合物与细胞毒素剂或细胞生长抑制剂中的至少一种一起给药。

18.如权利要求17所述的用途，其中所述细胞毒素剂或细胞生长抑制剂为化学治疗剂。

19.如权利要求18所述的用途，其中所述化学治疗剂为紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺和顺氯氨铂中的一种或多种。

20.如权利要求11所述的用途，进一步包括给药至患者曲妥单抗(赫赛汀)、曲妥单抗-阿霉素缀合物(TDM1)和帕妥珠单抗(Perjeta)中的一种或多种。