FI109123B - Analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109123B
FI109123B FI955165A FI955165A FI109123B FI 109123 B FI109123 B FI 109123B FI 955165 A FI955165 A FI 955165A FI 955165 A FI955165 A FI 955165A FI 109123 B FI109123 B FI 109123B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
oxo
hydroxy
tetrahydroquinolin
group
Prior art date
Application number
FI955165A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI955165A (fi
FI955165A0 (fi
Inventor
Thomas Geoffrey Colerick Bird
Michael Stewart Large
Graham Charles Crawley
Patrick Ple
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI955165A publication Critical patent/FI955165A/fi
Publication of FI955165A0 publication Critical patent/FI955165A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109123B publication Critical patent/FI109123B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

109123
Analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on patenttivaatimuksessa 1 mää ritelty analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valio mistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat eet-terijohdannaisia, jotka ovat entsyymi 5-lipoksygenaasin (tämän jälkeen 5-LO) inhibiittoreita. Niitä voidaan käyttää erilaisten sairauksien hoidossa, kuten sellaisten tu-15 lehdus- ja/tai allergisten sairauksien hoidossa, joihin liittyy suoraan tai epäsuorasti tuotteita 5-LO:n katalysoidusta arakidonihapon hapettumisesta.
Kuten edellä on todettu, tämän jälkeen kuvatut eetterijohdannaiset ovat 5-LO:n inhibiittoreita, jonka 20 entsyymin tiedetään osallistuvan arakidonihapon hapettumi- · sen katalysoimiseen aiheuttaen kaskadireaktion kautta fy- : siologisesti aktiivisten leukotriinien, kuten leukotriinin ···· B4 (LTB4) , ja peptido-lipidileukotriinien, kuten leuko- : triinin C4 (LTC4) ja leukotriinin D4 (LTD4) , ja erilaisten • · t · : ,·, 25 metaboliittien muodostumisen.
'!!/ Leukotriinien biosynteettiset vuorovaikutukset ja « · · ‘ fysiologiset ominaisuudet on koottu G. W. Taylorin ja S.
R. darken julkaisuun Trends in Pharmacological Sciences, I ♦ ♦ * *· *· 1986, 1_, 100 - 103. Leukotriinien ja niiden metaboliittien • < · 30 on väitetty aiheuttavan ja aikaansaavan erilaisia sairauk-siä, esimerkiksi erilaisia tulehdus- ja allergisia sai-,··*. rauksia, kuten niveltulehduksia (erityisesti nivelreuma, ’· luu-niveltulehdus ja kihti) , maha-suolialueen tulehduksia : *' erityisesti tulehduksellinen suolisairaus, haavainen pak- ·...· 35 susuolentulehdus ja mahakatari) , ihosairauksia (erityi- 109123 2 ! sesti psoriasis, ihottuma ja ihotulehdus), silmäsairauksia (erityisesti allerginen sidekalvon tulehdus ja silmän kes-kikalvon tulehdus) ja hengityselinten sairauksia (erityisesti astma, bronkiitti ja allerginen nuha), esimerkiksi 5 erilaisten sydän-verisuoni- ja aivo-verisuonisairauksien, kuten sydänlihasinfarktin, ateroskleroottisen plakin muodostumisen, korkean verenpaineen, hiutalekasautumisen, angina pektoriksen, sydänkohtauksen, reperfuusiovaurion, ve-risuonivaurion, mukaan lukien restenosis ja ääreisveri-10 suonisairaus, kehittymisessä ja syntymisessä, esimerkiksi shokki- tai traumatilojen muodostuksessa, jotka voivat seurata palovammoja, myrkytystä tai leikkausta ja esimerkiksi eri luun metabolismihäiriöissä, kuten osteoporoosi (mukaan lukien seniili- ja vaihdevuosiosteoporoosi), Page-15 tin sairaus, luumetastaasit, veren liikakalkkisuus, lisäkilpirauhasen liikaeritys, osteosklerosis, osteopetrosis ja periodontitis ja epänormaalit muutokset luun aineenvaihdunnassa, joihin voi liittyä nivelreumaa ja luu-niveltulehdus. Lisäksi leukotriinit välittävät tulehdussairauk-20 siä johtuen niiden kyvystä moduloida lymfosyytin ja leu- I · :,· · kosyytin toimintaa. Muita arakidonihapon fysiologisesti : aktiivisia metaboliitteja, kuten prostaglandiineja ja ;··· tromboksaaneja, muodostuu syklo-oksygenaasientsyymin toi- : mesta arakidonihappoa kohtaan.
: ,·. 25 EP-patenttihakemuksessa nro 0 385 662 kuvataan * t * tiettyjä heterosyklisiä johdannaisia, joilla on inhiboivia ' ominaisuuksia 5-L0:ta vastaan. Lisäksi EP-patenttihakemuk- set nro 0 420 511, 0 462 812 ja 0 462 813 koskevat myös '· heterosyklisiä johdannaisia, joilla on inhiboivia ominai- 30 suuksia 5-LO:ta vastaan. Nyt on havaittu, että tietyt eet-terijohdannaiset, joilla on joitakin rakenteellisia omi- • ♦ .···, naisuuksia, jotka ovat samankaltaisia edellä mainituissa ’·* hakemuksissa kuvattujen yhdisteiden kanssa, mutta joissa : * on muita rakenteellisia ominaisuuksia, erityisesti alkoho- 35 liryhmä, joita ei esiinny aikaisemmissa hakemuksissa, ovat 109123 3 i ! tehokkaita entsyymi 5-LO:n inhibiittoreita ja täten leu-kotriinin biosynteesin inhibiittoreita. Täten tällaiset yhdisteet ovat arvokkaita terapeuttisina aineina esimerkiksi allergisten sairauksien, psoriasiksen, astman, sy-5 dän-verisuonisairauksien ja aivo-verisuonisairauksien ja/ tai tulehdus- ja nivelreumasairauksien ja/tai luun aineenvaihduntasairauksien, joita välittää pelkästään tai osittain yksi tai useampi leukotriini, hoidossa.
On myös havaittu, että tietyillä yhdisteillä, joi- 10 ta on kuvattu EP-patenttihakemuksessa nro 0 4 62 812, on ei-toivottu autoinduktio-ominaisuus, ts. tällaisen yhdisteen toistuva antaminen lämminveriselle eläimelle johtaa tehokkuuden kasvuun, jolla eläimen hepatiittiset entsyymit j metabolisoivat yhdistettä. Tämä johtaa yhdisteen toistuvan | 15 annostuksen vähentämiseen, jota yhdistettä esiintyy eläi men veressä, kuten on esitetty, esimerkiksi vähennyksenä saavutetussa maksimipitoisuudessa (C max) tai esimerkiksi vähennyksenä eläimen altistukselle yhdistettä kohtaan mitattuna pinta-alana käyrän (AUC) alapuolella, joka kuvaa 20 yhdisteen pitoisuutta veressä ajan funktiona annostuksen : jälkeen. Yhdisteellä 4-metoksi-4-[5- (l-metyyli-2-okso- 1,2,3, 4-tetrahydrokinolin-6-yylitio) tien-2-yyli] tetrahyd-:ropyraani on ei-toivottava autoinduktio-ominaisuus.
• On myös havaittu, että tietyt yhdisteet, joita on : 25 kuvattu EP-patenttihakemuksessa nro 0 462 812, ovat ei-ki- teisiä, esimerkiksi ne on muodostettu öljymäiseen tai ku-mimaiseen muotoon tai ne on eristetty vaahtoina. Tällaiset , . ei-kiteiset yhdisteet ovat ei-toivottuja, kun otetaan huo- ’mioon valmistus, puhdistus, analyysi, käsittely ja valmis-···* 30 temuoto, käyttäen suurempia määriä yhdisteitä. Yhdisteellä (2S, 4R) -4-metoksi-2-metyyli-4- [5- (l-metyyli-2-tiokso- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-2-yyli]tetrahyd-ropyraani on ei-toivottu ominaisuus ollessaan viskoosinen öljy.
109123 4
Keksinnön mukaisesti saatavilla eetterijohdannai-silla on kaava I
Q1-X-Ar-Q2 I
5 jossa Q1 on 9-, 10- tai 11-jäseninen bisyklinen he- terosyklinen ryhmä, jossa on yksi tai kaksi typpihetero-atomia ja joka sisältää valinnaisesti lisäheteroatomin valo littuna typestä, hapesta ja rikistä ja Q1 voi valinnaisesti sisältää korkeintaan 4 substituenttia valittuna ryhmästä halogeeni, hydroksi, syaani, formyyli, okso, tiokso, (1-4C)alkyyli,(3-4C)alkenyyli,(3-4C)alkynyyli, (l-4C)al- koksi, fluori-(1-4C)alkyyli, hydroksi(1-4C)alkyyli, 15 (2-5C)alkanoyyli, fenyyli, bentsoyyli ja bentsyyli ja jol loin mainitut fenyyli-, bentsoyyli- ja bentsyylisubs-tituentit voivat valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä halogeeni, (1-4C)alkyyli ja (1-4C)alkoksi; 20 X on oksi, tio, sulfinyyli tai sulfonyyli;
t I
I Ar on fenyleeni, pyridiinidiyyli, pyrimidiinidiyy- : li, tiofeenidiyyli, furaanidiyyli, tiatsolidiyyli, oksat- ;··· solidiyyli, tiadiatsolidiyyli tai oksadiatsolidiyyli, jot- : ka voivat valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi substi- : ,·, 25 tuenttia valittuna ryhmästä halogeeni, syaani, trifluori- "j/ metyyli, hydroksi, amino, (1-4C)alkyyli, (1-4C)alkoksi, * » · (1-4C)alkyyliamino ja di-(1-4C)alkyyliamino; ja Q2 valitaan ryhmistä, joilla on kaavat II ja III: « I ·
* I
30 i /OH1 i iv X V .
r3-- 'r.: 35 r3 °
II III
1 109123 j 5 joissa R1 on vety, (2-5C)alkanoyyli tai bentsoyyli ja joissa mainittu bentsoyyliryhmä voi valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä halogeeni, (1-4C)alkyyli ja (1-4C)alkoksi; 5 R2 on (1-4C)alkyyli; ja R3 on vety tai (1-4C)alkyyli; tai R2 ja R3 ovat sitoutuneet muodostaen metyleeni-, vinylee-ni-, etyleeni- tai trimetyleeniryhmän.
Tässä julkaisussa yleinen termi "alkyyli" viittaa i 10 sekä haarautuneisiin että haarautumattomiin alkyyliryh- miin. Kuitenkin viittaukset yksittäisiin alkyyliryhmiin, kuten "propyyliin" ovat spesifisiä ainoastaan haarautuma-ton ketju -versiolle ja viittaukset yksittäisiin haarautuneisiin alkyyliryhmäketjuihin, kuten "isopropyyliin", ovat 15 spesifisiä ainoastaan haarautunut ketju -versiolle. Tämä analogia koskee kaikkia muita yleisiä termejä.
On kuitenkin ymmärrettävä, että koska tietyillä edellä määritetyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi esiintyä tautomerismiä ja mikä tahansa tässä esitetty kaa-20 va kuvaa ainoastaan yhtä mahdollista tautomeeristä muotoa,
· keksintö käsittää määritelmässään mitkä tahansa kaavan I
mukaisen yhdisteen tautomeeriset muodot, joilla on 5-LO:ta ;’·· inhiboivia ominaisuuksia, eikä ole täten rajoitettu pel- | kästään tiettyyn tautomeeriseen muotoon, joita käytetään ; .·, 25 kaavojen esityksissä.
On lisäksi ymmärrettävä, että koska edellä määri- ti· tetyillä tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi esiintyä optisesti aktiivisia tai raseemisia muotoja joh- « I « ' '· tuen yhdestä tai useammasta asymmetrisestä hiiliatomista, ...* 30 keksintö käsittää määritelmässään minkä tahansa optisesti aktiivisen tai raseemisen muodon, jolla on 5-LO:ta inhi-boivia ominaisuuksia. Optisesti aktiivisten muotojen valmistus voidaan toteuttaa käyttäen orgaanisen kemian stan- i • '* dardimenetelmiä, jotka ovat hyvin tunnettuja alalla, esi- i t 35 merkiksi valmistamalla optisesti aktiivisista lähtöaineis- 109123 6 ta tai resoloimalla raseeminen muoto.
Sopivia arvoja edellä viitatuille yleisille termeille ovat alla esitetyt.
f 1
Sopiva arvo Q :lle, kun se on 9-jäseninen bisykli-5 nen heterosyklinen ryhmä, jossa on yksi tai kaksi typpihe-teroatomia ja joka sisältää valinnaisesti lisäheteroatomin valittuna ryhmästä typpi, happi ja rikki, on esimerkiksi bentsokondensoitu heterosyklinen ryhmä tai sen hydrattu johdannainen, kuten indolyyli, indolinyyli, isoindolyyli, 10 isoindolinyyli, indolitsinyyli, bentsimidatsolyyli, 2,3- dihydrobentsimidatsolyyli, lH-indatsolyyli, 2,3-dihydro-lH-indatsolyyli, bentsoksatsolyyli, 2,3-dihydrobentsoksat-solyyli, bentso[c]isoksatsolyyli, bentso[d]isoksatsolyyli, 2,3-dihydrobentso[d]isoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, 15 2,3-dihydrobentsotiatsolyyli, bentso[c]isotiatsolyyli, bentso[d]isotiatsolyyli ja 2,3-dihydrobentso[d]isotiatsolyyli tai esimerkiksi pyrido-kondensoitu heterosyklinen ryhmä tai sen hydrattu johdannainen, kuten lH-pyrrolo-[2,3—b]pyridyyli, 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridyyli, 20 lH-pyrrolo[2,3-c]pyridyyli, 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]- pyridyyli, 1H-imidatso[4,5-b]pyridyyli, 2,3-dihydro-lH- V imidatso[4,5-b]pyridyyli, 1H-imidatso[4,5-c]pyridyyli ja " ‘. 2,3-dihydro-lH-imidatso[4,5-c]pyridyyli.
Sopiva arvo Q1:lle, kun se on 10-jäseninen bisykli- : 25 nen heterosyklinen ryhmä, jossa on yksi tai kaksi typpihe- M : teroatomia ja joka sisältää valinnaisesti lisäheteroatomin ·'.· ·’ valittuna ryhmästä typpi, happi ja rikki, on esimerkiksi 10-jäseninen bentsokondensoitu heterosyklinen ryhmä, kuten kinolyyli, isokinolyyli, kinnolinyyli, kinatsolinyyli, ki- 30 noksalinyyli, 4H-1,4-bentsoksatsinyyli tai 4H-l,4-bent- sotiatsinyyli, tai sen hydrattu johdannainen, kuten 1,2- ‘ dihydrokinolyyli, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyyli, 1,2-di- > « *.·.* hydroisokinolyyli, 1,2,3,4-tetrahydrokinatsolinyyli, 2,3- •\t dihydro-4H-l,4-bentsoksatsinyyli tai 2,3-dihydro-4H-l,4- .*·*. 35 bentsotiatsinyyli; tai esimerkiksi 10-jäseninen pyrido- 109123 7 kondensoitu heterosyklinen ryhmä, kuten 1,7-naftyridinyy-li, 1,8-naftyridinyyli, pyrido[2,3—d]pyrimidinyyli, pyri-do [2,3-b]pyratsinyyli, 4H-pyrido[3,2-b] [1,4]oksatsinyyli ja 4H-pyrido[3,2-b][1,4]tiatsinyyli tai sen hydrattu joh-5 dannainen.
Sopiva arvo Q1:lle, kun se on 11-jäseninen bisykli-nen heterosyklinen ryhmä, jossa on yksi tai kaksi typpihe-teroatomia ja valinnaisesti lisäheteroatomi valittuna ryhmästä typpi, happi ja rikki, on esimerkiksi 11-jäseninen 10 bentsokondensoitu heterosyklinen ryhmä, kuten lH-bentso-[b]atsepiini tai sen hydrattu johdannainen, kuten 2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepiini.
Heterosyklinen ryhmä voi olla liittyneenä minkä j tahansa vapaan aseman kautta, mukaan lukien jommankumman j 15 bisyklisen heterosyklisen ryhmän kahden renkaan kautta ja vapaan typpiatomin kautta. Heterosyklinen ryhmä voi sisältää sopivan substituentin, kuten esimerkiksi (l-4C)alkyy-lin, (3-4C)alkenyylin, (3-4C)alkynyylin, fluori-(1-4C)al-kyylin, fenyylin, bentsoyylin tai bentsyylisubstituentin 20 vapaassa typpiatomissa.
·.·. Sopivia arvoja substituenteille, joita voi olla läsnä Qx:ssä tai Ar:ssä, fenyylisubstituentissa Q1:ssä, missä tahansa substituentissa Q1:ssä, joka sisältää fenyy-liryhmän, tai R^ssä, kun se on bentsyyli, ovat esimerkik-: 25 si: : halogeenille: fluori, kloori, bromi ja jodi; * * * ·.· · (1-4C) alkyylille: metyyli, etyyli, propyyli, iso- propyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja tert-butyy- li; * * 30 (3-4C)alkenyylille: allyyli, 2-butenyyli ja 3-bu- tenyyli; (3-4C) alkynyylille: 2-propynyyli ja 2-butynyyli; (1-4C) alkoksille: metoksi, etoksi, propoksi, iso- propoksi ja butoksi; i „ 109123
O
fluori-(1-4C)alkyylille: fluorimetyyli, difluori- metyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyyli, 2,2,2-trifluo- ! rietyyli ja pentafluorietyyli; hydroksi-(1-4C)alkyylille: hydroksimetyyli, 2-hyd- 5 roksietyyli ja 3-hydroksipropyyli; (2-5C)alkanoyylille: asetyyli, propionyyli ja bu- tyryyli; (1-4C)alkyyliaminolle: metyyliamino, etyyliamino ja propyyliamino; ja 10 di-(1-C)alkyyliaminolle: dimetyyliamino, dietyyli- amino ja N-etyyli-N-metyyliamino.
Sopiva arvo Ar:lle, kun se on fenyleeni, on esimerkiksi 1,3- tai 1,4-fenyleeni.
| Sopiva arvo Arrlle, kun se on pyridiinidiyyli, py- ! 15 rimidiinidiyyli, tiofeenidiyyli, furaanidiyyli, tiatsoli- diyyli, oksatsolidiyyli, tiadiatsolidiyyli tai oksadiatso-lidiyyli, on esimerkiksi 2,4-, 2,5- tai 3,5-pyridiinidiyy-li, 4,6-pyrimidiinidiyyli, 2,4- tai 2,5-tiofeenidiyyli, 2.4- tai 2,5-furaanidiyyli, 2,4- tai 2,5-tiatsolidiyyli, 20 2,4- tai 2,5-oksatsolidiyyli, 2,5-tiadiatsolidiyyli tai 2.5- oksadiatsolidiyyli.
Sopiva arvo R^lle, kun se on (2-5C) alkanoyyli, on esimerkiksi asetyyli, propionyyli tai butyryyli.
, , Sopiva arvo R2:lle tai R3:lle, kun se on (l-4C)al- 25 kyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli tai iso- ' ' : propyyli.
·,·' ’ Substituentti R3 voi olla liittynyt mihin tahansa renkaiden vapaaseen hiiliatomiin, jotka renkaat muodosta-vat ryhmän Q2, mukaan lukien liittymisen hiiliatomiin, jo-30 ka sisältää substituentin R2. Kun R2 ja R3 ovat sitoutuneet muodostaen metyleenin, vinyleenin, etyleenin tai trimety- leeniryhmän, niin että substituentti R2 sijaitsee yhdessä ’··' alfa-hiiliatomeista suhteessa renkaiden happiatomiin, jot- ka renkaat muodostavat ryhmän Q2, substituentti R3 on 35 edullisesti toisessa alfa-hiiliatomissa.
i 9 109123
Keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen sopiva farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on esimerkiksi sen hap-i poadditiosuola, joka on riittävän emäksinen, esimerkiksi happoadditiosuola, esimerkiksi epäorgaanisen tai orgaanisen 5 hapon kanssa, esimerkiksi vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, fosfori-, trifluorietikka-, sitruuna- tai omenahapon kanssa. Lisäksi kaavan I mukaisen yhdisteen sopiva farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka on riittävän hapan, on alkalimetallisuola, esimerkiksi natrium- tai kaliumsuola, 10 maa-alkalimetalisuola, esimerkiksi kalsium- tai mag-nesiumsuola, ammoniumsuola tai suola orgaanisen emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyvksyttävän kationin, esimerkiksi suola metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, trime-tyyliamiinin, piperidiinin, morfoliinin tai tris-(2-hyd-15 roksietyyli)amiinin kanssa.
