JPH0770114A - エーテル誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物 - Google Patents

エーテル誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物

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JPH0770114A
JPH0770114A JP6088826A JP8882694A JPH0770114A JP H0770114 A JPH0770114 A JP H0770114A JP 6088826 A JP6088826 A JP 6088826A JP 8882694 A JP8882694 A JP 8882694A JP H0770114 A JPH0770114 A JP H0770114A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学
的に認容性の塩、それらの製造方法ならびに当該化合物
またはその調剤学的に容認性の塩を含む調剤学的組成
物。 Ｑ１−Ｘ−Ａｒ−Ｑ２ Ｉ ［式中、Ｑ１は１乃至２個のＮを含み更にはＮ，Ｏ，
Ｓ，から選択されるもう１個のヘテロ原子を含有してい
てもよい９員乃至１１員の二環式複素環式基、Ｑ２は式
IIまたは式IIIで示される基、を表し；Ａｒはフェニレ
ンもしくはピリジンジニル、チオフェンジイル、フラン
ジイル等の複素環基を表し；ＸはＯまたはＳ（Ｏ）
ｎ｛ｎ＝０，１，２｝を表し；Ｒ１は水素、Ｃ２〜Ｃ５
アルカノイル、ベンゾイルを、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキ
ルを、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを、それぞれ表
し、あるいはＲ２−Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−，−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−｛ｍ＝１，２，３｝を表す〕。 【効果】 アラキドン酸の５−ＬＯによる接触酸化の生
成物が関係する多様な炎症および／またはアレルギー性
疾患の治療薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エーテル誘導体、特に
酵素５−リポキシゲナーゼ（以後５−ＬＯと記載する）
の阻害剤であるエーテル誘導体に関する。さらに、本発
明は、前記のエーテル誘導体の製造方法およびそのエー
テル誘導体を含有する新規の調剤学的組成物に関する。
さらに、本発明には、アラキドン酸の５−ＬＯによる接
触酸化の直接的または間接的生成物が関係する多様な炎
症および／またはアレルギー性疾患の治療においての前
記のーテル誘導体の使用およびこの用途のための新規の
医薬の製造も含まれる。
【０００２】
【従来の技術】前記したように、以下に記載するエーテ
ル誘導体は５−ＬＯの阻害剤であり、この酵素はアラキ
ドン酸を酸化して、カスケードプロセスを経て生理学的
に活性のロイコトリエン、たとえばロイコトリエンＢ4
（ＬＴＢ4）、およびペプチド−脂質ロイコトリエン、
たとえばロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）およびロイコト
リエンＤ4（ＬＴＤ4）および多様な代謝生成物を生じさ
せる触媒作用に関与することは公知である。
【０００３】このロイコトリエンの生合成的関係および
生理学的特性は、G. W. Taylor andS. R. Clarke in Tr
ends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103
に要約されている。このロイコトリエンおよびこの代
謝生成物は、多様な疾患、たとえば多様な炎症性および
アレルギー性疾患、たとえば関節の炎症（特にリューマ
チ類関節炎、骨関節炎および痛風）、胃腸管の炎症（特
に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚疾患
（特に乾癬、湿疹、皮膚炎）、眼の疾患（特にアレルギ
ー性結膜炎および葡萄膜炎）および呼吸疾患（喘息、気
管支炎およびアレルギー性鼻炎）の発生および進行、お
よび多様な心臓血管および脳血管疾患、たとえば心筋梗
塞、アテローム性斑、アンギナ、発作、再灌流損傷、た
とえば火傷、中毒症または手術の後のショックの症状お
よび外傷の形成における、狭窄性および末梢血管疾患を
含めた血管損傷、およびたとえば骨の代謝の多様な障
害、たとえば骨粗鬆症（老人性または閉月経期後の骨粗
鬆症を含める）、パジェット病、骨転位、高カルシウム
血症、上皮小体機能亢進症、骨硬化症、骨化石症および
歯根膜炎、およびリューマチ類関節炎および骨関節炎を
伴う骨の代謝における異常な変化の発生および進行に関
係する。さらに、このロイコトリエンは、リンパ球およ
び白血球機能を調節する能力ため、炎症性疾患の媒介物
である。その他の生理学的に活性のアラキドン酸の代謝
生成物、たとえばプロスタグランジンおよびトロンボキ
サンは、アラキドン酸について酵素のシクロオキシゲナ
ーゼの作用によって生じる。
【０００４】欧州特許出願番号０３８５６６２号明細書
には、５−ＬＯに対する阻害特性を有する特定の複素環
式誘導体が記載されている。さらに、欧州特許出願番号
第０４２０５１１号、同第０４６２８１２号および同第
０４２０５１３号明細書は、５−ＬＯに対する阻害特性
を有する複素環式誘導体に関している。前記の出願明細
書中に記載された化合物と幾つかの構造上の特徴は同じ
であるが、特にアルコール基において異なる構造的特徴
を有し、先願のものと同一ではない特定のエーテル誘導
体が、酵素５−ＬＯの有効な阻害剤およびロイコトリエ
ン生合成の有効な阻害剤であることが見出された。この
ような化合物は、たとえば、１種以上のロイコトリエン
により単独または部分的に媒介するアレルギー症状、乾
癬、喘息、心臓血管および脳血管障害、および／または
炎症性および関節炎症状、および／または骨の代謝の疾
患の治療における治療剤として重要である。
【０００５】さらに、欧州特許出願番号０４６２８１２
号明細書に記載された特定の化合物が、自己誘導（auto
-induction）の不所望の特性を有することが見出され
た。つまりこの化合物を温血動物に繰り返し投与する
と、動物の肝臓の酵素がこの化合物を代謝する効率が増
大する結果となる。この結果は、たとえば達成された最
大濃度（Ｃ ｍａｘ）の減少によりまたは、たとえば投
与後の時間に対する血流中の化合物の濃度のプロットの
曲線（ＡＵＣ）下側の領域により測定するような化合物
による動物への影響が減少することにより示されるよう
に、前記したように繰り返し投与することにより動物の
血流中に存在するこの化合物の量の減少である。この化
合物４−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２，３−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チエン−２−イル］テトラヒドロピランは自己誘導
の不所望な特性を有している。
【０００６】欧州特許出願番号０４６２８１２号明細書
に記載された特定の化合物は非結晶であり、たとえば油
状またはゴム状であるかまたはフォームとして単離され
る。このような非結晶化合物は、大量のこの化合物の製
造、精製、分析、取り扱いおよび調製について考慮した
場合に望ましくない。この化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メトキシ−２−メチル−４−［５−（１−メチル−２−
チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルチオ）チエン−２−イル］テトラヒドロピラン
は、粘性の油状物の不所望な特性を有する。
【０００７】
【発明の構成】本発明の対象は、式Ｉ： Ｑ1−Ｘ−Ａｒ−Ｑ2 Ｉ ［式中、Ｑ1は１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有
し、および場合により、窒素、酸素および硫黄から選択
されるもう一つのヘテロ原子を含有していてもよい９
員、１０員または１１員の二環式複素環式基を表わし、
Ｑ1は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、
ホルミル、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3
〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル、フェニル、ベ
ンゾイルおよびベンジルから選択された４個までの置換
基を有していてもよく、その際、前記のフェニル、ベン
ゾイルおよびベンジル置換基は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択された１個ま
たは２個の置換基を有していてもよく；Ｘはオキシ、チ
オ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒはフ
ェニレン、ピリジンジニル、ピリミジンジイル、チオフ
ェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサ
ゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサジア
ゾールジイルを表わし、これらはハロゲノ、シアノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノお
よびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノをから選択される１個
または２個の置換基を有していてもよく；およびＱ
2は、式ＩＩおよび式ＩＩＩ
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｒ1は水素、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイ
ルまたはベンゾイルを表わし、前記のベンゾイル基はハ
ロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシか
ら選択された１個または２個の置換基を有していてもよ
く；Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルを表わし；およびＲ3は水素
またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表わし；またはＲ2およびＲ3
は結合してメチレン、ビニレン、エチレンまたはトリメ
チレン基を形成する］で示されるエーテル誘導体または
その調剤学的に認容性の塩を提供することである。
【００１０】本発明のもう一つの態様によると、式Ｉ： Ｑ1−Ｘ−Ａｒ−Ｑ2 Ｉ ［式中、Ｑ1は、１個または２個の窒素原子を有し、場
合によりさらに窒素、酸素および硫黄から選択されるも
う一つのヘテロ原子を有していてもよい１０員の二環式
複素環式基を表わし、およびＱ1は、場合により、ハロ
ゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキ
ソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フルオロ
−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル、フェニル、ベンゾイルおよびベ
ンジルから選択される４個までの置換基を有していても
よく、その際、前記のフェニル、ベンゾイルおよびベン
ジル置換基は、場合により、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個または
２個の置換基を有していてもよく；Ｘはオキシ、チオ、
スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒはフェニ
レン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェン
ジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾー
ルジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサゾールジ
イルを表わし、これらは、場合により、ハロゲノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノおよびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノから選択され
る１個または２個の置換基を有していてもよく；および
Ｑ2は式ＩＩおよび式ＩＩＩ：
【００１１】
【化４】
【００１２】（式中、Ｒ1は水素、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイ
ルまたはベンゾイルを表わし、その際、前記のベンゾイ
ル基は、場合により、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよ
びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個または２個の
置換基を有していてもよく；Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキル；
およびＲ3は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表わす］で
示されるエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の
塩を提供することである。
【００１３】本明細書中では、一般用語の「アルキル」
は直鎖および分枝鎖のアルキル基の両方を包含する。し
かし、個々のアルキル基、たとえば「プロピル」に関し
ては、直鎖のものだけを特定し、個々の分枝鎖アルキル
基たとえば「イソプロピル」に関しては、分枝鎖のもの
だけを特定する。同様の法則が他の一般用語についても
通用する。
【００１４】前記した式Ｉの特定の化合物において、互
変異性現象が存在してもよく、本明細書中に示したいか
なる式も、可能な互変異性形の一つを示すにすぎず、本
発明は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を
有する式Ｉの化合物のそれぞれの互変異性形を包括する
ものであって、単に、記載された式に示された１つの互
変異性形に限定されるものではないと理解される。
【００１５】さらに、前記式Ｉの特定の化合物におい
て、不斉炭素原子に有する１個以上の置換基によって、
光学活性形またはラセミ形で存在してもよく、本発明
は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を有す
る所定の光学活性形またはラセミ形を包括するものと理
解される。光学活性形の合成は、この分野において公知
の有機化学の技術、たとえば光学活性出発物質からの合
成またはラセミ形の分割により行なうことができる。
【００１６】前記のように報告した一般用語についての
適当な値は、次に記載するものが含まれる。
【００１７】Ｑ1が１個または２個の窒素ヘテロ原子を
含有し、場合により、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れるもう一つのヘテロ原子を含有してもよい９員の二環
式複素環式基を表わす場合、Ｑ1の適当な値は、たとえ
ばベンゾ縮合複素環式基またはその水素化誘導体、たと
えばインドリル、インドリニル、イソインドリル、イソ
インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、
２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾ
リル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、
ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチア
ゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イ
ソチアゾリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソ
チアゾリル、または、たとえば、ピリド縮合複素環式基
またはその水素化誘導体、たとえば１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］
ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｃ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルおよ
び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジルである。
【００１８】Ｑ1が、１個または２個の窒素ヘテロ原子
を有し、場合により窒素、酸素および硫黄おうから選択
されるもう一つのヘテロ原子を有していてもよい１０員
の二環式複素環式基である場合、Ｑ1の適当な値は、１
０員のベンゾ縮合複素環式基、たとえばキノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、または４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジニル、またはその水素化誘導体、
たとえば１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４
−テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルまた
は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ
ル；またはたとえば１０員のピリド縮合複素環式基、た
とえば１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニ
ル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，
３−ｂ］ピラジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］
［１，４］オキサジニルおよび４Ｈ−ピリド［３，２−
ｂ］［１，４］チアジニル、またはその水素化誘導体で
ある。
【００１９】Ｑ1が、１個または２個の窒素ヘテロ原子
を有し、場合により窒素、酸素および硫黄から選択され
るもう一つのヘテロ原子を有していてもよい１１員の二
環式複素環式基である場合、Ｑ1の適当な値は、１１員
のベンゾ縮合複素環式基、たとえば１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
アゼピン、またはその水素化誘導体、たとえば２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンで
ある。
【００２０】複素環式基は、二環式複素環式基の２つの
環のいずれかから含まれるおよび有効な窒素原子により
含まれる全ての有効位置を介して結合することができ
る。複素環式基は適当な置換基、たとえばＣ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ3アルケニル、Ｃ3〜Ｃ4アルキニル、フル
オロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンゾイルまたは
ベンジル置換基を有効窒素原子に有していることができ
る。
【００２１】Ｑ1またはＡｒ上に、Ｑ1のフェニル置換基
上に、フェニル基を含有するＱ1上の全ての置換基上
に、またはベンゾイルを含有するＲ1上に存在すること
ができる置換基の適当な値は、次のものである：ハロゲ
ノに対して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
Ｃ1〜Ｃ4アルキルに対して：メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルお
よびｔ−ブチル；Ｃ3〜Ｃ4アルケニルに対して：アリ
ル、２−ブテニルおよび３−ブテニル；Ｃ3〜Ｃ4アルキ
ニルに対して：２−プロピニルおよび２−ブチニル；Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシに対して：メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；フルオロ−Ｃ
1〜Ｃ4アルキルに対して：フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、
２，２，２−トリフルオロメチルおよびペンタフルオロ
エチル；ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルに対して：ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロ
キシプロピル；Ｃ2〜Ｃ5アルカノイルに対して：アセチ
ル、プロピオニルおよびブチリル；Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
ミノに対して：メチルアミノ、エチルアミノおよびプロ
ピルアミノ；およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノに対し
て：ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル
−Ｎ−メチルアミノ。
【００２２】Ａｒがフェニレンである場合のＡｒの適当
な値は、たとえば１，３−または１，４−フェニレンで
ある。
【００２３】Ａｒがピリジンジイル、ピリミジンジイ
ル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイ
ル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたは
オキサジアゾールジイルである場合のＡｒの適当な値
は、たとえば２，４−、２，５−または３，５−ピリジ
ンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２，４−または
２，５−チオフェンジイル、２，４−または２，５−フ
ランジイル、２，４−または２，５−チアゾールジイ
ル、２，４−または２，５−オキサゾールジイル、２，
５−チアジアゾールジイルまたは２，５−オキサジアゾ
ールジイルである。
【００２４】Ｒ1がＣ2〜Ｃ5アルカノイルを表わす場
合、Ｒ1の適当な値は、たとえばアセチル、プロピオニ
ルまたはブチリルである。
【００２５】Ｒ2またはＲ3がＣ1〜Ｃ4アルキルを表わす
場合のＲ2またはＲ3の適当な値は、たとえばメチル、エ
チル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２６】置換基Ｒ3は、置換基Ｒ2を有する有効炭素
原子との結合部を有する基Ｑ2を形成する環の全ての有
効炭素原子に結合することができる。Ｒ2およびＲ3が結
合してメチレン、ビニレン、エチレンまたはトリメチレ
ン基になる場合、置換基Ｒ2は、基Ｑ2を形成する環の酸
素原子に対してアルファの一方の炭素原子上に位置し、
置換基Ｒ3は、有利に他方のアルファ炭素原子上に位置
する。
【００２７】本発明の化合物の適当な調剤学的に認容性
の塩は、たとえば十分に塩基性である本発明の化合物の
酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、
十分に酸性である本発明の化合物の適当な調剤学的に認
容性の塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩ま
たはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシ
ウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生
理学的に認容性のカチオンを供給する有機塩基との塩、
たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２８】本発明の特別な化合物は、次に示される式
Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を
包含する： （ａ） Ｑ1は、１または２個の窒素ヘテロ原子を有
し、場合により酸素および硫黄から選択されるもう一つ
のヘテロ原子を有する１０員のベンゾ縮合複素環式基で
あり、この複素環式基は、場合により１または２個のオ
キソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、さら
に、オキソまたはチオキソを除く前記したＱ1上の全て
の置換基から選択される１または２個の置換基を有して
いてもよく；およびＸ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全
てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段落にお
いて定義されたものを表わす； （ｂ） Ｑ1は、キノリル、１，２−ジヒドロキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルまたは２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであ
り、これらは場合によりオキソまたはチオキソ置換基を
有していてもよく、およびフルオロ、クロロ、メチル、
エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フ
ェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択された３個
までの他の置換基を有していてもよく、その際、それぞ
れのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場
合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから
選択される１個の置換基を有していてもよく；および
Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまたは本発
明の特別な化合物に関する段落において定義されたもの
を表わす； （ｃ） Ｑ1は、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、
２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合によりフル
オロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニ
ル、ベンゾイルおよびベンジルから選択される３個まで
の置換基を有していてもよく、その際、それぞれのフェ
ニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場合により
フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択され
る１個の置換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ
2は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物
に関する段落において定義されたものを表わす； （ｄ） Ｑ1は、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルで
あり、これらは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチル
から選択される３個までの置換基を有していてもよく；
Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまたは本発
明の特別な化合物に関する段落において定義されたもの
を表わす； （ｅ） Ｑ1は、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−６−イルまたは２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イルであり、これらは場合によ
りメチル、エチル、プロピル、アリルおよび２−プロピ
ニルから選択される１個の置換基を１位に有していても
よく；Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまた
は本発明の特別な化合物に関する段落において定義され
たものを表わす； （ｆ） Ｑ1は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有
し、場合により酸素および硫黄から選択されるもう一つ
のヘテロ原子を含有する９員のベンゾ縮合複素環式基で
あり、この複素環式基は、場合によりオキソまたはチオ
キソ置換基および、オキソまたはチオキソを除く前記さ
れたＱ1上の全ての置換基から選択される３個までの置
換基を有していてもよく；Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記
した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関する段
落において定義されたものを表わす； （ｇ） Ｑ1は、インドリル、インドリニル、ベンズイ
ミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリルまたは２，３−ジヒドロベンゾチ
アゾリルであり、これらは場合により１個のオキソまた
はチオキソ置換基を有していてもよく、フルオロ、クロ
ロ、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキ
シ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピ
オニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択
される３個までの他の置換基を有していてもよく、その
際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置
換基は、場合により、フルオロ、クロロ、メチルおよび
メトキシから選択される１個の置換基を有していてもよ
く；Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまたは
本発明の特別な化合物に関する段落において定義された
ものを表わす； （ｈ） Ｑ1は、２−オキソインドリニル、２−オキソ
−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、２−オキソ−
２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリルまたは２−オキソ
−２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルであり、これらは
場合によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピ
オニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択
される３個までの置換基を有していてもよく、その際、
それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基
は、場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキ
シから選択される１個の置換基を有していてもよく；
Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまたは本発
明の特別な化合物に関する段落において定義されたもの
を表わす； （ｉ） Ｑ1は、２−オキソインドリン−５−イルまた
は２−オキソインドリン−６−イルであり、これらはメ
チル、エチル、プロピオニル、アリルおよび２−プロピ
ニルから選択される１個の置換基を１位に有しており；
Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまたは本発
明の特別な化合物に関する段落において定義されたもの
を表わす； （ｊ） Ｑ1は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有
する１１員のベンゾ縮合複素環式基であり、この複素環
式基は、場合により１個のオキソまたはチオキソ基を有
していてもよく、およびオキソまたはチオキソを除く前
記のＱ1上の全ての置換基から選択される３個までの他
の置換基を有していてもよい；Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、
前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に関す
る段落において定義されたものを表わす； （ｋ） Ｑ1は、１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンまたは
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピンであり、これらは場合により１個のオキソまたは
チオキソ置換基を有していてもよく、およびフルオロ、
クロロ、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メ
トキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プ
ロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから
選択された３個までの他の置換基を有していてもよく、
その際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジ
ル置換基は場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよび
メトキシから選択された１個の置換基を有していてもよ
く；Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまたは
本発明の特別な化合物に関する段落において定義された
ものを表わす； （ｌ） Ｑ1は、２−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンであり、これは場
合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピ
オニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択
された３個までの他の置換基を有していてもよく、その
際、それぞれのフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置
換基は、場合により、フルオロ、クロロ、メチルおよび
メトキシから選択される１個の置換基を有していてもよ
く；Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものまたは
本発明の特別な化合物に関する段落において定義された
ものを表わす； （ｍ） Ｑ1は、２−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルであ
り、これは１位にメチル、エチル、プロピル、アリルお
よび２−プロピニルから選択される１個の置換基を有し
ており；Ｘ、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのものま
たは本発明の特別な化合物に関する段落において定義さ
れたものを表わす； （ｎ） Ｘは、チオ、スルフィニルまたはスルホニルで
あり；およびＱ1、ＡｒおよびＱ2は、前記した全てのも
のまたは本発明の特別な化合物に関する段落において定
義されたものを表わす； （ｏ） Ａｒは、フェニレンであり、これは場合により
ハロゲノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよ
びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１または２個の置
換基を有していてもよく、Ａｒはピリジンジイルまたは
ピリミジンジイルを表わし、これは場合により、ハロゲ
ノ、トリフルオロメチルおよびアミノから選択される１
個の置換基を有していてもよく、またはＡｒはチオフェ
ンジイルまたはチアゾールジイルを表わし；Ｑ1、Ｘお
よびＱ2は、前記した全てのものまたは本発明の特別な
化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
または （ｐ） Ａｒは１，３−フェニレンまたは５−フルオロ
−１，３−フェニレンであり；およびＱ1、ＸおよびＱ2
は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物に
関する段落において定義されたものを表わす； （ｑ） Ａｒは２，４−チオフェンジイル（その際、Ｘ
基は２位にある）または２，５−チオフェンジイルであ
り；Ｑ1、ＸおよびＱ2は、前記した全てのものまたは本
発明の特別な化合物に関する段落において定義されたも
のを表わす； （ｒ） Ａｒは２，４−チアゾールジイル（その際、Ｘ
基は２位にある）または２，５−チアゾールジイル（そ
の際、Ｘ基は２位にある）であり；Ｑ1、ＸおよびＱ
2は、前記した全てのものまたは本発明の特別な化合物
に関する段落において定義されたものを表わす； （ｓ） Ｑ2は、式ＩＶおよび式Ｖ：
【００２９】
【化５】
【００３０】［式中、Ｒ2はメチル、エチルまたはプロ
ピルを表わす］で示される基から選択され；Ｑ1、Ｘお
よびＡｒは、前記した全てのものまたは本発明の特別な
化合物に関する段落において定義されたものを表わす；
または （ｔ） Ｑ2は式ＩＶの基を表わし、その際、Ｒ2はメチ
ル、エチルまたはプロピルを表わし；およびＱ1、Ｘお
よびＡｒは、前記した全てのものまたは本発明の特別な
化合物に関する段落において定義されたものを表わす。
【００３１】本発明の有利な化合物は、Ｑ1は２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは３−オキソ
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ
ルであり、これらは場合により、メチルおよびエチルか
ら選択された１、２または３個の置換基を有していても
よく；Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わ
し；Ａｒは１，３−フェニレンを表わし、これは場合に
より１または２個のフルオロ置換基を有していてもよ
く、またはＡｒは３，５−ピリジンジイル、２−アミノ
−４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−
チオフェンジイルまたは２，４−または２，５−チアゾ
ールジイルを表わし；およびＱ2は、式ＩＶおよび式Ｖ
（その際、Ｒ2はメチルまたはエチルを表わす）の基か
ら選択される式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的
に認容性の塩からなる。
【００３２】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は２−オキソインドリニル、２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリニルまたは２−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニルを表わ
し、これらは場合により、フルオロ、クロロ、メチル、
エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択される
１、２または３個の置換基を有していてもよく；Ｘはチ
オ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは
１，３−フェニレンを表わし、これは場合により、１ま
たは２個のフルオロ置換基を有していてもよく、Ａｒは
２，４−または２，５−チオフェンジイルまたは２，４
−または２，５−チアゾールジイルを表わし；およびＱ
2は、式ＩＩ（Ｒ1は水素を表わす）の基を表わし；Ｒ2
は、メチルまたはエチルを表わし；およびＲ3は、水素
またはメチルを表わし；またはＲ2およびＲ3は結合して
エチレン基を形成する式Ｉのエーテル誘導体またはその
調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３３】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は、２−オキソインドリニルを表わし、これは場合によ
り、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリルおよび
２−プロピニルから選択される１、２または３個の置換
基を有していてもよく；Ｘは、チオ、スルフィニルまた
はスルホニルを表わし；Ａｒは、１，３−フェニレンを
表わし、これは場合により１または２個のフルオロ置換
基を有していてもよく、またはＡｒは２，４−または
２，５−チオフェンジイルまたは２，４−または２，５
−チアゾールジイルを表わし；およびＱ2は、式ＩＩ
（その際、Ｒ1は水素、Ｒ2はメチルまたはエチル、およ
びＲ3は水素またはメチルを表わす）の基を表わす式Ｉ
のエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩から
なる。
【００３４】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルま
たは２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルを表わし、これらは１位にメチル、エチル
およびプロピルから選択される１個の置換基を有し；Ｘ
はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒ
は１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フ
ェニレンを表わし、またはＡｒは２，４−チオフェンジ
イル（Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイ
ル、２，４−ジアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）ま
たは２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）を
表わし；およびＱ2は式ＩＶ（その際、Ｒ2はメチルを表
わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調
剤学的に認容性の塩からなる。
【００３５】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は２−オキソインドリン−５−イル、２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは２
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし、これらは場合に
より１位にメチル、エチル、アリルおよび２−プロピニ
ルから選択される１個の置換基を有し、これらは場合に
よりフルオロ、クロロおよびメチルから選択されるもう
一つの置換基を有していてもよい；Ｘはチオ、スルフィ
ニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは、１，３−フェ
ニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンまたは
Ａｒは２，４−チオフェンジイル（Ｘ基は２位にあ
る）、２，５−チオフェンジイル、２，４−チアゾール
ジイル（Ｘ基は２位にある）または２，５−チアゾール
ジイル（Ｘ基は２位にある）を表わし；およびＱ2は、
式ＩＶ（その際、Ｒ2はメチルを表わす）の基を表わす
式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩
からなる。
【００３６】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルを表わし；Ｘ
はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒ
は１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フ
ェニレンを表わし、またはＡｒは２，４−チオフェンジ
イル（Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイ
ル、２，４−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）ま
たは２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位にある）を
表わし；およびＱ2は式ＩＶ（その際、Ｒ2はメチルを表
わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調
剤学的に認容性の塩からなる。
【００３７】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イルまたは１−エチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルを
表わし；Ｘはチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表
わし；Ａｒは２，４−チアゾールジイル（Ｘ基は２位に
ある）または２，５−チアゾールジイル（Ｘ基は２位に
ある）を表わし；およびＱ2は式ＩＶ（その際、Ｒ2はメ
チルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体また
はその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００３８】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル、１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−
イル、１−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−６−イル、１−（２−プロピニル）−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イル、８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、７−フルオ
ロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イル、８−フルオロ−１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イル、１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは１−メ
チル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；Ｘはチ
オ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは
２，４−チオフェンジイル（Ｘ基は２位にある）、２，
５−チオフェンジイルまたは２，５−チアゾールジイル
（Ｘ基は２位にある）を表わし；およびＱ2は式ＩＶ
（その際、Ｒ2はメチルを表わす）の基を表わす式Ｉの
エーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩からな
る。
【００３９】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルを表わし；Ｘ
はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒ
は１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フ
ェニレンを表わし；およびＱ2は式ＩＶ（その際、Ｒ2は
メチルを表わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体ま
たはその調剤学的に認容性の塩からなる。
【００４０】本発明のもう一つの有利な化合物は、Ｑ1
は１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル、１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−
イル、１−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−６−イル、１−エチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−６−イル、１−（２−プロピニル）−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イル、８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、７−フルオ
ロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イル、８−フルオロ−１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イル、１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは１−メ
チル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；Ｘはチ
オ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは
１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェ
ニレンを表わし；およびＱ2は式ＩＶ（Ｒ2はメチルを表
わす）の基を表わす式Ｉのエーテル誘導体またはその調
剤学的に認容性の塩からなる。
【００４１】本発明の特に有利な化合物は、式Ｉの次の
化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−
（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロ
キシ−２−メチルテトラヒドロピランまたは（２Ｓ，４
Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルテトラヒドロピランまたはその調剤学的に認容性の塩
である。
【００４２】本発明のもう一つの特に有利な化合物は、
式Ｉの次の化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−
（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イルスルホニル）チアゾール−５−
イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２
−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾ
ール−５−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラ
ヒドロピランまたは（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソイン
ドリン−５−イルチオ）−チアゾール−５−イル］テト
ラヒドロピランまたはその調剤学的に認容性の塩であ
る。
【００４３】本発明のもう一つの特に有利な化合物は、
式Ｉの次の化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１
−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イルスルホニル）チエン−４−イル］テ
トラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チエン−５−イル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６
−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［２−（１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４
−イル］テトラヒドロピラン、４−［２−（８−フルオ
ロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イルチオ）−チエン−４−イル］
−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、４
−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチル
テトラヒドロピランまたは（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキ
ソインドリン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テト
ラヒドロピランまたはその調剤学的に認容性の塩であ
る。
【００４４】本発明のもう一つの特に有利な化合物は、
式Ｉの次の化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］テトラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イルスルホニル）フェニル］テトラヒドロピラ
ン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテ
トラヒドロピラン、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（７−
フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４
−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−
（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−クロロ−１−メチル−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチル
テトラヒドロピランまたは（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキ
ソインドリン−５−イルチオ）−フェニル］テトラヒド
ロピランまたはその調剤学的に認容性の塩である。
【００４５】本発明のもう一つの実施態様において、本
発明の特定の化合物が、不所望の自己誘導特性を実際に
有していないことが見出された。これは、たとえば例
３、９および２８に記載されたような化合物により立証
することができる。このような化合物は、自己誘導によ
り生じる欠点を示さず、温血動物におけるロイコトリエ
ンが介在する疾患、たとえば炎症性および／またはアレ
ルギー性疾患の治療において特に有効である。このよう
に、たとえば薬理データおよび毒性データの評価は、試
験化合物が著しい程度の自己誘導を有することが示され
る場合、さらに複雑となる。自己誘導に加えて、酵素の
一般的誘導を予想することができ、これは不所望の効
果、たとえば一緒に投与される全ての薬剤の代謝速度の
有害な増大を示すことがある。
【００４６】本発明の他の実施態様において、本発明の
特定の化合物が結晶性であることが見出された。本発明
のこの結晶性化合物は、後に記載された実施例において
融点を表示したものであり、たとえば例２７および２８
の化合物である。このような化合物は、その大規模な製
造が必要である場合に重要である。材料の精製、分析お
よび取り扱いは、それが結晶状態で形成される場合に容
易である。たとえば、非結晶性または油状材料から溶剤
残分を除去するのが困難であることは公知である。さら
に、結晶性材料からなる調剤学的組成物の製造方法が、
一般的な方法である。この組成物は、たとえば経口で使
用するのに適当な形、たとえば錠剤またはカプセル剤；
または、たとえば吸引による投与のために適当な形、た
とえば微細分散粉末または微結晶形であることができ
る。この材料の調製のためのこのような選択は、油状の
状態で形成されるものでは不可能である。
【００４７】式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的
に認容性の塩からなる本発明の化合物は、構造上類似の
化合物の製造のために適した公知の全ての方法により製
造することができる。このような方法は、本発明のもう
一つの実施態様を提供し、次に示される例により説明さ
れ、その際、他に記述がない限りＱ1、Ｘ、Ａｒおよび
Ｑ2は前記した全てのものを表わすが、ただし、Ｑ1、Ａ
ｒまたはＱ2上にアミノ基、アルキルアミノ基またはヒ
ドロキシ基がある場合、このような全ての基は、場合に
より常用の保護基で保護されていてもよく、この保護基
は所望の場合に通常の方法で除去することができる。
【００４８】（ａ） 通常、適当な塩基の存在での、
式：Ｑ1−Ｘ−Ｈの化合物と、式：Ｚ−Ａｒ−Ｑ2（その
際、Ｚは脱離可能基）の化合物とのカプリング 適当な脱離可能基Ｚは、たとえば、ハロゲノまたはスル
ホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−
スルホニルオキシ基である。
【００４９】カプリング反応のための適当な塩基は、た
とえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシド、水酸化物または水素化物、たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキ
シド、カリウムブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水
素化カリウム、または有機金属塩基、たとえばＣ1〜Ｃ4
アルキル−リチウム、ｎ−ブチル−リチウムである。こ
のカプリング反応は、通常、適当な不活性溶剤または希
釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−
オン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメ
トキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、およびた
とえば１０〜１５０℃の範囲内の温度で、通常１００℃
またはその付近の温度で実施される。
【００５０】有利に、この反応は、適当な触媒、たとえ
ば金属触媒、たとえばパラジウム（０）または銅
（Ｉ）、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、塩化銅または臭化銅の存在で実施され
る。
【００５１】アミノ基またはアルキルアミノ基のための
適当な保護基は、アシル基、たとえばＣ2〜Ｃ4アルカノ
イル基（特にアセチル）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニ
ル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たはｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカル
ボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）またはアロ
イル基（特にベンゾイル）である。前記した保護基の脱
保護条件は、保護基の選択に応じて変える必要がある。
このように、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル
またはアルコキシカルボニルまたはアロイル基は、たと
えば適当な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たと
えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて加
水分解することにより除去することができる。もう一つ
は、アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、
適当な酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフル
オロ酢酸で処理することにより除去することができ、ア
リールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシ
カルボニル基は、たとえば炭素上のパラジウム触媒で水
素化することにより除去することができる。
【００５２】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえばＣ2〜Ｃ4アルカノイル基（特
にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）、アリー
ルメチル基（特にベンジル）、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル
シリル基（特にトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメ
チルシリル）またはアリールジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリ
ル基（たとえばジメチルフェニルシリル）である。前記
した保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて変え
る必要がある。このように、たとえばアシル基、たとえ
ばアルカノイル基またはアロイル基は、適当な塩基、た
とえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム
または水酸化ナトリウムを用いて加水分解することによ
り除去することができる。もう一つは、アリールメチル
基、たとえばベンジル基は、たとえば炭素上のパラジウ
ム触媒を用いて水素化することにより除去することがで
きる。もう一つは、トリアルキルシリル基またはアリー
ルジアルキルシリル基、たとえばｔ−ブチルジメチルシ
リルまたはジメチルフェニルシリル基は、適当な酸、た
とえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸また
はアルカリ金属フッ化物またはフッ化アンモニウム、た
とえばフッ化ナトリウムまたは有利にフッ化テトラブチ
ルアンモニウムで処理することにより除去することがで
きる。
【００５３】式：Ｑ1−Ｘ−Ｈおよび式：Ｚ−Ａｒ−Ｑ2
の出発材料は、有機化学の標準的方法により得ることが
できる。このような出発材料の製造は、後記する制限の
ない実施例中に記載されている。もう一つは、必要な出
発材料は、有機化学の当業者において説明された類似の
方法により得ることができる。刊行物の欧州特許出願番
号０３８５６６２号、０４２０５１１号、０４６２８１
２号および０４６２８１３号は、適当な出発材料の製造
のために特に適している。
【００５４】（ｂ） 通常、前記した適当な塩基の存在
で、式：Ｑ1−Ｚ（式中、Ｚは前記したような脱離可能
基）と、式：Ｈ−Ｘ−Ａｒ−Ｑ2の化合物とのカプリン
グ このカプリング反応は、通常、前記したような適当な不
活性溶剤中で、たとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度
で、通常１００℃またはその付近の温度で実施される。
この反応は、通常、前記したような適当な触媒の存在で
実施することができる。
【００５５】式：Ｑ1−Ｚおよび式：Ｈ−Ｘ−Ａｒ−Ｑ2
の出発材料は、有機化学の標準的方法により得ることが
できる。このような出発材料の製造は、後記する制限の
ない実施例中に記載されている。もう一つは、必要な出
発材料は、有機化学の当業者において説明された類似の
方法により得ることができる。刊行物の欧州特許出願番
号０３８５６６２号、０４２０５１１号、０４６２８１
２号および０４６２８１３号は、適当な出発材料の製造
のために特に適している。
【００５６】（ｃ） 式：Ｑ1−Ｘ−Ｚ（式中、Ｚは前
記したような脱離可能基を表わし、またはＸがチオ基で
ある場合、Ｚは式：Ｑ1−Ｘ−の基を表わす）と、式：
Ｍ−Ａｒ−Ｑ2（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、たとえばリチウムまたはカルシウムを表わ
すかまたはＭは通常のグリニャール試薬のハロゲン化マ
グネシウム部分を表わす）の有機金属試薬とのカプリン
グ このカプリング反応は、通常、前記したような適当な不
活性溶剤または希釈剤中で、−８０〜＋５０℃の範囲内
の温度で、通常−８０℃〜周囲温度の範囲内の温度で実
施することができる。
【００５７】式：Ｑ1−Ｘ−Ｚおよび式：Ｍ−Ａｒ−Ｑ2
の出発材料の製造は、有機化学の標準的方法で得ること
ができる。このような出発材料の製造は、後記する制限
のない実施例中に記載されている。もう一つは、必要な
出発材料は、有機化学の当業者において説明された類似
の方法により得ることができる。前記した欧州特許出願
の刊行物は、適当な出発材料の製造のために特に適して
いる。
【００５８】（ｄ） Ｘがスルフィニルまたはスルホニ
ル基である式Ｉの化合物の製造のために、Ｘがチオ基で
ある式Ｉの化合物を酸化する 適当な酸化剤は、たとえばチオを酸化してスルフィニル
および／またはスルホニルにするためのこの分野で公知
の薬剤、たとえば過酸化水素、過酸（３−クロロペルオ
キシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペ
ルオキシ硫酸塩（たとえばペルオキシ一硫酸カリウ
ム）、三酸化クロムまたは白金の存在での酸素ガスであ
る。この酸化は、一般に、他の官能基を酸化させかつ損
傷させる危険を少なくするために、できる限り温和な条
件下でおよび必要な化学量論的量の酸化剤を用いて行わ
れる。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈剤、
たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テト
ラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、
たとえば周囲温度またはその付近の温度で、つまり１５
〜３５℃の範囲内の温度で行われる。スルフィニル基を
有する化合物が必要な場合に、温和な酸化剤、たとえば
メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタ過ヨウ素酸カリウ
ムを、通常、極性溶剤、たとえば酢酸またはエタノール
中で使用することもできる。スルホニル基を有する式Ｉ
の化合物が必要である場合、相応するスルフィニル化合
物ならびに相応するチオ化合物の酸化により得ることも
できることが判明した。
【００５９】（ｅ） Ｑ2中のＲ1基がＣ2〜Ｃ5アルカノ
イル基またはベンゾイル基を表わす式Ｉの化合物を製造
するために、Ｑ2中のＲ1基が水素を表わす式Ｉの化合物
をアシル化する 適当なアシル化剤は、アルコールをアシル化してエステ
ルにするこの分野で公知の薬剤、たとえばアシルハロゲ
ン化物、たとえばＣ2〜Ｃ5アルカノイルクロリドまたは
Ｃ2〜Ｃ5アルカノイルブロミドまたは塩化ベンゾイルま
たは臭化ベンゾイル（前記したような適当な塩基の存在
で）、アルカン酸無水物、たとえばＣ2〜Ｃ5アルカン酸
無水物またはアルカン酸混合無水物、たとえばアルカン
酸とＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルハロゲン化物、た
とえばＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル塩化物との反応に
より形成された混合無水物（適当な塩基の存在で）であ
る。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈剤、た
とえば塩化メチレン、アセトン、テトラヒドロフラン、
ｔ−ブチルメチルエーテルまたは氷酢酸中で、たとえば
周囲温度またはその付近の温度で、つまり１５〜３５℃
の範囲内で行われる。適当な塩基は、必要な場合には、
たとえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリ
ウムまたはアルカリ金属カルボキシレートたとえばナト
リウムアセテートである。
【００６０】（ｆ） Ｑ1がアルキル置換基または置換
アルキル置換基を有効窒素原子上に有している式Ｉの化
合物の製造のために、Ｑ1が有効窒素原子上に水素原子
を有する式Ｉの化合物をアルキル化する 適当なアルキル化剤、たとえば有効窒素原子のアルキル
化のためにこの分野で公知の薬剤は、たとえば前記した
適当な塩基の存在での、アルキルハロゲン化物または置
換アルキルハロゲン化物、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキルの
塩化物、臭化物またはヨウ化物または置換Ｃ1〜Ｃ4アル
キルの塩化物、臭化物またはヨウ化物である。アルキル
化反応は、有利に適当な不活性溶剤または希釈剤、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，
２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、
たとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度で、通常、周囲
温度またはその付近の温度得実施される。
【００６１】（ｇ） Ｑ1が１または２個のチオキソ置
換基を有する式Ｉの化合物の製造のために、Ｑ1が１ま
たは２個のオキソ置換基を有する式Ｉの化合物を、それ
ぞれのオキソ置換基をチオキソ置換基に変換するチア化
試薬（thiation reagent）と反応させる 適当なチア化試薬は、たとえばオキソ基をチオキソ基に
変換するためこの分野で公知の薬剤、たとえば２，４−
ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Lawe
sson's 試薬）または五硫化リンである。このチア化反
応は、一般に、他の官能基が損傷する危険を少なくする
ために必要な化学量論的量のチア化剤を用いて行われ
る。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈剤、ト
ルエン、キシレンまたはテトラヒドロフラン中で、たと
えば溶剤または希釈剤の還流温度またはその付近で、つ
まり６５〜１５０℃の範囲内の温度で行われる。
【００６２】式Ｉの新規の化合物の調剤学的に認容性の
塩が必要な場合に、たとえば通常の方法を用いて、前記
の化合物を適当な酸または塩基と反応させることにより
得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性形が必要な
場合に、光学活性出発材料を用いて前記した方法の一つ
を実施することにより、または通常の方法を用いて前記
化合物のラセミ形の分割により得ることができる。
【００６３】前記したように、式Ｉの化合物は酵素５−
ＬＯの阻害剤である。この阻害剤の効果は、次に記載す
る標準的方法の１つ以上を用いて証明することができ
る： ａ） カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を用いて攻
撃させる前に、ヘパリン処理したヒト血液と一緒に試験
化合物をインキュベートし、Young et alia（Prostagla
ndins, 1983, 26(4), 605-613）の方法を用いて製造し
たタンパク質−ＬＴＢ4接合体を使用する、Carey and F
order（F. Carey and R. A. Forder, Prostaglandins L
eukotriens Med., 1986, 84, 34P）により記載された特
異的ラジオイムノアッセイを用いてＬＴＢ4の量を測定
することにより５−ＬＯに関する阻害効果を間接的に測
定する試験管内測定系。酵素シクロオキシゲナーゼ（ア
ラキドン酸についての他の代謝経路中に含まれ、プロス
タグランジン、トロンボキサンおよび関係する代謝生成
物を分解する）に関する試験化合物の効果は、Careyand
Forder(前記参照)により記載されたトロンボキサンＢ2
（ＴｘＢ2）についての特異的ラジオイムノアッセイを
用いて同時に測定することができる。この試験は、血液
細胞およびタンパク質の存在で５−ＬＯおよびシクロオ
キシゲナーゼに対抗する試験化合物の効果を示す。これ
は５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに関する阻害作
用の選択性を測定することを可能にする。
【００６４】ｂ） ラットのグループへの試験化合物の
溶液の投与（通常、ジメチルスルホキシド中の試験化合
物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添加する場合
に製造した懸濁液として経口投与）、血液の捕集、ヘパ
リン処理、Ａ２３１８７を用いて攻撃、ＬＴＢ4および
ＴｘＢ2のラジオイムノアッセイを行なう、前記ａ）の
バリエーションの生体外測定系。この試験は５−ＬＯま
たはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての試験化合物
の生体有用性を表す。
【００６５】ｃ） オスのマウスのグループの背面の皮
下組織中に生じる空気嚢中のザイモサンにより誘導され
たＬＴＢ4の放出に対抗する経口投与された試験化合物
の効果を測定する生体内系。このラットを麻酔し、空気
嚢を無菌空気（２０ｍｌ）を注射することにより形成さ
せる。さらに空気（１０ｍｌ）の注射は、同様に３日後
に行なう。最初の空気を注射してから６日後に、試験化
合物を投与し（通常、ジメチルスルホキシド中の試験化
合物の溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添
加して製造した懸濁液として経口投与）、引き続きザイ
モサン（生理食塩水中１％懸濁液１ｍｌ）の嚢内注射を
行なう。３時間後に、このラットを殺し、この空気嚢を
生理食塩水で洗浄し、洗浄液中のＬＴＢ4を測定するた
めに前記した特異的ラジオイムノアッセイを用いる。こ
の試験は、炎症環境中での５−ＬＯに対抗する阻害効果
を表す。
【００６６】式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期した
ように構造的変化と共に変るが、一般に、式Ｉの化合物
は、一つ以上の前記の試験ａ）〜ｃ）中で次の濃度また
は投与量で５−ＬＯ阻害効果を有している。
【００６７】試験ａ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4）たとえば
０．０１−４０μＭの範囲内 ＩＣ50（ＴｘＢ2）たとえば４０−２００μＭの範囲
内； 試験ｂ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）たとえば０．１−１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内； 試験ｃ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）たとえば０．１−１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内。
【００６８】試験ｂ）および／またはｃ）において、式
Ｉの化合物を最小の阻害投与量または濃度の数倍で投与
した場合でも、明らかな毒性または副作用は存在しなか
った。
【００６９】このように、例によって、化合物（２Ｓ，
４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メ
チルテトラヒドロピランは、試験ａ）においてＬＴＢ4
に対して０．０３μＭのＩＣ50を示し、試験ｃ）におい
てＬＴＢ4に対して約０．１５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を示
し；化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン
−４−イル］テトラヒドロピランは、試験ａ）において
ＬＴＢ4に対して０．０３μＭのＩＣ50を示し、試験
ｃ）においてＬＴＢ4に対して約０．０２ｍｇ／ｋｇの
ＥＤ50を示し；化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソイ
ンドリン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒ
ドロピランは、試験ａ）においてＬＴＢ4に対して０．
０２μＭのＩＣ50を示し、試験ｃ）においてＬＴＢ4に
対して約０．０５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を示し；化合物
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−
イル］テトラヒドロピランは、試験ａ）においてＬＴＢ
4に対して０．０５μＭのＩＣ50を示し、試験ｃ）にお
いてＬＴＢ4に対して約０．２ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を示
す。
【００７０】これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ
に対抗するような５−ＬＯに対する選択的阻害特性を有
する本発明の化合物の例であり、この選択的特性は、た
とえばしばしばインドメタシンのようなシクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤に付随する胃腸への副作用を減少させるか
または解消するような治療特性の改善をもたらすことが
予想される。
【００７１】本発明のもう一つの実施態様によれば、式
Ｉのエーテル誘導体、またはその調剤学的に認容性の塩
を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と統合して
含有する医薬組成物が提供される。
【００７２】この組成物は経口投与について適当な形、
たとえば錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁
液またはエマルション；局所的適用について適当な形、
たとえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶
液または懸濁液；鼻への適用に適当な形、たとえば嗅
薬、鼻用スプレーまたは鼻用ドロップ；膣または直腸へ
の適用に適当な形、たとえば坐剤；吸い込みによる投与
のために適当な形、たとえば微細分散粉末たとえば乾燥
パウダー、微結晶形または液体エアゾール；舌下または
頬側の適用に適当な形、たとえば錠剤またはカプセル
剤；または腸管外適用に適した形（静脈内、腹腔内、筋
肉内、脈管内または注入）、たとえば無菌の水性または
油性溶液または懸濁液であってもよい。一般に、前記の
医薬は、通常の付形剤を用いて通常の方法で製造するこ
とができる。
【００７３】個々の投与形を製造するため１種以上の付
形剤と組み合わせた活性成分（式Ｉのエーテル誘導体ま
たはその調剤学的に認容性の塩）の量は、治療するホス
トおよび特に投与経路に依存して変える必要がある。た
とえば、ヒトに対する経口投与を意図した医薬は、一般
に、たとえば全体の医薬の重量に対して約５〜９８％の
量で変化することができる適当で都合のよい量の付形剤
と組み合わせた活性成分０．５〜２ｇからなる。投与単
位形は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含
有する。
【００７４】本発明のもう一つの態様により、治療の場
合にヒトまたは動物のからだを治療するための方法に使
用するための式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的
に認容性の塩が提供される。
【００７５】さらに、本発明は、治療の必要な温血動物
に前記したような作用量の活性成分を投与することより
なる、単独でまたは部分的に１種以上のロイコトリエン
が介在する疾患または症状を治療する方法である。さら
に、本発明は、ロイコトリエンが介在する疾患または症
状に使用する新規の医薬の製造における活性成分の用途
である。
【００７６】式Ｉの化合物の治療的または予防的用途の
ための投与量は、通常、症状の種類および程度、動物ま
たは患者の年齢および性別、および投与経路によって、
医学上の公知の原則に従って変化する。前記したよう
に、式Ｉの化合物は、線状の（５−ＬＯにより触媒され
る）経路により生じるアラキドン酸の代謝効果、特にロ
イコトリエン、５−ＬＯにより媒介される産生に起因す
るアレルギー性および炎症性の症状を治療する際に有効
である。前記したように、このような症状は、たとえ
ば、喘息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性
の心臓血管および脳血管障害関節炎および炎症性関節疾
患、炎症性腸疾患、結膜炎、ショック症状または外傷お
よび骨の代謝の多様な障害である。
【００７７】治療および予防の目的で式Ｉの化合物を用
いる際に、一般に、毎日の投与が、たとえば体重１ｋｇ
あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内で与えられ、必要
な場合に分配した投与量で与えられるように投与され
る。腸管外経路を用いる場合に、一般に低い投与量が投
与される。このように、一般に、たとえば静脈内投与に
対して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍ
ｇの範囲内で用いられる。同様に、吸い込みによる投与
に対して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５
ｍｇの範囲内で用いられる。
【００７８】式Ｉの化合物は、第一に、温血動物（ヒト
を含める）に使用するための治療剤として価値があり、
これは酵素５−ＬＯを阻害するために必要である場合に
有効である。このように、この化合物は、新規の生物学
的試験の開発および新規医薬品の調査における薬理学的
標準として有用である。
【００７９】ロイコトリエン産生に関するこの効果のた
めに、式Ｉの化合物は一定の細胞保護効果を有し、たと
えば、この化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害する
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインド
メタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリ
ンダック、トルメチンおよびピロキシカムの反胃腸効果
のいくつかのものを減少させるかまたは抑制させる際に
有効である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻害剤をＮＳＡＩ
Ａと一緒に投与することは、治療効果を生じさせるため
に必要な後者の薬剤を量的に減少させ、それにより対副
作用の可能性を減少させる結果となる。本発明のもう一
つの実施態様によれば、前記したような式Ｉのエーテル
誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を、シクロオキ
シゲナーゼを阻害する非ステロイド抗炎症剤（たとえば
前記したようなもの）、および調剤学的に認容性の希釈
剤または担持剤と一緒にまたは混合してなる医薬品が提
供される。
【００８０】式Ｉの化合物の細胞保護効果は、たとえば
ラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導性またはエ
タノール誘導性の潰瘍に対する保護を評価する標準の実
験室モデルで証明される。
【００８１】本発明の医薬品は、付加的に、治療下で疾
患についての評価の公知の１種以上の治療または予防剤
を含有していてもよい。このように、たとえば公知の血
小板凝集阻害剤、低脂質剤（hypolioidemic agent）、
抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤
は、心臓または血管疾患または症状の治療に使用するた
めに、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。同
様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイド（たとえば
ベクロメタソンジプロピオネート、beclomethasone dip
ropionate）、ナトリウムクロモグリセート、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤またはβ−アドレナリン刺激剤は、
有利に、肺疾患または症状を治療する際に使用するた
め、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。
【００８２】
【実施例】本発明を、他に記載のない限り制限のない次
の実施例につき詳説する： （ｉ） 蒸発は、真空中で回転蒸発器により実施し、後
処理方法は残留する固体を濾過により除去した後に行っ
た； （ｉｉ） 操作は１８〜２５℃の範囲内の周囲温度で、
不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下で実施した； （ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法
による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ）は E. Merck 社, Darmstadt, W. Germany の Merck
Kieselgel silica （種類９３８５）または Merck Lic
hroprep RP-18 （種類９３０３）の逆相シリカで行っ
た； （ｉｖ） 収率は例示しただけであり達成すべき最大値
である必要はない； （ｖ） 式Ｉの最終生成物は十分に微量分析され、この
構造はＮＭＲおよび質量スペクトル法により確認され
た；他に記載がない限りＮＭＲスペクトルデータの測定
のために式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ3溶液を使用し、
化学シフトの値はデルタスカラで測定し、次の省略形を
使用した；ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、
多重線； （ｖｉ） 中間体は一般に完全に特性を示していない、
および純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）
またはＮＭＲ分析により測定した； （ｖｉｉ） 融点は正確なものではなく、Mettler SP62
自動融点装置または油浴装置を用いて測定した；式Ｉ
の最終生成物の融点は、たとえばエタノール、メタノー
ル、エーテルまたはヘキサン単独でまたは混合した形の
通常の有機溶剤から晶出させた後で測定した；および （ｖｉｉｉ） 次の省略形を用いた： ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド 例１ ６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン（０．１９ｇ）、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン（０．２３
ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ）およびＮ
ＭＰ（１ｍｌ）の混合物を攪拌し、６時間に１３０℃ま
で加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチル
エーテルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤と
してヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メ
チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２
−メチルテトラヒドロピラン（０．０６５ｇ、１６％）
が得られた、融点１８１〜１８３℃（メタノールから再
結晶）。
【００８３】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５−１．７５（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１
Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、
３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０（ｍ，３
Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．
２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３６
（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】出発材料として使用した６−メルカプト−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンは、次のようにして得られた：濃塩酸（５滴）
および水（５０ｍｌ）の混合物を、ジ−（１−メチル−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イル）ジスルフィド（欧州特許出願番号０４６２８
１２号明細書の例７；３８．４ｇ）、トリフェニルホス
フィン（２９ｇ）および１，４−ジオキサン（３００ｍ
ｌ）の攪拌混合物に添加した。この混合物を周囲温度で
３０分間攪拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、約
半分の容量に減少させた。残分を酢酸エチルと０．５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジエ
チルエーテルで洗浄し、次いで希塩酸を添加することに
よりｐＨ２に酸性化した。この酸性混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発さ
せた。残留した油状物をジエチルエーテル中に溶かし、
ヘキサンを添加した。こうして６−メルカプト−１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ンが固体（３５．５ｇ、９２％）として得られ、これは
さらに精製せずに使用した。
【００８５】出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−２−メチルテトラヒドロピランは、次のようにして得
られた：出発材料の製造に関する欧州特許出願番号０４
６２８１３の例９の最初の段落に記載されたと同様の方
法を用て、３，５−ジフルオロブロモベンゼンから得ら
れたグリニャール試薬を、（２Ｓ）−２−メチルテトラ
ヒドロピラン−４−オン（欧州特許出願番号０３８５６
６２号明細書、例２０）と反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−２−メチルテトラヒドロピランが油状物として２５％
の収率で得られた。
【００８６】例２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−
メチルテトラヒドロピラン（０．０９５ｇ）、ペルオキ
シ一硫酸カリウム（０．２２ｇ）、エタノール（２ｍ
ｌ）および水（２ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１８時
間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配
した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残
分を、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの増
大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フ
ルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェ
ニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラ
ン（０．０６ｇ、５８％）が得られた、融点１５１〜１
５４℃（ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結
晶）。
【００８７】ＮＭＲスペクトル：１．２２（ｄ，３
Ｈ）、１．５５−１．８０（ｍ，３Ｈ）、２．０８
（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，
２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０
（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１
Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、
７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】例３ ６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン（０．０５２ｇ）を、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロチアゾール−５−イル）
−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン
（０．０６２ｇ）、炭酸カリウム（０．０４ｇ）および
ＮＭＰ（２ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を攪
拌し、９０分間に１００℃まで加熱した。この混合物を
周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間にに分配し
た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点
４０〜６０℃）および酢酸エチルの１：３混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−
イル］テトラヒドロピラン（０．０６４ｇ、６２％）が
発泡体として得られた。
【００８９】ＮＭＲスペクトル：１．１７（ｄ，３
Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１
Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、
３．４（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．０５
（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１
Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【００９０】出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチルテトラヒドロピランは、次のように得
られた：亜硝酸ナトリウム（６．９ｇ）の飽和水溶液
を、０℃に冷却した濃塩酸（５０ｍｌ）中の２−アミノ
チアゾール（１０ｇ）の攪拌溶液に滴加した。この混合
物を０℃で７５分間攪拌した。塩化銅（Ｉ）（９．９
ｇ）を少しずつ添加し、反応温度は０℃に保持し、この
混合物を２．５時間攪拌した。この混合物を１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液の添加により中和した。この混合物
をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残
分を蒸留により精製した。こうして２−クロロチアゾー
ル（３．９５ｇ、６８ｍｍ水銀での沸点６８℃）が得ら
れた。
【００９１】ジエチルエーテル（４ｍｌ）およびｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８ｍｌ）中の
２−クロロチアゾール（０．５ｇ）の溶液を、１０分間
にわたり同時に−７８℃に冷却したジエチルエーテル
（５ｍｌ）に添加した。この混合物を３．５時間攪拌
し、−２０℃に温めた。この混合物を−７８℃に再冷却
し、ジエチルエーテル（４ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−メ
チルテトラヒドロピラン−４−オン［欧州特許出願番号
０３８５６６２号明細書（例２０）；０．４３ｇ］の溶
液を添加した。この混合物を攪拌し、−１０℃に温め
た。塩化アンモニウムの５％の水溶液を添加し、この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、
溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸
エチルとの１：１混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−
（２−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ
−２−メチルテトラヒドロピラン（０．１１ｇ、１３
％）が油状物として得られた。
【００９２】例４ ３−クロロペルオキシ安息香酸（０．４９３ｇ）を、０
℃に冷却した塩化メチレン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラ
ヒドロピラン（０．２８ｇ）の攪拌水溶液に添加した。
この混合物を周囲温度に温め、１６時間攪拌した。炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤と
して石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルと
の１：４混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスル
ホニル）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン
（０．２２ｇ、７２％）が油状物として得られた。
【００９３】ＮＭＲスペクトル：１．２０−１．２２
（ｄ，３Ｈ）、１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．
８０−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９４
（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．
３１（ｓ，１Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、
２．９７−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３
Ｈ）、３．８７−３．９５（ｍ，３Ｈ）、７．１０−
７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８
６−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．９９（ｍ，
１Ｈ）。
【００９４】例５ ６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−２−オン（１．１５ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−
イル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．９２
ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．１２ｇ）、炭酸カリウム
（１．６６ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を攪
拌し、２時間に１３０℃まで加熱した。この混合物を周
囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有
機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび
酢酸エチルの増大する極性混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピ
ランが発泡体（０．６ｇ）として得られた。
【００９５】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．７（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６
（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３
Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．
２（ｍ，４Ｈ）。
【００９６】出発材料として使用した６−ヨード−１−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
オンは、次のように得られた：１−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（欧州特許出願
番号０４２０５１１号明細書、例１；８ｇ）、木炭上１
０％のパラジウム触媒（２ｇ）およびエタノール（６０
ｍｌ）の混合物を、水素３．５気圧の圧力下で２４時間
攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発させた。残分を、
溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルとの９：
１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オン（７．８８ｇ、９
８％）が油状物として得られた。
【００９７】こうして得られた生成物の一部（１．２
ｇ）、一塩化ヨウ素（１．９ｇ）および氷酢酸（２５ｍ
ｌ）の混合物を攪拌し、２時間に８０℃まで加熱した。
この混合物を周囲温度に冷却し、薄いチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液に注ぎ込んだ。この混合物を炭酸水素ナトリウ
ムを添加することにより中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させ
た。残分をヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶
させた。こうして６−ヨード−１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（１．０９
ｇ、５１％）が得られた。
【００９８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．２
（ｓ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２
Ｈ）。
【００９９】出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イ
ル）−２−メチルテトラヒドロピランは、次のように得
られた：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２
８．２ｍｌ）を、−７５℃に冷却した２，４−ジブロモ
チオフェン（J. Org. Chem., 1988, 53, 417;１０ｇ）
とジエチルエーテル（１５０ｍｌ）との攪拌混合物に添
加した。この混合物を−７５℃で１時間攪拌した。ジエ
チルエーテル（１０ｍｌ）中のジメチルジスルフィド
（３．１ｇ）の溶液を添加し、この混合物を−２０℃に
１時間で温めた。この混合物を水に注ぎ込んだ。有機相
を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、
蒸発させた。こうして、４−ブロモ−２−メチルチオフ
ェン（８．９ｇ）が得られた。
【０１００】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ、１４．７ｍｌ）を−７０℃に冷却したジエチルエー
テル中のこうして得られた材料の一部（４．９ｇ）の攪
拌溶液に添加した。この混合物を−７０℃で３０分攪拌
した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−
メチルテトラヒドロピラン−４−オン（２ｇ）の溶液を
添加した。この混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、次
いで、周囲温度に温めた。この混合物を水に注ぎ込ん
だ。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサン
と酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチ
ルチオチエン−４−イル）テトラヒドロピラン（０．６
５ｇ）が得られた。
【０１０１】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．７（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．５
（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｍ，２
Ｈ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−（２−メチルチオチエン−４−イル）テトラ
ヒドロピラン（２．４５ｇ）： ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）１．２（ｄ，
３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１
Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、３．
４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，
２Ｈ）。
【０１０２】前記の反応を繰り返した後、こうして得ら
れた生成物（１．１ｇ）、ナトリウムメタンチオレート
（０．４２ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を攪
拌し、９０分間に１３０℃まで加熱した。この混合物を
周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。
有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
させ、蒸発させた。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２
−メチルテトラヒドロピランが液体（０．９２ｇ）とし
て得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０１０３】例６ ６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン（０．２３ｇ）、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−４（３−ヨードフェニル）−２
−メチルテトラヒドロピラン（０．３５ｇ）、炭酸カリ
ウム（０．２ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．０５ｇ）および
ＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間に１２０℃
まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エ
チルと水との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ
4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン
（０．３３ｇ）が得られた、融点１３５−１３７℃（ヘ
キサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶）。
【０１０４】ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３
Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、
３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３
Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、
７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メ
チルテトラヒドロピランは次のように得られた：ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、４０ｍｌ）を−７
０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１，３−ジヨ
ードベンゼン（１９．８ｇ）の攪拌溶液に滴加した。こ
の混合物を−７０℃で１２分間攪拌した。（２Ｓ）−２
−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（５．７ｇ）を
添加した。この混合物を攪拌し、周囲温度に温め、周囲
温度で１時間攪拌した。この混合物を氷酢酸の添加によ
り酸性化し、ジエチルエーテルと水との間に分配した。
有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸
発させた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の残分の溶
液を、０℃に冷却した濃塩酸（３５％ｖ／ｖ、２００ｍ
ｌ）に添加した。この混合物を攪拌し、周囲温度に温め
た。この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この混合
物を砕いた氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有
機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。残分
を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極
性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４
−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピ
ラン（１２ｇ、７５％）が得られた。
【０１０６】例７ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン
を酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）
フェニル］テトラヒドロピランが８２％の収率で得られ
た。
【０１０７】ＮＭＲスペクトル：１．２２（ｄ，３
Ｈ）、１．５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、
３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３
Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、
７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．８−７．９
（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】例８ 例６に記載されたと同様の方法を用いて、１−エチル−
６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４
−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピ
ランと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−
エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシ
−２−メチルテトラヒドロピランが５５％の収率で得ら
れた、融点１４８〜１４９℃（ジエチルエーテルから再
結晶）。
【０１０９】ＮＭＲスペクトル：１．１５−１．３
（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１
（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，
２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，５Ｈ）、６．９６
（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４
（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】出発材料として使用した１−エチル−６−
メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンは次のように得られた：２−ヒドロキシキノリ
ン（１２ｇ）、木炭上１０％パラジウム触媒（５ｇ）お
よびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を水素５気圧の
圧力下で３６時間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発
させた。こうして１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン（９．０ｇ）が得られた、融点１５６〜１
５８℃。
【０１１１】水素化ナトリウム（鉱油中５０％の分散
液、０．２３ｇ）を、０℃に冷却した１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン（０．６４ｇ）、ヨウ
化エチル（１．７ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の攪拌
混合物に添加した。この混合物を周囲温度に温め、９０
分間攪拌した。この混合物を氷酢酸の添加により酸性化
した。この混合物をジエチルエーテルと水との間に分配
した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）さ
せ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸
エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして１−エチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンが油状物
（０．７ｇ、９１％）として得られた。
【０１１２】こうして得られた材料およびクロロスルホ
ン酸（１．２ｍｌ）の混合物を、６０℃で１時間攪拌し
た。こうして得られた混合物を砕いた氷に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、
蒸発させた。こうして１−エチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニ
ルクロリド（０．７ｇ、７０％）が得られ、これはさら
に精製せずに使用した。
【０１１３】こうして得られた材料、トリメチルシリル
クロリド（２．２７ｍｌ）、ヨウ化カリウム（３．４
ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を周囲
温度で７２時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、
混合物を炭酸カリウムの添加によりｐＨ８に塩基性にし
た。ピロ亜硫酸ナトリウムを少しずつ添加して、ヨウ素
の存在から生じる褐色を除去した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発
させた。こうして、ジ−（１−エチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジ
スルフィドがゴム状物（０．５２ｇ）として得られ、こ
れはさらに精製せずに使用した。
【０１１４】出発材料の製造に関する例１の部分の最初
の段落中に記載したと同様の方法を用いて、ジ−（１−
エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イル）ジスルフィドを還元し、１−エチル
−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンがゴム状物として７０％の収率で得られ
た。
【０１１５】例９ 例４中に記載したと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒド
ロピランを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスル
ホニル）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが５２
％の収率で得られた、融点６４〜６６℃、ジエチルエー
テルと塩化メチレンとの５０：１の混合物から再結晶さ
せた後、融点１１０℃。
【０１１６】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．６−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１９６−２．０５
（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，
２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．９１
（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，
１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１
Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】例１０ 例６に記載されたと同様の方法を用いて、６−メルカプ
ト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨー
ドフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応さ
せて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
４−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピ
ランが収率２５％で得られた、融点１８０〜１８１℃
（酢酸エチルから再結晶）。
【０１１８】ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３
Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、
３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，１
Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４
Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）。
【０１１９】出発材料として使用した６−メルカプト−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンは、
次のように得られた：出発材料の製造に関する例８の部
分の第３、第４および第５段落に記載されたと同様の方
法を用いて、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンを、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−６−イルスルホニルクロリドに順番に変換
した、収率８２％、融点２０５〜２０８℃；ジ−（２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イル）ジスルフィド、収率９５％、融点２６４〜２６５
℃；および６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン、収率７０％、融点１５４〜１
５６℃。
【０１２０】例１１ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランを酸化させ、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−テトラヒド
ロピランが収率５１％で得られた、融点１７８〜１８０
℃（酢酸エチルから再結晶）； ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５５−
１．８（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、２．１
（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２
Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８５
（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１
Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，３Ｈ）、８．１（ｂｒｓ，
１Ｈ）。
【０１２１】例１２ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニ
ル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン
を酸化させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イルスルホニル）−フェニル］−４−ヒドロキシ
−２−メチルテトラヒドロピランが収率９７％で得られ
た、融点１２２〜１２４℃（ジエチルエーテルから再結
晶）。
【０１２２】ＮＭＲスペクトル：１．１５−１．３
（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１
（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，
２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，５Ｈ）、７．１
（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６−７．７５
（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｍ，１
Ｈ）。
【０１２３】例１３ 例６に記載されたと同様の方法を用いて、７−フルオロ
−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル
テトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フ
ェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ランが収率５５％で得られた、融点９０〜９２℃（ジエ
チルエーテルから再結晶）。
【０１２４】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、
２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３
５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、
６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−
７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】出発材料として使用した７−フルオロ−６
−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オンは次のように製造した：２，４
−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８４ｇ）、トリメ
チルホスホノアセテート（４．５ｇ）、炭酸カリウム
（３．１ｇ）および水（２ｍｌ）の混合物を、室温で１
８時間強力に攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、沈殿
物を単離し乾燥させた。こうしてメチル２，４−ジフル
オロシンナメート（３．２ｇ、８０％）が得られた、融
点３８〜４０℃。
【０１２６】こうして得られた材料の一部（３ｇ）およ
びエタノール（５０ｍｌ）中のメチルアミンの溶液の混
合物を３℃で周囲温度で攪拌した。この混合物を蒸発さ
せ、残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増
大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチ
ルシンナムアミド（１．５７ｇ、４５％）が得られた、
融点１４２〜１４３℃。
【０１２７】こうして得られた材料、炭素上の１０％の
パラジウム触媒（０．２ｇ）およびエタノール（５０ｍ
ｌ）の混合物を、水素１気圧下で２時間攪拌した。この
混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
（１．４６ｇ、９３％）が得られた、融点９０〜９１
℃。
【０１２８】水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散
液、０．３ｇ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）中のＮ−メチル
プロピオンアミドの一部（１．３ｇ）攪拌溶液に添加
し、この混合物を周囲温度で３時間、６０℃で３０分攪
拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと
水との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）さ
せ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸
エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして７−フルオロ−１
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−オン（０．３８ｇ、３２％）がゴム状物として得られ
た。
【０１２９】出発材料に関する例８の部分の、第３、第
４および第５段落に記載されたと同様の方法を用いて、
７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オンを、順番に、７−フルオロ−１
−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イルスルホニルクロリドに収率９６％で
変換した、融点１２２−１２４℃；ジ−（７−フルオロ
−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イル）ジスルフィド、収率９５％、
融点１６３−１６５℃；および７−フルオロ−６−メル
カプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン、収率８３％、融点１１４〜１１５
℃。
【０１３０】例１４ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテト
ラヒドロピランを酸化させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３
−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）
フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ
ピランが収率６４％で得られた、融点１３５〜１３８℃
（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１３１】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、
２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３
２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、
６．７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．７５
（ｍ，１Ｈ）、７．８−８．０（ｍ，２Ｈ）、８．１５
（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】例１５ 例６に記載されたと同様の方法を用いて、５−フルオロ
−６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチル
テトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フ
ェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ランが収率８２％で得られた、融点１４１−１４２℃
（ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶）。
【０１３３】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、
２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３
５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、
６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】出発材料として使用した５−フルオロ−６
−メルカプト−１−メチル−１−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オンは次のように得ら
れた：２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８４
ｇ）、トリメチルホスホノアセテート（４．５ｇ）、炭
酸水素カリウム（４ｇ）および水（２ｍｌ）の混合物を
強力に攪拌し、１時間に１００℃まで加熱した。この混
合物を周囲温度に冷却した。水（５０ｍｌ）およびヘキ
サン（５ｍｌ）を添加し、この混合物を攪拌すること
で、こうして沈殿した不溶性のゴム状物を結晶させた。
こうしてメチル２，６−ジフルオロシンナメート（３．
２ｇ、８１％）が得られた、融点４８〜５０℃。
【０１３５】出発材料の製造に関する例１３の部分の第
２〜第５段落に記載されたと同様の方法を用いて、メチ
ル２，６−ジフルオロシンナメートを、順番に、次のも
のに変換した：２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルシンナ
メート、収率６７％、融点１４３−１４５℃；３−
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオ
ンアミド、収率９５％、融点１１５−１１７℃；５−フ
ルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン、収率７４％、融点５５−５７℃；５
−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニルクロリ
ド、収率７９％、融点１２９〜１３０℃；ジ−（５−フ
ルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド、収率９
１％、融点１７３−１７５℃；および５−フルオロ−６
−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン、収率９７％、融点１２０〜１
２３℃。
【０１３６】例１６ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテト
ラヒドロピランを酸化させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３
−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）
フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ
ピランが収率６３％で得られた、融点１４９〜１５１℃
（ジエチルエーテルおよび酢酸エチルから再結晶）。
【０１３７】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、
２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３５
（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．
９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．７５
（ｍ，１Ｈ）、７．９−８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．１
５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】例１７ 例６に記載されたと同様の方法を用いるが、８−クロロ
−６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロ
ピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−
クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシ
−２−メチルテトラヒドロピランが収率６９％でゴム状
物として得られた。
【０１３９】ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３
Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．６４ｍ（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２
Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．
２（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、
７．５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】出発材料として使用した８−クロロ−６−
メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンは次のように得られた：塩化メチレン（８０ｍ
ｌ）中の３−クロロプロピオニルクロリド（１９．１ｍ
ｌ）の溶液を、４５分間にわたり、０℃に冷却された塩
化メチレン（２０ｍｌ）中の２−クロロアニリン（４３
ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を０℃で２時
間攪拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）を添加し、こ
の混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発
させた。残分をヘキサン下で砕いた。こうして３，２′
−ジクロロプロピオンアニリド（３９．１ｇ、９０％）
が得られた、融点７９〜８０℃。
【０１４１】こうして得られた材料を、塩化アルミニウ
ム（７１．４ｇ）に少しずつ添加し、この混合物を攪拌
し、１２０℃まで加熱した。添加が完了した場合、この
混合物を４時間に１２０℃まで加熱した。この混合物を
８０℃に冷却し、砕いた氷に注いだ。こうして得られた
混合物を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）さ
せ、蒸発させた。こうして、８−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オン（２８．１ｇ、８
６％）が得られた、融点１０７〜１０９℃。
【０１４２】出発材料の製造に関する例８の部分の第
３、第４および第５段落に記載されたと同様の方法を用
いて、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンを順番に次のものに変換した：８−クロ
ロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルスルホニルクロリド、収率８４％、融点１
８５〜１８９℃。
【０１４３】ジ−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィ
ド、収率１００％、融点１５６〜１６０℃。
【０１４４】８−クロロ−６−メルカプト−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、収率７４
％、融点１６３〜１６５℃（ヘキサンとジエチルエーテ
ルとの混合物から再結晶）。
【０１４５】例１８ 水素化ナトリウム（鉱油中５０％の分散液、０．０５
ｇ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−４−［３−（８−クロロ−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フ
ェニル−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２５
ｇ）、ヨウ化メチル（０．１０５ｇ）およびＤＭＦ（３
ｍｌ）の攪拌混合物に少しずつ添加した。この混合物を
周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を薄い塩化ア
ンモニウム水溶液とジエチルエーテルとの間に分配し
た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
蒸発させた。こうして得られた残分、テトラブチルアン
モニウムフルオリド（ＴＨＦ中０．２Ｍ、５ｍｌ）を攪
拌し、２時間に７０℃まで加熱した。この混合物を蒸発
させ、残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの
増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３
−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニ
ル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン
（０．１８ｇ、８９％）がゴム状物として得られた。
【０１４６】ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３
Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、
３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３
Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４５（ｍ，
４Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−［３−（８
−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イルチオ）フェニル］−２−メチルテト
ラヒドロピランは次のように得られた：水素化ナトリウ
ム（鉱油中５０％の分散液、０．３ｇ）を、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−
２−メチルテトラヒドロピラン（１．６４ｇ）、１，
４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン
（以後１５−クラウン−５とする、０．０５ｇ）および
ＴＨＦ（３０ｍｌ）の攪拌混合物に少しずつ添加し、こ
の混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド（０．９ｇ）を添加し、この混合
物を攪拌し、６時間に６０℃まで加熱した。この混合物
を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと薄い塩化アン
モニウム水溶液との間に分配した。有機溶液を食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。残分
を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの増大する
極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−４−（３−ヨードフェニル）−
２−メチルテトラヒドロピラン（１．９ｇ、８８％）が
油状物として得られた。
【０１４８】こうして得られた材料を、例６に記載され
たと同様の方法を用いて８−クロロ−６−メルカプト−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オンと反
応させた。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−４−［３−（８−クロロ−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イルチオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロピ
ランが７７％の収率でゴム状物として得られた。
【０１４９】例１９ 例１８に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−２−メ
チル−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピ
ランを、塩化アリルと反応させ、こうして得られた生成
物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−アリル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピランが８６％の収率で得られた、融点１０７〜１
０９℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１５０】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、
２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．８５−
４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、５．１
−５．３（ｍ，２Ｈ）、５．７５−６．０（ｍ，１
Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、
７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル
−４−［３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロ
ピランは、例６に記載されたと同様の方法を用いて、６
−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−オンと、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−４−（３−ヨードフェニル）−２
−メチルテトラヒドロピランとを反応させることにより
製造した。こうして必要な出発材料が３６％の収率でゴ
ム状物として得られた。
【０１５２】例２０ 例１９に記載された方法を繰り返すが、３−トリメチル
シリルプロプ−２−イニルブロミドを塩化アリルの代わ
りに使用した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−｛３−［２−オキソ−１−（２−
プロピニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イルチオ］フェニル｝−テトラヒドロピランが収
率２２％で得られた、融点１１０〜１３０℃（ジエチル
エーテルから再結晶）。
【０１５３】ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３
Ｈ）、１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、
２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３
Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，６
Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５４】例２１ （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラ
ヒドロピラン（０．１５ｇ）、ペルオキシ一硫酸カリウ
ム（０．１２ｇ）、水（１ｍｌ）およびエタノール（２
ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間強力に攪拌し
た。水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発
させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルと
の増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルスルフィニル）フェニル］テトラヒドロピラン
（０．０６ｇ、３８％）がゴム状物として得られた。
【０１５５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3＋Ｃ
Ｄ3ＣＯ2Ｄ）１．１（ｄ，３Ｈ）、１．４５−１．７
（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２
Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．７−４．０（ｍ，３
Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６５（ｍ，
５Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５６】例２２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラ
ヒドロピラン（０．１ｇ）、無水酢酸（１ｍｌ）および
氷酢酸（１ｍｌ）の混合物を攪拌し、４時間加熱還流さ
せた。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水
との間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、
蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチ
ルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．０５
ｇ、４５％）がゴム状物として得られた。
【０１５７】ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３
Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，４
Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、
２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．７
−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．
１−７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０１５８】例２３ （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イル）フェニル］テトラヒド
ロピラン（０．０５ｇ）、ナトリウムチオメトキシド
（０．０５ｇ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）の混合物を
攪拌し、１８時間に１２０℃まで加熱した。ナトリウム
チオメトキシド（０．０５ｇ）の第２の部分を添加し、
この混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。この混合物
を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配し
た。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。残
分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する
極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２
−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テト
ラヒドロピラン（０．０２ｇ、４０％）が得られた、融
点１３４〜１３７℃（ジエチルエーテルから再結晶）。
【０１５９】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、
３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３
Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、
７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、
７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ）。
【０１６０】例２４ 例６に記載されたと同様の方法を用いて、５−メルカプ
ト−１−メチルインドリン−２−オンを（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−
メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチ
ル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）フェニル］
テトラヒドロピランが収率５５％で得られた、融点１１
０〜１１１℃（ジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合
物から再結晶）。
【０１６１】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、
３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８
５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．
０５（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、
７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】出発材料として使用した５−メルカプト−
１−メチルインドリン−２−オンは次のように得られ
た：水素化カリウム（４６ｇ）の水（５ｍｌ）およびメ
タノール（５５ｍｌ）中の溶液を、氷浴中で冷却した２
−オキソインドリン（２１．８ｇ）およびメタノール
（４０ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この混合物を２
０分間攪拌した。ジメチルスルフェート（７７ｍｌ）
を、攪拌し、氷浴中で冷却した混合物へ滴加した。この
混合物を周囲温度に温め、３時間攪拌した。この混合物
を濾過し、濾液を蒸発させた。残分を酢酸エチルと水と
の間に分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、
蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点
４０〜６０℃）と酢酸エチルとの７：３混合物を用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして１
−メチル−２−オキソインドリン（１８ｇ、７５％）が
得られた、融点８３〜８５℃。
【０１６３】こうして得られた材料の一部（１ｇ）を、
攪拌しかつ０℃に冷却したクロロスルホン酸（６．２ｍ
ｌ）に滴加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、
次いで、２時間に６０℃まで加熱した。この混合物を周
囲温度に冷却し、氷と水との混合物に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
て石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの
３３：１７混合物を用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして、１−メチル−２−オキソイン
ドリン−５−イルスルホニルクロリド（１．６ｇ、８７
％）が得られた、融点１５９℃。
【０１６４】こうして得られた材料の一部（０．９５
ｇ）を塩酸（５７％、２．７ｍｌ）に添加し、この混合
物を攪拌し、９０分間に１００℃まで加熱した。この混
合物を周囲温度で冷却し、ピロ亜硫酸ナトリウムを、ヨ
ウ素の存在から生じる褐色を除去するために少しずつ添
加した。この混合物を酢酸エチルと飽和ピロ亜硫酸ナト
リウム水溶液との間に分配した。沈殿物が沈殿し、これ
を単離し、乾燥させた。こうして、ジ−（１−メチル−
２−オキソインドリン−５−イル）ジスルフィド（０．
６ｇ、４４％）が得られた、融点１５５℃。
【０１６５】トリフェニルホスフィン（０．８６５ｇ）
を、ジ−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イ
ル）ジスルフィド（１ｇ）、水（１．２５ｍｌ）および
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）の混合物に添加し、こ
の混合物を攪拌し、１６時間に１００℃まで加熱した。
大量の有機溶剤を蒸発させ、この混合物を２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を添加することによりｐＨ１２に塩基性
にした。この塩基性に溶液を塩化メチレンで洗浄し、２
Ｎ塩酸を添加することにより酸性にした。この水性混合
物を塩化メチレンで抽出した。生じた有機溶剤を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。こう
して５−メルカプト−１−メチルインドリン−２−オン
（０．８３ｇ、８２％）が得られた、融点１００〜１０
１℃。
【０１６６】例２５ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、７−フルオロ
−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２
−メチルテトラヒドロピランと反応させ、４−［２−
（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン
−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒド
ロピランが８５％の収率でゴム状物として得られた。
【０１６７】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、
３．３（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，３
Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、
７．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】出発材料として使用した７−フルオロ−６
−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オンは次のように製造した：７−フルオ
ロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン（０．４ｇ）、一塩化ヨウ素（０．６ｇ）
および氷酢酸（３ｍｌ）の混合物を攪拌し、８０℃で１
時間に８０℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷
却し、薄いピロ亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢
酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。７−フルオロ−６−ヨー
ド−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン（０．４５ｇ、６６％）が得られた、融点
１２５〜１２６℃（ヘキサンとジエチルエーテルとの混
合物から再結晶）。
【０１６９】例２６ ７−フルオロ−６−メルカプト−１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（０．２５
ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロチアゾール−
５−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ
ピラン（０．２２ｇ）、炭酸カリウム（０．２ｇ）およ
びＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間に１００
℃まで加熱した。この混合物を周囲温度で冷却し、酢酸
エチルと水との間に分配した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキ
サンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イルチオ）チアゾール−５−イル］−４−ヒドロキ
シ−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２５ｇ、６１
％）がゴム状物として得られた。
【０１７０】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５５−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｓ，１Ｈ）、
２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３５
（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，３Ｈ）、６．８５
（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，
１Ｈ）。
【０１７１】例２７ 例２６に記載されたと同様の方法を用いるが、ＮＭＰを
溶剤としてＤＭＦの代わりに使用し、５−メルカプト−
１−メチルインドリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル
チオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピランが収
率２７％で得られた、融点１４０℃。
【０１７２】ＮＭＲスペクトル：１．１７−１．１９
（ｄ，３Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．
７３−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．８７
（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，１Ｈ）、１．９８−２．
０４（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５６
（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ，３Ｈ）、６．
８６−６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、
７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６３
（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】例２８ カリウムｔ−ブトキシド（１．６６ｇ）を、ＤＭＳＯ
（２５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４
−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテ
トラヒドロピラン（３．１５ｇ）の攪拌溶液に滴加し、
この混合物を周囲温度で５時間攪拌した。５−ブロモ−
１−メチルインドリン−２−オン（３．７１ｇ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１．５９ｇ）を添加し、この混合物を７５分間
に１００℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却
し、酢酸エチルと、氷と水との混合物との間に分配し
た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、蒸発させた。残分を、溶離剤として石油エーテル
（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの増大する極性混
合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして得られた材料を、さらに、溶離剤として塩
化メチレンとアセトンとの５：１混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−
（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルチオ）
チエン−４−イル］テトラヒドロピラン（２．４５ｇ、
４８％）が得られた、沸点１２５−１２７℃（塩化メチ
レン数滴を含有するジエチルエーテルから再結晶）およ
び沸点１２９．５〜１３０．５℃（さらに、酢酸エチル
から再結晶させた後）。
【０１７４】ＮＭＲスペクトル：１．１５（ｄ，３
Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、
３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８
５（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．１８
（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０１７５】出発材料として使用した５−ブロモ−１−
メチルインドリン−２−オンは次のように得られた：臭
素（３．３６ｇ）を、水（５７ｍｌ）中の臭化カリウム
（１５．５５ｇ）の溶液に添加した。こうして得られた
混合物を、８０℃に加熱した水（２８５ｍｌ）中の１−
メチル−２−オキソインドリン（９．５８ｇ）の攪拌溶
液に滴加した。添加が完了すると、混合物を周囲温度に
冷却し、沈殿物を単離した。こうして得られた材料を酢
酸エチルに溶解させた。有機溶液を水、食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶
離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）とジエチ
ルエーテルとの１：１混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして５−ブロモ−１−メ
チルインドリン−２−オン（１１．３ｇ、７７％）が得
られた、融点１３４〜１３５℃。
【０１７６】例２９ ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４ｍ
ｌ）を、−５０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）中の
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−メチル−４−（２−チエニル）テトラヒドロ
ピラン（０．６２４ｇ）の溶液に滴加した。この反応混
合物を−２５℃で９０分間攪拌した。この混合物を−７
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジ−（１−メチル−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イル）ジスルフィド（０．８ｇ）の溶液を添加した。
この混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで０℃に温
めた。この混合物をジエチルエーテルと飽和塩化アンモ
ニウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶
離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの５：１混合物を用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て得られた残分（０．５５ｇ）のＴＨＦ２０ｍｌ中の溶
液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６ｍｌ）を添加した。この混合
物を周囲温度に温め、２時間攪拌した。この混合物をジ
エチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間
に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサン
と酢酸エチルとの３：７混合物を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルチオ）チエン−５−イル］テトラヒドロピ
ラン（０．３９３ｇ、４８％）が得られた、融点５０〜
５２℃。
【０１７７】出発材料として使用した（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチル
−４−（２−チエニル）テトラヒドロピランは次のよう
に得られた：トルエン（１ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−メ
チルテトラヒドロピラン−４−オン（０．６２７ｇ）の
溶液を、ジエチルエーテル（７ｍｌ）中の２−ブロモチ
オフェン（０．８２ｇ）およびマグネシウム屑（０．１
５ｇ）から製造したグリニャール試薬に添加した。この
混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。この混合物をジ
エチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に
分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルとの５：１混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−チエニル）
テトラヒドロピラン（０．４８ｇ、４８％）および相応
する（２Ｓ，４Ｓ）−異性体（０．３５ｇ、３５％）が
得られた。
【０１７８】先の工程を繰り返した後、ＴＨＦ（２２ｍ
ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−異性体（０．８１ｇ）の溶液
を、氷浴中で冷却した水素化カリウム（鉱油中３５％分
散液、０．５６ｇ）、１，４，７，１０，１３，１６−
ヘキサオキサシクロオクタデカン（以後、１８−クラウ
ン−６、０．０１２ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の攪拌
混合物に添加した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド（０．６８５ｇ）の溶液を添加
し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。この混
合物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液との間に分配させた。この有機溶液を食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶
離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの１０：１混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−メチル−４−（２−チエニル）テトラヒ
ドロピラン（０．６３ｇ、５０％）が油状物として得ら
れた。
【０１７９】ＮＭＲスペクトル：０．３（ｓ，６Ｈ）、
０．８５（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）、１．６
−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１３（ｍ，３
Ｈ）、３．６１−３．９５（ｍ，３Ｈ）、６．７−６．
９８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】例３０ 例４に記載したと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イルチオ）チエン−５−イル］テトラヒドロピ
ランを酸化することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルスルホニル）チエン−５−イルスルホニル）チエン−
５−イル］テトラヒドロピランが５９％の収率で得られ
た、融点８０〜８２℃。
【０１８１】例３１ 例５に記載したと同様の方法を用いて、６−ヨード−１
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−オンを、４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチエ
ン−４−イル）−２，６−ジメチルテトラヒドロピラン
と反応させ、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イ
ル］テトラヒドロピランが６２％の収率で発泡体として
得られた。
【０１８２】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，６Ｈ）、
１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、
２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、４．０
（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，５Ｈ）；ヒドロキ
シ基およびそれぞれのメチル基は全てシス位置にある。
【０１８３】出発材料として使用した４−ヒドロキシ−
４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，６−ジ
メチルテトラヒドロピランは次のように得られた：出発
材料の製造に関する例５の一部の最後の２つの段落にお
いて記載された方法を繰り返すが、２，６−ジメチルテ
トラヒドロピラン−４−オンを（２Ｓ）−２−メチルテ
トラヒドロピラン−４−オンに代えた。こうして、必要
な出発材料が液体として得られ、これは酸化して相応す
るジスルフィドになる傾向があるため、すぐに使用し
た。
【０１８４】例３２ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−
１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（欧
州特許出願番号０４２０５１１号明細書、例１）を、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプ
トチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロピラン
と反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロキノリン−６−イルチオ）−チエン−４−イ
ル］テトラヒドロピランが、収率６５％で発泡体として
得られた。
【０１８５】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．６（ｓ，１Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，３Ｈ）、
２．１（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．０
（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，３
Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）。
【０１８６】例３３ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−
１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチル
テトラヒドロピランと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，８−ジメ
チル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロ
ピランが収率６０％で発泡体として得られた。
【０１８７】ＮＭＲスペクトル：１，２−（ｄ，３
Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）、１．６５−１．９（ｍ，４
Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．
５（ｑ，２Ｈ）、２．８（ｑ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３
Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．
３（ｄ，２Ｈ）。
【０１８８】出発材料として使用された６−ヨード−
１，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オンは次のように得られた：８−メチルキノ
リン（７ｇ）、ヨウ化メチル（１７ｍｌ）およびアセト
ニトリル（３０ｍｌ）の混合物を攪拌し、８日間に６０
℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエ
チルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。沈殿物を単離
し、ジエチルエーテルで洗浄した。こうして１，８−ジ
メチルキノリンヨージド（１２ｇ）が得られた。
【０１８９】こうして得られた材料を、約５℃に冷却し
た水酸化ナトリウム水溶液中のフェリシアン化カリウム
（５１ｇ）（１０％ｗ／ｖ、１２０ｍｌ）の攪拌溶液に
滴加した。この混合物を周囲温度で４時間攪拌した。こ
の混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液
を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、
蒸発させた。こうして１，８−ジメチル−１，２−ジヒ
ドロキノリン−２−オン（６ｇ、７９％）が得られた。
【０１９０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．７（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．６
（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１
Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）。
【０１９１】こうして得られた材料、炭素上１０％パラ
ジウム触媒（２ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の
混合物を５気圧の水素圧下で３６時間攪拌した。この混
合物を濾過し、蒸発させた。こうして１，８−ジメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
（５．４ｇ、８８％）が得られた。
【０１９２】こうして得られた材料の一部（０．２８
ｇ）、一塩化ヨウ素（０．２７ｇ）および氷酢酸（０．
２７ｇ）の混合物を攪拌し、３時間に８０℃まで加熱し
た。一塩化ヨウ素の部分（０．２７ｇ）をさらに添加
し、この混合物を１６時間に８０℃まで加熱した。この
混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ込んだ。生じた混合物を酢酸エチルで洗浄
した。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させ、蒸発させた。こうして６−ヨード−１，
８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−オン（０．３８ｇ、７９％）が得られた。
【０１９３】ＮＭＲスペクトル：２．３（ｓ，３Ｈ）、
２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．３
（ｓ，３Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１
Ｈ）。
【０１９４】例３４ 例４に記載されたと同様の方法を用いて、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，
８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テト
ラヒドロピランを酸化して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−［２−（１，８−ジメチル−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イルスルホニル）チエン−４−イル］テトラヒドロ
ピランが７７％の収率で得られた：ＮＭＲスペクトル：
１．２（ｍ，３Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、
２．０（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．６
（ｑ，２Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３
Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．
６（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）。
【０１９５】例３５ 例５に記載したと同様の方法を用いるが、８−フルオロ
−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２
−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−［２−（８−フルオロ−１−メチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ
ルチオ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メ
チルテトラヒドロピランが４０％の収率で発泡体として
得られた。
【０１９６】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．７（ｍ，６Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．６
（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｄ，３
Ｈ）、３．９（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、７．
４（ｄ，２Ｈ）。
【０１９７】出発材料として使用した８−フルオロ−６
−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−オンは次のように製造された：ギ酸（３
ｇ）を０℃に冷却した無水酢酸（５．４ｇ）に滴加し
た。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２時間
に５５℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し
た。ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２
−フルオロアニリン（２．２２ｇ）の溶液を添加し、こ
の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を蒸
発させると、２′−フルオロホルムアニリド（２．８
ｇ）が生じ、これはさらに精製せずに使用された。
【０１９８】ボラン：ジメチルスルフィド錯体（５ｍ
ｌ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（１２ｍｌ）中の２′−
フルオロホルムアニリド（２．８ｇ）の攪拌溶液に滴加
した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２．
５時間加熱還流させた。この混合物を０℃に再度冷却
し、メタノール（８ｍｌ）を滴加した。この混合物を周
囲温度で１時間攪拌した。この混合物を塩化水素ガスを
導入することによりｐＨ２まで酸性化し、生じた混合部
を１時間加熱還流させた。この混合物を蒸発させ、残分
をジエチルエーテルと希薄な水酸化ナトリウム水溶液と
の間に分配させた。この有機溶液を水および食塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を溶
離剤としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして２−フルオロ−Ｎ−メチルア
ニリン（１．５９ｇ、５９％）が液体として得られた。
【０１９９】先の工程を繰り返した後、２−フルオロ−
Ｎ−メチルアニリン（３．８ｇ）を、０℃に冷却した塩
化メチレン（３０ｍｌ）中の３−クロロプロピオニルク
ロリド（１．９３ｇ）の攪拌溶液に滴加した。この混合
物を０℃で１時間攪拌し、３℃で１６時間貯蔵した。こ
の混合物を冷たい１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。こうして３−ク
ロロ−２′−フルオロ−Ｎ−メチルプロピオンアニリド
（３．７４ｇ、５７％）が得られた。
【０２００】こうして得られた材料を、塩化アルミニウ
ム（７．４６ｇ）に少しずつ添加し、この混合物を１時
間に１００℃まで加熱した。この混合物を約８０℃に冷
却し、砕いた氷上に注いだ。こうして得られた混合物を
ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を水および食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残
分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの１０：
３混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして８−フルオロ−１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（１．８４
ｇ、６０％）が得られた。
【０２０１】ＮＭＲスペクトル：２．６（ｍ，２Ｈ）、
２．９（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｄ，３Ｈ）、７．０
（ｍ，３Ｈ）。
【０２０２】こうして得られたテトラヒドロキノリン−
２−オン、一塩化ヨウ素（２．１５ｇ）および氷酢酸
（３０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１６時間に８０℃まで
加熱した。一塩化ヨウ素の部分（１．６５ｇ）をさらに
添加し、この混合物を３時間に８０℃まで加熱した。こ
の混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液中にゆっくりと注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エ
チルで洗浄し、有機溶液を水および食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤と
してヘキサンと酢酸エチルとの１０：３混合物を用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、
８−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オン（１．１ｇ、３６
％）が得られた。
【０２０３】ＮＭＲスペクトル：２．６（ｍ，２Ｈ）、
２．９（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、７．２
（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】例３６ 例５に記載されたと同様の方法を用いるが、６−ヨード
−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−オンを、４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプト
チエン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロピ
ランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−
イル］テトラヒドロピランが７２％の収率で発泡体とし
て得られた。
【０２０５】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、
１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，１Ｈ）、
１．８５（ｓ，２Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，１Ｈ）、
２．６−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ，
２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１
Ｈ）、４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８５−
７．２（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】出発材料として使用した４−ヒドロキシ−
（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，２−ジメチ
ルテトラヒドロピランは、次のように得られた。
【０２０７】ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．４
Ｍ、４．２ｍｌ）を、−８５℃に冷却したジエチルエー
テル（３５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチルチオチオ
フェン（１．２４ｇ）の攪拌水溶液に滴加した。この混
合物を−７０℃で１時間攪拌した。２，２−ジメチルテ
トラヒドロピラン−４−オン（欧州特許出願番号０３７
５４０４号明細書、例４８、０．７５ｇ）のジエチルエ
ーテル（５ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物を−
７０℃で１時間攪拌し、次いで−３０℃に温めた。この
混合物を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物
中に注ぎ込んだ。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘ
キサンと酢酸エチルとの１０：３混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして４−ヒド
ロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルチオチエ
ン−４−イル）テトラヒドロピラン（１．０ｇ、６６
％）が得られた。
【０２０８】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、
１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．８５（ｍ，３
Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３
Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、４．０−４．２
（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，
１Ｈ）。
【０２０９】こうして得られた材料の一部（０．２７
ｇ）、メタンチオレートナトリウム（０．２８ｇ）およ
びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を攪拌し、４０分に１３０
℃まで加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸
エチルと希薄なクエン酸水溶液との間に分配した。この
有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、
蒸発させた。こうして４−ヒドロキシ−４−（２−メル
カプトチエン−４−イル）２，２−ジメチルテトラヒド
ロピランが得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０２１０】例３７ 例４に記載されたと同様の方法を用いて、４−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランを酸
化させ、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［２
−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−４−イ
ル］テトラヒドロピランが９５％の収率で得られた。
【０２１１】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、
１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８
（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，
２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１
Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、
７．５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．７６
（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１２】例３８ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンを、４−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチ
エン−４−イル）−２，６−ジメチルテトラヒドロピラ
ンと反応させ、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４
−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イ
ル］テトラヒドロピランが２８％の収率で得られた。
【０２１３】ＮＭＲスペクトル：１．１（ｓ，３Ｈ）、
１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、
１．７（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５５
（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，
３Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、
７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２
（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】出発材料として使用した４−ヒドロキシ−
４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２，６−ジ
メチルテトラヒドロピランは次のように得られた：出発
材料の製造に関する例３６の一部に記載された方法を繰
り返すが、２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−
オンを、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オ
ンに代えた。こうして必要な出発材料が得られ、これは
さらに精製せずに使用された。
【０２１５】例３９ 例４に記載されたと同様の方法を用いて、４−ヒドロキ
シ−２，６−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピランが８
３％の収率で得られた。
【０２１６】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、
１．５（ｓ，３Ｈ）、１．５−２．０（ｍ，５Ｈ）、
２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９
６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，
２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、
７．７（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８８
（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】例４０ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンを３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエ
ン−４−イル）−８−オキサビシクロ［３，２，１］オ
クタンと反応させ、３−ヒドロキシ−３−［２−（１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イルチオ）−チエン−４−イル］−８−オ
キサビシクロ［３，２，１］オクタンが２８％の収率で
得られた。
【０２１８】ＮＭＲスペクトル：１．７−１．８（ｍ，
４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２
Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、
３．２（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０−
７．２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４
（ｄ，１Ｈ）。
【０２１９】出発材料として使用した３−ヒドロキシ−
３−（２−メルカプトチエン−４−イル）−８−オキサ
ビシクロ［３，２，１］オクタンは次のように得られ
た。
【０２２０】８−オキサビシクロ［３，２，１］オクト
−６−エン−３−オン（J. Chem. Res. (S), 1981, 24
6; ３．２ｇ）、炭素上１０％のパラジウム触媒（０．
４５ｇ）、水（２ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）
の混合物を、水素雰囲気下で５時間攪拌した。この混合
物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分をジエチルエーテ
ルと食塩水との間に分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、蒸発させた。こうして８−オキサビシクロ
［３，２，１］オクタン−３−オン（２．８４ｇ）が得
られた。
【０２２１】出発材料の製造に関する例３６の部分に記
載された方法を繰り返すが、８−オキサビシクロ［３，
２，１］オクタン−３−オンを、２，２−ジメチルテト
ラヒドロピラン−４−オンの代わりに使用した。こうし
て３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−４−
イル）−８−オキサビシクロ［３，２，１］オクタンが
３５％の収率で得られた。
【０２２２】例４１ 例２６に記載されたと同様の方法を用いるが、触媒量の
ヨウ化カリウム（０．０１ｇ）を反応混合物に添加し、
６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンを４−（２−クロロチアゾー
ル−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテ
トラヒドロピランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，２
−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピランが９２
％の収率で発泡体として得られた。
【０２２３】ＮＭＲスペクトル：１．０５（ｓ，３
Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．９（ｍ，４
Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、
３．３（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８５
（ｍ，１Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０−
７．５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２４】出発材料として使用した４−（２−クロロ
チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルテトラヒドロピランは次のように得られた：ジエ
チルエーテル（８ｍｌ）中の２−クロロチアゾール
（０．７５ｇ）およびｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン
中１．４Ｍ、４．５ｍｌ）を、−８０℃に冷却したジエ
チルエーテル（８ｍｌ）に同時にしかし別々に添加し
た。この混合物を−７５℃で１０分間攪拌し、−３０℃
に温め、この混合物を−８０℃に再冷却し、ジエチルエ
ーテル（５ｍｌ）中の２，２−ジメチルテトラヒドロピ
ラン−４−オン（０．７６ｇ）の溶液を添加した。この
混合物を冷却し、−３０℃に温めた。この混合物を氷お
よび飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。残分を、
溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの１０：３混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして４−（２−クロロチアゾール−５−イル）−４
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロピラン
（０．６７ｇ、４６％）が油状物として得られた。
【０２２５】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、
１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８−２．１５（ｍ，４
Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、
７．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】例４２ 例２６に記載されたと同様の方法を用いるが、触媒量の
ヨウ化カリウム（０．０１ｇ）を反応混合物に添加し、
６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オンを、４−（２−クロロチアゾ
ール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル
テトラヒドロピランと反応させ、４−ヒドロキシ−２，
６−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
オ）チアゾール−５−イル］−テトラヒドロピランが５
３％の収率で発泡体として得られた。
【０２２７】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、
１．５（ｓ，３Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，３Ｈ）、
２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９
５（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、４．１８
（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２
Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】出発材料として使用した４−（２−クロロ
チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジ
メチルテトラヒドロピランは次のように製造された：出
発材料の製造に関する例４１の部分に記載された方法を
繰り返すが、２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４
−オンを、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−
オンに代えた。こうして出発材料が７７％の収率で得ら
れた。
【０２２９】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｓ，３Ｈ）、
１．５（ｓ，３Ｈ）、１．７−２．０（ｍ，３Ｈ）、
２．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、７．３８
（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】例４３ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、７−ヨード−
１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを、３−ヒドロキシ−３
−（２−メルカプトチエン−４−イル）−８−オキサビ
シクロ［３，２，１］と反応させ、３−ヒドロキシ−３
−［２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−チ
オ）チエン−４−イル］−８−オキサビシクロ［３，
２，１］オクタンが８５％の収率で油状物として得られ
た。
【０２３１】ＮＭＲスペクトル１．７５−１．９（ｍ，
３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２
Ｈ）、２．２５−２．４（ｍ，６Ｈ）、２．６５（ｔ，
２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）、
７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】出発材料として使用される７−ヨード−１
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは次のように得られた：ナ
トリウムアジド（３．９ｇ）を１時間の間に、１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（８ｇ）と
ポリリン酸（１１０ｍｌ）との攪拌混合物に添加した。
この混合物を５０℃にゆっくりと加熱し、５時間攪拌し
た。この混合物を周囲温度に冷却し、氷と水との混合物
に注いだ。この混合物を濃塩酸（４０％ｗ／ｖ）を添加
することにより中和し、塩化メチレンで抽出した。有機
溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させ
た。残分をジエチルエーテル下で砕いた。こうして２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−２−オン（５．４ｇ）が得られた、融点１３７〜１
３９℃。
【０２３３】水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散
液、０．８２ｇ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−２−オン（３ｇ）の攪拌溶液に滴加し
た。この混合物を１０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（８
ｍｌ）中のヨウ化メチレンの溶液を滴加し、この混合物
を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、
残分を酢酸エチルと水との間に分配した。有機溶液を水
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。残分
を、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの１：１混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（２．２５ｇ、
６９％）が液体として得られた。
【０２３４】こうして得られた材料の一部（２ｇ）、ヨ
ウ素（１．２７ｇ）、ヨウ素酸（１．８６ｇ）、濃硫酸
（１．５ｍｌ）および酢酸（８．５ｍｌ）の混合物を、
攪拌し、２時間に９５℃まで加熱した。この混合物を周
囲温度に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム
す溶液との間に分配した。有機溶液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの
３：２混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして７−ヨード−１−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−
２−オン（２．１ｇ）が得られた、融点１２４〜１２６
℃。
【０２３５】例４４ 例４に記載されたと同様の方法を用いて、３−ヒドロキ
シ−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−
７−イルチオ）チエン−４−イル］−８−オキサビシク
ロ［３，２，１］オクタンを酸化して、３−ヒドロキシ
−３−［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルスルホニル）チ
エン−４−イル］−８−オキサビシクロ［３，２，１］
オクタンが７３％の収率で得られた。
【０２３６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3Ｃ
Ｏ2Ｄ）１．８−２．０（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．４
（ｍ，８Ｈ）、２．７５−２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．
４（ｓ，３Ｈ）、４．５−４．６（ｍ，２Ｈ）、７．３
５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，
１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１
Ｈ）。
【０２３７】例４５ 例６に記載されたと同様の方法を用いて、６−メルカプ
ト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オンを、（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−エチル−４
−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）テトラヒド
ロピランと反応させ、（２ＳＲ，４ＲＳ）−２−エチル
−４−ヒドロキシ−４−［３−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
チオ）フェニル］テトラヒドロピランが収率６３％でゴ
ム状物として得られた。
【０２３８】ＮＭＲスペクトル：０．９５（ｔ，３
Ｈ）、１．４−１．８（ｍ，６Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、
３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９５
（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，
１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｍ，１
Ｈ）。
【０２３９】出発材料として使用した（２ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨード
フェニル）テトラヒドロピランは、出発材料の製造に関
する例６の部分を繰り返すことにより得られるが、２−
得取るテトラヒドロピラン−４−オン（Chem. Ber., 19
55, 88, 1053）を、（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ
ピラン−４−オンの代わりに使用した。こうして必要な
出発材料が６３％の収率で油状物として得られた。
【０２４０】例４６ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−４−（３−メルカプトフェニ
ル）−２−メチルテトラヒドロピランと反応させ、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルチ
オ）−フェニル］テトラヒドロピランが４１％の収率で
発泡体として得られた。こうして形成された材料（０．
１２ｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド
（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍｌ）の混合物を攪拌し、２時間加
熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エ
チルと水との間に分配した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、蒸発させた。残分を溶離剤として塩化メチレ
ンとメタノールとの増大する極性混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして（２Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１
−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピ
ラン（０．０７ｇ）がゴム状物として得られた。
【０２４１】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、
３．３（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、
４．３８（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、
６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１
２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．
４２（ｍ，１Ｈ）。
【０２４２】出発材料として使用された６−ヨード−１
−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリンは次のように得られた：５−ヨードアントラ
ニル酸（１０．５ｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
（４．９２ｇ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（９ｇ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合
物を、周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を濾過
し、濾液を蒸発させた。メタノール（２００ｍｌ）中の
アンモニアの飽和溶液を添加し、この混合物を周囲温度
で１８時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残分を酢
酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配し
た。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、蒸発させた。こうして５−ヨードアントラニルアミ
ド（６．７ｇ）が得られ、これはさらに精製させずに使
用した。
【０２４３】こうして得られた材料の一部（１．４ｇ）
およびボラン：ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１６ｍｌ）
の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を
蒸発させた。メタノール（２０ｍｌ）を残分に添加し、
この混合物を再蒸発させた。２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を、
残分に添加し、この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水位
溶液の添加によりｐＨ９まで塩基性にし、塩化メチレン
で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）させ、蒸発させた。残分をジエチルエーテル下
で砕いた。こうして２−アミノ−５−ヨードベンジルア
ミン（０．９５ｇ、７３％）が得られた。
【０２４４】前記の反応を繰り返した後、２−アミノ−
５−ヨードベンジルアミン（２．１ｇ）、１，１′−カ
ルボニルジイミダゾール（１．６４ｇ）およびｔｈｆ
（２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、３０分間加熱還流させ
た残分を周囲温度に冷却し、沈殿物を単離した。こうし
て６−ヨード−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン（１．８８ｇ、９１％）が得られた、融
点２４２〜２４４℃。
【０２４５】こうして得られた材料の一部（０．５
ｇ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０
７ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で
３０分間攪拌した。ヨウ化メチレン（０．２４ｍｌ）を
添加し、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この
混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との
間に分配した。有機溶液を食塩で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）させ、蒸発させた。こうして、６−ヨード−１
−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン（０．３ｇ、５７％）が得られた、融点１７
５−１７８℃。
【０２４６】出発材料として使用された（２Ｓ，４Ｒ）
−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３
−メルカプトフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラ
ンは次のように得られた：出発材料の製造に関する例６
の部分に記載された方法を用いて、１，３−ジブロモベ
ンゼンを（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４
−オンと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロ
ピランが６６％の収率で油状物として得られた。
【０２４７】出発材料の製造に関する例１８の部分に記
載されたと同様の方法を用いて、こうして得られた４−
（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラ
ンを、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させ、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−メチルテトラ
ヒドロピランが７８％の収率で油状物として得られた。
【０２４８】ＴＨＦ（５ｍｌ）中のこうして得られた材
料（０．９６ｇ）の溶液を、−８０℃に冷却し、ｎ−ブ
チル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．６ｍｌ）を
滴加した。この混合物を−８０℃で３０分間攪拌した。
硫黄（０．０８ｇ）を添加し、この混合物を−８０℃で
３０分間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０
ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度に温めた。この
混合物をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸を添加す
ることによりｐＨ３まで酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、蒸発させた。こうして（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−メルカプト
フェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．２２
ｇ、２６％）が油状物として得られ、これは精製せずに
使用された。
【０２４９】例４７ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−
１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−４−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メ
チルテトラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−（１，３−ジ
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒ
ドロピランが７４％の収率でゴム状物として得られた。
【０２５０】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１
Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、
３．８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，２
Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、
７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）。
【０２５１】出発材料として使用した６−ヨード−１，
３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリンは次のように得られた：水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％の分散液、０．２４ｇ）を６−ヨード
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン（０．５５ｇ）、ヨウ化メチル（０．７１ｍｌ）およ
びＤＭＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物に滴加し、生じた混合
物を周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エ
チルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配させ
た。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）さ
せ、蒸発させた。残分をジエチルエーテル下で砕いた。
こうして６−ヨード−１，３−ジメチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（０．３８
ｇ、６３％）が得られ、これはさらに精製せずに使用し
た。
【０２５２】例４８ カリウムｔ−ブトキシド（０．２１２ｇ）を、ＤＭＳＯ
（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−
（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテト
ラヒドロピラン（０．４ｇ）の攪拌溶液に添加し、この
混合物を周囲温度で５分間攪拌した。６−ヨード−１−
メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン（０．５２６ｇ）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２１ｇ）を
添加し、この混合物を攪拌し、２．５時間に９０℃まで
加熱した。パラジウム触媒の一部（０．１ｇ）をさらに
添加し、この混合物をさらに１時間に９０℃まで加熱し
た。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水と
の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メ
チレンとジエチルエーテルとの１：１混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［２−
（１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テ
トラヒドロピランが、固体（０．０９ｇ、１３％）とし
て得られた。
【０２５３】ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ）、
１．７（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７２
（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，
３Ｈ）、３．９２（ｍ，３Ｈ）、７．０２０（ｍ，３
Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】出発材料として使用した６−ヨード−１−
メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリンは次のように得られた：６−ヨード−１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
（０．６ｇ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−
ジスルフィド（Lawessonの試薬、０．４９ｇ）およびト
ルエン（７ｍｌ）の混合物を攪拌し、１時間に１００℃
まで加熱した。この混合物を室温に冷却し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６
０℃）と塩化メチレンとの４：１混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして６−ヨー
ド−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン（０．４２ｇ）が得られた、融点２０
２−２０４℃。
【０２５５】ＮＭＲスペクトル：２．７６（ｍ，２
Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、
６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６
１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】例４９ 例３に記載されたと同様の方法を用いて、６−メルカプ
ト−１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロ
ロチアゾール−５−）−４−ヒドロキシ−２−メチルテ
トラヒドロピランと反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−［２−（１−メチル−２−
チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イルチオ）チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラ
ンが発泡体（０．３６５ｇ、４５％）として得られた。
【０２５７】ＮＭＲスペクトル：１．１９（ｄ，３
Ｈ）、１．６−２．１（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｍ，２
Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，３Ｈ）、
３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４
４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．５５
（ｍ，１Ｈ）。
【０２５８】出発材料として使用した６−メルカプト−
１−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリンは次のように得られた：ジ−（１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−６−イル）ジスルフィド（１ｇ）、２，４−ビス（４
−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフェタン−２，４−ジスルフィド（０．６５ｇ）およ
びトルエン（１０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１時間加熱
して還流させた。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離
剤として塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうしてジ−（１−メチル−２−チ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−
イル）ジスルフィド（０．８６ｇ、７．９％）が得られ
た、融点１８０−１８２℃。
【０２５９】こうして得られた材料を、出発材料の製造
に関する例１の部分に記載されたと同様の方法を用い
て、濃塩酸の存在でトリフェニルホスフィンと反応させ
た。こうして６−メルカプト−１−メチル−２−チオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが８５％の
収率で固体として得られ、これはさらに精製せずに使用
された。
【０２６０】例５０ 例５に記載されたと同様の方法を用いて、６−ヨード−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−オンを、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３
−（２−メルカプトチエン−４−イル）−２−メチルテ
トラヒドロフランと反応させ、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３
−ヒドロキシ−２−メチル−３−［２−（１−メチル−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロフラン
が、４２％の収率で発泡体として得られた。
【０２６１】ＮＭＲスペクトル：１．１７（ｄ，３
Ｈ）、２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２−２．５５
（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，
２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８５−４．２
（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１
Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、
７．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０２６２】出発材料として使用した（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプトチエン−
４−イル）テトラヒドロフラン（欧州特許出願番号０５
５５０６８号明細書、例８０；０．４４ｇ）ナトリウム
メタンエチオラート（０．２１ｇ）およびＤＭＦ（６．
３ｍｌ）の混合物を攪拌し、９０分間に１３０℃まで加
熱した。この混合物を周囲温度で冷却し、酢酸エチルと
水との間に分配した。有機溶液を水および食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。こうして
（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メル
カプトチエン−４−イル）−２−メチルテトラヒドロフ
ラン（０．３６ｇ、８６％）が得られ、これはさらに精
製せずに使用した。
【０２６３】例５１ 次に、式Ｉの化合物またはその調剤学的の認容性の塩
（以後、化合物Ｘ）を含有するヒトに治療または予防的
に使用するための代表的調剤学的投与形態を示す： （ａ） 錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ コーンスターチ（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ） 錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ） 錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ コーンスターチ（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ） カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ） 注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム １５．０％ｗ／ｖ ０．１Ｍ塩酸（７．６にｐＨを調節するまで） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水１００％まで （ｆ） 注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ １５．０％ｗ／ｖ 注射用水１００％まで （ｇ） 注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６まで緩衝） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水１００％まで （ｈ） エアゾールＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ ソルビタントリオレエート １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ） エアゾールＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ ソルビタントリオレエート ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ） エアゾールＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ソルビタントリオレエート ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ） エアゾールＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ダイズレシチン ２．５ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロメタン １９１．６ 注 前記の調製剤は、調剤学的分野において公知の通常
の方法により得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）
は、通常の方法により、たとえばセルロースアセテート
フタレートの被覆を施すことにより腸溶性に被覆するこ
とができる。エアゾール調製剤（ｈ）−（ｋ）は、標準
の計量投与エアゾールディスペーサーと接続して使用す
ることもでき、懸濁剤ソルビタントリオレエートおよび
ダイズレシチンは、他の懸濁剤、たとえばソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソル
ベート８０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイ
ン酸に代えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＤ ＡＤＡ (72)発明者 グラハム チャールズ クローリー イギリス国 チェシャー マクルズフィー ルド オルダリー パーク （番地なし) (72)発明者 マイケル スチュワート ラージ イギリス国 チェシャー マクルズフィー ルド オルダリー パーク （番地なし) (72)発明者 パトリック プレ フランス国 ランス セデ （番地なし)

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： Ｑ1−Ｘ−Ａｒ−Ｑ2 Ｉ ［式中、Ｑ1は１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有
    し、および窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一
    つのヘテロ原子を含有していてもよい９員、１０員また
    は１１員の二環式複素環式基を表わし、Ｑ1は、ハロゲ
    ノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキ
    ソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ4
    アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4
    アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ5ア
    ルカノイル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから
    選択された４個までの置換基を有していてもよく、その
    際、前記のフェニル、ベンゾイルおよびベンジル置換基
    は、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコ
    キシから選択された１個または２個の置換基を有してい
    てもよく；Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスル
    ホニルを表わし；Ａｒはフェニレン、ピリジンジニル、
    ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、
    チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾー
    ルジイルまたはオキサジアゾールジイルを表わし、これ
    らはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノおよびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
    ミノをから選択される１個または２個の置換基を有して
    いてもよく；およびＱ2は、式ＩＩおよび式ＩＩＩ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイルまたはベン
    ゾイルを表わし、前記のベンゾイル基はハロゲノ、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択され
    た１個または２個の置換基を有していてもよく；Ｒ2は
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表わし；およびＲ3は水素またはＣ1
    〜Ｃ4アルキルを表わし；またはR2およびR3は結合して
    メチレン、ビニレン、エチレンまたはトリメチレン基を
    形成する］で示されるエーテル誘導体またはその調剤学
    的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 Ｑ1は２−オキソインドリニル、２−オ
    キソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは２−オキソ
    −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
    アゼピニルを表わし、これらはフルオロ、クロロ、メチ
    ル、エチル、アリルおよび２−プロピニルから選択され
    た１、２または３個の置換基を有していてもよく；Ｘは
    チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは
    １，３−フェニレンを表わし、これは１個または２個の
    フルオロ置換基により置換されていてもよく、またはＡ
    ｒは２，４−または２，５−チオフェンジイルまたは
    ２，４−または２，５−チアゾールジイルを表わしＱ2
    は式ＩＩの基を表わし、その際、Ｒ1は水素を表わし；
    Ｒ2はメチルまたはエチルを表わし；およびＲ3は水素ま
    たはメチルを表わし；またはＲ2およびＲ3は結合してエ
    チレン基を形成する請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導
    体またはその調剤学的に認容性の塩。
  3. 【請求項３】 Ｑ1は２−オキソインドリニルを表わ
    し、これはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、アリル
    および２−プロピニルから選択された１個、２個または
    ３個の置換基を有していてもよく；Ｘはチオ、スルフィ
    ニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは１，３−フェニ
    レンを表わし、これは１個または２個のフルオロ置換基
    により置換されていてもよく、またはＡｒは２，４−ま
    たは２，５−チオフェンジイルまたは２，４−または
    ２，５−チアゾールジイルを表わし；およびＱ2は式Ｉ
    Ｉの基を表わし、その際、Ｒ1は水素を表わし；Ｒ2はメ
    チルまたはエチルを表わし；およびＲ3は水素またはメ
    チルを表わす請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体また
    はその調剤学的に認容性の塩。
  4. 【請求項４】 Ｑ1は２−オキソインドリン−５−イ
    ル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イ
    ル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ン−６−イルまたは２−オキソ−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルを表
    わし、これらは１位に、メチル、エチル、アリルおよび
    ２−プロピニルから選択される置換基を有していてもよ
    く、さらにフルオロ、クロロおよびメチルから選択され
    るもう一つの置換基を有していてもよく；Ｘはチオ、ス
    ルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは１，３−
    フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを
    表わすか、またはＡｒは２，４−チオフェンジイル（そ
    の際、Ｘ基は２位にある）、２，５−チオフェンジイ
    ル、２，４−チアゾールジイル（その際、Ｘ基は２位に
    ある）または２，５−チアゾールジイル（その際、Ｘ基
    は２位にある）を表わし；およびＱ2は式ＩＶ： 【化２】 ［式中、Ｒ2はメチルを表わす］で示される基を表わす
    請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学
    的に認容性の塩。
  5. 【請求項５】 Ｑ1は１−メチル−２−オキソインドリ
    ン−５−イル、 １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−
    ６−イル、 １−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリン−６−イル、 １−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリン−６−イル、 １−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリン−６−イル、 １−（２−プロピニル）−２−オキソ−１，２，３，４
    −テトラヒドロキノリン−６−イル、 ８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
    −テトラヒドロキノリン−６−イル、 ７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリン−６−イル、 ８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリン−６−イル、 １，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロキノリン−６−イルまたは１−メチル−２−オ
    キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
    ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；Ｘはチオ、スルフ
    ィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは２，４−チオ
    フェンジイル（その際、Ｘは２位にある）、２，５−チ
    オフェンジイルまたは２，５−チアゾールジイル（その
    際、Ｘは２位にある）を表わし；およびＱ2は式ＩＶの
    基を表わし；その際、Ｒ2はメチルを表わす請求項４記
    載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性
    の塩。
  6. 【請求項６】 Ｑ1は１−メチル−２−オキソインドリ
    ン−５−イル、 １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−
    ６−イル、 １−アリル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリン−６−イル、 １−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリン−６−イル、 １−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリン−６−イル、 １−（２−プロピニル）−２−オキソ−１，２，３，４
    −テトラヒドロキノリン−６−イル、 ８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
    −テトラヒドロキノリン−６−イル、 ７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリン−６−イル、 ８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリン−６−イル、 １，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロキノリン−６−イルまたは１−メチル−２−オ
    キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
    ［ｂ］アゼピン−７−イルを表わし；Ｘはチオ、スルフ
    ィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒは１，３−フェ
    ニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わ
    し；およびＱ2は式ＩＶの基を表わし、その際、Ｒ2はメ
    チルを表わす請求項４記載のエーテル誘導体またはその
    調剤学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−
    ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒ
    ドロキシ−２−メチルテトラヒドロピランおよび（２
    Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−
    ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
    ６−イルスルホニル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２
    −メチルテトラヒドロピランから選択される請求項１記
    載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性
    の塩。
  8. 【請求項８】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−
    メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チ
    アゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チアゾール
    −５−イル］テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（７−フルオロ−１−メチ
    ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ン−６−イルチオ）チアゾール−５−イル］−４−ヒド
    ロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル
    チオ）−チアゾール−５−イル］テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４−イ
    ル］テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）チエン−４
    −イル］テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−５−イ
    ル］テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
    ノリン−６−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒド
    ロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）チエン−４
    −イル］テトラヒドロピラン、 ４−［２−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−
    １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
    オ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチル
    テトラヒドロピラン、 ４−［２−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−
    １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
    オ）チエン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチル
    テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イル
    チオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラ
    ヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］
    テトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−エチル−２−オキソ
    −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチ
    オ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラ
    ヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ−１−メチ
    ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ン−６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−
    メチルテトラヒドロピラン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    ［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
    ノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラ
    ン、 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−クロロ−１−メチル
    −２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
    −６−イルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メ
    チルテトラヒドロピランおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
    ドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−
    オキソインドリン−５−イルチオ）−フェニル］テトラ
    ヒドロピランから選択される請求項１記載の式Ｉのエー
    テル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  9. 【請求項９】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−
    メチル−４−［２−（１−メチル−２−オキソインドリ
    ン−５−イルチオ）チエン−４−イル］テトラヒドロピ
    ランの請求項１記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその
    調剤学的に認容性の塩。
  10. 【請求項１０】 式：Ｑ1−Ｘ−Ｈで示される化合物
    を、式：Ｚ−Ａｒ−Ｑ2［式中、Ｚは脱離可能基を表わ
    す］で示される化合物とカプリングさせ、式Ｉの化合物
    の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物
    を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、
    式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方
    法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常
    の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを
    特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式
    Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の
    製造方法。
  11. 【請求項１１】 式：Ｑ1−Ｚ［式中、Ｚは脱離可能基
    を表わす］で示される化合物を、式：Ｈ−Ｘ−Ａｒ−Ｑ
    2で示される化合物とカプリングさせ、式Ｉの化合物の
    調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を
    通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式
    Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法
    を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の
    方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特
    徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉ
    のエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製
    造方法。
  12. 【請求項１２】 Ｑ1−Ｘ−Ｚ［式中、Ｚは脱離可能基
    を表わし、またはＸがチオ基を表わす場合、ＺはＱ1−
    Ｘ−の基を表わすことができる］で示される化合物を、
    式：Ｍ−Ａｒ−Ｑ2［式中、Ｍはアルカリ金属またはア
    ルカリ土類金属を表わすか、またはＭは通常のグリニャ
    ール試薬のマグネシウムハロゲン化物部分を表わす］で
    示される有機金属試薬とカプリングさせ、式Ｉの化合物
    の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物
    を通常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、
    式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方
    法を光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常
    の方法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを
    特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式
    Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の
    製造方法。
  13. 【請求項１３】 Ｘがスルフィニルまたはスルホニル基
    を表わす式Ｉの化合物を製造するために、Ｘがチオ基を
    表わす式Ｉの化合物を酸化させ、式Ｉの化合物の調剤学
    的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の
    方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化
    合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学
    活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を
    用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とす
    る請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエー
    テル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方
    法。
  14. 【請求項１４】 Ｑ2中のＲ1がＣ2〜Ｃ5アルカノイルま
    たはベンゾイル基を表わす式Ｉの化合物を製造するため
    に、Ｑ2中のＲ1が水素を表わす式Ｉの化合物をアシル化
    させ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場
    合に、前記の化合物を通常の方法を用いて適当な酸また
    は塩基と反応させ、式Ｉの化合物の光学活性形が必要な
    場合には、前記の方法を光学活性出発材料を用いて実施
    するか、または通常の方法を用いて前記化合物のラセミ
    形を分割することを特徴とする請求項１から９までのい
    ずれか１項記載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤
    学的に認容性の塩の製造方法。
  15. 【請求項１５】 Ｑ1が有効窒素原子上にアルキル置換
    基または置換アルキル置換基を有する式Ｉの化合物を製
    造するために、Ｑ1が前記の有効窒素原子上に水素を有
    する式Ｉの化合物をアルキル化させ、式Ｉの化合物の調
    剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通
    常の方法を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉ
    の化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を
    光学活性出発材料を用いて実施するか、または通常の方
    法を用いて前記化合物のラセミ形を分割することを特徴
    とする請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉの
    エーテル誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造
    方法。
  16. 【請求項１６】 Ｑ1が１個または２個のチオキソ置換
    基を有する式Ｉの化合物を製造するために、Ｑ1が１個
    または２個のオキソ置換基を有する式Ｉの化合物を、そ
    れぞれのオキソ置換基がチオキソ置換基へ変換されるよ
    うなチア化試薬と反応させ、式Ｉの化合物の調剤学的に
    認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を通常の方法
    を用いて適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物
    の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性
    出発材料を用いて実施するか、または通常の方法を用い
    て前記化合物のラセミ形を分割することを特徴とする請
    求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉのエーテル
    誘導体またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１から９までのいずれか１項記
    載の式Ｉのエーテル誘導体またはその調剤学的に認容性
    の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と組み
    合せてなることを特徴とするロイコトリエンが介在する
    疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学
    的組成物。
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