JP2018184429A - 坑炎症および抗腫瘍2−オキソチアゾール化合物ならびに2−オキソチオフェン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCON(R5)2もしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;または、R2およびR4は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し;
R1は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル基、C2-12アルケニル基;OC1-12アルキル基、OC2-12アルケニル基またはC1-12アルキル基から選択され;
R5は、それぞれHまたはC1-6アルキルであり;
pは、それぞれ0〜3であり;
nは、1〜4である。
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCON(R5)2もしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;または、R2およびR4は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し;
R1およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル基、C2-12アルケニル基;OC1-12アルキル基、OC2-12アルケニル基またはC1-12アルキル基から選択され;
R5は、それぞれHまたはC1-6アルキルであり;
pは、それぞれ0〜3である。
Wは、NまたはCHであり;
R6は、H、C1-6アルキル、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCOOC1-6アルキル、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONHC1-6アルキル、−(CH2)pCON(C1-6アルキル)2であり、
R7は、R6に関して定義した通りであるか;または
R6およびR7は、それらを連結する原子と共に、4個以下の基R8で任意に置換された、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有(例えば、O、NもしくはS含有)環を形成することができ;
R8は、それぞれR6と同様に定義されるかまたはオキソであり;
R10は、同一または異なり、H、C1-6アルキルCOORa、ハロ(好ましくは、フルオロ)またはCHal3(好ましくは、CF3)であり;
Raは、HまたはC1-6アルキルであり;
V1は、O、S、C(=O)、−NHCO−、−CONH−、C1-10アルキレン基またはC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニレン基であって、当該アルキレン基またはアルケニレン基は、C=Oおよび/または、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOもしくはSO2から選択される1個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており;
Arは、C6-14アリール基であって、前記アリール基は、1個以上のR9基で(好ましくは、V1に対してメタ位またはパラ位において)任意に置換されていてもよく;
R9は、それぞれハロ、OH、CN、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロC1-6アルキル、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル、C1-10アルキル基、C2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、OC1-10アルキル基またはOC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり;
pは、それぞれ0〜3である。
Wは、NまたはCHであり;
R6は、H、C1-6アルキル、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCOOC1-6アルキル、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONHC1-6アルキル、−(CH2)pCON(C1-6アルキル)2であり、
R7は、R6に関して定義した通りであるか;または
R6およびR7は、それらを連結する原子と共に、4個以下の基R8で任意に置換された、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有(例えば、O、NもしくはS含有)環を形成することができ;
R8は、それぞれR6と同様に定義されるかまたはオキソであり;
R10は、同一または異なり、H、C1-6アルキルCOORa、ハロ(好ましくは、フルオロ)またはCHal3(好ましくは、CF3)であり;
Raは、HまたはC1-6アルキルであり;
V1は、O、S、C(=O)、−NHCO−、−CONH−、C1-10アルキレン基またはC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニレン基であって、当該アルキレン基またはアルケニレン基は、C=Oおよび/または、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOもしくはSO2から選択される1個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており;
Qは、C1-20アルキルまたはArであって、その際、
Arは、C6-14アリール基であって、前記アリール基は、1個以上のR9基で(好ましくは、V1に対してメタ位またはパラ位において)任意に置換されていてもよく;
R9は、それぞれハロ、OH、CN、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロC1-6アルキル、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル、C1-10アルキル基、C2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、OC1-10アルキル基またはOC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり;
pは、それぞれ0〜3である。
式中、Xは、O、C=OまたはSであり;
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCON(R5)2もしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;または、R2およびR4は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し;
Dは、C1-20アルキル基であり;
R5は、それぞれHまたはC1-6アルキルであり;
pは、それぞれ0〜3である。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルキル」は、直鎖アルキルラジカルおよび分岐鎖アルキルラジカルのいずれも包含し、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシルまたはi−ヘキシル、t−ヘキシルであってもよい。
第1の実施形態において、本発明は、式(I)の2−オキソチアゾール化合物および2−オキソチオフェン化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ(例えば、その塩)、
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCON(R5)2もしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;またはR2およびR4は共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し
R1およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル基、C2-12アルケニル基;OC1-12アルキル基、OC2-12アルケニル基またはC1-12アルキル基から選択され;
R5は、それぞれHまたはC1-6アルキルであり;
pは、それぞれ0〜3であり;
nは、1〜4である。
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOHもしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;または、R2およびR4は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し
nは、2であり;
1つのR1は、H、HalまたはOC1-6アルキルであり;
1つのR1は、H、C6-10アリール、C7-12アリールアルキル、C2-10アルケニル;OC4-10アルキルまたはC4-10アルキル基であり;
pは、それぞれ0〜2である。
R1は、C4-10アルキル基、OC4-10アルキル、C4-10アルケニル、C7-12アリールアルキルまたはC6-10−アリール基である。
従って、更に好ましい実施形態において、本発明は、式(III)の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ、あるいは、式(IV)の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
R1は、C4-10アルキル基またはC6-10−アリール基である。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、下記式(V)の化合物ではない。
更なる態様において、本発明は、過剰増殖性疾患(hyperproliferaitve disorders)の予防または治療に使用する式(II)の化合物を提供する。式(II)の化合物は、下記構造を有する:
Wは、NまたはCHであり;
R6は、H、C1-6アルキル、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCOOC1-6アルキル、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONHC1-6アルキル、−(CH2)pCON(C1-6アルキル)2であり、
R7は、R6に関して定義した通りであるか;または
R6およびR7は、それらを連結する原子と共に、4個以下の基R8で任意に置換された、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有(例えば、O、NもしくはS含有)環を形成することができ;
R8は、それぞれR6と同様に定義されるかまたはオキソであり;
R10は、同一または異なり、H、C1-6アルキルCOORa(ここで、Raは、HまたはC1-6アルキル)、ハロ(好ましくは、フルオロ)またはCHal3(好ましくは、CF3)であり;
V1は、O、S、C(=O)、−NHCO−、−CONH−、C1-10アルキレン基またはC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニレン基であって、当該アルキレン基またはアルケニレン基は、C=Oおよび/または、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOもしくはSO2から選択される1個以上のヘテロ原子を任意に含み;