! Edullinen keksinnön mukaisesti saatava yhdiste on eetterijohdannainen, jolla on kaava I, jossa Q1 on 2-oksoindolinyyli, 2-okso-l,2-dihydrokinoli-nyyli, 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolinyyli tai 2-okso-20 2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepinyyli, joka voi va linnaisesti sisältää yhden, kaksi tai kolme substituenttia • · 'V valittuna ryhmästä fluori, kloori, metyyli, etyyli, allyyli ja 2-propynyyli; X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; : 25 Ar on 1,3-fenyleeni, joka voi valinnaisesti sisäl- : tää yhden tai kaksi fluorisubstituenttia tai Ar on 2,4- tai V · 2,5-tiofeenidiyyli tai 2,4- tai 2,5-tiatsolidiyyli; ja Q2 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R1 on vety; 30 R2 on metyyli tai etyyli; ja ' R3 on vety tai metyyli; tai : ·' R2 ja R3 ovat sitoutuneet muodostaen etyleeniryhmän; '...· tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
:\t Toinen edullinen keksinnön mukaisesti saatava yhdis- 35 te on kaavan I mukainen eetterijohdannainen, jossa kaavassa 10 109123 Q1 on 2-oksoindolinyyli, joka voi valinnaisesti sisältää yhden, kaksi tai kolme substituenttia valittuna j ryhmästä fluori, kloori, metyyli, etyyli, allyyli ja 2- propynyyli; 5 X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli;
Ar on 1,3-fenyleeni, joka voi valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi fluorisubstituenttia tai Ar on 2,4-tai 2,5-tiofeenidiyyli tai 2,4- tai 2,5-tiatsolidiyyli; ja Q2 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa ! 10 R1 on vety; R2 on metyyli tai etyyli; ja R3 on vety tai metyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
j Eräs edullinen keksinnön mukaisesti saatava yhdis- ! ! 15 te on kaavan I mukainen eetterijohdannainen, jossa kaavas sa Q1 on 2-oksoindolin-5-yyli, 2-okso-l,2-dihydrokino-lin-6-yyli, 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli tai 2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7-yyli, joka 20 voi valinnaisesti sisältää 1-asemassa substituentin valittuna ryhmästä metyyli, etyyli, allyyli ja 2-propynyyli ja “V joka myös sisältää valinnaisesti lisäsubstituentin valit- ’··_ tuna ryhmästä fluori, kloori ja metyyli; X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; : 25 Ar on 1,3-fenyleeni tai 5-fluori-l, 3-fenyleeni tai ·,; ; Ar on 2,4-tiofeenidiyyli (jossa X ryhmä on 2-asemassa) , 2,5-tiofeenidiyyli, 2,4-tiatsolidiyyli (jossa X ryhmä on 2-asemassa) tai 2,5-tiatsolidiyyli (jossa X ryhmä on 2-asemassa) ; ja
.**, 30 Q on ryhmä, jolla on kaava IV
9 x“
!·”. 35 I
o R 2
IV
u 109123 jossa R2 on metyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
j Vielä eräs edullinen keksinnön mukaisesti saatava yhdiste on kaavan I mukainen eetterijohdannainen, jossa 5 kaavassa Q1 on l-metyyli-2-oksoindolin-5-yyli, l-metyyli-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yyli, l-allyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, l-etyyli-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yyli, l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-10 kinolin-6-yyli, 1-(2-propynyyli)-2-okso-l,2,3,4-tetrahyd-rokinolin-6-yyli, 8-kloori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yyli, 7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, 8-fluori-l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yyli, 1,8-dimetyyli-2-okso- 15 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli tai l-metyyli-2-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7-yyli; X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli;
Ar on 2,4-tiofeenidiyyli (jossa X ryhmä on 2-ase-massa), 2,5-tiofeenidiyyli tai 2,5-tiatsolidiyyli (jossa X 20 ryhmä on 2-asemassa); ja Q2 on kaavan IV mukainen ryhmä, jossa R2 on metyy- "V li; *··] tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Eräs muu edullinen keksinnön mukaisesti saatava i 25 yhdiste on kaavan I mukainen eetterijohdannainen, jossa • · j kaavassa ; : : Q1 on l-metyyli-2-oksoindolin-5-yyli, l-metyyli-2- okso-1,2-dihydrokinolin-6-yyli, l-allyyli-2-okso-l,2,3,4-| tetrahydrokinolin-6-yyli, l-etyyli-2-okso-l, 2,3, 4-tetra- t ,··*, 30 hydrokinolin-6-yyli, l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydro- kinolin-G-yyli, 1-(2-propynyyli)-2-okso-l,2,3,4-tetrahyd-: rokinolin-6-yyli, 8-kloori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetra- hydrokinolin-6-yyli, 7-fluori-l-metyyli-2-okso-l, 2,3, 4-;·. tetrahydrokinolin-6-yyli, 8-fluori-l-metyyli-2-okso- !···. 35 1,2,3, 4-tetrahydrokinolin-6-yyli, 1,8-dimetyyli-2-okso- 109123 12 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yyli tai l-metyyli-2-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7-yyli; j X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; I Ar on 1,3-fenyleeni tai 5-fluori-l,3-fenyleeni; ja 5 Q2 on kaavan IV mukainen ryhmä, jossa R2 on metyy li; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Spesifisiä erityisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat seuraavat kaavan I mukaiset ' 10 yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat: (2 S,4R)-4-[5-fluori-3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyyli-tetrahydropyraani ja (2S,4R)-4-[5-fluori-3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-15 tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani.
Lisäksi spesifisiä erityisen edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 20 suolat: . . (2S, 4R) -4-hydroksi-2-metyyli-4- [2- (l-metyyli-2-ok- so-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tiatsol-5-yyli]tet-··’ rahydropyraani, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-ok-: 25 so-1,2,3, 4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli) tiatsol-5- > · j.j j yyli] tetrahydropyraani, : : : (2S,4R)-4-[2-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4- tetrahydrokinolin-6-yylitio)tiatsol-5-yyli]-4-hydroksi-2-I metyylitetrahydropyraani, 30 (2S, 4R) -4-hydroksi-2-metyyli-4-[2- (l-metyyli-2-ok- ·’ soindolin-5-yylitio)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani, : (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-ok- :...· so-1,2,3, 4-tetrahydrokinolin-6-yylitio) tien-4-yyli] tetra- j‘. hydropyraani, 109123 13 (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli)tien-4-yyli]-tetrahydropyraani, (2 S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-5 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-5-yyli]tetrahyd- ropyraani, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1,8-dimetyyli-2-! 10 okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]-tet rahydropyraani , 4-[2-(8-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]-4-hydroksi-2-metyylitetra-hydropyraani, 15 4-[2-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro- kinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]-4-hydroksi-2-metyylitetra-hydropyraani, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-ok-soindolin-5-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani.
20 (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso- . 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]tetrahydropy- raani, ···’ (2S, 4R) -4-hydroksi-2-metyyli-4- [3- (l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli)fenyyli]tetra- :,i ί 25 hydropyraani, ,·,· I (2S, 4R) -4-[3- (l-etyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydroki- I » * : : .* nolin-6-yylitio) fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropy- raani, : (2S, 4R) -4- [3- (7-fluori-l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tet- .*·. 30 rahydrokinolin-6-yylitio) fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetra- hydropyraani, : (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso- *,,,· 1,2-dihydrokinolin-6-yylitio) fenyyli] tetrahydropyraani, :·. _ (2S, 4R)-4-[3-(8-kloori-l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tet- ,*··. 35 rahydrokinolin-6-yylitio) fenyyli] -4-hydroksi-2-metyylitetra- 14 109123 hydropyraani ja (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-ok-soindolin-5-yylitio)fenyyli]tetrahydropyraani, joista yhdisteistä kaikkein edullisin on (2S,4R)-5 4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-oksoindolin-5-yy-litio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
On havaittu, että tietyiltä kaavan I mukaisilta yhdisteiltä puuttuu pääosin ei-toivottu autoinduktio- ! 10 ominaisuus. Tämä on esimerkiksi todettu yhdisteille, kuten niille, joita on kuvattu esimerkeissä 3, 9 ja 28. Tällaiset yhdisteet ovat erityisen arvokkaita erilaisten leukot-riinistä riippuvien sairauksien, kuten tulehdus- ja/tai j allergisten sairauksien hoidossa, lämminverisissä eläimis- j 15 sä, koska näillä yhdisteillä ei ole haittoja, joita voi aiheuttaa autoinduktio. Täten esimerkiksi farmakologisten ja toksikologisten tulosten määrittäminen on monimutkaisempaa, mikäli koeyhdisteellä on huomattava autoinduktio-aste. Lisäksi autoinduktio voi peittää entsyymien yleisen ! 20 induktion, mikä voi aiheuttaa epäedullisia vaikutuksia, kuten vahingollista minkä tahansa samanaikaisesti annetta- • t "V van lääkkeen aineenvaihduntanopeuden kasvua.
··’’ Lisäksi on havaittu, että tietyt keksinnön mukai sesti saatavat yhdisteet ovat kiteisiä. Kiteiset yhdisteet i : 25 ovat sellaisia, joiden sulamispiste on annettu seuraavissa i ; , | : : : esimerkeissä, esimerkiksi esimerkkien 27 ja 28 yhdisteet.
! : : : Täten tällaiset yhdisteet ovat arvokkaita, kun vaaditaan niiden valmistusta suuremmassa mittakaavassa. Aineen puh-: distus, analyysi ja käsittely helpottuu mikäli se on kide- I » ,···. 30 muodossa. Tiedetään esimerkiksi, että liuotin jäännösten • poistaminen ei-kiteisistä öljymäisistä aineista on ongel- ; mallista. Lisäksi farmaseuttisen koostumuksen, joka sisäl- tää kiteistä ainetta, valmistus on tavanomainen menetelmä. ;·. Koostumus voi esimerkiksi olla sopivassa muodossa oraalis- ,·*·, 35 ta käyttöä varten, kuten tablettina tai kapselina; tai 109123 15 r esimerkiksi sopivassa muodossa antamista varten inhalaa-tiona, esimerkiksi hienojakoisena jauheena tai mikrokitei-I sessä muodossa. Tällaiset valmistemuotovaihtoehdot olisi vat poissuljettuja, mikäli ne olisivat öljymäisessä muo-5 dossa.
Kaavan I mukaiset eetterijohdannaiset tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä, joka on käyttökelpoinen rakenteellisesti vastaavien yhdisteiden valmistuk-10 sessa.
Täten keksinnön kohteena olevalle analogiamenetel-mälle edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 15 (a) liitetään yhdiste, jolla on kaava Q1-X-H, yh disteeseen, jolla on kaava Z-Ar-Q2, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä; (b) liitetään yhdiste, jolla on kaava Q1-Z, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä, yhdisteeseen, jolla on kaava | 20 H-X-Ar-Q2; tai . . (c) liitetään yhdiste, jolla on kaava Q1-X-Z, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä, tai kun X on tioryhmä, Z *’ voi olla kaavan Q1-X- mukainen ryhmä, organometalliseen reagenssiin, jolla on kaava M-Ar-Q2, jossa M on alkalime-: 25 talli tai maa-alkalimetali tai M on tavallisen Grignard ·/; · reagenssin magnesiumhalidiosa; ja mahdollisesti (1) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis- : tamiseksi, joissa X on sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä, ,30 hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on tioryhmä; * (2) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis- : tamiseksi, joissa R1 ryhmä Q2:ssa on (2-5C) alkanoyyli- tai bentsoyyliryhmä, asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, ;·, jossa R1 ryhmä Q2:ssa on vety; 109123 16 (3) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q1 sisältää alkyylin tai substituoidun alkyylisubstituentin vapaana olevassa typpiatomissa, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q1 sisältää vetyatomin mainitussa 5 vapaana olevassa typpiatomissa, alkyloidaan; tai (4) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q1 sisältää yhden tai kaksi tioksosubsti-tuenttia, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q1 sisältää yhden tai kaksi oksosubstituenttia, reagoimaan tia- ! 10 tointireagenssin kanssa niin, että kukin oksosubstituentti muutetaan tioksosubstituentiksi; ja (5) kun halutaan kaavan I mukaisen uuden yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, se voidaan saada saat- I tamalla mainittu yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäk- | 15 sen kanssa käyttäen tavallista menetelmää ja (6) kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto, se voidaan aikaansaada toteuttamalla yksi edellä mainituista menetelmistä käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta tai resoloimalla mainitun yh- 20 disteen raseeminen muoto käyttäen tavallista menetelmää.
, Kyseisiä menetelmiä kuvataan seuraavissa edustavis- "V sa esimerkeissä, joissa jollei toisin ilmoiteta, Q1, X, Är • » · ’·'·] ja Q2 ovat kuten tässä edellä on määritetty, edellyttäen, että kun Q1:ssä, Arissa tai Q2:ssa on amino-, alkyyliamino-: 25 tai hydroksiryhmä, mikä tahansa näistä ryhmistä voi olla :,· · valinnaisesti suojattu tavallisella suojaryhmällä, joka (Il : : : voidaan poistaa haluttaessa tavallisten menetelmien avulla.
Menetelmässä (a) liitetään, edullisesti sopivan .’. | emäksen läsnä ollessa, kaavan Q1-X-H mukainen yhdiste kaa- .···, 30 van Z-Ar-Q mukaiseen yhdisteeseen, jossa Z on korvattavis sa oleva ryhmä.
I I * : ’.* Sopiva korvattavissa oleva ryhmä Z on esimerkiksi halogeeni- tai sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi fluori, ;·, kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyylioksi tai tolueeni-4- 35 sulfonyylioksi.
17 109123
Sopiva emäs kytkentäreaktiota varten on esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatti, '(1-4C) alkok-sidi, hydroksidi tai hydridi, esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumetoksidi, kaliumbutoksi-5 di, litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumhydridi tai kaliumhydridi tai organometallinen emäs, kuten (1-4C)alkyyli-litium, esimerkiksi n-butyylilitium. Kytkentäreaktio toteutetaan edullisesti sopivassa inertissä liuottimessa tai laimentimessa, esimer-! 10 kiksi N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyli-aset- amidissa, N-metyylipyrrolidin-2-onissa, dimetyylisul-foksidissa, asetonissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetra-hydrofuraanissa ja lämpötila-alueella esimerkiksi 10 -150 °C, edullisesti lähellä 100 °C.
15 Edullisesti reaktio voidaan toteuttaa sopivan ka talyytin, esimerkiksi metallikatalyytin, esimerkiksi palladium (0) tai kupari(I), kuten tetrakis(trifenyyli-fosfiini)palladiumin, kuparikloridin tai kuparibromidin läsnä ollessa.
20 Sopiva suojaryhmä amino- tai alkyyliaminoryhmälle . . on esimerkiksi asyyliryhmä, esimerkiksi (2-4C)alkanoyyli- ryhmä (erityisesti asetyyli) , (1-4C)alkoksikarbonyyliryhmä * » · '··’ (erityisesti metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai tert- 'Ml ' ' butoksikarbonyyli), aryylimetoksikarbonyyliryhmä (erityi- ; 25 sesti bentsyylioksikarbonyyli) tai aroyyliryhmä (erityi- ·,; j sesti bentsoyyli). Suojauksenpoisto-olosuhteet edeltäville suojaryhmille riippuvat suojaryhmän valinnasta. Täten esimerkiksi asyyliryhmä, kuten alkanoyyli-, alkoksikarbonyy- : li- tai aroyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydro- » ♦ ,>·, 30 lysoimalla sopivalla emäksellä, kuten alkalimetallihydro- ksidilla, esimerkiksi litium- tai natriumhydroksidilla.
i Vaihtoehtoisesti asyyliryhmä, kuten tert-butoksikarbonyy- liryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä sopi-valla hapolla, kuten vetykloridi-, rikki- tai fosforiha- 35 polla tai trifluorietikkahapolla ja aryylimetoksikarbonyy- I · I 109123 ! 18 liryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydraamalla katalyytillä, kuten palla-dium/hiilellä.
Sopiva suojaryhmä hydroksiryhmälle on esimerkiksi 5 asyyliryhmä, esimerkiksi (2 — 4 C)alkanoyyliryhmä (erityisesti asetyyli), aroyyliryhmä (erityisesti bentsoyyli), aryylimetyyliryhmä (erityisesti bentsyyli), tri-(1-4C)al-kyylisilyyliryhmä (erityisesti trimetyylisilyyli tai tert-butyylidimetyylisilyyli) tai aryylidi-(1-4C)alkyylisilyy-10 liryhmä (erityisesti dimetyylifenyylilsilyyli). Edeltävien suojaryhmien suojauksenpoisto-olosuhteet vaihtelevat riippuen tietenkin suojaryhmän valinnasta. Täten esimerkiksi asyyliryhmä, kuten alkanoyyli- tai aroyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrolysoimalla sopivalla emäksellä, j 15 kuten alkalimetallihydroksidilla, esimerkiksi litium- tai natriumhydroksidilla. Vaihtoehtoisesti aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydraamalla katalyytillä, kuten palladium/hiilellä. Vaihtoehtoisesti trialkyylisilyyli- tai aryylidialkyylisilyyliryhmä, 20 kuten tert-butyylidimetyylisilyyli tai dimetyylifenyyli-silyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä i * i a sopivalla hapolla, kuten vetykloridi-, rikki-, fosfori-''** tai trifluorietikkahapolla tai alkalimetallilla tai ammo- niumfluoridilla, kuten natriumfluoridilla tai edullisesti i » 25 tetrabutyyliammoniumfluoridilla.
•. · ! Kaavojen Q1-X-H ja Z-Ar-Q2 mukaiset lähtöaineet : voidaan saada orgaanisen kemian standardimenetelmien avul la. Tällaisten lähtöaineiden valmistusta kuvataan jäljem-: pänä esitetyissä esimerkeissä. Vaihtoehtoisesti tarpeelli- 30 siä lähtöaineita on saatavissa menetelmien avulla, jotka i ovat analogisia kuvattujen kanssa, jotka kuuluvat orgaani-: *,· sen kemian kemistin taitoihin. EP-patenttihakemukset nro 0 385 662, 0 420 511, 0 462 812 ja 0 462 813 ovat erityi-;·, sen tärkeitä sopivien lähtöaineiden valmistusta varten.
t / i . » 109123 19
Menetelmässä (b) liitetään, edullisesti edellä määritetyn sopivan emäksen läsnä ollessa, yhdiste, jolla on \ kaava Q1-Z, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä, kuten tässä edellä on määritetty, yhdisteeseen, jolla on kaava H-5 X-Ar-Q2.
Kytkentäreaktio toteutetaan sopivasti inertissä liuottimessa, kuten tässä edellä on määritetty ja lämpötila-alueella esimerkiksi 10 - 150 °C, edullisesti lähellä 100 °C. Reaktio voidaan edullisesti toteuttaa sopivan ka-10 talyytin läsnä ollessa, kuten tässä aikaisemmin on määritetty.
Kaavojen Q1-Z ja H-X-Ar-Q2 mukaiset lähtöaineet voidaan saada orgaanisen kemian standardimenetelmien avulla. Tällaisten aineiden valmistusta kuvataan jäljempänä esite-15 tyissä esimerkeissä. Vaihtoehtoisesti tarpeellisia lähtöaineita on saatavissa menetelmien avulla, jotka ovat analogisia kuvattujen kanssa, jotka kuuluvat orgaanisen kemian kemistin taitoihin. EP-patenttihakemukset nro 0 385 662, 0 420 511, 0 462 812 ja 0 462 813 ovat erityisen tärkeitä 20 sopivien lähtöaineiden valmistusta varten.
Menetelmässä (c) liitetään yhdiste, jolla on kaava **,’ Q1-X-Z, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä, kuten tässä '·’ edellä on määritetty, tai kun X on tioryhmä, Z voi olla kaavan Q1-X- mukainen ryhmä, organometalliseen reagenssiin, : 25 jolla on kaava M-Ar-Q2, jossa M on alkalimetalli tai maa- • · ·,· · alkalimetalli, kuten litium tai kalsium tai M on tavallisen « 1 » : : : Grignard-reagenssin magnesiumhalidiosa.
Kytkentäreaktio toteutetaan edullisesti sopivassa .·. : inertissä liuottimessa tai laimentimessa, kuten tässä edel- t 1 * ,···, 30 lä on määritetty ja lämpötila-alueella esimerkiksi -80 - +50 °C, edullisesti alueella -80 °C - ympäristön lämpötila.
: Kaavojen Q1-X-Z ja M-Ar-Q2 mukaisten lähtöaineiden :,,,· valmistus voidaan aikaansaada orgaanisen kemian standardi- ;·, menetelmien avulla. Tällaisten lähtöaineiden valmistusta 35 kuvataan jäljempänä esitetyissä esimerkeissä. Vaihtoehtoi- i 109123 20 sesti lähtöaineita voidaan saada menetelmien avulla, jotka ovat analogisia kuvattujen kanssa, jotka kuuluvat orgaa-j nisen kemian kemistin taitoihin. Tässä edellä mainitut EP- patenttihakemukset ovat erityisen tärkeitä sopivien lähtö-5 aineiden valmistusta varten.
Valinnaisessa lisäreaktiossa (1) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on sulfi-nyyli- tai sulfonyyliryhmä, hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on tioryhmä.
10 Sopiva hapetin on esimerkiksi mikä tahansa alalla tunnettu yhdiste tioyhdisteen hapettamiseksi sulfinyyliksi ja/tai sulfonyyliksi, esimerkiksi vetyperoksidi, perhappo (kuten 3-klooriperoksibentsoe- tai peroksietikkahappo), alkalimetalliperoksisulfaatti (kuten kaliumperoksimonosul-15 faatti), kromitrioksidi tai kaasumainen happi platinan läsnä ollessa. Hapetus toteutetaan edullisesti mahdollisimman lievissä olosuhteissa ja tarvittavalla stökiometri-sellä määrällä hapetinta, jotta vähennettäisiin liikahape-tuksen ja funktionaalisten ryhmien vaurioitumisen riskiä. 20 Tavallisesti reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa . . tai laimentimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformis- “/ sa, asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai tert-butyylime- tyylieetterissä ja lämpötilassa esimerkiksi ympäristön * ' lämpötilassa tai sen lähellä, ts. alueella 15 - 35 °C. Kun ·.; · 25 halutaan yhdiste, jossa on sulfinyyliryhmä, voidaan myös ::| käyttää lievempiä hapettimia, esimerkiksi natrium- tai ka- liummetaper jodaattia, edullisesti polaarisessa liuottimessa, kuten etikkahapossa tai etanolissa. On ymmärrettä- .·. : vä, että kun halutaan että kaavan I mukainen yhdiste si- • · · '···[ 30 sältää sulfonyyliryhmän, se voidaan saada hapettamalla *!’ vastaava sulfinyyliyhdiste kuten vastaava tioyhdiste.
• Valinnaisessa lisäreaktiossa (2) niiden kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ryhmä • o ;·, Q :ssa on (2-5C)alkanoyyli- tai bentsoyyliryhmä, asyloidaan 35 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ryhmä Q2:ssa on vety.
109123 21
Sopiva asylointiaine on esimerkiksi mikä tahansa alalla tunnettu aine alkoholin asylointia varten esteriksi, esimerkiksi asyylihalidi, esimerkiksi (2-5C)alkanoyy-likloridi tai -bromidi tai bentsoyylikloridi tai -bromidi, 5 sopivan emäksen läsnä ollessa kuten tässä edellä on määritetty, alkaanihappoanhydridi, esimerkiksi (2-5C)alkaani-happoanhydridi tai alkaanihapposeka-anhydridi, esimerkiksi seka-anhydridi, joka on muodostettu alkaanihapon ja (1-4C)alkoksikarbonyylihalidin, esimerkiksi (1-4C)alkoksi-10 karbonyylikloridin reaktiosta sopivan emäksen läsnä ollessa. Yleisesti reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten metyleenikloridissa, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, tert-butyy1imetyylieetterissä tai jääetikkahapossa, ja lämpötilassa esimerkiksi ympäristön 15 lämpötilassa tai lähellä sitä, ts. alueella 15 - 35 °C.
Tarvittaessa sopiva emäs on esimerkiksi pyridiini, 4-dimetyyliaminopyridiini, trietyyliamiini, etyylidi- isopropyyliamiini, N-metyylimorfOliini, alkalimetalli-karbonaatti, esimerkiksi kaliumkarbonaatti tai alkalime-20 tallikarboksylaatti, esimerkiksi natriumasetaatti.
, , Valinnaisessa lisäreaktiossa (3) niiden kaavan I
·· * mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q1 sisältää alkyylin tai substituoidun alkyylisubstituentin vapaana • * olevassa typpiatomissa, alkyloidaan kaavan I mukainen yh- : 25 diste, jossa Q sisältää vetyatomin mainitussa vapaana : : : olevassa typpiatomissa.
Sopiva alkylointiaine on esimerkiksi mikä tahansa vapaana olevan typpiatomin alkylointiin tunnettu aine, .·. : esimerkiksi alkyyli- tai substituoitu alkyylihalidi, esi- 30 merkiksi (1-4C) alkyylikloridi, -bromidi tai -jodidi tai '1' substituoitu (1-4C) alkyylikloridi, -bromidi tai -jodidi • · * • V sopivan emäksen läsnä ollessa, kuten tässä edellä on mää- : ritetty. Alkylointireaktio toteutetaan edullisesti sopi- .·' vassa inertissä liuottimessa tai laimentimessa, esimerkik- 35 i 109123 22 si N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, di-metyylisulfoksidissa, asetonissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa ja lämpötila-alueella esimerkiksi 10 -150 °C, edullisesti ympäristön lämpötilassa tai lähellä si-5 tä.
Valinnaisessa lisäreaktiossa (4) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q1 sisältää yh- ί den tai kaksi tioksosubstituenttia, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q1 sisältää yhden tai kaksi oksosubstituenttia, 10 saatetaan reagoimaan tiatointireagenssin kanssa niin, että kukin oksosubstituentti muutetaan tioksosubstituentiksi.
Sopiva tiatointireagenssi on esimerkiksi mikä tahansa alalla tunnettu yhdiste oksoryhmän konversiossa tiokso-ryhmäksi, kuten esimerkiksi 2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-1,3-15 ditia-2,4-difosforietaani-2,4-disulfidi (Lawessonin reagens-si) tai fosforipentasulfidi. Tiatointireaktio toteutetaan tavallisesti vaaditun stökiometrisen määrän kanssa tiatoin-tireagenssia muiden funktionaalisten ryhmien vau-rioitumisriskin vähentämiseksi. Tavallisesti reaktio to-20 teutetaan sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten . . tolueenissa, ksyleenissä tai tetrahydrofuraanissa, ja läm-
Potilassa esimerkiksi liuottimen tai laimentimen palautus-jäähdytyslämpötilassa tai lähellä sitä, toisin sanoen alu-' * eella 65 - 150 °C.
; 25 Kun halutaan kaavan I mukaisen uuden yhdisteen far- ; | | maseuttisesti hyväksyttävä suola, se voidaan saada valinnai- sen lisäreaktion (5) mukaisesti saattamalla mainittu yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäksen kanssa käyttäen taval- : lista menetelmää.
» * · • · ,···, 30 Kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto, tämä voidaan saada valinnaisen lisäreak-: tion (6) mukaisesti toteuttamalla yksi edellä mainituista menetelmistä käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta tai ;·. resoloimalla mainitun yhdisteen raseeminen muoto käyttäen 35 tavallista menetelmää.
109123 23
Kuten aikaisemmin on esitetty, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat entsyymi-5-LO:n inhibiittoreita. Tämän inhibition vaikutukset voidaan osoittaa käyttäen yhtä tai useampaa seuraavassa esitetyistä standardimenetelmistä: 5 a) In vitro -koejärjestelmä, jossa inkuboidaan koeyhdiste heparinisoidun ihmisveren kanssa ennen ka-liumionofori A23187 antamista ja tämän jälkeen mitataan välittömästi inhiboivat vaikutukset 5-LO:ta vastaan määrittämällä LTB4:n määrä käyttäen spesifistä radioimmuno-10 analyysiä, jota Carey ja Forder ovat kuvanneet (F. Carey ja R. A. Forder, Prostaglandins, Leukotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostaglandins, 1984, 2£3, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) ja jossa käytetään proteiini-LTB4 konju- gaattia, joka on valmistettu käyttäen Young et ai.:n mene-15 telmää (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605 - 613). Koeyhdis-teen vaikutukset entsyymi syklo-oksygenaasiin (joka liittyy arakidonihapon vaihtoehtoiseen aineenvaihduntareittiin ja synnyttää prostaglandiineja, tromboksaaneja ja vastaavia metaboliitteja) voidaan määrittää samanaikaisesti | 20 käyttäen tromboksaanille B2(TxB2) spesifistä radioim- . . munokoetta, jota Carey ja Forder ovat kuvanneet (katso edellä). Tämä koe kuvaa koeyhdisteen vaikutusta 5-LO:ta vastaan ja myös syklo-oksygenaasia vastaan verisolujen ja ‘ ‘ proteiinien läsnä ollessa. Se mahdollistaa selektiivisen i. | : 25 inhiboivan vaikutuksen määrittämisen 5-LO:ta tai syklo- l oksygenaasia vastaan.
b) Ex vivo -koejärjestelmä, joka on muunnelma edeltävästä kokeesta a) ja jossa annetaan ryhmälle rottia : koeyhdistettä (tavallisesti oraalisesti suspensiona, joka * · ,·«·, 30 on valmistettu lisäämällä koeyhdisteen liuos dimetyylisul- ’·' foksidissa karboksimetyyliselluloosaan) , veri kerätään, ; ’,· hepariinisoidaan, altistetaan A23187:lle ja radioimmuno- analyysille LTD4:llä ja TxB2:lla. Tällä kokeella todetaan koeyhdisteen biologinen kulkeutuminen 5-LO:n tai syklo-35 oksygenaasin inhibiittorina.
109123 24 c) In vivo -järjestelmä, jossa määritetään koeyh-disteen vaikutukset LTB4in vapautumista vastaan annettuna oraalisesti ryhmälle urosrottia, joka vapautuminen on indusoitu tsymosaanilla ilmapussissa, rottien selän ihon-5 alaisessa kudoksessa. Rotat nukutetaan ja ilmapussit muodostetaan injektoimalla steriiliä ilmaa (20 ml) . Ilman (10 ml) lisäinjektio annetaan samalla tavalla kolmen päivän kuluttua. Kuusi päivää alkuperäisen ilmainjektion jälkeen annetaan koeyhdiste (tavallisesti oraalisesti sus-10 pensions, joka on muodostettu lisäämällä koeyhdisteen liuosta dimetyylisulfoksidissa hydroksipropyylimetyylisel-luloosaan) , mitä seuraa tsymosaanin ilmapussi-injektio (1 ml l-%:ista suspensiota fysiologisessa suolaliuoksessa) . Kolmen tunnin kuluttua rotat tapetaan, ilmapussit 15 pestään fysiologisella suolaliuoksella ja edellä kuvattua radioimmunoanalyysiä käytetään LTB4: n analysoimiseen pesuista. Tämä koe osoittaa inhiboivan vaikutuksen 5-LO:ta vastaan tulehtuneessa ympäristössä.
Vaikka kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologi-20 set ominaisuudet vaihtelevat odotetusti rakennemuutosten mukaan, kyseisillä yhdisteillä oli yleisesti 5-LO:ta inhi-"* * boivia vaikutuksia seuraavina pitoisuuksina tai annoksina '·'··· vähintäin yhdessä edeltävistä kokeista a) - c) : • "· Koe a): IC50 (LTB4) alueella esim. 0,01 - 40 μΜ ·,· · 25 IC50 (TXB2) alueella esim. 40 - 200 μΜ; : : : Koe b) : oraalinen EDso(LTB4) alueella esim.
0,1 - 100 mg/kg;
Koe c) : oraalinen ED50 (LTB4) alueella esim.
,·. : 0,1 - 100 mg/kg.
30 Mitään ilmeistä toksisuutta tai muita haitallisia "* vaikutuksia ei ole läsnä kokeissa b) ja/tai c), kun anne- ; V taan kaavan I mukaisia yhdisteitä niiden monina inhiboivi- : *· na minimiannoksina tai pitoisuuksina.
I 25 1 09 1 23 Täten, esimerkinomaisesti yhdisteellä (2S,4R)-4-[5-fluori-3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-I yylisulfonyyli)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropy- raani on IC50, joka on 0,03 μΜ LTBiitä vastaan kokeessa a) 5 ja ED50, joka on n. 0,15 mg/kg LTB4: tä vastaan kokeessa c) ; yhdisteellä (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]-tetrahydropyraani on IC50, joka on 0,03 μΜ LTB4itä vastaan kokeessa a) ja ED50, joka on n. 0,02 mg/kg LTB4:tä vastaan 10 kokeessa c) ; yhdisteellä (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-oksoindolin-5-yylitio) tien-4-yyli]tetrahydropyraani on IC50, joka on 0,02 μΜ LTB4:tä vastaan kokeessa a) ja ED50, joka on n. 0,05 mg/kg LTB4:tä vastaan I kokeessa c); ja yhdisteellä (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli- ' 15 4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli- tio)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani on IC50, joka on 0,05 μΜ LTB4:tä vastaan kokeessa a), ja ED50, joka on n. 0,2 mg/kg LTB4:tä vastaan kokeessa c).
Kokeissa a) ja c) saatiin lisäksi seuraavat tulok- 20 set: ·* · Koeyhdiste Koe a) IC50 μΐη Koe c) oraalinen esimerkistä ED50 mg/kg 25 : 4 0,61 1,5 : . 7 0,03 0,3 :·: : 9 0,08 0,3 10 0,46 0,5 30 13 0,02 0,1 14 0,12 0,5 ; 19 0,03 0,5 27 0,28 0,5 .**: 29 0,05 0,05 r 35 30 0,35 0,5 : V. 31 0,4 0,5 : *’ 36 0,05 0,5 41 0,44 1,0 48 0,04 0,05 40 49 0,59 0,5 109123 26
Mainitut yhdisteet ovat esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä, joilla on selektiivisiä inhiboivia ominaisuuksia 5-LO:ta vastaan verrattuna syklo-oksygenaa-siin, joiden selektiivisten ominaisuuksien uskotaan paran-5 tavan terapeuttisia ominaisuuksia, esimerkiksi vähentäen tai poistaen maha-suoli sivuvaikutukset, jotka usein liittyvät syklo-oksygenaasi-inhibiittoreihin, kuten indometa-siiniin.
Voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka 10 sisältää kaavan I mukaisista eetterijohdannaista tai sen farmaseuttisesti hyvksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantoaineen kanssa.
Koostumus voi olla sopivassa muodossa oraalista käyttöä varten, esimerkiksi tablettina, kapselina, vesipi-15 toisena tai öljymäisenä liuoksena, suspensiona tai emulsiona; paikallista käyttöä varten esimerkiksi voiteena, geelinä tai vesipitoisena tai öljymäisenä liuoksena tai suspensiona; nenän sisäistä käyttöä varten esimerkiksi nuuskana, nenäsuihkeena tai nenätippoina; emättimen si-20 säistä tai peräsuolensisäistä käyttöä varten esimerkiksi , peräpuikkoina; sisäänhengitettävää antomuotoa varten esi- ·' merkiksi hienojakoisena jauheena, kuten kuivajauheena, '•f hienokiteisessä muodossa tai nestemäisenä aerosolina; kie- · lenalaista tai poskiontelon sisäistä käyttöä varten esi- ·,· | 25 merkiksi tablettina tai kapselina; tai ruoansulatuskanavan : : : ulkopuolista kyttöä varten (mukaan lukien laskimonsisäi- nen, ihonalainen, lihaksensisäinen, suonensisäinen tai infuusio) esimerkiksi steriilinä vesipitoisena tai öljy-; mäisenä liuoksena tai suspensiona. Yleensä edeltävät koos- 30 tumukset voidaan valmistaa tavalliseen tapaan käyttäen ta-vallisia täyteaineita.
Määrä vaikuttavaa aineosaa (joka on kaavan I mu- : : kainen eetterijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväkin syttävä suola) yhdistetään yhden tai useamman täyteaineen 35 kanssa muodostamaan yksittäinen annosmuoto, riippuu hoi- > > ! 27 109123 dettavasta potilaasta ja kyseisestä antoreitistä. Esimerkiksi ihmisille tarkoitettu valmistemuoto oraalista antamista varten sisältää tavallisesti esimerkiksi 0,5 mg - 2 g vaikuttavaa ainetta yhdistettynä tarkoituksenmukaisen ja 5 sopivan määrän kanssa täyteainetta, joka voi vaihdella alueella 5-98 paino-% kokonaiskoostumuksesta. Yksikköan-nosmuodot sisältävät ivallisesti n. 1 mg - n. 500 mg vaikuttavaa aineosaa.
Keksinnön mukaisesti saatavaa kaavan I mukaista 10 eetterijohdannaista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää ihmis- tai eläinkehon hoidossa sairauden tai lääketieteellisen tilan hoitamiseksi, joka sairaus johtuu pelkästään tai osittain yhdestä tai useammasta leukotriinistä. Tällöin lämminveriselle eläimelle, joka 15 tarvitsee tällaista hoitoa, annetaan vaikuttava määrä edellä määritettyä vaikuttavaa aineosaa.
Annoksen koko kaavan I mukaisen yhdisteen terapeuttista tai ennaltaehkäisevää vaikutusta varten riippuu tietenkin sairauden luonteesta ja vakavuudesta, potilaan 20 tai eläimen iästä ja sukupuolesta ja antoreitistä hyvin tunnettujen lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti.
** Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä sellaisten sairauksien kuin allergisten ja tu-lehdussairauksien hoidossa ja luun aineenvaihduntahäiriöi-: j ; 25 den hoidossa, jotka johtuvat pelkästään tai osittain ara- • kidonihapon metaboliiteistä, jotka muodostuvat lineaarista .!i‘; (5-LO-katalysoitua) reittiä pitkin ja erityisesti leukot- riinejä vastaan, joiden muodostusta välittää 5-LO. Kuten . · aikaisemmin on mainittu, tällaisia sairauksia ovat esimer- i » * !..* 30 kiksi astmasairaudet, allergiset reaktiot, allerginen nu- ;* ha, allerginen sokki, psoriasis, atooppinen ihosairaus, : sydän-verisuoni- ja aivoverisuonisairaudet, nivelreuma ja niveltulehdussairaus, tulehdukselliset suolisairaudet, sidekalvon tulehdus, sokki- tai traumatilat ja erilaiset 35 häiriöt luumetabolismissa.
109123 28 s Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä terapeuttisia tai ennaltaehkäiseviä tarkoituksia varten, sitä j annetaan tavallisesti niin, että päivittäinen annos on alueella esimerkiksi 0,5 mg - 75 mg/kg elopainoa annettu-5 na, mikäli halutaan, jaettuina annoksina. Tavallisesti annetaan pienempiä annoksia, kun käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuolista reittiä. Täten laskimonsisäistä antomuo-toa varten annos on alueella esimerkiksi 0,5 mg - 30 mg/kg elopainoa. Samalla tavalla sisäänhengittämällä tapahtuvaa 10 antomuotoa varten annos on alueella esimerkiksi 0,5 mg -25 mg/kg elopainoa.
Vaikka kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ensisijaisesti arvokkaita terapeuttisina aineina käytettäviksi läm-! minverisissä eläimissä (mukaan lukien ihminen), ne ovat j 15 myös hyödyllisiä, kun halutaan inhiboida entsyymiä 5-LO.
Täten ne ovat hyödyllisiä farmakologisina standardeina käytettäviksi uusien biologisten kokeiden kehittämisessä ja uusien farmakologisten aineiden löytämisessä.
Johtuen niiden vaikutuksesta leukotriinin muodos-20 tukseen, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tiettyjä soluja suojaavia vaikutuksia, esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä :·· : vähennettäessä tai tukahduttaessa tiettyjä haitallisia syklo-oksygenaasia inhiboivien ei-steroidisten tulehdusta vastustavien aineiden (NSAIA), kuten indometasiinin, ase-| 25 tyylisalisyylihapon, ibuprofeenin, sulindakin, tolmetiinin • ja piroksikamin haitallisia maha-suolivaikutuksia. Lisäksi
• « « I
.‘j*; kaavan I mukaisen 5-LQ-inhibiittorin antaminen yhdessä * NSAIA:n kanssa voi johtaa jälkimmäisen aineen tarvittavan t·, ; määrän pienentämiseen terapeuttisen vaikutuksen aikaansaa- !..* 30 miseksi, vähentäen näin haitallisten sivuvaikutusten to- "* dennäköisyyttä. Tällöin voidaan valmistaa farmaseuttinen : ’_*· koostumus, joka sisältää kaavan I mukaista eetterijohdan- naista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ku-ten edellä on määritetty, yhdistettynä tai seoksena syklo-35 oksygenaasia inhiboivan ei-steroidisen tulehdusta vastus- t · • » · 109123 29 tavan aineen (kuten niiden, jotka mainittiin edellä) ja farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantoaineen kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden soluja suojaavat 5 vaikutukset voidaan osoittaa esimerkiksi standardi-koemallissa, jossa mitataan suojaus indometasiinilla indusoitua tai etanolilla indusoitua mahahaavaa vastaan maha-suolialueella rotissa.
Farmaseuttiset koostumukset voivat lisäksi sisäl-10 tää yhtä tai useampaa terapeuttista tai ennalta ehkäisevää ainetta, joiden tiedetään olevan arvokkaita hoidettavaa sairautta varten. Täten esimerkiksi tunnettua hiutale-kasauma inhibiittoria, hypolipideemistä ainetta, korkeaa verenpainetta vastustavaa ainetta, beeta-adrenergistä sal-! 15 paajaa tai verisuonien laajentajaa voi edullisesti myös olla läsnä farmaseuttisessa koostumuksessa, jota käytetään sydän- tai verisuonisairauden hoitamiseksi. Samalla tavalla, esimerkinomaisesti antihistamiinia, steroidia (kuten I beklometasoni dipropionaattia) , natriumkromoglykaattia, 20 fosfodiesteraasi-inhibiittoria tai beeta-adrenergistä kii-hotinta voi edullisesti myös olla läsnä farmaseuttisessa '•I · koostumuksessa, jota käytetään keuhkosairauden hoidossa.
i M.: Keksintöä kuvataan nyt seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla, joissa jollei toisin ilmoiteta: : | : 25 (i) haihdutukset toteutettiin pyöröhaihduttimessa • tyhjössä ja käsittelymenetelmät toteutettiin sen jälkeen .1*. kun kiinteät aineet oli poistettu suodattamalla; (ii) menetelmät toteutettiin huoneenlämpötilassa, > . siis alueella 18 - 25 °C ja inertin kaasun ilmakehässä, »il ' 30 kuten argonin ilmakehässä;
> I
·; (iii) pylväskromatografia (flashmenetelmä) ja kes- j kipainenestekromatografia (MPLC) toteutettiin Merck Kie- ; * ”; selgel -piidioksidilla (Art. 9385) tai Merck Lichroprep RP-18:lla (Art. 9303) käänteisfaasipiidioksidilla, joka » · 35 saatiin E. Merckistä, Darmstadt, Saksa; 109123 30 (iv) saannot on annettu pelkästään kuvausta varten eikä niitä tule välttämättä pitää maksimisaantoina; (v) kaavan I mukaisilla lopputuotteilla on tyydyttävä mikroanalyysi ja niiden rakenteet vahvistettiin ydin- 5 magneettiresonanssilla (NMR) ja massaspektrimenetelmien avulla, jollei toisin ilmoiteta, kaavan I mukaisten lopputuotteiden CDCl3-liuoksia käytettiin NMR-spektritulosten määrittämisessä, kemialliset siirtymäarvot määritettiin delta mittakaavalla; käytettiin seuraavia lyhennyksiä: s 10 singletti, d dupletti, t tripletti, q kvartetti, m multi-pletti; (vi) välituotteista ei välttämättä tutkittu kaikkia ominaisuuksia ja puhtaus määritettiin ohutkerroskroma- ! tografisesti, infrapuna-analyysillä (IR) tai NMR-analyy- 15 sillä; (vii) sulamispisteet ovat korjaamattomia ja ne määritettiin käyttäen Mettler SP62 -automaattista sulamis-pistelaitteistoa tai öljyhaudelaitteistoa; sulamispisteet kaavan I mukaisille lopputuotteille määritettiin kiteyttä- 20 misen jälkeen tavallisesta orgaanisesta liuottimesta, ku ten etanolista, metanolista, asetonista, eetteristä tai . ϊ heksaanista, pelkästään tai seoksena; ja (viii) käytettiin seuraavia lyhenteitä: NMP N-metyylipyrrolidin-2-oni ; 25 DMF N,N-dimetyyliformamidi j THF tetrahydrofuraani | ♦ * t * DMSO dimetyylisulfoksidi
Esimerkki 1 . Seosta, jossa oli 6-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tet- 30 rahydrokinolin-2-onia (0,19 g), (2S, 4R)-4-(3,5-difluorife- » · ;·' nyyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraania (0,23 g), j’*’: litiumhydroksidimonohydraattia (0,05 g) ja NMP:tä (1 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 130 °C:ssa 6 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin dietyyli-'(>i 35 eetterin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedel- I » » · i i i 109123 31 lä, kuivattiin (MgSOi) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia seoksia heksaania ja etyyliasetaattia elu-enttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-[5-fluori-3-(l-metyyli-2-5 okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hyd-roksi-2-metyylitetrahydropyraani (0,065 g, 16 %), sp. 181 - 183 °C (toistokiteytetty metanolista).
NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,5 - 1,75 (m, 3H) , 2,05 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,85 - 4,0 10 (m, 3H) , 6,7 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).
6-merkapto-l-metyyli-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli väkevää vetykloridihappoa (viisi 15 tippaa) ja vettä (50 ml) , lisättiin sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli di-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahyd-rokinolin-6-yyli)disulfidia (EP-patenttihakemus nro 0 462 812, esimerkki 7; 38,4 g), trifenyylifosfiinia (29 g) ja 1,4-dioksaania (300 ml). Seosta sekoitettiin ym-20 päristön lämpötilassa 30 minuuttia. Seos väkevöitiin haihduttamalla tilavuus puoleen. Jäännös jaettiin etyyli-asetaatin ja 0,5 N vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen . kesken. Vesipitoinen faasi pestiin dietyylieetterillä ja tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 2 lisäämällä laimeaa ; 25 vesipitoista vetykloridihappoa. Hapan seos uutettiin etyy- !'V liasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännösöljy liuotettiin dietyylieetteriin *·* ’ ja heksaania lisättiin. Täten saatiin 6-merkapto-l-metyy li-l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin-2-oni kiinteänä aineena 30 (35,5 g, 92 %) , jota käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
' >it! (2S,4R)-4-(3,5-di fluori fenyyli) - 4-hydroksi-2-πιει·.·. tyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saa- tiin seuraavasti: Käyttäen menetelmää, joka on analoginen EP-patent-• '·· 35 tihakemuksen 0 462 823 esimerkin 9 ensimmäisessä kappa- 109123 32 leessa kuvatun kanssa, jossa käsitellään lähtöaineiden valmistusta, 3,5-difluoribromibentseenistä saatu Grignard-reagenssi saatettiin reagoimaan (2S)-2-metyylitetrahydro-pyran-4-onin kanssa (EP-patenttihakemus nro 0 385 662, sen 5 esimerkki 20) antamaan (2S,4R)-4-(3,5-difluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani 25 %:n saantona, öljynä.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli (2 S,4R)-4-[5-fluori-3-(Ι- ΙΟ metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyy-li]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraania (0,095 g), ka-liumperoksimonosulfaattia (0,22 g), etanolia (2 ml) ja vettä (2 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaa-15 ninen faasi kuivattiin (MgSO,j) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen metyleeni-kloridin ja etyyliasetaatin polaarisuudeltaan kasvavia seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-[5-fluori-3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfo-20 nyyli)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani (0,06 g, 58 %), sp. 151 - 154 °C (toistokiteytettynä heksaanin , ja etyyliasetaatin seoksesta).
: NMR-spektri; 1,22 (d, 3H) , 1,55 - 1,80 (m, 3H) , 2,08 (m, 1H) , 2,69 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,85 - 4,0 : ,·. 25 (m, 3H) , 7,07 (m, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,72 (m,
t I
1H) , 7,8 - 7,9 (m, 2H) .
'(h’ Esimerkki 3 ' 6-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2- onia (0,052 g) lisättiin seokseen, jossa oli (2S,4R)-4-(2-; 30 klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraa- nia (0, 062 g), kaliumkarbonaattia (0,04 g) ja NMP:tä (2 ml). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi i '· 35 33 109123 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSCU) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen petrolieetterin (kp. 40 - 60 °C) ja etyyliasetaatin 1:3 seosta eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-5 metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin- 6-yylitio)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani (0,064 g, 62 %) vaahtona; NMR-spektri: 1,17 (d, 3H) , 1,6 - 1,9 (m, 4H) , 2,05 (m, 1H) , 2,7 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), ' 10 7,05 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (m, 1H).
(2 S,4R)-4-(2-klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Kyllästetty vesipitoinen liuos, jossa oli natrium-15 nitriittiä (6,9 g), lisättiin tipoittain sekoituksenalai-seen liuokseen, jossa oli 2-aminotiatsolia (10 g) väkevässä vetykloridihapossa (50 ml), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 75 minuuttia. Ku-parikloridia (9,9 g) lisättiin annoksittain niin, että re-20 aktiolämpötila pysyi 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia. Seos neutraloitiin lisäämällä 10 N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta. Seos jaettiin dietyylieetterin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, , kuivattiin (MgSO-j) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin . . 25 tislaamalla. Täten saatiin 2-klooritiatsoli (3,95 g, kp.
"V 68 °C 68 mm:ssä elohopeaa).
· 2-klooritiatsolin (0,5 g) liuos dietyylieetterissä * (4 ml) ja n-butyylilitiumia (2,5 M heksaanissa, 1,8 ml), lisättiin samanaikaisesti 10 minuutin aikana dietyylieet- 30 teriin (5 ml), joka oli jäähdytetty -78 °C:seen. Seosta • : sekoitettiin 3,5 tuntia ja annettiin lämmetä -20 °C:seen.
Seos jäähdytettiin uudestaan -78 °C:seen ja lisättiin liu-os, jossa oli (2S) -2-metyylitetrahydropyran-4-onia [EP-patenttihakemus nro 0 385 662 (sen esimerkki 2); 0,43 g) j 35 dietyylieetterissä (4 ml) . Seosta sekoitettiin ja sen an- 34 109123 nettiin lämmetä -10 °C:seen. 5-%:inen vesipitoinen ammoni-umkloridiliuos lisättiin ja seos uutettiin dietyyli-eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 5 pylväskromatografisesti käyttäen petrolieetterin (kp. 40 - 60 °C) ja etyyliasetaatin 1:1 seosta eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-(2-klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani (0,11 g, 13 %) öljyä.
Esimerkki 4 10 3-klooriperoksibentsoehappoa (0,493 g) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli (2S,4R)-4-hydrok-si-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydroki-nolin-6-yylitio)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraania (0,28 g) metyleenikloridissa (5 ml), joka oli jäähdytetty 15 0 °C:seen. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpöti laan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta lisättiin ja seos uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös | 20 puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen petrolieet terin (kp. 40 - 60 °C) ja etyyliasetaatin 1:4 seosta elu-, *: enttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2- (l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisul-fonyyli)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani (0,22 g, 72 %) i . .t 25 öljynä; 1‘V NMR-spektri: 1,20 - 1,22 (d, 3H) , 1,69 - 1,75 (m, 1H) , V,: 1,80 - 1,84 (m, 1H) , 1,88 - 1, 94 (m, 1H) , 2,06 - 2,09 (m, :·: 1 1H), 2,31 (s, 1H), 2,67 - 2,71 (m, 2H) , 2,97 - 3,01 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,87 - 3,95 (m, 3H) , 7,10 - 7,12 (d, V'! 30 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,86 - 7,88 (m, 1H) , 7,96 - 7,99 (m, y 1H>-
Esimerkki 5 » · V! Seosta, jossa oli 6-jodi-l-metyyli-l, 2,3,4-tetra- hydrokinolin-2-onia (1,15 g), (2S,4R)-4-hydroksi-4-(2-mer- : '· 35 kaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydropyraania (0,92 g), 109123 35 kuparikloridia (0,12 g) , kaliumkarbonaattia (1,66 g) ja DMF (40 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 130 °C:ssa 2 i tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi 5 pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetra-! 10 hydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani vaah tona (0,6 g) ; NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,7 (m, 3H) , 2,1 (m, 1H) , 2,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) , 3,9 (m, 3H) , 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 4H).
15 6-jodi-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli l-metyyli-2-okso-l,2-dihydro-kinolin-2-onia (EP-patenttihakemus nro 0 420 511, sen esimerkki 1; 8 g), 10-%:ista palladium/hiilikatalyyttiä (2 g) 20 ja etanolia (60 ml), sekoitettiin 3,5 vetyilmakehän paineessa 24 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen me- > · · · . tyleenikloridin ja dietyylieetterin 9:1 seosta eluenttina.
Täten saatiin l-metyyli-2-okso-l, 2,3, 4-tetrahydrokinolin- . 25 2-oni (7,88 g, 98 %) öljynä.
• » ·
Seosta, jossa oli osa (1,2 g) näin saadusta tuot- • · · teestä, jodimonokloridia (1,9 g) ja jääetikkahappoa (25 *·* ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 80 °C:ssa 2 tuntia.
Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin 30 laimeaan vesipitoiseen natriumtiosulfaattiliuokseen. Seos ’ neutraloitiin lisäämällä natriumbikarbonaattia ja uutet- tiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, » » kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksel-’;· la ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutet- : 35 tiin. Jäännös toistokiteytettiin heksaanin ja etyyliase- • · · 109123 36 taatin seoksesta. Täten saatiin 6-jodi-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni (1,09 g, 51 %); NMR-spektri: (CD3SOCD3) 2,65 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) , 3,2 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (m, 2H).
5 (2S,4R)-4-hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-me- tyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti: n-butyylilitiumia (1,6 M heksaanissa, 28,2 ml) lisättiin sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 2,4-di-10 bromitiofeeniä (J. Org. Chem., 1988, 5J3, 417; 10 g) ja di-etyylieetteriä (150 ml), joka oli jäähdytetty -75 °C:seen. Seosta sekoitettiin -75 °C:ssa 1 tunti. Liuos, jossa oli dimetyylidisulfidia (3,1 g) dietyylieetterissä (10 ml), lisättiin ja seoksen annettiin lämmetä -20 °C:seen yhden 15 tunnin aikana. Seos kaadettiin veteen. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Täten saatiin 4-bromi-2-metyylitiofeeni (8,9 g) .
n-butyylilitiumia (1,6 M heksaanissa, 14,7 ml) li-20 sättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli osa (4,9 g) näin saadusta aineesta dietyylieetterissä (70 ml), joka oli jäähdytetty -70 °C:seen. Seosta sekoitettiin . .·. -70 °C:ssa 30 minuuttia. Liuos, jossa oli (2S) -2-metyyli- ti,: tetrahydropyran-4-onia (2 g) dietyylieetterissä (5 ml), . . 25 lisättiin. Seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 30 minuuttia ja annettiin sitten lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seos kaa- • 1 · ‘•y dettiin veteen. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suola- ’·’ * liuoksella, kuivattiin (MgSO-j) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuu-·/; 30 deltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia elu- ·“*: enttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-(2- t » · metyylitiotien-4-yyli)-tetrahydropyraani (0,65 g); NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,7 (m, 3H) , 2,0 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,1 (m, 2H) : 35 ja (2S,4S)-4-hydroksi-2-metyyli-4-(2-metyylitiotien-4-yy- 37 109123 li)tetrahydropyraani (2,45 g); NMR-spektri: (CDC13+D20) 1,2 (d, 3H) , 1,65 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H), 7,1 (m, 2H).
5 Edeltävän reaktion toistamisen jälkeen seosta, jossa oli näin saatua tuotetta (1,1 g), natriummetaanitio-laattia (0,42 g) ja DMF (20 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 130 °C:ssa 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden 10 kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitet-rahydropyraani nesteenä (0,92 g), jota käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
15 Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 6-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-onia (0,23 g), (2S,4R)-4-hydroksi-4- (3-jodifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraania (0,35 g), kaliumkarbonaattia (0,2 g), kuparikloridia (0,05 g) ja 20 DMF:ää (3 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 120 °C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaet-tiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi . kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistet- tiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan . 25 kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina.
Täten saatiin (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(1-metyy- i i · ·;;/ li-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]- ’·’ ‘ tetrahydropyraani (0,33 g), sp. 135 - 137 °C (toisto- kiteytettynä heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta); !,'·· 30 NMR-spektri: 1,21 (d, 3H) , 1,55 - 1,8 (m, 4H) , 2,1 (m, ·']: 1H) , 2,66 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,93 (d, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 4H) , 7,47 (m, 1H) .
• « 109123 38 (2S, 4R)-4-hydroksi-4-(3-jodifenyyli)-2-metyylitet-rahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti : n-butyylilitiumia (1,5 M heksaanissa, 40 ml) lisät-5 tiin tipoittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1,3-dijodibentseeniä (19,8 g) THF:ssä (200 ml), joka oli jäähdytetty -70 °C:seen. Seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 12 minuuttia. (2S)-2-metyylitetrahydropyran-4-onia (5,7 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin, annettiin lämmetä ympäristön 10 lämpötilaan ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti. Seos tehtiin happamaksi lisäämällä jääetikkahappoa ja di-etyylileetteri ja vesi erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jään-nösliuos dietyylieetterissä (50 ml) lisättiin väkevään rik-15 kihappoon (35-%:inen tilav./tilav., 200 ml), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin ja annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Seos kaadettiin jäämurskaan ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kyl-20 lästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jään-, nös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen . polaarisuudeltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S, 4R)-4-hydroksi-4-(3-: 25 jodifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraani (12 g, 75 %).
| IV Esimerkki 7 ! Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä ·* 2 kuvatun kanssa, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(1- metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyy-V * * i 30 li]tetrahydropyraani hapetettiin antamaan (2S,4R)-4-hyd- I \ V roksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahyd- V*t rokinolin-6-yylisulfonyyli)fenyyli]tetrahydropyraani 82 %:n I » ’ V saantona; ’v’ NMR-spektri: 1,22 (d, 3H) , 1,5 - 1,95 (m, 4H) , 2,1 (m, ’f1·. 35 1H) , 2,66 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,85 - 4,05 » * 109123 39 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 2H).
Esimerkki 8 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis-5 sä 6 kuvatun kanssa, saatettiin l-etyyli-6-merkapto- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni reagoimaan (2S,4R)-4-hydroksi-4-(3-jodifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan (2 S,4R)-4-[3-(l-etyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2-10 metyylitetrahydropyraani 55 %:n saantona, sp. 148 - 149 °C (toistokiteytetty dietyylieetteristä); NMR-spektri: 1,15 - 1,3 (m, 6H), 1,55 - 1,8 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 5H), 6,96 (d, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 4H) , 7,48 (m, 15 1H) .
l-etyyli-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 2-hydroksikinoliinia (12 g), 10-%:ista palladium/hiilikatalyyttiä (5 g) ja etanolia 20 (150 ml), sekoitettiin 5 ilmakehän vetypaineessa 36 tun tia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saatiin ·.·. 1,2,3, 4-tetrahydrokinolin-2-oni (9,0 g), sp. 156 - 158 °C.
Natriumhydridiä (50-%:isena dispersiona mineraali-öljyssä, 0,23 g) lisättiin sekoituksenalaiseen seokseen, , . 25 jossa oli 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-onia (0,64 g), etyy- lijodidia (1,7 ml) ja DM F (5 ml), joka oli jäähdytetty M 0 °C:seen. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpöti- • » · V * laan ja sitä sekoitettiin 90 minuuttia. Seos tehtiin hap pamaksi lisäämällä jääetikkahappoa. Seos jaettiin dietyy-30 lieetterin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin suo- laliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jään- ♦ * · nös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen polaa- • risuudeltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia • t ! '···’ eluenttina. Täten saatiin 1-etyyli-l, 2,3,4-tetrahydroki- 35 nolin-2-oni öljynä (0,7 g, 91 %) .
109123 40
Seosta, jossa oli näin saatua ainetta ja kloori-sulfonihappoa (1,2 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 60 °C:ssa 1 tunti. Seos kaadettiin jäämurskaan ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin 5 (Na2S04) ja haihdutettiin. Täten saatiin l-etyyli-2-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyylikloridi (0,7 g, 70 %), jota käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
Seosta, jossa oli näin saatua ainetta, trimetyyli-silyylikloridia (2,27 ml), kaliumjodidia (3,4 g) ja ase-10 tonitriiliä (20 ml) , sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 72 tuntia. Vettä (200 ml) lisättiin ja seos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8 lisäämällä kaliumkarbonaattia. Nat-riummetabisulfiittia lisättiin annoksittain ruskean värin poistamiseksi, mikä johtui jodin läsnäolosta. Seos uutet-15 tiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Siten saatiin di-(l-etyyli-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli)disulfidi kumina, (0,52 g), jota käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 20 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatun kanssa koskien lähtö aineiden valmistusta, di-(l-etyyli-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yyli) disulfidi pelkistettiin antamaan , ,*. l-etyyli-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni kumina I i » 70 %:n saantona.
. . 25 Esimerkki 9 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis- t > » ’"'I1 sä 4 kuvatun kanssa, (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1- *·’ * metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4- yyli]tetrahydropyraani hapetettiin antamaan (2S,4R)-4-hyd-30 roksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro- ·"*: kinolin-6-sulfonyyli)tien-4-yyli]tetrahydropyraani 52 %:n saantona, sp. 64 - 66 °C ja toistokiteyttämisen jälkeen dietyylieetterin ja metyylikloridin 50:1 seoksesta, sp. 110 °C; f * i * * i i 109123 41 NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,6 - 1,82 (m, 3H), 1,96 - 2,05 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,83 -3,91 (m, 3H) , 7,07 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 1H).
5 Esimerkki 10 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 6 kuvatun kanssa, 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-hydroksi-4-(3-jodife-nyyli)-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan (2S,4R)-10 4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokino-lin-6-yylitio)fenyyli]tetrahydropyraani 25 %:n saantona, sp. 180 - 181 °C (toistokiteytettynä etyyliasetaatista); NMR-spektri: 1,21 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), i 2,64 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,72 (d, 15 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 4H) , 7,45 (m, 1H) , 7,9 (leveä s, 1H).
j 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti: Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 8 20 kolmannessa, neljännessä ja viidennessä kappaleessa kuvatun kanssa koskien lähtöaineiden valmistusta, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni muutettiin vuorostaan: 2-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyylikloridiksi 82 %:n saantona, sp. 205 - 208 °C; di-(2-okso-l,2,3,4-tet- i , , 25 rahydrokinolin-6-yyli)disulfidiksi 95 %:n saantona, sp.
264 - 265 °C; ja 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2- 1 : : : oniksi 70 %:n saantona, sp. 154 - 156 °C.
' Esimerkki 11 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä • / ’; 30 2 kuvatun kanssa, (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(2- ’ ‘: okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]tetrahyd- ropyraani hapetettiin antamaan (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyy-li-4- [3- (2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyy-·;*' li) fenyyli] tetrahydropyraani 51 %:n saantona, sp. 178 - ; 35 180 °C (toistokiteytettynä etyyliasetaaatista) ; 109123 42 NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 3H), 1,9 (s, 1H), 2.1 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,85 (d, 1H), 7,5 (t, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,7 - 7,9 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 8,4 (leveä s, 1H).
5 Esimerkki 12 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 2 kuvatun kanssa, (2S,4R)-4-[3-(l-etyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani hapetettiin antamaan (2S,4R)-4- 10 [3-(l-etyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- yylisulfonyyli)fenyyli]-4-hydroksi-2- metyylitetrahydropyraani 97 %:n saantona, sp. 122 - 124 °C (toistokiteytettynä dietyylieetteristä); NMR-spektri: 1,15 - 1,3 (m, 6H) , 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 15 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 5H), 7.1 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 - 7,75 (m, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 8,12 (m, 1H).
Esimerkki 13 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis- j 20 sä 6 kuvatun kanssa, 7-fluori-6-merkapto-l-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S, 4R) -4-hydroksi-4- (3-jodifenyyli) -2-metyylitetrahydro- t * _·, pyraanin kanssa antamaan (2S, 4R)-4-[3-(7-fluori-l-metyyli- . » · 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hyd- . , 25 roksi-2-metyylitetrahydropyraani 55 %:n saantona, sp. 90 - * * 92 °C (toistokiteytettynä dietyylieetteristä); h!· NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), ·.· * 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,78 (d, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,2 - 7,35 (m, 3H) , 7,45 ;* ,; 30 (m, 1H) .
i # »”*; 7-fluori-6-merkapto-l-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydro- ; : * * kinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seu- ti» • · * ^ raavasti: i * > S » I · » i » * , t t t » j I 109123 S 43
Seosta, jossa oli 2,4-difluoribentsaldehydiä (2,84 g), trimetyylifosfoniasetaattia (4,5 g), kaliumkar bonaattia (3,1 g) ja vettä (2 ml), sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Vettä (50 ml) lisättiin ja 5 sakka eristettiin ja kuivattiin. Täten saatiin metyyli-2,4-difluorisinnamaatti (3,2 g, 80 %), sp. 38 - 40 °C.
Seosta, jossa oli osa (3 g) näin saatua ainetta ja metyyliamiinin (16,5 g) liuosta etanolissa (50 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutettiin 10 ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina. Täten saatiin 2,4-difluori-N- metyylisinnamidi (1,57 g, 45 %), sp. 142 - 143 °C.
Seosta, jossa oli näin saatua ainetta, 10-%:ista 15 palladium/hiilikatalyyttiä (0,2 g) ja etanolia (50 ml), sekoitettiin vedyn ilmakehässä 2 tuntia. Seos suodatettiin ja ! suodos haihdutettiin antamaan 3-(2,4-difluorifenyyli)-N- metyylipropioniamidi (1,46 g, 93 %), sp. 90 - 91 °C.
Natriumhydridiä (60-%:isena dispersiona mineraali-20 öljyssä, 0,3 g) lisättiin annoksittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli annos (1,3 g) N-metyylipropioniamidia , . NMP:ssä (10 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpö- ’·’ · tilassa 3 tuntia ja 60 °C:ssa 30 minuuttia. Seos jäähdy- *·!.' tettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin 25 ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja • (j | haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti : käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia heksaanin ja etyyliase- ;'j·; taatin seoksia eluenttina. Täten saatiin 7-fluori-l-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni (0,38 g, 32 %) kumina.
: 30 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 8 kolmannessa, neljännessä ja viidennessä kappaleessa kuvatun kanssa koskien lähtöaineiden valmistusta, 7-fluori-l- • metyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni muutettiin vuo- : rostaan: 7-fluori-l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokino- ! 109123 44 lin-6-yylisulfonyylikloridiksi 96 %:n saantona, sp. 122 -124 °C; di-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3, 4-tetrahydro-kinolin-6-yyli)disulfidiksi 95 %:n saantona, sp. 163 -165 °C; ja 7-fluori-6-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-5 rokinolin-2-oniksi 83 %:n saantona, sp. 114 - 115 °C.
Esimerkki 14 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 2 kuvatun kanssa, (2S, 4R)-4-[3-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-10 hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani hapetettiin antamaan (2 S,4R)-4-[3-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani 64 %:n saantona, sp. 135 - 138 °C (toistokiteytettynä dietyylieetteristä); 15 NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,7 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,8 - 8,0 (m, 2H), 8,15 (m, 1H).
Esimerkki 15 ! 20 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 6 kuvatun kanssa, 5-fluori-6-merkapto-l-metyyli- .. 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2 S,4R)-4-hydroksi-4-(3-jodifenyyli)-2-'·!·’ metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan (2S, 4R) —4 — [3— (5 — ’”· 25 fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- ·.· j yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani : : : 82 %:n saantona, sp. 141 - 142 °C (toistokiteytettynä hek- saanin ja etyyliasetaatin seoksesta) ; NMR-spektri: 1,2 (d, 3H9, 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 30 2,65 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,78 (d, 1H) , 7,1 (m, 1H) .
T 5-fluori-6-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro- • V kinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seu- : : raavasti: 109123 45
Seosta, jossa oli 2,6-difluoribentsaldehydiä (2,84 g), trimetyylifosfoniasetaattia (4,5 g), kalium- bikarbonaattia (4 g) ja vettä (2 ml), sekoitettiin voimakkaasti ja kuumennettiin 100 °C:ssa 1 tunti. Seos jäähdy-5 tettiin ympäristön lämpötilaan. Vettä (50 ml) ja heksaania (5 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin niin, että liukenematon kumi kiteytyi. Täten saatiin metyyli-2,6-difluori-sinnamaatti (3,2 g, 81 %), sp. 48 - 50 °C.
Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 10 3 kappaleissa 2-5 kuvatun kanssa koskien lähtöaineiden valmistusta, metyyli-2,6-difluorisinnamaatti muutettiin vuorostaan: 2,6-difluori-N-metyylisinnamidiksi 67 %:n saantona, sp. 143 - 145 °C; 3-(2,6-difluorifenyyli)-N-me- : tyylipropioniamidiksi 95 %:n saantona, sp. 115 - 117 °C; 5- 15 fluori-l-metyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oniksi 74 %:n saantona, sp.55 - 57 °C; 5-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyylikloridiksi 79 %:n saantona, sp. 129 - 130 °C; di-(5-fluori-l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yyli)disulfidiksi 91 %:n saan- i 20 tona, sp. 173 - 175 °C; ja 5-fluori-6-merkapto-l-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-2-oniksi 97 %:n saantona, sp. 120 - 123 °C.
Esimerkki 16 '··.* Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä • * 25 2 kuvatun kanssa, (2S,4R)-4-[3-(5-fluori-l-metyyli-2-okso- ;,· · 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2- : : : metyylitetrahydropyraani hapetettiin antamaan (2S,4R)-4-[3- (5-fluori-l-metyyli-2-okso-l, 2,3, 4-tetrahydrokinolin-6- yylisulfonyyli)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropy- : 30 raani 63 %:n saantona, sp. 149 - 151 °C (toistokiteytettynä • » » dietyylieetterin ja etyyliasetaatin seoksesta); NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,55 - 1,9 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H) , j V 2,65 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,9 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,9 - 8,05 :·] 35 (m, 2H) , 8,15 (m, 1H) .
46 109123
Esimerkki 17 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 6 kuvatun kanssa, 8-kloori-6-merkapto-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-5 hydroksi-4-(3-jodifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan (2S,4R)-4-[3-(8-kloori-2-okso-l,2,3,4-tet-rahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitet-rahydropyraani 69 %:n saantona kumina; NMR-spektri: 1,21 (d, 3H) , 1,55 - 1,8 (m, 4H) , 2,1 (m, 10 1H), 2,64 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 3H), 7,5 (m, 1H) , 7,8 (leveä s, 1H).
8-kloori-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti: 15 Liuos, jossa oli 3-klooripropionyylikloridia (19,1 ml) metyleenikloridissa (80 ml), lisättiin tipoit-tain 45 minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2-kloorianiliinia (43 ml) metyleenikloridissa (20 ml), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seosta sekoitet-20 tiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Metyleenikloridia (100 ml) lisät tiin ja seos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin heksaanissa. Täten saatiin :·: : 3,2'-diklooripropionianilidi (39,1 g, 90 %) , sp. 79 - 80 °C.
25 Näin saatu aine lisättiin annoksittain alumiinini : kloridiin (71,4 g) ja seosta sekoitettiin ja se kuumennet- : tiin 120 °C:seen. Kun lisäys oli täydellinen, seosta kuu- mennettiin 120 °C:ssa 4 tuntia. Seos jäähdytettiin 80 °C:seen ja kaadettiin jäämurskaan. Saatu seos uutettiin ; 30 metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyl- !..* lä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivat- tiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Täten saatiin 8-kloori-• * : 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni (28,1 g, 86 %), sp. 107 - 109 °C.
i 109123 ! 47 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 8 kappaleissa 3, 4 ja 5 käytettyjen kanssa koskien lähtöaineiden valmistusta, 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni muutettiin vuorostaan: 8-kloori-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro- 5 kinolin-6-yylisulfonyylikloridiksi 84 %:n saantona, sp. 185 - 189 °C; di-(8-kloori-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin- 6-yyli) disulfidiksi 100 %:n saantona, sp. 156 - 160 °C; ja 8-kloori-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oniksi 74 %:n saantona, sp. 163 - 165 °C (toistokiteytettynä hek-10 saanin ja dietyylieetterin seoksesta).
Esimerkki 18
Natriumhydridiä (50-%:inen dispersio mineraaliöljyssä, 0,05 g) lisättiin annoksittain sekoituksenalaiseen j seokseen, jossa oli (2S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyy- 15 lioksi)-4-[3-(8-kloori-2-okso-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]-2-metyylitetrahydropyraania (0,25 g), me-tyylijodidia (0,105 g) ja DMF:ää (3 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Seos jaettiin laimean vesipitoisen ammoniumkloridiliuoksen ja dietyylieetterin i j 20 kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Seosta, jossa oli näin saatu jäännös ja tetrabutyyliammoniumfluoridia (0,2 M THF:ssä, 5 » · ’·* · ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 70 °C:ssa 2 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-'“· 25 sesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia määriä heksaanin • : ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S, 4R)-4-[3-(8-kloori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yylitio) fenyyli] -4-hydroksi-2-metyylitetrahydro-pyraani (0,18 g, 81 %) kumina; ; 30 NMR-spektri: 1,21 (d, 3H) , 1,55 - 1,8 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H) , 2,58 (m, 2H), 2,8 (m, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 7,04 (m, 1H) , 7,2 - 7,45 (m, 4H) , 7,55 (m, 1H) .
• '/ (2S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-4-[3- (8-kloori-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyy-35 li]-2-metyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtö-aineena, saatiin seuraavasti: 109123 48
Natriumhydridiä (50-%:isena dispersiona mineraali-öljyssä, 0,3 g) lisättiin annoksittain sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli (2S,4R)-4-hydroksi-4-(3-jodifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraania (1,64 g), 1,4,7,10,13-penta- 5 oksasyklopentadekaania (tämän jälkeen 15-kruunu-5, 0,05 g) ja THF (30 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Tert-butyylidimetyylisilyylikloridia (0,9 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 60 °C:ssa 6 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpöti-10 laan ja jaettiin dietyylieetterin ja laimean vesipitoisen ammoniumkloridiliuoksen kesken. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2SO-j) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin 15 seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-(tert-butyyli-dimetyylisilyylioksi)-4-(3-jodifenyyli)-2-metyylitetrahyd-ropyraani (1,9 g, 88 %) öljynä.
Näin saatu aine saatettiin reagoimaan 8-kloori-6-merkapto-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-onin kanssa käyttäen i | 20 menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 6 kuvatun kans sa. Täten saatiin (2S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyy-lioksi)-4-[3-(8-kloori-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-'· : yylitio)fenyyli]-2-metyylitetrahydropyraani 77 %:n saan- tona kumina.
25 Esimerkki 19 ; : : Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis- sä 18 kuvatun kanssa, (2S, 4R)-4-(tert-butyylidimetyyli- .‘j·. silyylioksi)-2-metyyli-4-[3-(2-okso-l, 2,3,4-tetrahydro- kinolin-6-yylitio)fenyyli]tetrahydropyraani saatettiin . . 30 reagoimaan allyylikloridin kanssa ja saatua tuotetta käsi- teltiin tetrabutyyliammoniumfluoridilla antamaan (2S,4R)-;·’ 4- [3- (l-allyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin-6- : ·’: yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani 86 %:n saantona, sp. 107 - 109 °C (toistokiteytettynä di-..’ 35 etyylieetteristä) ; 109123 49 NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3, 85 - 4,05 (m, 3H) , 4,55 (m, 2H), 5,1 - 5,3 (m, 2H), 5,75 - 6,0 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H) , 7,5 (m, 1H) .
5 (2S, 4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-2-me- tyyli-4-[3-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)-fenyyli]tetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin saattamalla 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni reagoimaan (2S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyyli-10 oksi)-4-(3-jodifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 6 kuvatun kanssa. Täten saatiin haluttu lähtöaine 36 %:n saantona kumina.
Esimerkki 20 15 Esimerkissä 19 kuvattu menetelmä toistettiin, paitsi että 3-trimetyylisilyyliprop-2-ynyylibromidia käytettiin allyylikloridin asemesta. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-{3-[2-okso-l-(2-propynyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio]fenyyli}-tetrahydropyraani j 20 22 %:n saantona, sp. 110 - 113 °C (toistokiteytettynä di- etyylieetteristä) ; NMR-spektri: 1,21 (d, 3H) , 1,55 - 1,8 (m, 4H) , 2,1 (m, i 1H) , 2,24 (m, 1H) , 2,7 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 4,7 (d, 1H) , 7,1 - 7,4 (m, 6H) , 7,5 (m, 1H) .
25 Esimerkki 21 • Seosta, jossa oli (2S, 4R) -4-hydroksi-2-metyyli-4- ; .[3-(1-metyyli-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)-fenyyli] tetrahydropyraania (0,15 g), kaliumperoksimonosul-faattia (0,12 g), vettä (1 ml) ja etanolia (2 ml), sekoi-30 tettiin voimakkaasti ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Vettä (10 ml) lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin.
]’·. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen po- laarisuudeltaan kasvavia määriä heksaanin ja etyyliase-35 taatin seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydrok- 109123 50 si-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso-l, 2,3, 4-tetrahydroki-nolin-6-yylisulfinyyli)fenyyli]tetrahydropyraani (0,06 g, 38 %) kumina; NMR-spketri: (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 1,1 (d, 3H) , 1,45 - 1,7 5 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,7 - 4,0 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,4 - 7,65 (m, 5H), 7,88 (m, 1H). Esimerkki 22
Seosta, jossa oli (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)-10 fenyyli]tetrahydropyraania (0,1 g), etikkahappoanhydridiä (1 ml) ja jääetikkahappoa (1 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haih-15 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia määriä heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-asetoksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yylitio)fenyyli]tetrahydropyraani (0,05 g, ! 20 45 %) kumina; NMR-spektri: 1,21 (d, 3H) , 1,65 (m, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 4H) , 2,4 (m, 2H), 2,65 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 3,35 (s, ;.· ; 3H) , 3,7 - 4,05 (m, 3H) , 6,93 (d, 1H) , 7,1 - 7,4 (m, 6H) .
'·/>/· Esimerkki 23 ;··· 25 Seosta, jossa oli (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4- ] [3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)- ; fenyyli] tetrahydropyraania (0,05 g), natriumtiometoksidia , (0,05 g) ja NMPrtä (0,5 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 120 °C:ssa 18 tuntia. Toinen annos natriumtiometoksidia 30 (0,05 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin 120 °C:ssa 24 I '; lisätuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi ]*·*: kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistet- tiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan 35 kasvavia määriä heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia 109123 51
eluenttina. Täten saatiin (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-yylitio)fenyy-li] tetrahydropyraani (0,02 g, 40 %), sp. 134 - 137 °C
(toistokiteytettynä dietyylieetteristä); 5 NMR-spektri; 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,72 (s, 3H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,25 - 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,56 - 7,64 (m, 3H). Esimerkki 24 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis-10 sä 6 kuvatun kanssa, 5-merkapto-l-metyyli-indolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-hydroksi-4-(3-jodife- nyyli)-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan (2 S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-oksoindo-lin-5-yylitio)fenyyli]tetrahydropyraani 55 %:n saantona, 15 sp. 110 - 111 °C (toistokiteytettynä dietyylieetterin ja etyyliasetaatin seoksesta); NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 3,22 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H) , 6,8 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 2H). 20 5-merkapto-l-metyyli-indolin-2-oni, jota käytet tiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti: , . Liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (46 g) veden • · '-·· (5 ml) ja metanolin (55 ml) seoksessa, lisättiin sekoituk- * · · M·' senalaiseen seokseen, jossa oli 2-oksoindoliinia (21,8 g) ·*'· 25 ja metanolia (40 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteessa.
;‘t· I Seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Dimetyylisulfaattia i (77 ml) lisättiin tipoittain seokseen, jota sekoitettiin :’I*: ja jäähdytettiin jäähauteessa. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 3 tuntia. Seos ,·, : 30 suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin * · » etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivat-‘i* tiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl- • väskromatografisesti käyttäen petrolieetterin (kp. 40 - : : 60 °C) ja etyyliasetaatin 7:3 seosta eluenttina. Täten saa- 35 tiin l-metyyli-2-oksoindoliini (18 g, 75 %), sp. 83 - 85 °C.
i * 52 1 09 1 23
Annos näin saatua ainetta (1 g) lisättiin annoksittain kloorisulfonihappoon (6,2 ml), jota sekoitettiin ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja kuumennettiin sitten 60 °C:seen kahdeksi 5 tunniksi. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, kaadettiin jään ja veden seokseen ja uutettiin dietyylieette-rillä. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO/j) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografisesti käyttäen petrolieetterin (kp. 40 -10 60 °C) ja etyyliasetaatin 33:17 seosta eluenttina. Täten saatiin 1-metyyli-2-oksoindolin-5-yylisulfonyylikloridi (1,6 g, 87 %), sp. 159 °C.
Annos (0,95 g) näin saatua ainetta lisättiin vesipitoiseen vetyjodihappoon (57 %, 2,7 ml) ja seosta sekoi-15 tettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja natriummetabisul-fiittia lisättiin annoksittain ruskean värin poistamiseksi, mikä johtui jodista. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja kyllästetyn vesipitoisen natriummetabisulfiittiliuoksen 20 kesken. Saostui sakka, joka eristettiin ja kuivattiin. Täten saatiin di-(l-metyyli-2-oksoindolin-5-yyli)disulfidi (0,6 g, 44 %), sp. 155 °C.
:·! : Trifenyylifosfiinia (0,865 g) lisättiin seokseen, jossa oli di-(l-metyyli-2-oksoindolin-5-yyli) disulfidia 25 (1 g), vettä (25 ml) ja 1,4-dioksaania (15 ml) ja seosta : : | sekoitettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa 16 tuntia. Orgaa- j ninen liuotin haihdutettiin ja seos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 lisäämällä 2 N vesipitoista natriumhydroksi-diliuosta. Emäksinen liuos pestiin metyleenikloridilla ja _.t . 30 tehtiin happamaksi lisäämällä 2 N vesipitoista vetyklori- (.. dihappoa. Vesipitoinen seos uutettiin metyleenikloridilla.
;*’ Saatu orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin : ’ : (MgSCM) ja haihdutettiin. Täten saatiin 5-merkapto-l-me- tyyli-indolin-2-oni (0,83 g, 82 %), sp. 100 - 101 °C.
» „ 109123
Esimerkki 25 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 5 kuvatun kanssa, 7-fluori-6-jodi-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-5 hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydropy-raanin kanssa antamaan 4-[2-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]-4-hydrok-si-2-metyylitetrahydropyraani 85 %:n saantona kumina; NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1, 55 - 1, 85 (m, 4H) , 2,1 (m, 10 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) , 3,85 - 4,05 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,25 (m, 2H).
7-fluori-6-jodi-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokino-lin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti : 15 Seosta, jossa oli 7-fluori-l-metyyli-l,2,3,4- tetrahydrokinolin-2-o (0,4 g), jodimonokloridia (0,6 g) ja jääetikkahappoa (3 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 80 °C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, kaadettiin laimeaan vesipitoiseen natriummetabisul-20 fiittiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuu-i deltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina. Täten saatiin 7-fluori-6-jodi-l-metyyli-:**: 25 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni (0,45 g, 66 %),sp. 125 - : 126 °C (toistokiteytettynä heksaanin ja dietyylieetterin : ;·. seoksesta) .
Esimerkki 26
Seosta, jossa oli 7-fluori-6-merkapto-l-metyyli-, . 30 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-onia (0,25 g), (2S,4R)—4—(2— klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraa- ··' nia (0,22 g), kaliumkarbonaattia (0,2 g) ja DMF (2 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa 2 tuntia. Seos » · jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyli-35 asetaatin ja veden kesken. Orgaaninen liuos kuivattiin
• I
109123 54 (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-[2-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-5 tetrahydrokinolin-6-yylitio)tiatsol-5-yyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraani (0,25 g, 61 %) kumina; j NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,55 - 2,1 (m, 4H), 2,2 (s, 1H), | 2,65 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,8 - 4,0 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).
10 Esimerkki 27 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 26 kuvatun kanssa, paitsi että NMP:tä käytettiin DMF:n asemesta reaktioliuottimena, 5-merkapto-l-metyyli-indolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-(2-klooritiatsol-5-15 yyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa anta maan (2 S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-indolin-5-yylitio)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani 27 %:n saantona, sp. 140 °C; NMR-spektri: 1,17 - 1,19 (d, 3H) , 1,63 - 1, 69 (m, 1H) , 20 1,73 - 1, 78 (m, 1H) , 1, 82 - 1,87 (m, 1H) , 1,91 (s, 1H) , 1,98 - 2,04 (m, 1H) , 3,24 (s, 3H) , 3,56 (s, 2H) , 3,84 - 3,89 (m, 3H) , 6, 86 - 6, 88 (d, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,52 - :.i : 7,53 (m, 1H) , 7,61 - 7,63 (m, 1H) .
M,‘ Esimerkki 28 "! 25 Kalium tert-butoksidia (1,66 g) lisättiin annok- i sittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli (2S,4R)- « · · · | 4-hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydro- t < i · .'j*. pyraania (3,15 g) DMS0:ssa (25 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa viisi minuuttia. 5-bromi-l-metyy-. 30 li-indolin-2-onia (3,71 g) ja tetrakis(trifenyylifosfii- * » i ni) palladiumia (0) (1,59 g) lisättiin ja seosta kuumennet- » * ;·’ tiin 100 °C:ssa 75 minuuttia. Seos jäähdytettiin ympäris- tön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja jää-vesi-: * * *: seoksen kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, 35 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 109123 55 pylväskromatografisesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia petrolieetterin (kp. 40 - 60 °C) ja etyyliasetaatin j seoksia eluenttina. Näin saatu aine lisäpuhdistettiin pyi- s väskromatografisesti käyttäen metyylikloridin ja asetonin 5 5:1 seosta eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-
metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-oksindolin-5-yylitio)tien-4-yy-li]tetrahydropyraani (2,45 g, 48 %) , sp. 125 - 127 °C
(toistokiteytettynä dietyylieetteristä, joka sisälsi muutamia tippoja metyleenikloridia) ja sp. 129,5 - 130,5 °C 10 lisätoistokiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista; NMR-spektri: 1,15 (d, 3H) , 1,70 (m, 4H) , 1,95 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,40 (s, 2H) , 3,85 (m, 3H) , 6,68 (d, 1H) , 7,18 (m, 3H), 7,27 (d, 1H).
5-bromi-l-metyyli-indolin-2-oni, jota käytettiin 15 lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Bromia (3,36 ml) lisättiin kaliumbromidin (15,55 g) liuokseen vedessä (57 ml). Saatu seos lisättiin tipoit-tain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli l-metyyli-2-oksoindoliinia (9,58 g) vedessä (285 ml), joka oli kuu-20 mennettu 80 °C:seen. Kun lisäys oli täydellinen, seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sakka eristettiin. Näin saatu aines liuotettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen : liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin .:,: (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs- » 25 kromatografisesti käyttäen petrolieetterin (kp. 40 - 60 °C) ja dietyylieetterin 1:1 seosta eluenttina. Täten : saatiin 5-bromi-l-metyyli-indolin-2-oni (11,3 g, 77 %) , /;·, sp. 134 - 135 °C.
Esimerkki 29 , , 30 n-butyylilitiumia (1,6 M heksaanissa, 1,4 ml) li-
1 I
sättiin tipoittain liuokseen, jossa oli (2S,4R)-4-(tert-*;·* butyylidimetyylisilyylioksi) -2-metyyli-4- (2-tienyyli) tet- rahydropyraania (0,624 g) THF:ssä (20 ml), joka oli jääh-dytetty -50 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin -25 °C:ssa 35 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin uudestaan -70 °C:seen ja 109123 56 liuos, jossa oli di-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yyli)disulfidia (0,8 g) THFissä (20 ml), lisät-| tiin. Seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 1 tunti ja annettiin sitten lämmetä 0 °C:seen. Seos jaettiin dietyylieetterin 5 ja kyllästetyn vesipitoisen ammoniumkloridiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin 5:1 seosta eluenttina. Näin saadun jäännöksen (0,55 g) liuos 10 THF:ssä (20 ml) jäähdytettiin 0 °C:seen ja tetrabutyyli-ammoniumfluoridia (1 M THFissä, 1,6 ml) lisättiin. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Seos jaettiin dietyylieetterin ja kyllästetyn ! vesipitoisen natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaani- 15 nen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin 3:7 seosta eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)-| 20 tien-5-yyli]tetrahydropyraani (0, 393 g, 48 %) , sp. 50 - 52 °C.
, (2S,4R)-4- (tert-butyylidimetyylisilyyljoksi)-2-me- • * '**· tyyli-4-(2-tienyyli) tetrahydropyraani, jota käytettiin ’·'<·’ lähtöaineena, saatiin seuraavasti: *"· 25 Liuos, jossa oli (2 S)-2-metyylitetrahydropyran-4- j · · ·,· | onia (0, 627 g) tolueenissa (1 ml), lisättiin Grignard-rea- : genssiin, joka oli valmistettu 2-bromitiofeenistä (0,82 g) ja magnesiumlastuista (0,15 g) dietyylieetterissä (7 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 90 minuuttia.
,·. ; 30 Seos jaettiin dietyylieetterin ja kyllästetyn vesipitoisen ammoniumkloridiliuoksen kesken. Orgaaninen liuos pestiin T suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin.
• ’,· Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen : : heksaanin ja etyyliasetaatin 5:1 seosta eluenttina. Täten 35 saatiin: 109123 57 (2 S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-(2-tienyyli)tetrahydropy-raani (0,48 g, 48 %) ja vastaava (2S,4S)-isomeeri (0,35 g, 35 %) .
Edeltävän vaiheen toistamisen jälkeen lisättiin 5 liuos, jossa oli (2S, 4R)-isomeeriä (0,81 g) THFrssä (22 ml), sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli kalium-hydridiä (35-%:isena dispersiona mineraaliöljyssä, 0,56 g), 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaania (tämän jälkeen 18-kruunu-6, 0,012 g) ja THF (4 ml), jota oli 10 jäähdytetty jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli tert-butyylidimetyy-lisilyylikloridia (0,685 g) THF:ssä (4 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Seos jaettiin dietyylieetterin ja kyllästetyn vesipitoisen natrium-15 bikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin 10:1 seosta eluenttina. Täten saatiin (2 S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-2- j 20 metyyli-4-(2-tienyyli)tetrahydropyraani (0,63 g, 50 %) öl- j ynä; . NMR-spektri: 0,3 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 1,18 (d, 3H) , 1,6 - 1,72 (m, 1H) , 1,96 - 2,13 (m, 3H) , 3,61 - 3,95 (m, :..V 3H) , 6,7 - 6,98 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) .
· 25 Esimerkki 30 ;,· f Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis- : sä 4 kuvatun kanssa, (2S, 4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1- metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio) tien-5-yyli]tetrahydropyraani hapetettiin antamaan (2S,4R)-4-hyd-.·, : 30 roksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l, 2,3, 4-tetrahydro- kinolin-6-yylisulfonyyli) tien-5-yyli] tetrahydropyraani 59 %:n saantona, sp. 80 - 82 °C. i ’,· Esimerkki 31 • i > : : Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis- ;·[ 35 sä 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydro- 109123 58 kinolin-2-oni saatettiin reagoimaan 4-hydroksi-4-(2-mer-kaptotien-4-yyli)-2,6-dimetyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan 4-hydroksi-2,6-dimetyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahyd-5 ropyraani 62 %:n saantona, vaahtona; NMR-spektri: 1,2 (d, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 5H); hydroksiryhmän kanssa ja kukin metyyliryhmä oli cis-ase-massa.
10 4-hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2,6-dimetyy- litetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, valmistettiin seuraavasti:
Menetelmät, joita kuvattiin esimerkin 5 kahdessa viimeisessä kappaleessa koskien lähtöaineiden valmistusta, 15 toistettiin, paitsi että 2,6-dimetyylitetrahydropyran-4-onia käytettiin (2S)-2-metyylitetrahydropyran-4-onin asemesta. Täten saatiin haluttu lähtöaine nesteenä, joka käytettiin välittömästi johtuen sen taipumuksesta hapettua vastaavaksi disulfidiksi.
20 Esimerkki 32 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkin 5 menetelmän kanssa, 6-jodi-l-metyyli-l,2-dihydrokinolin-*·' : 2-oni (EP-patenttihakemus nro 0 420 511, sen esimerkki 1) saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-hydroksi-4-(2-merkapto-25 tien-4-yyli)-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan : : (2S, 4R) -4-hydroksi-2-metyyli-4- [2- (l-metyyli-2-okso-l, 2- : dihydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani dj*. 65 %:n saantona, vaahtona; NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,6 (s, 1H) , 1,7 - 1,9 (m, 3H), ,·, . 30 2,1 (m, 1H), 3,7 (s, 3H) , 4,0 (m, 3H) , 6,7 (d, 1H) , 7,3 (d, 3H) , 7,5 (m, 3H) .
Esimerkki 33 • Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis- sä 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l,8-dimetyyli-l,2,3,4-35 tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4- “ i j 109123 59 hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydropy-raanin kanssa antamaan (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-j (1,8-dimetyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli- tio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani 60 %:n saantona, vaahtona; 5 NMR-spektri; 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, 1H), 1,65 - 1,9 (m, 4H), 2,1 (m, 1H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (q, 2H) , 2,8 (q, 2H) , 3,3 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (d, 2H).
6-jodi-l,8-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti: 10 Seosta, jossa oli 8-metyylikinoliinia (7 g) , me- tyylijodidia (17 ml) ja asetonitriiliä (30 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 60 °C:ssa kahdeksan päivää. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin dietyy-lieetteriä (100 ml) . Sakka eristettiin ja pestiin di-15 etyylieetterillä. Näin saatiin 1,8-dimetyylikinoliniumjo- didi (12 g).
Näin saatu aine lisättiin anoksittain sekoituksen-alaiseen liuokseen, jossa oli kaliumferrisyanidia (51 g) vesipitoisessa natriumhydroksidiliuoksessa (10 % paino/ 20 tilav., 120 ml), joka oli jäähdytetty n. 5 °C:seen. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen liuos • · : pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Täten saatiin 1,8-dimetyyli-l, 2-dihydroki-25 nolin-2-oni (6 g, 79 %); NMR-spektri: (CD3SOCD3) 2,7 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 6,6 (d, 1H) , 7,1 (t, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) .
Seosta, jossa oli näin saatua ainetta, 10-%:ista palladium/hiilikatalyyttiä (2 g) ja etanolia (200 ml), se-,·, ; 30 koitettiin viiden vetyilmakehän paineessa 36 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 1,8-dimetyyli- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni (5,4 g, 88 %).
| Seosta, jossa oli annos (0,28 g) näin saatua ai- : netta, jodimonokloridia (0,27 g) ja jääetikkahappoa (3 >.] 35 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 80 °C:ssa 3 tuntia. Li- i 109123 60 saannos (0,27 g) jodimonokloridia lisättiin ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin ympä-! ristön lämpötilaan ja kaadettiin kyllästettyyn vesipitoi seen natriumbikarbonaattiliuokseen. Saatu seos uutettiin 5 etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO,j) ja haihdutettiin. Täten saatiin 6-jodi-l,8-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokino-lin-2-oni (0,38 g, 79 %) .
NMR-spektri: 2,3 (s, 3H) , 2,5 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,3 10 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H).
Esimerkki 34 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 4 kuvatun kanssa, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-I (1,8-dimetyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- 15 yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani hapetettiin antamaan (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1,8-dimetyyli-2-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli)tien-4-yyli]tetrahydropyraani 77 %:n saantona; NMR-spektri: 1,2 (m, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 20 2,4 (s, 3H) , 2,6 (q, 2H) , 2,9 (q, 2H) , 3,4 (s, 3H) , 3,9 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H).
Esimerkki 35 : Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis- sä 5 kuvatun kanssa, 8-fluori-6-jodi-l-metyyli-l,2,3,4-: · * 25 tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4- • hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydropy- : .·. raanin kanssa antamaan (2S, 4R) -4-(2-(8-fluori-l-metyyli-2- okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio) tien-4-yyli] -4-hyd-roksi-2-metyylitetrahydropyraani 40 %:n saantona, vaahtona; . . 30 NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,7 (m, 6H) , 2,1 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H) , 3,4 (d, 3H) , 3,9 (m, 3H) , 6,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
8-fluori-6-jodi-l-metyyli-l, 2,3, 4-tetrahydrokino-lin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraa-35 vasti: < * r I » i 109123 61
Muurahaishappoa (3 g) lisättiin tipoittain etikka-happoanhydridiin (5,4 g), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia ja kuumennettiin sitten 55 °C:seen kahdeksi tunniksi. Seos jäähdytettiin 5 ympäristön lämpötilaan. THF (5 ml) ja liuos, jossa oli 2-fluorianiliinia (2,22 g) THF:ssä (15 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Seos haihdutettiin antamaan 2'-fluoriformanilidi (2,8 g), jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
10 Boraani:dimetyylisulfidikompleksia (5 ml) lisät tiin tipoittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2'-fluoriformanilidia (2,8 g) THF:ssä (12 ml), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 2,5 15 tuntia. Seos jäähdytettiin uudestaan 0 °C:seen ja metano-lia (8 ml) lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti. Seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 lisäämällä kloorivetykaasua ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Seos haihdutettiin 20 ja jäännös jaettiin dietyylieetterin ja laimean vesipitoi-! sen natriumhydroksidiliuoksen kesken. Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO-a) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-’ ·' sesti käyttäen heksaania eluenttina. Täten saatiin 2-fluo- 25 ri-N-metyylianiliini (1,59 g, 59 %) nesteenä.
• I
; Edeltävien vaiheiden toistamisen jälkeen 2-fluori- ::: N-metyylianiliinia (3,8 g) lisättiin tipoittain sekoituk- senalaiseen liuokseen, jossa oli 3-klooripropionyyliklori-dia (1,93 g) metyleenikloridissa (30 ml), joka oli jäähdy-, ; 30 tetty 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja
. säilytettiin 3 °C:ssa 16 tuntia. Seos pestiin kylmällä 1 N
’J vetykloridihappoliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, ! : kuivattiin (MgSO,}) ja haihdutettiin. Täten saatiin 3-kloo- ; : ri-2'-fluori-N-metyylipropionianilidi (3,74 g, 57 %).
35 109123 62 Näin saatu aine lisättiin annoksittain alumiini-kloridiin (7,46 g) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytettiin n. 80 °C:seen ja kaadettiin jäämurskaan. Saatu seos uutettiin dietyylieet-5 terillä. Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin 10:3 seosta eluenttina. Täten saatiin 8-fluori-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni 10 (1,84 g, 60 %); NMR-spektri: 2,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,5 (d, 3H) , 7,0 (m, 3H) .
Seosta, jossa oli näin saatua tetrahydrokinolin-2-onia, jodimonokloridia (2,15 g) ja jääetikkahappoa (30 15 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 80 °C:ssa 16 tuntia. Lisäannos (1,65 g) jodimonokloridia lisättiin ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin hitaasti kyllästettyyn vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuokseen. Seos uutet-j 20 tiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestiin vedellä 1 ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSOi) ja haihdutettiin.
Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen : heksaanin ja etyyliasetaatin 10:3 seosta eluenttina. Täten saatiin 8-fluori-6-jodi-l-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydrokino-25 lin-2-oni (1,1 g, 36 %) ; : NMR-spektri: 2,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,4 (s, 3H) , 7,2 j ;·. (m, 2H) .
Esimerkki 36 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä . , 30 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroki- nolin-2-oni saatettiin reagoimaan 4-hydroksi-4-(2-merka-·“’ ptotien-4-yyli)-2,2-dimetyylitetrahydropyraanin kanssa an- tamaan 4-hydroksi-2,2-dimetyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahyd-35 ropyraani 72 %:n saantona, vaahtona; I 109123 I 63 NMR-spektri: 1,2 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,7 - 1,8 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,6 - 2,68 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) , 3,7 - 3,8 (m, 1H) , 4,02 - 4,18 (m, 1H), 6,85 - 7,2 (m, 3H), 7,28 (m, 2H).
5 4-hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2,2- dimetyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti: n-butyylilitiumia (1,4 M heksaanissa, 4,2 ml) lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa 10 oli 4-bromi-2-metyylitiofeeniä (1,24 g) dietyylieetterissä (35 ml), joka oli jäähdytetty -85 °C:seen. Seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 1 tunti. Liuos, jossa oli 2,2-dimetyy-litetrahydropyran-4-onia (EP-patenttihakemus nro 0 375 404, • sen esimerkki 48; 0,75 g) dietyylieetterissä (5 ml), li- | 15 sättiin. Seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 1 tunti ja annet tiin sitten lämmetä -30 °C:seen. Seos kaadettiin seokseen, jossa oli jäitä ja kyllästettyä vesipitoista ammoniumklo-ridiliuosta. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 20 pylväskromatografisesti käyttäen heksaanin ja etyyliase taatin 10:3 seosta eluenttina. Täten saatiin 4-hydroksi-2,2-dimetyyli-4-(2-metyylitiotien-4-yyli)tetrahydropyraani '·} (1,0 g, 66 %) .
NMR-spektri: 1,2 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,57 - 1,85 (m, "· 25 3H) , 2,0 - 2,2 (m, 1H) , 2,5 (s, 3H) , 3,7 - 3,8 (m, 1H) , 4,0 - 4,2 (m, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) .
: Seosta, jossa oli annos (0,27 g) näin saatua ainet- ta, natriummetaanitiolaattia (0,28 g) ja DMF (3 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 130 °C:ssa 40 minuuttia. Seos ,: 30 jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyli- asetaatin ja laimean vesipitoisen sitruunahappoliuoksen kesken. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivatt-• ',· iin (MgS04) ja haihdutettiin. Täten saatiin 4-hydroksi-4- : (2-merkaptotien-4-yyli)-2,2-dimetyylitetrahydropyraani, .35 jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
» ! 64 109123
Esimerkki 37 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 4 kuvatun kanssa, 4-hydroksi-2,2-dimetyyli-4-[2-(1-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli] tet-5 rahydropyraani hapetettiin antamaan 4-hydroksi-2,2-dime- tyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yy-lisulfonyyli)tien-4-yyli]tetrahydropyraani 95 %:n saantona; NMR-spektri: 1,2 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,65 (m, 1H) , 1,8 10 (s, 2H) , 2,02 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 4,05 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (m, 1H).
Esimerkki 38 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 15 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroki- nolin-2-oni saatettiin reagoimaan 4-hydroksi-4-(2-merkap-totien-4-yyli)-2,6-dimetyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan 4-hydroksi-2,6-dimetyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio) tien-4-yyli]tetrahyd-20 ropyraani 28 %:n saantona; NMR-spektri: 1,1 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,5 (leveä s, 1H), 1,7 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,79 (m, 2H) , 3,25 i (s, 3h) , 4,15 (m, 2H) , 6,8 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 2H) .
25 4-hydroksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2,6-dimetyyli- :tetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin * « * · j seuraavasti:
Menetelmät, joita kuvattiin esimerkissä 36 koskien lähtöaineiden valmistusta, toistettiin, paitsi että 2,6-. , 30 dimetyylitetrahydropyran-4-onia käytettiin 2,2-dimetyyli- tetrahydropyran-4-onin asemesta. Täten saatiin haluttu • · *··’ lähtöaine, jota käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
·; Esimerkki 39 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis-,.· 35 sä 4 kuvatun kanssa, 4-hydroksi-2,6-dimetyyli-4-[2-(1- i „ 109123 65 metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani hapetettiin antamaan 4-hydroksi-2,6-dimetyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin- 6-yylisulfonyyli)tien-4-yyli]tetrahydropyraani 83 %:n saan-5 tona; NMR-spektri: 1,2 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 1,5 - 2,0 (m, 5H) , 2,12 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,2 (m, 2H) , 7,08 (m, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,75 (m, 1H), 7,88 (m, 1H).
10 Esimerkki 40 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokino-lin-2-oni saatettiin reagoimaan 3-hydroksi-3-(2-merkapto-tien-4-yyli)-8-oksabisyklo[3.2.1]oktaanin kanssa antamaan 15 3-hydroksi-3-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokino-lin-6-yylitio)tien-4-yyli]-8-oksabisyklo[3.2.1]oktaani 28 %:n saantona.
NMR-spektri: 1,7 - 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 20 7,0 - 7,2 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H).
3-hydroksi-3-(2-merkaptotien-4-yyli)-8-oksabisyklo [3 . 2 . 1] oktaani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin : seuraavasti:
Seosta, jossa oli 8-oksabisyklo [3.2.1] okt-6-en-3-:··.* 25 onia (J, Chem, Res. (S), 1981, 246; 3,2 g), 10-%:ista pal- : ladium/hiilikatalyyttiä (0,45 g), vettä (2 ml) ja etanolia | (25 ml) , sekoitettiin vedyn ilmakehässä 5 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin di-etyylieetterin ja suolaliuoksen kesken. Orgaaninen faasi , . 30 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Täten saatiin 8-oksa- _* bisyklo [3.2.1] oktan-3-oni (2,84 g).
·*·' Menetelmät, joita kuvattiin esimerkin 36 osassa, joka koski lähtöaineiden valmistusta, toistettiin, paitsi että 8-oksabisyklo[3.2.1]oktan-3-onia käytettiin 2,2-di-35 metyylitetrahydropyran-4-onin asemesta. Täten saatiin 3- • » » 109123 66 hydroksi-3-(2-merkaptotien-4-yyli)-8-oksabisyklo[3.2.1]— oktaani 35 %:n saantona.
Esimerkki 41 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 5 26 kuvatun kanssa, paitsi että katalyyttinen määrä (0,01 g) kaliumjodidia lisättiin reaktioseokseen, 6-mer-kapto-l-metyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan 4-(2-klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2,2-di-metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan 4-hydroksi-2,2-10 dimetyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin- 6-yylitio)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani 92 %:n saantona, vaahtona; NMR-spektri: 1,05 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,55 - 1,9 (m, 4H), 2,55 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) , 3,55 (m, 1H) , 3,85 15 (m, 1H), 5,6 (leveä s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 4H).
4-(2-klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2,2-dimetyy-litetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti: 2-klooritiatsolin (0,75 g) liuos dietyylieetterissä 20 (8 ml) ja n-butyylilitiumia (1,4 M heksaanissa, 4,5 ml) li sättiin samanaikaisesti, mutta erikseen dietyylieetteriin (8 ml), joka oli jäähdytetty -80 °C:seen. Seosta se-: koitettiin -75 °C:ssa 10 minuuttia ja annettiin sitten läm- metä -30 °C:seen. Seos jäähdytettiin uudestaan -80 °C:seen 25 ja liuos, jossa oli 2,2-dimetyylitetrahydropyran-4-onia : (0,76 g) dietyylieetterissä (5 ml), lisättiin. Seosta se- ; koitettiin ja sen annettiin lämmetä -30 °C:seen. Seos kaa- dettiin seokseen, jossa oli jäitä ja kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta. Orgaaninen liuos pestiin , , 30 suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO<i) ja haihdutettiin. Jään- nös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen heksaa-
t I
··-* nin ja etyyliasetaatin 10:3 seosta eluenttina. Täten saa- tiin 4-(2-klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2,2-dimetyy-litetrahydropyraani (0,67 g, 46 %) öljynä; 35 67 1 09 1 23 NMR-spektri: 1,2 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,8 - 2,15 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 7,38 (s, 1H).
Esimerkki 42 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 5 2 kuvatun kanssa, paitsi että katalyyttinen määrä (0,01 g) kaliumjodidia lisättiin reaktioseokseen, 6-merkapto-l-me-tyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan 4-(2-klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2,6-dimetyylitet-rahydropyraanin kanssa antamaan 4-hydroksi-2,6-dimetyyli-4-10 [2-(l-metyyli-2-okso-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)- tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani 53 %:n saantona, vaahtona; NMR-spektri: 1,2 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 1,7 - 1,9 (m, 3H) , 2,15 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 4,18 ; (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,55 (m, 1H).
15 4-(2-klooritiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2,6-dimetyyli- tetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Menetelmä, jota kuvattiin esimerkin 41 osassa koskien lähtöaineiden valmistusta, toistettiin, paitsi että | 20 2,6-dimetyylitetrahydropyran-4-onia käytettiin 2,2-dime- 1 tyylitetrahydropyran-4-onin asemesta. Täten saatiin haluttu lähtöaine 77 %:n saantona.
NMR-spektri: 1,2 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 1,7 - 2,0 (m, 3H) , ; 2,16 (m, 2H) , 4,2 (m, 2H) , 7,38 (s, 1H) .
;·· 25 Esimerkki 43 • Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä ; ,·, 5 kuvatun kanssa, 7-jodi-l-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- bentso[b]atsepin-2-oni saatettiin reagoimaan 3-hydroksi-3-(2-merkaptotien-4-yyli)-8-oksabisyklo[3.2.1]oktaanin kanssa 30 antamaan 3-hydroksi-3-[2-(l-metyyli-2-okso-2,3, 4,5-tetrahyd-ro-lH-bentso [b] atsepin-7-yylitio) tien-4-yyli]-8-oksabisyklo-[3.2.1] oktaani 85 %:n saantona, öljynä; NMR-spektri: 1,75 - 1,9 (m, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , ,···. 2,25 - 2,4 (m, 6H) , 2,65 (t, 2H) , 3,3 (s, 3H) , 4,5 (m, 2H) , '·' 35 7,08 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) .
68 109123 7-jodi-l-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]-atsepin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti :
Natriumatsidia (3,9 g) lisättiin annoksittain yh-5 den tunnin aikana sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-l-onia (8 g) ja polyfosforihap-poa (110 ml). Seos lämmitettiin hitaasti 50 °C:seen ja sitä sekoitettiin 5 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin seokseen, jossa oli jäitä ja 10 vettä. Seos neutraloitiin lisäämällä väkevää (40-%:ista paino/tilav.) vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSOi) ja haihdutettiin. Jäännös tri-j turoitiin dietyylieetterissä. Täten saatiin 2,3,4,5-tetra- 15 hydro-lH-bentso[b]atsepin-2-oni (5,4 g), sp. 137 - 139 °C.
Natriumhydridiä (60-%:inen dispersio mineraali-öljyssä, 0,82 g) lisättiin annoksittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 5-tetrahydro-lH-bentso[b]atse-i pin-2-onia (3 g) DMF:ssä (100 ml), joka oli jäähdytetty 20 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 10 °C:ssa 1 tunti. Liuos, jossa oli metyylijodidia (2,64 g) THF:ssä (8 ml), lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-: lassa 2 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen liuos pestiin 25 vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös ; puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen tolueenin i » * i : ja etyyliasetaatin 1:1 seosta eluenttina. Täten saatiin 1- ", metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-2-oni (2,25 g, 69 %) nesteenä.
, 30 Seosta, jossa oli annos (2 g) näin saatua ainetta, jodia (1,27 g), jodihappoa (1,86 g), väkevää rikkihappoa (1,5 ml) ja etikkahappoa (8,5 ml), sekoitettiin ja kuumen-; nettiin 95 °C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja kyllästetyn ve-35 sipitoisen natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen 109123 69 liuos pestiin vesipitoisella natriumtiosulfaattiliuok-sella, kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin 3:2 seosta eluenttina. Täten saatiin 7-jo-5 di-l-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-2-oni (2,1 g), sp. 124 - 126 °C.
Esimerkki 44 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 4 kuvatun kanssa, 3-hydroksi-3-[2-(l-metyyli-2-okso-10 2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7-yylitio)tien-4- yyli]-8-oksabisyklo[3.2.1]oktaani hapetettiin antamaan 3-hydroksi-3-[2-(l-metyyli-2-okso-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7-yylisulfonyyli)tien-4-yyli]-8-oksabi-syklo[3.2.1]oktaani 73 %:n saantona; 15 NMR-spektri: (CDC13 + CD3CO2D) 1,8 - 2,0 (m, 4H) , 2,2 - 2,4 (m, 8H), 2,75 - 2,86 (t, 2H) , 3,4 (s, 3H) , 4,5 - 4,6 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7.95 (m, 1H).
Esimerkki 45 20 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis sä 6 kuvatun kanssa, 6-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-oni saatettiin reagoimaan (2SR,4RS)-2-: etyyli-4-hydroksi-4-(3-jodifenyyli)tetrahydropyraanin kanssa antamaan (2SR, 4RS)-2-etyyli-4-hydroksi-4-[3-(1-:"i 25 metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)fenyy- li]tetrahydropyraani 63 %:n saantona kumina; ; . NMR-spektri: 0,95 (t, 3H), 1,4 - 1,8 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), ! \ 2,65 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 30 4H), 7,5 (m, 1H).
(2SR, 4RS) -2-etyyli-4-hydroksi-4- (3-jodifenyyli) tet- • * *; rahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin tois- : tamalla esimerkin 6 osa, joka koski lähtöaineiden val- mistusta, paitsi että 2-etyylitetrahydropyran-4-onia (Chem. 35 Per., 1955,88, 1053) käytettiin (2S)-2-metyylitet- ! » » i 70 109123 rahydropyran-4-onin asemesta. Täten saatiin haluttu lähtöaine 63 %:n saantona, öljynä.
Esimerkki 46 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 5 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l-metyyli-2-okso-l, 2,3, 4-tetra- hydrokinatsoliini saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-4-(3-merkaptofenyyli)-2-me-tyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan (2 S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-10 okso-1,2,3,4-tetrahydrokinatsolin-6-yylitio)fenyyli]tet- rahydropyraani 41 %:n saantona, vaahtona. Seosta, jossa oli näin muodostunutta ainetta (0,12 g) ja tetrabutyyli-ammoniumfluoridia (1 M THF:ssä, 5 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdy-15 tettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2SOi) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti käyttäen polaarisuudeltaan kasvavia metyleenikloridin ja metanolin seoksia eluenttina. Täten saatiin (2S,4R)-4-! 20 hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetra- S hydrokinatsolin-6-yylitiojfenyyli]tetrahydropyraani (0,07 g) kumina; :,· : NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,5 - 1,8 (m, 4H) , 2,05 (m, 1H) , : 3,3 (s, 3H) , 3,8 - 4,05 (m, 3H) , 4,38 (s, 2H) , 5,0 (leveä ;·· 25 s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,2 - : 7,37 (m, 3H) , 7,42 (m, 1H) .
: 6-jodi-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinatso- liini, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 5-jodiantraniliinihappoa (10,5 30 g), N-hydroksisukkiini-imidiä (4,92 g), N,N'-disyklohek- > > ♦ '· syylikarbodi-imidiä (9 g) ja etyyliasetaattia (200 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Seos suoda-tettiin ja suodos haihdutettiin. Kyllästettyä ammoniakki- I k .··. liuosta metanolissa (200 ml) lisättiin ja seosta sekoitet- 35 tiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutettiin I i I » · f » 109123 71 ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja IN vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen kesken. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Täten saatiin 5-jodiantraniiliamidi (6,7 g), jota käytettiin 5 ilman jatkopuhdistusta.
Seosta, jossa oli annos (1,4 g) näin saatua ainetta ja boraani:THF-kompleksia (1 M THF:ssä, 16 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutettiin. Metanolia (20 ml) lisättiin jäännökseen ja seos 10 haihdutettiin uudestaan. 2 N vesipitoista vetykloridihap-poliuosta (30 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Seos tehtiin emäksiseksi pH arvoon 9 lisäämällä 2 N vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta ja uutettiin metyleenikloridilla.
15 Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin dietyyli-^ eetterissä. Täten saatiin 2-amino-5-jodibentsyyliamiini (0,95 g, 73 %).
Edellä mainittujen reaktioiden toistamisen jälkeen 20 seosta, jossa oli 2-amino-5-jodibentsyyliamiinia (2,1 g), 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (1,64 g) ja THF (20 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 tuntia.
: Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sakka eris- : tettiin. Täten saatiin 6-jodi-2-okso-l, 2,3,4-tetrahyd- » * · 25 rokinatsoliini (1,88 g, 91 %), sp. 242 - 244 °C.
: Seosta, jossa oli annos (0,5 g) näin saatua ainet- • » ; ta, natriumhydridiä (60-%:isena dispersiona mineraali- öljyssä, 0,07 g) ja DMF:ää (5 ml), sekoitettiin ympäristön ' lämpötilassa 30 minuuttia. Metyylijodidia (0,24 ml) lisät- 30 tiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tun-'! tia. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja kyllästetyn vesipi- toisen ammoniumkloridiliuoksen kesken. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutet-,···, tiin. Täten saatiin 6-jodi-l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tet- 35 rahydrokinatsoliini (0,3 g, 57 %), sp. 175 - 178 °C.
» · I » · t t > | 109123 72 (2S,4 R}-4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-4-(3-merkaptofenyyli)-2-metyylitetrahydropyraani, jota käytettiin lähtöaineena, valmistettiin seuraavasti: Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkis-5 sä 6 kuvatun osan kanssa koskien lähtöaineiden valmistusta, 1,3-dibromibentseeni saatettiin reagoimaan (2 S)—2 — metyylitetrahydropyran-4-onin kanssa antamaan (2S,4R)-4-hydroksi-4-(3-bromifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraani 66 %:n saantona, öljynä.
10 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 18 kuvatun osan kanssa koskien lähtöaineiden valmistusta, näin saatu 4-(3-bromifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraani saatettiin reagoimaan tert-butyylidimetyylisilyylikloridin kanssa antamaan (2S,4R)-4-(tert-butyylidimetyylisilyyli-15 oksi)-4-(3-bromifenyyli)-2-metyylitetrahydropyraani 78 %:n saantona, öljynä.
Liuos, jossa oli näin saatua ainetta (0,96 g) THF:ssä (5 ml), jäähdytettiin -80 °C:seen ja n-butyylili-tiumia (1,6 M heksaanissa, 1,6 ml) lisättiin tipoittain.
20 Seosta sekoitettiin -80 °C:ssa 30 minuuttia. Rikkiä (0,08 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin -80 °C:ssa 30 minuuttia. 2 N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta * · (20 ml) lisättiin ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön : lämpötilaan. Seos pestiin dietyylieetterillä, tehtiin hap- j :·** 25 pamaksi pH-arvoon 3 lisäämällä 2 N vesipitoista vetyklori- : *. dihappoliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Täten saatiin (2S, 4R)-4-(tert-butyylidime-' tyylisilyylioksi)-4-(3-merkaptofenyyli)-2-metyylitetrahyd- 30 ropyraani (0,22 g, 26 %) öljynä, joka käytettiin ilman ' jatkopuhdistusta.
* i * t * < » > · 73 1 09 1 23
Esimerkki 47 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l,3-dimetyyli-2-okso-l,2,3,4-tet-rahydrokinatsoliini saatettiin reagoimaan (2 S,4R)-4-hyd-5 roksi-4-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydropyraanin kanssa antamaan (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1,3-dimetyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinatsolin-6-yylitio)-tien-4-yyli]tetrahydropyraani 74 %:n saantona kumina; NMR-spektri: 1,2 (d, 3H), 1,5 - 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 10 3,02 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 3,8 - 4,05 (m, 3H) , 4,32 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H).
6-jodi-l,3-dimetyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinatsoliini, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti : 15 Natriumhydridiä (60-%:isena dispersiona mineraali- öljyssä, 0,24 g) lisättiin annoksittain sekoituksenalai-seen seokseen, jossa oli 6-jodi-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinatsoliinia (0,55 g), metyylijodidia (0,71 ml) ja DMF (5 ml) ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-j 20 lassa 30 minuuttia. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja kyl- 1 lästetyn vesipitoisen ammoniumkloridiliuoksen kesken. Or gaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin t :,· { (Na2S04) ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin dietyyli- :eetterissä. Täten saatiin 6-jodi-l,3-dimetyyli-2-okso->><! 25 1,2,3,4-tetrahydrokinatsoliini (0,38 g, 63 %), jota käy- ; tettiin ilman jatkopuhdistusta.
f i « »
Esimerkki 48 » I i 1 Kalium-tert-butoksidia (0,212 g) lisättiin sekoi- » » » - i · · * tuksenalaiseen liuokseen, jossa oli (2S,4R)-4-hydroksi-4- 30 (2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydropyraania (0,4 g) » » * Ί DMS0:ssa (5 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti- t t · '...· lassa viisi minuuttia. 6-jodi-l-metyyli-2-tiokso-l, 2,3,4- tetrahydrokinoliinia (0,526 g) ja tetrakis(trifenyylifos-,··, fiini) palladiumia (0) (0,21 g) lisättiin vuorostaan ja seos- 35 ta sekoitettiin ja kuumennettiin 90 °C:seen 2,5 tunniksi.
) I i # » ) * 109123 74
Lisäannos palladiumkatalyyttiä (0,1 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa lisätunti. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 5 (MgSCh) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti käyttäen metyleenikloridin ja dietyylieetterin 1:1 seosta eluenttina. Näin saatiin (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin- 6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani kiinteänä aineena 10 (0,09 g, 13 %); NMR-spektri: 1,2 (d, 3H) , 1,7 (m, 3H) , 2,05 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H), 3,92 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 2H).
i 5-jodi-l-metyyli-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokino- 15 liini, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 6-jodi-l-metyyli-1,2,3,4-tetra-hydrokinolin-2-onia (0,6 g), 2,4-bis(4-metoksifenyyli)- 1,3-ditia-2,4-difosforietaani-2,4-disulfidia (Lawessonin reagenssi, 0,49 g) ja tolueenia (7 ml), sekoitettiin ja | 20 kuumennettiin 100 °C:ssa 1 tunti. Seos jäähdytettiin ympä- ! ί ristön lämpötilaan ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen petrolieetterin (kp. 40 -··’ : 60 °C) ja metyleenikloridin 4:1 seosta eluenttina. Täten saatiin 6-jodi-l-metyyli-2-tiokso-l, 2,3,4-tetrahydrokino-• '· 25 liini (0,42 g), sp. 202 - 204 °C; ,· I NMR-spektri: 2,76 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , : 6,88 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,61 (m, 1H) .
Esimerkki 49 Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä ,·. ; 30 3 kuvatun kanssa, 6-merkapto-l-metyyli-2-tiokso-l,2,3,4- tetrahydrokinoliini saatettiin reagoimaan (2S,4R)-4-(2-*; * klooritiätsol-5-yyli)-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropyraa- i · * • nin kanssa antamaan (2S, 4R) -4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1- : : metyyli-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)ti- 35 atsol-5-yyli] tetrahydropyraani vaahtona (0,365 g, 41 %) ; > · · 109123 75 NMR-spektri: 1,19 (d, 3H), 1,6 - 2,1 (m, 5H), 2,83 (m, 2H), 3,22 (m, 2H) , 3,86 (m, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 7,17 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (m, 1H).
6-merkapto-l-metyyli-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-5 kinoliini, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti :
Seosta, jossa oli di-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tet-rahydrokinolin-6-yyli)disulfidia (1 g), 2,4-bis(4-metoksi- fenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia 0,65 g) 10 ja tolueenia (10 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautus j äähdyttäen 1 tunti. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen metyleeni-kloridia eluenttina. Täten saatiin di-(l-metyyli-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli)disulfidi (0,86 g, 79 %), 15 sp. 180 - 182 °C.
Näin saatu aine saatettiin reagoimaan trifenyyli-fosfiinin kanssa väkevän vetykloridihapon läsnä ollessa käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 1 kuvatun osan kanssa koskien lähtöaineiden valmistusta. Täten 20 saatiin 6-merkapto-l-metyyli-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahydro-kinoliini 85 %:n saantona kiinteänä aineena, jota käytet-. . tiin ilman jatkopuhdistusta.
Esimerkki 50 ’·* Käyttäen menetelmää, joka on analoginen esimerkissä j * ' 25 5 kuvatun kanssa, 6-jodi-l-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydrokino- I lin-2-oni saatettiin reagoimaan (2RS, 3SR)-3-hydroksi-3-(2- jt· j merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydrofuraanin kanssa :T: antamaan (2RS,3SR)-3-hydroksi-2-metyyli-3-[2-(l-metyyli-2- okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tet-,·, : 30 rahydrofuraani 42 %:n saantona, vaahtona; ,···. NMR-spektri: 1,17 (d, 3H) , 2,0 (leveä s, 1H) , 2,2 - 2,55 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,85 -: 4,2 (m, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
109123 76 (2RS,3SR)-3-hydroksi-3-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydrofuraani, jota käytettiin lähtöaineena, saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli (2RS, 3SR)-3-hydroksi-2-metyyli-5 3-(2-metyyli-tiotien-4-yyli)tetrahydrofuraania (EP-pa- tenttihakemus nro 0 555 068, sen esimerkki 80; 0,44 g), natriummetaanitiolaattia (0,21 g) ja DMF (6,3 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 130 °C:ssa 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja jaettiin etyyli-10 asetaatin ja veden kesken. Seos tehtiin happamaksi lisäämällä 1 M vesipitoista sitruunahappoliuosta. Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Täten saatiin (2RS,3SR)-3-hyd-roksi-3-(2-merkaptotien-4-yyli)-2-metyylitetrahydrofuraani 15 (0,36 g, 86 %), jota käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
Esimerkki 51
Seuraavassa kuvataan edustavia farmaseuttisia an- nosmuotoja, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa (tämän jäl-20 keen yhdiste X) terapeuttista tai ennaltaehkäisevää käyttöä varten ihmisissä: (a) Tabletti I mg/tabletti _* yhdiste X 100 laktoosi Ph. Eur. 182,75 ‘ ' 25 kroskarmelloosinatrium 12,0 | maissitärkkelystahna (5 % pai- i> | no/tilav. tahna) 2,25 : : magnesiumstearaatti 3,0 (b) Tabletti II mg/tabletti \ : 30 yhdiste X 50 ,··, laktoosi Ph. Eur. 223,75 ’kroskarmelloosinatrium 6,0 : maissitärkkelys 15,0 / polyvinyylipyrrolidoni 5 % pai- 35 no/tilav. tahna) 2,25 magnesiumstearaatti 3,0 77 1 09 1 23 (c) Tabletti mg/tabletti yhdiste X 1,0 laktoosi Ph. Eur. 93,25 kroskarmelloosinatrium 4,0 5 maissitärkkelystahna (5 % pai- no/tilav. tahna) 0,75 magnesiumstearaatti 1,0 (d) Kapseli mg/kapseli yhdiste X 10 10 laktoosi Ph. Eur 488,5 magnesiumstearaatti 1,5 (e) Injektio I (50 mg/ml) yhdiste X 5,0 % paino/tilav.
1 M natriumhydroksidiliuos 15,0 % tilav./tilav.
15 0,1 M vetykloridihappo (pH:n säätämiseksi arvoon 7,6) polyetyleeniglykoli 400 4,5 % paino/tilav.
vesi injektiota varten 100-%:iseksi (f) Injektio II (10 mg/ml) 20 yhdiste X 1,0 % paino/tilav.
natriumfosfaatti BP 3,6 % paino/tilav.
0,1 M natriumhydroksidiliuos 15,0 % tilav./tilav.
>: : vesi injektiota varten 100-%:iseksi ;.* (g) Injektio III (1 mg/ml, puskuroitu 25 pH-arvoon 6) ; : yhdiste X 0,1 % paino/tilav.
: natriumfosfaatti BP 2,26 % paino/tilav.
sitruunahappo 0,38 % paino/tilav.
polyetyleeniglykoli 400 3,5 % paino/tilav.
. . 30 vesi injektiota varten 100-%:iseksi (h) Aerosoli I mg/ml ·;*’ yhdiste X 10,0 | ' : sorbitaanitrioleaatti 13,5 trikloorif luorimetaani 910,0 35 diklooridifluorimetaani 490,0 109123 78 (i) Aerosoli II mg/ml yhdiste X 0,2 sorbitaanitrioleaatti 0,27 trikloorifluorimetaani 70,0 5 diklooridifluorimetaani 280,0 diklooritetrafluorietaani 1 094,0 (j) Aerosoli III mg/ml yhdiste X 2,5 sorbitaanitrioleaatti 3,38 10 trikloorifluorimetaani 67,5 diklooridifluorimetaani 1 086,0 diklooritetrafluorietaani 191,6 (k) Aerosoli TV mg/ml yhdiste X 2,5 15 soijalesitiini 2,7 trikloorifluorimetaani 67,5 dikloorifluorimetaani 1 086,0 diklooritetrafluorietaani 191,6
Huomautus 20 Edeltävät valmistemuodot voidaan saada tavallisten menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja farmaseuttisella alalla. Tabletit (a) - (c) voidaan päällystää suolistossa ,· · sulavalla päällysteellä tavallisten menetelmien avulla, : : esimerkiksi päällystämällä selluloosa-asetaattiftalaatil- ;··· 25 la. Aerosolivalmistemuotoja (h) - (k) voidaan käyttää : standardimuotoisten, säädetty annos aerosolisäiliöiden yh- » i * v : ,·. teydessä ja suspendointiaineet sorbitaanidioleaatti ja soijalesitiini voidaan korvata vaihtoehtoisella suspen-dointiaineella, kuten sorbitaanimono-oleaatilla, sorbitaa- 30 niseskvioleaatilla, polysorbaatilla 80, polyglyseroliole-'· aatilla tai oleiinihapolla.
« »

Claims (9)

109123 79
1. Analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiitto-reina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropy-5 raanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi, joilla on kaava I Q1-X-Ar-Q2 10 jossa Q1 on 9-, 10- tai 11-jäseninen bisyklinen hetero- syklinen ryhmä, jossa on yksi tai kaksi typpiheteroatomia ja joka sisältää valinnaisesti lisäheteroatomin valittuna typestä, hapesta ja rikistä ja Q1 voi valinnaisesti sisäl-15 tää korkeintaan 4 substituenttia valittuna ryhmästä halogeeni, hydroksi, syaani, formyyli, okso, tiokso, (1-4C)-alkyyli, (3-4C)alkenyyli, (3-4C)alkynyyli, (1-4C)alkoksi, fluori-(1-4C)alkyyli, hydroksi(1-4C)alkyyli, (2-5C)alka-noyyli, fenyyli, bentsoyyli ja bentsyyli ja jolloin maini-20 tut fenyyli-, bentsoyyli- ja bentsyylisubstituentit voivat valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi substituenttia va-,, littuna ryhmästä halogeeni, (1-4C)alkyyli ja (l-4C)alkok- si; '·>·’ X on oksi, tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; : 25 Ar on fenyleeni, pyridiinidiyyli, pyrimidiinidiyy- · li, tiofeenidiyyli, furaanidiyyli, tiatsolidiyyli, oksat- ; ; : solidiyyli, tiadiatsolidiyyli tai oksadiatsolidiyyli, jot- ka voivat valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä halogeeni, syaani, trifluori-: 30 metyyli, hydroksi, amino, (1-4C) alkyyli, (1-4C) alkoksi, (1-4C) alkyyliamino ja di-(1-4C) alkyyliamino; ja X' Q2 valitaan ryhmistä, joilla on kaavat II ja III: 109123 80 XO R 1 1 \ /OR 3. y' 5 p 3 \-o O X2 R II III joissa R1 on vety, (2-5C)alkanoyyli tai bentsoyyli ja 10 joissa mainittu bentsoyyliryhmä voi valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä halogeeni, (1-4C)alkyyli ja (1-4C)alkoksi; R2 on (1-4C)alkyyli; ja R3 on vety tai (1-4C)alkyyli; tai 15 R2 ja R3 ovat sitoutuneet muodostaen metyleeni-, vinylee-ni-, etyleeni- tai trimetyleeniryhmän; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: (a) liitetään yhdiste, jolla on kaava Qx-X-H, yh-20 disteeseen, jolla on kaava Z-Ar-Q2, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä; , . (b) liitetään yhdiste, jolla on kaava Qx-Z, jossa Z on korvattavissa oleva ryhmä, yhdisteeseen, jolla on kaava ••V H-X-Ar-Q2; tai ‘ · 25 (c) liitetään yhdiste, jolla on kaava Q1-X-Z, jossa | · Z on korvattavissa oleva ryhmä, tai kun X on tioryhmä, Z : : : voi olla kaavan Qx-X- mukainen ryhmä, organometalliseen ; reagenssiin, jolla on kaava M-Ar-Q2, jossa M on alkalime- talli tai maa-alkalimetali tai M on tavallisen Grignard .·. ; 30 reagenssin magnesiumhalidiosa; ja _ mahdollisesti '!* (1) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis- ; ’,· tamiseksi, joissa X on sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä, : hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on tioryhmä; « » 109123 81 (2) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ryhmä Q2:ssa on (2-5C)alkanoyyli- tai bentsoyyliryhmä, asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ryhmä Q2:ssa on vety; 5 (3) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis tamiseksi, joissa Q1 sisältää alkyylin tai substituoidun alkyylisubstituentin vapaana olevassa typpiatomissa, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q1 sisältää vetyatomin mainitussa vapaana olevassa typpiatomissa, alkyloidaan; tai 10 (4) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis tamiseksi, joissa Q1 sisältää yhden tai kaksi tioksosubs-tituenttia, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q1 sisältää yhden tai kaksi oksosubstituenttia, reagoimaan tiatointireagenssin kanssa niin, että kukin oksosubsti-15 tuentti muutetaan tioksosubstituentiksi; ja (5) kun halutaan kaavan I mukaisen uuden yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, se voidaan saada saattamalla mainittu yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäksen kanssa käyttäen tavallista menetelmää ja 20 (6) kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen opti sesti aktiivinen muoto, se voidaan aikaansaada toteutta- , , maila yksi edellä mainituista menetelmistä käyttäen opti- » » * · sesti aktiivista lähtöainetta tai resoloimalla mainitun yhdisteen raseeminen muoto käyttäen tavallista menetelmää. ' 25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on : kaava I, jossa ; Q1 on 2-oksoindolinyyli, 2-okso-l, 2-dihydrokinolinyyli, 2- okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyyli tai 2-okso-2,3,4,5-tet- , , : 30 rahydro-lH-bentso[b]atsepinyyli, joka voi valinnaisesti i '>·' sisältää yhden, kaksi tai kolme substituenttia valittuna ryhmästä fluori, kloori, metyyli, etyyli, allyyli ja 2- : propynyyli; •iit! X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; • 35 Ar on 1,3-fenyleeni, joka voi valinnaisesti sisältää yhden tai kaksi fluorisubstituenttia tai Ar on 2,4- tai 2,5-tio- 109123 82 feenidiyyli tai 2,4- tai 2,5-tiatsolidiyyli; ja Q2 on ryhmä, jolla on kaava II, jossa R1 on vety; R2 on metyyli tai etyyli; ja R3 on vety tai metyyli; 5 tai R2 ja R3 ovat sitoutuneet muodostaen etyleeniryhmän; tai sen farmaseuttisesti hyvksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa
10 Q1 on 2-oksoindolinyyli, joka voi valinnaisesti sisältää yhden, kaksi tai kolme substituenttia valittuna ryhmästä fluori, kloori, metyyli, etyyli, allyyli ja 2-propynyyli; X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; Ar on 1,3-fenyleeni, joka voi valinnaisesti sisältää yhden 15 tai kaksi fluorisubstituenttia tai Ar on 2,4- tai 2,5-tio-feenidiyyli tai 2,4- tai 2,5-tiatsolidiyyli; ja Q2 on ryhmä, jolla on kaava II, jossa R1 on vety; R2 on metyyli tai etyyli; ja 20 R3 on vety tai metyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, :: tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa **: 25 Q1 on 2-oksoindolin-5-yyli, 2-okso-l,2-dihydrokinolin-6- yyli, 2-okso-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin-6-yyli tai 2-okso-| 2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7-yyli, joka voi , ·. valinnaisesti sisältää 1-asemassa substituentin valittuna ryhmästä metyyli, etyyli, allyyli ja 2-propynyyli ja joka . . 30 myös sisältää valinnaisesti lisäsubstituentin valittuna ryhmästä fluori, kloori ja metyyli; » » X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; ί *’: Ar on 1,3-fenyleeni tai 5-fluori-l, 3-fenyleeni tai Ar on 2,4-tiofeenidiyyli (jossa X ryhmä on 2-asemassa), 2,5-tio-35 feenidiyyli, 2,4-tiatsolidiyyli (jossa X ryhmä on 2-ase- 109123 massa) tai 2,5-tiatsolidiyyli (jossa X ryhmä on 2-asemas-sa); ja Q2 on ryhmä, jolla on kaava IV /OH jossa R2 on metyyli; 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa Q1 on l-metyyli-2-oksoindolin-5-yyli, 15 l-metyyli-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-yyli, l-allyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, l-etyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, 1-(2-propynyyli)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, 20 8-kloori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- yyii, . 7-fluori-l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin-6- yyiif • h' 8-fluori-l-metyyli-2-okso-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin-6- : 25 yyli, • 1,8-dimetyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli tai : : l-metyyli-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7- yyli; X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; ; 30 Ar on 2,4-tiofeenidiyyli (jossa X ryhmä on 2-asemassa) , _!·’ 2,5-tiofeenidiyyli tai 2,5-tiatsolidiyyli (jossa X ryhmä y on 2-asemassa); ja : ',· Q2 on ryhmä, jolla on kaava IV jossa R2 on metyyli; 35 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. ! 84 109123 ί
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa Q1 on l-metyyli-2-oksoindolin-5-yyli, 5 l-metyyli-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-yyli, l-allyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, l-etyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, 1-(2-propynyyli)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli, 10 8-kloori-1-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- yyii, 7- fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- yyii, 8- fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-15 yyli, 1,8-dimetyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yyli tai l-metyyli-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bentso[b]atsepin-7-yyli; X on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli;
20 Ar on 1,3-fenyleeni tai 5-fluori-l,3-fenyleeni; ja Q2 on kaavan IV ryhmä, jossa R2 on metyyli; . , tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. I · ··/ 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on ’ 25 kaava I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka : yhdiste on valittu ryhmästä: ! : (2 S,4R)-4-[5-fluori-3-(l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahyd- : ; rokinolin-6-yylitio)fenyyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahyd- ropyraani ja ,·, : 30 (2S, 4R)-4-[5-fluori-3-(l-metyyli-2-okso-l, 2,3, 4-tetrahyd- .··_ rokinolin-6-yylisulfonyyli) fenyyli] -4-hydroksi-2-metyyli- tetrahydropyraani. : ,· 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on 35 kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka 109123 85 yhdiste on valittu ryhmästä: (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yylitio)tiatsol-5-yyli]tetra-hydropyraani, 5 (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli)tiatsol-5-yy-li]tetrahydropyraani, (2S,4R)-4-[2-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahyd-rokinolin-6-yylitio)tiatsol-5-yyli]-4-hydroksi-2-metyyli-10 tetrahydropyraani, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-oksoindo-lin-5-yylitio)tiatsol-5-yyli]tetrahydropyraani, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahyd-15 ropyraani, (2 S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso- 1.2.3.4- tetrahydrokinolin-6-yylisulfonyyli)tien-4-yyli]-tetrahydropyraani, (2 S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-20 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-5-yyli]tetrahyd ropyraani, (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-okso-l,2- • dihydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani, (2 S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(1,8-dimetyyli-2-okso- • 25 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yylitio)tien-4-yyli]tetrahyd- • ropyraani, : 4-[2-(8-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin- : 6-yylitio)tien-4-yyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropy- raani, : 30 4-[2-(7-fluori-l-metyyli-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin- • 6-yylitio)tien-4-yyli]-4-hydroksi-2-metyylitetrahydropy-raani, : (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[2-(l-metyyli-2-oksoindo- : lin-5-yylitio)tien-4-yyli]tetrahydropyraani, 35 (2S,4R)-4-hydroksi-2-metyyli-4-[3-(l-metyyli-2-okso- » 1 » 109123
FI955165A 1993-04-29 1995-10-27 Analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi FI109123B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93401120 1993-04-29
EP93401120 1993-04-29
EP93401991 1993-08-02
EP93401991 1993-08-02
EP94400190 1994-01-28
EP94400190 1994-01-28
EP9401277 1994-04-25
PCT/EP1994/001277 WO1994025453A1 (en) 1993-04-29 1994-04-25 4-aryl-4-hydroxy-tetrahydropyrans and 3-aryl-3-hydroxy-tetrahydrofurans as 5-lipoxygenase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI955165A FI955165A (fi) 1995-10-27
FI955165A0 FI955165A0 (fi) 1995-10-27
FI109123B true FI109123B (fi) 2002-05-31

Family

ID=27235558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI955165A FI109123B (fi) 1993-04-29 1995-10-27 Analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi
FI20020270A FI20020270A (fi) 1993-04-29 2002-02-11 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanit ja 3-aryyli-3--hydroksi-tetrahydrofuraanit 5-lipoksygenaasi-inhibiittoreina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20020270A FI20020270A (fi) 1993-04-29 2002-02-11 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanit ja 3-aryyli-3--hydroksi-tetrahydrofuraanit 5-lipoksygenaasi-inhibiittoreina

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5478842A (fi)
EP (1) EP0623614B1 (fi)
JP (1) JP3553127B2 (fi)
KR (1) KR100358464B1 (fi)
CN (1) CN1052002C (fi)
AP (1) AP9400632A0 (fi)
AT (1) ATE163417T1 (fi)
AU (1) AU681886B2 (fi)
CA (1) CA2121199C (fi)
CZ (1) CZ280695A3 (fi)
DE (1) DE69408593T2 (fi)
DK (1) DK0623614T3 (fi)
ES (1) ES2112483T3 (fi)
FI (2) FI109123B (fi)
GB (1) GB9408001D0 (fi)
HK (1) HK1004777A1 (fi)
HU (1) HU9502968D0 (fi)
IL (1) IL109254A (fi)
NO (1) NO309191B1 (fi)
NZ (1) NZ266139A (fi)
PL (1) PL311300A1 (fi)
SK (1) SK134995A3 (fi)
TW (1) TW252978B (fi)
WO (1) WO1994025453A1 (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3990972B2 (ja) * 2001-11-20 2007-10-17 有限会社 キック 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具
SE0104274D0 (sv) * 2001-12-17 2001-12-17 Astrazeneca Ab Novel process
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
EP1978966A4 (en) 2006-01-23 2010-11-10 Amira Pharmaceuticals Inc TRICYCLIC INHIBITORS OF 5-LIPOXYGENASE
WO2008067566A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
US10793515B2 (en) * 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
EP3791880A1 (en) 2009-04-29 2021-03-17 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa
CN106456624B (zh) 2014-02-04 2020-05-22 生物制药合伙公司 Flap抑制剂的降低中枢神经系统内的神经炎症介导的损伤的应用
ME03663B (me) 2015-05-04 2020-07-20 Astrazeneca Ab Derivati rirazola korisni kao inhibitori proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (flap)
SG11201903414SA (en) 2016-10-28 2019-05-30 Astrazeneca Ab Crystalline form of (1r,2r)-2-[4-(3-methy1-1h-pyrazol-5-yl)benzoyl]-n-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)cyclohexanecarboxamide

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4868193A (en) * 1986-09-24 1989-09-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Styryl tetrazoles and anti-allergic use thereof
US5234950A (en) * 1988-12-23 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Tetrahydrofuran derivatives
GB8926981D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
US5134148A (en) * 1989-02-28 1992-07-28 Imperial Chemical Industries Plc Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes
US5202326A (en) * 1989-02-28 1993-04-13 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic ethers
US5236919A (en) * 1989-02-28 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Quinoxalinyl derivatives suitable for use in leukotriene mediated disease
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
GB9018134D0 (en) * 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5088927A (en) * 1990-06-18 1992-02-18 Lee Howard G Radio opaque plastics and process of making
IE911853A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Ici Plc Heterocyclene derivatives
IE911919A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Zeneca Ltd Bicyclic heterocyclic compounds
GB9113137D0 (en) * 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5272173A (en) * 1990-11-28 1993-12-21 Imperial Chemical Industries Plc 5-lipoxygenase inhibitors
EP0501578A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0501579A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308852A (en) * 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
ATE163417T1 (de) 1998-03-15
IL109254A (en) 1999-03-12
HU9502968D0 (en) 1995-12-28
AU681886B2 (en) 1997-09-11
FI955165A (fi) 1995-10-27
NO309191B1 (no) 2000-12-27
FI20020270A (fi) 2002-02-11
AP9400632A0 (en) 1995-10-07
AU6721294A (en) 1994-11-21
KR100358464B1 (ko) 2003-02-05
JP3553127B2 (ja) 2004-08-11
DE69408593D1 (de) 1998-04-02
CN1052002C (zh) 2000-05-03
NO954321D0 (no) 1995-10-27
DK0623614T3 (da) 1998-09-28
CZ280695A3 (en) 1996-01-17
GB9408001D0 (en) 1994-06-15
FI955165A0 (fi) 1995-10-27
CN1121715A (zh) 1996-05-01
NO954321L (no) 1995-10-27
WO1994025453A1 (en) 1994-11-10
ES2112483T3 (es) 1998-04-01
CA2121199C (en) 2001-08-07
DE69408593T2 (de) 1998-07-16
EP0623614B1 (en) 1998-02-25
TW252978B (en) 1995-08-01
CA2121199A1 (en) 1994-10-30
JPH0770114A (ja) 1995-03-14
PL311300A1 (en) 1996-02-05
EP0623614A1 (en) 1994-11-09
US5478842A (en) 1995-12-26
SK134995A3 (en) 1996-07-03
IL109254A0 (en) 1994-07-31
NZ266139A (en) 1997-08-22
HK1004777A1 (en) 1998-12-04
US5512594A (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5217978A (en) Substituted-optionally hydrogenated isoquinoline compounds, pharmaceutical compositions and pharmaceutical method of use
EP0462813B1 (en) Bicyclic pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
US5240941A (en) Thioxo quinoline compounds, composition and method of use
FI109123B (fi) Analogiamenetelmä 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 4-aryyli-4-hydroksi-tetrahydropyraanien ja 3-aryyli-3-hydroksi-tetrahydrofuraanien valmistamiseksi
US5420298A (en) Pyrrolidine derivatives
US5232930A (en) 2-heteroaryl-substituted benzodioxoic having 5-lipoxygenase inhibitory activity
WO1995030668A1 (en) Cyclic ether derivatives and pharmaceutical composition containing them
HU211245A9 (hu) Éterszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-9., 11., 13., 14., 16. és 18. igénypontokra vonatkozik.
WO1994027999A1 (en) Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors
WO1995004055A1 (en) Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors
US5478843A (en) Thiazole derivatives
EP0581464A1 (en) Ester derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0636624A1 (en) Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors