CN1074680A

CN1074680A - 噻唑烷化合物，其制备及其治疗用途

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Publication number: CN1074680A
Application number: CN92115234A
Authority: CN
Inventors: 吉冈孝雄; 西刚秀; 金井勉; 相泽有一; 和田邦雄; 藤田岳; 掘越大能
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1992-12-26
Publication date: 1993-07-28
Anticipated expiration: 2007-12-26
Also published as: ES2078671T3; AU654223B2; IL104238A; CA2086277A1; HK196095A; FI925849A0; MX9207595A; DE69204041D1; NO924964D0; RU2095354C1; TW211007B; NZ245612A; EP0549365A1; FI925849A; NO924964L; ZA9210021B; JPH05239041A; JP2833949B2; EP0549365B1; DE69204041T2

Abstract

式(I)化合物(其中：R¹是烷基；R²和R³各自为烷基或烷氧基，或R²和R³一起形成任意取代的苯环，当R²和R³一起形成所述苯环时，R¹是氢、卤素或烷基；R⁴和R⁵是氢，或R⁴和R⁵一起代表碳- 碳单键；Y¹和Y²各自为氢，烷基，酰基或任意取代的苯甲酰基，萘甲酰基，吡啶羰基或喹啉羰基；W是单键或亚烷基；以及Z是氢或阳离子)，具有有价值的治疗和预防活性，包括抗糖尿病活性。

Description

本发明涉及一系列噻唑烷衍生物，特别是以在其分子中存在氢醌基或萘氢醌基为特征的噻唑烷衍生物。这些化合物具有有价值的治疗和预防活性，包括抗糖尿病活性。因此，本发明还提供用这些化合物治疗糖尿病及糖尿病并发症的方法和组合物，如下文更详尽的描述，本发明还提供了制备这些新化合物的方法。

取代烷氧苄基连在噻唑烷-2，4-二酮基5-位上的许多化合物是已知的。这些化合物一般可以通过式（A）表示：

例如，欧洲专利公开号8203公开了式（A）所示的一系列这类化合物，其中R^a可以是烷基或环烷基。欧洲专利公开号139421公开了这类化合物，其中相当于上式（A）中R^a的基团是苯并二氢吡喃或类似的基团，Y.Kawamatsu等人[Chem.Pharm.Bull.，30，3580-3600（1982）]公开了许多这种式（A）化合物，其中R^a可以是苯基、各种取代苯基、烷基氨基、环烷基、萜烯基和杂环基。

上述所有现有技术的噻唑烷衍生物都具有降低血糖浓度的能力，据信这是通过减少外周系统中胰岛素抵抗力而实现的。

然而，目前认为与本发明化合物最为相近的现有技术化合物公开在欧洲专利公开号441605（被转让给本发明受让人）中，因为象本发明化合物一样，这些化合物可以包含氢醌基或萘氢醌基，不过它们以不同的方式连到式-（CH₂）n亚烷基上。

现已发现一系列新的化合物，它们除了能够减少外周组织中胰岛素抵抗力（这是大多数现有技术化合物抗糖尿病活性的唯一基础），还具有其他活性，例如，象欧洲专利公开号441605的化合物一样，本发明化合物能够抑制肝脏中肝糖原异生作用，这是糖尿病的病因之一。这些附加的活性与低毒性的结合意味着本发明化合物比现有技术化合物更为有效，并且能够治疗更多疾病。令人惊奇地发现本发明化合物比现有技术欧洲专利公开号441605的化合物具有更好的活性。

因此，本发明的一个目的是提供具有氢醌基或萘氢醌基的一系列新的噻唑烷化合物。

本发明的另一个目的是提供具有有用的治疗活性如抗糖尿病活性的这类化合物。

其他目的和优点将见于下文的描述。

因此，本发明化合物是式（Ⅰ）化合物：

其中：

R¹代表具有1至5个碳原子的的烷基;

R²和R³相同或不同，各自代表具有1至5碳原子的烷基或具有1至5个碳原子的烷氧基，或

R²和³一起形成苯环，该苯环是未取代的或被至少一个选自下文定义的取代基A所取代，当R²和³一起形成所述苯环时，R¹代表氢原子，卤原子或具有1至5个碳原子的烷基;

R⁴和R⁵均代表氢原子，或R⁴和R⁵一起代表碳-碳单键（在所指二个相连的碳原子间形成双键）;

Y¹和Y²彼此相同或不同，各自代表：

氢原子，

具有1至5个碳原子的烷基，

具有1至7个碳原子的脂族羧酰基，或

苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶羰基或喹啉羰基，它们是未取代的或被至少一个选自下文定义的取代基A所取代;

W代表单键或具有1至5个碳原子的亚烷基;

Z代表氢原子或1/X当量的阳离子，其中X为阳离子上的电荷;

取代基A选自具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的烷氧基及卤原子。

本发明还提供治疗或预防糖尿病或血脂过高的药物组合物，它包括与药物可以可接受的载体或稀释剂混合的有效量的活性化合物，其中所述化合物选自上文定义的式（Ⅰ）化合物。

本发明进一步提供治疗或预防包括人在内的哺乳动物的糖尿病或血脂过高的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的活性化合物，其中所述活性化合物选自上文定义的式（Ⅰ）化合物。

本发明还提供制备本发明化合物的方法，该方法在下文将作更详细的描述。

在本发明化合物中，当R¹、R²、R³、Y¹、Y²或取代基A代表烷基时，它可以是具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和异戊基。其中优选具有1至4个碳原子的烷基，最优选甲基。

当R²的R³一起形成苯环（即苯环同与其稠合的环形成萘氢醌基）时，它可以是未取代的，或可以在R²和R³代表的环上具有一个或多个选自如下文举例的取代基A的取代基。此外，在此情况下，R¹可以代表氢原子、卤原子或上面例举的烷基之一。在此情况下，取代基A可以选自如上文所例举的，具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的烷氧基和卤原子。

当所得到的稠合苯环被取代时，对取代基的数目没有特别的限制，只是可能受到诸如可取代位置的数目或空间位阻的限制。通常可能是1至4个取代基，不过优选较少的取代基，一般1至3个为较优选的，1或2个为更优选的。最优选在此稠合苯环上无取代基。

当R²、R³或取代基A代表烷氧基时，它可以是具有1至5个碳原子的直链或支链烷氧基，实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基和异戊氧基。其中优选具有1至4个碳原子的烷氧基，最优选甲氧基。

当R¹或取代基A代表卤原子时，它可以是例如氯、氟或溴原子，优选氯或氟原子，最优选氯原子。

当Y¹和/或Y²代表具有1至7个碳原子的脂族羧酰基时，它可以是直链或支链基团，这种酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基（Valeryl）、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基（Pentanoyl）和己酰基。其中优选具有2至4个碳原子的直链或支链脂族羧酰基，最优选乙酰基。

当Y¹和/或Y²代表任意取代的苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶羰基或喹啉羰基时，这类基团的实例包括苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基和喹啉-4-羰基。其中优选任意取代的苯甲酰基或任意取代的吡啶羰基，最优选烟酰基。

W可以代表单键或亚烷基。当W代表亚烷基时，它可以是具有1至5个碳原子的直链或支链亚烷基。亚烷基所连接的键一端连在氢醌基或萘氢醌基上，另一端连在氧原子上，这些键可以在同一碳原子上或在不同的碳原子上。当键在同一碳原子上时，有时将这种基团称作“亚烷基”（RCH＝）。但是，常用的一般术语“亚烷基”既包括键在同一碳原子上的基团，也包括键在不同碳原子上的基团。这些基团的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、甲基亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基和3-甲基四亚甲基。其中优选具有1至4个碳原子的亚烷基（可以是直链或支链基团），最优选具有2或3个碳原子的直链亚烷基。

Z可以代表氢原子或阳离子。当阳离子具有多个电荷，例如2+时，Z代表当量数的阳离子，这个数目是阳离子电荷的倒数。例如，当Z代表碱金属时，这种碱金属的实例包括锂、钠或钾，这些金属具有电荷1+，对于每当量式（Ⅰ）化合物来说，Z表示1当量金属。当Z代表碱土金属时，这种碱土金属的实例包括钙或钡，这些金属具有电荷2+，对于每当量式（Ⅰ）化合物来说，Z表示1/2当量金属。当Z代表碱性氨基酸时，这种氨基酸的实例包括赖氨酸或精氨酸，这些酸具有电荷1+，对于每当量式（Ⅰ）化合物来说，Z表示1当量酸。

优选Z代表碱金属、1/2当量碱土金属或碱性氨基酸。

本发明化合物必然在噻唑烷环5-位上至少含有一个不对称碳原子，而且在其分子中可能含有几个不对称碳原子，这取决于由R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W所代表的基团和原子的性质。因此它们能形成旋光异构体。它们也能形成互变异构体，这是由于通过在噻唑环2-和4-位上的氧代基形成的酰亚胺基向式-N＝C（OH）-基的互变作用。尽管这些旋光异构体和互变异构体在此均用一个分子式表示，但本发明既包括单一分离的异构体又包括混合物，包括其外消旋体。当使用立体有择合成式方法或以旋光化合物作为起始原料时，可以直接制备单一的异构体;另一方面，如果制备的是异构体混合物，可以通过常用的拆分方法得到单一的异构体。

本发明优选的一类化合物是下面的式（Ⅰ）化合物，其中：

R¹代表具有1至5个碳原子的烷基;

R²和R³相同或不同（特别优选相同），各自代表具有1至5个碳原子的烷基，或具有1至5个碳原子的烷氧基、或R²和R³一起形成苯环，它可以是未取代的，或被至少一个选自上文定义的取代基A的取代基所取代，当R²和R³一起形成所述苯环时，R¹代表氢原子、卤原子或具有1至5个碳原子的烷基;

R⁴和R⁵各自代表氢原子;

Y¹和Y²相同，各自代表氢原子、甲基、乙酰基、苯甲酰基或烟酰基;

W代表具有1至5个碳原子的亚烷基;和

Z代表氢原子或钠原子。

本发明较优选的一类化合物是下面的式（Ⅰ）化合物，其中：

R¹代表具有1至5个碳原子的烷基;

R²和R³相同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基，或R²和R³一起形成未取代的苯环，当R²和R³一起形成所述苯环时，R¹代表氢原子、甲基或氯原子，较优选氢原子;

R⁴和R⁵各自代表氢原子;

Y¹和Y²相同，各自代表氢原子、甲基或乙酰基，较优选甲基或乙酰基;

W代表具有2至4个碳原子的亚烷基;和

Z代表氢原子或钠原子。

本发明最优选的一类化合物是下面的式（Ⅰ）化合物，其中：

R¹、R²和R³各自代表甲基;

Y¹和Y²相同，各自代表甲基或乙酰基;

W代表亚乙基或三亚甲基;和

Z代表氢原子或钠原子。

本发明化合物的具体实例是具有下面式（Ⅰ-1）至（Ⅰ-3）的化合物，其中取代基分别在表1至3中定义，即表1涉及式（Ⅰ-1）。表2涉及式（Ⅰ-2），表3涉及式（Ⅰ-3）。在这些表中对某些基团使用下列缩写;另外，使用国际公认的标准符号来定义原子：

Ac 乙酰基

Boz 苯甲酰基

Bu 丁基

Byr 丁酰基

Et 乙基

Me 甲基

Nic 烟酰基

iPr 异丙基

表1

化合物号 R¹R²R³Y¹Y²W Z

1-1 Me Me Me H H 单键 H

1-2 Me Me Me H H 单键 Na

1-3 Me Me Me H H -CH₂- H

1-4 Me Me Me H H -CH₂- Na

1-5 Me Me M H H -(CH₂)₂- H

1-6 Me Me Me H H -(CH₂)₂- Na

1-7 Me Me Me H H -(CH₂)₃- H

1-8 Me Me Me H H -(CH₂)₃- Na

1-9 Me Me Me H H -(CH₂)₄- H

1-10 Me Me Me H H -(CH₂)₄- Na

1-11 Me Me Me Me Me 单键 H

1-12 Me Me Me Me Me 单键 Na

1-13 Me Me Me Me Me -CH₂- H

1-14 Me Me Me Me Me -CH₂- Na

1-15 Me Me Me Me Me -(CH₂)₂- H

1-16 Me Me Me Me Me -(CH₂)₂- Na

1-17 Me Me Me Me Me -(CH₂)₃- H

1-18 Me Me Me Me Me -(CH₂)₃- Na

1-19 Me Me Me Me Me -(CH₂)₄- H

1-20 Me Me Me Me Me -(CH₂)₄- Na

1-21 Me Et Et Me Me -(CH₂)₂- Na

1-22 Me Bu Bu Me Me -(CH₂)₃- H

1-23 Me Me Me Ac Ac 单键 H

1-24 Me Me Me Ac Ac 单键 Na

1-25 Me Me Me Ac Ac -CH₂- H

1-26 Me Me Me Ac Ac -CH₂- Na

1-27 Me Me Me Ac Ac -(CH₂)₂- H

1-28 Me Me Me Ac Ac -(CH₂)₂- Na

表1（续）

化合物号 R¹R²R³Y¹Y²W Z

1-29 Me Me Me Ac Ac -(CH₂)₃- H

1-30 Me Me Me Ac Ac -(CH₂)₃- Na

1-31 Me Me Me Ac Ac -(CH₂)₄- H

1-32 Me Me Me Ac Ac -(CH₂)₄- Na

1-33 Et Et Et Ac Ac -(CH₂)₂- H

1-34 iPr iPr iPr Byr Byr -(CH₂)₃- H

1-35 Me MeO MeO H H 单键 H

1-36 Me MeO MeO H H -CH₂- H

1-37 Me MeO MeO H H -(CH₂)₂- Na

1-38 Me MeO MeO H H -(CH₂)₃- H

1-39 Me MeO MeO H H -(CH₂)₃- Na

1-40 Me MeO MeO H H -(CH₂)₄- H

1-41 Me MeO MeO H H -(CH₂)₄- Na

1-42 Me MeO MeO Me Me 单键 H

1-43 Me MeO MeO Me Me 单键 Na

1-44 Me MeO MeO Me Me -CH₂- H

1-45 Me MeO MeO Me Me -CH₂- Na

1-46 Me MeO MeO Me Me -(CH₂)₂- H

1-47 Me MeO MeO Me Me -(CH₂)₂- Na

1-48 Me MeO MeO Me Me -(CH₂)₃- H

1-49 Me MeO MeO Me Me -(CH₂)₃- Na

1-50 Me MeO MeO Me Me -(CH₂)₄- H

1-51 Me MeO MeO Me Me -(CH₂)₄- Na

1-52 Me MeO MeO Ac Ac 单键 H

1-53 Me MeO MeO Ac Ac 单键 Na

1-54 Me MeO MeO Ac Ac -CH₂- H

1-55 Me MeO MeO Ac Ac -CH₂- Na

1-56 Me MeO MeO Ac Ac -(CH₂)₂- H

表1续

化合物号 R¹R²R³Y¹Y²W Z

1-57 Me MeO MeO Ac Ac -(CH₂)₂- Na

1-58 Me MeO MeO Ac Ac -(CH₂)₃- H

1-59 Me MeO MeO Ac Ac -(CH₂)₃- Na

1-60 Me MeO MeO Ac Ac -(CH₂)₄- H

1-61 Me MeO MeO Ac Ac -(CH₂)₄- Na

1-62 Me Me Me Boz Boz -(CH₂)₂- H

1-63 Me Me Me Boz Boz -(CH₂)₃- H

1-64 Me Me Me Nic Nic -(CH₂)₂- H

1-65 Me Me Me Nic Nic -(CH₂)₃- H

1-66 Me Me Me 4-MeBoz 4-(Me)Boz -(CH₂)₃- H

1-67 Me Me Me 2-MeOBoz 2-MeOBoz -(CH₂)₂- H

1-68 iPr Me Me 3-ClBoz 3-ClBoz -(CH₂)₃- H

表2

化合物号 R¹Y¹Y²W Z

2-1 H H H -CH₂- H

2-2 Me H H -CH₂- H

2-3 Cl H H -CH₂- H

2-4 H Me Me -CH₂- H

2-5 H Me Me -CH₂- Na

2-6 Cl Me Me 单键 H

2-7 Cl Ac Ac 单键 H

2-8 Cl Ac Ac -CH₂- H

2-9 Cl Ac Ac -(CH₂)₂- H

2-10 Cl Ac Ac -(CH₂)₃- H

2-11 Cl Ac Ac -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- H

2-12 Me Me Me -CH₂- H

2-13 Me Me Me -CH₂- Na

2-14 H Me Me -(CH₂)₂- H

2-15 H Me Me -(CH₂)₂- Na

2-16 H Me Me -(CH₂)₃- H

2-17 H Me Me -(CH₂)₃- Na

2-18 H Me Me -(CH₂)₄- H

2-19 H Me Me -(CH₂)₄- Na

2-20 H Me Me -(CH₂)₅- H

2-21 H Me Me -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂- H

2-22 H Boz Boz -(CH₂)₂- H

2-23 H Boz Boz -(CH₂)₃- H

2-24 H Nic Nic -(CH₂)₂- H

2-25 H Nic Nic -(CH₂)₃- H

表3

化合物号 R¹R²R³Y¹Y²W Z

3-1 Me Me Me Me Me -(CH₂)₂- H

3-2 Me Me Me Me Me -(CH₂)₃- H

3-3 Me Me Me H H -(CH₂)₃- H

3-4 Me Me Me Me Me -CH₂- H

3-5 Me Me Me Ac Ac -(CH₂)₂- H

3-6 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH₂)₂- H

3-7 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH₂)₂- Na

3-8 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH₂)₃- H

在上面所列的化合物中，优选的化合物是化合物号：

1-7. 5-｛4-[3-（2，5-二羟基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

1-14. 5-[4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苄氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

1-17. 5-｛4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

1-18. 5-｛4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

1-20. 5-｛4-[4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

1-23. 5-[4-（2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮;

1-27. 5-｛4-[2-（2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

1-30. 5-｛4-[3-（2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

1-47. 5-｛4-[2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

1-49. 5-｛4-[3-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

1-50. 5-｛4-[4-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

1-51. 5-｛4-[4-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

2-4. 5-[4-（2，7-二甲氧萘基甲氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮;

2-5. 5-[4-（2，7-二甲氧萘基甲氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

2-12. 5-[4-（2，7-二甲氧基-8-甲基萘基甲氧基苄基]噻唑烷-2，4-二酮;

2-14. 5-｛4-[2-（2，7-二甲氧基萘基）乙氧基] 苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

2-15. 5-｛4-[2-（2，7-二甲氧基萘基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐。

其中优选化合物号为1-18、1-27、2-4和2-14，最优选的化合物中化合物号1-18和2-14。

本发明化合物可以通过用于制备这类化合物的各种已知的方法来制备。例如，它们可以是由下列方法A至H所说明的方法。

方法A：

方法A包括在欧洲专利公开号139421（日本专利申请公开号昭60-51189（＝日本专利公告号平2-31079））中描述的方法，这些公开内容在此引入作为参考。所需式（Ⅰ）化合物的制备是通过式（Ⅱ）化合物：

（其中R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上定义;A代表羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基或式-COOM基团;X代表卤原子）与硫脲反应制得式（Ⅲ）中间体，式（Ⅱ）化合物可按上述所列专利和/或“参考实施例”中所述方法制备，用α-卤代羧酸作为起始原料，

（其中R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上所定义），然后如引用专利中所述水解式（Ⅲ）化合物。

A代表的烷氧羰基实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基和丁氧羰基，在式-COOM基团中，M代表金属原子，例如钠、钾、钙或铝或当量阳离子如铵离子。X代表卤原子如氯、溴或碘原子。

式（Ⅱ）化合物与硫脲的反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或乙二醇单甲醚;醚，如四氢呋喃或二噁烷;酮如丙酮;亚砜，如二甲亚砜或环丁砜;以及酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。对式（Ⅱ）化合物与所用硫脲的摩尔比没有特别的限制，但反应优选使用对每摩尔式（Ⅱ）化合物至少摩尔稍过量的硫脲，较优选每摩尔式（Ⅱ）化合物用1至2摩尔硫脲。

该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键，优选的温度随着所用的起始原料和溶剂的性质而变化，通常，该反应适宜在溶剂的沸点或在80至150℃的温度下进行。反应所需时间也可以极大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，通常1至几十小时就足够了。

之后，通过将式（Ⅲ）化合物在适当的溶剂中，在水和有机酸如乙酸，或无机酸如硫酸或盐酸的存在下加热可以使其水解。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：亚砜，如四氢噻吩砜;醇，如甲醇、乙醇和乙二醇单甲醚。所用酸的量通常且优选为对每摩尔式（Ⅲ）化合物用0.1至10摩尔，较优选0.2至3摩尔。通常以相对于式（Ⅲ）化合物的摩尔量大大过量地加入水或含水溶剂。

该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键。通常，该反应适宜在50至100℃的温度下进行。反应所需时间也可以极大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，通常几个小时至几十个小时便足够了。

水解后，式（Ⅰ）化合物中的Y¹和Y²通常各自为氢原子或相应的烷基。当Y¹和Y²各自为酰基时，它们可以保持不变，这取决于反应条件的选择。

方法B

方法B包括通过用J.Med.Chem.，1538（1991）中描述的方法制备式（Ⅰ）化合物，该文献在此引入作为参考。

在上述通式中，R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上所定义，R⁶代表氢原子或保护基。

在方法B中，用作起始原料的式（Ⅳ）的醇化合物可以通过用下列文献中描述的方法，然后通过常规转化反应来制备，例如，J.Am.Chem.Soc.，64，440（1942），J.Am.Chem.Soc.，94，227（1972），J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1591（1983），日本专利申请公开号昭58-83698（＝日本专利公告号平1-33114），日本专利申请公开号58-174342（＝日本专利公告号平1-39411）或J.Takeda Res.Lab.，45，No.3 & 4，73（1986）。然后可以通过式（Ⅳ）化合物与任意保护的式（Ⅴ）噻唑烷化合物之间的脱水缩合反应，例如已知的Mitsunobu反应（Fieser & Fieser，“Reagents for Organic Synthesis”，Vol，6，PP 645.A Wiley-Interscience Publication，由John Wiley & Sons编辑出版）制备所需的式（Ⅵ）化合物。

该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。合适溶剂的实例包括：芳香烃，如苯或甲苯;脂肪烃，如己烷或庚烷;醚，如四氢呋喃或二噁烷;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷;及亚砜，如二甲亚砜。对式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物的摩尔比要求并不特别严格，但优选对每摩尔式（Ⅳ）化合物用1至3摩尔的式（Ⅴ）化合物。

该反应可以在很宽温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键。通常，该反应适宜在-20至150℃温度下进行。反应所需时间可以大大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，通常10分钟至几十个小时便足够了。

当这样得到的式（Ⅵ）化合物具有保护基如三苯甲基时，如果需要，可以通过用有机酸如三氟乙酸处理式（Ⅵ）化合物使其去保护，得到式（Ⅰ）化合物。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度是能溶解试剂。适宜的溶剂的实例包括：醚，如四氢呋喃或二噁烷;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷。三氟乙酸与式（Ⅵ）化合物的摩尔比优选为0.5∶1至大大过量。

该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键，优选的温度取决于所用起始物和溶剂的性质。通常该反应适宜在-20至40℃的温度下进行。反应所需时间也可以较大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，通常几分钟至几十个小时便足够了。

方法C：

在方法C中，可以通过将方法B中所述的式（Ⅳ）化合物转化为活性酯或卤代化合物，并使该产物与式（Ⅴ）化合物反应来制备所需的式（Ⅰ）化合物。

在第一步中，通过常规方法将式（Ⅳ）化合物转化为活性酯化合物如甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，或转化为卤代化合物如氯化物、溴化物或碘化物。然后使如此得到的活性酯化合物或卤代化合物与式（Ⅴ）化合物反应来制备所需的式（Ⅰ）化合物。

活性酯化合物或卤代化合物与式（Ⅴ）化合物的反应通常且优选在碱存在下进行，例如，无机碱，如碱金属碳酸盐（碳酸钠或碳酸钾），或碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾）;碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾;或金属氢化物、氢化钠、氢化钾、或氢化锂。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。所用的优选溶剂随所用碱的性质而定。然而，适宜的溶剂的实例包括：芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;有机硫化合物，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中优选酰胺。式（Ⅴ）化合物与碱的摩尔比通常为0.5∶1至5∶1，较优选1∶1至3∶1。式（Ⅴ）化合物与活性酯化合物或卤代化合物的摩尔比通常为0.5∶1至4∶1，较优选1∶1至3∶1。

该反应可以在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度对于本发明来说并非关键，所用的优选温度将随着所用的起始原料、碱和溶剂的性质而变化。通常，该反应适宜在0至50℃，较优选5至20℃的温度下进行。反应所需时间也可以极大地改变，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常几分钟至几十时便足够了。

如果需要，可以通过在方法B中描述的方法除去保护基。

方法D：

在此方法中，式（Ⅰ）化合物可以通过在如欧洲专利公开306228（＝日本专利公开号平1-131169）中描述的方法来制备。

在上面的通式中，R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上文所定义。

在该反应图解中，式（Ⅰ）化合物的制备是通过式（Ⅶ）的醛化合物（按照上述专利中描述的方法制备）与式（Ⅷ）的噻唑烷-2，4-二酮化合物之间的缩合反应，生成式（Ⅰa）化合物，然后将其还原来进行的。

此外，式（Ⅰa）化合物也可以通过在后面描述的方法E中适当选择的反应条件由式（Ⅹ）化合物来制备。因此，按照在下面方法E中所述的方法，式（Ⅹ）化合物被硝酸高铈铵氧化，得到式（Ⅺ）亚苄基化合物，该产物用硼氢化钠通过方法E中描述的方法还原，得到式（Ⅻ）亚苄基化合物。然后按照如下文方法F中所述方法，将通过常规方法得到的上面（Ⅻ）亚苄基化合物酰化或烷基化制备得到所需的式（Ⅰa）化合物。

该反应顺序如下面反应图解D′所示。

其中R¹、R²、R³和W如上文所定义，Y³和Y⁴彼此相同或不同，各自代表烷基，优选具有1至5个碳原子的烷基，例如上文关于R¹定义的烷基，优选甲基。

方法E：

在此方法中，Y¹和Y²均代表氢原子的式（Ⅰ）化合物可以通过下面概括的反应图解E的方法来制备：

在上面通式中，R¹、R²、R³、Y³、Y⁴和W如上文所定义。

在该反应流程的步骤E1中，通过用Fieser & Fieser“Reagents for Organic Synthesis”，Vol.7，pp.55，（A Wiley-Intersience Publication，由John Wiley & Sons出版）中描述的方法，用硝酸高铈铵氧化式（Ⅹ）化合物（其中Y³和Y⁴各自代表低级烷基，特别是甲基）使其转化为式（ⅩⅢ）化合物，上述文献在此引入作为参考。用硝酸高铈铵的氧化反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊限定，只要它对反应或涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。适宜的溶剂的实例包括：水;腈，如乙腈;酮，如丙酮;以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。对于所用的硝酸高铈铵的量要求并不特别严格，但优选每摩尔式（Ⅹ）化合物用1至10摩尔硝酸高铈铵。该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明来说并非关键，优选的温度将随着所用的起始原料和溶剂的性质而变化，但通常，该反应适宜在-10至40℃的温度下进行。反应所需时间也可以较大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常几分钟至几十小时便足够了。

接着，式（ⅩⅣ）化合物可以通过还原反应由式（ⅩⅢ）化合物制备，例如，催化还原或使用还原剂，如氢化物（例如硼氢化钠）或金属（例如锌或铁）。

如果需要，起始化合物可以先用硝酸高铈铵进行氧化反应，例如图解E′所示：

（其中R¹、R²、R³、Y³、Y⁴和W如上文所定义，Bz代表苄基或取代苄基）。例如，该方法适用于由（ⅩⅤ）化合物，即羟基被苄基保护的式（Ⅳ）化合物，生成式（ⅩⅥ）化合物。

方法F：

该方法包括Y¹和Y²各自代表酰基的式（Ⅰ）化合物的制备。

在此方法中，醌或萘醌化合物如式（ⅩⅣ）化合物，按方法E中所述方法制备，并从反应混合物分离或不经分离，通过常规方法使其酰化，得到与式（Ⅹ）化合物相当的化合物，但其中由Y³和Y⁴代表的烷基被酰基代替。如果需要，该反应可以在制备起始原料的的步骤中进行，例如，如反应图解F所示：

在上面的通式中，R¹、R²、R³、Y³、Y⁴和W如上所定义：X代表卤原子，如氯、溴或碘原子;Y⁵和Y⁶相同或不同，优选相同，各自代表在Y¹和Y²定义范围内的酰基。

在该反应流程中，按照方法E中所述方法处理式（ⅩⅦ）化合物，其中Y³和Y⁴各自代表低级烷基（特别是甲基），生成式（ⅩⅧ）化合物。接着，按照方法E中所述方法还原式（ⅩⅧ）化合物，得到式（ⅩⅨ）化合物，然后将该产物酰化，便可得到用作起始原料的式（ⅩⅩ）二酰基化合物。

酰化反应可以在分离式（ⅩⅨ）化合物之后或不经分离而进行。当酰化反应是在未分离式（ⅩⅨ）化合物下进行时，通过用金属如锌或铁，在酰化剂如酸酐（例如如乙酸酐）或卤代酰基化合物（例如乙酰氯）存在下还原式（ⅩⅧ）化合物可以得到式（ⅩⅩ）化合物。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用的溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。适宜的溶剂的实例包括：有机酸，如乙酸或丙酸;有机碱，如吡啶。

方法G：

在反应图解G中，所需的式（Ⅰ）化合物（例如其中Z代表钠原子）可以盐的形成制备，也就是说，按常规方法使Z代表氢原子的式（Ⅰ）化合物与适当的碱反应，从而用金属原子取代酰亚胺基的氢原子。对于所用碱的性质没有特别的限制。这类碱的实例包括：氢氧化钠，醇盐，如甲醇钠或乙醇钠，及有机酸的钠盐，如2-乙基己酸钠。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。所用的优选溶剂可以随所用碱的性质而变化，可以使用的溶剂的实例包括：低级醇，如甲醇或乙醇;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如四氢呋喃或二噁烷;水;及任意两种或多种上述溶剂的混合物。可以按照与制备上述钠盐类似的方法制备其他金属例如钾或钙的盐，或碱性氨基酸或其他有机碱的相应的盐。

方法H：

该方法可用于制备式（Ⅰ）化合物，其中R²和R³一起形成具有1至4个取代基的苯环，取代基选自上面定义并例举的取代基A;W是单键，如反应图解H所示：

（其中R¹、R²、R³和X如上所定义）

该反应通常且优选在碱存在下或用式（ⅩⅫ）的5-（4-羟基苄基）噻唑烷-2，4-二酮的碱金属盐（例如钠盐）进行。所用的碱、溶剂、反应温度及反应所需时间与方法C的类似。

此外，式（ⅩⅪ）可以与4-羟基硝基苯或其盐反应，得到3-卤代-2-（4-硝基苯氧基）-1，4-萘醌衍生物，然后按方法A中所述文献的方法将此产物转化为式（Ⅱ）化合物。接着，按方法A的方法由式（Ⅱ）化合物制备式（Ⅰ）化合物。该反应在与方法A中所述方法相同的条件下进行。

在上面任何反应完成之后，所需化合物可以从反应混合物中回收，如果必要，可以通过常规方法纯化，例如通过各种色谱方法，如柱色谱。或通过重结晶、再沉淀等方法。这种方法的一个实例包括：将溶剂加入反应混合物，然后由萃取液中蒸掉溶剂。这样得到的残余物可以通过硅胶柱色谱法等纯化，得到纯态的所需化合物。

此外，当得到的化合物包括各种异构体的混合物时，可以在适当阶段通过常规分离方法将这些异构体分离。

生物活性

在用遗传的糖尿病动物的试验体系中，本发明的噻唑烷化合物显示出优良的降血糖活性和出色的对肝糖原异生的抑制作用。因此，预期本发明化合物用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病并发症、血脂过高、hyperlipoperoxidemia、与肥胖症相关的高血压、骨质疏松症等。

正如本领域已知的那样，本发明化合物可以各种形式给药，这取决于被治疗的疾病及病人的病情。例如，当化合物被口服给药时，它们可被配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂;或对于肠胃外给药，本发明化合物可被配制成注射液（静脉内的、肌内的或皮下的）、滴加输注剂或栓剂。对于通过眼粘液膜途径的应用，本发明化合物可被配制成滴眼剂或眼药膏。这些制剂可以通过常用的方法制备，如果需要，可以将活性组份与任何常用的添加剂混合，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味药、溶解剂、悬浮助剂、乳化剂或涂敷剂。尽管剂量将随着病人的症状、年龄和体重、被治疗或预防的疾病的性质和严重程度、给药途径和药物形式而变化，对于治疗糖尿病、糖尿病并发症和/或血脂过多，建议成年病人的日剂量为1至1000mg的化合物，此日剂量可以为一次剂量或以多次剂量给药。

通过下面的实验说明本发明化合物的活性。

实验

降血糖活性

所用的试验动物是患有糖尿病的KK种的雄性小鼠，每个体重大于40g。给每只动物口服50mg/Kg试验化合物，然后使其自由进食18小时。之后不经麻醉从其尾静脉取血样。通过葡萄糖分析仪（GL-101，由Mitsubishi Kasei Co.制造）测定血糖浓度（BGL）。

根据下式计算血糖降低率：

血糖降低率（%）＝[（BGLs-BGLt）/BGLs]×100

其中：BGLs是服用溶剂组的BGL;

BGLt是服用试验化合物组的BGL。

结果见下表，其中本发明的每个化合物都用下列实施例的一个编号来表示，在实施例中说明了该化合物的制备。

作为对照样，也使用下述化合物作为试验化合物：

5-｛4-[2-甲基-2-羟基-4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮，它是欧洲专利公开号441605中所述的实施例1的化合物。该化合物称作“对照1”;和

5-｛4-[4-（2，5-二羟基-3，4，6-三甲基苯基）-2-羟基-2-甲基丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮，它是欧洲专利公开号441605中所述的实施例3的化合物。该化合物称作“对照2”。

表

化合物 BGL降低率(%)

实施例7化合物 24.0

实施例9化合物 28.8

实施例10化合物 46.0

实施例12化合物 24.0

实施例16化合物 20.2

实施例18化合物 22.0

实施例19化合物 26.6

实施例21化合物 33.4

实施例23化合物 24.4

实施例31化合物 32.9

实施例33化合物 28.4

实施例34化合物 40.0

对照1 -0.5

对照2 10.4

由表中所列结果可知，本发明化合物比现有技术的化合物具有更大的活性。

本发明化合物的制备可以通过下列非限定性实施例进一步说明。在这些实施例中所用的各种中间体的制备在后续的制备例中作了说明。

实施例1

5-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧基）苄基]-噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.1-11）

于氮气氛中，将5.7g 2-溴-3-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧基）苯基]丙酸丁酯（按制备1所述制备）、1.2g硫脲和10ml四氢噻吩砜在120℃加热5小时，然后在所得混合物中加入20ml乙二醇单甲醚和10ml2N盐酸水溶液，然后将混合物在100℃加热5小时，之后，将反应混合物倾入水中并用苯萃取。萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去萃取液中溶剂，将如此得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用9∶1苯和乙酸乙酯体积比的混合物作洗脱液，得到4.7g标题化合物，为白色透明粉未，在47-50℃软化。NMR（DMSO-d₆）δppm

1.97（3H，s）;

2.11（3H，s）;

2.15（3H，s）;

3.04（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.32（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.54（3H，s）;

3.61（3H，s）;

4.85（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

6.70（2H，d，J＝8Hz）;

7.15（2H，d，J＝8Hz）;

实施例2

5-｛4-[2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.1-15）

在3.5g 2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯基）乙醇、7.3g 5-（4-羟基苄基-3-三苯甲基噻唑烷-2，4二酮（按制备23所述制备）和4.9g三苯膦的100ml四氢呋喃溶液中滴加3.2g偶氮二甲酸二乙酯，同时在氮气氛下用冰冷却，把所得混合物在室温下搅拌5小时。搅拌结束时，将反应混合物倾入水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去萃取液中溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷与乙酸乙酯体积比为4∶1的混合物作淋洗剂，得到5-｛4-[2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯基）乙氧基]苄基｝-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮，为油状中间体。一边用冰冷却，一边在7.9g中间体中加入50ml三氟乙酸，并将反应混合物搅拌1小时。搅拌结束时，把反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。把萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二次，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷与乙酸乙酯的体积比为3∶1的混合物为淋洗剂，得到3.6g标题化合物，在44-45℃软化。

实施例3

5-｛4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）-丙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.1-17）

将80ml二甲基甲酰胺加入到3.45g氢化钠（为55%W/W矿物油悬浮液，预先用无水己烷洗涤二次）中制成悬浮液，在此悬浮液中分小量加入8.01g5-（4-羟基苄基）噻唑烷-2，4-二酮同时用冰冷却，在相同温度下搅拌所得混合物30分钟。然后向此溶液中滴加13.73g 3-（3，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙基碘（按制备15所述制备）于20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌该混合物1.5小时。搅拌结束后将反应混合物倾入300ml冰水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液各洗涤二次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏从萃取液中除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用梯度淋洗法，使用己烷和乙酸乙酯体积比为3∶1至2∶1的混合物作淋洗剂，得到6.7g标题化合物。m.p.111-113℃。

实施例4

5-[4-（2，5-二羟基-3，4，6-三甲苯氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.1-1）

在用冰冷却的同时，向480mg5-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮（按制备2所述制备）在8ml乙醇中的混合物添加50mg硼氢化钠，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。搅拌结束后，将反应混合物倾入冷却的稀盐酸水溶液，沉淀出结晶，过滤收集结晶，得到470mg标题化合物，m.p.124-130℃。

实施例5

5-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧）苄基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐（化合物No.1-12）

把35g甲醇钠加入250mg5-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧）苄基]噻唑烷-2，4-二酮（如实施例1所述制备）的2ml甲醇溶液中，然后由反应混合物中减压蒸除溶剂，得到240mg标题化合物，为无色透明粉末，m.p.120-125℃（软化点）。

NMR（DMSO-d₅）δppm

1.98（3H，s）;

2.11（3H，s）;

2.15（3H，s）;

2.63（1H，dd，J＝10 & 14Hz）;

3.33（1H，dd，J＝3 & 14Hz）;

3.56（3H，s）;

3.61（3H，s）;

4.14（1H，dd，J＝3 & 10Hz）;

6.64（2H，d，J＝8Hz）;

7.10（2H，d，J＝8Hz）.

实施例6

5-｛4-[2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）乙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐（化合物No.1-16）

把0.12g 2-乙基己酸钠加入0.3g 5-｛4-[2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）乙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（按实施例2所述制备）的10ml乙酸乙酯溶液中，得到的混合物在室温下搅拌17小时。搅拌结束后由反应混合物中减压蒸出溶剂。然后用10ml己烷洗涤得到的结晶残留物，得到25.2mg标题化合物，m.p.165-170℃。

实施例7

5-[4-（2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲苯氧）苄基]噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.1-23）

把0.4g乙酸酐和0.3g吡啶加入340mg5-[4-（2，5-二羟基-3，4，6-三甲苯氧）苄基]噻唑烷-2，4-二酮（按实施例4所述制备）的6ml甲苯溶液中，得到的混合物于室温下搅拌3天。搅拌结束后，反应混合物用苯稀释，稀释后的混合物用水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用苯和乙酸乙酯的体积比为4∶1的混合物作淋洗液，得到340mg标题化合物，m.p.174-176℃。

实施例8-25

按照上述实施例1-7所述相同的方法，还制备了式（Ⅰ-4）化合物：

其中R²、R³、W和Z如表4中定义。表中“参见实施例编号”一列指制备方法所依实施例编号。

在此表以及以后的表中，使用了下面的缩略语：

Ac＝乙酰基

Me＝甲基

MeO＝甲氧基

NiC＝烟酰基

m.p.＝熔点

Exp.NO.＝实施例编号

Cpd.No.＝化合物编号（见前面表1-3）

（d）是分解点，和

（s）是软化点。

表4

实施例化合物 R²R³Y¹Y²n Z 参见实性质

编号编号施例编号 m.p.(℃)

8 1-13 Me Me Me Me 1 H 3 *178-180

9 1-14 Me Me Me Me 1 Na 6 *白色泡沫状粉末

powder

10 1-18 Me Me Me Me 3 Na 6 231 233

11 1-19 Me Me Me Me 4 H 3 89-91

12 1-20 Me Me Me Me 4 Na 6 235-239

13 1-44 MeO MeO Me Me 1 H 3 *白色透明粉末

14 1-45 MeO MeO Me Me 1 Na 6 *白色泡沫状粉末

15 1-46 MeO MeO Me Me 2 H 2 *白色泡沫状粉末

16 1-47 MeO MeO Me Me 2 Na 6 181-185

17 1-48 MeO MeO Me Me 3 H 3 *浅黄色油

oil

18 1-49 MeO MeO Me Me 3 Na 6 204-206

19 1-50 MeO MeO Me Me 4 H 3 *无色油

oil

20 1-51 MeO MeO Me Me 4 Na 6 215-217

21 1-27 Me Me Ac Ac 2 H 4 & 7 122-125

22 1-29 Me Me Ac Ac 3 H 4 & 7 *白色泡沫

状粉末

23 1-30 Me Me Ac Ac 3 Na 6 152-155

24 1-31 Me Me Ac Ac 4 H 4 & 7 *白色泡沫

状粉末

25 1-32 Me Me Ac Ac 4 Na 6 205-209

＊实施例8化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

2.20（3H，s）;

2.22（3H，s）;

2.29（3H，s）;

3.12（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.48（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.68（3H，s）;

3.69（3H，s）;

4.52（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

5.05（2H，s）;

6.98（2H，d，J＝9Hz）;

7.17（2H，d，J＝9Hz）;

8.14（1H，bs）.

＊实施例9化合物的核磁共振谱与实施例8化合物的核磁共振谱基本相同

＊实施例13化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

2.25（3H，s）;

3.13（1H，dd，J＝14 & 9Hz）;

3.48（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

3.81（3H，s）;

3.83（1H，s）;

3.92（3H，s）;

3.94（3H，s）;

4.52（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

5.01（2H，s）;

6.98（2H，d，J＝9Hz）;

7.18（2H，d，J＝9Hz）;

8.07（1H，bs）.

＊实施例14化合物的核磁共振谱与与实施例13化合物的核磁共振谱基本相同

＊实施例15化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

2.23（3H，s）;

3.0-3.2（3H，m）;

3.44（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

3.79（3H，s）;

3.87（3H，s）;

3.91（3H，s）;

3.92（3H，s）;

4.03（2H，t，J＝7Hz）;

4.50（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

6.87（2H，d，J＝8Hz）;

7.13（2H，d，J＝8Hz）;

8.14（1H，bs）.

＊实施例17化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

1.85-2.05（2H，m）;

2.17（3H，s）;

2.76（2H，t，J＝8Hz）;

3.11（1H，dd，J＝14 & 9Hz）;

3.45（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

3.78（3H，s）;

3.82（3H，s）;

3.89（3H，s）;

3.91（3H，s）;

3.99（2H，t，J＝7Hz）;

4.50（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

6.85（2H，d，J＝9Hz）;

7.14（2H，d，J＝9Hz）;

8.30（1H，bs）.

＊实施例19化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

1.63（2H，m）;

1.84（2H，m）;

2.17（3H，s）;

2.64（2H，t，J＝6Hz）;

3.10（1H，dd，J＝14 & 9Hz）;

3.44（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

3.78（3H，s）;

3.81（3H，s）;

3.89（3H，s）;

3.90（3H，s）;

3.98（2H，t，J＝6Hz）;

4.50（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

6.84（2H，d，J＝9Hz）;

7.13（2H，d，J＝9Hz）;

7.92（1H，bs）.

＊实施例22化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

1.92（2H，t，J＝6Hz）;

2.03（3H，s）;

2.05（3H，s）;

2.07（3H，s）;

2.30（3H，s）;

2.34（3H，s）;

2.69（2H，m）;

3.14（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.45（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.94（2H，t，J＝6Hz）;

4.51（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

6.84（2H，d，J＝9Hz）;

7.14（2H，d，J＝9Hz）;

7.83（1H，bs）.

＊实施例24化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

1.61（2H，m）;

1.83（2H，m）;

2.03（3H，s）;

2.05（3H，s）;

2.08（3H，s）;

2.29（3H，s）;

2.35（3H，s）;

2.55（2H，m）;

3.11（1H，dd，J＝14 & 9Hz）;

3.45（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

3.95（2H，t，J＝6Hz）;

4.50（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

6.83（2H，d，J＝9Hz）;

7.13（2H，d，J＝9Hz）;

7.99（1H，bs）.

实施例26-29

按照与上述实施例4、6和7相同的方法，还可制备式（Ⅰ-5）化合物：

其中Y¹、Y²、n和Z如表5定义。表中的“参见实施例编号”一列是指所用方法依据的实施例编号，使用缩略语如表4中有关定义。

表5

实施例化合物参见实施性质

编号编号 Y¹Y²n Z 例编号 m.p.(℃)

26 1-5 H H 2 H 4 118-121

27 1-7 H H 3 H 4 *116-120

28 1-28 Ac Ac 2 Na 6 *265-268(d)

白色粉末

29 1-65 Nic Nic 3 H 7 *105-110

＊实施例27化合物的核磁共振谱（δppm，DMSO-d₆）：

1.75-1.9（2H，m）;

2.04（6H，s）;

2.06（3H，s）;

2.70（2H，t，J＝8Hz）;

3.01（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.30（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.92（2H，t，J＝6Hz）;

4.79（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

6.85（2H，d，J＝8Hz）;

7.14（2H，d，J＝8Hz）;

7.30（1H，bs 加重水时消失）;

7.32（1H，bs 加重水时消失）;

11.6-12.4（1H，bs加重水时消失）。

＊实施例28化合物的核磁共振谱（δppm，DMSO-d₆）：

1.98（3H，s）;

2.00（3H，s）;

2.10（3H，s）;

2.31（3H，s）;

2.36（3H，s）;

2.55-2.7（1H，m）;

2.75-3.05（2H，m）;

3.2-3.5（1H，未测）;

3.9-4.05（2H，m）;

4.05-4.15（1H，m）;

6.78（2H，d，J＝7Hz）;

7.09（2H，d，J＝7Hz）.

＊实施例29化合物的核磁共振谱（δppm，DMSO-d₆）：

1.7-2.0（2H，m）;

2.05（3H，s）;

2.09（3H，s）;

2.13（3H，s）;

2.5-2.7（1H，m）;

2.7-2.95（1H，m）;

3.01（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.27（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.85-4.0（2H，m）;

4.84（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

6.55（2H，d，J＝9Hz）;

7.04（2H，d，J＝9Hz）;

7.6-7.75（2H，m）;

8.45-8.6（2H，m）;

8.9-9.0（2H，m）;

9.3-9.4（2H，m）;

11.98（1H，bs）.

实施例30-39

按照与上述实施例2-7相同的方法，还可制备式（Ⅰ-6）化合物：

其中R¹、Y¹、Y²、n和Z如表6定义，表中“参见实施例编号”一列是指方法所依据的实施例编号。缩略语如表4中有关定义。

表6

实施例化合物 R¹Y¹Y²n Z 参见实性质

编号编号施例编号 m.p.(℃)

30 2-7 Cl Ac Ac 0 H 7 *94-98(s)

31 2-4 H Me Me 1 H 3 *66-76(s)

浅黄色粉末

32 2-5 H Me Me 1 Na 6 *254-259(d)

浅黄色粉末

33 2-12 Me Me Me 1 H 3 *70(s)

浅黄色粉末

34 2-14 H Me Me 2 H 2 *60-65(s)

浅黄色粉末

35 2-15 H Me Me 2 Na 6 *240-250(s)

奶白色粉末

36 2-16 H Me Me 3 H 2 *45-50(s)

浅黄色粉末

37 2-17 H Me Me 3 Na 6 *251-254(d)

白色粉末

38 2-18 H Me Me 4 H 2 *37-42(s)

浅黄色粉末

39 2-19 H Me Me 4 Na 6 *261-265

白色粉末

＊实施例30化合物的核磁共振谱（δppm，DMSO-d₆）：

2.21（3H，s）;

2.55（3H，s）;

3.10（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.3-3.4（1H，）;

4.89（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

6.84（2H，d，J＝8Hz）;

7.21（2H，d，J＝8Hz）;

7.67-7.75（2H，m）;

7.95-8.1（2H，m）;

12.03（1H，bs）.

＊实施例31化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

3.12（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.46（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.94（3H，s）;

3.98（3H，s）;

4.51（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

5.26（2H，s）;

6.87（1H，s）;

7.00（2H，d，J＝9Hz）;

7.16（2H，d，J＝9Hz）;

7.45-7.60（2H，m）;

8.08（1H，d，J＝9Hz）;

8.16（1H，bs）;

8.24（1H，d，J＝9Hz）.

＊实施例32化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

2.71（1H，dd，J＝10 & 14Hz）;

3.33（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.87（3H，s）;

3.95（3H，s）;

4.22（1H，dd，J＝4 & 10Hz）;

5.20（2H，s）;

6.97（1H，s）;

7.00（2H，d，J＝8Hz）;

7.15（2H，d，J＝8Hz）;

7.55（1H，t，J＝8Hz）;

7.61（1H，t，J＝8Hz）;

8.04（1H，d，J＝8Hz）;

8.16（1H，d，J＝8Hz）.

＊实施例33化合物的核磁共振谱（δppm，DMSO-d₆）：

2.46（3H，s）;

3.13（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.48（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.88（3H，s）;

3.95（3H，s）;

4.52（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

5.24（2H，s）;

7.03（2H，d，J＝9Hz）;

7.20（2H，d，J＝9Hz）;

7.45-7.58（2H，m）;

8.07-8.16（2H，m）;

8.42（1H，bs）.

＊实施例34化合物的核磁共振谱（δppm，DMSO-d₆）：

3.10（1H，dd，J＝14 & 9Hz）;

3.28（2H，t，J＝7Hz）;

3.44（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

3.93（3H，s）;

3.98（3H，s）;

4.25（2H，t，J＝7Hz）;

4.49（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

6.71（1H，s）;

6.88（2H，d，J＝9Hz）;

7.13（2H，d，J＝9Hz）;

7.42-7.58（2H，m）;

7.99-8.12（1H，bs）;

8.03（1H，d，J＝8Hz）;

8.22（1H，d，J＝8Hz）.

＊实施例35化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

2.63（1H，dd，J＝10 & 14Hz）;

3.20（2H，t，J＝7Hz）;

3.31（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.85（3H，s）;

3.94（3H，s）;

4.12（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

4.25（2H，t，J＝7Hz）;

6.88（2H，d，J＝9Hz）;

6.95（1H，s）;

7.10（2H，d，J＝9Hz）;

7.48（1H，t，J＝8Hz）;

7.57（1H，t，J＝8Hz）;

7.98（1H，d，J＝8Hz）;

8.11（1H，d，J＝8Hz）.

＊实施例36化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

2.12-2.25（2H，m）;

2.99（2H，t，J＝8Hz）;

3.10（1H，dd，J＝14 & 9Hz）;

3.45（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

3.88（3H，s）;

3.90（3H，s）;

4.01（2H，t，J＝6Hz）;

4.50（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

6.61（1H，s）;

6.86（2H，d，J＝9Hz）;

7.14（2H，d，J＝9Hz）;

7.40-7.57（2H，m）;

7.98-8.12（1H，bs）;

8.02（1H，d，J＝9Hz）;

8.20（1H，d，J＝9Hz）.

＊实施例37化合物的核磁共振谱（δppm，DMSO-d₆）：

2.05-2.14（2H，m）;

2.63（1H，dd，J＝11 & 14Hz）;

2.91（2H，t，J＝8Hz）;

3.31（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.80（3H，s）;

3.87（3H，s）;

4.00（2H，t，J＝6Hz）;

4.11（1H，dd，J＝4 & 11Hz）;

6.80（1H，s）;

6.84（2H，d，J＝9Hz）;

7.10（2H，d，J＝9Hz）;

7.46（1H，t，J＝8Hz）;

7.55（1H，t，J＝8Hz）;

7.96（1H，d，J＝8Hz）;

8.10（1H，d，J＝8Hz）.

＊实施例38化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl₃）：

1.84-1.93（4H，m）;

2.83-2.92（2H，m）;

3.10（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.44（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.87（3H，s）;

3.97（3H，s）;

3.95-4.04（2H，m）;

4.50（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

6.63（1H，s）;

6.84（2H，d，J＝9Hz）;

7.12（2H，d，J＝9Hz）;

7.41-7.55（2H，m）;

7.88（1H，bs）;

8.02（1H，d，J＝9Hz）;

8.20（1H，d，J＝9Hz）.

制备1

2-溴-3-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧）苯基]丙酸丁酯

1（a）2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯酚

把9.4g间氯过苯甲酸（纯度70%）的100ml二氯甲烷溶液滴加入4.6g 1，4-二甲氧基-2，3，5-三甲苯的20ml二氯甲烷溶液中，同时用冰冷却，得到的混合物在同样温度下搅拌30分钟，而后再在室温下搅拌5小时。搅拌结束后，将反应混合物依次用5%W/V亚硫酸氢钠水溶液、5%W/V碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，接着，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂，将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用苯和乙酸乙酯50∶1体积比混合物作淋洗剂，得到1.3g标题化合物。

NMR（CDCl₃）δppm

2.12（3H，s）;

2.17（6H，s）;

3.65（3H，s）;

3.73（3H，s）;

5.59（1H，s，加重水时消失）.

1（b）2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基-1-（4-硝基苯氧基）苯

把10ml二甲基甲酰胺中的5.8g 2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯酚[按上述（a）步骤制备]加入1.4g氢化钠（为55%W/W于矿物油中的悬浮液）于50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液之中，同时用冰冷却，混合物在室温搅拌2小时。搅拌结束时，一边冰冷却一边把4.6g对氟硝基苯的10ml二甲基甲酰胺溶液加入上述混合物中。然后在室温下将混合物搅拌1小时，在80℃搅拌7小时。搅拌结束时将混合物倾入水中，用苯萃取得到的粗产品油。苯萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得到的油用硅胶柱色谱法纯化，先用苯和己烷体积比为4∶1的混合物，再用单一的苯作淋洗剂，得到3.9g标题化合物。

NMR（CDCl₃）δppm

2.08（3H，s）;

2.19（3H，s）;

2.23（3H，s）;

3.65（3H，s）;

3.70（3H，s）;

6.89（2H，d，J＝9Hz）;

8.17（2H，d，J＝9Hz）.

1（c）4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯氧基）苯胺

在氢气氛下将4.8g 2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基-1-（4-硝基苯氧基）苯[按上述步骤（b）制备]、1.0g10%W/W钯-碳和100ml乙醇的混合物在室温下搅拌3小时。搅拌结束后，滤出催化剂，减压蒸发浓缩滤液，得到3.9g标题化合物。NMR（CDCl₃）δppm

2.09（3H，s）;

2.17（3H，s）;

2.20（3H，s）;

3.4（2H，bs加重水时消失）;

3.667（3H，s）;

3.674（3H，s）;

6.59（2H，d，J＝9Hz）;

6.65（2H，d，J＝9Hz）.

1（d）2-溴-3-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧）苯基]丙酸丁酯

在4.3g 4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基）苯氧基）苯胺[按上述步骤（c）制备]的10ml丙酮溶液中依次滴加7.7g 47%氢溴酸水溶液和1.3g亚硝酸钠于3ml水中的溶液，之后在混合物中加入21ml丙烯酸丁酯。然后逐次加入0.3g溴化铜，并把得到的混合物在室温下搅拌4小时。搅拌结束后，把反应混合物倾入水中，并用苯萃取。萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去萃取液中的溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和苯体积比3∶7的混合物作淋洗剂，得到5.7g标题化合物。

NMR（CDCl₃）δppm

0.87（3H，s）;

0.91（3H，s）;

0.93（3H，s）;

1.2-1.4（2H，m）;

1.5-1.65（2H，m）;

2.07（3H，s）;

2.17（3H，s）;

2.21（3H，s）;

3.16（1H，dd，J＝7 & 10Hz）;

3.39（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.65（3H，s）;

3.68（3H，s）;

4.11（2H，t，J＝7Hz）;

4.33（1H，dd，J＝7 & 9Hz）;

6.73（2H，d，J＝9Hz）;

7.08（2H，d，J＝9Hz）.

制备2（JA 2-a）

5-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基氧基）苄基]噻唑烷-1，4-二酮

在0℃下，把2.1g硝酸高铈铵在2ml水和2ml乙腈混合物中的溶液滴加到0.4g 5-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧）苄基]噻唑烷-2，4-二酮（按实施例1所述方法制备）的3ml乙腈溶液中，得到的混合物在同样温度下搅拌1小时。搅拌结束后，把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出萃取液中溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用苯的乙酸乙酯体积比4∶1的混合物作淋洗液，得到260mg标题化合物，m.p.153-156℃（分解）。

制备3（JA 2-b）

5-｛4-[2-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）乙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮

按照与制备2所述相同的方法，只是使用5-｛4-[2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）乙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（按实施例2所述制备），得到标题化合物，m.p.157-158℃。

制备4（JA 2-c）

5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮

按照与制备2所述相同的方法，但使用了5-｛4-[3-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）丙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（按实施例10所述制备），得到标题化合物，m.p.118-120℃（分解）。

制备5（JA 2-d）

5-｛4-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丁氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮

按照与制备2所述相同的方法，只是使用5-｛4-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）丁氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（按实施例11所述制备），得到黄色泡沫状粉末的标题化合物。

NMR（CDCl₃）δppm

1.63（2H，m）;

1.83（2H，m）;

2.01（6H，s）;

2.03（3H，s）;

2.55（2H，t，J＝7Hz）;

3.10（1H，dd，J＝9 & 14Hz）;

3.45（1H，dd，J＝4 & 14Hz）;

3.96（2H，t，J＝6Hz）;

4.50（1H，dd，J＝4 & 9Hz）;

6.83（2H，d，J＝9Hz）;

7.13（2H，d，J＝9Hz）;

8.24（1H，bs）.

制备6（JA 3）

3-氯-2-（4-硝基苯氧基）-1，4-萘醌

将10g 2，3-二氯-1，4-萘醌加入7g对硝基酚钠盐的100ml二甲基甲酰胺溶液中，所得混合物在室温下搅拌5小时。搅拌结束时，把反应混合物倾入水中，然后用苯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去萃取液中的溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和苯的体积比为1∶4的混合物作淋洗剂，得到10g标题化合物，m.p.179-182℃。

制备7（JA 4）

2-溴-3-[4-（1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧）苯基]丙酸丁酯

7（a）3-氯-1，4-二羟基-2-（4-硝基苯氧）萘

在用冰冷却的同时，向11g 3-氯-2-（4-硝基苯氧基）-1，4-萘醌（如制备6所述制备）的150ml甲醇溶液中加入1g硼氢化钠，一边冷却一边搅拌30分钟。然后将混合物倾入冰和15ml 2N盐酸溶液中得到沉淀物，将其过滤收集，用水洗涤，并在五氧化二磷存在下减压干燥，得到9g 3-氯-1，4-二羟基-2-（4-硝基苯氧基）萘。

7（b）1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-（4-硝基苯氧基）萘

把上述全部9g 3-氯-1，4-二羟基-2-（4-硝基苯氧基）萘[按上述步骤（a）制]、6.6g乙酸酐、7g吡啶和150g苯的混合物在室温下搅拌20小时。在搅拌结束后，将反应混合物倾入冰和15ml 2N盐酸水溶液的混合物中并用苯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到7.8g1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-（4-硝基苯氧基）萘，

TLC：

Rf值0.40;

吸附剂：硅胶板，No.5715（Merck）;

展开剂：苯。

7（c）1，4-二乙酰氧基-2-（4-氨基苯氧基）-3-氯萘

按照制备1（c）所述相同的方法，在200ml四氢呋喃中有1.7g 10%钯-碳存在下于氢气氛中使8.5g 1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-（4-硝基苯氧基）萘[按上述步骤（b）制备]于室温下氢化5小时，得到8.3g 1，4-二乙酰氧基-2-（4-氨基苯氧基）-3-氯萘油状物。

TLC：

Rf值0.10;

吸附剂：硅胶板，No.5715（Merck）;

展开剂：苯和乙酸乙酯体积比10∶0.3的混合物。

7（d）2-溴-3-[4-（1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧）苯基]丙酸丁酯

按照与制备1（d）所述相同的方法，把8.3g 1，4-二乙酰氧基-2-（4-氨基苯氧基）-3-氯萘[按上述步骤（c）制备]用15g 47%W/V氢溴酸水溶液、1.9g硝酸钠、27g丙烯酸丁酯和0.5溴化铜进行芳基化，得到5.8g浅黄色油状标题化合物。

NMR（CDCl₃，部分）δppm：

0.91（3H，t，J＝7Hz）;

3.19（1H，dd，J＝14 & 7Hz）;

3.41（1H，dd，J＝14 & 8Hz）;

4.34（1H，dd，J＝8 & 7Hz）。

制备8（JA 5）

5-[4-（3-氯-1，4-萘醌-2-基氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮

在氮气氛中，将5.8g 2-溴-3-〔4-（1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧基）苯基〕丙酸丁酯（按制备例7所述制备）、1g硫脲和10ml四氢噻吩砜的混合物在120℃加热5小时。加热结束后，在有氧气存在下向混合物中加入20ml乙二醇单甲醚和10ml 2N盐酸水溶液，并把得到的混合物在100℃加热6小时。然后把反应混合物倾入水中，再用苯萃取。萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去萃取液中的溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以苯和乙酸乙酯的体积比为4∶1的混合物作淋洗剂。由四氢呋喃和己烷混合物中重结晶得到2.4g标题化合物晶体，m.p.250-252℃。

NMR（DMSO-d₆）δppm

3.09（1H，dd，J＝14 & 9Hz）;

3.37（1H，dd，J＝14 & 4Hz）;

4.91（1H，dd，J＝9 & 4Hz）;

7.13（2H，d，J＝8Hz）;

7.22（2H，d，J＝8Hz）;

7.85-7.96（2H，m）;

7.96-8.01（1H，m）;

8.11（1H，d，J＝7Hz）;

12.04（1H，bs，加重水时消失）。

制备例9（JA 6）

5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧]亚苄基｝噻唑烷-2，4-二酮

按与制备2所述相同的方法，但用15.8g 5-｛4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）丙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（如实施例3所述制备）、78.1g硝酸高铈铵和350ml乙腈，得到1.7g标题化合物，m.p.230-232℃。

NMR（DMSO-d₆）δppm

1.80-1.87（2H，m）;

1.92（3H，s）;

1.94（6H，s）;

2.60（2H，t，J＝7Hz）;

4.04（2H，t，J＝6Hz）;

7.04（2H，d，J＝9Hz）;

7.53（2H，d，J＝9Hz）;

7.77（1H，s）;

12.49（1H，bs）.

制备10（JA 7）

2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醇

10（a）1-烯丙基-2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯

在975mg镁的20ml四氢呋喃悬浮液中加入催化剂量的碘，把所得混合物加温至大约45℃得到白色浑浊液。向其中加入10.61g2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基溴苯的30ml四氢呋喃溶液，然后在约45℃下加热几分钟。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中滴加3.47ml烯丙基溴;再在室温下搅拌2小时。搅拌结束后，将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。由萃取液中减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯体积比为10∶1的混合物作淋洗剂，得到7.98g油状标题化合物。

NMR（CDCl₃）δppm：

（仅报告了烯丙基的信号）

约3.4（2H，m）;

4.85-5.05（2H，m）;

5.8-6.0（1H，m）。

10（b）2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醛

把109mg四氢化锇加入到7.98g 1-烯丙基-2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯[按上述步骤（a）制备]于300ml二噁烷和100ml水的混合物中的溶液之中，并将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。然后向其中滴加35.6g高碘酸钠的水溶液，混合物在室温下搅拌2小时。搅拌结束后，减压蒸馏除去反应混合物中的二噁烷，把得到的浓缩液倾入饱和氯化钠水溶液中，再用二异丙醚萃取。减压蒸馏除去萃取液中的溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用梯度淋洗法，使用己烷与乙酸乙酯体积比范围由8∶1到5∶1的混合物作淋洗剂，得到4.64g标题化合物。

NMR（CDCl₃）（部分）δppm：

3.71（2H，d，J＝2Hz）;

9.68（1H，t，J＝2Hz）。

10（c）2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醇

把5.38g 2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醛[按上述步骤（b）制备]溶于60ml乙醇，用400mg硼氢化钠在0℃下将其还原。然后在反应混合物中加入150ml饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发到干，得到粗产物。然后用柱色谱法纯化粗产物，使其通过硅胶柱，采用梯度淋洗法，用体积比范围为5∶1至2∶1己烷和乙酸乙酯混合物作淋洗剂，得到5.27g无色油状标题化合物。

NMR（CDCl₃）δppm

2.19（3H，s）;

2.90（2H，t，J＝7Hz）;

3.75（2H，t，J＝7Hz）;

3.78（3H，s）;

3.85（3H，s）;

3.90（3H，s）;

3.91（3H，s）.

制备11（JA 8）

1，4-二甲氧基-2-萘甲醇

11（a）1，4-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯

把20.7g无水碳酸钾加入到5.1g 1，4-二羟基-萘甲酸的50ml二甲基甲酰胺溶液中，再向所得混合物中滴加28.4g甲基碘，然后搅拌19小时。搅拌结束后，将反应混合物倾入水中，含水混合物用3N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。得到残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用己烷和乙酸乙酯体积比为10∶1的混合物作淋洗剂，得到5.45g标题化合物，为黄色油。

TLC

Rf值：0.24;

吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;

展开剂：10∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物。

11（b）1，4-二甲氧基-2-萘甲醇

把5.32g 1，4-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯[按上述步骤（a）制备]的15ml四氢呋喃溶液滴加到0.98g氢化铝锂于15ml四氢呋喃的悬浮液中，同时用冰冷却。把得到的混合物在室温下搅拌1小时，再加入20ml饱和氯化铵水溶液。滤出形成的沉淀，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发浓缩，得到3.97g标题化合物，为浅黄色固体，m.p.63-66℃。

NMR（CDCl₃）δppm

3.92（3H，s）;

4.00（3H，s）;

4.89（2H，s）;

6.82（1H，s）;

7.45-7.6（2H，m）;

8.04（1H，d，J＝8Hz）;

8.23（1H，d，J＝9Hz）.

制备12（JA 9）

2-（1，4-二甲氧基-2-萘基）乙醇

12（a）氯化1，4-二甲氧基-2-萘甲基三苯鏻

把4.73g 1，4-二甲氧基-2-萘甲基氯（按制备20所述制备）和6.29g三苯膦在50ml无水乙腈中的溶液加热回流2小时。反应结束后减压蒸馏反应混合物除去溶剂，得到的结晶残留物用乙醚洗涤并空气干燥，得到7.36g标题化合物，为白色粉末，m.p.244-246℃（分解）。

12（b）1，4-二甲氧基-2-乙烯基萘

边搅拌边在7.36g氯化1，4-二甲氧基-2-萘甲基三苯鏻[按上述步骤（a）制备]和75ml30%V/V甲醛水溶液的混合物中滴加50ml10%氢氧化钠水溶液，并把得到的混合物搅拌1小时。搅拌结束后，反应混合物用3N盐酸溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用己烷和乙酸乙酯体积比为24∶1的混合物作淋洗液，得到2.45g标题化合物，为浅黄色油。

TLC

Rf值：0.53;

吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;

展开剂：己烷和乙酸乙酯体积比为24∶1的混合物。

12（c）2-（1，4-二甲氧基-2-萘基）乙醇

把1.61g四氯化钛加入0.65g硼氢化钠和20ml无水乙二醇甲醚的混合物中，把所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在上述混合物中滴加1.83g 1，4-二甲氧基-2-乙烯基萘[按上述步骤（b）制备]的40ml无水乙二醇二甲醚溶液，把该混合物搅拌21小时。搅拌结束后，把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯体积比为1∶2混合物作淋洗液，得到0.40g标题化合物，为无色油。

NMR（CDCl₃）δppm

3.07（2H，t，J＝7Hz）;

3.91（3H，s）;

3.93（2H，t，J＝7Hz）;

3.98（3H，s）;

6.63（1H，s）;

7.4-7.6（2H，m）;

8.02（1H，d，J＝8Hz）;

8.22（1H，d，J＝8Hz）.

制备13（JA 10）

3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙醇

13（a）1，4-二甲氧基-2-甲酰基萘

把4.18g二氧化锰加入到0.87g 1，4-二甲氧基-2-萘甲醇（如制备11所述制备）的10ml二氯甲烷溶液中，得到的混合物在室温下搅拌6.5小时。搅拌结束后，过滤反应混合物以除去无机物，滤液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。得到的结晶残留物用己烷洗涤，空气干燥，得到0.57g标题化合物，为浅黄色针状物，m.p.120-123℃。

TLC

Rf值：0.44;

吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;

展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为4∶1的混合物。

13（b）反式-3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙烯酸甲酯

把0.40g膦酰乙酸三甲酯加入到0.10g氢化钠（为55%W/W于矿物油中的悬浮液，预先用无水己烷洗涤）于6ml二甲亚砜的悬浮液之中，把得到的混合物搅拌20分钟，在混合物中再加入0.43g 1，4-二甲氧基-2-甲酰基萘[如上述步骤（a）中制备]，同时用冰冷却，并将混合物搅拌1小时。搅拌结束后时将反应混合物倾入水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用己烷与乙酸乙酯体积比为4∶1的混合物为淋洗液，得到0.47g标题化合物，为浅黄色油。

TLC

Rf值：0.42;

吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;

展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为4∶1的混合物。

13（c）3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙酸甲酯

把0.47g反式-3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙烯酸甲酯[如上述步骤（b）制备]溶于20ml甲醇，并在0.20g10%W/W钯-碳存在下于氢气氛中将其氢化，给出0.41g标题化合物，为无色油。

TLC

Rf值：0.66;

吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;

展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为3∶2的混合物。

13（d）3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙醇

按照与制备11（b）中所述相同的方法，只是用0.41g 3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙酸甲酯[如上述步骤（c）制备]、68mg氢化铝锂和6ml四氢呋喃，得到0.34g标题化合物，为无色油。

NMR（CDCl₃）δppm

1.85-2.0（2H，m）;

2.91（2H，t，J＝7Hz）;

3.58（2H，t，J＝6Hz）;

3.91（3H，s）;

3.98（3H，s）;

6.60（1H，s）;

7.4-7.6（2H，m）;

8.01（1H，d，J＝8Hz）;

8.21（1H，d，J＝8Hz）.

制备14（JA 11）

4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醇

14（a）4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁腈

把5.08g 3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙基碘（如制备21所述制备）和0.70g氰化钠在60ml无水二甲亚砜中的溶液在60℃（外部温度）搅拌80分钟。反应结束后将反应混合物冷却并倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用己烷和乙酸乙酯的体积比为4∶1的混合物作淋洗剂，给出3.36g标题化合物，为无色油。

TLC

Rf值：0.19;

吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;

展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为7∶1的混合物。

14（b）4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醛

在-70℃将20ml氢化二异丁基铝的1.0M己烷溶液加入到3.36g 4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁腈[如上述步骤（a）制备]的100ml无水二氯甲烷溶液中，将得到的混合物搅拌2小时。反应结束后，在反应混合物中加水，以Celite（商品名称）作助滤剂滤出不溶物。分离出的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到2.96g标题化合物，为无色油。

TLC

Rf值：0.19;

吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;

展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为7∶1的混合物。

14（c）4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醇

按照与制备1（c）所述相同的方法，只是用2.96g 4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醛[如上述步骤（b）制备]、0.87g硼氢化钠和80ml乙醇，得到2.84g标题化合物，为无色油。

NMR（CDCl₃）δppm：

1.6-1.95（4H，m）;

2.83（2H，t，J＝8Hz）;

3.71（2H，t，J＝7Hz）;

3.87（3H，s）;

3.97（3H，s）;

6.61（1H，s）;

7.4-7.6（2H，m）;

8.01（1H，d，J＝8Hz）;

8.20（1H，d，J＝8Hz）.

制备15（JA 12）

3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）丙基碘

在0℃下将2.13ml甲磺酰氯滴加到5.47g 3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）丙醇、4.8ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物中，并把所得混合物搅拌30分钟。反应结束后，将反应混合物与50ml冰水和50ml10%W/V盐酸水溶液的混合物混合。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，把残余物溶于100ml丙酮，在此混合物加入6.88g碘化钠。反应混合物在50℃搅拌2小时，然后减压蒸出溶剂。把残余物和100ml饱和硫代硫酸钠溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用己烷和乙酸乙酯体积比为10∶1的混合物作淋洗液，给出7.7g油状标题化合物。

NMR（CDCl₃）δppm

2.00（2H，q，J＝7Hz）;

2.17（6H，s）;

2.23（3H，s）;

2.71（2H，d，J＝7Hz）;

3.27（2H，t，J＝7Hz）;

3.64（3H，s）;

3.67（3H，s）.

制备16-22

按照与上述制备15所述相同的方法，由相应的羟基化合物，通过用卤原子取代羟基化合物的羟基得到的式（Ⅰ-7）化合物：

（其中R¹、R²、R³、W和Hal如表7中定义）列于表7。缩略语与表4定义相同。在制备20、21和22中，R²和R³一起所表示的基团在这二列之下。

表7

制备编号 R¹R²R³W Hal

16 Me Me Me -CH₂- Br

17 Me Me Me -(CH₂)₄- I

18 Me MeO MeO -CH₂- Br

19 Me MeO MeO -(CH₂)₃- I

20 H -CH=CH-CH=CH- -CH₂- Cl

21 H -CH=CH-CH=CH- -(CH₂)₃- I

22 Me -CH=CH-CH=CH- -CH₂- Cl

制备16化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl₃，（与W有关的部分）：

4.66（2H，s）。

制备17化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl₃，（与W有关的部分）：

1.50-1.70（2H，m）;

1.85-2.00（2H，m）;

2.63（2H，dd，J＝8Hz）;

3.24（2H，t，J＝7Hz）.

制备18化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl₃，（与W有关的部分）：

4.61（2H，s）。

制备19化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl₃，（与W有关的部分）：

1.90-2.10（2H，m）;

2.67（2H，dd，J＝8Hz）;

3.26（2H，t，J＝7Hz）.

制备20化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl₃，（与W有关的部分）：

4.85（2H，m）.

制备21化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl₃，（与W有关的部分）：

2.22（2H，q，J＝7Hz）;

2.90（2H，t，J＝7Hz）;

3.26（2H，t，J＝7Hz）.

制备22化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl₃，（与W有关的部分）：

4.92（2H，s）

制备23

5-（4-羟基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮

23（a）5-（4-乙酰氧基亚苄基）噻唑烷-2，4-酮

把含有200g对羟基苯甲醛、229g噻唑烷-2，4-二酮、280g乙酸钠和660ml二甲基乙酰胺的混合物在150℃搅拌1小时。然后使其冷却，并在反应混合物中加入540ml二甲基乙酰胺和370ml乙酸酐。然后在50℃将反应混合物搅拌1.5小时，再将其倾入水中。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥，得到390g标题化合物。

23（b）5-（4-乙酰氧基苄基）噻唑烷-2，4-二酮

把2.0g 5-（4-乙酰氧基亚苄基）噻唑烷-2，4-二酮[如上述步骤（a）所述制备]溶于80ml乙酸，并在2.0g 10%W/W钯-碳存在下，于90℃，在氢气氛中将其氢化5小时。反应结束后，滤出催化剂，滤液用甲苯稀释。把乙酸溶剂作为甲苯的共沸物蒸出，在浓缩液中加入甲苯和己烷分离出结晶，经过滤收集和干燥给出1.8g标题化合物。

23（c）5-（4-乙酰氧基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮

把3.43g三乙胺加入9.0g 5-（4-乙酰氧基苄基）噻唑烷-2，4-二酮[如上述步骤（b）所述制备]的70ml二氯甲烷溶液中，再向该混合物中滴加9.45g三苯甲基氯的30ml二氯甲烷溶液。然后该混合物在室温下搅拌一小时，再在同样温度下静止过夜。反应结束后，把反应混合物与水和乙酸乙酯混合，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后分离出的结晶用己烷和乙酸乙酯的混合物洗涤并干燥，得到7.86g标题化合物。

23（d）5-（4-羟基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮

在用冰冷却的同时，把2.99g 28%W/V甲醇钠的甲醇液于10ml甲醇中的溶液滴加到7.86g 5-（4-乙酰氧基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮[按上述步骤（c）所述制备]的70ml甲苯溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后使其在同样温度下静止过夜。然后加入1N盐酸水溶液把pH值调至4，再用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物中的晶体，经收集、己烷洗涤和干燥，给出6.0标题化合物。

Claims

1、制备式(Ⅰ)化合物的方法：

[其中：

R¹代表具有1至5个碳原子的烷基；

R²和R³相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基或具有1至5个碳原子的烷氧基，或

R²和R³一起形成苯环，该苯环是未取代的或被至少一个选自如下定义的取代基A所取代，当R²和R³一起形成所述苯环时，

R¹代表氢原子，卤原子或具有1至5个碳原子的烷基；

R⁴和R⁵均代表氢原子，或R⁴和R⁵一起代表碳-碳单键；

Y¹和Y²彼此相同或不同，各自代表：

氢原子，

具有1至5个碳原子的烷基，

具有1至7个碳原子的脂族羧酰基，或

苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶羰基或喹啉羰基，它们是未取代的或被至少一个选自如下定义的取代基A所取代；

W代表单键或具有1至5个碳原子的亚烷基；和

Z代表氢原子或1/X当量的阳离子，其中X为阳离子上的电荷；

取代基A选自具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的烷氧基，及卤原子]

该方法包括：

[a]将式(Ⅱ)化合物：

(其中R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上所定义；A代表羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基或式-COOM基团，其中M代表金属原子；X代表卤原子)与硫脲反应制得式(Ⅲ)中间体：

(其中R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上所定义)，然后水解式(Ⅲ)化合物；或

[b]将式(Ⅳ)化合物：

(其中R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上所定义)或其活性酯或卤代衍生物与式(Ⅴ)化合物反应：

(其中R⁶代表氢原子或保护基)，得到式(Ⅵ)化合物：

(其中R¹、R²、R³、R⁶、Y¹、Y²和W如上所定义)，若必要，除去保护基，或

[c]将式(Ⅶ)化合物

(其中R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上所定义)与式(Ⅷ)化合物反应：

得到式(Ia)化合物：

(其中R¹、R²、R³、Y¹、Y²和W如上所定义)；或[d]氧化式(Ⅹ)化合物：

(其中R¹、R²、R³和W如上所定义，R³和R⁴各自代表烷基)，得到式(Ⅺ)化合物化合物：

或式(ⅩⅢ)化合物：

(其中R¹、R²、R³和W如上所定义)，还原所述的式(Ⅺ)化合物或(ⅩⅢ)化合物得到式(Ⅻ)化合物：

或式(ⅩⅣ)化合物：

(其中R¹、R²、R³和W如上所定义)；或

[e]将式(ⅩⅩⅠ)化合物：

(其中R¹、R²、R³和W如上所定义，Ⅹ代表卤原子)，与式(ⅩⅫ)化合物反应：

得到式(ⅩⅩⅢ)化合物：

(其中R¹、R²、R³如上所定义)，还原、烷基化或酰化式(ⅩⅩⅢ)化合物得到式(Ⅰ)化合物；和

[f]任意酰化上述任一步骤的产物，其中Y¹和/或Y²代表氢原子，得到式(Ⅰ)化合物，其中Y¹和/或Y²代表酰基；以及

[g]任意使上述任一步骤的产物成盐。

2、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中Z代表碱金属，1/2当量碱土金属或碱性氨基酸。

3、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R²和R³相同。

4、根据权利要求1至3中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R⁴和R⁵各自代表氢原子。

5、根据权利要求1至4中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中Y¹和Y²相同，且各自代表氢原子，甲基，乙酰基，苯甲酰基或烟酰基。

6、根据权利要求1至5中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中W代表具有1至5个碳原子的亚烷基。

7、根据权利要求1至6中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中Z代表氢原子或钠原子。

8、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中：

R¹代表具有1至5个碳原子的烷基;

R²和R³相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基或具有1至5个碳原子的烷氧基，或R²和R³一起形成苯环，该苯环是未取代的或被至少一个选自上文定义的取代基A所取代，当R²和R³一起形成所述苯环时，R¹代表氢原子，卤原子或具有1至5个碳原子的烷基;

R⁴和R⁵各自代表氢原子;

W代表具有1至5个碳原子的亚烷基;和

Z代表氢原子或钠原子。

9、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R²和R³相同且各自代表具有1至5个碳原子的烷基，或R²和R³一起形成未取代的苯环，当R²和R³一起形成所述苯环时，R¹代表氢原子、甲基或氯原子。

10、根据权利要求9的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R¹代表氢原子。

11、根据权利要求1，2，9和10中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中Y¹和Y²相同且各自代表氢原子，甲基或乙酰基。

12、根据权利要求11的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中Y¹和Y²相同且各自代表甲基或乙酰基。

13、根据权利要求1、2和9至12中任一权利要求的方法，其中W代表具有2至4个碳原子的亚烷基。

14、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中：

R¹代表具有1至5个碳原子的烷基;

R²和R³相同且各自代表具有1至5碳原子的烷基，或R²和R³一起形成取代的苯环，当R²和R³一起形成所述苯环时，R¹代表氢原子、甲基或氯原子;

R⁴和R⁵各自代表氢原子;

Y¹和Y²相同，各自代表氢原子、甲基或乙酰基;

W代表具有2至4个碳原子的亚烷基;和

Z代表氢原子或钠原子。

15、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R¹、R²和R³各自代表甲基。

16、根据权利要求1，2和15中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中W代表亚乙基或三亚甲基。

17、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中：

R¹、R²和R³各自代表甲基;

Y¹和Y²相同且各自代表甲基或乙酰基;

W代表亚乙基或三亚甲基;和

Z代表氢原子或钠原子。

18、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下列化合物：

5-｛4-[3-（2，5-二羟基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

5-[4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苄氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-｛4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

5-｛4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-｛4-[4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-[4-（2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮;

5-｛4-[2-（2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

5-｛4-[3-（2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-｛4-[2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-｛4-[3-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-｛4-[4-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

5-｛4-[4-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-[4-（2，7-二甲氧基萘甲氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮;

5-[4-（2，7-二甲氧基萘甲氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐;

5-[4-（2，7-二甲氧基-8-甲基萘甲氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮;

5-｛4-[2-（2，7-二甲氧基萘基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;

5-｛4-[2-（2，7-二甲氧基萘基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐。

19、制备治疗或预防糖尿病或血脂过高的药物组合物的方法，该方法包括将活性化合物与药物上可接受的载体或稀释剂相混合，其中所述活性化合物是至少一种如权利要求1至18中任一权利要求所定义的式（Ⅰ）化合物。