CN1429224A - 新颖苯并噻吩衍生物 - Google Patents

新颖苯并噻吩衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1429224A
CN1429224A CN01809656A CN01809656A CN1429224A CN 1429224 A CN1429224 A CN 1429224A CN 01809656 A CN01809656 A CN 01809656A CN 01809656 A CN01809656 A CN 01809656A CN 1429224 A CN1429224 A CN 1429224A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzo
thiene
solution
pyridine
obtains
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01809656A
Other languages
English (en)
Inventor
岛田信一
野本信
奥江雅之
木村贤一
中村纯二
池田善和
高田健子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1429224A publication Critical patent/CN1429224A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及由式(I)表示的新颖苯并噻吩衍生物或其盐，或含有该苯并噻吩衍生物或其盐的类固醇17α－羟化酶和/或类固醇C17－20裂解酶的抑制剂。其中Ar是取代或未取代的芳族杂环基；R是羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、被一个或多个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取代的氨基、氰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基低级烷基、取代或未取代的苯基低级烷氧基、或取代或未取代的芳族杂环基。

Description

新颖苯并噻吩衍生物
发明领域
本发明涉及新颖苯并噻吩衍生物。本发明还涉及类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂和药物组合物。
发明背景
在活体内的性类固醇形成中，1)C21-类固醇，例如孕酮，是由胆固醇形成的，2)雄甾烯二酮和睾酮等雄激素(C19-类固醇)是由类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶从C21-类固醇合成的，和3)雌酮和雌二醇等雌激素(C-18类固醇)是这些C19-类固醇作为底物，由芳化酶合成的。已知所有这些性类固醇显示各种活性。如果类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶或芳化酶(合成这些性类固醇的酶)被抑制，可控制雄激素和/或雌激素的体内形成，就可以预防或治疗各种疾病(其中雄激素或雌激素作为恶化因子)，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、男性型秃头、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌。
从许多发现已揭示，减少血液中的雄激素量可治疗这些与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌和前列腺肥大。例如，最近报道通过预先进行睾丸切除或肾上腺切除降低雄激素，和通过施用LH-RH促效剂(一种脑垂体激素)减少从生殖腺产生的雄激素显示治疗效果。
然而上述除脏术不仅在心理上难于接受，还由于减少了肾上腺的盐皮质激素或糖皮质激素而产生副作用。施用LH-RH促效剂仅抑制性腺来源的激素合成，预期不减少其它器官，例如肾上腺产生的激素。另外，已显示由于激素的暂时增加产生了对该促效剂独特的“潮红现象”问题。
另一方面，虽然已开发了拮抗雄激素受体的抗雄激素剂，报道了由于雄激素受体变性导致这些药物效果下降。
根据这种情况，需要开发更有效的减少雄激素的药物。可能通过抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶强烈减少雄激素。因此，预期抑制这些类固醇能显示高效的治疗各种与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大和女子男征病。另外，抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶可导致雌激素合成中断。
迄今，已知作为类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂的类固醇化合物和非类固醇化合物。例子包括非类固醇化合物，例如公开于日本专利申请公开号64-85975的咪唑衍生物和公开于WO 95/09157的具有稠合的三环的吡咯衍生物。然而，由于这些化合物的效果并不是必然令人满意，仍需要开发显示更高活性的化合物。
发明公开
根据上述情况，本发明的发明人进行了广泛研究，以发现抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的物质。结果，发明人发现某些具有苯并噻吩骨架的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶，和芳化酶的强大抑制活性。因此，本发明的一个目的是提供新颖苯并噻吩衍生物，它抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶。本发明的另一个目的是提供新颖类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂或药物组合物。
本发明涉及新颖苯并噻吩衍生物。本发明的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶，以及芳化酶的强大抑制活性。由于它的作用，本发明的化合物能用作各种与雄激素和雌激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌的预防和/或治疗剂。
具体说，本发明提供了由下式代表的新颖苯并噻吩衍生物或其盐：
Figure A0180965600041
其中Ar是取代或未取代的芳族杂环基，R显示羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、吗啉代基、氨基、被一个或多个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取代的氨基、氰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基低级烷基、取代或未取代的苯基低级烷氧基、或取代或未取代的芳族杂环基。低级烷基是具有1-7个碳原子的直链、支链或环状的烃类，其中烃可被卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取代的氨基、硝基或氰基取代。卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为R代表的取代的苯基、取代的苯氧基、取代的苯基低级烷基或取代的苯基低级烷氧基，或Ar或R代表的取代的芳族杂环基的取代基，可包括羟基、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、可被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代或未取代的氨基、硝基和氰基，其中取代基的数目可以是1-3，另外，两个取代基可联合形成低级亚烷基二氧基。
作为本发明的化合物中芳族杂环基的例子，可提供含有氮原子和/或硫原子作为杂原子的杂环基，例如吡啶基、噻吩基和噻唑基。
可提供下列化合物作为本发明的式(I)代表的新颖苯并噻吩衍生物的具体例子：
(1)4-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(2)3-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(3)2-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(4)2-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]噻唑，
(5)5-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]-2，4-二甲基噻唑，
(6)3-(4-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚，
(7)4-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(8)3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚，
(9)3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝乙酸酯，
(10)3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝苯甲酸酯，
(11)3-(6-苄氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(12)3-(6-异丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(13)3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(14)3-[6-(3-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(15)3-(6-苯基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(16)3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(17)3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯酚，
(18)3-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(19)4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯酚，
(20)3-[6-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(21)3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(22)4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯-1，2-二酚，
(23)3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯胺，
(24)3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]乙酰氨基苯，
(25)3-(6-环戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(26)3-[6-(3-甲氧基苯氧基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(27)3-(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(28)3-(6-溴苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(29)3-(4-溴苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(30)3-(6-环丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(31)3-[6-(3-噻吩基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(32)3-[6-(3-呋喃基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(33)3-[6-(2-噻吩基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(34)3-[6-(2-呋喃基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(35)3-(6-己氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(36)3-(6-戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(37)3-(6-丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(38)1-{2-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-3-乙酮，
(39)1-{3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-3-乙酮，
(40)3-(6-异丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(41)3-(6-丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(42)3-[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(43)3-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(44)1-{4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮，
(45)3-[6-(N，N-二甲基-2-氨基乙氧基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(46)3-(6-异丁基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(47)3-[6-(4-甲基苯硫基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(48)3-{[6-(2-三氟甲基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基}吡啶，
(49)异丙基{3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}胺，
(50)3-(6-环己基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(51)3-[6-(3-异丙氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(52)3-(6-丙基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶，
(53)3-[6-(3-硝基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶，
(54)异丙基[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]胺，
(55)4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]吗啉，
(56)N1-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]乙酰胺。