Arは、C6-14アリール基であって、当該アリール基は、1個以上のR9基で(好ましくは、V1に対してメタ位またはパラ位において)任意に置換されていてもよく;
R9は、それぞれハロ、OH、CN、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロC1-6アルキル、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル、C1-10アルキル基、C2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、OC1-10アルキル基またはOC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり;
pは、それぞれ0〜3であり;
または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグである。
R6は、H、−(CH2)pCOOHまたは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであり、
R7は、R6に関して定義した通りであるか;または
R6およびR7は、それらを連結する原子と共に、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有(例えば、O、NもしくはS含有)環を形成することができ;
V1は、O、S、C(=O)またはC1-10アルキレン基であって、当該アルキレン基が、C=Oおよび/またはOもしくはNHから選択される1個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており;
Arは、C6-14アリール基であって、前記アリール基は、1個または2個のR9基で(好ましくは、V1に対してメタまたはパラ位において)任意に置換されていてもよく;
R9は、それぞれハロ、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル、C1-10アルキル基、C2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、OC1-10アルキル基またはOC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり;ならびに
pは、それぞれ0〜3である。
本発明の化合物の製造は、典型的には、公知の文献反応を伴う。例えば、請求している化合物の多くの前駆物質である、2−オキソチアゾールの形成は、塩基の存在下、アルデヒドXCOHのチアゾールとの反応後、ヒドロキシルをケトンに酸化することにより行うことができる。X基は、言うまでもなく、所望のM1V1基またはその前駆物質を形成するよう選択する。
複素環上の置換基のバリエーションおよびカルボニルを結合する側鎖の操作は、当業者には公知であろうあらゆる合成技術を用いて実現することができる。実施例において、多種多様な化合物の製造方法に関してガイダンスを提供しており、記載の原理は、請求項が包含する化合物にも拡大適用され得る。国際公開第2011/039365号もまた、倣うべき合成経路を提供している。
本発明の式(I)の化合物は、慢性炎症性疾患、特に、ホスホリパーゼ阻害に関連する慢性炎症性疾患の予防または治療に使用してもよい。
別の態様において、本発明は、細胞の成長を防ぐまたは阻害することが望ましい(または、有用である)、任意の疾患または臨床症状の処置、治療または予防に使用する式(I)または式(II)の化合物を提供する。例としては、腫瘍、癌、腫瘍性組織ならびにその他の前癌性(premaligant)および非腫瘍性(noneoplastic)過剰増殖性疾患が挙げられ、本明細書においては、これら全てを合わせ、過剰増殖性疾患または過形成性疾患とよぶ。
過剰増殖性疾患の徴候を治療、予防または緩和する本方法と共に使用するのに適した化合物は、1つ以上の本発明の化合物が接触した際の細胞増殖における変化を検出および好ましくは定量化することを意図する1つの方法または異なる方法の組合せによって選択できる。そのようなスクリーニングの非限定的例を、以下に挙げる:
a.NCI60スクリーニング:一手法において、Shoemaker、R.H((2006) Nat. Reviews Cancer 6,813)により報告されているNCI60ヒトユーモア(humor)細胞株抗癌剤スクリーニングにおいて式(I)または式(II)の化合物の効能をテストする。手短に言うと、NCI60スクリーニングは、2段階プロセスであり、10μMの単回投与で60細胞株に対して全ての化合物を評価することから始まる。成長阻害率50%(GI50)の化合物は、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100=50から算出され、これは、インキュベーション中の対照細胞における(SRB染色により測定されるような)正味タンパク質増加を50%減少させる化合物濃度である。本発明の式(I)または式(II)の好ましい化合物のGI50は、NCI60スクリーニングにおいて約1〜5μM、より好ましくは、NCI60スクリーニングにおいて少なくとも1つの細胞株に関して約0.01〜0.1μM以下である。
Patel MI, Singh J, Niknami M, Kurek C, Yao M, Lu S, Maclean F, King NJ, Gelb MH, Scott KF, Russell PJ, Boulas J, Dong Q。
それらの用途と関わりなく、本発明の式(I)または式(II)の化合物は、好ましくは、薬学的に許容される組成物として処方される。本発明の組成物に関連して使用される句「薬学的に許容される」とは、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与した場合、一般的に有害反応を引き起こすことのない、生理学的に許容されるような組成物の分子実体および他の成分のことを言う。好ましくは、本明細書において使用しているように、用語「薬学的に許容される」とは、哺乳動物、より具体的には、ヒト用に、連邦政府もしくは州政府の規制当局により認可されているか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認知されている薬局方に記載されていることを意味する。
(i)哺乳動物において発症する疾病の臨床的症状の発現を予防することまたは遅延させること;
(ii)疾病を抑制すること、すなわち、疾病またはその再発もしくはその少なくとも1つの臨床症状または潜在的症状の発現を停止する、減少させるまたは遅延させること;あるいは
(iii)疾病の臨床症状または潜在的症状の1つ以上を緩和することまたは減弱させること。
これら化合物の形成および試験に適した実験手順は、国際公開第2011/039365号および本明細書に引用している参考文献に記載されている。
以下の化合物を調製する:
化合物CおよびDの調製および試験に関する一般的なガイダンスは、国際公開第2011/039365号および本明細書に引用している参考文献に記載されている。
以下の化合物を調製する:
化合物E〜Tを下記表5に示す:
上記表5に示したある特定の化合物は、オクチルフェノール部分におけるベンゼン環の変数置換パターンを必要とする。置換3−ヒドロキシベンズアルデヒド(1)および4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2)から始まる直鎖状配列を作ってもよい。しかしながら、化合物1および2は、市販されてはいるが、どちらも比較的高価であり、全ての用途に対して十分な含量のもの、特に、10工程以上の直鎖状合成配列用の出発物質としての役割を果たすための量のものを入手できない場合もある。
上記化合物の全て(およびその他の化合物)のチオフェン誘導体は、9のチオフェン類似体から得られる。2つの工程(酸触媒によるエステル化の後、アシル基のアルファ臭素化(スキーム4))で、市販の出発物質13および14から得られる、2つの位置異性体11および12の合成を提案する。いずれの変換にも、いくつかの条件が利用可能である。
化合物A(19)のチオエーテルのバリエーションは、下記スキーム8に記載のように調製してもよい。
下記にさらに十分に説明するように、P3K阻害剤に反応し、高度に血管新生化し、cPLA2が高発現している、基底様乳癌の患者由来の異種移植片モデルにおいて試験を行った。マウスは、腹腔内注入により、7日間は毎日、その後14日間は1日おきに、30mg/kg体重の化合物Aの投与を受けた。対照マウス群は、DMSOのみの投与を受けた。実験期間を通して、腫瘍体積を測定した。試験の終了時に、化合物Aで処置したマウスの腫瘍体積は、対照腫瘍の36%であったが、これは同一モデルにおけるPI3K/mTOR二重阻害剤BEZ235の阻害効果に相当する。
マウスモデル:MAS98.12.このモデルは、癌研究所(the Institute for Cancer Research, OUS)で原発性乳癌から樹立されている[10]。MRキャンサーグループ(MR Cancer Group)は、代謝プロファイル、血管新生、血管新生抑制処置に対する反応、およびPI3K阻害に対する反応に関して、このモデルの特性を既に明らかにしている[9、11〜13]。処置は、異種移植片腫瘍が、体積83±51mm3(腫瘍体積=d1×d2×d2×6/π)に達した時点で開始した。マウスの大半は、両側性腫瘍を有していた。
血清:約200μlの血清を各マウスから採取した。
腫瘍組織:全腫瘍を回収した。大きな腫瘍は、2つの検体に分割し、4%NBF中に保存するかまたは液体窒素で急速冷凍した。小さい腫瘍は、急速冷凍のみとした。
脾臓:長期処置アームにおけるマウスの脾臓を回収し、4%NBF中に保存した。
臨床観察:実験中、以下の観察を行った:試験中、動物の健康状態は良好であった。試験終了時において、肉眼的病変または異常は見られなかった。注入部位において、炎症または損傷の徴候は見られなかった(1匹のマウスにおいては、注入時の機械的損傷と合致する変色があった)。化合物Aで処置したマウスにおける腫瘍の目視検査では、含有血液の少ない外観を示し、腫瘍は悪性度が低く見え、また腫瘍を覆う皮膚は、対照群と同程度まで伸ばされてはいなかった。
GIVA cPLA2は、N末端C2ドメインとC末端触媒ドメインから成り、α/βヒドロラーゼドメインに位置する珍しい触媒二分子(Ser−228/Asp−549)を利用して、基質の加水分解を触媒する。36いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、活性化ケトンは、触媒セリンと相互作用するとされている。これら2つの官能基は、それらの活性化カルボニル基の効力において著しく異なるが、オキソアミドまたはフルオロケトン官能基のいずれかを含む誘導体は、GIVA cPLA2の効果的な阻害剤である。活性化カルボニル基の効力のみならず、適切な疎水性および/または親水性相互作用を示し得る他の基の存在が、阻害剤の酵素への結合全般に寄与し、阻害効力を決定するようである。当研究において、我々は、オキソチアゾール官能性を含む誘導体を研究している。複素環における2個のヘテロ原子の存在が、カルボニル基の活性化を促進する。さらに、β位における酸素原子の存在が、その活性化を強化する。R1基は、脂肪族基または芳香族基のいずれかであってもよく、一方、置換基R2は、複素環上に存在していてもよい。
下記材料、方法およびインフォメーションは、実施例5を理解する上で有用であろう。
アセトン(10mL)中4−n−オクチルフェノール(1.0mmol、206mg)の撹拌溶液に、K2CO3(3mmol、415mg)およびブロモ酢酸エチル(1.1mmol、215mg)を添加し、その反応混合液を5時間還流させた。続いて、この混合液をセライト(Celite)でろ過し、有機溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー[EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)、1:9]により精製した。収率98%;白色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 4.60 (2H, s, CH2), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz, CH2), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2Ph), 1.69-1.46 (2H, m, CH2), 1.45-1.11 (13H, m, 5×CH2, CH3), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 169.11, 155.77, 136.14, 129.28, 114.37, 65.52, 61.25, 35.00, 31.84, 31.63, 29.44, 29.23, 22.63, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 293.3 (90) [M+H]+。
乾燥Et2O(10mL)中エステル34a、b(1mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でDIBALH(ヘキサン中、2.5mL、2.5mmol、1.0M)を添加し、その反応混合液を、室温で2時間撹拌した。その後、水を添加し(5mL)、その混合液を更に30分間撹拌し、セライト(Celite)でろ過した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー[EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)、3:7]により精製した。
収率94%;白色固体;融点120〜122℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.22 (7H, m, 7×CH), 7.07-6.94 (2H, m, 2×CH), 4.19-4.07 (2H, m, CH2), 4.05-3.94 (2H, m, CH2), 1.91 (1H, br, OH); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 158.08, 140.60, 134.15, 128.70, 128.18, 126.69, 114.76, 69.19, 61.44。
収率82%;白色固体;融点40〜42℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 4.07 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH2), 3.96 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH2), 2.56 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2Ph), 2.19 (1H, br, OH), 1.70-1.48 (2H, m, CH2), 1.45-1.14 (13H, m, 5×CH2, CH3), 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 156.51, 135.54, 129.28, 114.33, 114.24, 69.10, 61.48, 35.01, 31.86, 31.73, 29.46, 29.24, 22.65, 14.10。
乾燥アルゴン雰囲気下、−78℃の乾燥Et2O(20mL)中チアゾール(3当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M,3当量)の溶液を10分間かけて滴下した。その結果得られたオレンジ色の溶液を45分間撹拌した。その後、乾燥Et2O(2mL)中アミド31a、b(1mmol)の溶液を、ゆっくりと添加したところ、その混合液は暗褐色になった。その混合液を、−78℃で30分間撹拌した後、2時間かけて室温まで暖まらせた。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、その混合液をエーテル(2×10mL)で抽出した。その混合抽出液を、鹹水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。[EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)]の適切な混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、所望の生成物を得た。
収率54%;白色固体;融点77〜79℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.39-7.22 (2H, m, 2×CH Ar), 7.07-6.93 (2H, m, 3×CH Ar), 5.55 (2H, s, CH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 187.38, 163.96, 157.82, 144.94, 129.49, 126.71, 121.63, 114.78, 69.97; MS (ESI) m/z (%): 220.0 (100) [M+H]+。
収率61%;白色固体;融点74〜77℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.09-6.86 (4H, m, 4×CH Ar), 5.51 (2H, s, CH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 187.35, 163.95, 160.15, 155.39, 154.07, 145.02, 126.80, 116.18, 115.87 (d, J = 15.8 Hz), 70.80; MS (ESI) m/z (%): 238.1 (100) [M+H]+。
トルエン(3mL)およびEtOAc(3mL)の混合液中アルコール35a、b(1.0mmol)の溶液に、水(0.5mL)中NaBr(0.11g、1.1mmol)の溶液を添加した後、AcNH−TEMPO(2.2mg、0.01mmol)を添加した。その結果得られた二相系(0℃で冷やした)に、NaHCO3(0.25g、3mmol)を含む0.35MのNaOCl(3.1mL、1.1mmol)の水溶液を、激しく撹拌しながら0℃で1時間かけて滴下した。その混合液を0℃で更に15分間撹拌した後、EtOAc(10mL)とH2O(10mL)を添加した。水層を分離し、EtOAc(2×10mL)で洗浄した。混合有機層は、KI(0.04g)を含む5%クエン酸水(10mL)、10%水性Na2S2O3(10mL)、および鹹水で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶剤は、減圧下で蒸発させ、残渣は、更に精製することなく使用した。乾燥アルゴン雰囲気下、−78℃での乾燥Et2O(20mL)中チアゾール(3当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、3当量)の溶液を10分間かけて滴下した。その結果得られたオレンジ色の溶液を45分間撹拌した。その後、乾燥Et2O(2mL)中上記調製したアルデヒド(1mmol)の溶液をゆっくりと添加したところ、その混合液は暗褐色になった。その混合液を、−78℃で30分間撹拌した後、2時間かけて室温まで暖まらせた。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、その混合液をエーテル(2×10mL)で抽出した。その混合抽出液を、鹹水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)の適切な混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、所望の生成物を得た。
収率48%;淡黄色固体;融点93〜95℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz, CH Ar), 7.67-7.22 (7H, m, 7×CH Ar), 7.09-6.93 (3H, m, 3×CH Ar), 5.44 (1H, dd, J1 = 3.9 Hz, J2 = 7.0 Hz, CH), 4.49 (1H, dd, J1 = 3.9 Hz, J2 = 9.7 Hz, CHH), 4.30 (1H, dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 9.7 Hz, CHH); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 170.88, 157.66, 142.41, 140.53, 134.53, 128.69, 128.19, 126.75, 126.70, 119.59, 114.99, 71.60, 70.62; MS (ESI) m/z (%): 297.8 (100) [M+H]+。
収率34%;黄色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz, CH Ar), 7.34 (1H, d, J = 3.2 Hz, CH Ar), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 5.40 (1H, dd, J1 = 3.8 Hz, J2 = 7.0 Hz, CH), 4.42 (1H, dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 9.6 Hz, CHH), 4.22 (1H, dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 9.6 Hz, CHH), 2.54 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2Ph), 1.691.45 (2H, m, CH2), 1.431.10 (10H, m, 5×CH2), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 170.98, 156.10, 142.36, 135.94, 129.30, 119.48, 114.49, 71.56, 70.65, 35.00, 31.84, 31.66, 29.43, 29.22, 22.62, 14.06; MS (ESI) m/z (%): 334.2 (100) [M+H]+。
収率42%;黄色固体;融点93〜95℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.10-7.97 (1H, m, CH Ar), 7.96-7.82 (1H, m, CH Ar), 7.56-7.32 (2H, m, 2×CH Ar), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2×CH Ar), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2×CH Ar), 5.50 (1H, dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 6.8 Hz, CH), 4.52 (1H, dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 9.7 Hz, CHH), 4.34 (1H, dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 9.7 Hz, CHH), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2Ph), 1.70-1.47 (2H, m, CH2), 1.45-1.12 (10H, m, 5×CH2), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 172.24, 156.04, 152.81, 135.98, 134.91, 129.29, 126.22, 126.05, 125.48, 125.04, 123.54, 122.91, 121.76, 114.51, 71.37, 71.01, 35.00, 31.84, 31.65, 29.43, 29.22, 22.62, 14.07; MS (ESI) m/z (%): 384.2 (100) [M+H]+。
tert−ブチルジメチルシリルシアニド(1.0mmol、141mg)、シアン化カリウム(0.2mmol、13mg)および18−クラウン−6(0.4mmol、106mg)の混合液に、CH2Cl2中アルデヒド(1.0mmol)の溶液を、窒素中、室温で30分かけて滴下した。滴下終了後、その混合液を、室温で一晩撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー[EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)、1:9]により精製した。
収率93%;白色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2(CH Ar), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 4.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H, CH), 4.21(3.98 (m, 2H, CH2), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 1.65(1.42 (m, 2H, CH2), 1.40(1.13 (br s, 10H, 5(CH2), 1.04(0.75 [m, 12H, (CH3)3, CH3], 0.24 (s, 3H, CH3), 0.19 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.75, 136.25, 129.37, 118.14, 114.42, 69.63, 61.51, 35.02, 31.86, 31.69, 29.45, 29.22, 25.44, 22.65, 18.10, 14.10, -5.27; MS (ESI) m/z (%): 407.3 (100) [M+NH4]+。
収率72%;白色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 3.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, CH2), 1.67-1.48 (m, 2H, CH2), 1.26 (br s, 18H, 9×CH2), 0.98-1.82 [m, 12H, C(CH3)3, CH3], 0.19 (s, 3H, CH3), 0.17 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 118.72, 72.57, 72.17, 62.01, 31.88, 29.60, 29.54, 29.38, 29.32. 25.94, 25.45, 22.66, 18.06, 14.09, -5.28, -5.33; MS (ESI) m/z (%): 387.3 (100) [M+NH4]+。
CH2Cl2(10mL)中ニトリル39a、b(1mmol)およびBu4NHSO4(0.2mmol、68mg)の溶液に、0.5NのNaOH水溶液(2.5mL)および30%H2O2(4mmol、3.5mL)の溶液を0℃で滴下した。この二相反応混合液を、室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー[EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)]により精製した。
収率68%;白色固体;融点56〜58℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2(CH Ar), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 6.77 (br s, 1H, NHH), 6.08 (br s, 1H, NHH), 4.51 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.32 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.03 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H, CH), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 1.63(1.42 (m, 2H, CH2), 1.39(1.07 (br s, 10H, 5(CH2), 0.99(0.73 [m, 12H, (CH3)3, CH3], 0.17 (s, 3H, CH3), 0.16 (s, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 174.16, 156.40, 135.43, 129.23, 114.24, 73.35, 70.74, 35.02, 31.86, 31.72, 29.46, 29.26, 25.76, 22.65, 18.13, 14.11, -4.50, -5.33; MS (ESI) m/z (%): 408.3 (100) [M+H]+。
収率79%;白色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.66 (br s, 1H, NHH), 6.60 (br s, 1H, NHH), 4.24 (dd, J1 = 6.2 Hz, J2 = 2.2, 1H, CH), 3.67 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.2, 1H, CHH), 3.52 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 6.2 Hz, 1H, CHH), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 1.63-1.45 (m, 2H, CH2), 1.24 (br s, 18H, 9×CH2), 1.02-1.79 [m, 12H, C(CH3)3, CH3], 0.11 (s, 6H, 2×CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 175.04, 74.02, 73.45, 71.59, 31.86, 29.57, 29.54, 29.48, 29.38, 29.29, 26.01, 25.72, 22.62, 18.10, 14.06, -4.69, -5.42; MS (ESI) m/z (%): 388.2 (100) [M+H]+。
ローソン試薬(0.6mmol、243mg)を、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン(10mL)中アミド40a、b(1mmol)の溶液に添加した。その反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、EtOAc/石油エーテル(沸点40〜60℃)の適切な混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収率40%;淡黄色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.22 (br s, 1H, NHH), 7.83 (br s, 1H, NHH), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 4.89 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.55 (dd, J1 = 9.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.03 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H, CH), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 1.63(1.41 (m, 2H, CH2), 1.39(1.05 (m, 10H, 5(CH2), 1.02(0.69 [m, 12H, (CH3)3, CH3], 0.16 (s, 6H, 3(CH3) ; 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 205.41, 156.33, 135.46, 129.24, 114.28, 79.25, 72.62, 35.01, 31.85, 31.70, 29.45, 29.23, 25.76, 25.27, 22.64, 18.20, 14.10, -4.58, -5.24; MS (ESI) m/z (%): 424.1 (100) [M+H]+。
収率39%;淡黄色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.12 (br s, 1H, NHH), 7.97 (br s, 1H, NHH), 4.65 (dd, J1 = 6.2 Hz, J2 = 2.6, 1H, CH), 3.88 (dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 2.6, 1H, CHH), 3.58 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 6.2 Hz, 1H, CHH), 3.51-3.38 (m, 2H, CH2), 1.63-1.45 (m, 2H, CH2), 1.25 (br s, 18H, 9×CH2), 1.05-1.82 [m, 12H, C(CH3)3, CH3], 0.14 (s, 6H, 2×CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 206.27, 80.12, 75.36, 71.73, 31.86, 29.55, 29.41, 29.30, 26.04, 25.75, 25.26, 22.63, 18.19, 14.08, -4.70, -5.26; MS (ESI) m/z (%): 404.3 (100) [M+H]+。
EtOH(5mL)中チオアミド41a、b(1.0mmol)の撹拌溶液に、エチルブロモピルベート(1.2mmol、0.15mL)またはエチル4−クロロアセトアセテート(1.0mmol、0.14mL)およびc.H2SO4(0.04mL)を添加し、その反応混合液を一晩還流させた。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー[EtOAc−石油エーテル(沸点40−60℃)]により精製した。
収率17%;帯黄色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H, CHS), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2×CH), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2×CH), 5.35 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 4.0, 1H, CH), 4.38 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.0, 1H, CHH), 4.31-4.09 (m, 3H, COOCH2, CHH), 3.82 (s, 2H, CH2COO), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2Ph), 1.69-1.45 (m, 2H, CH2), 1.43-1.18 (m, 13H, 5×CH2, CH3), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 170.46, 170.31, 156.06, 148.49, 135.97, 129.30, 116.74, 114.48, 71.50, 70.60, 61.08, 36.89, 35.01, 31.84, 31.68, 29.43, 29.23, 22.63, 14.08; MS (ESI) m/z (%): 420.1 (100) [M+H]+。
収率26%;黄色固体;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.16 (s, 1H, CHS), 5.12 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H, CH), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, COOCH2), 3.83 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 3.8 Hz, 1H, CHH), 3.80 (s, 2H, CH2), 3.70-3.42 (m, 4H, CHH, CH2, OH), 1.65-1.46 (m, 2H, CH2), 1.40-1.12 (m, 21H, 9×CH2, CH3), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 171.31, 170.30, 148.42, 116.31, 74.10, 71.67, 70.87, 61.00, 36.96, 31.87, 29.56, 29.47, 29.38, 29.31, 25.98, 22.64, 14.08; MS (ESI) m/z (%): 400.1 (100) [M+H]+。
収率68%;低融点灰白色固体;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H, CHS), 5.20 (dd, J1 = 6.6 Hz, J2 = 3.8 Hz, 1H, CH), 4.41 (q, J = 7.4 Hz, COOCH2), 3.92 (dd, J1 = 9.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H, CHH), 3.66 (dd, J1 = 9.8 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1H, CHH), 3.60-3.42 (m, 3H, CH2, OH), 1.68-1.19 (m, 23H, 10×CH2, CH3), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 172.97, 161.37, 146.95, 127.62, 73.68, 71.67, 70.89, 61.39, 31.86, 29.57, 29.54, 29.42, 29.35, 29.29, 25.95, 22.63, 14.32, 14.06; MS (ESI) m/z (%): 386.3 (100) [M+H]+。
MeOH(4mL)中39a(1.0mmol、390mg)およびCH3COO-NH4 +(3.6mmol、277mg)の撹拌溶液に、HCl.H−Cys−OMe(3.0mmol、515mg)を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー[EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)、1:9]により精製した。収率67%;白色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 5.25-5.07 (1H, m, CH), 5.06-4.90 (1H, m, CH), 4.38-4.15 (1H, m, CHH), 4.14-3.94(1H, m, CHH), 3.82 (3H, s, CH3), 3.63-3.33 (2H, m, CH2), 2.64-2.43 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 1.70-1.45 (2H, m, CH2), 1.43-1.16 (10H, br s, 5×CH2), 1.05-0.80 (12H, m, 4×CH3), 0.22-0.10 (6H, m, 2×CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 178.61, 171.06, 156.44, 135.26, 129.11, 114.27, 78.35, 72.50, 72.45, 71.52, 52.68, 52.65, 34.99, 33.69, 31.82, 31.68, 29.42, 29.21, 25.65, 22.61, 18.24, 14.06, -4.69, -5.21; MS (ESI) m/z (%): 508.4 (100) [M+H]+。
CH2Cl2(20mL)中44(1mmol、508mg)、BrCCl3(6.0mmol、0.59mL)およびDBU(6.0mmol、0.90mL)の溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー[EtOAc−石油エーテル(沸点40〜60℃)、1:9]により精製した。収率82%;白色油;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s, SCH), 7.15-7.00 (2H, m, 2×CH Ar), 6.89-6.75 (2H, m, 2×CH Ar), 5.53-5.40 (1H, m, CH), 4.51-4.37 (1H, m, CHH), 4.12-3.90 (4H, m, CHH, CH3), 2.54 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 1.70-1.45 (2H, m, CH2), 1.44-1.14 (10H, br s, 5×CH2), 1.07-0.79 (12H, m, 4×CH3), 0.26-0.09 (6H, m, 2×CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 174.53, 161.91, 156.46, 146.83, 135.45, 129.30, 129.19, 127.97, 114.32, 72.74, 72.58, 52.43, 35.03, 31.86, 31.69, 29.46, 29.25, 25.71, 22.65, 18.25, 14.09, -4.48, -5.17; MS (ESI) m/z (%): 506.5 (100) [M+H]+。
化合物45(1.0mmol、505mg)を、MeOH中4NのHClの溶液で処理した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、エーテルから再結晶化させた。収率95%;白色固体;融点84〜86℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s, SCH), 7.06 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2×CH Ar), 6.82 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2×CH Ar), 5.60-5.28 (1H, br s, CH), 4.61-3.75 (6H, m, CH2, CH3, OH), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 1.69-1.43 (2H, m, CH2), 1.42-1.11 (10H, br s, 5×CH2), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 172.42, 161.70, 155.83, 146.45, 135.99, 129.23, 128.23, 128.17, 114.40, 71.21, 70.62, 52.46, 34.93, 31.77, 31.61, 29.37, 29.16, 22.56, 14.03; MS (ESI) m/z (%): 392.2 (100) [M+H]+。
乾燥CH2Cl2(10mL)中化合物36a〜c、42a〜cおよび46(1mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナンを添加し(1.5mmol、637mg)、その混合液を室温で1時間撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、Et2O(30mL)を添加した。有機相をNa2S2O3(1.5g、9.5mmol)、H2O(20mL)を含む飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、有機溶剤を減圧下で蒸発させた。その残渣は、石油エーテル(沸点40〜60℃)/EtOAcを溶出剤として使用し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率82%;白色固体;融点130〜133℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.03 (1H, m, CH Ar), 7.80-7.74 (1H, m, CH Ar), 7.63-7.23 (8H, m, 8×CH Ar), 7.12-7.00 (2H, m, 2×CH Ar), 5.57 (2H, s, CH2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 187.38, 157.47, 145.01, 140.60, 134.83, 128.69, 128.25, 126.77, 115.13, 70.17; MS (ESI) m/z (%): 296.0 (100) [M+H]+。
収率79%;白色固体;融点65〜67℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 5.52 (2H, s, CH2), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2Ph), 1.71-1.46 (2H, m, CH2), 1.42-1.10 (10H, m, 5×CH2), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ; MS (ESI) m/z (%): 332.1 (100) [M+H]+。
収率75%;白色固体;融点80〜82℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.17 (1H, m, CH Ar), 8.08-7.96 (1H, m, CH Ar), 7.69-7.51 (2H, m, 2×CH Ar), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz, 2×CH Ar), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz, 2×CH Ar), 5.64 (2H, s, CH2), 2.56 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2Ph), 1.72-1.46 (2H, m, CH2), 1.43-1.14 (10H, m, 5×CH2), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 189.17, 163.48, 155.92, 153.38, 136.93, 136.26, 129.35, 128.03, 127.26, 125.46, 122.48, 114.73, 70.47, 35.05, 31.86, 31.64, 29.46, 29.25, 22.65, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 382.2 (100) [M+H]+。
収率78%;白色固体;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H, SCH), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2×CH arom.), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2×CH arom.), 5.48 (s, 2H, OCH2COO), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, COOCH2), 3.93 (s, 2H, CH2COO), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, CH2Ph), 1.66-1.44 (m, 2H, CH2), 1.40(1.14 (m, 13H, 5×CH2, CH3), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 187.53, 169.81, 163.24, 155.90, 151.48, 136.16, 129.30, 124.27, 114.67, 70.26, 61.34, 36.84, 35.02, 31.85, 31.65, 29.44, 29.24, 22.63, 14.15, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 418.1 (100) [M+H]+。
収率49%;低融点白色固体;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H, CHS), 4.94 (s, 2H, OCH2CO), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H, COOCH2), 3.89 (s, 2H, CH2COO), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH2), 1.75-1.59 (m, 2H, CH2), 1.45-1.18 (m, 21H, 9×CH2, CH3), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 189.60, 169.82, 163.81, 151.26, 123.71, 73.10, 72.20, 61.26, 36.86, 31.88, 29.55, 29.42, 29.31, 25.94, 22.65, 14.13, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 398.3 (100) [M+H]+。
収率84%;淡黄色固体;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H, CHS), 5.04 (s, 2H, OCH2CO), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H, COOCH2), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH2), 1.76-1.58 (m, 2H, CH2), 1.46-1.17 (m, 21H, 9×CH2, CH3), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 189.68, 164.89, 160.58, 148.82, 132.94, 73.11, 72.22, 61.87, 31.86, 29.57, 29.54, 29.38, 29.29, 25.89, 22.63, 14.23, 14.06; MS (ESI) m/z (%): 384.3 (100) [M+H]+。
収率93%;淡黄色固体;融点69〜71℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.52 (1H, s, SCH), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 5.58 (2H, s, CH2), 4.01 (3H, s, CH3), 2.54 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2), 1.71-1.43 (2H, m, CH2), 1.40-1.06 (10H, br s, 5×CH2), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH3); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ; MS (ESI) m/z (%): 390.2 (100) [M+H]+, 407.1 (70) [M+NH4]+。
下記に表6を示す。
b滑膜細胞のようなSW982線維芽細胞を用いた細胞分析−阻害剤は4時間のIL−1β刺激により0〜20μMの範囲内でテストした;所定のオキソチアゾール10μMでの阻害率%。“No”とは、効果が無いことを意味する一方で、“NA”は、所定の濃度範囲内でIC50が達成されなかったことを意味する。CMPは「化合物」を意味する。
実施例7:滑膜細胞におけるアラキドン酸およびオレイン酸放出のエクスビボ阻害
滑膜細胞におけるAAおよびOAの放出に対する合成されたオキソチアゾールの作用を上述の如く評価した。54AAおよびOAの阻害率は、阻害剤濃度10μMで測定し、一方、IC50値の測定は、4時間のIL−1β刺激後0〜20μMの範囲で阻害剤をテストした。幾つかのオキソチアゾール(化合物B、T、WおよびX)は、興味深いAA放出阻害を示した(表6)。しかしながら、インビトロ結果に一致して、化合物Aは、IC50値0.6μMでAA放出を阻害する最も強力な作用を示したが、OA放出においてはそのような効力は有していなかった(表6、エントリー9)。どのオキソチアゾールも、OA放出については興味深い阻害を示さなかった。
化合物Aは、インビトロでのGIVA cPLA2活性についての強力な阻害効果および細胞内でのAA放出を強力に抑制することを明確に示した。従って、インビボで発現する場合もあるその抗炎症性の試験をデザインした。コラーゲン誘発関節炎(CIA)のマウスモデルは、関節リウマチの最も一般的な自己免疫モデルであり、55化合物Aのインビボ活性の評価に使用した。GIVA cPLA2欠損マウスはCIAに耐性を有することが従来示されており、56その一方で、GIVA cPLA2阻害剤ピロキシフェンの作用が研究されている。32
実施例8:CIAにおける化合物Aの予防的坑炎症作用
処置は最終免疫の1時間前に開始し、腹腔内(ip)投与後の雄DBA/1マウス57におけるCIAモデルに対する化合物Aの予防効果を調べた。ナイーブマウス(健康、非CIA、無処置)、ビヒクル処置マウス(DMSOによるCIA、ip)および、化合物A(7.5mg/kg、ip)またはMTX(0.3mg/kg、ip)で毎日処置したCIAマウスの比較試験を行った。CIIで免疫したマウスにおいては、CIAが急速に発症した。予防試験において、第29日目までにCII免疫マウスにおいて発生率100%でCIAが観察され、免疫後第41日目に最大AI8.55が観察された。全群のAIおよび発生率は、第25日目〜第41日目まで時間依存的に増加した。
処置は最終免疫の7日後に開始し、ip投与後の雄DBA/1マウスにおけるCIAモデルに対する化合物Aの治療効果を調べた。CIIで免疫したマウスにおいて、CIAが急速に発症し、免疫後39日目に最大AI10.2が観察された。ビヒクル群および化合物A処置群のAIおよび発生率は、第29日目〜第41日目まで時間依存的に増加した。観察されたAIは、CIA対照群と比べて、30mg/kgの化合物A群およびエンブレル群のいずれにおいても、第36日目から第41日目に有意に減少した(P<0.05)(図4)。化合物Aおよびエンブレルは同等によく作用した;これらの処置群間では有意差はなかった。
PGE2は、関節リウマチにおける関節炎の重要な一因であることが分かっており、60我々は、血漿PGE2レベルが、処置に応じて変化するかどうか調べた。図5に示されているように、化合物Aで処置した動物における血漿PGE2レベルは、CIAモデルの予防モードおよび治療モードのいずれにおいても約40%の有意な低下を示した(p<0.03)。予防試験において(n=11)、DMSO処置ビヒクル群(223.4±107)におけるPGE2レベルは、非関節炎健康マウス(70.4±37ng/ml)に比べ3倍(p<0.001)の有意な上昇を示した(図5A)。上昇したPGE2レベルは、化合物A(7,5ng/ml、139.8±92ng/ml、p<0.03)により有意に低下し、MTX(0,3mg/ml、107.3±62ng/ml、p<0.004)レベルに相当するものであった。処置群間では有意差はなかった(p>0.05)。
実施例7〜9を実施するため、必要に応じ、下記材料および方法を使用した。
遺伝子組換えヒトインターロイキン−1β(IL−1β)は、ロシュ(Roche)(英国)から入手した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)は、オキソイド(Oxoid)(英国)から入手した。標識された3H−AA([5,6,8,9,11,12,14,15−3H]−アラキドン酸(比活性180〜240Ci/mmol))、14C−OA([1−14C]−オレイン酸(比活性40〜60Ci/mmol))、L−α−1−パルミトイル−2−アラキドニル−[アラキドニル−1−14C]−ホスファチジルコリン(比活性40〜60Ci/mmol)、および液体シンチレーションカクテル、ウルティマ・ゴールド(Ultima Gold)は、NENパーキンエルマー(NEN Perkin Elmer)(米国)から入手した。ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ウシ胎児血清(FBS)、無脂肪酸ウシ血清アルブミン(fBSA)、ジメチル−スルホキシド(dimethyl-sulpfoxide)(DMSO)、ゲンタマイシン(gentamicin)およびL−グルタミンは、シグマアルドリッチ(Sigma-Aldrich)(米国)から入手した。PGE2分析用EIAキットは、ケイマンケミカル(Cayman Chemicals)(米国)から入手した。
GIVA cPLA2、GVIA iPLA2およびGV sPLA2の活性は、変性ドールアッセイ(modified Dole Assay)により求めた。41〜43バッファーおよび基質条件は、各酵素アッセイ用に以下のように最適化した:(i)GIVA cPLA2基質混合ミセルは、90μMのCaCl2、2mMのDTTおよび0.1mg/mlのBSAを含む100mMのヘペス(HEPES)バッファー(pH7.5)中、400μMのトリトン(Triton)X−100、97μMのPAPC、1.8μMの14C−標識PAPCおよび3μMのPIP2から成っていた;(ii)GVI iPLA2基質混合ミセルは、100mMのヘペス(pH7.5)、2mMのATPおよび4mMのDTTを含むバッファー中、400μMのトリトンX−100、98.3μMのPAPCおよび1.7μMの14C−標識PAPCから成っていた;(iii)GVsPLA2基質混合ミセルは、50mMのTris(pH8.0)および5mMの550CaCl2を含むバッファー中、400μMのトリトンX−100、98.3μMのPAPCおよび1.7μMの14C−標識PAPCから成っていた。
GIVA cPLA2は、いくつかの変更53を加え記載51,52の通り測定した。つまり、遺伝子組換えヒトGIVA cPLA2酵素を、アッセイバッファー中、阻害剤を含むまたは含まないDMSO(1%)でプレインキュベートした(37℃で80秒、25℃で10分)。L−α−1−パルミトイル−2−アラキドニル−[アラキドニル−1−14C]−ホスファチジルコリン(4.3nmol)の脂質ベシクルを、N2(g)蒸気下で乾燥させた。乾燥させた脂質を、2mlのアッセイバッファー中に再懸濁させ、ブランソンソニファイアー(Branson Sonifier)250(ブランソン・ウルトラソニック・コーポレーション(Branson Ultrasonic Corporation)、ダンベーリー(Danbury)、コネチカット州)において2回超音波処理した(7分、出力3.5およびデューティ比50%、氷上)。超音波処理した脂質(0.2μM)を、反応物に加え、37℃で1時間インキュベートした後、クロロホルム/メタノール停止バッファーを添加し、酵素反応を終了させた。その反応混合物を、遠心分離により分離した(5分、1640×g)。下相は、ガラス管に移し、N2(g)蒸気下で乾燥させ、クロロホルム/メタノール(容量で9:1)中に再懸濁させ、シリカゲルに塗布した。遊離[1−14C]アラキドン酸およびL−α−1−パルミトイル−2−アラキドニル−[アラキドニル−1−14C]−ホスファチジルコリンを薄層クロマトグラフィーにより分離し、上述の如く分析した。54
細胞培養
ヒト滑膜肉腫細胞株SW982は、ATCC(英国)から入手し、GIVA cPLA2の活性化およびAA/OA放出をモニターするためのモデル系として使用した。SW982細胞は、所定のトリプシン分離により、隔週継代し、サブコンフルエントな状態に保持した。その細胞は、10%CO2と共に、37℃で、10%FBS、0.1mg/mLのゲンタマイシンおよび0.3mg/mLのL−グルタミンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)において維持した。AA放出に関しては、1プレート48ウェルの形式で5×105細胞を各ウェルに播種した。実験は、細胞の分化および同期を確実にするため無血清DMEMにおける一晩の血清枯渇に次いでコンフルエント後3日目に行った。
AAおよびOA放出を前述の如く分析した。54コンフルエント後2日目に、SW982細胞を血清飢餓させ、無血清DMEMにおいて3H−AA(0.4μCi/ml)および14C−OA(0.067μCi/ml)で一晩標識した。オキソチアゾールの添加に先立って、その細胞は、取り込まれなかった放射能を除去するため、fBSA(2mg/ml)を含有するPBSおよびPBSで2回洗浄した。細胞は、IL−1β刺激(10ng/mL、4時間)の前にオキソチアゾールで前処理した(1時間)。IL−1β刺激に続いて、遠心分離(13000rpm、5分)により分離した細胞を上澄みから除去した。細胞からの3H−AAおよび14C−OAの放出を、液体シンチレーション計数(LS6500 マルチパーパスシンチレーションカウンター(Multi-Purpose Scintillation Counter)、ベックマン・コールター社(Beckman Coulter, Inc)(米国)により分析した。付着細胞は、液体シンチレーション計数により細胞内において取り込まれた3H−AAおよび14C−OAを測定するため、1NのNaOHに溶解した。全実験において、ビヒクル対照用にDMSOを含めた(>0.05%)。処理後、顕微鏡検査により細胞をルーチン的に観察し、細胞形態に変化がないこと、完全性およびバイアビリティを確保した。その結果は、3通りで行った少なくとも3つの独立した実験から、細胞内に取り込まれた3H−AAおよび14C−OAの合計に対し、上澄みにおいて放出された3H−AAおよび14C−OAの阻害として示す。
予防的および治療的CIA試験から得た血漿のPGE2のEIA分析は、キットのプロトコールに従って行った。血漿サンプルは、EIAバッファーにおいて1:1000〜1:6000に希釈し、一晩ハイブリダイズさせた(18時間、4℃)。プレートは、マルチスキャンプレートリーダー(Multiscan plate reader)(アセントラボシステムズ(Ascent Labsystems))(OD550nm)を用いて読み取った。対応するマルチスキャン用アセントソフトウエア、バージョン2.4.1を使用し、データを得た。全処理に関するPGE2レベルは、DMSO処理ビヒクル関節炎マウスと比較して示す(n=10〜11マウス(各カテゴリーにおいて)±SD)。
全インビボ試験は、標準作業手順書(SOP)に従い、且つ、現行の医薬品規制調和国際会議(International Conference on Harmonization (ICH))のHarmonized Tripartite Guidelines63および医薬化合物の試験用の一般に認められている手順に基づいて行った。
予防試験および治療試験用に、尾の付け根において、等量のウシII型コラーゲン溶液(2mg/mL)とフロイドコンプリートアジュバント(Freuds Complete Adjuvant)を含む乳剤0.1mLで免疫することにより、雄DBA/1マウス(ナイーブマウスを除く)にCIAを誘発した。第1回目の注入は、第0日目に行い、追加免疫としての第2回目の注入は、第21日目に行った(41〜43)。化合物A、ビヒクル(DMSO)およびMTX(0.3mg/kg)を毎日投与し、エンブレル(25mg/kg)は、週に2回投与した。予防試験に関しては、第2回目のコラーゲン注入の1時間前に処置を開始し、第13日目(免疫の33日後)に犠牲にされた組織診断群を除いて21日間継続した。治療的試験に関しては、第28日目に処置を開始し、14日間継続した。
ヒト慢性腎疾患のストレプトゾシン誘発モデルラットにおいて、AVX235の治療効果をテストし、ロサルタン(陽性対照)と比較した。
材料および方法
平均体重130〜150グラムのスプラーグドーリーラット(Sprague Dawley rats)(ハーランラボラトリーズ(Harlan laboratories)米国)を、1群8匹の群に分け、表7に従って処置した:
他の実施形態
上記説明から、本明細書に記載の本発明に対して、変更および修正を行い、様々な用途および条件において本発明を採用してもよいことは明らかであろう。そのような実施形態も、下記請求項の範囲内である。
Claims (34)
- 式(I)の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ(例えば、その塩)。
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCON(R5)2もしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;または、R2およびR4は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し;
R1は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル基、C2-12アルケニル基;OC1-12アルキル基、OC2-12アルケニル基またはC1-12アルキル基から選択され;
R5は、それぞれHまたはC1-6アルキルであり;
pは、それぞれ0〜3であり;
nは、1〜4である。] - 式(Ia)の上記請求項のいずれかに記載の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ(例えば、その塩)。
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCON(R5)2もしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;または、R2およびR4は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し;
R1およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル基、C2-12アルケニル基;OC1-12アルキル基、OC2-12アルケニル基またはC1-12アルキル基から選択され;
R5は、それぞれHまたはC1-6アルキルであり;
pは、それぞれ0〜3である。] - XがOである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- YがNである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1またはR3が、C6-10アルキル基(例えば、C8基のような直鎖C6-10アルキル基)、C7-12アリールアルキル基またはC6-10アリール基である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R4がHである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R2がCOOC1-2アルキルである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 式(IX)の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ(例えば、その塩)。
Yは、NまたはCHであり;
R2およびR4は、それぞれ独立に、H、−(CH2)pCOOHもしくは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであるか;または、R2およびR4は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し;
nは、2であり;
1つのR1は、H、HalまたはOC1−6アルキルであり;
1つのR1は、H、C6-10アリール、C7-12アリールアルキル、C2-10アルケニル;OC4-10アルキルまたはC4-10アルキル基であり;
pは、それぞれ0〜2である。] - 式(X)の請求項1に記載の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
R1は、C4-10アルキル基、OC4-10アルキル、C4-10アルケニル、C7-12アリールアルキルまたはC6-10−アリール基である。] - 式(XI)の請求項1に記載の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
- 式(III)の請求項1に記載の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ、あるいは、式(IV)の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
R1は、C4-10アルキル基またはC6-10−アリール基(例えば、直鎖C4-10アルキル基)である。]
- 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物が以下から選択される化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1つに記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 療法に使用するための請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 慢性炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 請求項15に記載の化合物であって、前記慢性炎症性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ばら色粃糠疹、扁平苔癬、薬疹、炎症性中枢神経疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、若年性関節炎、結腸クローン病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および心血管疾患からなる群から選択される、化合物。
- 請求項15に記載の化合物であって、前記化合物は、単独活性薬剤として対象に投与される、化合物。
- 請求項15に記載の化合物であって、前記化合物は、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤(例えば、アスピリン、イブプロフェン)、または疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキンおよびスルファサラジン)の1つ以上と共に投与される、化合物。
- 過剰増殖性疾患の予防または治療に使用する、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 請求項19に記載の化合物であって、前記過剰増殖性疾患が、癌(良性または転移性)などの腫瘍性障害である、化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、前記癌が、子宮頚部癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、消化器癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病(例えば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)、脳腫瘍(例えば、星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫)、神経芽細胞腫、肉腫、結腸癌、直腸癌、胃癌、肛門癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、形質細胞腫、リンパ腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、黒色腫および他の皮膚癌などの固形腫瘍および血液癌からなる群から選択される、化合物。
- 請求項19に記載のごとく使用する化合物であって、前記化合物は、細胞毒性薬または細胞増殖抑制剤のうち少なくとも1つと共に投与される、化合物。
- 請求項22に記載の化合物であって、前記細胞毒性薬または細胞増殖抑制剤が、生物学的薬剤または小分子などの化学療法薬である、化合物。
- 式(II)の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグであって、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、化合物。
Wは、NまたはCHであり;
R6は、H、C1-6アルキル、−(CH2)pCOOH、−(CH2)pCOOC1-6アルキル、−(CH2)pCONH2、−(CH2)pCONHC1-6アルキル、−(CH2)pCON(C1-6アルキル)2であり、
R7は、R6に関して定義した通りであるか;または
R6およびR7は、それらを連結する原子と共に、4個以下の基R8で任意に置換された、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有(例えば、O、NもしくはS含有)環を形成してもよく;
R8は、それぞれR6と同様に定義されるかまたはオキソであり;
R10は、同一または異なり、H、C1-6アルキルCOORa、ハロ(好ましくは、フルオロ)またはCHal3(好ましくは、CF3)であり;
Raは、HまたはC1-6アルキルであり、
V1は、O、S、C(=O)、−NHCO−、−CONH−、C1-10アルキレン基またはC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニレン基であって、前記アルキレン基またはアルケニレン基は、C=Oおよび/または、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOもしくはSO2から選択される1個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており;
Arは、C6-14アリール基であって、前記アリール基は、1個以上のR9基で(好ましくは、V1に対してメタ位またはパラ位において)任意に置換されていてもよく;
R9は、それぞれハロ、OH、CN、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロC1-6アルキル、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル、C1-10アルキル基、C2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、OC1-10アルキル基またはOC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり;
pは、それぞれ0〜3である。] - 式(VI)の請求項24に記載の如く使用するための化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
R6は、H、−(CH2)pCOOHまたは−(CH2)pCOOC1-6アルキルであり、
R7は、R6に関して定義した通りであるか;または
R6およびR7は、それらを連結する原子と共に、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有(例えば、O、NもしくはS含有)環を形成してもよく;
V1は、O、S、C(=O)またはC1-10アルキレン基であって、前記アルキレン基が、C=Oおよび/またはOもしくはNHから選択される1個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており;
Arは、C6-14アリール基であって、前記アリール基は、1個または2個のR9基で(好ましくは、V1に対してメタまたはパラ位において)任意に置換されていてもよく;
R9は、それぞれハロ、C6-10アリール基、C7-12アリールアルキル、C1-10アルキル基、C2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、OC1-10アルキル基またはOC2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり;ならびに
pは、それぞれ0〜3である。] - 請求項24に記載の化合物であって、前記化合物が以下から選択される、化合物。
- 請求項26に記載の化合物であって、前記過剰増殖性疾患が、癌(良性または転移性)などの腫瘍性障害である、化合物。
- 請求項27に記載の化合物であって、前記癌が、子宮頚部癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、消化器癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病(例えば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病)、脳腫瘍(例えば、星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫)、神経芽細胞腫、肉腫、結腸癌、直腸癌、胃癌、肛門癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、形質細胞腫、リンパ腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、黒色腫および他の皮膚癌などの固形腫瘍および血液癌からなる群から選択され、特に乳癌である、化合物。
- 請求項26に記載のごとく使用するための化合物であって、前記化合物は、細胞毒性薬または細胞増殖抑制剤のうち少なくとも1つと共に投与される、化合物。
- 請求項29に記載の化合物であって、前記細胞毒性薬または細胞増殖抑制剤が、生物学的薬剤または小分子などの化学療法薬である、化合物。
- 患者における乳癌を予防または治療する方法であって、前記方法が、少なくとも1つの化学療法薬の有効量を前記患者に投与する工程;および請求項1〜12または24〜26に記載の式(I)または式(II)の化合物の少なくとも1つの有効量を投与する工程を含む、方法。
- 請求項31に記載の方法であって、前記化学療法薬を、前記化合物(I)または(II)の投与前に前記患者に投与する、方法。
- 請求項31〜32に記載の方法であって、前記化学療法薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびシスプラチンのうちの1つ以上である、方法。
- 請求項31〜33に記載の方法であって、前記方法が、更に、トラスツズマブ(ハーセプチン)、トラスツズマブ−ドキソルビシン複合体(TDM1)およびペルツズマブ(パージェタ)のうちの1つ以上を前記患者に投与することを含む、方法。
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