WO2001087878A1 - Nouveaux dérivés de benzothiophène - Google Patents

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WO2001087878A1
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thiophen
benzo
pyridine
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Shin'ichi Shimada
Shin Nomoto
Masayuki Okue
Ken'ichi Kimura
Junji Nakamura
Yoshikazu Ikeda
Takeko Takada
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to novel benzothiophene derivatives.
  • the present invention also relates to a steroid 17a hydroxylase and a Z or C17-20 lyase inhibitor, and to a pharmaceutical composition.
  • Conventional technology relates to a steroid 17a hydroxylase and a Z or C17-20 lyase inhibitor, and to a pharmaceutical composition.
  • sex steroids in vivo is based on the production of C21 steroids such as progesterone from cholesterol, and the addition of 17-hydroxylase and / or C17-20 lyase to the C19 steroids such as androstenedione and testosterone.
  • C21 steroids such as progesterone from cholesterol
  • 17-hydroxylase and / or C17-20 lyase to the C19 steroids such as androstenedione and testosterone.
  • male hormones and female hormones such as estrone and estradiol, which are C 18 steroids
  • aromatase enzymes using these as substrates to exert various effects. Therefore, inhibiting the production of male and / or female hormones in the living body is inhibited by inhibiting 17-hydroxylase and Z or C 17-20 lyase lipomatase, which are the synthases of these sex steroids.
  • RH agonist inhibits the synthesis of hormones derived from the gonads only and cannot reduce the hormones derived from other organs, such as the adrenal glands, and has a problem such as the temporary hormone increase flare phenomenon unique to agonists. ing.
  • steroid compounds and non-steroid compounds have been known as steroid inhibitor of 17-hydroxylase and / or C 17-20 lyase.
  • imidazo monophosphate derivatives disclosed in JP-A-64-89575 as non-steroidal compounds or azoles having a condensed tricyclic group disclosed in WO95 / 09157 / Le derivatives have been known.
  • the effects of these compounds are not always satisfactory, and the development of compounds having even higher activities has been desired. DISCLOSURE OF THE INVENTION.
  • an object of the present invention is to provide a novel benzothiophene derivative that inhibits steroid 17 ⁇ -hydroxylase and / or C17-20 lyase.
  • Another object of the present invention is to provide a novel steroid 17 ⁇ -hydroxylase and / or a C17-20 lyase inhibitor and a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to novel benzothiophene derivatives.
  • the compound of the present invention is excellent Steroid 17 ⁇ -hydroxylase and / or C17-20 lyase inhibitory activity, and has aromatase inhibitory activity. Based on its activity, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, masculosis, breast cancer, breast disease, uterine cancer It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for various androgen and female hormone-dependent diseases such as endometriosis and ovarian cancer.
  • the compound of the present invention relates to a novel benzothiophene derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • Ar is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R is a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, a halogen atom, a carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a morpholino group
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom
  • R represents a substituted phenyl group, a substituted phenyl group, a substituted phenyl lower alkyl group, a substituted phenyl lower alkyloxy group, or a substituted aromatic heterocyclic group represented by Ar and R.
  • Hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkyloxy group, lower alkylthio group, halogen atom, lipoxyl group, lower alkyloxycarbonyl group, lower alkyl group, amino group, lower alkyl group or lower acyl group Represents an amino group, a nitro group, or a cyano group which may be substituted with one or two selected groups, The number of substituent is may be 1 to 3, further two substituents summer together To form a lower alkylenedioxy group. )
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in the compound of the present invention include a heterocyclic group containing a nitrogen atom and / or a sulfur atom as a hetero atom, for example, a pyridyl group, a phenyl group, and a thiazole group.
  • novel benzothiophene derivative of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) include the following compounds.
  • the compounds of the present invention can be formed with acids or bases of these compounds.
  • Salt examples include salts with mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate, and formate, acetate, propionate, and oxalate.
  • Salts with bases include, for example, inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, and aluminum salt; some salts include organic salts such as lower alkylamine salts and lower alcoholamines; lysine salts; arginine salts; Examples thereof include salts with basic amino acids such as ditin salts and ammonium salts. It may also form solvates such as hydrates and lower alcohols.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula and the like.
  • the following reaction scheme shows a schematic diagram of the reaction for producing the compound of the present invention, wherein each symbol of the compound is the same as described above.
  • Withdrawal K Protect the hydroxyl group of hydroxy-2,3-dihydrobenzo [b] thiophen-3-one to give compound A.
  • a compound (la) is obtained by performing a cross-force pulling reaction using various arylboronic acids, arylboronic esters or borane derivatives and a transition metal catalyst.
  • the compound (lb) is deprotected from the compound (la) to give a compound (lb).
  • various arylboronic acids, arylboronic esters, borane derivatives, or various alkyl zinc halides and a transition metal catalyst are used.
  • the compound (I) can be obtained by performing a cross-coupling reaction using
  • the compounds (Ia) and (lb) are compounds included in the compound (I) of the present invention.
  • R 1 in the above reaction formula represents a hydroxyl-protecting group.
  • the substituent of the phenyl group or the aromatic heterocyclic group of R can be modified to obtain the target compound.
  • the modification of the substituent herein means, for example, dealkynolelation of an alkyl ether, acylation and alkylation of a hydroxyl group and an amino group, and a mino group.
  • Compound (lb) was prepared by converting compound A into an enol triflate and then using a polonate esterifying agent such as tetraalcohol-to-diboronic acid (for example, bispinacolato-diboronic acid) and a transition metal catalyst. After performing a cross-coupling reaction to obtain a benzo [b] thiophen-3-boproic acid ester derivative, a sulfate derivative of various halogenated Ar or hydroxy Ar, etc.
  • a polonate esterifying agent such as tetraalcohol-to-diboronic acid (for example, bispinacolato-diboronic acid) and a transition metal catalyst.
  • the compound (lb) After triflating the compound (lb), the compound (lb) is subjected to a cross-coupling reaction with various arylboronic acids, arylboronic esters, borane derivatives, or various alkyl zinc halides to obtain the desired compound (I).
  • the target compound (I) can be obtained by modifying the hydroxyl group of (lb).
  • the objective compound (I) can be obtained by modifying the substituent of the phenyl group or the aromatic heterocyclic group of R, if necessary.
  • the reaction formula is shown below.
  • a protecting group may be used for an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group which does not participate in the reaction.
  • the addition and removal of the protecting group may be performed by a known method, for example, TW Greene, PGM Wuts, "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS", Wiley-Interscience (1999), etc., or a method similar thereto.
  • Examples of the protective group include: methyl, methoxymethyl, ethyl, ethers such as [-ethoxyxyl, phenacyl, and tetrahydroviranyl; silyl ethers such as trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl; Esters such as acetate are used.
  • an organic solvent that does not affect the reaction is usually used.
  • saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, amides such as N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dichloromethane, and chloroform Halogenated hydrocarbons, ethers such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc., esters such as methyl acetate, ethyl acetate, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol Alcohols such as, 1-butanol, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and pyridin. May be used alone or in combination of two or more at an
  • examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and hydrogencarbonate.
  • Alkali metals such as potassium, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydride, alkali metal hydrides such as hydrogen hydride, diisopropylethylamine / reamine, 2, Amines such as 6-lutidine, 2,6-di-1-butylpyridine, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, and triethylamine are used.
  • examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
  • Organic acids such as acids, Lewis acids such as zinc chloride, tin chloride, boron trifluoride getyl ether complex, aluminum chloride, titanium tetrachloride and the like are used.
  • the transition metal When performing a cross-coupling reaction using a transition metal catalyst (for example, a homonuclear or heteronuclear bond forming reaction typified by a Heck reaction, a Suzuki reaction, an Ullmann reaction, etc.), the transition metal may be, for example, from 0 valence. Divalent palladium, nickel, copper or the like is used, and these may form a complex with triphenylphosphine, dibenzylideneacetone, bisdiphenylphosphinophenephenene, or the like.
  • the reaction temperature of the cross-coupling reaction is usually -80 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 5 minutes.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be safely orally or parenterally administered to humans and animals as a medicament.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, pulmonary administration, nasal administration, enteral administration, buccal administration, transmucosal administration, etc. These formulations are administered. For example, injections, suppositories, azo preparations, transdermal absorption tapes and the like can be mentioned. Tablets for oral administration
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, emulsions, syrups (including dry syrups), and elixirs.
  • compositions are administered as a pharmaceutical composition together with pharmacologically acceptable carriers, excipients, disintegrants, lubricants, coloring agents, and the like, according to known pharmaceutical manufacturing methods.
  • Carriers and excipients used in these preparations include, for example, lactose, glucose, sucrose, mannitol, potato starch, corn starch, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, crystalline cellulose, kanzo powder, gentian powder, and the like.
  • agent examples include starch, tragacanth, gelatin, syrup, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropinolesenorelose, methinoresenorelose, petitinoresenorelose, and canoleboximetinoresole.
  • Disintegrators such as loose include starch, agar, gelatin powder, carboxymethylcellulose sodium, calcium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate , Such as sodium alginate, magnesium as synovial Sawazai such as stearic acid, talc, hydrogenated vegetable oils, such as macro opening goal, those which are allowed to added to pharmaceuticals as coloring agents, can be used respectively.
  • Tablets and granules are available as required, such as sucrose, gelatin, refined shellac, glycerin, sonorebitone, etinolace / rerose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and cellulose phthalenolate acetate. Or hydroxypropinolemethinoresenololose phthalate, methinolate methacrylate, methatalylic acid polymer, or a combination of two or more of these. Further, capsules made of a substance such as ethyl cellulose or gelatin may be used. When preparing injections, add a pH adjuster, a buffer, a stabilizing agent, a solubilizing agent, and the like to the base drug as necessary, and prepare each injection by a conventional method.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to a patient, it varies depending on conditions such as the degree of symptoms, age, health condition, and weight of the patient, and is not particularly limited.
  • Adults per day are from lmg to 100 mg, preferably from 50 to 2 mg.
  • ⁇ O mg may be administered orally or parenterally once a day or more.
  • 2-Iletanone (1.29 g, 4.836 mmol) was dissolved in boron trifluoride-getyl ether complex (30 ml, 0.2367 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 B under a nitrogen stream. The reaction solution was carefully poured into permanent water, and a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto under ice cooling to adjust the pH of the aqueous layer to pH8.
  • Example 8 '3- (3-pyridyl) benzo [b] thiophen-6-ol (1.14 g, 5.016 t ol), 2,6-di-t-butyl-4-
  • Tf 20 0.97 ml, 5.766 t
  • IR (KBr): 3429, 2359, 2111, 1996, 1583, 1565, 1547, 1320, 1263, 1182, 820, 800, 782, 695, 625cm- 1 .
  • thiophen-6-yl trifluoromethasnorefonate (200 mg, 0.5566 bunol) obtained in Example 13; (90 mg, 0.7381 benzyl), bistriphenylphosphine palladium (II) chloride (20.Omg, 0.02849 mmol) in THF (5 ml), and 2M sodium carbonate aqueous solution (5 ml). 1.20 ml) and stirred at 80 ° C for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with getyl ether, and the insoluble components were removed by filtration using Celite R (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the reaction mixture was diluted with getyl ether, and the insoluble components were removed by filtration using Celite ⁇ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under pressure.
  • the reaction mixture was diluted with getyl ether, and the insoluble components were removed by filtration using Celite R (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water, and extracted with 1N hydrochloric acid.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 8 with 5N sodium hydroxide and extracted with getyl ether.
  • the organic layer was washed with water and then saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the polyphosphoric acid (3. Og) was heated and stirred at 90 ° C., and the 2- (3-promophenylsulfonyl) -1-pyridine-3-ylethanone (0.31 g, 1.006 mmol) obtained above was added thereto. ) was added little by little, and the mixture was stirred at 90 ° C for 3 hours. After allowing to cool, ice water was added, and a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the aqueous layer to pH 8.
  • the polyphosphoric acid (3.0 g) was heated and stirred at 90 ° C., and the 2- (3-bromophenylsulfanyl) -1-pyridine-3-ylethanone (0.0 g) obtained in Example 28 was added thereto. 31 g, 1.006 marl ol) was added in small quantities and stirred at 90 ° C for 3 hours. After cooling, ice water was added, and a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the aqueous layer to pH 8.
  • thiophen-6-yl trifluoromethanesulfonate (105 mg, 0.2922 mmol) obtained in Example 13; thiophene-3-polonic acid (50.Omg, 0 3907 mmol) and bistriphenylphosphinepalladium (II) chloride (10.Omg, 0.01425 mmol) in THF (4 ml) were added with 2M aqueous sodium carbonate (0.45 ml) and stirred at 80 ° C for 3 hours. did.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the insoluble components were removed by filtration using Celite B (registered trademark, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water and then with saturated saline, extracted with 6N hydrochloric acid, made alkaline with a 50% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the insoluble components were removed by filtration using Celite B (registered trademark, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water and then with a saturated saline solution, and extracted with 6N hydrochloric acid.
  • a sodium hydroxide aqueous solution was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • thiophen-6-yl trifluoromethanesnorrefonate (105 mg, 0.2922 mmol) obtained in Example 13; thiophene-2-boronic acid (50.Omg , 0.3907 mmol) and bistriphenylphosphinepalladium (II) chloride (10.Omg, 0.01425 mol) in THF (4 ml), 2M aqueous sodium carbonate (0.5 ml) was added, and the mixture was added at 80 ° C. For 2.5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, The insoluble components were removed by filtration using Celite R (R Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water and then with saturated saline, extracted with 6N hydrochloric acid, made alkaline with a 50% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • reaction mixture was diluted with acetic acid Echiru, non-soluble components were removed by filtration using Celite R (R Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water and then with saturated saline, extracted with 6N hydrochloric acid, made alkaline with a 50% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water and then with saturated saline, extracted with 2N hydrochloric acid, made alkaline with a diluted aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with getyl ether.
  • the organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • IR (KBr): 3025, 2935, 2481, 1607, 1552, 1509, 1467, 1448, 1414, 1388, 1363, 1329, 1310, 1270, 1235, 892, 830, 804, 690, 649, 622 cm “ 1 .
  • reaction mixture was diluted with Jeffrey chill ether, was removed by the insoluble components filtration using Celite R (R Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). After separating the aqueous layer, the filtrate was washed with water and then with a saturated saline solution, and 6N hydrochloric acid was added, and the generated precipitate was collected by filtration. The precipitate was dissolved in a 5N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with dimethyl ether, and washed with water and then with a saturated saline solution.
  • Trifluoromethanesulfonate 105 mg, 0.2922 ol
  • 4-methylthiophenylporonic acid 67 mg, 0.3988 mmol
  • bistriphenylphosphine palladium (II) chloride (10.Omg, 0
  • reaction mixture was diluted with acetic acid Echiru, non-soluble components were removed by filtration using Celite R (R Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the filtrate was separated from the aqueous layer, washed with water and then with saturated saline, extracted with 6N hydrochloric acid, made alkaline with a 50% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 156 Each of the compounds of the present invention obtained in Example 156 was placed in a microtube (1.5 ml, Eppendorf), and the protein concentration was adjusted to 0.1 mg / ml with 50 phosphate buffer (pH 7.4).
  • the prepared microsomal protein 100 ⁇ l, 125 nmol NADPH solution 140 ⁇ l, and 6.25 nmol of 17 ⁇ -hydroxyprogesterone 101 were added, and incubated at 37 ° C for 20 minutes.
  • a novel benzothiophene derivative is provided.
  • the compound of the present invention has excellent steroid 17-hydroxylase and / or C17-20 lyase inhibitory activity and aromatase inhibitory activity. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for various male and female hormone-dependent diseases such as baldness, breast cancer, breast disease, uterine cancer, endometriosis, and ovarian cancer.

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Description

新規べンゾチオフェン誘導体
技術分野
本発明は、 新規ベンゾチォフェン誘導体に関する。 また、 本発明は、 ステロ イド 1 7 aヒドロキシラーゼ及び Z又は C 17 - 20 リアーゼ阻害剤、 及び医薬組成 物関する。 従来の技術
生体内の性ステロイド生成は、 コレステロールからプロゲステロンなどの C 21ステロイドが生成され、 更に 1 7 ひヒドロキシラーゼ及ぴ /又は C 17 - 20リァ ーゼにより C 19 ステロイドであるアンドロステンジオンやテストステロンなど の男性ホルモンが、 さらにはこれらを基質としてァロマターゼ酵素により C 18 ステロイドであるエストロンやエストラジオールなどの女性ホルモンが合成され て、 種々の作用を発現することが知られている。 従って、 これら性ステロイドの 合成酵素である 1 7 ひ ヒドロキシラ一ゼ及び Z又は C 17- 20 リア一ゼゃァロマタ ーゼを阻害することで、 生体内の男性ホルモン及び/又は女性ホルモン生成を抑 制でき、 男性ホルモンや女性ホルモンが増悪因子として関与する諸疾患である前 立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 男性型禿頭症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮 内膜症、 卵巣癌などの予防及び治療が可能となる。
前立腺癌、 前立腺肥大症などの男性ホルモン依存性疾患の治療においては、 血 中男性ホルモン量を低下させることで治療が可能であることが既に多くの知見か ら明らかにされており、 これまでに睾丸摘出や副腎摘出による男性ホルモン量の 低下、 また近年では脳下垂体ホルモンである L H · RHァゴニストの投与による 性腺由来男性ホルモン量の低下による治療効果が認められている。
し力 し、 前記臓器摘出では心理的に受け入れ難かったり、 副腎由来の鉱質ある いは糖質コルチコイドの低下による副作用があるなどの障害があり、 又、 L H * RHァゴニストの投与では、 性腺由来のホルモン合成のみが阻害されて副腎など、 他の臓器由来のホルモンの低下は期待できないこと、 及びァゴニスト特有の一時 的なホルモン増加フレアー現象などの問題点が指摘されている。
一方、 男性ホルモンの受容体に拮抗する抗男性ホルモン剤も開発されている 力 近年この男性ホルモン受容体の変異により効果が低下することが指摘されて いる。
この様な背景から、 より効果的な男性ホ /レモン低下剤が求められている。 ステ ロイド 1 7 αヒドロキシラーゼ及ぴ /又は C 17 - 20 リアーゼを阻害することで強 力な男性ホルモンの低下が可能であり、 その関与する諸疾患である前立腺癌、 前 立腺肥大症、 男性ィ匕症などの治療に対する高い効果が期待されている。 又、 ステ ロイ ド 1 7 ひヒ ドロキシラーゼ及ぴ Ζ又は C 17-20 リァーゼを阻害することで、 結果的に女性ホルモンの合成も遮断することができる。
現在までに、 ステロイ ド 1 7 ひヒドロキシラーゼ及ぴ /又は C 17- 20 リアーゼ 阻害剤として、 ステロ ド化合物や非ステロイ ド化合物が知られている。 例えば、 非ステロイド化合物として特開昭 6 4 - 8 5 9 7 5号公報に開示されるィミダゾ 一ノレ誘導体、 あるいは WO 9 5 / 0 9 1 5 7に開示される縮合三環基を有するァ ゾー/レ誘導体などがある。 しかし、 これらの化合物の効果は必ずしも満足できる ものではなく、 さらに高い活性を有する化合物の開発が望まれていた。 発明の開示 .
本発明者らは、 上述の状況に鑑みステロイド 1 7 ひヒドロキシラーゼ及ぴ Ζ又 は C 17- 20 リアーゼを阻害する物質を求めて鋭意探索の結果、 ベンゾチォフェン 骨格を有する化合物に、 優れたステロイド 1 7 αヒドロキシラーゼ及び Ζ又は C 17-20 リアーゼ阻害活性、 ァロマターゼ阻害活性を有することを見出した。 従つ て本発明は、 ステロイ ド 1 7 αヒドロキシラーゼ及び/又は C 17-20 リアーゼを 阻害する新規なベンゾチォフェン誘導体を提供することを目的とする。 また、 本 発明は、 新規なステロイド 1 7 α ヒドロキシラーゼ及ぴ Ζ又は C 17 - 20 リアーゼ 阻害剤及び医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、 新規ベンゾチォフェン誘導体に関する。 本発明化合物は、 優れた ステロイド 1 7 αヒドロキシラーゼ及ぴ /又は C 17 - 20 リァーゼ阻害活个生、 及ぴ ァロマターゼ阻害活性を有し、 その活性より前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内膜症、 卵巣癌など種々の男性ホルモン及び女性ホ ルモン依存性疾患などの予防及び/又は治療剤として有用である。
本発明化合物は、 下記の一般式 （I ) で表される新規ベンゾチォフェン誘導 体又はその塩に関する。
Figure imgf000005_0001
(但し、 式中 Ar は置換または非置換芳香族複素環基を、 Rは水酸基、 低級アル キル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 低級アルキル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モルホリノ基、 アミノ基、 低級アルキル 基あるいは低級ァシル基より選択される基で 1又は 2つ置換されていてもよぃァ ミノ基、 シァノ基、 置換または非置換フエニル基、 置換または非置換フエノキシ 基、 置換または非置換フエニル低級アルキル基、 置換または非置換フエニル低級 アルキルォキシ基、 又は置換または非置換芳香族複素環基を表す。 この時、 低級 アルキルとは直鎖、 分枝又は環状になっていてもよい炭素数 1〜7 の炭化水素を 表わし、 この炭化水素はハロゲン原子、 水酸基、 アルキルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキル基あるいは低級ァシル基より選択される基で 1又は 2つ置換されて いてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基で置換されていてもよい。 ハロゲン原 子はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を表す。 又、 Rの置換フエ二 ル基、 置換フエノキシ基、 置換フエニル低級アルキル基、 置換フエニル低級アル キルォキシ基、 又は Ar及ぴ Rの置換芳香族複素環基における置換基としては、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 低級アルキルォキシカル ポニル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキル基又は低級ァシル基より選 択される基で 1又は 2つ置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基を 表し、 置換基の数が 1〜3 であってもよく、 さらに、 2つの置換基が一緒になつ て低級アルキレンジォキシ基を形成していても良い。 ）
本発明化合物における芳香族複素環基としては、 異項原子として窒素原子及ぴ /または硫黄原子を含有する複素環基、 例えばピリジル基、 チェニル基、 及ぴチ ァゾール基が挙げられる。
上記の一般式 ( I ) で表される本発明化合物の新規ベンゾチォフェン誘導体と して、 具体的に以下の化合物が挙げられる。
(1) 4 - [6 -メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン
(2) 3-[6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィル]ピリジン
(3) 2 - [6-メトキシべンゾ [b]チォフエン -3-ィル]ピリジン
(4) 2 - [6-メトキシベンゾ [b]チォフェン - 3 -ィル]チアゾール
(5) 5 - [6 -メトキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル] -2, 4-ジメチルチアゾール
(6) 3- (4-ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール
(7) 4- [6- (4-メ トキシフエニル） ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン
(8) 3 - (3-ピリジル) ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール
(9) 3- (3-ピリジル) ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =アセテート
(10) 3- (3-ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =べンゾアート
(11) 3- (6-ベンジルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル） ピリジン
(12) 3- (6-イソプロピルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル） ピリジン
(13) 3- [6- (4 -フルオロフェニル） ベンゾ [b]チォフェン -3-ィル]ピリジン
(14) 3- [6- (3 -フルオロフェニル） ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン
(15) 3- (6-フエニルベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル） ピリジン
(16) 3- [6- (3 -メ トキシフエニル） ベンゾ [b]チォフェン -3-ィノレ]ピリジン
(17) 3- [3 - （3 -ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン - 6 -ィル]フエノール
(18) 3- [6- (4-メ トキシフエニル） ベンゾ [b]チォフェン -3-ィル]ピリジン
(19) 4- [3- (3 -ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]フエノール
(20) 3- [6- (3 -ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン
(21) 3- [6- (3, 4 -ジメ トキシフエニル） ベンゾ [b]チォフェン - 3-ィル]ピリジン
(22) 4- [3- (3 -ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]ベンゼン- 1， 2-ジォー ル (23) 3 - [3 - (3一ピリジル） ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]フエニルァミン
(24) 3 - [3- (3 -ピリジル） ベンゾ [b]チォフエン- 6 -ィル]ァセチルァミノべンゼ ン
(25) 3 - -シク口ペンチルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン
(26) 3 - - (3 -メ.トキシフエノキシ)ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル]ピリジン
(27) 3 - -メチルベンゾ [b]チォフェン - 3 -ィル）ピリジン
(28) 3 - -ブ口モべンゾ [b]チォフエン- 3-ィノレ）ピリジン
(29) 3 - -ブ口モべンゾ [b]チオフェン- 3-ィル）ピリジン
(30) 3 - -シク口ブチルォキシベンゾ [b]チオフェン- 3 -ィル）ピリジン
(31) 3 - - (3-チェニル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン
(32) 3- - (3 -フリル）ベンゾ [b]チォフェン 3-ィル]ピリジン
(33) 3 - - (2-チェ二ノレ）ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィノレ]ピリジン
(34) 3- - (2-フリル）ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル]ピリジン
(35) 3 - -へキシルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン .
(36) 3- -ァミルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン
(37) 3 - -ブチルォキシべンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン
(38) 1- - [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]フェ二.ル} - 1-ェタ ノン
(39) 1 - 3- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]フエ二ル} - 1-ェタ ノン
(40) 3- -ィソブチルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン
(41) 3- -プロピルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン
(42) 3 - - (1, 3 -べンゾジォキソ一ル- 5-ィル）ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィノレ] ピリジン
(43) 3 - -ェチノレオキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィノレ）ピリジン
(44) 1- -[3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]フエ二ル}-1-エタ ノン
(45) 3- [6 - (N, N -ジメチル- 2 -ァミノエチルォキシ）ベンゾ [b]チォフエン- 3 -ィ ル Ίピリジン (46) 3- (6-ィソブチルベンゾ [b]チォフエン -3-ィル）ピリジン
(47) 3- [6- (4-メチルチオフエニル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン
(48) 3- { [6- (2-トリフルォ口メチル）フェ二ノレ〕ベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル} ピリジン
(49) イソプロピル {3- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チオフユン- 6-ィル]フエ二 ル} ァミン
(50) 3- (6-シク口へキシルベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン
(51) 3- [6- (3-ィソプロピルォキシフエニル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピ リジン
(52) 3- (6-プ口ピルべンゾ [b]チオフェン- 3-ィル)ピリジン
(53) 3- [6 3-二トロフエ二ノレ）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン
(54) イソプロピル [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チオフェン -6 -ィル]ァミン
(55) 4- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6 -ィノレ]モルホリン
(56) N1- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]ァセトアミ ド 本発明化合物には、 上述した化合物の他に、 これらの化合物の酸又は塩基と形 成される塩も含まれる。 酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの鉱酸との塩や、 ギ酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コノ、ク酸塩、 フマノレ酸塩、 マレイン 酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸-塩、 炭酸塩、 ピクリン酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 グルタミン酸塩などの有機酸との塩が挙げられる。 塩基との 塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミユウム塩などの無機塩、 あるレ、は低級アルキルァミン塩、 低級アルコール ァミンなどの有機塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩などの塩基性アミ ノ酸との塩やアンモニゥム塩などが挙げられる。 さらに水和物、 低級アルコール などの溶媒和物を形成する場合もある。
本発明化合物 (I) は、 例えば、 以下の反応式に示される方法等によって製造 することができる。 以下の反応式は、 本発明化合物の製造反応の略図を示すが、 略図中の化合物の各記号は前記と同様である。
Figure imgf000009_0001
ヒドロキシ -2,3-ジヒドロ A
ぺンゾ【blチオフェン -3-ォン
脱保 K
Figure imgf000009_0002
ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロべンゾ [b]チォフェン- 3 -オンの水酸基を保護し化合 物 Aとする。 次にェノールトリフラート化後、 各種ァリールボロン酸、 ァリール ボロン酸エステル又はボラン誘導体と遷移金属触媒を用いた交差力ップリング反 応を行うことにより、 化合物 (la)とする。 化合物 (la)から脱保護反応を行い化合 物（lb)とし、 さらに化合物 (lb)をトリフラート化後、 各種ァリールボロン酸、 ァ リールボロン酸エステル、 ボラン誘導体、 又は各種アルキルジンクハライドと遷 移金属触媒を用いた交差カップリング反応を行い、 目的化合物 ( I ) を得ること ができる。 ここで化合物 (Ia)、 (lb) は本発明化合物 ( I ) に含まれる化合物で ある。 上記反応式における R1は水酸基の保護基を表す。 又、 必要に応じて Rの フエニル基又は芳香族複素環基の置換基を修飾し、 目的化合物を得ることができ る。 ここにおける置換基の修飾とは例えば、 アルキルエーテルの脱アルキノレ化、 水酸基及ぴァ,ミノ基のァシル化及びアルキル化などを表す。
又、 化合物 (lb) は、 化合物 Aをェノールトリフラート化後、 テトラアルコラ 一トジボ口ン酸 （例えばビスピナコラートジボ口ン酸など） の様なポロン酸ェス テル化剤と遷移金属触媒を用いた交差カツプリング反応を行い、 ベンゾ [b]チォ フェン- 3 -ボ口ン酸ェステル誘導体とした後、各種ハロゲン化 Arあるいはヒドロ キシ Ar の硫酸エステル誘導体等 （ハロゲンとして例えば塩素、 臭素、 あるいは ヨウ素を、 硫酸エステルとして例えばメタンスルホン酸、 あるいはトリフルォロ メタンスルホン酸等のエステルを用いる） と遷移金属触媒を用いた交差カツプリ ング反応を行うことにより得ることができる。 反応式を、 以下に示す。
Figure imgf000010_0001
保護基で水酸基が保護されたヒドロキシチオフエノール誘導体 Dと各種ブロモ ァセチル誘導体 Eの縮合、 閉環反応を行い、 化合物 （la) を得ることができる。 次に、 化合物 (la) の脱保護反応を行い、 化合物 （lb) とする。 化合物 (lb) か ら、 トリフラート化後、 各種ァリールボロン酸、 ァリールボロン酸エステル、 ボ ラン誘導体、 又は各種アルキルジンクハライドと交差カップリング反応を行い、 目的化合物 （I) を得ることができ、 又、 化合物 （lb) の水酸基を修飾しても目 的化合物 （I) を得ることができる。 さらに、 必要に応じて Rのフエニル基又は 芳香族複素環基の置換基を修飾しても目的化合物 (I)を得ることができる。 反応 式を、 以下に示す。
1>トリフラー卜化
z) ¾差カップリング反) * 反 <6 Ar ' Ar τ Ar
、S
Figure imgf000010_0002
D E (la) (.lb)し 水醴基の修 tt ♦ (I) 上記のように 3つの化学反応フローに示す反応において、 原料化合物及ぴ合成 中間体は遊離体のほか、 化合物 （I) と同様の塩にしてもよく、 また反応混合液 のまま、 あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。
反応に供される化合物又はその塩において、 反応に関与じないアミノ基、 カル ボキシル基、 水酸基に対して保護基を用いてもよく、 保護基の付加、 除去は公知 の手段、 例えば T. W. Greene, P. G. M. Wuts 著 "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS"， Wiley- Interscience (1999)等に記載の方法又はそれに準じた方法に よって行うことができる。 該保護基としては例えば、 メチル、 メ トキシメチル、 ェチル、 ； [-エトキシェチル、 フエナシル、 テトラヒドロビラニル等のエーテル類、 トリメチルシリル、 t-ブチルジメチルシリル等のシリルエーテル類、 ホルメ一ト、 ァセテ一ト等のエステル類が用いられる。
溶媒は通常反応に影響のない有機溶媒が用いられる。 反応に悪影響のなレヽ溶媒 として例えばへキサン、 ペンタン等の飽和炭化水素類、 N, N-ジメチルホルムァミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン 等のェ一テル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 メタノール、 ェタノ ール、 1—プロパノール、 2—プロパノーノレ、 2—メチルー 2—プロパノール、 1—ブタノ ール等のアルコール歸、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類、 二 トロメタン、 ニトロェタン等のニトロアルカン類、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジ ン等の芳香族炭化水素等が用いられ、 これらは一種又は二種以上を適宜の割合で 混合して用いてもよい。
前記の縮合反応、 トリフラート化反応、 及び交差カップリング反応に塩基を用 いる場合、 該塩基としては例えば水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 リン酸三ナト リウム、 リン酸三カリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等のアルカリ金属類、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アル力リ金属類、 ジィソプロピル ェチ/レアミン、 2, 6-ルチジン、 2, 6 -ジ- 1 -ブチルピリジン、 2, 6-ジ- t -ブチル- 4-メチルピリジン、 トリェチルァミン等のアミン類等が用いられる。
又、 前記の閉環反応あるいは脱保護反応に酸を用いる場合、 該酸として例えば 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 ポリリン酸等の鉱酸類、 トリフルォロ酢酸、 p -トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の有機酸類、 塩化亜鉛、 塩化スズ、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、 塩ィ匕アルミニウム、 四塩化チタン等のル イス酸類が用いられる。
遷移金属触媒を用いた交差カップリング反応 （^えばヘック反応、 鈴木反応、 ウルマン反応などで代表される同種核又は異種核結合形成反応を示す） を行う場 合、 遷移金属としては例えば 0価から 2価のパラジウム、 ニッケル、 銅などが用 いられ、 これらはトリフエニルホスフィン、 ジベンジリデンアセトン、 ビスジフ ェニルホスフイノフエ口セン等と錯体を形成してもよい。 交差カツプリング反応 の反応温度は通常- 80°C〜100°C、 好ましくは 0°C〜100°Cで、 反応時間は 5分〜 5 日間程度、 好ましくは 30分〜 20時間である。 本発明化合物又はその塩は、 ヒト及ぴ動物に対し、 医薬として経口的及ぴ非経 口的に安全に投与される。 非経口的投与には、 例えば静脈注射、 筋肉内注射、 皮 下注射、 腹腔内注射、 経皮投与、 経肺投与、 経鼻投与、 経腸投与、 口腔内投与、 経粘膜投与等が挙げられ、 これらの製剤が投与される。 例えば注射剤、 坐剤、 ェ ァゾ一/レ剤、 経皮吸収テープなどが挙げられる。 経口投与製剤として例えば錠剤
(糖衣錠、 コーティング錠、 パッカル錠を含む） 、 散剤、 カプセル剤 （ソフト力 プセルを含む） 、 顆粒剤 （コーティングされたものも含む） 、 丸剤、 トローチ剤、 液剤、 又はこれらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙げられる。 経口投 与用液剤には懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤 （ドライシロップを含む） 、エリキシル 剤などが挙げられる。
これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、 製剤として薬理学的に許容され得 る担体、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、，着色剤等と共に医薬組成物.として投与される。 これらの製剤に用いる担体ゃ賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 白糖、 マ ンニトール、 馬鈴薯デンプン、 トウモロコシデンプン、 炭酸カルシウム、 リン酸 カルシウム、 硫酸カルシウム、 結晶セルロース、 カンゾゥ末、 ゲンチアナ末など、 結合剤としては例えばデンプン、 トラガントゴム、 ゼラチン、 シロップ、 ポリビ ニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロ^"ス、 メチノレセノレロース、■■ェチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレ ロースなど、 崩壊剤としては例えばデンプン、 寒天、 ゼラチン末、 カルボキシメ チルセルロースナトリゥム、 'カルボキシメチルセルロースカルシウム、 結晶セル ロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 アルギン酸ナトリウムなど、 滑 沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 水素添加植物油、 マク 口ゴールなど、 着色剤としては医薬品に添加することが許容されているものを、 それぞれ用いることができる。
錠剤、 顆粒剤は必'要に応じ、 白糖、 ゼラチン、 精製セラック、 グリセリン、 ソノレビトーノレ、 ェチノレセ /レロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 フタノレ酸セルロースァセテ ート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、 メチノレメタタリレート、 メタアタリル酸重合体などで被膜しても良く、 又これらの 2種以上を用レヽた層で 被膜しても良い。 さらにェチルセルロースやゼラチンのような物質のカプセルで も良い。 又、 注射剤を調製する場合は、 主薬に必要に応じ p H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 可溶化剤などを添カ卩して、 常法により各注射剤とする。
本発明化合物を患者に投与する場合、 症状の程度、 患者の年齢、 健康状態、 体重などの条件によって異なり特に限定はされないが、 成人 1日当たり l m g〜 1 0 0 O m g、 好ましくは 5 0〜 2 Ό O m gを経口或いは非経口的に 1日 1回若 しくはそれ以上投与すれば良い。 発明を実施するための最良の形態
以下の実施例をもって、 本発明をより詳細に説明するが、 これらは単なる例 示であり、 これらによつて本発明は何ら限定されるものではない。
〔実施例 1〕
4 - [6-メトキシべンゾ [b]チォフェン- 3 -ィル]ピリジン塩酸塩の製造
水酸化力リウム（0. 74g, 11. 21腿 ol)の水（6ml) -エタノール (9ml)溶液に、 氷冷下 3-メトキシベンゼンチオール（0. 60ml, 4· 836腿 ol)を加え、 さらに 2 -ブロモ -1 -ピ リジン- 4 -ィルエタノン臭化水素酸塩（1. 70g, 6. 051mmol ； H. Erlenmeyen et al. , Helv. Chira. Acta. , 31, 1142 (1948) )を加えて室温で 3. 5時間撹拌した。 ェタノ ールを減圧留去したのち、 ジェチルエーテル（100ml)で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留 去し、 粗製の 2- (3-メ トキシフエニルスルファ二ル)- 1 -ピリジン- 4 -ィルェタノ ン（700mg, 56%)を得た。
¾—匿 (CDC13) δ : 3. 75 (s, 3H)， 4. 19 (s, 2H) , 6. 77 (dd, J=l. 8, 8. 6Hz， 1H)， 6. 88 (dd, J=l. 8, 2. 4, 1H)， 6. 91 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 7. 18 (t, J=7. 9Hz, 1H) , 7. 67 (d, J=6. 1Hz, 2H)， 8. 77 (d, J=6. 1Hz, 2H) .
上記で得られた粗製の 2- (3-メトキシフエニルスルファニル） -1-ピリジン - 4 - ィルェタノン（700mg， 2. 699mmol)を三フッ化ホゥ素-ジェチルエーテル錯体（30ml, 0. 2367mol)に溶解し、 窒素気流下、 室温で 16. 5 時間撹拌した。 反応液を注意深 く氷水に注ぎ、 氷冷下、 5規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて水層を pH8 とし た。 ジェチルエーテル（150ml)で抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣を塩 基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =17 ： 3) に付 し、 無色油状物の 4- [6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン (420mg， 36%)を得た。 これをジェチルエーテル (3ml)に溶解し、 氷冷下、 1 規定塩 化水素-ジェチルエーテル溶液 (2ml， 2mmol)を加えて、 析出した沈殿をろ取し白色 粉末の 4- [6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (425mg, 32%) ' を得た。
¾— NMR(MS0— d6) δ ：3. 86 (s, 3H) , 7. 15 (dd, J=l. 8, 8. 8Hz, 1H) , 7. 76 (d, J=2. Hz, 1H) , 7. 95 (d， J=8. 8Hz, 1H) , 8. 21 (d, J=6. 7Hz, 2H)， 8. 30 (s, 1H) , 8. 92 (d, J=6. 7Hz, 2H) .
IR(KBr) : 1630, 1602, 1524, 1505, 1488, 1469, 1440, 1235, 1041, 838, 795 cm -1.
融点： 236. 5°C-239. 0°C
〔実施例 2〕
3- [6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩の製造
水酸化力リウム（0. 74g, 11. 21mmol)の水 (6ml) -ェタノール (9ml)溶液に、 氷冷下 3 -メ トキシベンゼンチオール（0. 60ml, 4. 836mmol)を加え、 さらに 2-ブロモ -1 -ピ リジン- 3 -ィルェタノン臭化水素酸塩（1. 70g, 6. 051應 ol ； A. T. Nielsen et al. , J. Het. Chem. , 6， 891 (1961))を加えて室温で 3. 5時間撹拌した。 ェタノールを減圧留 去したのち、 ジェチルエーテル（100ml)で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 粗製の 2 -（3 -メ トキシフエニルスルファニル) -1-ピリジン- 3 -ィルェタノン（1. 27g)を得 た。 ·
¾-NMR(CDCl3) δ ：3. 75 (s, 3H) , 4. 22 (s, 2H) , 6. 75 (ddd, J=0. 9, 2. 5, 8. 2Hz, 1H), 6. 89 (dd, J=l. 8, 2. Hz, 1H)， 6. 93 (ddd, J=0. 9, 1. 8, 7. 9Hz, 1H), 7. 18 (dd, J=7. 9, 8. 2Hz, 1H)， 7. 39 (ddd, J=0. 9, 4. 9， 7. 9Hz, 1H)， 8. 18 (ddd, J=l. 8, 2. 1， 7. 9Hz, 1H) , 8. 76 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H)， 9. 12 (dd, J=0. 9, 2. 1Hz, 1H) .
上記で得られた粗製の 2-(3-メ トキシフエニルスルファニル) -1-ピリジン - 3 - ィルェタノン（1. 21も, 4. 836mmol)を三フッ化ホゥ素-ジェチルエーテノレ錯体（30ml, 0. 2367mol)に溶角早し、 窒素気流下室温で 16. 5 時間撹拌した。 反応液を注意深く 氷水に注ぎ、 氷冷下、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて水層を pH8 とした。 ジェチルエーテル（150ml)で抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ:力 ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =17： 3) に付し、 無色油 状物の 3- [6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン（420mg， 36%)を得た。 これをジェチルエーテル (3ml)に溶解し、 氷冷下、 1 規定塩化水素-ジェチルエー テル溶液 (2ml, 2mmol)を加えて、 析出した沈殿をろ取し白色粉末の 3- [6-メ トキ シべンゾ [b]チォフエン- 3-ィノレ]ピリジン塩酸塩 (440mg, 33%)を.得た。
—腿 (DMS0 - d6) δ：3. 85 (s, 3H) , 7. 10 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) , 7. 71 (d, J=2. 4Hz, 1H) , 7. 82 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 8. 01 (s, 1H)， 8. 06 (dd, J=5. 6, 7. 8Hz, 1H)， 8. 69 (dt, J=l. 6, 7. 8Hz, 1H) , 8. 88 (dd, J=l. 2, 5. 5Hz, 1H) , 9. 11 (d, J=2. 1Hz, 1H) .
IR(KBr) : 1600, 1559, 1453, 1236, 1057, 1026, 796cm—1.
' 融点： 222. 0-223. 5°C
〔実施例 3〕
2- [6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩の製造
水酸化力リウム（0. 74g， 11. 21廳 ol)の水（6ml) -ェタノール (9ml)溶液に、 氷冷下 3-メ トキシベンゼンチオール（0. 60ml， 4. 836ramol)を加え、 さらに 2 -プロモ- 1-ピ リジン - 2 -ィルェタノン臭化水素酸塩（1. 70g， 6. 051mmol ； A. T. Nielsen et al. , J. Het. Chem. 6, 891 (1961) )を加えて室温で. 3. 5時間撹拌した。 エタノールを減 圧留去したのち、 ジェチルエーテル（100ml)で抽出した。 有機層を水、 次いで飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 粗 製の 2- (3-メ トキシフエニルスルファ二ノレ)-卜ピリジン- 2-ィルエタノン（1. 26g) を得た。
¾-NMR(CDCL) δ：3. 76 (s, 3H) , 4. 55 (s, 2H) , 6. 71 (dd, J=2. 4, 8. 1Hz, 1H) , 6. 95-6. 97 (m, 2H)， 7. 04 (m, 1H) , 7. 16 (t, J=8. 1Hz, 1H)， 7. 45-7.48 (m, 1H) ,
7. 83 (dt, J=l. 8, 7. 9Hz, 1H) , 8. 04 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 66 (d, J=4. 6Hz, 1H) . 上記で得られた粗製の 2- (3-メトキシフエニルスルファニル) - 1 -ピリジン- 2- ィルェタノン（1. 26g, 4. 836腕 ol)を三フッ化ホゥ素-ジェチルエーテル錯体（30ml, 0. 2367mol)に溶解し、 窒素気流下、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を注意深く 氷水に注ぎ、 氷冷下、 5規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて水層を pH8とした。 ジェチルエーテル（150ml)で抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減庄下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ =93 ： 7) に付し、 無色油 状物の 2 - [6-メトキシベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィル]ピリジン（180mg, 15%)を得た。 これをエタノール (1ml)に溶解し、 氷冷下、 1規定塩化水素-ジェチルエーテル溶 液（1ml, lmmol)を加えて、 ジェチルエーテルで希釈して析出した沈殿をろ取し白 色粉末の 2- [6-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (190mg, 14%)を得た。
¾_NMR(DMS0- d6) 6 ：3. 85 (s, 3H) , 7. 11 (dd, J=2.4, 9. 1Hz, 1H) , 7.70— 7. 73 (m， 2H) , 8. 12 (d, J=2. 3Hz, 1H) , 8. 25—8. 31 (m, 3H)， 8. 81 (d, J=4. 3Hz, 1H) .
IR(KBr) : 1603, 1541, 1453, 1349， 1273, 1234, 1056, 864, 801, 776cm-1. 融点： 205. 5-207. 0°C (分解）
'〔実施例 4〕
' 2- [6-メ トキシベンゾ [b]チォフエン- 3 -ィル]チアゾールの製造
水酸化力リウム（0. 74g, 11. 2 lmmol)の水 (6ml) -ェタノール (9ml)溶液に、 氷冷下 3-メトキシベンゼンチオール（0. 60ml， 4. 836議 ol).を加え、 さらに 2 -ブロモ- 1-チ ァゾール -2-ィルエタノン臭化水素酸塩（1. 53g, 5. 332腿 ol)を加えて室温で 3時間 撹拌した。 エタノールを減圧留去したのち、 ジェチルエーテル（100ml)で抽出し た。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 粗製の 2- (3-メトキシフエニルスルファ二ル)- 1-チアゾ ール- 2-ィルエタノン（1. 29g)を得た。
^-NMRCCDC^) δ ：3. 76 (s, 3H) , 4. 43 (s, 2H)， 6. 74 (dd, J=2. 4, 8. 2Hz, 1H)， 6. 97- 6. 99 (m, 2H) , 7. 17 (t, J=7. 9Hz, 1H) , 7. 70 (d, J=3. 1Hz, - 1H) , 8. 01 (d, J=3. 1Hz, 1H) .
上記で得られた粗製の 2 - (3-メ トキシフエニルスルファ二ル）- 1-チアゾール-
2 -ィルェタノン（1. 29g, 4. 836mmol)を三フッ化ホウ素-ジェチルエーテル錯体 (30ml，0. 2367mol)に溶解し、 窒素気流下、 室温で 16 Bき間撹拌した。 反応液を注 意深く永水に注ぎ、 氷冷下、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて水層を pH8 とした。 ジェチルエーテル（150ml)で抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 得ちれた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 1) に付し、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶して白色粉末の 2 - [6-メ トキシベンゾ [b]チオフ ェン- 3-ィル]チアゾール（780mg， 65%)を得た。 '
¾一 MR(CDC13) δ：3. 88 (s, 3H)， 7. 10 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) , 7. 31 (d, J=3. 3Hz, 1H) , 7. 33 (d, J=2. 4Hz, 1H) , 7. 78 (s, 1H) , 7. 90 (d, J=3. 3Hz， 1H) , 8. 59 (d, J=8. 8Hz, 1H) .
IR(KBr) : 1604, 1533, 1475, 1268, 1228, 1049, 847, 806, 770, 714cm一1.
融点： 91. 0-91. 5°C
〔実施例 5〕
5 - [6-メ トキシベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル] -2, 4 -ジメチルチアゾールの製造 水酸化力リウム（0. 9g, 7. 423mmol)の水 (4ml) -ェタノール (6ml)溶液に、 氷冷下、
3 -メ トキシベンゼンチオール（0. 40ml，3. 224ramol)を加え、 さらに 2-ブロモ - 1- (2， 4-ジメチルチアゾール -5 -ィル）エタノン臭化水素酸塩（1. 10g, 3. 492mmol)を加 えて室温で 3時間撹拌した。 エタノールを減圧留去したのち、 ジェチルエーテル (100ml)で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 粗製の 1- (2, 4-ジメチルチアゾール- 5 -ィル） - 2- (3 -メ トキシフエ ルスルファニル）エタノン（0. 94g, 99%)を得た。 ¾-NMR (CDC13) δ：2. 66 (s, 3H)， 2. 68 (s, 3H) , 3. 76 (s, 3Η)， 4. 00 (s, 2H) , 6. 74 (dd, J=2. 4, 8. 2Hz, 1H) , 6. 91 (t, J=2. 1Hz, 1H) , 6. 93 (d, J=7. 5Hz, 1H)， 7. 18 (dd, J=7. 9, 8. 2Hz, 1H) .
上記で得られた ¾ の 1 - (2, 4 -ジメチルチアゾール- 5 -ィル ) -2 -（3-メ トキシフ ェニルスルファニル）エタノン（0. 94g, 99%)を三フッ化ホウ素-ジェチルエーテ /レ 錯体 (20ml，0. 1578mol)に溶解し、 窒素気流下、 室温で 16 時間撹拌したのち、 50 で7. 5時間撹拌した。 反応液を冷却後、 注意深く氷水に注ぎ、 氷冷下、 5規 定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて水層を pH8 とした。 ジェチルエーテル (150ml)で抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =17： 3) に付し、 酢酸ェチル -へキサンか ら再結晶して白色粉末の 5 - [6-メトキシベンゾ [b]チォフェン - 3 -ィル] -2， 4 -ジメ チルチアゾール（256mg， 29%)を得た。
¾- MR(CDCl3) δ：2. 34 (s, 3H) , 2. 71 (s, 3H)， 3. 87 (s, 3H)， 7. 01 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) , 7. 22 (s, 1H) , 7. 34 (d, J=2. 4Hz, 1H) , 7. 57 (d, J=8. 8Hz, 1H) . IR(KBr) : 1600, 1500, 1470, 1434, 1372, 1330, 1266, 1233, 1198, 1048, 1023 , 917cm-1.
融点： 105. 0-106. 0°C . .
〔実施例 6〕
3- (4-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-オールの製造
実施例 1で得られた 4- [6-メ トキシべンゾ [b]チォフエン- 3 -ィル]ピリジン (260mg， 1. 077mmol)に、 47%臭化水素酸 (9. 0ml)を加え、 2時間還流した。 反応混 合物を 5規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和重曹水で中和し、 生成した沈殿をろ 取し白色粉末の 3- (4-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール（200mg, 82%)を得 た。
¾-NMR(DMS0-d6) 5：6. 96 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H)， 7. 38 (d, J=2. 4Hz, 1H) , 7. 63 (d, J=6. 0Hz, 2H) , 7. 77 (d, J=8. 8Hz, 1H) , 7. 79 (s, 1H) , 8. 67 (d, J=6. 0Hz, 2H) , 9. 76 (s, 1H) .
IR (KBr) : 3100-2600, 1602, 1465, 1249， 824cm—1.
融点： 246. 0-250. 0°C
〔実施例 7〕.
4- [6-(4-メ トキシフエニル）ベンゾ [b]チォフェン - 3 -ィル Ίピリジンの製造 実施例 6で得られた 3- (4-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール
(164mg, 0. 7216mmol)、 2, 6-ジ- -ブチル -4-メチルピリジン（180mg， 0. 8766mmol)の ジクロロメタン（5ml)懸濁液に、 氷冷下、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 (Tf20 ； 0. 14ml, 0. 8322mmol) を加え、 室温に昇温後 2時間撹拌した。 反応混合 物を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈した後、 5%-クェン酸水 溶液、 飽和重曹水、 水、 次いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =17 ： 3) に付し、 無色油状物の 3- (4 -ピリジ ル）ベンゾ [b]チオフェン- 6-ィル=トリフルォロメタンスルホナート（247mg, 95%) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ ： 7. 33 (dd, J=2. , 8. 9Hz, 1H) , 7. 46 (d, J=6. 0Hz, 2H) , 7. 65 (s, 1H) , 7. 85 (d, J=2. 2Hz, 1H) , 7. 93 (d, J=8. 9Hz, 1H) , 8. 73 (d, J=6. 0Hz, 2H) .
3 - (4-ピリジル）ベン [b]チォフェン- 6-ィル =トリフルォロメタンスルホナー ト（236mg， 0. 6567mmol)、 4 -メ トキシフエ二ルポ口ン酸（220mg， 1. 447讓 ol)及ぴリ ン酸三力リウム（420mg, 1. 978讓 ol)のテトラヒドロフラン（THF) (10. Oral)懸濁液に、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (38mg, 0. 03288膽 ol)を加え、 90°Cで 2日間撹拌した後、 室温まで冷却し、 2M水酸化ナトリゥム水溶液 (0. lml) と 30%過酸ィ匕水素水 (0. lml)を加え同温度で 1 時間撹拌した。 反応混合物をエー テルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) に付し、 酢酸ェチル -へキサンから結晶化し、 白 色粉末の 4- [6- (4-メ トキシフエ二ル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン (lOOmg, 48%)を得た。
¾一 NMR(CDC13〉 δ ： 3. 86 (s, 3H)， 7. 00 (d, J=8. 9Hz， 2H) , 7. 52-7. 53 (m, 3H) ,
7. 60 (d, J=8. 9Hz, 2H), 7. 62 (dd, J=l. 8, 8. 5Hz, 1H), 7. 94 (d, J=8. 5Hz, 1H) ,
8. 07 (d, J=l. 5Hz, 1H) , 8. 71 (d, J=6. 1Hz, 2H) .
IR(KBr) : 2832, 1597, 1512, 1247, 817cm-1.
融点： 157. 0-158. 5°C
〔実施例 8〕
3 -（3-ピリジル）ベンゾ「b]チオフェン- 6-オールの製造 実施例 2で得られた 3- [6-メ トキシベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル]ピリジン (2. 16g, 8. 951腿 ol)に、 47%臭化水素酸 (80ml)を加え、 1 時間還流した。 反応混 合物を 5規定水酸化ナトリゥム水溶液と飽和重曹水で中和し、 生成した沈殿をろ 取し白色粉末の 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフヱン- 6-オール（1. 77g, 87%)を得 た。
¾—墮 (DMS0— d6) δ ：6. 94 (dd, J=2. 2, 8. 8Hz, 1H)， 7. 37 (d, ' J=2. 2Hz, 1H) , 7. 51 (dd, J=4. 9, 7. 9Hz, 1H) , 7. 63 (s, 1H) , 7. 65 (d, J=8. 8Hz, 1H) , 7. 99 (ddd， J=l. 8, 2. 1, 7. 9Hz) , 8. 60 (dd, 1. 5, 2. 1， 7. 9Hz, 1H) , 8. 78 (d, J=l. 8Hz, 1H) , 9. 78 (s, 1H) .
IR (KBr) : 3090-2600, 1594, 1468, 1249, 1049, 1038, 899, 837， 814, 774, 714cm"1.
融点： 231. 0-232. 5°C
〔実施例 9〕
3_ (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =アセテートの製造
実施例 8で得られた 3 - (3 -ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6_オール (lOOmg, 0. 4400腿 ol)のピリジン（5ml)懸濁液に、 無水酢酸 (0. 1ml, 1. 060賺 ol)を加 え、 室温で 3. 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和重曹 水、 次いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル-へキサンから結晶化し、 白色粉末 の 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =ァセテ一ト（86mg, 73%)を得た。 ¾ー賺 (CDC13) δ ·· 2. 34 (s, 3H) , 7. 14 (dd, J=2. 1, 8. 8Hz, 1H) , 7. 40 (dd, J=4. 9, 7. 9Hz, 1H)， 7. 44 (s, 1H)， 7. 66 (d, J=2. 1, 1H) , 7. 80 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 7. 86 (d, J=7. 9, 1H)， 8. 64 (d, J=3. 3Hz, 1H) , 8. 81 (s, 1H) .
IR (KBr) : 2360, 1747, 1378, 1225, 1193， 814, 712cm-1. · 融点： 96. 5-97. 5。C
〔実施例 1 0〕
3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =べンゾアートの製造
実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール (lOOmg, 0. 4400mmol) の ピ リ ジ ン （5ml) 懸濁液 に 、 無水安息香酸 (140mg, 0. 6188讓 ol)を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合物をジェチルェ 一テルで希釈し、 水、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =17 ： 3) に付し、 酢酸ェチル -へ キサンから結晶化し、 白色粉末の 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =ベンゾァート （92mg, 63%)を得た。
— NMR(CDC13) δ : 7. 28 (dd, J=2. 1, 8. 8Hz, 1H) , 7. 42 (ddd, J=0. 9, 4. 9，
7. 9Hz, 1H)， 7. 47 (s, 1H) , 7. 51-7. 54 (m, . 2H) , 7. 63-7. 66 (m, 1H) , 7. 80 (d, J=2. 1Hz, 1H)， 7. 85 (d, J=8. 5Hz, 1H) , 7. '89 (ddd, J=l. 8, 2. 1， 7. 9Hz, 1H)，
8. 22-8. 24 (m, 2H)， 8. 66 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H) , 8. 85 (d, J=l. 5Hz, 1H) . IR (KBr) : 2365, 1731, 1264, 1201, 1087, 1070， 705cm一1.
融点： 129. 0-130. 0°C '
〔実施例 1 1〕
3- (6-ベンジルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール (lOOmg, 0. 4400讓 ol)、 臭化べンジル（91mg， 0. 5297脑 ol)及ぴ無水炭酸力リウム (80mg, 0. 5788mmol)のジメチルホルムァミ ド（DMF) (5ml)懸濁液を 100°Cで 16時間 撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9： 1) に 付し、 無色油状物の 3- (6-ベンジルォキシべンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジ ン (60mg， 43%)を得た。 これをジェチルエーテル (3ml)に溶解し、 氷冷下 1 規定塩 化水素-ジェチルエーテル溶液 (lml, 1匪 ol)を加えて析出した沈殿をろ取し白色粉 末の 3- (6-ベンジルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (45mg, 29%)を得た。
¾— NMR(DMS0— d6) δ ： 5. 21 (s， 2H) , 7. 18 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) , 7. 33 (t, J=7. 3Hz, 1H) , 7. 40 (dd, J=7. 0, 7. 3Hz, 2H) , 7. 49 (d, J=7. 0Hz, 2H)， 7. 80 (d, J=2. 1Hz, 1H)， 7. 82 (d, J=9. 1Hz, 1H) , 7. 97 (s, 1H) , 7. 97 (t, J=6. 7Hz, 1Η) ,· 8. 57 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 83 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H) , 9. 06 (d, J=l. 8Hz, 1H) . IR(KBr) : 3428, 2433, 2111, 1994, 1601， 1554， 1452, 1232cm"1.
融点： 196. 5-199. 0°C
〔実施例 1 2〕
3- (6-ィソプロピルォキシベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール (lOOmg, 0. 400mmol)、 臭化ィソプロピル（0. 1ml, 1. 065讓 ol)、 及ぴ無水炭酸力リ ゥム（80mg, 0. 5788脆 ol)の DMF(5ml)懸濁液を 110°Cで 16時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) に付し、 無色油状物の 3_(6-ィソプロピルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン (90mg, 76%)を得た。 これをジェチルエーテル（10ml)に溶解し、 氷冷下 1規定塩ィ匕 水素-ジェチルエーテル溶液（lml, lmmol)を加えて析出した沈殿をろ取し白色粉 末の 3- (6 -ィソプロピルォキシべンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (74mg, 55%)を得た。
— NMR(DMS0- d6) δ : 1. 30 (d, J=6. 1Hz, 6H) , 4. 72 (m, 1H) , . 7. 07 (dd, J=2. 5, 8. 8Hz, 1H) , 7. 70 (d, J=2. 5Hz, 1H)， 7. 80 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 7. 99 (s, 1H) , 8. 04 (dd, J-5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 66 (d, J=8. 2Hz, 1H) , 8. 87 (dd, J=l. 2, 5. 5Hz, 1H)， 9. 10 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR(KBr) : 3428, 2548, 2089, 1968, 1601， 1545, 1510, 1457, 1272, 1224， 1113 , 1040, 971, 800cm—1
融点： 152. 5-154. 0°C
〔実施例 1 3〕
3- [6- (4-フルォ口フエニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩の製 造
実施例 8 'で得られた 3- (3-ピリ'ジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール (1. 14g, 5. 016腿 ol)、 2, 6 -ジ -t -ブチル- 4 -メチルピリジン（1. 25g， 6. 087讓 ol)のジ クロロメタン (35ml)懸濁液に、 氷冷下 Tf20 (0. 97ml, 5. 766腿 ol)を加え、 室温に 昇温後 2. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣をジェチル エーテルで希釈した後、 水、 5%-クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 水、 次いで飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =93： 7) に付し、 無色油状物の 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィ ル=トリフルォロメタンスルホナート（1. 78g, 99%)を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ：7. 32 (dd, J=2. 3, 8. 9Hz, 1H) , 7. 42 (dd, J=4. 9, 7. 9Hz, 1H) , 7. 57(s, 1H) , 7. 84-7. 86 (m, 3H) , 8. 67(dd, J=2. 1, 5. 5Hz, 1H), 8. 80 (d, J=2. 1Hz, 1H) .
3_ (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =トリフルォロメタンスルホナー ト（200mg， 0. 5566腿 ol)、 4-フルォロフェ二ルポ口ン酸（lOOmg, 0. 7147腿 ol) ビス トリフエニルホスフィンパラジウム（Π)クロリ ド （20. Omg, 0. 02849mmol)の THF(5ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 20ml)を加え、 80°Cで 22時間撹拌 した。 室温まで冷却し、 反応混合物をエーテルで希釈し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =19： 1) に付し、 無色油状物の 3 - [6- (4-フルオロフヱニル)ベン ゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン（151mg, 89%)を得た。 これをジェチルエーテ ル (5ml)に溶解し、 氷冷下 1規定塩ィヒ水素-ジェチルエーテル溶液 (lml, 1譲 ol)を 加えて析出した沈殿をろ取し白色粉末の 3- [6- (4-フルオロフェニル)ベンゾ [b] チオフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (144mg, 76%)を得た。 ·
¾-NMR(DMS0-d6) δ： 7. 31-7. 36 (m, 2H) , 7. 79 (dd, J=l. 8, 8. 5Hz, 1H) , 7. 81-
7. 84 (m, 2H), 8. 00 (d, J=7. 9Hz, 1H), 8. 22 (s, 1H) , 8. 45 (d, J=l. 2Hz, 1H),
8. 65 (d, J=8. 2Hz, 1H) , 8. 87 (dd, J=l. 2, 5. 3Hz, 1H) , 9. 13 (d, J=l. 8Hz， 1H) . IR(KBr) :2360, 2112, 1993， 1564, 1517, 1505, 1320, 1233, 828, 810cm—1. 融点： 232. 0-235. 0°C
〔実施例 1 4〕
3 - [6- (3- ルォ口フエニル)ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル〕ピリジン塩酸塩の製 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスノレホナート（200mg， 0. 5566mmol) 、 3-フノレオロフェニルポロン酸 (lOOmg, 0. 7147mmol)、 ビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (20. Omg, 0. 02849腿 ol)の THF(5ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 20ml)を 加え、 80°Cで 22時間撹拌した。 室?显まで冷却し、 反応混合物をジェチルエーテ ルで希釈し、 不溶性成分をセライト R (和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾 液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカグルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =19 ： 1) に付し、 無色油状物の 3- [6- (4 -フルオロフェニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン（155mg, 91%)を得た。 これをジェチルエーテル (5ml)に溶解し、 氷冷下 1規定塩化水素 -ジェチルエーテ ル溶液 (lml, lmmol)を加えて析出した沈殿をろ取し淡黄色粉末の 3- [6- (4-フルォ 口フエニル）ベンゾ [b]チオフェン -3-ィル]ピリジン塩酸塩（150mg, 79%)を得た。 ¾ -匿 (DMS0_d6) δ ： 7. 21-7. 24 (m, 1H) , 7. 52-7. 56 (m, 1H) , 7. 64- 7. 66 (m, 2H) , 7. 85 (dd, J=l. 5, 8. 6Hz, 1H)， 8. 00 (d, J=8. 2Hz, 1H) , 8. 02 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 53 (d, J=l. 5Hz, 1H) , 8. 64 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 88 (dd, J=l. 2, 5. 5Hz, 1H)， 9. 12 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR(KBr) : 3429, 2359, 2111， 1996, 1583, 1565, 1547, 1320, 1263, 1182, 820, 800, 782， 695， 625cm—1.
融点： 217. 5-220. 5°C
〔実施例 1 5〕
3 -（6-フェニルべンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジンの製造
実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタシスノレホナート（200mg, 0. 5566膽 ol)、 フエ二ルポ口ン酸（90mg, 0. 7381讓 ol) 、 ビス ト リ フ エ ニルホス フ ィ ンパラ ジウ ム （Π) ク ロ リ ド (20. Omg, 0. 02849mmol)の THF(5ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 20ml)を 加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却し、 反応混合物をジェチルエーテル で希釈し、 不溶性成分をセライト R (和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液 は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =19： 1) に付し、 酢酸ェチル -へキサ ンから結晶化し、 白色粉末状の 3- (6-フエニルベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピ リジン（119mg, 74%)を得た。
¾一匿 (CDC13) δ : 7. 37 (dd, J=7. 3, 7. 6Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=4. 9, 7. 6Hz, 1H) , 7. 47 (t, J=7. 9Hz, 2H), 7. 48 (s, 1H) , 7. 64-7. 67 (m, 3H) , 7. 90 (d, J=8. 5Hz, 1H), 7. 92 (ddd, J=l.8, 2. 1, 7. 9Hz, 1H) , 8. 13 (d, J=l. 5Hz, 1H)， 8. 66 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H) , 8. 87 (d, J=2. 1Hz, 1H) .
IR(KBr) :2361, 1771, 1456, 1420, 1320, 1186, 1026, 816， 778, 745, 716, 706cm-1.
融点： 131. 5-132. 5°C
〔実施例 1 6〕
3- [6- (3-メ トキシフエニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩の製 造 .
実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =トリフル ォロメタンス /レホナート（300mg，0. 8348讓 ol)、 3-メ トキシフエニルボロン酸 (140mg, 0.9213ramol)、 ビス トリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (30. Omg, 0. 04274mmol)の THF(8ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 80ml)を 加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却し、 反応混合物をジェチルエーテル で希釈し、 不溶性成分をセライト R (和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液 は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =93： 7) に付し、 無色油状物の 3- [6- (3-メ トキシフエニル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン（249mg， 94%)を得 た。 これをジェチルェ テル (5ml)に溶解し、 氷冷下で 1規定塩化水素-ジェチル エーテル溶液（1ml, Immol)を加えて析出した沈殿をろ取し白色粉末の 3- [6- (3 -メ トキシフエニル)ベンゾ [b]チオフェン- 3 -ィル]ピリジン塩酸塩 (225mg, 76%)を得 た。
¾-NMR(DMS0-d6) δ：3. 84 (s, 3H)， 6. 97 (ddd, J=0. 9, 2. 4， 7. 9Hz, 1H), 7.3l(dd, 1.8, 2.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9Hz, 1H),
7.81 (dd, J=l.5, 8.5Hz， 1H) , 7.99 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.07 (dd, 5.5, 7.9Hz, 1H), 8.48 (d, J=l.2Hz, 1H), 8.71 (ddd, J=l.5, 1.8, 8.2Hz, 1H), 8..90(dd, J=1.2, 5.5Hz, 1H) , 9.15 (d, J=l.8Hz, 1H).
IR(KBr) :3411, 2830, 2356, 2078, 1957， 1608, 1580, 1558, 1466, 1282, 1212, 1171, 830, 800, 777, 768, 692， 624cm"1.
融点： 162.5-164.5°C
〔実施例 1 7〕
3- 〔3- (3—ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン - 6 -ィル〕 フエノールの製造 実施例 1 6で得られた 3- [6- (3-メ トキシフエ二ル)ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィ ル]ピリジン（87mg， 0.2741讓 ol)に、 47%臭化水素酸 (5ml)を加え、 1.5時間還流 した。 反応混合物を 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液と飽和重曹水で中和し、 メチ ルェチルケトンで抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へ キサンから結晶化し、 白色粉末の 3 〔3- (3—ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル〕 フエノール, (65mg， 78%)を得た。
¾-NMR(DMS0-d6) δ：6.79 (dd, J=l.6, 8. OHz, 1H), 7.12, (dd, J=l.8， 2.1Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.9Hz, 1H)， 7.27 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.56 (dd, J=4.7, 7.9Hz, 1H), 7.69 (dd, J=l.8, 8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H)， 7.99 (s, 1H),
8.06 (ddd, J=l.8, 2.1, 7.9Hz, 1H), 8.34 (d, J=l.5Hz, 1H), 8.64 (dd, J=l.5, 4.9Hz, 1H), 8.85 (d, J=l.8Hz, 1H), 9.55 (s, 1H).
IR(KBr) :3049, 1580, 1467, 1448, 1418, 1307, 1293, 1198, 813, 795, 775, 711, 701cm"1.
融点： 188.5-189.5°C Mass: 304 (M+H)
〔実施例 1 8〕
3- [6- (4 -メ トキシフエ二ノレ）ベンゾ DP]チォフェン— 3-ィル]ピリジンの製造 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =トリフル ォロメタンスノレホナー ト（200mg, 0.5566mmol)、 4 -メ トキシフエ二ルボロン酸 (lOOmg, 0.6581mmol) ビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (20. Omg, 0. 02849腿 ol)の THF(5ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 20ml)を 加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却し、 反応混合物をジェチルエーテル で希釈し、 不溶性成分をセライト R (和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液 は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリ ゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =93： 7) に付し、 得られた残渣を酢酸ェ チルーへキサンから結晶化し、 白色粉末の 3— [6一 (4ーメトキシフエ二ル)ベンゾ [b] チオフェン- 3-ィル]ピリジン（141mg, 80%)を得た。
¾-NMR (CDCl3) δ：3. 85 (s, 3H) , 7. 00 (d, J=8. 5Hz, 2H) , 7. 42 (dd, J=4. 7, 7. 8Hz, 1H) , 7. 45 (s, 1H) , 7. 59-7. 62 (m, 3H)， 7. 88 (d, J=8. 2Hz, 1H) ,
7. 91 (ddd, J=l. 8, 2. 1, 7. 9Hz, 1H) , 8. 08 (d, J=l. 5Hz, 1H) , 8. 65 (dd, J=l. 6, 4. 8Hz, 1H) , 8. 86 (d, J=2. 4Hz, 1H) .
IR (KBr) : 2362, 1510， 1247, 1185, 1035, 1020, 813, 718, 669cm-1.
融点： 122. 5-123. 0°C
〔実施例 1 9〕
4- 〔3- (3—ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル〕 フエノールの製造 実施例 1 8で得られた 3 - [6 - (4 -メトキシフエニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィ ル]ピリジン (92mg, 0. 2898mmol)に、 47%臭化水素酸 (4ml)を加え、 1 時間還流し た。 反応混合物を 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液と飽和重曹水で中和し、 析出し た結晶をろ取し、 白色粉末の 4- 〔3- (3—ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィ ル〕 フユノール（91mg)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) 8：6. 88 (d, 8. 5Hz， 2H) , 7. 60 (d, J=8. 5Hz, 2H) , 7. 70 (dd, J=l. 8, 8. 5Hz, 1H)， 7. 76 (dd, J=5. 2, 7. 9Hz, 1H)， 7. 90 (d， J=8. 5Hz, 1H) ,
8. 03 (s, 1H)， 8. 32 (m, 2H) , 8. 74 (d, J=4. 3Hz, 1H) , 8. 98 (br s, 1H)， 9. 60 (br s, 1H) .
IR(KBr) : 3057, 1609, 1508, 1451, 1268, 1177, 815cm—1.
融点： 181. 5-184. 5°C
〔実施例 2 0〕
3 - [6- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル Ίピリジンの製造 実施例 1 3で得られた 3 - (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6 -ィル=トリフル ォロメタンスルホナート（150mg， 0. 4174mmol)、 ジェチル（3-ピリジル）ボラン (73mg, 0. 4965腿 ol)、 ビス トリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (20. Omg, 0. 03134ramol)の THF(4ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (0. 90ml)を 加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却し、 反応昆合物をジェチルエーテル で希釈し、 不溶性成分をセライト R (和光純薬工業社） を用いてろ去した。'濾液 は、 水層を分離した後、 水で洗浄後、 1規定塩酸で抽出した。 水層を 5規定水酸 化ナトリゥムで pH8とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をジェチルエーテル-へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3- [6 - (3 - ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル]ピリジン（50mg, 42%) 'を得た。
-職 (CDC13) δ ： 7. 39 (ddd, J=0. 6, 4. 8, 7. 9Hz, 1H) , 7. 43 (ddd, J=0. 6, 4. 9, 7. 9Hz, 1H)， 7. 52 (s, 1H)， 7. 62 (dd, J=l. 6, 8. 4Hz, 1H), 7. 90-7. 96 (m, 2H) ,
7. 93 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 8. 12 (d, J=l. 2Hz, 1H) , 8. 61 (dd, J=l. 3, 4. 8Hz, 1H) ,
8. 66 (dd, J=l. 5, 4. 6Hz, 1H)， 8. 86 (d, J=l. 5Hz, 1H) , 8. 92 (d, J=l. 8Hz, 1H) . IR(KBr) : 3419， 1576, 1479, 1458, 1414, 1325, 797, . 713cm"1.
融点： 131. 5-133. 0°C Mass： 289 (M+H)
〔実施例 2 1〕
3- [6- (3, 4-ジメ トキシフエ二ノレ）ベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィノレ]ピリジンの製造 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスルホナート（300mg, 0. 8348醒 ol)、 3， 4-ジメトキシフエ二ルポロン酸 (168mg, 0. 9238腿 ol)、 ビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (30. Omg, 0. 04274mmol)の THF(6ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 80ml)を 加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 室温まで冷却し、 反応混合物をジェチルエーテル で希釈し、 不溶性成分をセライト β (和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液 は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) に付し、 得られた残渣をジェチ ルエーテル-へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3- [6- (3， 4-ジメ トキシフエ二 ル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン（195mg， 67%)を得た。
一 NMR(CDC13) δ：3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.97 ( d, J=8.5Hz, IH ) , 7.17 (d, J=2.1Hz, IH), 7.21(dd, J=2.1, 8.2Hz, IH), 7.42(ddd, J=0.9, 4.9, 7.9Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.61(dd, J=L 6, 8.4Hz, IH), 7.87 (d, J=8.2Hz, IH), 7.91 (ddd, J=l.6, 2.3, 7.6Hz, IH), 8.08 (d, J=l.6Hz, IH), 8.65 (dd, J=l.6, 4.9Hz, IH), 8.86 (d, J=l.6Hz, IH).
IR(KBr) :2830, 1516, 1457, 1435, 1273， 1253, 1175, 1149, 1136, 1024, 811, 788, 771, 713cm一1.
融点： 102.5-105.0°C
〔実施例 22〕
4- [3- (3-ピリジル）—ベンゾ!" b]チォフェン- 6-ィル]ベンゼン- L2-ジオールの 実施例 21で得られた 3 - [6 - (3, 4 -ジメトキシフエニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン（150mg， 0.4317賺01)に、 47%臭化水素酸（10ml)を加え、 1時間 還流した。 反応混合物を 5規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和重曹水で中和し、 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチル -エタノ一ル-へキサンから再結晶して白色粉 末の - [3- (3-ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル）ベンゼン- 1,2-ジオール (133mg, 96%)を得た。 ，
¾- NMR(DMS0-d6) δ：6.84 (d, 8.2Hz, IH), 7.0 (dd, J=2.1, 7.9Hz, IH), 7.13 (d, J=2.1Hz, IH), 7.56 (dd, J=4.7, 7.9Hz, IH), 7.63(dd, J=l.5, 8.5Hz, IH) , ' 7.87 (d, J=8.5Hz, IH) , 7.94 (s, IH) , 8.06 (d, J=7.9Hz, IH)， 8.23 (d, J=l.2Hz, IH), 8.63 (dd, J=l.5, 4.8Hz, IH), 8.8 (d, J=l.8Hz, IH), 9.08 (br s, 2H).
IR(KBr) :3450, 1599, 1507， 1442, 1424, 1293, 1270, 1191, 1118， 812, 778, 711cm-1.
融点： 235.5-237.5°C
〔実施例 23〕
3- [3- (3-ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]フエニルァミンの製造. 実施例 13で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスルホナート（190mg， 0. 5287mmol)、 3 -ァミノフエ二ルポロン酸（97mg， 0. 6260雇 1)、 ビス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム (II)ク ロ リ ド (28. Omg, 0: 03989腿 ol)の THF (5ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 20ml)を 加え、 80でで2. 5時間撹拌した。 室温まで冷却し、 反応混合物をジェチルエーテ ルで希釈し、 不溶性成分をセライト R (和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾 液は、 水層を分離した後、 水で洗浄後、 1規定塩酸で抽出した。 水層を 5規定水 酸化ナトリウムで pH8とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 次いで 飽和拿塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3- [3 - （3 -ピリ ジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]フエニルァミン（114mg， 71%)を得た。
¾—腿 (DMS0_d6) δ : 5. 17 (br s， 2H)， 6. 58 (dd, J=l. 8, 7. 9Hz, 1H)， 6. 88 (d, J=7. 6Hz, 1H) , 6. 94 (t, J=l. 8Hz, 1H) , 7. 12 (dd, J=7. 6, 7. 9Hz, 1H) , 7. 56 (dd, J=4. 9, 7. 6Hz, 1H) , 7. 66 (dd, J=l. 8, 8. 5Hz, 1H) , 7. 91 (d, J=8. 5Hz, 1H) , 7. 98 (s, 1H) , 8. 08 (ddd, J=l. 8, 2. 1， 7. 9Hz, 1H) , 8. 27 (d, J=l. 5Hz, 1H) , 8. 64 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H)， 8. 85 (d, J=2. 1Hz, 1H) .
IR (KBr) : 3375, 2358, 1605, 1469, 1418, 794, 770， 715, 699cm"1. ,
融点： 184. 0-185. 5°C
〔実施例 2 4〕
3- [3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]ァセチルァミノべンゼンの製 造
実施例 2 3で得られた 3- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]フェ ニルァミン（70mg, 0. 2315腿 ol)のピリジン（3ml)溶液に、 氷冷下、 無水酢酸 (0. lml，1. 06mmol)を加え、 室温に昇温しながら 2時間撹拌した。 反応混合物をジ ェチルエーテルで希釈し、 水、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェ チル-ジェチ /レエ一テル-へキサンから結晶化し、 白色粉末の 3 - [3- (3-ピリジル） ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]ァセチルァミノベンゼン（57mg, 71%)を得た。
¾-NMR (CDCl3) δ：2. 20 (s, 3H) , 7. 35 - 7. 47 (m， 6H)， 7. 62 (dd, J=l. 8, 8. 4Hz, 1H) , 7. 86-7. 88 (m, 2H)， 7. 90 (ddd, J=l. 8, 2. 1， 8. 0Hz, 1H) , 8. 12 (d, J=l. 5Hz, 1H)， 8. 65 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H) , 8. 86 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR(KBr) : 3265, 1668, 1610, 1589, 1554, 1489, 1418, 1318， 785， 713cm-1. 融点: 92. 0-96. 5°C (分解）
〔実施例 2 5〕 . '
3 -（6-シク口ペンチルォキシべンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製 遑
実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン -6-オール (lOOmg, 0. 4400mmol)、 臭化シク口ペンチル（79. Omg, 0. 5301腿 ol)及び無水炭酸力 リゥム（80mg, 0. 5788mmol)の DMF(5ml)懸濁液を 75°Cで 21. 5時間撹拌した。 放冷 後、 反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =47 ： 3) に付し、 3- (6-シクロぺンチルォキシべンゾ [b]チォフエン- 3 -ィル）ピリジン（95mg， 73%)を 得た。 これをジェチルエーテルに溶解し、 氷冷下 1 規定塩化水素-ジェチルエー テル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3 - (6 -シク口ペンチルォキシベン ゾ [b]チオフェン -3-ィノレ）ピリジン塩酸塩 (88mg, 60%)を得た。
¾-腿 （DMS0- d6) δ ： 1. 60 (m, 2H), 1. 72 (m, 4H) , 1. 96 (m, 2H)， 4. 92 (m, 1H) , 7. 06 (dd, J=2.4, 8. 9Hz, 1H) , 7. 66 (d, J=2. 4Hz, 1H) , 7. 78 (d, J=8. 9Hz, 1H)， 7. 97 (s, 1H)， 8. 01 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 62 (dt, J=l. 5, 8. 2Hz, 1H) , 8. 85 (dd, J=l. 3, 5. 5Hz, 1H)， 9. 08 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR (KBr) ： 3010, 2957, 1600, 1543, 1499, 1458, 1315, 1230, 1176, 1041, 988, 835， 918, 689， 618 cm"1.
〔実施例 2 6〕
3 - [6- (3-メ トキシフエノキシ)ベンゾ Mチォフェン -3 -ィル]ピリジン塩酸塩の 実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チオフヱン- 6-オール (100mg， 0. 4400醒 ol)、 3-メトキシフエ二ルポロン酸（140mg， 0. 9213匪 ol)、 酢酸銅 (80. 0mg, 0. 440½mol)及ぴ少量の粉末モレキュラシーブ 4A の塩化メチレン (4. 5ml)懸濁液に、 トリェチルァミン (0· 3ml, 2. 152蘭 ol)を加え、 室温で 4日間撹 拌した。 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー'
(へキサン：酢酸ェチル =17 ： 3) に付し、 3- [6 -（3-メ トキシフエノキシ）ベンゾ [b]チォフエン -3-ィル]ピリジン (40mg, 27%)を得た。 これをエタノールに溶解し、 氷冷下 1 規定塩ィ匕水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉 末の 3- [6_ (3-メ トキシフエノキシ)ベンゾ [b]チォフェン -3 -ィル]ピリジン塩酸 塩 (39mg， 24%)を得た。
¾-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 73 (s, 3H) , 6. 57 (m, 1H) , 6. 63 (dd， J=2. 1, 2. 5Hz 1H)， 6. 73 (dd, J=2. 5, 8. 2Hz, 1H) , 7. 21 (dd, J=2. 1, 8. 5Hz， 1H) , 7. 29 (t, J=8. 2Hz, 1H) , 7. 81 (d, J=2. 1Hz, 1H)， 7. 94 (d, J=8. 9Hz, 1H)， 7. 97 (dd, J=5. 2, 7. 9Hz, 1H) , 8. 09 (s, 1H) , 8. 57 (br. d, J=7. 9Hz, 1H)， 8. 84 (dd, J=l. 5, 5. 5Hz, 1H)， 9. 08 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR (KBr)： 3423, 3059, 2506, 2059, 1590, 1556, 1488, 1283， 1220, 1143, 1035, 964, 790, 685 cm—1.
〔実施例 2 7〕
3- (6-メチルベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィル）ピリジン塩酸塩の製造
水酸化力リウム（1. 29g, 19. 54ramol)の水（5ml) エタノール (7ml)溶液に、 氷冷下 3-メチルベンゼンチオール（1. 0ml， 8. 405mmol)を加え、 さらに 2-ブロモ - 1 -ピリ ジン- 3-ィルエタノン臭化水素酸塩 (2. 83g， 10. 07醒 ol)を加えて室温で 2. 5時間撹 拌した。 エタノールを減圧留去したのち、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層 を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =3 ： 2) に付し、 粗製の 2- (3-メチルフエニルスルファ二ル) - 1-ピリジン - 3- ィルェタノン（1. 63g, 80%)を得た。
¾一匿 (CDC13) δ ： 2. 31 (s, 3H) , 4. 22 (s, 2H) , 7. 06 (m, 1H)， 7. 18 (m, 3H) , 7. 42 (ddd, J=0. 6, 4. 9, 8. 0Hz, 1H) , 8. 20 (ddd, J=l. 9, 2. 1， 8. 0Hz, 1H) , 8. 78 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H) , 9. 13 (d, J=l. 5Hz, 1H) .
上記で得られた粗製の 2 - (3-メチルフエニルスルファニル) -1-ピリジン- 3 -ィ ルエタノン（0. 48g， 1. 973mmol)を 1, 2 -ジクロロェタン（10ml)に溶解し、 三フツイ匕 ホウ素-ジェチルエーテル錯体 (0. 5ml， 3. 946mol)に溶解し、 窒素気流下 15 時間 加熱還流した。 放冷後、'氷冷下、 水、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて水 層を pH8とした。 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =17 ： 3) に付し、 3- (6-メチルベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン（170mg, 38%)を得た。 これを エタノールに溶解し、 氷冷下 1規定塩ィヒ水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析 出した沈殿をろ取し粉末の 3- (6-メチルベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン 塩酸塩（146mg， 28%)を得た。
1H-NMR(DMS0-d6) δ ： 2. 46 (s, 3H) , 7. 32 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 7. 83 (d, J=8. 2Hz, 1H)， 7. 92 (br s, 1H) , 8. 05 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz， 1H) , 8. 12 (s, 1H)， 8. 68 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 88 (d, J=4. 9Hz, 1H) , 9. 11 (br s, 1H) .
〔実施例 2 8〕 .
3- (6 -プロモベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造
水酸化力リゥム（1. 1g, 21. 36讓 ol)の水（5. 5ml) -エタノール（7. 7ml)溶液に、 氷 冷下 3-ブロモベンゼンチオール（1. 0ml， 9. 689膽 ol)を加え、 さらに 2 -ブロモ -1- ピリジン- 3-ィルエタノン臭化水素酸塩 (2. 99g, 10. 64ramol)を加えて室温で 3時間 撹拌した。 エタノールを減圧留去したのち、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機 層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去して得た残渣をク口口ホルム-酢酸ェチル -へキサンから再結晶して無色 結晶の 2- (3-ブロモフエニルスルファ二ル）- 1-ピリジン- 3-ィルエタノン (1. 18g, 56%)を得た。
¾—腿 (CDC13) δ ： 4. 24 (s, 2H)， 7. 14 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 28 (m, 1H) , 7. 35 (m, 1H)， 7. 41 (dd, J=4. 9, 8. 0Hz, 1H) , 7. 50 (t, J=l. 8Hz, 1H) , 8. 19 (ddd, J=l. 8, 2. 1， 8. 0Hz, 1H) , 8. 78 (dd, J=l. 8, 4. 9Hz, 1H)， 9. 13 (d, J=l. 5Hz, 1H) .
ポリリン酸 (3. Og)を 90°Cで加熱撹拌し、 これに上記で得られた 2-(3 -プロモフ ェニルスルフ了二ル）- 1-ピリジン- 3 -ィルエタノン（0. 31g, 1. 006mmol)を少量づっ 加え、 90°Cで 3時間撹拌した。 放冷後、 氷水を加え、 5規定水酸化ナトリゥム水 溶液を加えて水層を pH8とした。 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水、 次い で飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル
=17 : 3) に付し、 3- (6 -ブ口モべンゾ [b]チォフェン -3-ィル）ピリジン（43mg， 15%) を得た。 これをジェチルエーテルに溶解し、 氷冷下 1 規定塩ィ匕水素 -ジェチルェ 一テル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- (6-ブロモベンゾ [b]チオフ ェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (49mg， 15%)を得た。
—腿 (DMSO— d6) δ ： 7. 63 (dd, J=l. 8, 8. 9Hz, 1H) , 7. 85 (d, J=8. 9Hz, 1H)，
7. 96 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 18 (s, 1H) , 8. 45 (d, J=l. 5Hz, 1H) , 8. 54 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 84 (d, J=5. 2Hz, 1H) , 9. 06 (d, J=l. 5Hz, 1H) .
〔実施例 2 9〕
3- (4-ブロモベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造
ポリリン酸 (3. 0g)を 90°Cで加熱撹拌し、 これに実施例 2 8で得られた 2- (3-ブ ロモフエニルスルファ二ル）- 1-ピリジン- 3-ィルエタノン（0. 31g, 1. 006匪 ol)を少 量づっ加え、 90°Cで 3時間撹拌した。 放冷後氷水を加え、 5規定水酸化ナトリウ ム水溶液を加えて水層を pH8とした。 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ノレ =17 ： 3 ) に付し、 3- (4-ブロモベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン (HOmg, 38%)を得た。 これをジェチルエーテルに溶解し、 氷冷下 1規定塩化水素 - ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- (4 -プロモベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (118mg, 36%)を得た。
¾—腿 (DMS0 - d6) δ ： 7. 38 (dd, J=7. 6, 8. 2Hz, 1H) , 7. 68 (d, J=7. 6Hz, 1H) ,
8. 06 (dd, J=5. 5, 8. 0Hz, 1H) , 8. 13 (s, 1H) , 8. 21 (d, J=8. 2Hz, 1H)， 8. 58 (d, J=7. 9Hz, 1H)， 8. 94 (d, J=4. 8Hz, 1H) , 9. 07 (br s, 1H) .
〔実施例 3 0〕
3 - (6-シク口ブチルォキシベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 8で得られた 3-(3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール (lOOmg, 0. 4400墮 ol)、 臭化シク口ブチル（0. 05ml, 0. 5296讓 ol)及び無水炭酸力リ ゥム（80mg, 0. 5788mmol)の DMF (5ml>懸濁液を 75°Cで 16時間撹拌した。 放冷後、 臭化シクロブチル (0. 05ml, 0. 5296mmol)及ぴ無水炭酸力リゥム（80mg， 0. 5788mmol) を添加して 75°Cで 23時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで 希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣に 1規定塩ィ匕水素-ジェチルエーテル溶液を加 えて析出した沈殿をろ取した。'これをエタノールに溶解し、 ジェチルエーテルを 加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- (6-シクロブチルォキシベンゾ [b]チオフ ェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩（69mg， 49%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ : 1. 67 (m，lH)， 1. 80 (m, 1H) , 2. 08 (m, 2H) , 4. 79 (m, 1H) , 7. 05 (d, J=8. 6Hz, 1H) , 7. 57 (br s, 1H) , 7. 81 (d, J=8. 8Hz, 1H) , 8. 00 (s, 1H)， 8. 05 (dd, J=5. 8, 7. 6Hz, 1H) , 8. 66 (d， J=7. 0Hz, 1H)， 8. 88 (d, J=5. 5Hz, 1H) , 9. 11 (s， 1H) .
IR (KBr)： 3402, 3220, 3043, 2940, 2344, 2089, 1599， 1550, 1509, 1456, 1272, 1227, 1082, 823, 805， 684 cm—1.
〔実施例 3 1〕
3 - [6- (3 -チェニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィル]ピリジン塩酸塩の製造
実施例 1 3で得られた 3 - (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメ タンスルホナー ト （105mg, 0. 2922mmol)、 チォフェン - 3 -ポロン酸 (50. Omg, 0. 3907mmol)及びビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (10. Omg, 0. 01425mmol)の THF (4ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（0. 45ml)を 加え、 80°Cで 3 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不 溶性成分をセライト B (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 6規定塩酸で抽出した後、 50%水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 1規定塩化水素- ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- [6- (3-チェニル） ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (52mg, 54%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ： 7. 69 (m, 2H) , 7. 87 (dd, J=l. 2, 8. 5Hz, 1H) , 7. 94 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 7. 98 (m， 1H) , 8. 02 (m, 1H) , 8. 16 (d, J=l. 8Hz, 1H)， 8. 52 (s 1H)， 8. 58 (m, 1H) , 8. 84 (d, J=5. 5Hz, 1H) , 9. 10 (s, 1H) .
IR (KBr)： 3423, 3100, 2520, 1560, 1317, 781, 688 cm一1.
〔実施例 3 2〕
3- [6- (3-フリル)ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩め製造 ' 実施例 1 3で得られた 3_ (3-ピリジル)ベンゾ [b]チオフェン- 6-ィル=トリフル ォロ メ タ ンスルホナー ト （105mg, 0. 2922膽 ol) 、 フ ラ ン- 3 -ボロ ン酸 (45. Omg, 0. 4022醒 ol)及ぴビストリ.フエ -ルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (10. Omg, 0. 01425腿 ol)の THF(4ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (0. 45ml)を 加え、 80°Cで 3 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不 溶性成分をセライト B (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 6規定塩酸で抽出した後、 50°/。水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をジェチルエーテルに溶解レ、 1 規定塩化水素 - ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- [6- (3 -フリル)ベ ンゾ [b]チオフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (72mg, 78%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 7. 10 (d, J=l. 8Hz, 1H)， 7. 77 (dd, J=l. 8, 8. 6Hz, 1H) , 7. 79 (m, 1H) , 7. 93 (d, J=8. 6Hz, 1H) , 8. 04 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 17 (s， 1H) , 8. 32 (s， 1H) , 8. 0 (d, J=l. 2Hz, 1H) , 8. 67 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 88 (d, J=5. 5Hz, 1H) , 9. 13 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR (KBr) : 3423, 3048, 2447, 2107, 1563, 1321, 1164, 808， 784, 694, 596 cm—1.
〔実施例 3 3〕
3- [6- (2-チェニル）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩の製造
実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスノレホナー ト（105mg， 0. 2922mmol)、 チォフェン -2-ボロン酸 (50. Omg, 0. 3907mmol)及びビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (10. Omg, 0. 01425腿 ol)の THF (4ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (0. 5ml)を 加え、 80°Cで 2. 5 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液 は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 6規定塩酸で抽出した 後、 50%水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 1規定塩化水 素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3-[6— (2—チェ二 ル）ベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩（60mg， 62%)を得た。
¾—墮 (DMS0-d6) δ ： 7. 18 (m, 1H) , 7. 60 (d, J=5. 5Hz, 1H) , 7. 64 (d, J=3. 7Hz, 1H)， 7. 78 (d, J=8. 5Hz, 1H) , 7. 94 (d, J=7. 3Hz,. 1H) , 7. 99 (m, 1H)， 8. 18 (d, J=l. 8Hz, 1H) , 8. 47 (s, 1H) , 8. 59 (m, 1H) , 8. 86 (d, J=4. 9Hz, 1H) , 9. 10 (s, 1H) .
IR (KBr) ： 3435, 3080, 2604, 1557, 1316, 815, 689, 622 cm"1.
〔実施例 3 4〕
3 - [6- (2-フリル)ベンゾ [b]チォフエン- 3 -ィル]ピリジン塩酸塩の製造' 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロ メ タ ンスルホナー ト （105mg, 0. 2922mmol) 、 フ ラ ン- 2-ボロ ン酸 (45. Omg, 0. 4022顏 ol)及びビストリフエニノレホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (10. Omg, 0. 01425画 1)の THF (4ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (0. 45ml)を 加え、 80°C で 3 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不 溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 6規定塩酸で抽出した後、 50%水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 溶媒 留去した。 得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 1 規定塩化水素 - ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- [6- (2-フリル)ベ ンゾ [b]チオフ工ン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (63mg, 69%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ： 6. 64 (dd, J=l. 8, 3. 7Hz, 1H) , 7. 08 (d, J=3. 7Hz, 1H) , 7. 81 (d, J=l. 8Hz, 1H) , 7. 83 (dd, J=l. 2, 8. 5Hz, 1H) , 7. 95 (d, J=8. 5Hz, 1H) , 7. 98 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 17 (s, 1H) , 8. 47 (s, 1H) , 8. 57 (d， J=.7. 9Hz, 1H)， 8. 85 (d, J=4. 3Hz, 1H) , 9. 09 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR (KBr) : 3053, 2445, 2103, 1559, 1318, 1221， 1011, 803, 739, 691, 632 cm"1.
〔実施例 3 5〕
3 -（6-へキシルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール (lOOmg. O. 4400腕 ol)、 ョゥ化へキシル（0. 08ml, 0. 5432ramol)及び無水炭酸力リゥ ム（80mg, 0. 5788匪 ol)の DMF (5ml)懸濁液を 100°Cで 2時間撹拌し、 次いで 110°C で 1時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 水、 次い で飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマ小グラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =9 ： 1) に付し、 3- (6-へキシルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジ ン (68mg, 50%)を得た。 これをジェチルエーテルに溶解し、 氷冷下 1.規定塩ィ匕水 素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- (6-へキシル ォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (62mg， 41%)を得た。
¾- MR (DMS0— d6) δ '· 0. 87 (t, J=7. 0Hz, 3H) , 1. 31 (m, 4H) , 1. 41 (m, 2H) , 1. 74 (m, 2H) , 4. 05 (dd, J=6. 4， 6. 7Hz, 2H) , 7. 09 (dd, J=2. 4, 9. 2Hz, 1H) , 7. 69 (d, J=2. Hz, 1H) , 7. 80 (d, J=9. 2Hz, 1H) , 7. 99 (s, 1H) , 8. 03 (dd, J=5. 5, 8. 2Hz, 1H) , 8. 65 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 86 (dd, J=l. 2, 5. 5Hz, 1H)， 9. 09 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR (KBr) ： 3050, 2934, 2493, 1602, 1552, 1468, 1266, 1235, 1044, 1026, 809, 690 cm"1.
〔実施例 3 6〕
3- (6-アミルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール (lOOmg, 0. 4400mmol)、 ョゥ化ァミル（0· 07ml, 0. 5372mmol)及ぴ無水炭酸力リウム (80mg, 0. 5788ramol)の DMF(5ml)懸濁液を 110°Cで 4. 5時間撹拌した。 放冷後、 反 応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1) に付し、 3- (6-アミルォ キシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィノレ）ピリジン（116mg， 89%)を得た。 これをジェチル エーテルに溶解し、 氷冷下 1規定塩ィ匕水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出 した沈殿をろ取し粉末の 3- (6-アミルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリ ジン塩酸塩（121mg, 82%)を得た。
¾-NMR (DMS0 - d6) δ ·· 0.90 (t, J=7. OHz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 4.05 (dd, J=6.4, 6.7Hz, 2H)， 7.09 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H)， 7.69 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (dd, J=5.5, 7.9Hz, 1H)， 8.63 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.85 (d， J=5.5Hz, 1H), 9.08 (d, J=l.5Hz, 1H).
IR (KBr)： 3047, 2934, 2866, 2433, 2120, 1604, 1560, 1468, 1270, 1235, 1020, 828, 799, 691 cm—1.
〔実施例 37〕
3 -（6-ブチルォキシベンゾ [b]チォフユン- 3-ィル)ピリジン塩酸塩の製造
実施例 8で得られた S- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-オール (lOOmg, 0.4400mmol)、 ョゥ化ブチル（0.06ml, 0.5217讓 ol)及び無水炭酸力リウム (80mg, 0.5788mmol)の DMF (5ml)懸濁液を 110°Cで 22.5時間撐拌した。 放冷後、 ョ ゥ化ブチル (0.06ml，0.5217mmol)を添カ卩して 110°Cで 5 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1) に付し、 3- (6-ブチル 才キシベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル）ピリジン（115rag， 92%)を得た。 これをジェチ ルエーテルに溶解し、 氷冷下 1規定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析 出した沈殿をろ取し粉末の 3- (6 -プチルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピ リジン塩酸塩 (106mg, 75%)を得た。
¾-證 (DMS0-d6) δ： 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.45 (ra, 2H)， 1.73 (m, 2H), 4.06 (dd, J=6. , 6.7Hz, 2H)， 7.09 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H), 7.70 (d, J=2. Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9Hz, 1H)， 7.96 (s, 1H), 7.98 (dd, J=5.5, 7.9Hz, 1H)， 8.59 (d, J=8.2Hz， 1H), 8.84 (dd, J=l.2, 5.5Hz, 1H), 9.07 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR (KBr) ： 3052, 2957, 2932, 2870,. 2552, 2116, 1604, 1550, 1466, 1272, 1235, 1046, 1010, 827, 805, 688, 650 cm—1.
〔実施例 3 8〕
1 - {2- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]フエ二ル} -1-ェタノン塩 酸塩の製造
実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスルホナート（200mg， 0. 5566腿 ol) 、 2-ァセチノレフエ二ルポ口ン酸 (lOOmg, 0. 6099讓 ol)及びビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (20. Omg, 0. 02849国 ol)の THF (10ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 20ml)を 加え、 80°Cで 1. 5 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで希 釈し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 2規定塩酸で抽出 した後、 希水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とし、 ジェチルエーテルで 抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 1規 定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 1- {2 - [3 -（3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエ'ン- 6-ィル]フエ二ル}-1-エタノン塩酸塩 (144mg, 71%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ : 2. 22 (s, 3H) , 7. 39 (dd, J=l. 8, 8. 5Hz, 1H), 7. 49 (d, J=7. 6Hz, 1H) , 7. 53 (dd, J=l. 2, 7. 6Hz, 1H) , 7. 62 (dt, J=l. 2, 7. 6Hz, 1H)， 7. 69 (d， J=7. 6Hz, 1H) , 7. 97 (d, J=8. 2Hz, 1H) , 8. 03, (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 11 (d, J=l. 2Hz, 1H) , 8. 25 (s, 1H)， 8. 67 (d， J=8. 2Hz, 1H) , 8. 88 (d, J=4. 28Hz, 1H)， 9. 14 (s, 1H) .
IR (KBr) ： 3046, 3262, 2100, 1559， 1357， 1247, 825, 775, 692, 622 cm
〔実施例 3 9〕
1- {3- [3- (3-ピリジル）ベンゾ チォフェン- 6-ィル Ίフエエル) -卜ェタノンの 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスノレホナート（177mg， 0. 4926ramol)、 3-ァセチノレフエ二ルポ口ン酸 (89mg, 0. 5428腿 ol)及ぴビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (17. 0mg,.0. 02422mmol)の THF(9ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 10ml)を 加え、 80°C で 3 時間撹拌した。 放冷後、 3-ァセチルフヱ二ルポロン酸 (16mg， 0. 09757mmol)を加え、 80°Cで 1 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジ ェチルエーテルで希釈し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業 社） を用いてろ去した。 濾液は、 7層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗 浄し、 2規定塩酸で抽出した後、 希水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性と し、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無
7_k硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチ ル -へキサンから結晶化させ、 粉末の 1一 {3一 [3— (3一ピリジル)ベンゾ [b]チォフエ ン -6-ィル]フェ二ル}，1-ェタノン（90mg, 74%)を得た。
—腿 (CDC13) δ 2. 67 (s, 3Η)， 7. 44 (dd, J=5. 2， 7. 9Hz, 1H), 7. 51 (s, 1H), 7. 56 (t, J=7. 6Hz, 1H) , 7. 67 (dd, J=l. 5, 8. 2Hz, 1H) , 7. 86 (d, J=8. 24Hz, 1H) , 7. 91—7. 96 (m, 3H) , 8. 16 (d, J=l. 52Hz, 1H) , 8. 25 (s， 1H) , 8. 66 (d, J=3. 1Hz, 1H) , 8. 87 (s, 1H) .
IR (KBr) : 3076, 1673, 1406, 1354, 1267, 1235， 1026, 830, 800, 710， 693, 585 cm—1.
〔実施例 4 0〕
3- (6-ィソブチルォキシベンゾ [b]チオフェン -3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 .8で得られた 3-(3-ピリ ジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール (lOOmg, 0. 4400腿 ol)、 ョゥ化ィソブチル（0. 10ml, 0. 8695匪 ol)及び無水炭酸力リ ゥム（120mg, 0. 9360mmol)の DMF (5ml)懸濁液を 110°Cで 5. 5時間撹拌した。 放冷後、 ョゥ化ィソプチル（0. 10ml, 0. 8695mmol)を添加して 110°Cで 15. 5時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に付し、 3- (6-イソ ブチルォキシベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン（62mg, 50%)を得た。 これを ジェチルエーテルに溶解し、 氷冷下 1規定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加 えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- (6-ィソブチルォキシベンゾ [b]チォフェン - 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (51mg, 36%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ·· 0. 99 (d, J=6. 7Hz, 6H) , 2. 04 (m, 1H) , 3. 84 (d, J=6. 7Hz, 2H), 7. 10 (dd, J=2. 4, 8. 9Hz， 1H)， 7. 70 (d, J=2. 4Hz, 1H), 7. 80 (d, J=8. 9Hz, 1H)， 7. 98 (s, 1H) , 8. 02 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 63 (dt, J=l. 8， 8. 2Hz, 1H) , 8. 86 (dd, J=l. 2, 5. 5Hz, 1H) , 9. 09 (d， J=l. 8Hz, 1H) . IR (KBr)： 3012, 2917, 2871, 1602, 1548, 1455, 1277, 1256, 1225, 1050, 1028, 806, 687, 617 cm-1.
〔実施例 4 1〕
3- (6_プロピルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィノレ）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 8で得られた 3 -（3 -ピリ.ジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール (lOOmg, 0. 4400mmol)、 臭化プロピル（0. 10ml, 1. lOlmmol)及び無水炭酸力リウム (160mg, 1. 158讓 ol)の DMF (5ml)懸濁液を 110°Cで 3時間撹拌した。 放冷後、 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) に付し、 3- (6-プロピルォキシベ ンゾ [b]チオフェン- 3-ィル）ピリジン（76mg， 64%)を得た。 これをエタノ一ルに溶 解し、 氷冷下 1 規定塩ィ匕水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ 取し粉末の 3- (6-プロピルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (50mg, 42%)を得た。
¾-NMR (DMS0— d6) δ ： 1. 00 (t, J=7. 3Hz, 3H) , . 1. 76 (m, 2H) , 4. 02 (t, J=6. 7Hz, 2H) , 7. 10 (dd, J=2. 4, 8. 9Hz， 1H) , 7. 70 (d, J=2. Hz, 1H) , 7. 80 (d, J=8. 9Hz, 1H) , 7. 99 (s, 1H) , 8. 04 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 66 (dt, J=l. 8, 8. 4Hz, 1H) , 8. 87 (dd, J=l. 2, 5. 5Hz, 1H) , 9. 10 (d, J=l. 8Hz, 1H) . IR (KBr)： 3025, 2935, 2481, 1607, 1552， 1509, 1467, 1448, 1414, 1388, 1363, 1329, 1310, 1270, 1235, 892, 830， 804, 690, 649, 622 cm"1.
〔実施例 4 2〕
3 - [6- (1, 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル）ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル]ピリジ ン塩酸塩の製造 . 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスノレホナート（225mg， 0. 6261讓 ol)、 3, 4-メチレンジォキシフエ二ルポ ロン酸（125mg， 0. 7533mmol)及びビストリフエニルホスフィンパラジウム（Π)クロ リ ド（22. 0mg， 0. 03134腿 ol)の THF(5ml)溶液に、 2M 炭酸ナトリゥム水溶液 (1. 35ml)を加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 放冷後、 3， 4-メチレンジォキシフエ ニルボロン酸（52. 0mg, 0. 3134mmol)及ぴビストリフエニルホスフィンパラジウム (II)クロリ ド（10. 0mg， 0. 01425mmol)を加え、 80°Cで 1. 5時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 酢酸ェチルで 抽出し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を ジェチルエーテル-酢酸ェチルに溶解し、 6規定塩酸を加えて析出した沈殿をろ 取し粉末の 3 - [6- (1， 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル）ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィ ル]ピリジン塩酸塩（151rag， 65%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ·· 6. 08 (s， 2H)， 7. 03 (d, J=7. 9Hz, 1H)， 7. 27 (dd, J=l. -8, 8. 2Hz, 1H) , 7. 37 (d, J=l. 8Hz, 1H) , 7. 75 (dd, J=l. 8, 8. 6Hz, 1H) , 7. 94 (d, J=8. 6Hz, 1H) , 7. 97 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 16 (s, 1H) , 8. 39 (d, J=l. 8Hz, 1H)， 8. 58 (d, J=8. 2Hz, 1H) , 8. 84 (d, J=5. 5Hz, 1H) , 9. 09 (d， J=2. 1Hz, 1H) .
IR (KBr) ： 3477, 3055, 2619， 1559, 1502, 1469, 1256， 1227, 1042, 934, 801， 685 cm—1.
〔実施例 4 3〕
3 - (6-ェチルォキシベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 8で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール (250mg, 1. 100應 ol)、 臭化工チル（0. 10ml, 1. 340匪 ol)及び無水炭酸カリ ウム (200mg, 1. 447脆 ol)の DMF (lOml)懸濁液を 110°Cで 3時間撹拌した。 放冷後、 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗淨後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に付し、 3- (6-ェチルォキシベン ゾ [b]チオフェン- 3-ィル）ピリジン（240mg， 85%)を得た。 これをエタノ一ルに溶 解し、 氷冷下 1規定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ 取し粉末の 3- (6-ェチルォキシベンゾ [b]チオフェン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩 (218mg, 68%)を得た。
¾-NMR (DMS0 - d6) δ ： 1. 36 (t, J=7. OHz, 3H) , 4. 12 (q, J=7. 0Hz, 2H) , 7. 09 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H)， ' 7. 69 (d, J=2. 4Hz, 1H) , 7. 81 (d, J=8. 8Hz, 1H) , 8. 00 (s, 1H) , 8. 06 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H) , 8. 68 (d， J=7. 9Hz, 1H)，. 8. 88 (d, J=5. 5Hz, 1H) , 9. 11 (s, 1H) .
IR (KBr) : 3044, 2984, 2919, 2874, 2362, 2109, 1982, 1598, 1555， 1508, 1468, 1455, 1280, 1231, 1056, 941, 802, 683 cm-1.
〔実施例 4 4〕
1 - {4 - [3 -（3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン -6-ィノレ]フエ二ノレ エタノンの 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスノレホナート（200mg, 0· 5566mmol)、 4-ァセチノレフエ二ルポ口ン酸 (lOOmg, 0. 6099mmol)及ぴビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (20. Omg, 0. 02849mmol)の THF Oml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 20ml)を 加え、 80°C で 3 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで希釈 し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 6規定塩酸を加え て生成した沈殿をろ取した。 沈殿を 5規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 ジ ェチルエーテルで抽出後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し粉末の 1- {4- [3- (3-ピリジル)ベン ゾ [b]チオフェン- 6 -ィル]フェ二ル} - 1 -ェタノン（69mg， 38%)を得た。
¾—醒 (CDC13) δ ： 2. 64 (s, 3Η) , 7. 3 (dd, J=4. 6, 7. 6Hz, 1H) , 7. 52 (s, 1H)， 7. 67 (dd, J=l. 8, 8. 6, 1H) , 7. 75 (d, J=8. 2, 2H) , 7. 89-7. 92 (m, 2H) , 8. 04 (d, J=8. 6Hz, 2H)， 8. 16 (d, J=l. 2Hz, 1H) , 8. 66 (s, 1H) , 8. 86 (s, 1H) .
IR (KBr)： 3060, 3027, 1678, 1604, 1358, 1268， 819, 715 cm"1. 〔実施例 4 5〕
3 - [6- (N，N-ジメチル- 2-ァミノェチルォキシ）ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピ リジン =マレイン酸塩の製造'
実施例 8 で得られた 3-(3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-オール (200mg, 0. 8800腿 ol)、 2 -ジメ チルア ミ ノ エチルク ロ リ ド塩酸塩 (150mg, 1. 041謹 ol)及ぴ無水炭酸力リゥム（280mg, 2. 026匪 ol)の DMF(lOml)懸濁液 を 80°Cで 24時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次 いで飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、'減圧下溶媒を留 去した。 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4： 1) に付し、 3 - [6- (Ν, Ν-ジメチル- 2 -アミノエチルォキシ）ベ ンゾ [b]チオフェン- 3-ィル]ピリジン（110mg， 42%)を得た。 これをエタノ一ルに溶 ' 解し、 氷冷下 1M マレイン酸エタノール溶液を加えて析出した沈殿をろ取し、 粉 末の 3- [6- (N, N-ジメチル- 2 -ァミノェチルォキシ）ベンゾ [b]チォフエン -3 -ィル] ピリジン二マレイン酸塩 (92mg， 20%)を得た。
¾-NMR(DMS0-d6) 8 ： 2. 88 (s, 6H) , 3. 57 (dd, J=4. 9, 5. 2Hz, 2H)， 4. 41 (dd J=4. 9, 5. 2Hz, 2H)， 6. 13 (s, 4H) , 7. 14 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) , 7. 55 (dd, J=4. 9, 7. 9Hz, 1H) , 7. 76 (d, J=2. 4Hz, 1H) , 7. 79 (d, J=8. 8Hz, 1H) , 7. 82 (s, 1H)， 8. 02 (ddd, J=l. 8, 2. 1, 7. 9Hz, 1H) , 8. 63 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H)， 8. 81 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
〔実施例 4 6 〕
3 - (6-ィソブチルベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造
実施例 1 3で得られた 3 -（3 -ピリジル）ベンゾ [b].チォフェン- 6 -ィル =トリフル ォロメタンスノレホナート （200mg， 0. 5566腿 ol)の THF (5ml)溶液に、 アルゴン雰囲 気下、 0. 5M イソブチルジンタブロミド THF溶液（1. 2ml)を加え、 次いでテトラ キストリフエ-ルフォスフ 'インパラジウム（0) (32mg，0. 02769mmol)を加え、 80°C で 1. 5時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え 適時撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 2) に付し、 3 - (6 -ィソプチルべンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン（48mg, 32%)を得た。 これを エタノールに溶解し、 1 規定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析出した 沈殿をろ取し粉末の 3- (6-ィソプチルべンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩 酸塩 (48mg, 28%)を得た。
¾-醒 （DMSO- d6) δ : 0. 88 (d, J=6. 7Hz, 6H)， 1. 92 (in, J=6. 7Hz, 1H) , 2. 61 (d, J=6. 7Hz, 2H) , 7. 31 (dd, J=l. 2, 8. 5Hz, 1H) , 7. 84 (d, J=8. 5Hz, 1H) , 7. 90 (s, 1H) , 8. 03 (dd, J=5. 5, 7. 9Hz, 1H)， 8. 11 (s， 1H)， 8. 65 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 86 (d, J=5. 5Hz, 1H) , 9. 11 (br s, 1H) .
IR (KBr) ： 3437, 3081, 2922, 1617, 1563, 1500, 1459, 803 cm—1.
〔実施例 4 7〕
3 - [6- (4-メチルチオフエニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩の 実施例 1 3で得られた 3 - (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスルホナート (105mg, 0. 2922匪 ol) 、 4-メチルチオフエ二ルポロン酸 (67mg, 0. 3988mmol)及ぴビス トリフエニルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (10. Omg, 0. 01425讓 ol)の THF (4ml)溶液に、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (0. 450ml)を 加え、 80°C で 3 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不 溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 6規定塩酸で抽出した後、 50%水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 1 規定塩化水素 - ジェチルエーテル溶液を加えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3- [6- (4 -メチルチ オフェニル)ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (89mg, 82%)を得た。 ¾—匿 (DMS0-d6) δ ■· 2. 52 (s, 3H) , 7. 38 (d, J=8. 6Hz, 2H) , 7. 75 (d, J=7. 9Hz, 2H)， 7. 79 (dd, J=l. 8, 8. 6Hz, 1H)， 7. 98 (d， J=7. 9Hz, 1H) , 8. 03 (dd, J=6. 1, 7. 3Hz, 1H) , 8. 21 (s, 1H) , 8. 5 (d, J=l. 2Hz, 1H) , 8. 65 (br d, J=7. 9Hz, 1H) , , 8. 88 (d， J=5. 5Hz, 1H) , 9. 13 (br s, 1H) .
IR (KBr) ： 3050, 2367, 2107, 1561, 1320, 807 cm—1. 〔実施例 4 8〕
3- { [6- (2-トリフルォロメチル）フェニル]ベンゾ [b]チオフェン- 3-ィノレ }ピリジ ン塩酸塩の製造
実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン. - 6 -ィル =トリフル ォロメタンスルホナート（190mg， 0. 5287mmol)、 2-トリフルォロメチルフエ二ルポ 口ン酸（llOmg, 0. 5792mmol)及ぴビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)ク口 リ ド （20. Omg, 0. 02849ramol)の THF (10ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (1. 20ml)を加え、 80°C で 3. 5 時間撹拌した。 放冷後、 2-トリフルォロメチルフ ェニルボロン酸（40mg， 0. 2106mmol)及ぴビストリフエニルホスフィンパラジウム (II)クロリ ド（10. Omg, 0. 01425動 1)を加え、 80°Cで 20. 5時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽 和食塩水で洗浄し、 6規定塩酸で抽出した後、 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加 えアルカリ性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣をジェチルエーテルに溶解し、 1規定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加 えて析出した沈殿をろ取し粉末の 3-{ [6-(2-トリフルォロメチル）フエニル]ベン ゾ [b]チォフエン- 3-ィル}ピリジン塩酸塩（112mg， 54%)を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ·· 7. 3 (d, J=10Hz, 1H) , 7. 48 (d, J=10Hz, 1H) , 7. 66 (t, J=10Hz, 1H) , 7. 76 (t, J=10Hz, 1H) , 7. 87 (d, J=5Hz, 1H) , 7. 79—8. 01 (m, 2H) , 8. 11 (s, 1H)， 8. 25 (s, 1H) , 8. 62 (d, J=5Hz, 1H) , 8. 86 (d， J=5Hz, 1H)， 9. 12 (s, 1H) .
IR (KBr) : 3067, 2345, 2072, 1561, 1313, 1179, 1126, 1109, 1036, 802, 767, 688, 624 cm"1.
〔実施例 4 9〕
イソプロピル {3- [3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6 -ィノレ]フエエル） ァ ミンの製造
実施例 2 3で得られた 3- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チオフェン- 6-ィル]フェ ニルァミン（100mg， 0. 3307mmol)及ぴアセトン（50mg, 0. 8609腿 ol)のメタノール (2ml)懸濁液にシァノ水素化ほう素ナトリゥム（30mg， 0. 4774mmol)及ぴ酢酸 (50mg, 0. 8326匪 ol)を加え室温で 23時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え pH2と した後、 室温で 7時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水層をクロ口ホルムで洗 浄後、 希水酸化ナトリゥム溶液を加えて水層をアル力リ性とし、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) に付した後、 希塩酸及ぴ飽和重曹水で中和して 生成した沈殿をろ取し、 イソプロピル {3- [3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエ ン- 6-ィル]フェ二ル} ァミン（30mg, 26%)を得た。
¾-NMR (CDC13) δ 1. 24 (d, J=6. 1Hz, 6H) )， 3. 59 (br s, 1H) , 3. 71 (m, 1H) , 6. 59 (dd， J=l. 5, 7. 4Hz, 1H) , 6. 84 (dd, J=l. 8, 2. 1Hz, 1H) , 6. 96 (d, J=7. 6Hz, 1H) , 7. 23-7. 24 (m, 2H) , 7. 42 (m， 1H) , 7. 46 (s， 1H) , 7. 62 (dd, J=l. 8, 8. 5Hz, 1H) , 7. 86 (d， J=8. 6Hz, 1H)， 7. 91 (d, J=7. 9Hz, 1H) , 8. 10 (d, J=l. 5Hz, 1H) , 8. 65 (br s, 1H) , 8. 87 (br s, 1H) .
IR (KBr) ： 3304, 3030, 2963, 1601, 1510, 1327, 1226, 1173， 823, 755, 713 cm-1.
〔実施例 5 0〕 '
3- (6-シクロへキシルべンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 1 3で得られた 3_ (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスルホナート（lOOmg, 0. 2783議 ol)の THF(2ml)溶液に、 アルゴン雰囲 気下、 0. 5M シクロへキシルジンタブロミド THF溶液（1. 2ml)を加え、 次いでテ トラキストリフエ二ノレフォスフィンパラジウム（0) (16mg, 0. 01385mmol)を加え、 80°C で 2 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を 加え適時撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 3_(6-シク口へキシルベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン（45mg, 55%)を得た。 これをエタノールに溶解し、 1規定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析 出した沈殿をろ取し粉末の 3 - (6-シク口へキシルベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル） ピリジン塩酸塩 (40mg， 44%)を得た。
¾-腿 （DMSO- d6) δ： 1.27 (m, 1H), 1.38-1.50 (m， 4H), 1.71-1.85 (m, 5H), 2.66 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.96 (s, 1H)， 8.01 (dd, J=5.5, 7.9Hz, 1H)， 8.10 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.85 (d, J=5.5Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
IR (KBr)： 3029, 2922, 2372, 2109， 1556, 1449, 1312, 813， 685, 621 cm—1. 〔実施例 51〕
3 - [6 -（3-ィソプロピルォキシフエニル)ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィル]ピリジン 塩酸塩の製造
実施例 17で得られた 3- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]フェ ノール（300ig, 0.9889mol)、 臭化ィソプロピル (0.10ml, 1.0692mmol)及ぴ無水炭酸 カリウム（160mg， 1.1577mmol)の DMF(15ml)懸濁液を 100°Cで 22時間撹拌した。 放 冷後、 臭化イ ソプロ ピル（0.10ml, 1.0692國 ol)及び無水炭酸力 リ ゥム (160mg，l.1577腿 ol)を添加して 100°Cで 21 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物 を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =19： 1) に付し、 3- [6- (3 -イソプロピル ォキシフエ二ノレ）ベンゾ [b]チォフェン- 3 -ィル]ピリジン（280mg, 82%)を得た。 こ れをエタノールに溶解し、 氷冷下 1 規定塩化水素-ジェチルエーテル溶液を加え て析出した沈殿をろ取し、 '3- [6- (3-ィソプロピルォキシフエニル)ベンゾ [b]チォ フェン- 3-ィル]ピリジン塩酸塩 (180mg, 48%)を得た。
¾- MR (DMSO— d6) δ 1.29 (d, J=5.8Hz, 6H), 4.75 (sept, J=5.8Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.1， 7.9Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H)， 7.38 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J=l.5, 8.6Hz, 1H), -7.98 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.06 (dd, J=5.5, 7.9Hz, 1H)， 8.24 (s, 1H)， 8.47 (d, J=l.8Hz, 1H), 8.70 (d, ]=7.9Hz, 1H)， 8.90 (d, J=4.6Hz, 1H), 9.15 (d， J=l.8Hz, 1H).
IR (KBr)： 3421, 2975, 1577, 1543, 1458, 1204, 1116, 778, 683 cm"1.
〔実施例 52〕
3- (6-プ口ピルべンゾ [b]チォフエン- 3-ィル）ピリジン塩酸塩の製造 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チオフェン- 6-ィル=トリフル ォロメタンスルホナート（150mg， 0. 4174mmol)の THF (3ml)溶液に、 アルゴン雰囲 氖下、 0. 5M n-プロピルジンタブロミド THF溶液（1. 8ml)を加え、 次いでテトラキ ストリフエニルフォスフィンパラジウム（0) (24mg， 0. 02077腿 ol)を加え、 80°Cで 1 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え適時 撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 無色油 状物の 3- (6-プロピルべンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジン（54mg， 51%)を得た。 これをエタノールに溶解し、 1 規定塩ィヒ水素-ジェチルエーテル溶液を加えて析 出した沈殿をろ取し粉末の 3- (6-プロピルべンゾ [b]チォフェン- 3-ィル）ピリジ ン塩酸塩 (49mg, 41%)を得た。
¾—匿 (DMS0-d6) δ ： 0. 91 (t, J=7. 3Hz, 3H) , 1. 66 (sext, J=7. 3Hz, 2H) , 2. 71 (t, J=7. 3Hz, 2H) , 7. 34 (d, J=8. 6Hz, 1H) , 7. 83 (d， J=8. 6Hz, 1H)， 7. 93 (s, 1H) , 8. 00 (m, 1H)， 8. 09 (d， J=2. Hz, 1H) , 8. 61 (m, 1H) , 8. 85 (br d, J=4. 9Hz, 1H) , 9. 09 (s， 1H) .
IR (KBr) ： 3421, 3045, 2925, 2471, 2113, 1559, 1315, 1261, 1223， 808, 691 cm一1.
〔実施例 5 3〕
3- [6- (3-二トロフエ-ル）ベンゾ [b]チォフエン- 3-ィノレ]ピリジンの製造
実施例 1 3で得られた 3 - (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル=トリフル ォ口メタンスノレホナート（206mg， 0. 5733mmol) 、 3-二トロフエ二ルボロン酸 (105mg, 0. 6290讓 ol)及びビストリフエ-ルホスフィンパラジウム（II)クロリ ド (20. Omg, 0. 02849腿 ol)の THF (10ml)溶液に、 2M炭酸ナトリゥム水溶液（1. 00ml)を 加え、 80°Cで 5 時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物をジェチルエーテルで希釈 し、 不溶性成分をセライト R (登録商標 和光純薬工業社） を用いてろ去した。 濾液は、 水層を分離した後、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル -へキサンか ら結晶化させ、 粉末の 3 - [6- (3 -二トロフエ二ノレ）ベンゾ [b]チォフェン -3-ィル] ピリジン（72mg, 38%)を得た。
¾-NMR (CDCI3) δ '· 7. 45 (dd, J=4. 9, 7. 6Hz, 1H) , 7. 55 (s, 1H)， 7. 63 (t， J=7. 9Hz, 1H) , 7. 67 (dd, J=l. 8, 8. 5Hz, 1H) , 7. 91 (ddd, J=l. 5, 1. 8, 7. 9Hz, 1H) , 7. 94 (d， J=8. 5Hz, 1H) , 7. 98 (m, 1H) , 8. 17 (d, J=l. 8Hz, 1H) , 8. 21 (m, 1H)， 8. 52 (t, J=l. 8Hz, 1H) , 8. 66 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H)， 8. 86 (d, J=l. 8Hz, 1H) .
IR (KBr)： 3096, 1529, 1345, 813， 777, 734, 712 cm—1.
〔実施例 5 4〕.
イソプロピル [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィル]ァミンの製造 実施例 1 3で得られた 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チオフェン- 6-ィル=トリフル 'ォロメタンスルホナート（2. 63g， 7. 319mmol)、 ベンゾフエノンィミン（1. 47ml, 8. 760画 1)、 炭酸セシゥム (3. 34g, 10. 25画 1)及び (R)一 (+) -2, 2， -ビス（ジフエ二 ルホスフイノ）- 1， 1， -ビナフチル (BINAP) (137mg, 0. 2200mmol)の THF(25ml)懸濁液 に、 酢酸パラジウム（II) (33mg, 0. 1470mmol)を加え、 65°Cで 15. 5時間撹拌した。 放冷後、 2規定塩酸を加え、 さらに室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェ チルで洗浄した後、 水層を希水酸ィ匕ナ.トリウム水溶液でアルカリ性とし、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ =3： 1〜3： 2) に付し、 得られた淡黄色油状物 を冷蔵庫で一晚放置し、 淡黄色固形の 3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6 - ィルァミン (1. 38g, 83%)を得た。
¾ー賺 （DMSO— d6) δ： 5. 33 (br s, 2H) , 6. 75 (dd, J=l. 8, 8. 6Hz, 1H)， 7. 08 (d, J=l. 8Hz, 1H)， 7. 2 (s, 1H) , 7. 49—7. 52 (m, 2H)， 7. 96 (dt, J=2. 1, 7. 9Hz, 1H)， 8. 58 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H) , 8. 76 (dd, J=0. 9， 2. 4Hz, 1H) . IR (KBr)： 3197, 1604, 1524, 1465, 1426, 1349, 1320, 1297， 1243, 1188, 1038, 812, 766, 714 cm—1.
上記で得られた 3 - (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィルァミン (116mg， 0. 5126腕 ol)のメタノール (2ml)溶液に、 酢酸（3滴）及びシァノ水素化ホ ゥ 素 ナ ト リ ウ ム （16mg， 0. 2548匪 ol) をカ卩 え 、 次 レ、 で ア セ ト ン (0. 045ml, 0. 6129mmol)を加え、 室温で 19時間反応させ、 シァノ水素化ホウ素ナ トリウム (16mg, 0. 2548mmol)及ぴァセトン (0.045ml, 0. 6129腕 ol)を加え、 さらに 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に 2規定塩酸 (½1)を加えた後、 希水酸化ナ トリゥム水溶液でアルカリ性とし、 減圧下メタノールを留去した。 水層を酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に付し、 石油エーテルから結晶化 させ、 粉末のィソプロピル [3- (3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフエン -6-ィル]ァミン (lOlmg, 73%)を得た。
¾-NMR (DMSO— d6) 5 : 1. 24 (d， J=6. 1Hz, 6H), 3. 67 (br s, 1H) , 3. 69 (sept, J=6. 1Hz, 1H) , 6. 67 (dd, J=2. 1, 8. 9Hz, 1H) , 7. 02 (d, J=2. 1Hz, 1H) , 7. 09 (s, 1H) , 7. 36 (dd, J=4. 9, 7. 6Hz, 1H) , 7. 57 (d, J=8. 9Hz, 1H) , 7. 85 (dt, 1. 8, 7. 9Hz， 1H), 8. 59 (dd, J=l. 5, 4. 9Hz, 1H), 8. 81 (d, J=l. 5Hz, 1H) . IR (KBr) : 3329, 2965, 1606, 1561， 1525， 1482, 1460, 1334, .1254, 817, 755, 739, 714 cm"1.
〔実施例 5 5〕
4- [3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チオフェン- 6-ィル]モルホリンニ塩酸塩の製造 実施例 1 3で得られた 3_(3-ピリジル)ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル =トリフル ォロメタンスノレホナート（241mg， 0. 6707讓 ol)のトルエン（2ml)溶液及ぴモルホリ ン（88μ1, 1. 009mmol)を、 窒素雰囲気下、 トリス（ジベンジリデンァセトン）ジパ ラジウム（0) (31mg, 0. 03385醒 ol)、 1, 1' -ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン (37mg, 0. 0674蘭 ol)及びナトリウム t-ブトキシド（97mg, 1. 009mmol)のトルェン (5ml)懸濁液に加え、 100°Cで 5. 5時間反応させた。 放冷後、 反応混合物を酢酸 ェチルで希釈し、 水で洗浄後、 2規定塩酸で抽出した。 Zk層を希水酸化ナトリウ ム水溶液でアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩 基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチルエーテル =1 ： 1) に付し、 1規定塩ィヒ水素-ジェチルエ^"テルから結晶化させ、 粉末の 4- [3- (3 - ピリジル)ベンゾ [b]チオフェン- 6-ィル]モルホリンニ塩酸塩 (73mg, 29%)を得た。 ¾-NMR (DMS0-d6) δ : 3.25 (t, J=4.9Hz, 4H), 3.81 (t, J=4.9Hz, 4H), 7.32 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.82 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (dd, J=5.5, 7.3Hz 1H 8.75 (d J=7.3Hz, 1H), 8.90 (d J=5.5Hz, 1H), 9.14 (s, 1H).
IR (KBr) 3263, 3062, 2559, 1559, " 1455 1405, 1317, 1321 1266, 1118, 1055, 910, .795, 679, 620 cm—1.
〔実施例 56〕
Nl-[3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル]ァセトアミ ドの製造
実施例 54で得られた 3- (3-ピリジル）ベンゾ [b]チォフエン- 6-ィルァミン (lOOmg, 0.4419 1)のピリジン（lml)溶液に無水酢酸（0.5ml)を加え、 室温で 45 分間撹拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 析出した沈殿をろ取した後、 酢酸ェ チル次いでジェチルエーテルで洗浄し、 淡赤色粉末の N1- [3- (3-ピリジル）ベン ゾ [b]チオフェン -6-ィル]ァセトアミ ド（60mg 51%)を得た。
¾-NMR (CDC13) 8 ·· 2.22 (s, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.9Hz, 1H 7.85 (m 1H 8.42 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.81 (m, 1H).
IR (KBr) 3282 3085, 1661, 1582, 1539, 1469, 1397, 1371, 1334 1280, 800, 712 cm—1.
〔実施例 57〕
. 17 α-ヒドキシラーゼ及び Z又は C17- 20リァーゼ阻害活性の測定
T. Serge jew and R. W. Hartmannの方法 （J. Enzyme Inhibition, 8, 113(1994)) に従って実験を行った。 すなわち、 SD系雄ラットの精巣をホモジナイズした後、 遠心分離によりミクロゾームを得た。 マイクロチューブ （1.5ml、 エツペンドル フ社） に実施例 1 56で得られた本発明化合物をそれぞれ入れた後、 50 リ ン酸緩衝液 (pH7.4) で、 蛋白質濃度を O.lmg/mlに調製したミクロゾーム蛋白質 100μ1 125nmol NADPH溶液 140μ1、 及ぴ 6.25nmolの 17 α-ヒドロキシプロゲ ステロン 10 1 を加えて、 37°Cで 20分間インキュベートした。 これに 1N塩酸 50 1、 次いで酢酸ェチル 1000 1を加えて混和、 遠心後、 酢酸ェチル層を 50mM リン酸緩衝液 (pH7.4) 250 ΐ及ぴ IN塩酸 50 μ 1で洗浄、 遠心、 濃縮後、 100 μ 1のァセトニトリルで溶解した。 この溶液 10 μ 1を高速液体ク口マトグラフィー に付し、 基質及ぴ生成 のアンドロステンジオン、 及ぴテストステロンの量を測 定して酵素活性を算出した。 尚、 試験ィ匕合物を加えないものを対照群とした。 得 られた各基質及び生成物の量から、 .下記の計算式 （1) を用いて 17α -ヒドキシ ラーゼ及び Ζ又は C17- 20-リアーゼ阻害活性 (%) を求めた。 主な結果を表 1に 示す。 試験化合物添加酵素活性
阻害活性 (％) = 100 - X 100 (1)
試験化合物無添加酵素活性
〔表 1〕
実施例 Ρ且害活性（％)
2 89
3 9
6 3
60
8 59
9 63
10 71
11 71
12 100
13 93
14 91
15 93
16 73
17 100
18 37
19 68
20 100
21 30
22 73
23 100
24 83
25 76
26 1
27 56
28 42
29 25
30 100
31 100
32 100
33 100
34 100 (続く） 〔表 1〕
実施例 阻害活性 (%)
35 6 1
36 60
37 80
38 45
39 64
40 79
41 95
42 5フ
43 97
44 46
45 33
46 .1 00
47 53
48 54
49 67
50 80
5 1 3フ
52 93
53 86
54 98
55 94
56 _ 63
原；ラット精巣ミクロゾーム
隱匕 驟； 3翻
； 25UU (170；—ヒドロキシプロゲステロン）
ADPH J ; 500 M 産業上の利用可能性
本発明により、 新規なベンゾチォフェン誘導体が提供される。 本発明化合物 は、 優れたステロイド1 7 «ヒドロキシラーゼ及ぴ /又は C 17-20 リアーゼ阻害 活性、 及ぴァロマターゼ阻害活性を有し、 その活性より前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 男性型禿頭症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内膜症、 又は卵巣癌など、 種々の男性ホルモン及び女性ホルモン依存性疾患の予防及ぴ Z又は治療剤として 有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の一般式 （I ) で表されるベンゾチォフェン誘導体又はその塩。
Figure imgf000056_0001
(但し、 式中 Ar は置換または非置換芳香族複素環基を、 Rは水酸基、 低級ァ ルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 低級ア キ ルォキシカルボニル基、 カルパモイル基、 モルホリノ基、 アミノ基、 低級アルキ ル基ぁるいは低級ァシル基より選択される基で 1又は 2つ置換されていてもよい アミノ基、 シァノ基、 置換または非置換フエニル基、 置換または非置換フエノキ シ基、 置換または非置換フエニル低級アルキル基、 置換または非置換フエニル低 級アルキルォキシ基、 又は置換または非置換芳香族複素環基を表す。 この時、 低 級アルキルとは直鎖、 分枝又は環状になっていてもよい炭素数 1〜7 の炭化水素 表わし、 この炭化水素はハロゲン原子、 水酸基、 アルキルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキル基あるいは低級ァシル基より選択される基で 1又は 2つ置換されて もよぃァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基で置換されていてもよレ、。 ハロゲン原子は フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を表す。 又、 Rの置換フエニル基、 置換フエノキシ基、 置換フエニル低級アルキル基、 置換フエニル低級アルコキシ 基、 又は Ar及び Rの置換芳香族複素環基における置換基としては、 水酸基、 低 級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 パロゲン原子、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 低級アルキル基あるいは低級ァシル基より選択され る基で 1又は 2つ置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基を表し、 置換基の数が 1〜3 であってもよく、 さらに、 2つの置換基が一緒になつて低級 アルキレンジォキシ基を形成していても良い。 ）
2 . 請求項 1に記載される誘導体又はその塩を含むステロイド 1 7 ひヒドロキ シラーゼ及び Z又は C 17-20リァーゼ阻害剤。
3 . 請求項 1に記載される誘導体又はその塩を含む医薬組成物。
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