除了上述化合物，本发明的衍生物包括这些化合物和酸或碱形成的盐。作为酸加成盐，可提供与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐，和与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐和谷氨酸盐。作为与碱形成的盐，可提供无机盐例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铝盐；有机盐，例如低级烷基胺盐和低级醇胺盐；与碱性氨基酸形成的盐，例如赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐；铵盐等。另外，本发明的化合物可形成水合物或与低级醇等形成溶剂化物。
本发明的化合物(I)可用例如下列反应式显示的方法制备。在制备本发明的化合物的下列示意反应式中，化合物中使用的各符号与之前描述的那些相同。保护羟基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-酮中的羟基，以制备化合物A。然后在转化成烯醇三氟甲磺酸酯后，通过交联反应，使用各种芳基硼酸、芳基硼酸酯或硼烷衍生物和过渡金属催化剂制备化合物(Ia)。从化合物(Ia)通过去保护反应除去保护基(R1)，制备化合物(Ib)，然后将其转化为烯醇三氟甲磺酸酯，然后用各种芳基硼酸、芳基硼酸酯、硼烷衍生物或烷基卤化锌和过渡金属催化剂交联反应，获得目的化合物(I)。在此，应注意化合物(Ia)和(Ib)包括在本发明的化合物(I)中。上述式中的基团R1代表羟基的保护基团。如所需，修饰R代表的苯基或芳族杂环基中的取代基，以获得目的化合物。在此，修饰取代基意味着烷基醚的去烷基化，羟基或氨基的酰化或烷基化等。
在获得化合物(Ib)的另一种方法中，将化合物(A)转化成烯醇三氟甲磺酸酯，然后用硼化剂，例如四醇化的二硼酸(例如二(频那醇化)二硼酸)和过渡金属催化剂交联反应，获得苯并[b]噻吩-3-硼酸酯衍生物。然后对化合物用各种卤代的Ar或羟基Ar的磺酸酯衍生物(使用Cl、Br或I作为卤素，甲磺酸或三氟甲磺酸酯作为磺酸酯)和过渡金属催化剂进行交联偶联反应，制备化合物(Ib)。下面显示了反应式。
还可以通过羟基苯硫酚衍生物D(其中羟基被保护基团保护)和各种溴乙酰基衍生物E的缩合和环化反应获得化合物(Ia)。然后化合物(Ia)通过去保护反应转化成化合物(Ib)。化合物(Ib)转化成烯醇三氟甲磺酸酯，然后用各种不同的芳基硼酸、芳基硼酸酯、硼烷衍生物或烷基卤化锌交联反应，从而获得目的化合物(I)。目的化合物(I)还可以通过修饰化合物(Ib)的羟基获得。另外，目的化合物(I)还可任选的通过修饰R代表的苯基或芳族杂环基中的取代基获得。反应式如下所示。
在上述三个化学反应式所示的反应中，原料化合物和中间物可以是游离化合物或与化合物(I)类似的盐。另外，可以或是用反应混合物或是在用已知方法分离反应混合物后进行反应。
可用保护基团保护进行反应的化合物或其盐的氨基、羧基和羟基。可用已知的方法，例如“有机合成中的保护基团”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)出版，和符合该方法的方法加上或除去保护基团。作为保护基团，可使用醚，例如甲基醚、甲氧基甲基醚、乙基醚、1-乙氧基乙基醚、苯甲酰甲基和四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚；和酯，例如甲酸酯和乙酸酯。
通常用不影响反应的有机溶剂作为溶剂。作为对反应没有不良影响的有机溶剂的例子，可提供饱和的烃，例如己烷和戊烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃，例如二氯甲烷和氯仿；醚，例如二乙醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和1-丁醇；腈，例如乙腈和丙腈；硝基烷，例如硝基甲烷和硝基乙烷；和芳族烃，例如苯、甲苯和吡啶。这些溶剂可单独使用或联合两种或多种以合适比例使用。
当在缩合反应、三氟甲磺酸化反应和交联反应中使用碱时，所述碱可包括碱金属，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠和乙酸钾；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾；胺，例如二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶和三乙胺等。
当在环化反应或去保护反应中使用酸时，所述酸可包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和焦磷酸；有机酸例如三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸；Lewis酸例如氯化锌、氯化锡、三氟化硼二乙醚复合物、氯化铝和四氯化钛等。
作为在交联反应(例如表示Heck反应、Suzuki反应、Ullmann反应代表的同或杂原子键形成反应)中使用的过渡金属，例如可使用钯、镍和铜，分别是0-2价。这些金属可与三苯膦、二亚苄基丙酮、双二苯膦基二茂铁形成复合物。交联反应通常在-80到110℃下进行，优选0-100℃，通常是5分钟到约5天，优选30分钟到20小时。
本发明的化合物及其盐可对于人类和动物安全的作为药物口服或胃肠外给药。作为胃肠外给药的途径，可提供静脉内注射、肌肉内注射、皮下注射、隔膜内注射、透皮(经皮)给药、经肺给药、经鼻给药、肠内给药、口腔内给药、经粘膜给药等。使用用于这些目的的制剂。制剂的具体例子包括注射剂、栓剂、气雾剂、经皮吸收贴等。口腔给药制剂包括例如片剂(包括糖衣片剂、包裹的片剂、颊含片)、粉末、胶囊(包括软胶囊)、粒剂(包括糖衣粒剂)、丸剂、锭剂和液体制剂，及其药物学上可接受的缓释制剂。口腔给药的液体制剂包括悬液、乳液、糖浆(包括干糖浆)和酏剂。
这些制剂根据制备药物制剂的已知方法，使用用于配制药物组合物的药物学上可接受的载体、运载体(赋形剂)、崩解剂、润滑剂、着色剂等配制。作为载体和运载体的例子，提供了乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、晶态纤维素、粉末状甘草和粉末状龙胆。作为粘合剂的例子，可提供淀粉、黄蓍胶、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素。作为崩解剂的例子，可提供淀粉、琼脂、明胶粉末、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、晶态纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠和海藻酸钠。作为润滑剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、氢化植物油、聚乙二醇等。作为着色剂，可使用任何药物学上可接受的着色剂。
可任选的用蔗糖、明胶、纯化的虫胶、甘油、山梨醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸聚合物等包裹片剂和颗粒。另外，可用两种或多种包衣层包裹片剂和颗粒。还可使用乙基纤维素和明胶等化合物的胶囊。当制备注射用组合物时，可任选的在原料组分中根据常规方法加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等。
当本发明的化合物施给病人时，剂量随症状的严重程度、病人年龄、健康状况和体重变化。每个成年人口腔或非口腔给药的每日剂量可以在1-1000mg，优选50-200mg的范围内，每天-次或多次，但不限于该范围。
实施本发明的优选例
现在举例更详细的说明本发明，它们是为了解释，不应被视为是对本发明的限制。
实施例1
4-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在氢氧化钾(0.74g，11.21mmol)的水(6ml)和乙醇(9ml)的混合物中，在用冰冷却的条件下加入3-甲氧基苯硫酚(0.60ml，4.836mmol)。加入2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氢溴酸盐(1.70g，6.051mmol；H.Erlenmeyen等，Helv.Chim.Acta.，31，1142(1948))，室温搅拌混合物3.5小时。减压蒸发除去乙醇后，用乙醚(100ml)萃取剩余物。用水，然后用饱和盐水(氯化钠溶液)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，获得粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-吡啶-4-基乙酮(700mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.75(s，3H)，4.19(s，2H)；6.77(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，6.88(ddJ＝1.8，2.4，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(t，J＝1.9Hz，1H)，7.67(d，J＝6.1Hz，2H)，8.77(d，J＝6.1Hz，2H)。
将上述反应中获得的粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-吡啶-4-基乙酮(700mg，2.699mmol)溶于三氟化硼-乙醚复合物(30ml，0.2367mol)。在室温下，氮气流下搅拌溶液16.5小时。将反应溶液小心倾倒入冰水中，并一边用冰冷却，一边加入5N氢氧化钠水溶液，获得pH8的水层。用乙醚(150ml)萃取产物。用水然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的剩余物装到碱性硅胶柱上层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得无色油状产物4-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(420mg，36％)。产物溶于乙醚(3ml)。在乙醚溶液中，一边用冰冷却一边加入1N氯化氢-乙醚溶液(2ml，2mmol)，获得沉淀。过滤沉淀，获得4-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(425mg，32％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.86(s，3H)，7.15(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝6.7Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.92(d，J＝6.7Hz，2H).IR(KBr)：1630，1602，1524，1505，1488，1469，1440，1235，1041，838，795cm-1.
熔点：236.5℃-239.0℃
实施例2
3-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐
在氢氧化钾(0.74g，11.21mmol)的水(6ml)和乙醇(9ml)混合物中，在冰冷却下，加入3-甲氧基苯硫酚(0.60ml，4.836mmol)。再加入2-溴-1-吡啶-3-基乙酮氢溴酸盐(1.70g，6.051mmol；A.T.Nielsen等，Het.Chem.，6，891(1961))后，室温搅拌混合物3.5小时。减压蒸发除去乙醇后，用乙醚(100ml)萃取产物。用水然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，获得粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-吡啶-3-基乙酮(1.27g)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.75(s，3H)，4.22(s，2H)，6.75(ddd，J＝0.9，2.5，8.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.8，2.4Hz，1H)，6.93(ddd，J＝0.9，1.8，7.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.9，8.2Hz，1H)，7.39(ddd，J＝0.9，4.9，7.9Hz，1H)，8.18(ddd，J＝1.8，2.1，7.9Hz，1H)，8.76(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，9，12(dd，J＝0.9，2.1Hz，1H).
将上述反应中获得的粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-吡啶-3-基乙酮(1.27g，4.836mmol)溶于三氟化硼-乙醚复合物(30ml，0.2367mol)。室温在氮气流下搅拌溶液16.5小时。将反应溶液小心倾倒入冰水，在用冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液，获得pH8水层。用乙醚(150ml)萃取溶液。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得无色油状产物3-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(420mg，36％)。将无色油状产物溶于乙醚(3ml)。一边用冰冷却一边加入1N氯化氢-乙醚溶液(2ml，2mmol)获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的白色粉末(440mg，33％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.85(s，3H)，7.10(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.06(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，8.69(dt，J＝1.6，7.8Hz，1H)，8.88(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，9.11(d，J＝2.1Hz，1H).IR(KBr)：1600，1559，1453，1236，1057，1026，796cm-1.
熔点：222.0-223.5℃
实施例3
2-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐
在氢氧化钾(0.74g，11.21mmol)的水(6ml)和乙醇(9ml)混合物中，一边用冰冷却一边加入3-甲氧基苯硫酚(0.60ml，4.836mmol)。再加入2-溴-1-吡啶-2-基乙酮氢溴酸盐(1.70g，6.051mmol；A.T.Nielsen等，J.Het.Chem.，6，891(1961))后，室温搅拌混合物3.5小时。减压蒸发除去乙醇后，用乙醚(100ml)萃取产物。用水然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，获得粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-吡啶-2-基乙酮(1.26g)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(s，3H)，4.55(s，2H)，6.71(dd，J-2.4，8.1Hz，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.04(m，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.83(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8，04(d，J＝7.9Hz，1H)，8.66(d，J＝4.6Hz，1H).
将上述反应中获得的粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-吡啶-2-基乙酮(1.26g，4.836mmol)溶于三氟化硼-乙醚复合物(30ml，0.2367mmol)。室温在氮气流下搅拌溶液16小时。将反应溶液小心倾倒入冰水，在用冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液，获得pH8水层。用乙醚(150ml)萃取溶液。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7)，获得无色油状产物2-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(180mg，15％)。将无色油状产物溶于乙醚(1ml)。一边用冰冷却一边加入1N氯化氢-乙醚溶液(1ml，1mmol)。用乙醚稀释混合物获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的白色粉末(190mg，14％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.85(s，3H)，7.11(dd，J-2.4，9.1Hz，1H)，7.70-7.73(m，2H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，8.25-8.31(m，3H)，8.81(d，J＝4.3Hz，1H).IR(KBr)：1603，1541，1453，1349，1273，1234，1056，864，801，776cm-1.
熔点：205.5-207.0℃(分解)
实施例4
2-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]噻唑的制备
在氢氧化钾(0.74g，11.21mmol)的水(6ml)和乙醇(9ml)混合物中，在冰冷却下，加入3-甲氧基苯硫酚(0.60ml，4.836mmol)。再加入2-溴-1-噻唑-2-基乙酮氢溴酸盐(1.53g，5.332mmol)后，室温搅拌混合物3小时。减压蒸发除去乙醇后，用乙醚(100ml)萃取产物。用水然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，获得粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-噻唑-2-基乙酮(1.29g)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(s，3H)，4.43(s，2H)，6.74(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝3.1Hz，1H)，8.01(d，J＝3.1Hz，1H).
将上述反应中获得的粗2-(3-甲氧基苯硫基)-1-噻唑-2-基乙酮(1.29g，4.836mmol)溶于三氟化硼-乙醚复合物(30ml，0.2367mol)。室温在氮气流下搅拌溶液16小时。将反应溶液小心倾倒入冰水，在用冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液，获得pH8水层。用乙醚(150ml)萃取溶液。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。通过在乙酸乙酯-己烷中重结晶，从洗脱液中获得2-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]噻唑的白色粉末(780mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.88(s，3H)，7.10(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝3.3Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.90(d，J＝3.3Hz，1H)，8.59(d，J＝8.8Hz，1H).IR(KBr)：1604，1533，1475，1268，1228，1049，847，806，770，714cm-1.
熔点：91.0-91.5℃。
实施例5
5-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]-2，4-二甲基噻唑的制备
在氢氧化钾(0.49g，7.423mmol)的水(4ml)和乙醇(9ml)混合物中，一边用冰冷却一边加入3-甲氧基苯硫酚(0.40ml，3.224mmol)。再加入2-溴-1-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酮氢溴酸盐(1.10g，3.492mmol)后，室温搅拌混合物3小时。真空蒸发除去乙醇后，用乙醚(100ml)萃取剩余物。用水然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂，获得粗1-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮(0.94g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66(s，3H)，2.68(s，3H)，3.76(s，3H)，4,00(s，
2H)，6.74(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，6.91(t，J＝2.1Hz，1H)，6.93(d，
J＝7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.9，8.2Hz，1H).
将上述反应中获得的粗1-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮(0.94g，99％)溶于三氟化硼-乙醚复合物(20ml，0.1578mol)。室温在氮气流下搅拌溶液16小时，然后在50℃下再搅拌7.5小时。冷却后，将反应溶液小心倾倒入冰水，在用冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液，获得pH8水层。用乙醚(150ml)萃取溶液。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)。通过在乙酸乙酯-己烷中重结晶，从洗脱液中获得5-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]-2，4-二甲基噻唑的白色粉末(256mg，29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(s，3H)，2.71(s，3H)，3.87(s，3H)，7.01(dd，
J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，
J＝8.8Hz，1H).
IR(KBr)：1600，1500，1470，1434，1372，1330，1266，1233，1198，
1048，1023，917cm-1.
熔点：105.0-106.0℃
实施例6
3-(4-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚的制备
在实施例1中获得的4-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(260mg，1.077mmol)中加入47％氢溴酸溶液，回流混合物2小时。用5N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物。过滤获得的沉淀，获得3-(4-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(200mg，82％)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.96(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，
8.67(d，J＝6.0Hz，2H)，9.76(s，1H).
IR(KBr)：3100-2600，1602，1465，1249，824cm-1.
熔点：246.0-250.0℃
实施例7
4-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶的制备
在实施例6中获得的3-(4-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(164mg，0.7216mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(180mg，0.8766mmol)的二氯甲烷(5ml)悬液中，一边用冰冷却一边加入三氟甲磺酸酐(Tf2O；0.14ml，0.8322mmol)。将混合物温至室温，搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释得到的剩余物。用5％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠的饱和水溶液、水，然后是饱和盐水依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将获得的剩余物装到硅胶柱上层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得3-(4-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯的无色油状产物(247mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.46(d，J＝6.0Hz，
2H)，7.65(s，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.9Hz，1H)，
8.73(d，J＝6.0Hz，2H).
在3-(4-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(236mg，0.6567mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(220mg，1.447mmol)和磷酸钾(420mg，1.978mmol)的四氢呋喃(THF)悬液(10.0ml)中加入四三苯膦钯(O)(38mg，0.03288mmol)。90℃搅拌混合物2天，然后冷却至室温。加入2N氢氧化钠水溶液(0.1ml)和30％过氧化氢水溶液(0.1ml)后，在同样温度下搅拌混合物1小时。用乙醚稀释反应混合物后，用水和饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。从洗脱液中通过在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得4-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(100mg，48％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(s，3H)，7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52-7.53(m，
3H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.94(d，
J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.71(d，J＝6.1Hz，2H).
IR(KBr)：2832，1597，1512，1247，817cm-1.
熔点：157.0-158.5℃。
实施例8
3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚的制备
在实施例2获得的3-[6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(2.16g，8.951mmol)中加入47％氢溴酸溶液(80ml)，回流混合物1小时。用5N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物。过滤获得的沉淀，获得3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(1.77g，87％)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.94(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，
1H)，7.51(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，
1H)，7.99(ddd，J＝1.8，2.1，7.9Hz)，8.60(dd，J＝1.5，2.1，7.9Hz，
1H)，8.78(d，J＝1.8Hz，1H)，9.78(s，1H).
IR(KBr)：3090-2600，1594，1468，1249，1049，1038，899，837，814，
774，714cm-1.
熔点：231.0-232.5℃
实施例9
3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-3-基＝乙酸酯的制备
在实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)的吡啶(5ml)悬液中加入乙酸酐(0.1ml，1.060mmol)，室温搅拌混合物3.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后，用水、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水依次洗涤混合物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。在乙酸乙酯-己烷中结晶纯化剩余物，获得3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝乙酸酯的白色粉末(86mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(s，3H)，7.14(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.40(dd，
J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.80(d，
J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.9，1H)，8.64(d，J＝3.3Hz，1H)，8.81(s，
1H).
IR(KBr)：2360，1747，1378，1225，1193，814，712cm-1.
熔点：96.5-97.5℃。
实施例10
3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝苯甲酸酯的制备
在实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)的吡啶(5ml)悬液中加入苯甲酸酐(140mg，0.6188mmol)，室温搅拌混合物24小时。用乙醚稀释反应混合物后，用水、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水依次洗涤混合物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)。从洗脱液中通过在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝苯甲酸酯(92mg，63％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝0.9，
4.9，7.9Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.51-7.54(m，2H)，7.63-7.66(m，
1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(ddd，J＝1.8，
2.1，7.9Hz，1H)，8.22-8.24(m，2H)，8.66(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，
8.85(d，J＝1.5Hz，1H).
IR(KBr)：2365，1731，1264，1201，1087，1070，705cm-1.
熔点：129.0-130.0℃
实施例11
3-(6-苯甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
100℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、苄基溴(91mg，0.5297mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)悬液16小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，获得3-(6-苄氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(60mg，43％)的无色油状产物。将无色油状产物溶于乙醚(3ml)。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液(1ml，1mmol)，获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-苄氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(45mg，29％)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.21(s，2H)，7.18(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，
7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.0，7.3Hz，2H)，7.49(d，J＝7.0Hz，
2H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，
7.97(t，J＝6.7Hz，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H)，8.83(dd，J＝1.5，4.9Hz，
1H)，9.06(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3428，2433，2111，1994，1601，1554，1452，1232cm-1.
熔点：196.5-199.0℃
实施例12
3-(6-异丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
110℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、异丙基溴(0.1ml，1.065mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)的DMF(5m1)悬液16小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水稀释反应混合物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得3-(6-异丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(90mg，76％)的无色油状产物。将产物溶于乙醚(10ml)。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液(1ml，1mmol)，获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-异丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(74mg，55％)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(d，J＝6.1Hz，6H)，4.72(m，1H)，7.07(dd，
J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，
7.99(s，1H)，8.04(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.66(d，J＝8.2Hz，1H)，
8.87(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，9.10(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3428，2548，2089，1968，1601，1545，1510，1457，1272，
1224，1113，1040，971，800cm-1
熔点：152.5-154.0℃。
实施例13
3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例8获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(1.14g，5.016mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.25g，6.087mmol)的二氯甲烷(35ml)悬液中，一边用冰冷却一边加入Tf2O(0.97ml，5.766mmol)。将混合物温至室温，搅拌2.5小时。减压浓缩反应混合物。用乙醚稀释得到的剩余物，用水、5％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠的饱和水溶液、水，然后是饱和盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将获得的剩余物装到碱性硅胶柱上层析(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7)，获得3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯的无色油状产物(1.78g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(dd，J＝2.3，8，9Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.9，
7.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.84-7.86(m，3H)，8.67(dd，J＝2.1，5.5Hz，
1H)，8.80(d，J＝2.1Hz，1H).
在3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(200mg，0.5566mmol)，4-氟苯基硼酸(100mg，0.7147mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako PureChemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物在硅胶柱上进行层析(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，获得3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(151mg，89％)的无色油状产物。将产物溶于乙醚(5ml)。一边用冰冷却产物溶液，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液(1ml，1mmol)，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的白色粉末(144mg，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.31-7.36(m，2H)，7.79(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，
7.81-7.84(m，2H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.45(d，
J＝1.2Hz，1H)，8.65(d，J＝8.2Hz，1H)，8.87(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)，
9.13(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：2360，2112，1993，1564，1517，1505，1320，1233，828，
810cm-1.
熔点：232.0-235.0℃
实施例14
3-[6-(3-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(200mg，0.5566mmol)、3-氟苯基硼酸(100mg，0.7147mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物在硅胶柱上进行层析(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，获得3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(151mg，91％)的无色油状产物。将产物溶于乙醚(5ml)。一边用冰冷却产物溶液，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液(1ml，1mmol)，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的淡黄色粉末(150mg，79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.21-7.24(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，
7.64-7.66(m，2H)，7.85(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，
1H)，8.02(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(d，
J＝7.9Hz，1H)，8.88(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，9.12(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3429，2359，2111，1996，1583，1565，1547，1320，1263，
1182，820，800，782，695，625cm-1.
熔点：217.5-220.5℃
实施例15
3-(6-苯基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(200mg，0.5566mmol)、苯基硼酸(90mg，0.7381mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物在硅胶柱上进行层析(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)。通过在乙酸乙酯-己烷中结晶获得获得3-(6-苯基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(119mg，74％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(dd，J＝7.3，7.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.9，
7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.64-7.67(m，3H)，
7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(ddd，J＝1.8，2.1，7.9Hz，1H)，8.13(d，
J＝1.5Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.87(d，J＝2.1Hz，1H).
IR(KBr)：2361，1771，1456，1420，1320，1186，1026，816，778，745，
716，706cm-1.
熔点：131.5-132.5℃
实施例16
3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(300mg，0.8348mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(140mg，0.9213mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(30.0mg，0.04274mmol)的THF(8ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.80ml)。混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物在硅胶柱上进行层析(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7)，获得3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(249mg，94％)的无色油状产物。将产物溶于乙醚(5ml)。一边用冰冷却产物溶液，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液(1ml，1mmol)，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的白色粉末(225mg，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.84(s，3H)，6.97(ddd，J＝0.9，2.4，7.9Hz，
1H)，7.31(dd，J＝1.8，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，
J＝7.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，
8.07(dd，5.5，7.9Hz，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.71(ddd，J＝1.5，
1.8，8.2Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，9.15(d，J＝1.8Hz，
1H).
IR(KBr)：3411，2830，2356，2078，1957，1608，1580，1558，1466，
1282，1212，1171，830，800，777，768，692，624cm-1.
熔点：162.5-164.5℃
实施例17
3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]-苯酚的制备
在实施例16获得的3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(87mg，0.2741mmol)中加入47％氢溴酸溶液(5ml)，混合物回流1.5小时。用5N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用甲基乙基酮萃取反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂。通过在乙酸乙酯-己烷中结晶纯化剩余物，获得3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯酚的白色粉末(65mg，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.79(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.8，
2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(dd，
J＝4.7，7.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，
1H)，7.99(s，1H)，8.06(ddd，J＝1.8，2.1，7.9Hz，1H)，8.34(d，
J＝1.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，
9.55(s，1H).
IR(KBr)：3049，1580，1467，1448，1418，1307，1293，1198，813，
795，775，711，701cm-1.
熔点：188.5-189.5℃
质量：304(M+H)。
实施例18
3-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(200mg，0.5566mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.6581mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物在碱性硅胶柱上进行层析(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7)。通过在乙酸乙酯-己烷中结晶洗脱物，获得3-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(141mg，80％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85(s，3H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(dd，
J＝4.7，7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.59-7.62(m，3H)，7.88(d，J＝8.2Hz，
1H)，7.91(ddd，J＝1.8，2.1，7.9Hz，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，
8.65(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H).
IR(KBr)：2362，1510，1247，1185，1035，1020，813，718，669cm-1.
熔点：122.5-123.0℃
实施例19
4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯酚的制备
在实施例18获得的3-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(92mg，0.2898mmol)中加入47％氢溴酸溶液(4ml)，混合物回流1小时。用5N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，形成结晶。过滤结晶获得4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯酚的白色粉末(91mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.88(d，8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，
7.70(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝5.2，7.9Hz，1H)，7.90
(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.32(m，2H)，8.74(d，J＝4.3Hz，
1H)，8.98(br s，1H)，9.60(br s，1H).
IR(KBr)：3057，1609，1508，1451，1268，1177，815cm-1.
熔点：181.5-184.5℃
实施例20
3-[6-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(150mg，0.4174mmol)、(3-吡啶基)硼酸二乙酯(73mg，0.4965mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.03134mmol)的THF(4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.90ml)。混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水洗涤滤液，并用1N盐酸萃取。用5N氢氧化钠将水层调节到pH8，并用乙醚萃取。用水洗涤有机层，然后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。通过在乙酸乙酯-己烷中结晶剩余物，获得3-[6-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(50mg，42％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39(ddd，J＝0.6，4.8，7.9Hz，1H)，7.43(ddd，
J＝0.6，4.9，7.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.62(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，
7.90-7.96(m，2H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，
8.61(dd，J＝1.3，4.8Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.5，4.6Hz，1H)，8.86(d，
J＝1.5Hz，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3419，1576，1479，1458，1414，1325，797，713cm-1.
熔点：131.5-133.0℃，质量：289(M+H)
实施例21
3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(300mg，0.8348mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(168mg，0.9238mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(30.0mg，0.04274mmol)的THF(6ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.80ml)。混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行碱性硅胶柱层析(乙醚∶己烷＝9∶1)。通过在乙醚-己烷中结晶洗脱物，获得3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(195mg，67％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(s，3H)，3.97(s，3H)，6.97(d，J＝8.5Hz，
1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.42(ddd，
J＝0.9，4.9，7.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.61(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，
7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(ddd，J＝1.6，2.3，7.6Hz，1H)，8.08(d，
J＝1.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.6，4.9Hz，1H)，8.86(d，J＝1.6Hz，1H).
IR(KBr)：2830，1516，1457，1435，1273，1253，1175，1149，1136，
1024，811，788，771，713cm-1.
熔点：102.5-105.0℃
实施例22
4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯-1，2-二酚
在实施例21获得的3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(150mg，0.4317mmol)中加入47％氢溴酸溶液(10ml)，混合物回流1小时。用5N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，形成结晶。过滤结晶并在乙酸乙酯-乙醇-己烷中重结晶获得4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯-1，2-二酚的白色粉末(133mg，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.84(d，8.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.1，7.9Hz，
1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.7，7.9Hz，1H)，7.63(dd，
J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.06(d，
J＝7.9Hz，1H)，8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，
8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，9.08(br s，2H).
IR(KBr)：3450，1599，1507，1442，1424，1293，1270，1191，1118，
812，778，711cm-1.
熔点：235.5-237.5℃
实施例23
3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯胺的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(190mg，0.5287mmol)、3-氨基苯基硼酸(97mg，0.6260mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(28.0mg，0.03989mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水洗涤滤液，并用1N盐酸萃取。用5N氢氧化钠将水层调节到pH8，并用乙醚萃取。用水洗涤有机层，然后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。通过在乙酸乙酯-己烷中结晶剩余物，获得3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯胺(114mg，71％)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.17(br s，2H)，6.58(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，
6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(t，J＝1.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.6，7.9Hz，
1H)，7.56(dd，J＝4.9，7.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，
7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.08(ddd，J＝1.8，2.1，7.9Hz，
1H)，8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.85(d，
J＝2.1Hz，1H).
IR(KBr)：3375，2358，1605，1469，1418，794，770，715，699cm-1.
熔点：184.0-185.5℃
实施例24
3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]乙酰氨基苯的制备
在实施例23获得的3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯胺(70mg，0.2315mmol)的吡啶(3ml)溶液中一边用冰冷却一边加入乙酸酐(0.1ml，1.06mmol)，搅拌混合物2小时，同时提高温度至室温。用乙醚稀释反应混合物后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤混合物，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂。得到的剩余物在乙酸乙酯-乙醚-己烷中结晶，获得3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]乙酰氨基苯的(57mg，71％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(s，3H)，7.35-7.47(m，6H)，7.62(dd，J＝1.8，
8.4Hz，1H)，7.86-7.88(m，2H)，7.90(ddd，J＝1.8，2.1，8.0Hz，1H)，
8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.86(d，J＝1.8Hz，
1H).
IR(KBr)：3265，1668，1610，1589，1554，1489，1418，1318，785，
713cm-1.
熔点：92.0-96.5℃(分解)
实施例25
3-(6-环戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
75℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、环戊基溴(79.0mg，0.5301mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)的DMF(5ml)悬液21.5小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得3-(6-环戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(95mg，73％)。该产物溶于乙醚。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-(6-环戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(88mg，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60(m，2H)，1.72(m，4H)，1.96(m，2H)，
4.92(m，1H)，7.06(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.01(dd，J＝5.5，7.9Hz，
1H)，8.62(dt，J＝1.5，8.2Hz，1H)，8.85(dd，J＝1.3，5.5Hz，1H)，
9.08(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3010，2957，1600，1543，1499，1458，1315，1230，1176，
1041，988，835，918，689，618cm-1.
实施例26
3-[6-(3-甲氧基苯氧基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例8获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(140mg，0.9213mmol)、乙酸铜(80.0mg，0.4404mmol)和少量粉末状分子筛4的二氯甲烷(4.5ml)悬液中加入三乙胺(0.3ml，2.152mmol)。室温搅拌混合物4天。滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去不溶物质，减压浓缩滤液。剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得3-[6-(3-甲氧基苯氧基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(40mg，27％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(3-甲氧基苯氧基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(39mg，24％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.73(s，3H)，6.57(m，1H)，6.63(dd，J＝2.1，
2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.1，8.5Hz，
1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，
1H)，7.97(dd，J＝5.2，7.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.57(br d，J＝7.9Hz，
1H)，8.84(dd，J＝1.5，5.5Hz，1H)，9.08(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3423，3059，2506，2059，1590，1556，1488，1283，1220，
1143，1035，964，790，685cm-1.
实施例27
3-(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
在氢氧化钾(1.29g，19.54mmol)在水(5ml)和乙醇(17ml)的混合物溶液中一边用冰冷却一边加入3-甲基苯硫酚(1.0ml，8.405mmol)。再加入2-溴-1-吡啶-3-基乙酮氢溴酸盐(2.83g，10.07mmol)后，室温搅拌混合物2.5小时。真空蒸发除去乙醇后，用乙醚萃取剩余物。用水，然后用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。将得到的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，获得粗2-(3-甲基苯硫基)-1-吡啶-3-基乙酮(1.63g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(s，3H)，4.22(s，2H)，7.06(m，1H)，7.18(m，
3H)，7.42(ddd，J＝0.6，4.9，8.0Hz，1H)，8.20(ddd，J＝1.9，2.1，
8.0Hz，1H)，8.78(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，9.13(d，J＝1.5Hz，1H).
将上述过程中获得的粗2-(3-甲基苯硫基)-1-吡啶-3-基乙酮(0.48g，1.973mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10ml)。该溶液溶于三氟化硼-乙醚复合物(0.5ml，3.946mol)。将该溶液在氮气流下加热回流15小时。冷却反应溶液，并一边用冰冷却一边加入水和5N氢氧化钠水溶液，获得pH8的水层。用乙醚萃取产物。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将得到的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得3-[6-甲基苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(170mg，38％)。该产物溶于乙醇。在产区溶液中一边用冰冷却一边加入1N氯化氢-乙醚溶液，以获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-甲基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(146mg，28％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.46(s，3H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，
J＝8.2Hz，1H)，7.92(br s，1H)，8.05(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.12(s，
1H)，8.68(d，J＝7.9Hz，1H)，8.88(d，J＝4.9Hz，1H)，9.11(br s，1H).
实施例28
3-(6-溴苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
在氢氧化钾(1.41g，21.36mmol)在水(5.5ml)和乙醇(7.7ml)的混合物溶液中一边用冰冷却一边加入3-溴苯硫酚(1.0ml，9.689mmol)。再加入2-溴-1-吡啶-2-基乙酮氢溴酸盐(2.99g，10.64mmol)后，室温搅拌混合物3小时。真空蒸发除去乙醇后，用乙醚萃取剩余物。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。得到的剩余物在氯仿-乙酸乙酯-己烷中重结晶获得2-(3-溴苯硫基)-1-吡啶-3-基乙酮的无色晶体(1.18g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.24(s，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(m，1H)，
7.35(m，1H)，7.41(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，
8.19(ddd，J＝1.8，2.1，8.0Hz，1H)，8.78(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，
9.13(d，J＝1.5Hz，1H).
一边加热一边在90℃搅拌多磷酸(3.0g)，在其中一点一点加入上述获得的2-(3-溴苯硫基)-1-吡啶-3-基乙酮(0.31g，1.006mmol)。90℃搅拌混合物3小时。冷却反应过的溶液，在加入冰水后，加入5N氢氧化钠水溶液，获得pH8的水层。用乙醚萃取产物。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将获得的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得3-[6-溴苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(43mg，15％)。将该产物溶于乙醚。一边用冰冷却一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚，获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-溴苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(49mg，15％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.63(dd，J＝1.8，8.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，
1H)，7.96(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.45(d，J＝1.5Hz，
1H)，8.54(d，J＝7.9Hz，1H)，8.84(d，J＝5.2Hz，1H)，9.06(d，J＝1.5Hz，
1H).
实施例29
3-(4-溴苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
一边加热一边在90℃搅拌多磷酸(3.0g)，在其中一点一点加入实施例28获得的2-(3-溴苯硫基)-1-吡啶-3-基乙酮(0.31g，1.006mmol)。90℃搅拌混合物3小时。冷却反应过的溶液，在加入冰水后，加入5N氢氧化钠水溶液，获得pH8的水层。用乙醚萃取产物。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将获得的剩余物装入硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)，获得3-[4-溴苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(110mg，38％)。将该产物溶于乙醚。一边用冰冷却一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀获得3-(4-溴苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(118mg，36％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.38(dd，J＝7.6，8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，
1H)，8.06(dd，J＝5.5，8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，
1H)，8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.94(d，J＝4.8Hz，1H)，9.07(br s，1H).
实施例30
3-(6-环丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
75℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)环丁基溴(0.05ml，0.5296mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)的DMF(5ml)悬液16小时。冷却反应混合物。加入环丁基溴(0.05ml，0.5296mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)后，75℃搅拌混合物23小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。在剩余物中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀，然后过滤。滤过的沉淀溶于乙醇。在溶液中加入乙醚获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-环丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(69mg，49％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.67(m，1H)，1.80(m，1H)，2.08(m，2H)，
4.79(m，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.81(d，
J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.05(dd，J＝5.8，7.6Hz，1H)，8.66
(d，J＝7.0Hz，1H)，8.88(d，J＝5.5Hz，1H)，9.11(s，1H).
IR(KBr)：3402，3220，3043，2940，2344，2089，1599，1550，1509，
1456，1272，1227，1082，823，805，684cm-1.
实施例31
3-[6-(3-噻吩基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(105mg，0.2922mmol)，噻吩-3-硼酸(50.0mg，0.3907mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(10.0mg，0.01425mmol)的THF(4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.45ml)。混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako PureChemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用6N盐酸萃取。加入50％氢氧化钠水溶液，碱化萃取液，并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚。在溶解的溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(3-噻吩基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(52mg，54％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.69(m，2H)，7.87(dd，J＝1.2，8.5Hz，1H)，
7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.02(m，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，
1H)，8.52(s，1H)，8.58(m，1H)，8.84(d，J＝5.5Hz，1H)，9.10
(s，1H).
IR(KBr)：3423，3100，2520，1560，1317，781，688cm-1.
实施例32
3-[6-(3-呋喃基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(105mg，0.2922mmol)，呋喃-3-硼酸(45.0mg，0.4022mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(10.0mg，0.01425mmol)的THF(4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.45ml)。混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako PureChemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用6N盐酸萃取。加入50％氢氧化钠水溶液，碱化萃取液，并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚。在溶解的溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(3-呋喃基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(72mg，78％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，8.6Hz，
1H)，7.79(m，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝5.5，7.9Hz，
1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)，8.40(d，J＝1.2Hz，1H)，8.67
(d，J＝7.9Hz，1H)，8.88(d，J＝5.5Hz，1H)，9.13(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3423，3048，2447，2107，1563，1321，1164，808，784，
694，596cm-1.
实施例33
3-[6-(2-噻吩基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例13中所得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(105mg，0.2922mmol)，噻吩-2-硼酸(50.0mg，0.3907mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(10.0mg，0.01425mmol)的THF(4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.45ml)。混合物在80℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用6N盐酸萃取。加入50％氢氧化钠水溶液，碱化萃取液，并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚。在溶解的溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(2-噻吩基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(60mg，62％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.18(m，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64
(d，J＝3.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.99(m，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.59(m，1H)，
8.86(d，J＝4.9Hz，1H)，9.10(s，1H).
IR(KBr)：3435，3080，2604，1557，1316，815，689，622cm-1.
实施例34
3-[6-(2-呋喃基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例13所得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(105mg，0.2922mmol)，呋喃-2-硼酸(45.0mg，0.4022mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(10.0mg，0.01425mmol)的THF(4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.45ml)。混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用6N盐酸萃取。加入50％氢氧化钠水溶液，碱化萃取液，并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚。在溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(2-呋喃基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(63mg，69％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.64(dd，J＝1.8，3.7Hz，1H)，7.08(d，J＝3.7Hz，
1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.2，8.5Hz，1H)，7.95
(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.47
(s，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H)，8.85(d，J＝4.3Hz，1H)，9.09(d，
J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3053，2445，2103，1559，1318，1221，1011，803，739，
691，632cm-1.
实施例35
3-(6-己氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
100℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、己基碘(0.08ml，0.5432mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)的DMF(5ml)悬液2小时，然后在110℃下搅拌1小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，获得3-(6-己氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(68mg，50％)。该产物溶于乙醚。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-(6-环己氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(62mg，41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，4H)，1.41
(m，2H)，1.74(m，2H)，4.05(dd，J＝6.4，6.7Hz，2H)，7.09(dd，
J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，
7.99(s，1H)，8.03(dd，J＝5.5，8.2Hz，1H)，8.65(d，J＝7.9Hz，
1H)，8.86(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，9.09(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3050，2934，2493，1602，1552，1468，1266，1235，1044，
1026，809，690cm-1.
实施例36
3-(6-戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
110℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、正戊基碘(0.07ml，0.5372mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)的DMF(5ml)悬液4.5小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得3-(6-戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(116mg，89％)。该产物溶于乙醚。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-(6-戊氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(121mg，82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，4H)，1.39
(m，4H)，1.75(m，2H)，4.05(dd，J＝6.4，6.7Hz，2H)，7.09(dd，
J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，
7.98(s，1H)，8.02(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.63(d，J＝7.9Hz，
1H)，8.85(d，J＝5.5Hz，1H)，9.08(d，J＝1.5Hz，1H).
IR(KBr)：3047，2934，2866，2433，2120，1604，1560，1468，1270，
1235，1020，828，799，691cm-1.
实施例37
3-(6-丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
110℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、丁基碘(0.06ml，0.5217mmol)和无水碳酸钾(80mg，0.5788mmol)的DMF(5ml)悬液22.5小时。冷却反应物。加入丁基碘(0.06ml，0.5217mmol)后，110℃搅拌混合物5小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得3-(6-丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(115mg，92％)。该产物溶于乙醚。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-(6-丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(106mg，75％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.45(m，2H)，1.73
(m，2H)，4.06(dd，J＝6.4，6.7Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.4，8.9Hz，
1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，
7.98(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.59(d，J＝8.2Hz，1H)，8.84(dd，
J＝1.2，5.5Hz，1H)，9.07(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3052，2957，2932，2870，2552，2116，1604，1550，1466，
1272，1235，1046，1010，827，805，688，650cm-1.
实施例38
1-{2-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮盐酸盐的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(200mg，0.5566mmol)、2-乙酰基苯基硼酸(100mg，0.6099mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用2N盐酸萃取。加入稀氢氧化钠水溶液碱化，并用乙醚萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚。在溶解的溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀。过滤沉淀获得1-{2-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮盐酸盐的粉末(144mg，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，7.39(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，
7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.62(dt，
J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，
8.03，(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，8.25(s，
1H)，8.67(d，J＝8.2Hz，1H)，8.88(d，J＝4.28Hz，1H)，9.14(s，
1H).
IR(KBr)：3046，3262，2100，1559，1357，1247，825，775，692，
622cm-1.
实施例39
1-{3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(177mg，0.4926mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(89mg，0.5428mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(17.0mg，0.02422mmol)的THF(9ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.10ml)。混合物在80℃搅拌3小时。冷却反应混合物，在加入3-乙酰基苯基硼酸(16mg，0.09757mmol)后80℃搅拌混合物1小时。冷却反应混合物并用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用2N盐酸萃取。加入稀氢氧化钠水溶液碱化，并用乙醚萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物在乙酸乙酯-己烷中结晶纯化，获得1-{3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮的粉末(90mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(s，3H)，7.44(dd，J＝5.2，7.9Hz，1H)，7.51
(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，
7.86(d，J＝8.24Hz，1H)，7.91-7.96(m，3H)，8.16(d，J＝1.52Hz，
1H)，8.25(s，1H)，8.66(d，J＝3.1Hz，1H)，8.87(s，1H).
IR(KBr)：3076，1673，1406，1354，1267，1235，1026，830，800，
710，693，585cm-1.
实施例40
3-(6-异丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
110℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、异丁基碘(0.10ml，0.8695mmol)和无水碳酸钾(120mg，0.9360mmol)的DMF(5ml)悬液5.5小时。冷却反应物。加入异丁基碘(0.10ml，0.8695mmol)后，110℃搅拌混合物15.5小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得3-(6-异丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(62mg，50％)。该产物溶于乙醚。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-(6-异丁氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(51mg，36％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，2.04(m，1H)，3.84
(d，J＝6.7Hz，2H)，7.10(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.02(dd，J＝5.5，7.9Hz，
1H)，8.63(dt，J＝1.8，8.2Hz，1H)，8.86(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，
9.09(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3012，2917，2871，1602，1548，1455，1277，1256，1225，
1050，1028，806，687，617cm-1.
实施例41
3-(6-丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
110℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(100mg，0.4400mmol)、丙基溴(0.10ml，1.101mmol)和无水碳酸钾(160mg，1.158mmol)的DMF(5ml)悬液3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得3-(6-丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(76mg，64％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-(6-丙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(50mg，42％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.76(m，2H)，4.02(t，
J＝6.7Hz，2H)，7.10(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.04(dd，J＝5.5，7.9Hz，
1H)，8.66(dt，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.87(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，
9.10(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3025，2935，2481，1607，1552，1509，1467，1448，1414，
1388，1363，1329，1310，1270，1235，892，830，804，690，649，
622cm-1.
实施例42
3-[6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(225mg，0.6261mmol)，3，4-甲二氧苯基硼酸(125mg，0.7533mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(22.0mg，0.03134mmol)的THF(5ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.35ml)。混合物在80℃搅拌4小时。冷却后，加入3，4-甲二氧苯基硼酸(52.0mg，0.3134mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(10.0mg，0.01425mmol)。混合物在80℃搅拌1.5小时。冷却反应混合物，用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用乙酸乙酯萃取滤液，用水，然后用饱和盐水洗涤。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚-乙酸乙酯。在溶解的溶液中加入6N盐酸水溶液获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(151mg，65％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.08(s，2H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27
(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，
8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，
8.16(s，1H)，8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(d，J＝8.2Hz，1H)，8.84
(d，J＝5.5Hz，1H)，9.09(d，J＝2.1Hz.1H).
IR(KBr)：3477，3055，2619，1559，1502，1469，1256，1227，1042，
934，801，685cm-1.
实施例43
3-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
110℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(250mg，1.100mmol)、乙基溴(0.10ml，1.340mmol)和无水碳酸钾(200mg，1.447mmol)的DMF(10ml)悬液3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得3-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(240mg，85％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(218mg，68％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，
7.09(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，
J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.06(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.68
(d，J＝7.9Hz，1H)，8.88(d，J＝5.5Hz，1H)，9.11(s，1.H).
IR(KBr)：3044，2984，2919，2874，2362，2109，1982，1598，1555，
1508，1468，1455，1280，1231，1056，941，802，683cm-1.
实施例44
1-{4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(200mg，0.5566mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(100mg，0.6099mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌3小时。冷却反应混合物，用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液。加入6N盐酸，过滤收集形成的沉淀。将沉淀溶于5N氢氧化钠，用乙醚萃取，并用水，然后用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。蒸发溶剂获得1-{4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮(69mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.64(s，3H)，7.43(dd，J＝4.6，7.6Hz，1H)，7.52(s，
1H)，7.67(dd，J＝1.8，8.6，1H)，7.75(d，J＝8.2，2H)，7.89-7.92
(m，2H)，8.04(d，J＝8.6Hz，2H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.66(s，
1H)，8.86(s，1H).
IR(KBr)：3060，3027，1678，1604，1358，1268，819，715cm-1.
实施例45
3-[6-(N，N-二甲基-2-氨基乙氧基)苯并[b]噻吩-3-基)吡啶二马来酸盐的制备
80℃搅拌实施例8中获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-酚(200mg，0.8800mmol)、2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(150mg，1.041mmol)和无水碳酸钾(280mg，2.026mmol)的DMF(10ml)悬液24小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得3-[6-(N，N-二甲基-2-氨基乙氧基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(110mg，42％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1M马来酸的乙醇溶液，获得沉淀。过滤沉淀，获得3-[6-(N，N-二甲基-2-氨基乙氧基)苯并[b]噻吩-3-基)吡啶二马来酸盐(92mg，20％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.88(s，6H)，3.57(dd，J＝4.9，5.2Hz，2H)，
4.41(dd，J＝4.9，5.2Hz，2H)，6.13(s，4H)，7.14(dd，J＝2.4，8,8Hz，
1H)，7.55(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，
J＝8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.02(ddd，J＝1.8，2.1，7.9Hz，1H)，
8.63(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.81(d，J＝1.8Hz，1H).
实施例46
3-(6-异丁基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(200mg，0.5566mmol)的THF(5ml)溶液中，在氮气下加入0.5M溴化异丁基锌的THF溶液(1.2ml)。加入四(三苯膦)钯(O)(32mg，0.02769mmol)后，混合物在80℃搅拌1.5小时。冷却反应混合物溶液，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌适当时间，用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，获得3-(6-异丁基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(48mg，32％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，以获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-异丁基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(48mg，28％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.88(d，J＝6.7Hz，6H)，1.92(m，J＝6.7Hz，
1H)，2.61(d，J＝6.7Hz，2H)，7.31(dd，J＝1.2，8.5Hz，1H)，7.84
(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.03(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，
8.11(s，1H)，8.65(d，J＝7.9Hz，1H)，8.86(d，J＝5.5Hz，1H)，9.11
(br s，1H).
IR(KBr)：3437，3081，2922，1617，1563，1500，1459，803cm-1.
实施例47
3-[6-(4-甲硫基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(105mg，0.2922mmol)，4-甲硫基苯基硼酸(67mg，0.3988mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(10.0mg，0.01425mmol)的THF(4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.450ml)。混合物在80℃搅拌3小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用6N盐酸萃取。加入50％氢氧化钠水溶液，碱化萃取液，并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚。在溶解的溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(4-甲硫基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(89mg，82％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.52(s，3H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75
(d，J＝7.9Hz，2H)，7.79(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，
1H)，8.03(dd，J＝6.1，7.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.45(d，J＝1.2Hz，
1H)，8.65(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.88(d，J＝5.5Hz，1H)，9.13(br
s，1H).
IR(KBr)：3050，2367，2107，1561，1320，807cm-1.
实施例48
3-{[6-(2-三氟甲基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基}吡啶盐酸盐的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(190mg，0.5287mmol)，2-三氟甲基苯基硼酸(110mg，0.5792mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.20ml)。混合物在80℃搅拌3.5小时。冷却后，加入2-三氟甲基苯基硼酸(40mg，0.2106mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(10.0mg，0.01425mmol)。混合物在80℃搅拌20.5小时。冷却反应混合物，用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用6N盐酸萃取。加入50％氢氧化钠水溶液，碱化萃取液，并用乙醚萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物溶于乙醚。在溶解的溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液获得沉淀。过滤沉淀获得3-{[6-(2-三氟甲基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基}吡啶盐酸盐(112mg，54％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.43(d，J＝10Hz，1H)，7.48(d，J＝10Hz，1H)，
7.66(t，J＝10Hz，1H)，7.76(t，J＝10Hz，1H)，7.87(d，J＝5Hz，1H)，
7.79-8.01(m，2H)，8.11(s，1H)，8.25(s，1H)，8.62(d，J＝5Hz，
1H)，8.86(d，J＝5Hz，1H)，9.12(s，1H).
IR(KBr)：3067，2345，2072，1561，1313，1179，1126，1109，1036，
802，767，688，624cm-1.
实施例49
{3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}胺的制备
在实施例23获得的3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯胺(100mg，0.3307mmol)和丙酮(50mg，0.8609mmol)的甲醇(2ml)悬液中加入氰基硼氢化钠(30mg，0.4774mmol)和乙酸(50mg，0.8326mmol)。室温搅拌混合物23小时。然后在反应混合物中加入稀盐酸，至pH2，室温再搅拌7小时。真空蒸发除去溶剂。用氯仿洗涤水层，加入稀氢氧化钠溶液碱化，并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。用稀盐酸和饱和碳酸氢钠溶液中和洗脱液，形成沉淀。过滤沉淀获得异丙基{3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]苯基}胺(30mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(d，J＝6.1Hz，6H)，3.59(br s，1H)，3.71
(m，1H)，6.59(dd，J＝1.5，7.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝1.8，2.1Hz，
1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.24(m，2H)，7.42(m，1H)，
7.46(s，1H)，7.62(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，
1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，8.65(br s，
1H)，8.87(br s，1H).
IR(KBr)：3304，3030，2963，1601，1510，1327，1226，1173，823，
755，713cm-1.
实施例50
3-(6-环己基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
在氩气下，在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(100mg，0.2783mmol)的THF(2ml)溶液中加入0.5M环己基溴化锌的THF溶液(1.2ml)。再加入四(三苯膦)钯(O)(16mg，0.01385mmol)后，混合物在80℃搅拌2小时。冷却反应混合物，加入饱和的氯化铵水溶液，搅拌适当时间，用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得3-(6-环己基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(45mg，55％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-环己基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(40mg，44％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(m，1H)，1.38-1.50(m，4H)，1.71-1.85
(m，5H)，2.66(m，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，
1H)，7.96(s，1H)，8.01(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，
8,62(d，J＝7.9Hz，1H)，8.85(d，J＝5.5Hz，1H)，9.09(s，1H).
IR(KBr)：3029，2922，2372，2109，1556，1449，1312，813，685，
621cm-1.
实施例51
3-[6-(3-异丙氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐的制备
100℃搅拌实施例17获得的3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]-苯酚(300mg，0.9889mmol)，异丙基溴(0.10ml，1.0692mmol)和无水碳酸钾(160mg，1.1577mmol)的DMF(15ml)悬液22小时。冷却反应混合物。加入异丙基溴(0.10ml，1.0692mmol)和无水碳酸钾(160mg，1.1577mmol)后，100℃搅拌混合物21小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水，然后用饱和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，获得3-[6-(3-异丙氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(280mg，82％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(3-异丙氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶盐酸盐(180mg，48％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(d，J＝5.8Hz，6H)，4.75(sept，J＝5.8Hz，
1H)，6.95(dd，J＝2.1，7.9Hz，，1H)，7.28(m，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，
1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.98
(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，
8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.70(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(d，J＝4.6Hz，
1H)，9.15(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3421，2975，1577，1543，1458，1204，1116，778，683
cm-1.
实施例52
3-(6-丙基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐的制备
在氩气下，在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(150mg，0.4174mmol)的THF(3ml)溶液中加入0.5M正丙基溴化锌的THF溶液(1.8ml)。在加入四(三苯膦)钯(O)(24mg，0.02077mmol)后，混合物在80℃搅拌1小时。冷却后，在反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，搅拌适当时间，用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得3-(6-丙基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶(54mg，51％)。该产物溶于乙醇。一边用冰冷却，一边在产物溶液中加入1N氯化氢-乙醚溶液，获得沉淀。过滤沉淀获得3-(6-丙基苯并[b]噻吩-3-基)吡啶盐酸盐(49mg，41％)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(sext，J＝7.3Hz，
2H)，2.71(t，J＝7.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，
1H)，7.93(s，1H)，8.00(m，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61
(m，1H)，8.85(br d，J＝4.9Hz，1H)，9.09(s，1H).
IR(KBr)：3421，3045，2925，2471，2113，1559，1315，1261，1223，
808，691cm-1.
实施例53
3-[6-(3-硝基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(206mg，0.5733mmol)、3-硝基苯基硼酸(105mg，0.6290mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(20.0mg，0.02849mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.00ml)。将混合物在80℃搅拌5小时。冷却反应混合物，用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得3-[6-(3-硝基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]吡啶(72mg，38％)的粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(dd，J＝4.9，7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，
7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.91(ddd，
J＝1.5，1.8，7.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(m，1H)，
8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.52(t，J＝1.8Hz，1H)，8.66
(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.86(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(KBr)：3096，1529，1345，813，777，734，712cm-1.
实施例54
异丙基[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]胺的制备
在实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(2.63g，7.319mmol)、二苯酮亚胺(1.47ml，8.760mmol)和碳酸铯(3.34g，10.25mmol)和(R)-(+)-2，2′-二(二苯膦)-1，1′-联萘(BINAP)(137mg，0.2200mmol)的THF(25ml)悬液中加入乙酸钯(II)(33mg，0.1470mmol)。65℃搅拌混合物15.5小时。冷却混合物，然后加入2N盐酸，在室温下再搅拌3小时。用乙酸乙酯洗涤反应混合物。用稀氢氧化钠水溶液碱化水层，并用乙酸乙酯萃取。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的剩余物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-3∶2)。使得到的淡黄色油状物质在冰箱内放置过夜，获得3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基胺(1.38g，83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.33(br s，2H)，6.75(dd，J＝1.8，8.6Hz，
1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.96
(dt，J＝2.1，7.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，8.76(dd，
J＝0.9，2.4Hz，1H).
IR(KBr)：3197，1604，1524，1465，1426，1349，1320，1297，1243，
1188，1038，812，766，714cm-1.
在上述获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-胺(116mg，0.5126mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入乙酸(3滴)和氰基硼氢化钠(16mg，0.2548mmol)。再加入丙酮(0.045ml，0.6129mmol)后，混合物在室温下反应19小时。然后加入氰基硼氢化钠(16mg，0.2548mmol)和丙酮(0.045ml，0.6129mmol)，然后室温搅拌4小时。加入2N盐酸(4ml)后，用稀氢氧化钠水溶液碱化反应混合物。减压蒸发甲醇。用乙酸乙酯萃取水层。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。在石油醚中结晶获得异丙基[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]胺的粉末(101mg，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，J＝6.1Hz，6H)，3.67(br s，1H)，3.69
(sept，J＝6.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，
1H)，7.09(s，1H)，7.36(dd，J＝4.9，7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.9Hz，
1H)，7.85(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，
8.81(d，J＝1.5Hz，1H).
IR(KBr)：3329，2965，1606，1561，1525，1482，1460，1334，1254，
817，755，739，714cm-1.
实施例55
4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]吗啉二盐酸盐的制备
在氮气气氛下，在三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(31mg，0.03385mmol)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(37mg，0.0674mmol)和叔丁氧基钠(97mg，1.009mmol)的甲苯(5ml)悬液中加入实施例13获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基＝三氟甲磺酸酯(241mg，0.6707mmol)的甲苯(2ml)和吗啉(88微升，1.009mmol)的溶液。混合物在100℃反应5.5小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用2N盐酸萃取。用稀氢氧化钠水溶液碱化水层，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。得到的剩余物进行碱性硅胶柱层析(己烷∶乙醚＝1∶1)。通过在1N氯化氢-乙醚中结晶，从洗脱液中获得4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]吗啉二盐酸盐的粉末(73mg，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.25(t，J＝4.9Hz，4H)，3.81(t，J＝4.9Hz，
4H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，
1H)，8.00(s，1H)，8.12(dd，J＝5.5，7.3Hz，1H)，8.75(d，J＝7.3Hz，
1H)，8.90(d，J＝5.5Hz，1H)，9.14(s，1H).
IR(KBr)：3263，3062，2559，1559，1455，1405，1317，1321，1266，
1118，1055，910，795，679，620cm-1.
实施例56
N1-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]乙酰胺的制备
在实施例54获得的[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]胺(100mg，0.4419mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(0.5ml)，室温搅拌混合物45分钟。反应混合物倾倒入冰水。过滤形成的沉淀，用乙酸乙酯，然后用乙醚洗涤，获得N1-[3-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-6-基]乙酰胺的淡红色粉末(60mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(s，3H)，7.25(m，1H)，7.38(s，1H)，7.40
(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(m，1H)，
8.42(m，1H)，8.62(m，1H)，8.81(m，1H).
IR(KBr)：3282，3085，1661，1582，1539，1469，1397，1371，1334，
1280，800，712cm-1.
实施例57
类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶抑制活性的测量
根据T.Sergejew和R.W.Hartmanm(J.Enzyme Inhibition，8，113(1994))的方法进行实验。即对大鼠(SD，雄性)的睾丸进行匀浆和离心，获得微粒体。将实施例1-56制备的每一种本发明的化合物分别放在微量试管(1.5ml，Eppendorf Co.)中。加入100微升微粒体蛋白溶液(用50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)调节蛋白质浓度至0.1mg/ml)、140微升125nmol的NADPH溶液，和10微升6.25nmol 17α-羟基孕酮，37℃孵育混合物20分钟。在混合物中依次加入50微升1N盐酸和1000微升乙酸乙酯。振摇离心混合物。用250微升50mM的磷酸缓冲液(pH7.4)和50微升1N盐酸洗涤乙酸乙酯层，离心并浓缩。将浓缩液溶于100微升乙腈。对10微升该溶液进行高效液相层析。测量底物和产物(雄甾烯二酮和睾酮)量，以计算酶活性。在该实验中，提供未加入测试化合物的样品作为对照组。用下式(1)，使用底物和获得的产物量计算类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20-裂解酶抑制剂活性(％)。表1显示了主要结果。
抑制活性(％)
Figure A0180965600481
表1
  实施例 抑制活性(％)
    236789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748     8993605963717110093919373100376810030731008376156422510010010010010061608045647995579746331005354
表1(续)
  实施例 抑制活性(％)
    4950515253545556     6780379386989463
酶来源：大鼠睾丸微粒体
测试化合物浓度：300nM
底物浓度：25μM(17α-羟基睾酮)
NADPH浓度：500μM
工业应用性
本发明提供了新的苯并噻吩衍生物。本发明的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的强大抑制活性。它们还显示芳化酶的抑制活性。由于其活性，本发明的化合物可用作各种由于雄激素和雌激素引起的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、男性型秃头、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌的预防和/或治疗剂。

Claims (3)

1.具有式(I)的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中Ar是取代或未取代的芳族杂环基；R是羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、吗啉代基、氨基、被一个或多个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取代的氨基、氰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基低级烷基、取代或未取代的苯基低级烷氧基、或取代或未取代的芳族杂环基；其中低级烷基是具有1-7个碳原子的直链、支链或环状的烃类，其中烃可被卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代或未取代的氨基、硝基或氰基取代；卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；作为R代表的取代的苯基、取代的苯氧基、取代的苯基低级烷基或取代的苯基低级烷氧基，或Ar或R代表的取代的芳族杂环基的取代基，包括羟基、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、可被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代或未取代的氨基、硝基和氰基，其中取代基的数目可以是1-3，两个取代基可联合形成低级亚烷基二氧基。
2.类固醇17α-羟化酶和/或C17-20裂解酶的抑制剂，其特征在于，该抑制剂含有权利要求1所述的苯并噻吩衍生物或其盐。
3.含有权利要求1所述的苯并噻吩衍生物或其盐的药物组合物。
CN01809656A 2000-05-18 2001-05-18 新颖苯并噻吩衍生物 Pending CN1429224A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000146579 2000-05-18
JP146579/2000 2000-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1429224A true CN1429224A (zh) 2003-07-09

Family

ID=18652911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01809656A Pending CN1429224A (zh) 2000-05-18 2001-05-18 新颖苯并噻吩衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20030130340A1 (zh)
EP (1) EP1283209A4 (zh)
KR (1) KR20030045673A (zh)
CN (1) CN1429224A (zh)
AU (1) AU5878001A (zh)
CA (1) CA2409821A1 (zh)
HU (1) HUP0302473A2 (zh)
IL (1) IL152894A0 (zh)
MX (1) MXPA02011353A (zh)
NO (1) NO20025475L (zh)
WO (1) WO2001087878A1 (zh)
ZA (1) ZA200210202B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004485A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof
EA019612B1 (ru) 2009-07-08 2014-04-30 Байер Кропсайенс Аг Замещенные производные фенил(окси/тио)алканолов
CN104262272A (zh) * 2009-07-08 2015-01-07 拜耳作物科学公司 苯基(氧基/硫基)烷醇衍生物
CA2782797C (en) 2009-10-02 2018-08-07 Avexxin As Anti inflammatory 2-oxothiazoles and 2 -oxooxazoles
JP6371312B2 (ja) 2013-01-29 2018-08-08 アヴェクシン エーエス 坑炎症および抗腫瘍２−オキソチアゾール化合物ならびに２−オキソチオフェン化合物
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659717A (en) * 1985-08-21 1987-04-21 Eli Lilly And Company Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
WO1995024406A1 (fr) * 1994-03-10 1995-09-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. NOUVEAU DERIVE de 2-(IMIDAZOLYLMETHYL)THIAZOLE ET COMPOSITION MEDICALE ISSUE DE CE DERIVE
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
US6391891B1 (en) * 1997-08-09 2002-05-21 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
EP1070715A4 (en) * 1998-03-19 2002-10-17 Nihon Nohyaku Co Ltd ARYLPIPERIDINE AND THEIR USE
AU3053199A (en) * 1998-04-01 1999-10-25 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused thiophene derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU2489002A (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Hoffmann La Roche Benzofuran and benzothiophene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1283209A4 (en) 2003-07-09
CA2409821A1 (en) 2002-11-18
EP1283209A1 (en) 2003-02-12
HUP0302473A2 (hu) 2003-11-28
IL152894A0 (en) 2003-06-24
ZA200210202B (en) 2004-03-17
AU5878001A (en) 2001-11-26
NO20025475D0 (no) 2002-11-15
KR20030045673A (ko) 2003-06-11
US20030130340A1 (en) 2003-07-10
WO2001087878A1 (fr) 2001-11-22
NO20025475L (no) 2003-01-15
MXPA02011353A (es) 2005-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1151155C (zh) 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物
CN1110495C (zh) 芳烷基二嗪酮，其制备方法及其药物制剂
CN1193025C (zh) 新的1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1032203C (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN1281604C (zh) 取代吡唑化合物
CN1097044C (zh) 紫杉烷衍生物以及含有该衍生物的药物
CN1308297C (zh) 氨基磺酸苯基酯衍生物
CN1489581A (zh) 喹唑啉酮衍生物
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1915231A (zh) 非甾体化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用
CN1268133A (zh) 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶
CN1668610A (zh) 苯基－[4－(3－苯基－1h－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物
CN1129937A (zh) 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物
CN1434805A (zh) 选择性神经激肽拮抗剂
CN1060841A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN1058964C (zh) 支链氨基被取代的噻唑、其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1117732C (zh) 新型二氢萘化合物及其制备方法
CN1656086A (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1478092A (zh) 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用
CN1039228C (zh) 叔胺化合物、其盐，及含该类化合物或其盐的药物组合物
CN1217723A (zh) 二氮杂䓬酮、其生产和用途
CN1741995A (zh) 异吲哚啉衍生物
CN1471521A (zh) 氨基烷基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩类,它们的制备方法与含有它们的组合物
CN1074680A (zh) 噻唑烷化合物，其制备及其治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication