HU211245A9

HU211245A9 - Éterszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-9., 11., 13., 14., 16. és 18. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211245A9
Application number: HU9500440P
Authority: HU
Inventors: Graham Charles Crawley; Thomas Geoffrey Colerick Bird; Michael Stewart Large; Patrick Ple
Original assignee: Zeneca Pharma Sa; Zeneca Ltd
Priority date: 1993-04-29
Filing date: 1995-06-26
Publication date: 1995-11-28

Description

A találmány éterszármazékokra, közelebbről az 5-lipöxigenáz enzimet (a továbbiakban: 5-LO) gátló hatású éterszármazékokra vonatkozik. A találmány tárgyát képezik az éterszármazékok előállítási eljárásai, valamint az éterszármazékokat tartalmazó, új gyógyászati készítmények. A találmány tárgya továbbá az élerszármazékok felhasználása olyan betegségek - például gyulladásos és/vagy allergiás megbetegedések - kezelésére, amelyekben az arachidonsav 5-LO-kataIizált oxidációjának közvetlen vagy közvetett termékei játszanak szerepet. Végül a találmány tárgyát képezi az éterszármazékok felhasználása a fenti célokra alkalmas új gyógyszerkészítmények gyártásában.

Miként fent közöltük, a későbbiekben ismertetendő éterszármazékok 5-LO inhibitor hatással rendelkeznek. Ismert, hogy az 5-LO enzim katalizálja az arachidonsav oxidációját. így többlépcsős folyamatban élettanilag aktív leukotriének, például leukotrién B₄ (LTB₄) és peptidolipid leukotriének. így leukotrién C₄ (LTC₄), leukotrién D₄ (LTD₄) és metabolitjaik termelődését segíti elő.

A leukotriének bioszintézisét és élettani tulajdonságait összefoglalóan ismerteti G. W. Taylor és S. R. Clarké a Trends in Pharmacological Sciences 7, 100103 (1986) közleményben. A leukotriének és metabolitjaik különféle gyulladásos és allergiás megbetegedések. köztük ízületi gyulladások (elsősorban reumás arthritis, csontarthritis és köszvény), gyomor- és bélrendszert gyulladások (elsősorban gyulladásos bélbetegségek, ulceratív kolitisz és gasztritisz), bőrbetegségek (elsősorban allergiás kötőhártya-gyulladás és uveagyulladás) és légzőszervi megbetegedések (elsősorban asztma, bronchitisz és allergiás nátha), továbbá különféle szív- és érrends7.eri és agyi érrendszeri rendellenességek. így szívizom-infarktus, meszes lerakódásképződés az érrendszerben, magas vérnyomás, vérlemezke-aggregáció, angina, gutaütés, reperfúziós sérülések, érsérülések (köztük érszűkületek), perifériás érbetegségek. így sokkos vagy traumás állapotokban (például égési sérülések, toxémia vagy sebészeti beavatkozások után állapotban) kialakuló érbetegségek, továbbá a csont-anyagcsere különféle rendellenességei, így csontritkulás (köztük az időskori és a menopauza utáni csontritkulás), Paget-kór, csont-áttétek, hiperkalcémia. hiperparatiroidizmus, csontmeszesedés. osteopetrózis és periodontitisz, valamint a reumás arthritiszt és csontartritiszt esetenként kísérő abnormális csontanyagcsere változások kialakulásában játszanak szerepet. A leukotriének módosítják a lymphociták és leukocyták funkcióit, így különböző gyulladásos betegségekben közvetítőkként hatnak. Az arachidonsavból ciklooxigenáz enzim hatására egyéb élettanilag aktív metabolitok, köztük prosztaglandinok és tromboxánok is képződnek.

A 0 385 662 sz. európai közzétételi irat egyes 5-LO inhibitor hatással rendelkező heterociklusos vegyületeket ismertet. A 0420 511.0 462 812 és 0462 813 sz. európai közzétételi iratok szintén 5-LO inhibitor hatással rendelkező heterociklusos származékokra vonatkoznak. Azt tapasztaltuk. hogy egyes éterszármazékok, amelyek szerkezetileg bizonyos mértékig hasonlóak az előzőekben idézett közleményekben leírt vegyületekhez, de azoktól más szerkezeti jellemzőkben - elsősorban az alkoholos csoport jelenlétében - jellegzetesen eltérnek, gátolják az

5-LO enzim működését, és ezáltal a leukotriének bioszintézisét. Ezek a vegyületek a gyógyászatban a leukotriének élettani funkcióira legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések, például allergiás állapotok, psoriasis, asztma, szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, és/vagy gyulladásos és arthritises állapotok, és/vagy a csont-anyagcsere rendellenességeinek kezelésére használhatók fel.

Azt tapasztalták azonban, hogy a 0 462 812 sz. európai közzétételi iratban ismertetett vegyületek egyes képviselői nemkívánatos auto-indukciós tulajdonsággal rendelkeznek, ami azt jelenti, hogy a vegyületeket melegvérűeknek ismétlődően beadva fokozódik a vegyületeknek a májban lévő enzimek általi metabolizálása. Ennek következtében ismétlődő beadáskor csökken a melegvérűek véráramában megjelenő vegyület mennyisége, amit például az elért maximális koncentráció (C^j csökkenése, vagy a véráramban mért vegyületkoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti terület csökkenése jelez. Az állatok szervezetében tehát kisebb mennyiségű vegyület áll hatásos formában rendelkezésre. A 4-metoxi5-[5-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)tien-2-il]-tetrahidropirán ezt a nemkívánatos auto-indukciós sajátságot mutatja.

Azt tapasztalták továbbá, hogy a 0 462 812 sz. európai közzétételi iratban ismertetett vegyületek egy része nem kristályos; ezek a vegyületek például olajos vagy gumiszerű állapotban képződnek, vagy hab formájában különíthetők el. Nagyobb mennyiségű vegyületek előállítása, tisztítása, elemzése, kezelése és formálása szempontjából előnytelenek a nemkristályos anyagok. A (2S,4R)-4-metoxi-2-metil-4-[5-( 1 -metil-2-tioxo-1,2,3-4-tetrahidro-kin olin-6-il-tio)-tien-2-il]-tetrahidropirán kedvezőtlen tulajdonsága, hogy a vegyület viszkózus olaj.

A találmány (I) általános képletű éterszármazékokra és gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik - a képletben Q¹ egy vagy két nitrogén-heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénheteroatomot is tartalmazó, 9, 10 vagy 11 tagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben legfeljebb négy halogén-, hidroxil-, ciano-, formil-, oxo-, tioxo-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-,

3-4 szénatomos alkiníl-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluorozott 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, fenil-, benzoíl- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és az említett fenil-, benzoíl- és benzil-szubsztituensekhez adott esetben egy vagy két halogén-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

X oxi-. tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar fenilén-, piridin-diil-, pirimidin-diil-, tiofén-diil-, fürán-diil-, tiazol-diil-, oxazol-diil-, tiadiazol-diil- vagy oxadiazol-diil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két halogén-, ciano-, trifluor-metil-, hidroxil-, amino-. 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- és/vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-aminol-szubsztituens kapcsolódhat, és

HU 211 245 A9

Q² (II) vagy (ΙΠ) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R¹ hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxiszubsztituenst hordozó benzoilcsoportot jelent,

R² 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R³ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

R² és R³ együtt metilén-, vinilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot.

A találmány továbbá olyan (I) általános képletű éterszármazékokra és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik, amelyek képletében

Q egy vagy két nitrogén-heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazó, 10 tagú biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben legfeljebb négy halogén-, hidroxil-, ciano-, formil-, oxo-, tioxo-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-5 szénatomos alkanoil-, fenil-, benzoil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és az említett fenil-, benzoil- és benzilszubsztituensekhez adott esetben egy vagy két halogén-, 1^4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat.

X oxi-. tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar fenilén-, piridin-diil-, pirimidin-diil-, tiofén-diil-, furán-diil-, tiazol-diil-, oxazol-diil-, tia-diazol-diilvagy oxadiazo-diil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két halogén-, ciano-, trifluor-metil-. hidroxil-. amino-. 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- és/vagy di-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-szubsztituens kapcsolódhat. és

Q² (II) vagy (III) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R¹ hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1—4 szénatomos alkoxiszubsztituenst hordozó benzoilcsoportot jelent,

R² 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R³ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel.

A leírásban az általános „alkilcsoport” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi alkilcsoportoknál azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra (így például a „propil megjelölésen az egyenesláncú csoportot, az „izopropil” megjelölésen csak az elágazó láncú csoportot értjük). Ugyanígy értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői tautomer módosulatok formájában létezhetnek. Ha a képletek csak az egyik lehetséges tautomer módosulatot szemléltetik, ezek a képletek az (I) általános képletű vegyületek összes olyan lehetséges tautomer módosulatát magukban foglalják, amelyek 5-LO inhibitor hatással rendelkeznek.

Azok az (I) általános képletű vegyületek. amelyek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikailag aktív módosulatára és racemátjára kiterjed, amelyek 5-LO enzim-inhibitor hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő.

A következőkben az egyes általános szimbólumok alkalmas jelentéseit ismertetjük.

Q¹ egy vagy két nitrogén-heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazó 9 tagú biciklusos heterociklusos csoportként például benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportot vagy annak hidrogénezett származékát jelentheti, így például indolil-, indolinil-, izoindolil-, izoindolinil-, indolizinil-, benzimidazolil-, 2,3-dihidro-benzimidazolil-, ΙΗ-indazolil-, 2,3-dihidro-lH-indazolil-, benzoxazolil-, 2,3-dihidro-benzoxazolil-, benzo(c)izoxazolil, benzo(d)izoxazolil-, 2,3-dihidro-benzo(d)izoxazolil-, benzotiazolil-, 2,3-dihidro-benzotiazolil-, benzo(c)izotiazolil-, benzo(d)izotiazolil- vagy 2,3-dihidrobenzo(d)izotiazolil-csoportot képviselhet; vagy például piridingyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportot vagy annak hidrogénezett származékát jelentheti, így például 1 H-pirrolo(2,3-b)piridil-, 2,3-dihidro-lH-pirroli(2,3-b)piridil, 1 H-pirrolo(2,3-c)piridil-, 2,3-dihidro-lHpirrolo(2,3-c)piridil-, lH-imidazo(4,5-b)piridil-, 2,3-dihidro-1 H-imidazo(4,5-b)piridil-, 1 H-imidazo(4,5-c)piridil- és 2,3-dihidro-lH-imidazo(4,5-c)piridil-csoportot képviselhet.

Q¹ egy vagy két nitrogén heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazó, 10 tagú biciklusos heterociklusos csoportként például benzolgyűrűvel kondenzált 10 tagú heterociklusos csoportot, így kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, 4H-l,4-benzoxazinil- vagy 4H-l,4-benzotiazinil-csoportot vagy azok hidrogénezett származékait, így 1,2-dihidro-kinolil-,

1.2.3.4- tetrahidro-kinolil-, 1,2-dihidro-izokinolil-,

1.2.3.4- tetrahidro-kinazoIiníI-, 2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazinil- vagy 2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazinilcsoportot jelenthet, vagy például piridingyűrűvel kondenzált 10 tagú heterociklusos csoportot, így 1,7-naftiridinil-, 1,8-naftiridinil-, pirido(2,3-d)pirimidinil, pirido(2,3-b)pirazinil-, 4H-pirido(3,2-b)-(l,4)-oxazinilvagy 4H-pirido(3,2-b)(l,4)tiazinil-csoportot vagy azok hidrogénezett származékait jelentheti.

Q¹ egy vagy két nitrogén heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazó, 11 tagú biciklusos heterociklusos csoportként például benzolgyűrűvel kondenzált 11 tagú heterociklusos csoportot, így 1 H-benzo(b)azepin-csoportot, vagy annak hidrogénezett származékait, így 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo(b jazepin-csoportot jelenthet.

A heterociklusos csoport a biciklusos heterociklusos gyűrűrendszer bármelyik gyűrűjének bármelyik kapcsolódásra alkalmas helyzetében (a kapcsolódásra alkalmas nitrogénatomokat is beleértve) kapcsolódhat a molekula további részéhez. A heterociklusos csoport

HU 211 245 A9 szubsztituálható nitrogénatomjához/nitrogénatomjaihoz adott esetben megfelelő szubsztituens, például

1- 4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos alkinil-, fluorozott 1-^4 szénatomos alkil-, fenil-, benzoil- vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat.

A Q¹ agy Ar csoporthoz, a Q¹ csoporthoz szubsztituensként kapcsolódó fenilcsoporthoz, vagy a Q¹ csoporthoz kapcsolódó bármely, fenilcsoportot tartalmazó szubsztituenshez, vagy az R¹ helyén álló benzoilcsoporthoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek egyes képviselői például a következők lehetnek:

halogénatom: fluor-, klór-, bróm- és jódatom;

1-4 szénatomos alkilcsoport: metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport;

3-4 szénatomos alkenilcsoport: allil-, 2-butenil- és

3-butenil-csoport;

3—4 szénatomos alkinilcsoport: 2-propinil- és 2-butinil-csoport;

1- 4 szénatomos alkoxicsoport: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és butoxicsoport;

fluorozott 1—4 szénatomos alkilcsoport: fluor-metil-. difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2,2,2trifluor-etil- és pentafluor-etil-csoport;

hidroxi 1—4 szénatomos alkilcsoport: hidroxi-metil-.

2- hidroxi-etil- és 3-hidroxi-propil-csoport;

2- 5 szénatomos alkanoilcsoport: acetil-, propionil-, és butirilcsoport;

(1—4 szénatomos alkil )-amino-csoport: metil-amino-. etil-amino- és propil-amino-csoport; és di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport: dimetilamino-. dietil-amino- és N-etil-N-metil-amino-csoport.

Ar feniléncsoportként például 1,3-vagy 1,4-feniléncsoportot jelenthet.

Ar opiridin-diil-, pirimidin-diil-, tiofén-diil-, furándiil-. tiazol-diil-, oxazol-diil-, tiadiazol-diil- vagy oxadiazol-diil-csoportként például 2,4-, 2.5- vagy 3,5-piridin-diil-, 4.6-pirimidin-diil-, 2,4- vagy 2,5-tiofén-diil-,

2.4- vagy 2,5-tiofén-diil-, 2.4- vagy 2,5-furán-diil-, 2.4vagy 2.5-tiazol-diil-. 2,4- vagy 2,5-oxazol-diil-, 2,5-tiazol-diil- vagy 2,5-oxadiazol-diil-csoportot jelenthet.

R¹ 2-5 szénatomos alkanoilcsoportként például acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot jelenthet.

R² vagy R³ 1-5 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelenthet.

Az R³ szubsztituens a Q² csoportot alkotó gyűrűk bármely szubsztituálható szénatomján (az R² szubsztituenst hordozó szénatomot is beleértve) kapcsolódhat a molekula többi részéhez. Ha R² és R³ együtt metilén-, vinilén-, etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot, és R²és Q² csoportot képező gyűrűk oxigénatomjához viszonyítva az egyik a helyzetű szénatomhoz kapcsolódik, akkor az együttes csoportban R³ előnyösen a másik a helyzetű szénatomhoz kapcsolódik.

A találmány szerinti vegyűletek gyógyászatilag alkalmazható sói például a kellően bázikus vegyűletek savaddíciós sói lehetnek, amelyek közül példaként a szerv etlen vagy szerves savakkal. így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval és malei nsavval képezett savaddíciós sókat említjük meg. A találmány szerinti vegyűletek kellően savas képviselőinek gyógyászatilag alkalmazható sói továbbá alkálifémsók, így nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így kalcium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók, vagy élettanilag elfogadható kationt szolgáltató bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetilaminnal, piperidinnel, morfolinnal vagy trisz(2-hidroxietil)-aminnal képezett sók lehetnek.

A találmány szerinti vegyűletek egyes speciális csoportjait például azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik alkotják, amelyek képletében

a) Q‘ egy vagy két nitrogén heteroatomot és adott esetben egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazó 10 tagú, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két oxo- vagy tioxo-szubsztituens, és legfeljebb két további, a Q¹ csoport lehetséges szubsztituenseinél felsorolt más (oxo- és tioxo-csoporttól eltérő) szubsztituens kapcsolódik; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

b) Q¹ kinolil-, 1,2-dihidro-kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil- vagy 2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy oxovagy tioxo-szubsztituens és legfeljebb három további fluor-, klór-, metil-, etil-, allil-, 2-propinil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, acetil-, propionil-, fenil-, benzoil- és/vagy benzil-szubsztituensek bármelyikéhez adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat: és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

c) Q¹ 2-oxo-1,2-dihidro-kinolil-, 2-tioxo-l,2-dihidro-kinolinil-, 2-oxo-1,2,3-4-tetrahidro-kinolinil-, 2-tioxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolinil vagy 3-oxo-2,3-dihidro-4H1.4- benzoxazinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben legfeljebb három fluor-, klór-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, acetil-, propionil-, fenil-, benzoilés/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a fenil-, benzoil- vagy benzil-szubsztituensek bármelyikéhez adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

d) Q¹ 2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il-, 2-oxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolil-6-il- vagy 3-oxo-2,3-dihidro4H-l,4-benzoxazin-7-il-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben legfeljebb három fluor-, klór-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- és/vagy trifluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott. vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

e) Q¹ 2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il- vagy 2-oxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il-csoportot jelent, amelyek

1-es helyzetéhez metil-, etil-, propil-, allil- vagy 2-propinil-szubsztituens kapcsolódik; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

HU 211 245 A9 fi Q¹ egy vagy két nitrogén-heteroatomot és adott esetben egy további oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 9 tagú, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vagy két tioxo-szubsztituens és legfeljebb három további, a Q¹ csoport lehetséges szubsztituenseinél felsorolt más (oxo- és tioxo-csoporttól eltérő) szubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

g) Q¹ indolil-, indolinil-, benzimidazolil-, 2,3-dihidro-benzimidazolil-, benzoxazolil-, 2,3-dihidro-benzoxazolil-, benzotiazolil- vagy 2,3-dihidro-benzotiazolil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy oxovagy tioxo-szubsztituens és legfeljebb három további fluor-, klór-, metil-, etil-, allil-, 2-propinil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-. acetil-, propionil-, fenil-, benzoil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, ahol a fenil-, benzoil- vagy benzil-szubsztituensek bármelyikéhez adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxiszubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

h) Q¹ 2-oxo-indolinil-, 2-oxo-2,3-dihidro-benzimidazolil-, 2-oxo-2.3-dihidro-benzoxazolil- vagy 2oxo-2,3-dihidro-benzotiazolil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben legfeljebb három fluor-, klór-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, acetil-, propionil-, fenil-. benzoil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a fenil-, benzoil- vagy benzilszubsztituensek bármelyikéhez adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

i) 2-oxo-indolin-5-il- vagy 2-oxo-indolin-6-il-csoportot jelent, amelyek 1-es helyzetéhez metil-, etil-, propil-, allil- vagy 2-propinil-szubsztituens kapcsolódik, és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

j) Q¹ egy vagy két nitrogén heteroatomot tartalmazó, 11 tagú, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportot jelent, amelyhez adott esetben egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens és legfeljebb három, a Q¹ csoport lehetséges szubsztituenseinél felsorolt más (oxo- és tioxo-csoporttól eltérő) további szubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott, vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

k) Q¹ lH-benzo(b)azepin- vagy 2,3,4,5-tetrahidrolH-benzo(b)azepin-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy oxo- vagy tioxo-szubsztituens és legfeljebb három további fluor-, klór-, metil-, etil-, allil-,

2-propinil-, metoxi-. etoxi-. trifluor-metil-, acetil-, propionil-, fenil-, benzoil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a fenil-, benzoil- és benzil-szubsztituensek bármelyikéhez adott esetben fluor-, klór-, metil vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

l) Q¹ 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo(b)azepincsoportot jelent, amelyhez adott esetben legfeljebb három fluor-, klór-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluormetil-, acetil-, propionil-, fenil-, benzoil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és a fenil-, benzoil- és benzil-szubsztituensek bármelyikéhez adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxi-szubsztituens kapcsolódhat; és X, Ar és Q² a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

m) Q¹ 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo(b)azepin-7-il-csoportot jelent, amelyhez az 1-es helyzetben metil-, propil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-szubsztituens kapcsolódik, és X, Ar és Q² a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztitunseket jelenti;

(η) X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és Ql, Ar és Q2 a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

o) Ar adott esetben egy vagy két halogén-, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó feniléncsoportot, adott esetben egy halogén-, trifluor-metil- vagy aminoszubsztituenst hordozó piridin-diil- vagy pirimidin-diil-csoportot, vagy tiofén-diil- vagy tiazol-diil-csoportot jelent; és Q¹ X, és Q² a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztitunseket jelenti;

p) Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent, és Q¹, X és Q² a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

q) Ar az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiofén-diil-csoportot vagy 2,5-tiofén-diil-csoportot jelent; és Q¹, X és Q² a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

r) Ar az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiazol-diil-csoportot vagy az X csoporthoz a

2-es helyzetben kapcsolódó 2,5-tiazol-diil-csoportot jelent; és Q¹, X és Q² a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti;

í) Q² egy (IV) vagy (V) általános képletű csoportot jelent, amelyekben R² metil-, etil- vagy propilcsoportot képvisel; és Q¹, X és Ar a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztitunseket jelenti; vagy

í) Q² egy (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R² metil-, etil- vagy propilcsoportot képvisel, és Q¹, X és Ar a fentiekben megadott vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában meghatározott szubsztituenseket jelenti.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben Q¹ 2-oxo- 1,2-dihidro-kinolinil-. 2-oxo-l,2,3,4-tetra5

HU 211 245 A9 hidro-kinolinil- vagy 3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három metil- és/vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat,

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén-csoportot jelent, vagy Ar 3,5-piridindiil-, 2-amino-4,6-pirimidin-diil-, 2,4- vagy 2,5-tioféndiil- vagy 2,4- vagy 2,5-tiazol-diil-csoportot jelent, és Q² (IV) vagy (V) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R² metil- vagy etilcsoportot képvisel.

A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q¹ 2-oxo-indolinil-, 2-oxo-1,2-dihidro-kinolinil-, 2oxo-1.2.3.4-tetrahidro-kinolinil- vagy 2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-lH-benzo(b)azepinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, metil-. etil-, allil- és/vagy 2-propinil-szubsztituens kapcsolódhat.

X tio-, szulfinil vagy szulfonilcsoportot jelent.

Ar adott esetben egy vagy két fluor-szubsztituenst hordozó 1.3-fenilén-csoportot jelent, vagy Ar 2,4- vagy

2,5-tiofén-diil- vagy 2,4- vagy 2,5-tiazol-diil-csoportot képvisel, és

Q² (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹hidrogénatomot, R² metil- vagy etilcsoportot és R’ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R² és R' együtt etiléncsoportot alkot.

A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik. amelyekben

Q¹ adott esetben egy. két vagy három fluor-, klór-, metil-. etil-, allil- és/vagy 2-propinil-szubsztituenst hordozó 2-oxo-indolinil-csoportot jelent.

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy két fluor-szubsztituenst hordozó 1,3-feniIén-csoport jelent, vagy Ar 2,4- vagy 2,5tiofén-diil- vagy 2,4- vagy 2,5-tiazol-diil-csoportot képvisel, és

Q² (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹hidrogénatomot, R² metil- vagy etilcsoportot és R³hidrogénatomot képvisel.

Q¹ 2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il- vagy 2-oxo-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-csoportot jelent, amelyek 1-es helyzetéhez metil-. etil- vagy propil-szubsztituens kapcsolódik.

X tio-. szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar 1.3-fenilén-csoportot. 5-fluor-1,3-fenilén-csoportot, az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiofén-diil-csoportot. 2.5-tiofén-diil-csoportot. az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiazol-diilcsoportot vagy az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,5-tiazol-diil-csoportot jelent, és

Q² (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R²metilcsoportot képvisel.

A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben

Q¹ 2-oxo-indolin-5-il-, 2-oxo-1,2-dihidro-kinolin-6-il-,

2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il vagy 2-oxo2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo(b)azepin-7-il-csoportot jelent, amelyek 1-es helyzetéhez adott esetben metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-szubsztituens kapcsolódik, és amelyekhez adott esetben egy további fluor-, klórvagy metil-szubsztituens kapcsolódik,

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar 1,3-fenilén-csoportot, 5-fluor-1,3-fenilén-csoportot, az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiofén-diil-csoportot, 2,5-tiofén-diil-csoportot, az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiazol-diilcsoportot vagy az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,5-tiazol-diil-csoportot jelent, és

Q¹ l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il- vagy 1-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-csoportot jelent,

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar 1.3-fenilén-csoportot, 5-fluor-1,3-fenilén-csoportot, az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiofén-diil-csoportot, 2-5.tiofén-diil-csoportot, az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiazol-diilcsoportot vagy az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,5-tiazol-diil-csoportot jelent, és

Q¹ l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il- vagy 1 -etil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-csoportot jelent,

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4tiazol-diil-csoportot vagy az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,5-tiazol-diil-csoportot jelent, és Q² (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R²metilcsoportot képvisel.

Q¹ l-metil-2-oxo-indolin-5-il-, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il-, l-aIlil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-. 1 -etil-2-οχο-1.2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 1 -metil-2-οχο-1.2,3,4-tetrah idro-ki nol in-6-il-, 1 -(26

HU 211 245 A9 propinil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-klórl-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 7-fluorl-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-fluor1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 1,8-dimetil-2-oxo-l,2,3.4-tetrahidro-kinolin-6-il vagy 1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo(b)azepin-7-ilcsoportot jelent,

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4tiofén-diil-csoportot, 2,5-tiofén-diil-csoportot vagy az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,5-tiazoldiil-csoportot jelent, és

Q¹ l-metil-2-oxo-1.2-dihidro-kinolin-6-il- vagy 1-meül-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-csoportot jelent,

X tio-. szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent, és

Q¹ l-metil-2-oxo-indolin-5-il-, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il-. l-allil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-. l-etil-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-,

-metil-2-οχο-1.2.3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 1 -(2propinil)-2-oxo-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-klór1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 7-fluor1 -metil-2-οχο-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-fluor1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 1,8-dimetil-2-oxo-l ,2.3.4-tetrahidro-kinolin-6-il vagy 1-metil-2-oxo-2,3,4.5-tetrahidro- lH-benzo(b)azepin-7-ilcsoportot jelent,

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-l,3-fenilén-csoportot jelent, és

Q² (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R² metilcsoportot képvisel.

A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik: (2S,4R)-4-([5-fluor-3-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2S ,4R )-4- [5-fi uor- 3-(1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán.

A találmány szerinti vegyületek további különösen előnyös csoportját alkotják a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik: (2S,4R)-4-hidroxi-2-metiI-4-[2-( I -metil-2-οχο-1,2,3.4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-tiazol-5-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[2-(7-fluor-l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l.metil-2-oxo-indolin5- il-tio)-tiazol-5-il]-tetrahidropirán.

A találmány szerinti vegyületek további különösen előnyös csoportját alkotják a következő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

(2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-tien-4-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metiI-4-[2-(l -metiI-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-5-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán, (2S.4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l,8-dimetil-2-oxol,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán.

4-[2-( 8-fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin6- il-tio)-tien-4-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán,

4-[2-(7-fIuor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin6-il-tio)-tien-4-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-oxo-indolin-5-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán.

(2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-( 1 -etil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-1 -metil-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-( 1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro-kinolin-6-il-tio)-feni1]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-(8-klór-l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-(l-metil-2-oxo-indolin-5-iI-tio)-fenil]-tetrahidropirán.

Találmányunk értelmében felismertük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek egyes képviselői nemkívánatos auto-indukciós jellemzőkkel nem vagy csak jelentéktelen mértékben rendelkeznek. Ezt állapítottuk meg például a 3., 9. és 28. példában leírt vegyületekről. Ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók különféle leukotrién-függő betegségek, így melegvérűek gyulladásos és/vagy allergiás betegségeinek kezelésében, mert az auto-indukció következtében fellépő hátrányoktól mentesek. így például a farmako7

I

HU 211 245 A9 lógiai és toxikológiai adatok értékelése lényegesen bonyolultabb, ha a vizsgált vegyület jelentős mértékű auto-indukciós tulajdonságokkal rendelkezik.

Ezen túlmenően az auto-indukció az enzimek általános indukcióját is előrevetítheti, ami hátrányos jelenségekhez vezethet, így például károsan fokozódhat bármely együtt adagolt gyógyszer metabolizmusának sebessége.

A találmány szerint felismertük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyűletek egyes képviselői kristályos anyagok. A találmány szerinti vegyűletek közül azok kristályosak, amelyek olvadáspontját a későbbiekben ismertetendő példákban közöltük, így kristályos a 27. és 28. példa szerinti vegyület. Ezek a vegyűletek a nagyüzemi előállítás szempontjából különösen értékesek, ugyanis a kristályos anyagok tisztítása, elemzése és kezelése egyszerűbb. Ismert például, hogy a nemkristályos, olajszerű anyagokból viszonylag nehezen távolíthatók el az oldószer-maradékok. Ezen túlmenően. a kristályos anyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása ismert, hagyományos művelet. A készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták vagy kapszulák, vagy belégzéssel beadható gyógyszerformák. így Finom eloszlású porkészítmények vagy mikrokristályos kompozíciók lehetnek. Az olaj formájában képződő anyagokból ilyen készítmények nem alakíthatók ki.

A találmány szerinti vegyületeket, azaz az (I) általános képletű éterszármazékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű vegyűletek előállítására alkalmas ismert módszerek bármelyikével előállíthatjuk. Ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti vegyűletek előállítását a következő, példaként felsorolt eljárásokkal szemléltetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben Q^!, Q², X és Árjelentése a fenti. A Q¹. Ar vagy Q² csoporton adott esetben lévő bármely amino-. alkil-amino- vagy hidroxilcsoport adott esetben szokásos védőcsoporttal védett állapotban lehet jelen; ezeket a védőcsoportokat kívánt esetben hagyományos módszerekkel távolíthatjuk el.

a) A Q'-X-H általános képletű vegyületeket rendszerint bázis jelenlétében - Z-Ar-Q² általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk - a képletben Z kilépő csoportot jelent.

Z kilépő csoportként például halogénatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metán-szulfonil-oxi- vagy toluol-4szulfonil-oxi-csoportot jelenthet.

A kapcsolási reakcióhoz bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat - 1—4 szénatomos alkoxidokat-, hidroxidokat vagy -hidrideket, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-etoxidot, kálium-butoxidot. lítium-hidroxidot. nátrium-hidroxidot, vagy bázikus szerves fém vegyületet, így (1-4 szénatomos alkil)-lítiumot. például n-butil-lítiumot használhatunk. A kapcsolási reakciót rendszerint megfelelő közömbös oldószerben vagy hígítószerben, például N.N-dimetil-formamidban, N.N-dimetil-acetamidban. N-metil-pirrolidin-2-onban. dimetil-szulfoxidban. acetonban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban végezzük, például 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken, rendszerint 100 °C-on vagy ahhoz közeli hőmérsékleten.

A reakciót általában megfelelő katalizátor, például fémtartalmú katalizátor, így palládium(O) vagy réz(I) katalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, réz(I)klorid vagy réz(I)-bromid jelenlétében végezzük.

Az amino- vagy alkil-amino-csoportok védelmére alkalmas védőcsoport például acilcsoport, így 2-4 szénatomos alkanoilcsoport (elsősorban acetilcsoport), (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport (elsősorban metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport), aril-metoxi-karbonil-csoport (elsősorban benzil-oxi-karbonil-csoport) vagy aroilcsoport (elsősorban benzoilcsoport) lehet. A felsorolt védőcsoportok lehasításának körülményei szükségszerűen az adott védőcsoport jellegének megfelelően változnak. így például az acilcsoportokat, így az alkanoil- vagy alkoxi-karbonil- vagy aroilcsoportokat megfelelő bázissal, így alkálifém-hidroxiddal (például lítium- vagy nátrium-hidroxiddal) végzett hidrolízissel hasíthatjuk le. Az acilcsoportok egyes képviselőit, például a terc-butoxikarbonil-csoportot továbbá savas kezeléssel, így sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk. Az aril-metoxikarbonil-csoportokat, így a benzil-oxi-karbonil-csoportot továbbá például katalizátor (így csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrogénezéssel is eltávolíthatjuk.

A hidroxilcsoport védelmére alkalmas csoportok például a következők lehetnek: acilcsoportok, így 2—4 szénatomos alkanoilcsoportok (elsősorban acetilcsoport), aroilcsoportok (elsősorban benzoilcsoport), arilmetil-csoportok (elsősorban benzilcsoport), tri-(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoportok (elsősorban trimetilszilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport), és aril-di(1^4 szénatomos alkil)-szilil-csoportok (elsősorban dimetil-fenil-szilil-csoport). A felsorolt védőcsoportok lehasításának körülményei szükségszerűen az adott védöcsoport jellegétől függően változnak. így például az acilcsoportokat (köziül az alkanoil- vagy aroilcsoportokat) például megfelelő bázis, így alkálifém-hidroxid (például lítium- vagy nátrium hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel hasíthatjuk le. Az aril-metil-csoportokat. így a benzilcsoportot katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrolízissel is eltávolíthatjuk. A trialkil-szilil- vagy arildialkil-szilil-csoportokat (például a terc-butil-szililvagy dimetil-fenil-szilil-csoportot) megfelelő savval, így sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy trifluorecetsavval. vagy alkálifém- vagy ammónium-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal vagy (előnyösen) tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk.

A Q'-X-H és Z-Ar-Q² általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az ilyen kiindulási anyagok előállítását a következőkben ismertetendő, nem korlátozó jellegű példákban közöljük. A szükséges kiindulási anyagokat

HU 211 245 A9 a bemutatott példákkal analóg, szerves kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló módszerekkel is előállíthatjuk. A megfelelő kiindulási anyagok előállítására különösen alkalmasak a 0 385 662, 0 462 812 és 0 462 813 sz. európai közzétételi iratokban ismertetett módszerek,

b) A Q'-Z általános képletű vegyületeket - a képletben Z a fenti meghatározásnak megfelelő kilépő csoportot jelent - H-X-Ar-Q² általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk, rendszerint a korábbiakban ismertetett alkalmas bázisok jelenlétében.

A reakciót rendszerint a korábbiakban ismertetett alkalmas közömbös oldószerekben, például 10 ’C és 150 ’C közötti, általában 100 ’C vagy ahhoz közeli hőmérsékleteken végezzük. A reakciót rendszerint a korábbiakban meghatározott alkalmas katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre.

A Q'-Z és H-X-Ar-Q² általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az ilyen kiindulási anyagok előállítását a következőkben ismertetendő, nem korlátozó jellegű példákban közöljük. A szükséges kiindulási anyagokat a bemutatott példákkal analóg, szerves kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló módszerekkel is előállíthatjuk. A megfelelő kiindulási anyagok előállítására különösen alkalmasak a 0 385 662, 0 462 812 és 0 462 813 sz. európai közzétételi iratokban ismertetett módszerek.

c) A Q'-X-Z általános képletű vegyületeket - a képletben Z a fenti meghatározásnak megfelelő kilépő csoportot jelent, vagy ha X tiocsoport. Z Q'-X- csoport is lehel - M-Ar-Q² általános képletű szerves fémreagensekkel reagáltatjuk - a képletben M alkálifém- vagy alkáliföldfém-atomot. így lítium- vagy kalciumatomos. vagy egy hagyományos Grignard-reagens magnézium-halogeníd részét jelenti.

A kapcsolási reakciót általában a fentiekben meghatározott alkalmas közömbös oldószer vagy hígítószer jelenlétében, például -80 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, rendszerint -80 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

A Q'-X-Z és M-Ar-Q² általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az ilyen kiindulási anyagok előállítását a következőkben ismertetendő, nem korlátozó jellegű példákban közöljük. A szükséges kiindulási anyagokat a bemutatott példákkal analóg, szerves kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló módszerekkel is előállíthatjuk. A megfelelő kiindulási anyagok előállítására különösen alkalmasak a fent idézett európai közzétételi iratokban ismertetett módszerek.

d) X helyén szulfínil- vagy szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, X helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk.

Oxidálószerként például a tiocsoport szulfinilés/vagy szulfonilcsoporttá oxidálására alkalmas, ismert reagensek bármelyikét használhatjuk, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: hidrogén-peroxid. persavak (így 3-klór-perbenzoesav vagy peroxiecetsav), alkálifém-peroxi-szulfátok (így kálium-peroxi-monoszulfát), króm-trioxid, vagy oxigéngáz platina jelenlétében. Az oxidálást rendszerint a lehetőleg enyhébb körülmények között, sztöchiometrikus menynyiségű oxidálószer felhasználásával végezzük annak érdekében, hogy csökkentsük a túloxidáció és az egyéb funkciós csoportok károsodásának veszélyét. A reakciót rendszerint megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, acetonban, tetrahidrofuránban vagy terc-butil-metil-éterben, például szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleteken (azaz 15-35 ’C-on) végezzük. Ha szulfinilcsoportot hordozó vegyületet kívánunk előállítani, enyhébb oxidálószereket, például nátrium- vagy káliummetaperjodádot is használhatunk, általában poláris oldószer, például ecetsav vagy etanol jelenlétében. Megjegyezzük, hogy a szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szulfinil-vegyületek és a megfelelő tio-vegyületek oxidációjával egyaránt előállíthatjuk.

A Q² csoportban szereplő R' csoport helyén 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő. a Q² csoportban szereplő R* csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük.

Acilezőszerekként például az alkoholok észterekké történő acilezésére alkalmas, ismert reagensek bármelyikét felhasználhatjuk, amelyek közül példaként a következőket említjük meg: acil-halogenidek, így 2-5 szénatomos alkanoil-kloridok vagy -bromidok vagy benzoil-klorid vagy -bromid, a fentiekben meghatározott alkalmas bázis jelenlétében; alkánkarbonsav-anhidridek vagy vegyes alkánkarbonsav-anhidridek, így egy alkánkarbonsav és egy (1—4 szénatomos alkoxi)karbonil-halogenid [például (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-klorid] reakciójával kialakított vegyes anhidridek, megfelelő bázis jelenlétében. A reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid, aceton, tetrahidrofurán, terc-butil-metiléter vagy jégecet jelenlétében, például szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleten (azaz 1535 ’C-on) végezzük. Ha bázisra van szükségünk, bázisként például piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietilamint, etil-di-izopropil-amint, N-metil-morfolint, alkálifém-karbonátot (így kálium-karbonátot) vagy karbonsav-alkálifémsót (így nátrium-acetátot) használhatunk.

f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q' csoportban lévő valamely szubsztituálható nitrogénatomhoz alkil- vagy szubsztituált alkil-szubsztituens kapcsolódik, a megfelelő, a Q' csoport adott szubsztituálható nitrogénatomján hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük.

Alkilezőszerek ként például a szubsztituálható nitrogénatomok alkilezésére alkalmas, ismert reagensek bármelyikét felhasználhatjuk. így például alkil- vagy szubsztituált alkil-halogenideket (például 1-4 szénatomos alkil-kloridot, -bromidot vagy -jodidol, vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-kloridot, -bromidot

HU 211 245 A9 vagy -jodidol) alkalmazhatunk a korábbiakban ismertetett megfelelő bázisok jelenlétében. Az alkilezési reakciót előnyösen alkalmas közömbös oldószerben vagy hígítószerben, például N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban végezzük, például 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleten.

g) A Q¹ csoporton egy vagy két tioxo-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a Q¹ csoporton egy vagy két oxo-szubsztituenst hordozó megfelelő (I) általános képletű vegyületeket kénező reagenssel reagáltatjuk úgy, hogy az összes oxo-szubsztituenst tioxo-szubsztituenssé alakítjuk.

Kénező reagensként például a szakirodalomban az oxocsoportok tioxocsoportokká alakítására alkalmas, ismert reagensek bármelyikét felhasználhatjuk, így például 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l ,2-ditia-2,4-difoszfetán-2.4-diszulfidot (Lawesson reagenst) vagy foszforpentaszulfidot alkalmazhatunk. A kénezési reakciót rendszerint sztöchiometrikus mennyiségű kénező reagens felhasználásával végezzük annak érdekében, hogy csökkentsük az egyéb funkciós csoportok károsodásának veszélyét. A reakciót rendszerint megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, például toluolban, xilolban vagy tetrahidrofuránban, például az oldószer vagy hígítószer forráspontján vagy ahhoz közeli hőmérsékleten, azaz. 65-150 °C-on végezzük.

Ha az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóira van szükségünk, azokat például úgy állíthatjuk elő, hogy az adott vegyületet ismert módon a megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk. Ha az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáira van szükségünk, azokat például úgy állíthatjuk elő. hogy a fentiekben felsorolt eljárásokban optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, vagy a racém vegyületeket szokásos módon rezolváljuk.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését. A vegyületek enzimgátló hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk:

a) In vitro körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során heparinnal kezelt emberi vért a vizsgálandó vegyülettel inkubálunk, majd a vérmintához A23 187-et (kalcium ionofór) adunk, és közvetett módszertel, az LTB₄ mennyiségének meghatározásával mérjük az 5-LO enzimre gyakorolt gátló hatást. Az LTB₄ mennyiségét Carey és Forder radioimmunológiai módszerével határozzuk meg [Prostaglandins, Leukotrienes Med. 22. 57 (1986); Prostaglandins 28, 666 (1984); Brit. J. Pharmacol. 84, 342 (1985)], Young és munkatársai [Prostaglandins 26(4), 605-613 (1983)] módszerével előállított fehérje-LTB₄ konjugátum felhasználásával. Ugyanakkor a hatóanyag ciklooxigenáz enzimre (amely az arachidonsav szervezeten belüli átalakulásának egy másik útjára hat. és prosztaglandinok. tromboxánok és hasonló metabolitok képződéséhez vezet) gyakorolt hatását is vizsgálhatjuk a Carey és Forder idézett közleményében ismertetett, tromboxán

B₂ (TXB₂) radioimmunológiai meghatározására alkalmas módszerrel. Ez a vizsgálat felvilágosítást ad a hatóanyag 5-LO enzimre és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatásáról vérsejtek és fehérjék jelenlétében. A vizsgálattal az 5-LO és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatások szelektivitása is értékelhető.

b) Ex vivő körülmények között végzett vizsgálat, amely az a) pontban ismertetett vizsgálat módosított változatának tekinthető. A hatóanyagot élő szervezetbe juttatjuk (rendszerint orális úton úgy, hogy a hatóanyag dimetil-szulfoxiddal készített oldatában karboxi-metilcellulózt szuszpendálunk), majd a kezelt szervezetből vérmintát veszünk, a vért heparinnal kezeljük, ezután A23 187-et adunk hozzá, és radioimmunológiai módszerrel mérjük az LTB₄ és TXB₄ mennyiségét. Ez a vizsgálat arra ad felvilágosítást, hogy hogyan hasznosítható a vizsgált vegyület biológiai körülmények között 5-LO enzim vagy ciklooxigenáz enzim gátlására.

c) In vivő körülmények között végzett vizsgálat, amelynek során hím patkányok hátának bőr alatti szöveteiben légzsákot hozunk létre, és vizsgáljuk, hogy az orálisan adagolt vegyület hogyan gátolja az LTB₄zymosannal kiváltott felszabadulását a légzsákban. A patkányokat érzéstelenített állapotban kezeljük. A patkányok hátába 20 ml steril levegőt injektálunk, és 3 nap elteltével újabb 10 ml steril levegőt injektálunk be. Az első levegő-injekció beadásától számított 6 nap elteltével az állatoknak beadjuk a vizsgálandó vegyületet (az orálisan adagolható készítményt rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag dimetil-szulfoxidos oldatát hidroxi-propil-metil-cellulózhoz adjuk), majd a légzsákba 1 ml zymosan szuszpenziót (fiziológiás sóoldattal készített 1 tömeg%-os szuszpenzió) injektálunk. 3 óra elteltével a patkányokat leöljük, a légzsákokat fiziológiás sóoldattal mossuk, majd a fent ismertetett radioimmunológiai vizsgálattal meghatározzuk a mosófolyadékban lévő LTB₄ mennyiségét. Ez a vizsgálat arról ad felvilágosítást, hogy hogyan gátolja a vegyület az 5-LO enzim működését gyulladásos környezetben.

Noha az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitása a tényleges kémiai szerkezettől függően változik, a fenti vizsgálatokban a vegyületek általában a következő dózisokban mutatnak 5-LO enzimgátló hatást:

a) vizsgálat: IC^ (LTB₄), 0,01-40 μπιόΐ

ICjo (TXB₄): 40-200 pmól

b) vizsgálat: orális ED₅₀ (LTB₄): 0,1-100 mg/kg

c) vizsgálat: orális ED^ (LTB₄): 0,1-50 mg/kg

Az (I) általános képletű vegyületeket a b) és/vagy

c) vizsgálatban a minimális hatásos dózis vagy koncentráció sokszorosában beadva sem tapasztaltuk toxicitásra vagy más nemkívánt mellékhatásra utaló tünetek fellépését.

Példaként közöljük, hogy a (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l metil-2-οχο-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán hatásos dózisa az

a) vizsgálatban IC₅₀ (LTB₄) 0,03 pmól, és a c) vizsgálatban ED₅₀ (LTB₄) körülbelül 0.15 mg/kg; a (2S,4)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-1,2.3,4-tetrahi drokinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán hatásos dózisa az a)

HU 211 245 A9 vizsgálatban IC-*, (LTB₄) 0,03 μηιόΐ, és a c) vizsgálatban ED^ (LTB₄) körülbelül 0,02 mg/kg; a (2S4R)-4-hidroxi2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-oxo-indolin-5-il-tio)-tien-4-il]tetrahidropirán hatásos dózisa az a) vizsgálatban IC₅₀(LTB₄) 0,02 gmól. és a c) vizsgálatban ED₅₀ (LTB₄) körülbelül 0,05 mg/kg; és a (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2(1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tiazol5-il]-tetrahidropirán hatásos dózisa az a) vizsgálatban IC₅₀ (LTB₄) körülbelül 0,2 mg/kg.

Ezek a vegyületek a ciklooxigenáz enzimre gyakorolt hatással egybevetve szelektíven gátolják az 5-LO enzim aktivitását, ennek megfelelően a gyógyászatban várhatóan a ciklooxigenáz-inhibitoroknál kedvezőbben alkalmazhatók, így például várhatóan nem fejtenek ki a ciklooxigenáz-inhibitorok (köztük az indometacin) beadásakor gyakran fellépő kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri mellékhatásokat.

A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletű éterszármazékokat vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák, gyógyászatilag alkalmazható hígítószerekkel vagy hordozóanyagokkal együtt.

A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók). helyi kezelésre alkalmas kompozíciók (így krémek. kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), orr kezelésére alkalmas készítmények (így szippantóporok, orr-sprayk vagy orrcsepek). vaginálisan vagy rektálisan adagolható készítmények (így kúpok), belélegezhető készítmények (így finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), szublinguális vagy bukkális készítmények (így tabletták vagy kapszulák), továbbá parenterálisan (így intravénásán, szubkután. intramuszkulárisan. intravaszkulárisan vagy infúzió formájában) beadható készítmények (például steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek. A felsorolt készítményeket rendszerint ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos excipiensek felhasználásával állítjuk elő.

Az egy vagy több excipienssel dózisegység készítéséhez kombinálandó hatóanyag [azaz (I) általános képletű éterszármazék vagy gyógyászatilag alkalmazható sója] mennyisége nyilvánvalóan a kezelendő egyedtől és az adagolás módjától függően változik. A humán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények rendszerint például 0.5 mg-2 g hatóanyagot, és emellett a készítmény körülbelül 5-98 tömeg%-át kitevő mennyiségű segédanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek hatóanyag-tartalma rendszerint körülbelül 1500 mg lehet.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű éterszármazékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása emberi vagy állati test gyógyító célú kezeléséhez.

A találmány tárgya továbbá eljárás egy vagy több leukotrién élettani hatásaira legalább részlegesen viszszavezethető betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek a fentiekben meghatározott hatóanyag hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány tárgyát képezi továbbá a fentiekben meghatározott hatóanyagok felhasználása leukotriének által közvetített betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártásához.

Az adott rendellenesség megelőzéséhez vagy kezeléséhez szükséges dózis nagysága nyilvánvalóan a rendellenesség típusától és súlyosságától, a beteg korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek olyan betegségek - például allergiás és gyulladásos állapotok vagy a csont-metabolizmus rendellenességei - kezelésére alkalmasak, amelyek kizárólag vagy legalábbis részben az arachidonsav lineáris (5-LO katalizált) metabolizmusa révén képződő metabolitok - elsősorban a leukotriének hatásaira vezethetők vissza. Miként már közöltük, ilyen rendellenességek például az asztmás állapotok, az allergiás reakciók, az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, az allergiás sokk, a pikkelysömör, az atopiás bőrgyulladás, egyes szív- és érrendszeri rendellenességek, az arthritises és gyulladásos ízületi betegségek, a gyulladásos bél betegségek, a kötőhártya-gyulladás, a sokkos vagy traumás állapotok, és a csont-metabolizmus különböző rendellenességei.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket általában napi 0,575 mg/testtömeg kg hatóanyagnak megfelelő mennyiségben adjuk be, szükség esetén napi több részletre elosztva. Parenterális adagolás esetén a kezeléshez általában a fentinél kisebb dózisok is elegendőek. Intravénás adagolás esetén például a hatóanyagok napi dózisa 0,5-30 mg/testtömeg kg, inhalációs adagolás esetén pedig rendszerint 0,5-25 mg/testtömeg kg lehet.

Néha az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban a humán- és állatgyógyászatban hasznosíthatjuk melegvérűek kezelésére, az (I) általános képletű vegyületek minden olyan területen alkalmazhatók, ahol szükség van az 5-LO enzim működésének gátlására. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai célokra is alkalmazhatjuk például standardokként új farmakológiai vizsgálatok kifejlesztésében és új hatóanyagok aktivitásának minősítésében.

Az (I) általános képletű vegyületek a leukotrién-termelésre kifejtett hatásuk következtében bizonyos mértékű sejtvédő hatással is rendelkeznek, és így a ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagok, például az indometacin, acetil-szalicilsav, ibuprofen, sulindak, tolmetin és piroxicam egyes kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri hatásainak csökkentésére vagy visszaszorítására is alkalmasak. Továbbá, ha az (I) általános képletű 5-LO enzimgátló hatóanyagokat nem szteroid-típusú gyulladásgátló anyagokkal együtt adagoljuk, csökkenthető az utóbbi anyagoknak a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyisége, így a káros mellékhatások fellépésének valószínűsége is visszaszorítható. A találmány tárgyát képezik tehát azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) ll

HU 211 245 A9 szülékkel meghatározott, korrigálatlan értékek; az (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját oldószeres (például etanolos, metanolos, éteres és/vagy hexános) átkristályosítás után határoztuk meg;

(viii) a következő rövidítéseket használtuk:

NMP N-metil-pirrolidin-2-on,

DMF N,N-dimetiI-formamid,

THF tetrahidrofurán,

DMSO dimetil-szulfoxid.

általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit ciklooxigenáz-gátló hatású, nem szteroid-típusú gyulladásgátló hatóanyagokkal (például a fent felsoroltakkal) és gyógyászatilag alkalmazható hígítószerekkel vagy hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák.

Az (I) általános képletű vegyületek sejtvédő hatását ismert laboratóriumi módszerekkel vizsgálhatjuk; például patkányok gyomor- és bélrendszerében vizsgálhatjuk az indometacinnal vagy etanollal előidézett fekélyképződés gátlását.

A gyógyászati készítmények adott esetben a betegség kezelésében hasznosítható egyéb gyógyhatású vagy preventív hatású anyagokat is tartalmazhatnak, így például a szív- és érrendszeri megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére szánt készítményekben további hatóanyagként vérlemezke-aggregációt gátló anyag, lipoidszint-csökkentő anyag, vérnyomáscsökkentő anyag, β-adrenerg blokkoló anyag vagy értágító is jelen lehet. Hasonlóan, a tüdő- és légzőszervi betegségek és rendellenességek kezelésére szánt készítményekhez például antihisztamin hatású anyagokat, szteroidokat (így beklometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot. foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy β-adrenerg serkentőket adhatunk.

A találmányt a következő, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk.

(i) a bepárlást forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és feldolgozás előtt a szilárd anyagok maradékait szűréssel eltávolítottuk;

(ii) a műveletekhez szobahőmérsékleten (1825 °C-on). közömbös gáz (például argon) atmoszférában végeztük;

(iii I az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz (MPLC) adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt vagy Merck Lichroprep RP-18 Art. 9303 típusú, reverz fázisú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég. Darmstadt. Német Szövetségi Köztársaság);

(iv) a közölt hozamok csupán tájékoztató jellegű adatok, és nem jelentik szükségképpen az elérhető maximumokat;

(v) az (1) általános képletű vegyületek mikroelemzési adatai megfelelőek voltak; a vegyületek szerkezetét NMR spektrum és tömegspektrum alapján igazoltuk: amennyiben mást nem közlünk, az NMR spektrumok felvételéhez az (I) általános képletű vegyületek deutero-kloroformos (CDC1·,) oldatait használtuk, a kémiai eltolódás-értékeket δ skálán adtuk meg, és a következő rövidítéseket használtuk: s: szingullet, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, m: multiplett:

(vi) a közbenső termékeket rendszerint nem jellemeztük minden adattal, és azok tisztaságát vékonyréteg-kromatografálással. infravörös (IR) spektrumelemzéssel vagy NMR spektrum-elemzéssel határoztuk meg;

(vii) az olvadáspont-adatok Mettler SP62 automatikus olvadáspontmérő készülékkel vagy olajfürdős ké1. példa

0,19 g 6-merkapto-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-on, 0,23 g (2S,4R)-4-(3,5-difluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, 0,05 g lítium-hidroxid-monohidrát és 1 ml NMP elegyét 6 órán át 130 *C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és dietil-éter és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,065 g (2S,4R)4-[ 5-fi uor- 3-(1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin6-il-tio)-feni!]-4-hidroxo-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, op.: 181-183 °C (metanolból átkristályosítva). NMR spektrum: 1,2 (d. 3H), 1,5-1,75 (m, 3H), 2,05 (m. IH), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,38 (s, 3H),

3.85-4,0 (m, 3H), 6,7 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m,

IH), 7,28 (m, IH), 7,36 (m, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-merkapto-1metil-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

38,4 g di-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin6-il)-diszulfid (a 0 462 812 sz. európai közzétételi irat

7. példájában leírt vegyület), 29 g trifenil-foszfin és 300 ml 1,4-dioxán elegyéhez keverés közben 5 csepp tömény kénsav és 50 ml víz elegyét adtuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepárlással körülbelül térfogatának felére betöményítettük. A maradékot etil-acetát és 0,5 N vizes nátriumhidroxid oldat között megoszlattuk. A vizes fázist dietil-éterrel mostuk, és híg vizes sósavoldattal pH 2 értékre savanyítottuk. A savas elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Az olajos maradékot dietiléterben oldottuk, és az oldathoz hexánt adtunk. Szilárd anyagként 35,5 g (92%) 6-merkapto-1 -metil-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(3,5difluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

A 0 385 662 sz. európai közzétételi irat 20. példájában leírt (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-ont a 0 462 813 sz. európai közzétételi irat 9. példájában a kiindulási anyagot ismertető rész 1. bekezdésében leírtakhoz hasonló körülmények között 3,5-difluor-brómbenzolból kialakított Grignard-reagenssel reagáltattuk. Olaj formájában (2S,4R)-4-(3,5-difluor-fenil)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk. 25%-os hozammal.

HU 211 245 A9

2. példa

0,095 g (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-metil-2-oxol,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2metil-tetrahidropirán, 0,22 g kálium-peroxi-monoszulfát, 2 ml etanol és 2 ml víz elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,06 g (58%) (2S,4R)-4-[5-fluor-3-(l-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-szulfoniI)-fenil]4- hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk; op.: 151 — 154 °C (hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva). NMR spektrum: 1.22 (d. 3H). 1,55-1,80 (m, 3H), 2,08 (m, IH), 2,69 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,36 (s, 3H),

3.85-4,0 (m. 3H), 7,07 (m, IH), 7,4 (m, IH), 7,5 (m. IH). 7.72 (m, IH), 7,8-7.9 (m, 2H).

3. példa

0.062 g (2S.4R)-4-(2-kIór-tiazol-5-it)-4-hidroxi-2metil-tetrahidropirán. 0.04 g kálium-karbonát és 2 ml NMP elegyéhez 0.052 g 6-merkapto-1 -metil-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-2-ont adtunk. Az elegyet 90 percig 100 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékleten hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú petroléter (fp.: 4060 °C)/etil-acetát elegyet használtunk. Hab formájában 0.064 g (62%) (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-fluor-3(1 -metil-2-οχο-1,2.3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tiazol5- il]-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,17 (d. 3H). 1.6-1.9 (m, 4H), 2,05 (m, IH), 2,7 (m. 2H). 2.95 (m. 2H). 3.4 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,05 (d, IH), 7.45 (d, IH). 7.5 (s, IH). 7,55 (m. IH).

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(2klór-ti ázol - 5-i 1 l-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

g 2-amino-tiazol 50 ml tömény sósavoldattal készített, 0 °C-ra hűtött oldatába keverés közben 6,9 g telített vizes nátrium-nitrit oldatot csepegtettünk. Az elegyet 75 percig 0 “C-on kevertük. Az elegyhez részletekben. a hőmérsékletet 0 ’C-on tartva 9,9 g réz(I)kloridot adtunk, és az elegyet 2,5 órán át kevertük. Az elegyet 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítettük. Ezután az elegyet dietil-éter és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot desztillálással tisztítottuk. 3,95 g 2-klór-tiazolt kaptunk; fp.: 68 'C/68 Hgmm.

ml -78 ’C-ra hűtött dietil-éterhez párhuzamosan, 10 perc alatt 0,5 g 2-klór-tiazol 4 ml dietil-éterrel készített oldatát és 1.8 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adtunk. Az elegyel 3.5 órán át kevertük, és -20 °C-ra hagytuk melegedni. Az elegyet -78 ’C-ra visszahűtöltük. és az elegyhez 0.43 g (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-on (a 0 385 662 sz. európai szabadalmi bejelentés 20. példájában leírt tennék) 4 ml dietil-éterrel készített oldatát adtuk. Az elegyet keverés közben -10 °C-ra hagytuk melegedni. Az elegyhez 5%-os vizes ammónium-klorid oldatot adtunk, és az elegyet dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60 °C)/etil-acetát elegyet használtunk. Olaj formájában 0,11 g (13%) (2S,4R)-4(2-klór-tiazol-5-il)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk.

4. példa

0,28 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-tetrahidropirán 5 ml metilén-kloriddal készített, 0 ’C-ra hűtött oldatához keverés közben 0,493 g 3-klór-peroxibenzoesavat adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, és az elegyet dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szántottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 . 1 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60’C)/etilacetát elegyet használtunk. Olaj formájában 0,22 g (72%) (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-tiazol-5-il]-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,20-1.22 (d, 3H), 1,69-1,75 (m, IH),

1.80-1,84 (m. IH), 1,88-1,94 (m, IH), 2,06-2,09 (m, IH). 2,31 (s, IH), 2.67-2,71 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 2H). 3,37 (s, 3H), 3,87-3.95 (m, 3H), 7,10-7,12 (d. IH), 7,75 (s, IH), 7,86-7,88 (m, IH), 7,96-7,99 (m. IH).

5. példa

1,15 g 6-jód-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2on, 0,92 g (2S,4R)-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metiltetrahidropirán, 0,12 g réz(I)-klorid, 1,66 g kálium-karbonát és 40 ml DMF elegyét 2 órán át 130 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etíl-acetát elegyeket használtunk. Hab formájában 0,6 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,1 (m, IH),

2.6 (m, 2H). 2.9 (m. 2H), 3.3 (s, 3H), 3,9 (m, 3H),

6.9 (d. IH), 7.2(m, 4H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-jód-1-metil1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

g l-metil-2-oxo-1.2-dihidro-kinolin-2-on (a 0 420 511 sz. európai szabadalmi bejelentés 1. példájában leírt anyag), 2 g 10%-os palládium/csontszén kata13

HU 211 245 A9 lizátor és 60 ml etanol elegyét 24 órán át 3,5 atmoszféra hidrogénnyomáson kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 9 : 1 térfogatarányú metilén-klorid/dietil-éter elegyet használtunk. Olaj formájában 7,88 g (98%) l-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk.

1.2 g kapott termék 1,9 g jód-monoklorid és 25 ml jégecet elegyét 2 órán át 80 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és híg vizes nátrium-tioszulfát oldatba öntöttük. Az elegyet nátrium-hidrogénkarbonát beadagolásával semlegesítettük, majd etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítottuk. 1,09 g (51%)

6-jód-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk. NMR spektrum (CD₃SOCD J: 2,65 (t, 2H) 2,85 (t, 2H).

3.2 (s, 3H), 6.9 (d. IH), 7,6 (m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

g 2.5-dibróm-tiofén [J. Org. Chem. 53. 417 (1988)] és 150 ml dietil-éter -75 ’C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 28.2 ml 1.6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át -75 °C-on kevertük. Az elegyhez 3.1 g dimetil-diszulfid 10 ml dietiléterrel készített oldatát adtuk, és az elegyet 1 óra alatt -20 ’C-ra hagytuk melegedni. Az elegyet vízbe öntöttük. A szenes fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 8.9 g 4-bróm-2-(metil-tio)-tiofént kaptunk.

4.9 g így kapott anyag 70 ml dietil-éterrel készített. -70 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 14,7 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adtunk. Az elegyet 30 percig -70 °C-on kevertük, majd az elegyhez 2 g (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-on 5 ml dietil-éterrel készített oldatát adtuk. Az elegyet 30 percig -70 ’C-on kevertük, ezután szobahőmérsékleten hagytuk melegedni. Az elegyet vízbe öntöttük. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. A következő anyagokat kaptuk:

0,65 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(metiI-tio)-tien4-il]-tetrahidropirán;

NMR spektrum: 1.2 (d, 3H), 1.7 (m, 3H), 2,0 (m, 2H),

2.5 (s, 3H), 3.9 (m, 3H). 7,1 (m, 2H).

2,45 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(metil-tio)-tien4-il]-tetrahidropirán;

NMR spektrum (CDC1₃+D₂O): 1.2 (d. 3H), 1.65 (m.

IH). 1.95 (m. IH). 2,2 (ín, 2H). 2.5 (s. 3H), 3.4 (m,

2H). 3,95 (m. IH), 7,1 (m, 2H).

Megismételtük a fenti reakciót, majd 1.1 g így kapott termék. 0.42 g nátrium-metántiolát és 20 ml DMF elegyét 90 percig 130 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékleten hűtöttük. és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Folyadék formájában 0,92 g (2S,4R)-4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2-meti!-tetrahidropiránt kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.

6. példa

0,23 g 6-merkapto-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-on, 0,35 g (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2metil-tetrahidropirán, 0,2 g kálium-karbonát, 0,05 g réz(I)-klorid és 3 ml DMF elegyét 2 órán át 120 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,33 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4[3-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)fenilj-tetrahidropiránt kaptunk; op.: 135-137 ’C (hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m. IH), 2,66 (m. 2H), 2,86 (m, 2H), 3,35 (s, 3H),

3,85-4,05 (m, 3H), 6,93 (d. IH), 7,13 (m, IH),

7,2-7,4 (m, 4H), 7,47 (m, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

19,8 g 1,3-dijód-benzol 200 ml tetrahidrofuránnal készített, -70 ’C-ra hűtött oldatába keverés közben 40 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtettünk. Az elegyet 12 percig -70 ’C-on kevertük, és ezután 5.7 g (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-ont adtunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet jégecettel megsavanyítottuk, és dietil-éter és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben oldottuk, és az oldatot 200 ml 35 térfogat%-os tömény kénsav/víz 0 ’C-ra hűtött elegyéhez adtuk. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd zúzott jégre öntöttük. és dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 12 g (75%) (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metiltetrahidropiránt kaptunk.

7. példa (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[3-(l-metil-2-oxol,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropir ánt a 2. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S.4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-tetrahidropiránt kaptunk, 82%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,22 (d, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, IH). 2.66 (m, 2H). 2,96 (m, 2H), 3,35 (s, 3H),

HU 211 245 A9

3,85-4,05 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),

7,65-7,75 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 2H).

8. példa

-Etil-6-merkapto-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a 6. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. (2S,4R)-4-[3-(l-etil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 55%-os hozammal, op.: 148-149 “C (dietil-éterből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,15-1,3 (m, 6H), 1,55-1,8 (m, 4H),

2,1 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2-7,4 (m,

4H), 7,48 (m, 1H).

Akiindulási anyagként felhasznált l-etil-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

g 2-hidroxi-kinolin, 5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml etanol elegyét 36 órán át 5 atmoszféra hidrogénnyomáson kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 9,0 g

1.2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk, op.: 156— 158 °C.

0.64 g l,2,3.4-tetrahidro-kinolin-2-on, 1,7 ml etiljodid és 5 ml DMF 0 C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 0.23 g nátrium-hibridet (50%-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyel szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 90 percig kevertük. Az elegyet jégecettel megsavanyítottuk. Az elegyet víz és dietiléter között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nálrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Olaj formájában 0,7 g (91%) 1-etil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2ont kaptunk.

Az így kapott anyag és 1,2 ml klórszulfonsav elegyét 1 órán át 60 °C-on tartottuk. Az elegyet zúzott jégre öntöttük, és metilén-kloriddal exlraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 0,7 g (70%) l-etil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil-kloridot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.

Az így kapott anyag, 2,27 ml trimetil-szilil-klorid,

3,4 g kálium-jodid és 20 ml acetonitril elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 200 ml vizet adtunk, és az elegyet kálium-karbonát beadagolásával pH 8-ra lúgosítottuk. A jód jelenléte miatt észlelhető barna elszíneződés megszüntetése céljából az elegyhez részletekben nátrium-metabiszulfitot adtunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Gumiszerű anyagként 0,52 g di-( 1-etíl-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il)-diszulfidot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.

A di (1 -etil-2-οχο-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il )diszulfidot az 1. példának a kiindulási anyag előállításával foglalkozó része 1. bekezdésében leírtakkal analóg módon redukáltuk. Gumiszerű anyagként I-etil-6merkapto-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk,

70%-os hozammal.

9. példa (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt a 4. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk, 52%-os hozammal; op.: 6466 °C. Dietil-éter és metilén-klorid 50 : 1 arányú elegyéből való átkristályosítás után a termék 110 °C-on olvadt.

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6-1,82 (m, 3H), 1,962,05 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,36 (s,

3H), 3,83-3,91 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,51 (s, 1H),

7,70 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 1H).

70. példa

5-Merkapto-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a 6. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4-hidroxi4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[3-(2-oxo-l,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt kaptunk, 25%-os hozammal; op.: 180-181 °C (etil-acetátból átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,85^4,05 (m,

3H), 6,72 (d. 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H),

7,45 (m, 1H), 7,9 (széles s, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-merkapto1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-2-onl a következőképpen állítottuk elő:

A 8. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében a 3., 4. és 5. bekezdésben leírtakkal analóg módon l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont rendre a következő anyagokká alakítottunk:

2-oxo-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil-klorid, hozam: 82%, op.: 205-208 °C.

di-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il)-diszulfid, hozam: 95%, op.: 264-265 °C; és

6-merkapto-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-on, hozam: 70%, op.: 154-156 ’C.

77. példa (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt a 2. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S,4R)-4Hidroxi-2-metil-4-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin6-il-szulfonil)-fenil]-tetrahidropiránt kapunk, 51 %-os hozammal; op.: 178-180 °C (etil-acetátból átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,2 (d. 3H), 1,55-1,8 (m, 3H), 1,9 (s,

1H), 2,1 (m. 1H), 2,65 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,854,05 (m, 3H), 6.85 (d. 1H), 7.5 (t, 1H), 7,68 (m,

1H). 7.7-7.9 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 8,4 (széles s,

1H).

72. példa (2S,4R)-4-[3-(l-Etil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kino15

HU 211 245 A9 lin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt a

2. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S,4R)-4-[3-( 1 -Etil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin6-il-szulfonil)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 97%-os hozammal; op.: 122-124 °C (dietiléterből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1.15-1.3 (m, 6H), 1,55-1,8 (m, 4H),

2,1 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 5H), 7,1 (d. IH), 7,5 (t, IH), 7,6-7,75 (m, 2H),

7,9 (m, IH), 8,12 (m, IH).

13. példa

7-Fluor-6-merkapto-1 -metil-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-2-ont a 6. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. (2S,4R)-4-[3-(7-Fluor-l-metil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 55%-os hozammal; op.: 90-92 ’C (dielil-éterből átkristályosítva). NMR spektrum: 1.2 (d. 3H), 1.55-1,8 (m. 4H), 2,1 (m,

IH). 2,65 (m. 2H). 2,85 (m. 2H), 3,35 (s, 3H).

3.85-4.05 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,1 (m, IH). 7,27.35 (m. 3H). 7.45 (m, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-fluor-6-merkapto-1 -metil-1.2.3.4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

2.84 g 2.4-difluor-benzaldehid.. 4,5 g trimetil-foszfono-acetát. 3,1 g kálium-karbonát és 2 ml víz elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten erélyesen kevertük. Az elegyhez 50 ml vizet adtunk, és a kivált csapadékot elkülönítettük és megszárítottuk. 3,2 g (80%) 2,4-difluor-fahéjsav-metil-észtert kaptunk; op.: 38-40 ’C.

g így kapott anyag és 16.5 g metil-amin 50 ml etanollal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 1,57 g (45%) 2.4-difluor-N-metil-fahéjamidot kaptunk, op.: 142-143 ’C.

Az így kapott anyag. 0.2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 50 ml etanol elegyét 2 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szürletet bepároltuk. 1.46 g (93%) 3-(2.4-difluor-fenil)N-metil-propionamidot kaptunk; op.: 90-91 ’C.

1,3 g így kapott N-metil-propionamid 10 ml NMPvel készített oldatához keverés közben, részletekben 0,3 g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 percig 60 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlaltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Gumiszerű anyagként 0,38 g (32%) 7-fluor-1-metil1.2.3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk.

A 7-fluor-l-metil-1.2.3.4-tetrahidro-kinolin-2-ont a

8. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része 3.. 4. és 5. bekezdésében leírtakkal analóg módon rendre a következő vegyületckké alakítottuk:

7-fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-ilszulfonil-klorid, hozam: 96%, op.: 122-124 ’C; di-(7-fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6il)-diszulfid, hozam: 95%, op.: 163-165 ’C; és

7-fluor-6-merkapto-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin2-on, hozam: 83%, op.: 114-115 °C.

14. példa (2S,4R)-4-[3-(7-Fluor-l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahi dropiránt a 2. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S,4R)-4-[3-(7-Fluor-l-metil-2-oxo-l,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-4-hidroxi-2metil-tetrahidropiránl kaptunk, 64%-os hozammal; op.: 135-138 ’C (dietil-éterből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m.lH), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,32 (s, 3H),

3,85-4,5 (m, 3H), 6,7 (d, IH), 7,52 (t, IH), 7,75 (m,

IH), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,15 (m, IH).

15. példa

5-Fluor-6-merkapto-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinol in-2-ont a 6. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)4- hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. (2S.4R)-4-[3-(5-Fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetra hidropiránt kaptunk, 82%-os hozammal; op.: 141-142 ’C (hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m,

IH), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,35 (s, 3H),

3,85-4,05 (m, 3H), 6,78 (d, IH), 7,1 (m, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-fluor-6-merkapto-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

2,84 g 2,6-difluor-benzaldehid, 4,5 g trimetil-foszfono-acetát, 4 g kálium-hidrogén-karbonát és 2 ml víz elegyét 1 órán át 100 ’C-on erélyesen kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 50 ml vizet és 5 ml hexánt adtunk hozzá. Az elegyet kevertük; eközben a kivált oldhatatlan gumi kristályos anyaggá alakult. 3.2 g (81%) 2,6-difluor-fahéjsav-metil-észtert kaptunk; op.: 48-50 ’C.

A 2,6-difluor-fahéjsav-metil-észtert a 13. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része 2-5. bekezdésében leírtakkal analóg módon rendre a következő vegyületekké alakítottuk:

2,6-difluor-N-metil-fahéjsavamid, hozam: 67%, op.: 143-145 ’C,

3-(2,6-difluor-fenil)-N-metil-propionamid, hozam: 95%, op.: 115-117 ’C;

5- fluor-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-on, hozam: 74%, op.: 55-57 ’C;

5-fluor-1 -metiI-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-ilszulfonil-klorid, hozam: 79%, op.: 129-130 ’C; di-(5-fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6il)-diszulfid, hozam: 91%, op.: 173-175 ’C; és

5-fluor-6-merkapto-1 -metil-1.2,3.4-tetrahidro-kinolin2-on. hozam: 97%. op.: 120-123 ’C.

HU 211 245 A9

16. példa (2S,4R)-4-[3-(5-Fluor-l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahi dro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidrop iránt a 2. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S,4R)-4-[3-(5-Fluor-l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 63%-os hozammal; op.: 149-151 °C (dietil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,9 (m, 4H), 2,1 (m,

IH), 2,65 (m. 2H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (S, 3H),

3,85-4,05 (m. 3H), 6,9 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,75 (m, IH), 7,9-8,05 (m, 2H).

17. példa

8-Klór-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a 6. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Gumiszerű anyagként (2S,4R)-4-[3-(8-klór-2oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidrox i-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 69%-os hozammal. NMR spektrum: 1,21 (d, 3H), 1.55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m. IH), 2,64 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3,85—4,05 (m,

3H), 7,1-7.2 (m. 2H), 7.25-7,45 (m. 3H), 7,5 (m,

IH). 7,1 (széles s, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 8-klór-6-merkapto-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

ml 2-klór-anilin 20 ml metilén-kloriddal készített, 0 °C-ra hűtött oldatába keverés közben, 45 perc alatt 19,1 ml 3-klór-propionil-klorid 80 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 2 órán át 0 ’C-on kevertük. Az elegyhez 100 ml metilén-kloridot adtunk. A kapott elegyet vízzel mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot hexánnal eldörzsöltük. 39,1 g (90%) 3,2’-diklór-propionanilidet kaptunk; op.: 79-80 ’C.

Az így kapott anyagot részletekben 71.4 g alumínium-kloridhoz adtuk, és az elegyet 120 °C-on kevertük. Az adagolás után az elegyet 4 órán át 120 ’C-on kevertük. Az elegyet 80 ’C-ra hűtöttük, és zúzott jégre öntöttük. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 28,1 g (86%) 8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk; op.: 107-109 ’C.

A 8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-onl a 8. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része 3., 4. és 5. bekezdésében leírtakkal analóg módon rendre a következő vegyületekké alakítottuk:

8-kiór-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonilklorid, hozam: 84%, op.: 185-189 ’C; di-8-klór-2 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il)-diszulfid, hozam: 100%. op.: 156-160’C; és

8-klór-6-merkapto-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin-2-on, hozam: 74%. op.: 163-165 ’C (hexán és dietil-éter elegyéből átknstályosítva).

18. példa

0,25 g (2S.4R)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4[3-(8-klór-2-oxo-1.2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-2-metil-tetrahidropirán, 0,105 g metil-jodid és 3 ml DMF elegyéhez keverés közben, részletekben 0,05 g nátrium-hidridet (50%-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet híg vizes ammónium-klorid oldat és dietil-éter között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. Az így kapott maradék és 5 ml 0,2 mólos tetrahldrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldat elegyét 2 órán át 70 ’C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Gumiszerű anyag formájában 0,18 g (2S,4R)-4-[3-(8-klór-lmetil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,21 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m, IH), 2,58 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,45 (s, 3H),

3,85-4,5 (m, 3H), 7,04 (m, IH), 7,2-7,45 (m, 4H),

7,75 (m, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-4-[3-(8-klór-2-oxo-1,2,3,4-tet rahidro-kinolin-6-il-tio)-feniI]-2-metil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

1,64 g (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metiltetrahidropirán, 0,05 g 1,4,7,10,13-pentaoxa-ciklopentadekán (a továbbiakban: 15-korona-5) és 30 ml THF elegyéhez keverés közben, részletekben 0,3 g nátriumhidridet (50%-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0,9 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adtunk, és az elegyet 6 órán át 60 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és dietil-éter és híg vizes ammónium-klorid oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Olaj formájában 1,9 g (88%) (2S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk.

Az így kapott anyagot a 6. példában leírtakkal analóg módon 8-klór-6-merkapto-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-onnal reagáltattuk. Gumiszerű anyagként (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4-[3-(8-klór-2oxo-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-2-metiltelrahidropiránt kaptunk, 77%-os hozammal.

19. példa

A 18. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-metil-4-[3-(2-oxo-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt allilkloriddal reagáltattunk. és a kapott terméket tetrabutilammónium-fluoriddal kezeltük. (2S,4R)-4-[3-(l-Allil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 86%-os hozammal; op.: 107-109 ’C (dietil-éterből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H). 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m,

IH). 2,7 (m. 2H), 2,9 (m, 2H), 3.85-4,05 (m, 3H),

4.55 (m, 2H), 5,1-5.3 (m. 2H). 5,75-6,0 (m. IH),

HU 211 245 A9

6.95 (d, 1H). 7.12 (d, 1H). 7,2-7,4 (m. 4H), 7,5 (m,

1H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-2-metil-4-(3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt a 6. példában leírtakkal analóg módon állítottuk elő 6-merkapto-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-on és (2S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahi dropirán reagáltatásával. A kívánt kiindulási anyagot gumiszerű termékként kaptuk, 36%-os hozammal.

20. példa

Megismételtük a 19. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy allil-klorid helyett 3-(trimetil-szilil)-prop-2-inil-bromidot használtunk. (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-{ 3-[2-oxo-1 -(2-propinil)-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio]-fenil)-tetrahidropiránt kaptunk, 22%-os hozammal; op.: 110-113 C (dietil-éterből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1.21 (d. 3H). 1.55-1,8 (m, 4H). 2,1 (m, 1H). 2.24 (m. 1H). 2.7 (m. 2H). 2.88 (m. 2H).

3,85^1.05 (m. 3H). 4.7 (d. 1H). 7.1-7.4 (m, 6H).

7,5 (m, 1H).

21. példa

0.15 g (2S.4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-(1-metil-2oxo-l,2,3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahid ropirán, 0,12 g kálium-peroxi-monoszulfát, 1 ml víz és 2 ml etanol elegyét 30 percig szobahőmérsékleten erélyesen kevertük. Az elegyhez 10 ml vizet adtunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,06 g (38%) (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil4-(3-(1-metil-2-oxo-l ,2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-tetrahidropiránt kaptunk, gumiszerű anyag formájában.

NMR spektrum (CDjSOCDrt-CDjCOiD): 1,1 (d. 3H).

1,45-1.7 (m. 4Hk 2,5 (m. 2H). 2,9 (m. 2H), 3,22 (s.

3H). 3.7-4.0 (m, 3H), 7,18 (m. 1H), 7.4-7.65 (m.

5H). 7.88 (m. 1H).

22. példa

0,1 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-(l-metil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropirán. 1 ml ecetsav-anhidrid és 1 ml jégecet elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Gumiszerű anyagként 0,05 g (45%) (2S.4R)4-acetoxi-2-.etil-4-[3-(i-metil-2-oxo-l,2.3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil (-tetrahidropiránt kaptunk. NMR spektrum: 1.21 (d. 3H). 1.65 (m. 1H). 1.9-2.1 (m. 4H). 2.4 (m. 2H). 2.65 (m. 2H), 2,87 (m. 2H),

3.35 (s. 3H). 3.7-4.05 (m. 3H), 6.93 (d, 1H), 7.17.4 (m. 6H).

23. példa

0,05 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-(3-(l-metil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropirán, 0,05 g nátrium-tiometoxid és 0,5 ml NMP elegyét 18 órán át 120 C-on kevertük. Az elegyhez újabb 0,05 g nátrium-tiometoxidot adtunk, és az elegyet további 24 órán át 120 C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szántottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,02 g (40%) (2S,4R)-4-hidroxi2-metil-4-[3-( 1-metil-2-οχο-1,2-dihidro-kinolin-6-il-tio)fenil]-tetrahidropiránt kaptunk; op.: 134-137 *C (dietiléterből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m,

1H), 3,72 (s, 3H), 3,85-4,05 (m, 3H), 6,71 (d, 1H),

7,12 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,567,64 (m, 3H).

24. példa

5-Merkapto-l-metil-indolin-2-ont a 6. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. (2S,4R)4-Hidroxi-2-metil-4-[3-( 1 -metil-2-oxo-indolin-5-il-tio)fenilj-tetrahidropiránt kaptunk, 55%-os hozammal; op.: 110-111 C (dietil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 2,1 (m,

1H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 3H),

6.8 (d. 1H). 7.05 (m. 1H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,47,5 (m,2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-merkapto-lmetil-indolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

21.8 g 2-oxo-indolin és 40 ml metanol elegyéhez keverés és jégfürdőn való hűtés közben 46 g káliumhidroxid 5 ml víz és 55 ml metanol elegyével készített oldatát adtuk. Az elegyet 20 percig kevertük. Az elegybe keverés és jégfürdőn való hűtés közben 77 ml dimetil-szulfátot csepegtettünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 3 órán át kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 7 : 3 térfogatarányú petroléter (fp.: 4060 °C)/etil-acetát elegyet használtunk. 18 g (75%) 1metil-5-oxo-indolint kaptunk; op.: 83-85 C.

6.2 ml klórszulfonsavhoz keverés és hűtés közben, 0 C-on 1 g, a fentiek szerint kapott anyagot adtunk. Az elegyet 30 percig 0 C-on kevertük, majd 2 órán át 60 C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, jég és víz keverékébe öntöttük, és dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szántottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 33 : 17 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60 C)/etil-acetát elegyet használtunk.

1,6 g (87%) l-metil-2-oxo-indolin-5-iI-szulfonil-kloridol kaptunk; op.: 159 ’C.

HU 211 245 A9

2.7 ml 57%-os vizes hidrogén-jodid oldathoz 0,95 g, a fentiek szerint kapott anyagot adtunk, és az elegyet 90 percig 100 ”C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékleten hűtöttük, és a jód jelenlétéből származó barna elszíneződés eltávolítására az elegyhez részletekben nátrium-metabiszulfitot adtunk. Az elegyet etil-acetát és telített vizes nátrium-metabiszulfit oldat között megoszlattuk. A kivált csapadékot elkülönítettük és szárítottuk. 0,6 g (44%) di-(l-metil-2-oxoindolin-5-il)-diszulfidot kaptunk; op.: 155 °C.

g di-(l-metil-2-oxo-indolin-5-il)-diszulfid,

1,25 ml víz és 15 ml 1,4-dioxán elegyéhez 0,865 g trifenil-foszfint adtunk, és az elegyet 16 órán át 100 ’Con kevertük. A szerves oldószer főtömegét lepároltuk, és a maradékot 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 12 értékre lúgosítottuk. A lúgos oldatot metilénkloriddal mostuk, és 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháltuk. A kapott szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 0,83 g (82%) 5-merkapto-1-metil-indolin-2-ont kaptunk: op.: 100-101 °C.

25. példa

7-Fluor-6-jód-1 -metil-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-2ont az 5. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Gumiszerű anyagként 4-[2-(7-fluor-1 -metil-1 -oxo-1.2.3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)tien-4-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk 85%-os hozammal.

NMR spektrum: 1.2 (d. 3H). 1.55-1,85 (m. 4H), 2,1 (m. IH), 2.65 (m. 2H). 2.8 (m. 2H). 3,3 (s, 3H).

3,85-4.05 (m, 3H). 6.7 (d. IH). 7,07 (d, IH), 7,25 (m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-fluor-6-jód-1 metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

0.4 g 7-fluor-l-metil-l,2.3,4-tetrahidro-kinolin-2on, 0,6 g jód-monoklorid és 3 ml jégecet elegyét 1 órán át 80 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. híg vizes nátrium-metabiszulfit oldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritást] hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,45 g (66%) 7-fluor-6-jód-l-metill,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk; op.: 125— 126 ’C (hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva).

26. példa

0,25 g 7-fluor-6-merkapto-l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-on. 0,22 g (2S,4R)-4-(2-klór-tiazol-5-il)4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán. 0,2 g kálium-karbonát és 2 ml DMF elegyél 2 órán ál 100 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves oldatot nátriumszulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. Gumiszerű anyag formájában 0,25 g (61%) (2S,4R)-4-[2-(7-fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum. 1,2 (d, 3H), 1,55-2,1 (m, 4H), 2,2 (s,

IH), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,84,0 (m, 3H), 6,85 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,45 (s, IH).

27. példa

A 26. példában leírttal analóg eljárással, de a reakcióban oldószerként DMF helyett NMP-t használva

5-merkapto-1 -metil-indolin-2-ont (2S,4R)-4-(-2-klórtiazol-5-il)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2oxo-indolin-5-il-tio)-tiazoI-5-iI]-tetrahidropiránt kaptunk, 27%-os hozammal; op.: 140 ’C.

NMR spektrum: 1,17-1,19 (d, 3H), 1,63-1,69 (m, IH),

1,73-1,78 (m, IH), 1,82-1,87 (m, IH), 1,91 (s, IH),

1,98-2.04 (m, IH), 3,24 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,843,89 (m, 3H), 6,86-6,88 (d, IH), 7,46 (s, IH),

7,52-7,53 (m, IH), 7,61-7,63 (m, IH).

28. példa

3.15 g (2S,4R)-4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)2-metil-tetrahidropirán 25 ml DMSO-dal készített oldatához keverés közben, részletekben 1,66 g káliumterc-butoxidot adtunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 3,71 g 5-bróm-lmetil-indolin-2-ont és 1,59 g tetrakisz(trifenil-foszfm)palládium(O)-t adtunk, és a kapott elegyet 75 percig 100 ’C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és jég/víz keverék között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szántottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású petroléter (fp.: 40-60 ’C)/etil-acetát elegyeket használtunk. Az így kapott anyagot oszlopkromatografálással tovább tisztítottuk, eluálószerként 5 : 1 térfogatarányú metilén-klorid/aceton elegyet használtunk. 2,45 g (48%) (2S,4R)4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-indolin-5-il-tio)tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk; op.: 125-127 ’C (néhány csepp metilén-kloridot tartalmazó dietil-éterból átkristályosítva); op.: 129,5-130,5 ’C (etil-acetátból újból átkristályosítva).

NMR spektrum: 1,15 (d, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,95 (m,

IH), 3,12 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,85 (m, 3H), 6,68 (d, IH), 7,18 (m, 3H), 7,27 (d, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-bróm-1-metilindolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

15,55 g kálium-bromid 57 ml vízzel készített oldatához 3,36 ml brómot adtunk. A kapott elegyet 9,58 g l-metil-2-oxo-indolin 285 ml vízzel készített, 80 'C-on kevert oldatába csepegtettük. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a kivált csapadékot elkülönítettük. Az így kapott anyagot etil-acetátban oldottuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szántottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú

HU 211 245 A9 petroléter (fp.: 40-60 °C)/dietil-éter elegyet használtunk. 11,3 g (777r) 5-bróm-I-metiI-indofin-2-ont kaptunk; op.: 134-135 ’C.

29. példa

0,624 g (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2metil-4-(2-tienil)-tetrahidropirán 20 ml THF-nal készített, -50 °C-ra hűtött oldatába 1,4 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtettünk. A reakcióelegyet 90 percig -25 ’C-on kevertük. Az elegyet -70 ’Cra hűtöttük, és 0,8 g di-(l-metil-2-oxo-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il)-diszulfid 20 ml THF-nal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 1 órán át -70 ’C-on kevertük, majd 0 ’C-ra hagytuk melegedni. Az elegyet dietiléter és telített vizes ammónium-klorid oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5: 1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0.55 g így kapott anyag 20 ml THF-nal készített oldatát 0 ’C-ra hűtöttük. és 1.6 ml 1 mólos THF-os tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten hagytuk melegedni, és 2 órán át kevertük. Az elegyet dietil-éter és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3 : 7 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0.393 g (48%) (2S.4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(]-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro- ki nol i n-6-il-ti o)-tien-5-il j tetrahidropiránt kaptunk; op.: 50-52 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-2-metil-4-(2-tienil)-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

0.82 g 2-bróm-tiofénből és 0,15 g magnéziumforgácsból 7 ml dietil-éterben előállított Grignard reagenshez 0.627 g (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-on 1 ml toluollal készített oldatát adtuk. Az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet dietil-éter és telített vizes ammónium-klorid oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5 : 1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0.48 g (48%) (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-(2-tienil)-tetrahidropiránt és 0,35 g (35%) megfelelő (2S,4S)-izomert kaptunk.

Megismételjük az előző lépést, majd 0,81 g (2S,4R)-izomert 22 ml THF-ban oldottunk, és ezt az oldatot 0,56 g kálium-hidrid (35%-os ásványolajos diszperzió). 0.012 g 1.4.7,10.13.16-hexaoxa-ciklooktadekán (a továbbiakban: I8-korona-6) és 4 ml THF jégfürdőn hűtött, kevert elegyéhez adtuk. Az elegyet 10 percig 0 ’C-on kevertük. Az elegyhez 0.685 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 4 ml THF-nal készített oldatát adtuk, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet dietil-éter és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk.

A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10:

térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. Olaj formájában 0,63 g (50%) (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-metil-4-(2-tienil)-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 0,3 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,18 (d, 3H),

1,6-1,72 (m, 1H), 1,96-2,13 (m, 3H), 3,61-3,95 (m, 3H), 6,7-6,98 (m, 2H), 7,20 (m, 1H).

30. példa (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-5-il]-tetrahidropiránt a 4. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-tien-5-il]-tetrahidropiránt kaptunk, 59%-os hozammal; op.: 80-82 ’C.

31. példa

6-Jód-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont az 5. példában leírtakkal analóg módon 4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il )-2,6-dimetil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában 4-hidroxi-2,6-dimetil-4-[2-(lmetil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4il]-tetrahidropiránt kaptunk, 62%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,2 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 2,6 (m,

2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 6,9-7,3 (m, 5H); a hidroxilcsoport és az összes metilcsoport cisz-helyzetű.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-4-(2merkapto-tien-4-il)-2,6-dimetil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

Megismételtük az 5. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető része két utolsó bekezdésében leírtakat, azzal a különbséggel, hogy (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-on helyett. 2,6-dimetil-tetrahidropirán-4-ont használtunk. A kívánt kiindulási anyagot folyadék formájában kaptuk, amit - minthogy hajlamos a megfelelő diszulfiddá oxidálódni - azonnal felhasználtunk.

32. példa

6-Jód-1 -metil-1,2-dihidro-kinoIin-2-ont (a 0 420 511 sz. európai szabadalmi bejelentés 1. példájában leírt anyag) az 5. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában (2S,4R)-4-hidroxi2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro-kinolin-6-il-tio)tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, 1H), 1,7-1,9 (m,

3H), 2,1 (m, 1H). 3,7 (s, 3H), 4,0 (m, 3H), 6,7 (d,

1H). 7.3 (d. 3H). 7.5 (m, 3H).

33. példa

6-Jód -1,8-dimetil-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-2-ont az 5. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metil-telrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában (2S,4R)-4-hidroxi2-meti 1-4-[ 2-( 1,8-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kino20

HU 211 245 A9 lin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk, 60%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H). 1,6 (s, IH), 1,65-1,9 (m,

4H), 2,1 (m, IH). 2,3 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 2,8 (q,

2H), 3,3 (s, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,3 (d,

2H).

Akiindulási anyagként felhasznált 6-jód-l,8-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

g 8-metil-kinolin, 17 ml metil-jodid és 30 ml acetonitril elegyét 8 napig 60 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 100 ml dietil-étert adtunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítettük, és dietil-éterrel mostuk. 12 g 1,8-dimetiI-kinolinium-jodidot kaptunk.

Az így kapott anyagot részletekben 51 g káliumferricianid 120 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal készített, körülbelül 5 °C-ra hűtött, kevert oldatához adtuk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 6 g (79%) 1,8-dimetiI1,2-dihidro-kinolin-2-ont kaptunk.

NMR spektrum (CD₃SOCD,): 2,7 (s. 3H), 3,8 (s, 3H),

6,6 (d, IH). 7,1 (t. IH). 7,4 (d, IH), 7.5 (d, IH), 7,8 (d, IH).

Az így kapott anyag, 2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 200 ml etanol elegyét 36 órán át 5 atmoszféra hidrogénnyomáson kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. 5.4 g 1,8-dimetil1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk.

0,28 g így kapott anyag. 0.27 g jód-monoklorid és 3 ml jégecet elegyét 3 órán át 80 “C-on kevertük. Az elegyhez újabb 0.27 g jód-monokloridot adtunk, és az elegyet még 16 órán át 80 °C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,38 g (79%) 6-jód-l ,8-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2ont kaptunk.

NMR spektrum: 2,3 (s, 3H). 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H),

3,3 (s, 3H), 7,3 (s. IH), 7.4 (s, IH).

34. példa (2S,4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[2-( 1,8-dimetil-2-oxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt a 4. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. (2S.4R)-4-Hidroxi-2-metil-4-[2-( 1,8-dimetil-2oxo-1,2.3,4-tetrahidro-kinol in-6-i I-tio )-tien-4-il ]-tetrahidropiránt kaptunk. 77%-os hozammal.

NMR spektrum: 1.2 (m. 3H). 1.6-1.9 (m. 4H). 2,0 (m,

IH). 2.4 (s. 3H). 2.6 (q. 2H), 2.9 (q, 2H), 3.4 (s. 3H),

3,9 (m, 3H). 7.5 <d, IH). 7.6 (s. IH), 7,7 (d. 2H).

35. példa

8-Fluor-6-jód-l -metil-1,2.3.4-tetrahidro-kinolin-6ont az 5. példában leírtakkal analóg módon (2S.4R)-4hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metil-tetrahidropir ánnal reagáltattunk. Hab formájában (2S,4R)-4-[2-(8fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)tien-4-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 40%c-os hozammal.

NMR spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,7 (m, 6H), 2,1 (m, 2H),

2,8 (m, 2H), 3,4 (d, 3H), 3,9 (m, 3H), 6,8 (d, 2H),

7.4 (d, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 8-fluor-6-jód-lmetil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

5.4 g ecetsav-anhidridbe 0 °C-on 3 g hangyasavat csepegtettünk. Az elegyet 15 percig 0 °C-on kevertük, majd 2 órán át 55 C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 5 ml THF-t és 2,2 g 2-fluor-anilin 15 ml THF-nal készített oldatát adtuk hozzá, és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk. 2,8 g 2’-fluor-formanilidet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.

2,8 g 2’-fluor-formanilid 12 ml THF-nal készített oldatába keverés közben, 0 C-on 5 ml borán/dimetilszulfid komplexet csepegtettünk. Az elegyet 15 percig 0 ’C-on kevertük, majd 2,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet hidrogén-klorid gáz bevezetésével pH 2-re savanyítottuk, és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot dietil-éter és híg vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként hexánt használtunk. Folyadék formájában 1,59 g (59%) 2-fluor-N-metil-anilint kaptunk.

A fenti eljárás megismétlése után 1,93 g 3-klór-propionil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készített, 0 ’C-ra hűtött oldatába keverés közben 3,8 g 2-fluor-N-metilanilint csepegtettünk. Az elegyet 1 órán át 0 ’C-on kevertük, majd 16 órán át 3 ’C-on állni hagytuk. Az elegyet hideg 1 N vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 3,74 g (57%) 3-klór-2’fluor-N-metil-propionanilidet kaptunk.

Az így kapott anyagot részletekben 7,46 g alumínium-kloridhoz adtuk, és a kapott elegyet 1 órán át 100 ’C-on kevertük. Az elegyet körülbelül 80 ’C-ra hűtöttük, és zúzott jégre öntöttük. A kapott elegyet dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10: 3 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk.

1,84 g (60%) 8-fluor-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk.

NMR spektrum: 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (d, 3H),

7.0 (m. 3H).

Az így kapott tetrahidro-kinolin-2-on vegyület,

2,15 g jód-monoklorid és 30 ml jégecet elegyét 16 órán át 80 C-on kevertük. Az elegyhez újabb 1,65 g jód-monokloridot adtunk, és az elegyet még 3 órán át 80 ’C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre

HU 211 245 A9 hűtöttük, és lassú ütemben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10 : 3 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1,1 g (36%) 8-fluor-6-jód-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont kaptunk.

NMR spektrum: 2.6 (m. 2H). 2,9 (m, 2H), 3,4 (s, 3H),

7,2 (m, 2H).

36. példa

6-Jód-l-metil-],2.3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont az 5. példában leírtakkal analóg módon 4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2,2-dimetil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában 4-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-(lmetil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4il]-tetrahidropiránt kaptunk. 72%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,2 (s. 3H), 1,47 (s, 3H). 1,7-1,8 (m.

1H). 1.85 (s. 2H). 2,0-2.2 (m, 1H), 2.6-2,68 (m,

2H). 2.8-2,9 (m. 2H), 3.3 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H).

4,02-4.18 (m. 1H). 6.85-7,2 (m. 3H), 7,28 (m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-4-(2merkapto-tien-4-il)-2.2-dimelil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

1.24 g 4-bróm-2-(metil-tio)-tiofén 35 ml dietil-éterrel készített. -85 °C-ra hűtött oldatába keverés közben

4,2 ml 1,4 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtettünk. Az elegyet 1 órán át -70 °C-on kevertük. Az elegyhez 0.75 g 2,2-dimetil-tetrahidropirán-4-on (a 0 375 404 sz. európai szabadalmi bejelentés 48. példájában leírt anyagi 5 ml dietil-éterrel készített oldatát adtuk. Az elegyet 1 órán át -70 °C-on kevertük, majd -30 °C-ra hagytuk melegedni. Az elegyet jég és telített vizes ammónium-klorid oldat keverékébe öntöttük. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 1.0 g (66%) 4-hidroxi-2,2,-dimetil-4-[2-(metil-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk. NMR spektrum: 1,2 (s. 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57-1,85 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 1H). 2.5 (s, 3H), 3,7-3,8 (m,

1H). 4,0-4.2 (m, 1H). 7,08 (d. 1H), 7,12 (d, 1H).

0,27 g így kapott anyag, 0,28 g nátrium-metántiolát és 3 ml DMF elegyét 40 percig 130 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és híg vizes citromsav-oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 4-Hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)2.2-dimetil-tetrahidropiránt kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.

37. példa

4-Hidroxi-2.2-dimetil-4-[2-( l-metil-2-οχο-1.2,34tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt a 4. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. 4Hidroxi-2.2 ,-d i met i 1 -4- [ 2-11 -metil-2-οχο-1,2.3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk, 95%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,65 (m, 1H),

1,8 (s, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m,

2H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (m, 1H).

38. példa

6-Jód-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont az 5. példában leírtakkal analóg módon 4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2,6-dimetil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. 4-Hidroxi-2,6-dimetil-4-[2-( 1 -metil-2-οχοl,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-iI-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk, 28%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,1 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,5 (széles s,

1H), 1,7 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,8 (m, 1H),

7,15 (m l H), 7,2 (m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-4-(2merkapto-tien-4-il)-2,6-dimetiI-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

A 36. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,2-dimetil-tetrahidropirán-4-on helyett 2,6-dimetil-tetrahidropirán-4-ont használtunk. A kívánt kiindulási anyagot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.

39. példa

4-Hidroxi-2,6-dimetil-4-[2-(l-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt a

4. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. 4Hidroxi-2,6-dimetil-4-[2-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrah idro-kinolin-6-il-szulfonil)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk. 83%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,5-2,0 (m,

5H), 2,12 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H). 7,75 (m. lH).7,88(m, 1H).

40. példa

6-Jód-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont az 5. példában leírtakkal analóg módon 3-hidroxi-3-(2-merkapto-tien-4-il)-8-oxabiciklo(3,2,l)oktánnal reagáltattunk. 3-Hidroxi-3-[2-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroki n ol i n-6-il - tio)-tien-4-i 1 ]-8-oxabi ciki o(3,2,1 )oktánt kaptunk, 28%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,7-1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,2 (s, 3H),

4,35 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d,

IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 3-hidroxi-3-(2merkapto-tien-4-iI)-8-oxa-biciklo(3,2,l)oktánt a következőképpen állítottuk elő:

3,2 g 8-oxa-biciklo(3,2,l )okt-6-én-3-on [J. Chem. Rés. (S), 246 (1981)]. 0,45 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor. 2 ml víz és 25 ml etanol elegyét 5 órán át hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük. és a szűrletet bepároltuk. A maradékot dietil-éter és vizes nátrium-klorid oldat között megoszlattuk. A

HU 211 245 A9 szervers fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 2,84 g 8-oxa-biciklo(3,2,l)oktán-3-ont kaptunk. Ezután a 36. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt műveleteket ismételtük meg, azzal a különbséggel, hogy 2,2-dimetil-telrahidropirán-4-on helyett 8-oxa-biciklo-(3,2,l)oktán-3-onból indultunk ki. 3-Hidroxi-3-(2-merkapto-tien-4-il)-8-oxa-biciklo(3,2,1 )oktánt kaptunk, 35%-os hozammal.

41. példa

6-Merkapto-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2ont a 26. példában leírtak szerint eljárva, de a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű (0,01 g) kálium-jodidot adva 4-(2-klór-tiazol-5-il)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában 4hidroxi-2.2-dimetil-4[2-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-tetrahidropiránt kaptunk. 92%-os hozammal.

NMR spektrum: 1.05 (s,3H), 1,3 (s. 3H), 1,55-1.9 (m,

4H). 2,55 (m. 2H). 2.9 (tn. 2H), 3,3 (s, 3H), 3,55 (m. IH). 3,85 (m. IH). 5.6 (széles s, IH), 7,0-7,5 (m. 4H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2-klór-tiazol5-il)-4-hidroxi-2.2-dimetil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

ml -80 °C-ra hűtött dietil-éterhez párhuzamosan, de elkülönített anyagáramokként 0,75 g 2-klór-tiazol 8 ml dietil-éterrel készített oldatát, és 4.5 ml 1,4 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adtunk. A reakcióelegyet 10 percig -75 °C-on kevertük, majd -30 °C-ra hagytuk melegedni. Az elegyet -80 °C-ra visszahűtöttük, és 0.76 g

2,2-dimetil-tetrahidropirán-4-on 5 ml dietil-éterrel készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet keverés közben -30 °C-ra hagytuk melegedni. Az elegyet jég és telített vizes ammónium-klorid oldat keverékébe öntöttük. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10:3 arányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. Olaj formájában 0.67 g (46%) 4-(2-klór-tiazol-5-il)-4hidroxi-2.3-d]metil tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1.2 (s. 3H), 1.45 (s. 3H). 1,8-2,15 (m,

4H). 3.75 (m. IH). 4.1 (m. IH), 7,38 (s, IH).

42. példa

6-Merkapto-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2ont a 26. példában leírttal analóg eljárással, de a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű (0,01 g) kálium-jodidot adva 4-(2-klór-tiazol-5-il)-4-hidroxi-2,6-dimetiltetrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában 4hidroxi-2,6-dimeti 1 -4-[ 2-( 1 -metil-2-οχο-1.2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-tetrahidropiránt kaptunk, 53%-os hozammal.

NMR spektrum: 1.2 (s. 3H). 1,5 (s, 3H), 1,7-1,9 (m,

3H). 2,15 (m. 1H). 2.66 (m. 2H). 2,95 (m, 2H), 3,39 (s. 3H). 4.18 (m. 2H). 7.0 (d. 1H). 7.5 (m. 2H), 7,55 (m, 1H).

Akiindulási anyagként felhasznált 4-( 2-klór-tiazol5-il)-4-hidroxi-2.6-dimetil-tetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

A 41. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakat ismételtük meg, azzal a különbséggel, hogy 2,2-dimetil-tetrahidropirán-4-on helyett

2,6-dimetil-tetrahidropirán-4-onból indultunk ki. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk, 77%-os hozammal. NMR spektrum adatai: 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,38 (s, IH).

43. példa

7-Jód-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo(b)azepin2-ont az 5. példában leírtakkal analóg módon 3-hidroxi-3(2-merkapto-tien-4-il)-8-oxa-bicikIo{3,2,1 )oktánnal reagáltattunk. Olaj formájában 3-hidroxi-3-[2-(l-etil-2-oxo2.3.4.5- tetrahidro-1 H-benzo(b)azepin-7-il-tio)-tien-4-il]8-oxa-biciklo(3,2,l)oktánt kaptunk, 85%-os hozammal. NMR spektrum: 1,75-1,9 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,25-2,4 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,3 (s, 3H),

4,5 (m. 2H). 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-jód-l-metil2.3.4.5- tetrahidro-lH-benzo(b)azepin-2-ont a következőképpen állítottuk elő:

g 1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-on és 110 ml polifoszforsav elegyéhez keverés közben, részletekben, 1 óra alatt 3,9 g nátrium-azidot adtunk. Az elegyet lassan 50 °C-ra melegítettük, és 5 órán át kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és jég és víz keverékére öntöttük. Az elegyet tömény (40 tömeg/térfogat%-os) vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítettük, és metilén-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 5,4 g 2,3,4,5-tetrahidrolH-benzo(b)azepin-2-ont kaptunk; op.: 137-139 C.

g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo(b)azepin-2-on 100 ml DMF-dal készített, 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, részletekben 0,82 g nátrium-hidridet (60%os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyet 1 órán át 10 °C-on kevertük. Az elegybe 2,64 g metil-jodid 8 ml THF-nal készített oldatát csepegtettük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves oldatot vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú toluol/etil-acetát elegyet használtunk. Folyadék formájában 2,25 g (69%) l-metil-2,3,4,5-tetrahidrolH-benzo(b)azepin-2-ont kaptunk.

g így kapott anyag, 1,27 g jód, 1,86 g jódsav,

1.5 ml tömény kénsav és 8,5 ml ecetsav elegyét 2 órán át 95 °C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3 : 2 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 2.1 g 7-jód-l-metil-2,3.4,5-tetrahidro-lHbenzo(b)azepin-2-ont kaptunk; op.: 124-126 ’C.

44. példa

3-Hidroxi-3-[2-(l-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro]H-benzo(b)azepin-7-i)-tio)-tien-4-il]-8-oxa-biciklo23

HU 211 245 A9 (3,2,l)oktánt a 4. példában leírtakkal analóg módon oxidáltunk. 3-Hidroxi-3-[2-( 1 -metil-2-oxo-2.3,4,5-tetrahidro-lH-benzo(b)azepin-7-il-szulfonil)-tien-4-il]-8 -oxa-biciklo(3,2,l )oktánt kaptunk, 73%-os hozammal. NMR spektrum (CDCL+CDjCCLD): 1,8-2,0 (m, 4H),

2.2- 2,4 (m, 8H), 2,75-2,86 0, 2H), 3,4 (s. 3H),

4,5-4,6 (m, 2H). 7,35 (d, 1H), 7,55 (d. 1H), 7,7 (d.

1H). 7,85 (d. 1H), 7,95 (m, 1H).

45. példa

6-Merkapto-l-metil- l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont a 6. példában leírtakkal analóg módon (2SR,4RS)-2-etil4-hidroxi-(3-jód-fenil)-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Gumiszerű anyagként (2SR,4RS)-2-etil-4-hidroxi-4-[3(l-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]tetrahidropiránt kaptunk. 63%-os hozammal.

NMR spektrum: 0,95 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,1 (m,

1H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,7 (m. 1H), 3,95 (m. 2H), 6,85 (d. 1H). 7,12 (m. 1H),

7.2- 7.4 (m. 4H). 7.5 (m, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2SR,4RS)-2etil-4-hidroxi-4-(3-jód-fenil)-tetrahidropiránt a 6. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-on helyett 2-etiltetrahidropirán-4-onból [Chem. Bér. 88, 1053 (1955)] indultunk ki. A kívánt kiindulási anyagot olaj formájában kaptuk. 63%-os hozammal.

46. példa

6-Jód-1 -etil-2-οχο-1,2.3.4-tetrahidro-kinazolint az

5. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi )-4-( 3-merkapto-fenil)-2-metilletrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában (2S, 4R )-4-( terc-butil-dimetil-szilil-oxi >-2-metil-4- [3(l-metil-2-οχο-, 1.2.3.4-tetrahidro-kinazolin-6-il-tio)fenil]-tetrahidropiránt kaptunk. 41%-os hozammal. 0.12 g így kapott anyag és 5 ml 1 mólos THF-os tetrabutil-ammónium-fluorid oldat eiegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használtunk. Gumiszerű anyag formájában 0.07 g (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-( 1 -metil-2-οχο-1.2.3,4-tetrahidro-kinazolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,2 (d. 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,05 (m,

1H). 3.3 (s. 3H). 3,8—4.05 (m ,3H). 4,38 (s, 2H), 5,0 (széles s. 1H). 6.82 (d. 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (m,

1H). 7.2-7.37 (m, 3H). 7.42 (m, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-jód-l-metil-2oxo-1,2,3.4-tetrahidro-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:

10.5 g 3-jód-antranilsav. 4,92 g N-hidroxi-szukcinimid. 9 g N.N'-diciklohexil-karbodiimid és 200ml etilacetát elegyél 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A maradékhoz 200 ml telített metanolos ammónia-oldatot adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etilacetát és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 6,7 g 5-jód-antranil-amidot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk.

1,4 g így kapott anyag és borán/tetrahidrofurán komplex (16 ml 1 mólos tetrahidrofurános oldat) eiegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk. A maradékoz 20 ml metanolt adtunk, és az elegyet ismét bepároltuk. A maradékhoz 30 ml 2 N vizes sósavoldatot adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 9-re lúgosítottuk, és metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 0,95 g (73%) 2amino-5-jód-benzil-amint kaptunk.

Megismételtük a fenti reakciókat, majd 2,1 g 2amino-5-jód-benzilamin, 1,64 g 1-karbonil-diimidazol és 20 ml THF eiegyét 30 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. és a csapadékot elkülönítettük. 1,88 g (91%) 6-jód-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolint kaptunk, op.: 242-244 ’C.

0.5 g így kapott anyag. 0,07 g nátrium-hidrid (60%os ásványolajos diszperzió) és 5 ml DMF eiegyét 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0.24 ml metil-jodidot adtunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,3 g (57%) 6-jód-l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolint kaptunk; op.: 175-178 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált (2S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-4-(3-merkapto-fenil)-2-metiltetrahidropiránt a következőképpen állítottuk elő:

1,3-Dibróm-benzolt a 6. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon (2S)-2-metil-tetrahidropirán-4-onnal reagáltattunk. Olaj formájában (2S,4R)-4-hidroxi-4-(3-bróm-fenil)-2-metiltetrahidropiránt kaptunk, 66%-os hozammal.

Az így kapott 4-(3-bróm-fenil)-2-metil-tetrahidropiránt a 18. példának a kiindulási anyagok előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltattunk. Olaj formájában (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4-(3-bróm-fenilF

2-metil-tetrahidropiránt kaptunk, 78%-os hozammal.

0,96 g így kapott anyag 5 ml tetrahidroftiránnal készített oldatát -80 ’C-ra hűtöttük, és az oldatban 1,6 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtettünk. Az elegyet 30 percig -80 ’C-on kevertük. Az elegyhez 20 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, és az eleget szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet dietil-éterrel mostuk. 2 N vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítottuk. és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk,nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,22 g (26%) (2S,4R)-424

HU 211 245 A9 (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4-(3-merkapto-fenil)-2-metil-tetrahidropiránt kaptunk olaj formájában, amit további tisztítás nélkül használtunk.

47. példa

6-Jód-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolint az 5. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il-)-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Gumiszerű anyagként (2S,4R)-4hidroxi-2-metil-4-[2-( 1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3.4-tetrahidro-kinazolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk, 74%-os hozammal.

NMR spektrum: 1.2 (d, 3H). 1,5-1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,02 (s. 3H), 3.3 (s. 3H), 3,8-4,05 (m, 3H),

4,32 (s, 2H). 6.75 (d. 1H)? 7.05 (d, 1H), 7,2-7,3 (m,

3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-jód-1,3-dimetil-2-oxo-l,2.3.4-tetrahidro-kinazolint a következőképpen állítottuk elő:

0,55 g 6-jód-2-oxo-l,2.3,4-tetrahidro-kinazolin, 0.71 ml metil-jodid és 5 ml DMF elegyéhez keverés közben, részletekben 0.24 g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és a kapotl elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etilacetát és telített vizes ammónium-klorid oldat között megoszlattuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 0.38 g (63%) 6-jód-1,3-dimetil-2-oxo-1.2.3,4-tetrahidro-kinazolint kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.

48. példa

0.4 g (2S.4R)-4-hidroxi-4-(2-merkapto-tien-4-il)-2metil-tetrahtdropirán 5 ml DMSO-dal készített oldatához keverés közben 0.212 g kálium-terc-butoxidot adtunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 0.526 g 6-jód-l-melil-2-tioxo-1,2.3.4-tetrahidro-kinolint. majd 0,21 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t adtunk, és a kapott elegyet 2,5 órán át 90 ’Con kevertük. Az elegyhez újabb 0.1 g palládiumos katalizátort adtunk, és a kapott elegyet még 1 órán át 90 °C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú melilén-klorid/dietil-éter elegyet használtunk. Szilárd anyagként 0,09 g (13%) (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-tioxo-1,2.3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-t io)-tien-4-il]-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,2 (d. 3H). 1.7 (m. 3H). 2.05 (m, 1H).

2,72 (m. 2H). 3.16 (m, 2H). 3.87 (s. 3H). 3,92 (m.

3H). 7.02 (m. 2H). 7.13 (m, 1H). 7.30 (m. 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-jód-1 -metil-2tioxo-1.2.3.4-telrahidro-kinolint a következőképpen állítottuk elő:

0,6 g 6-jód-1 -metil-1.2.3.4-tetrahidro-kinolin-2-on, 0,49 g 1.3-dilia-2.4-difoszfetán-2.4-diszulfid (Lawesson reagens) cs 7 ml toluol elegyét I órán ál 100 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 4 : 1 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60 °C)/metilén-klorid elegyet használtunk. 0,42 g 6-jód-l-metil-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolint kaptunk; op.: 202-204 °C.

NMR spektrum: 2.76 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,86 (s,

3H), 6,88 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (m, 1H).

49. példa

6-Merkapto-1 -metil-2-üoxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint a 3. példában leírtakkal analóg módon (2S,4R)-4(2-klór-tiazol-5-il)-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropiránnal reagáltattunk. Hab formájában 0,365 g (45%) (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-tioxo-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-tetrahidropiránt kaptunk.

NMR spektrum: 1,9 (d. 3H). 1,6-2,1 (m, 5H), 2,83 (m,

2H). 3,22 (m, 2H), 3,86 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,17 (d. 1H), 7,44 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (m, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 6-merkapto-lmetil-2-tioxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint a következőképpen állítottuk elő:

g di-(l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il)diszulfid, 0,65 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4difoszfetán-2.4-diszulfid és 10 ml toluol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként metilén-kloridot használtunk. 0,86 g (79%) d-( 1-metil-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il)-diszulfidot kaptunk; op.: 180-182 ”C.

Az így kapott anyagot az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon tömény sósav jelenlétében trifenil-foszfinnal reagáltattuk. Szilárd anyagként 6-merkapto-l-metil-2tioxo-l,2.3,4-tetrahidro-kinolint kaptunk, 85%-os hozammal, amit további tisztítás nélkül használtunk.

50. példa

6-Jód-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont az 5. példában leírtakkal analóg módon (2RS,3SR)-3-hidroxi-3-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metiI-tetrahidrofuránnal reagáltattunk. Hab formájában (2RS,3SR)-3-hidroxi-2metil-3-[2-(l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6il-tio)-tien-4-il]-tetrahidrofuránt kaptunk, 42%-os hozammal.

NMR spektrum: 1,17 (d. 3H), 2,0 (széles s, 1H), 2,22.55 (m. 2H). 2,64 (m. 2H), 2,86 (m, 2H), 3,32 (s,

3H), 3,85-4,2 (m, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,11 (d, 1H),

7.19 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,3SR)-3hidroxi-3-(2-merkapto-tien-4-il)-2-metil-tetrahidrofuránt a következőképpen állítottuk elő:

0.44 g (2RS,3SR)-3-hidroxi-2-metil-3-[2-(metil-tio)tien-4-il]-tetrahidrofurán (a 0 555 068 sz. európai szabadalmi bejelentés 80. példájában ismertetett anyag), 0,21 g nátrium-metán-tiolát és 6.3 ml DMF elegyét 90 percig 130 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. és etil-acetát és víz között megoszlattuk. Aszerves 1 N vizes citromsav oldattal megsavanyítottuk. Aszerves

HU 211 245 A9 oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0.36 g (86%) (2RS.3SR)-3-hidroxi-3-(2-merkapto-tien4-il)-2-metil-tetrahidrofuránt kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.

51. példa

A következőkben az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit (a továbbiakban: X vegyület) hatóanyagként tartalmazó, a

humán gyógyászatban terápiás profilaktikus célokra felhasználható gyógyszerkészítményeket mutatunk be.
a) I. tabletta
X vegyület	100 mg/tabletta
Laktóz Ph. Eur.	182.75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	12,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő-pép
(5 tömeg/térfogat%-os pép)	2.25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	3.0 mg/tabletta
b) 11. tabletta
X vegyület	50 mg/tabletta
Laktóz Ph. Eur	223.75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	6.0 mg/tabletta
Kukoncakeményítő	15.0 mg/tabletta
Poli(vinil-pirrolidon)
(5 tömeg/térfogatT -os pép i	2.25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	3.0 mg/tabletta
ci lll. tabletta
X vegyüld	1.0 mg/tabletta
Laktóz Ph. Eur.	93.25 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium	4.0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő-pép
(5 tömeg/térfogatéí-os pép)	0.75 mg/tabletta
Magnézium-sztearát	1.0 mg/tabletta
d) Kapszula
X vegyület	10 mg/kapszulla
Laktóz Ph. Eur.	488.5 mg/kapszulla
Magnézium-sztearát	1,5 mg/kapszulla
et 1. injekció (50 mg/ml)
X vegyület	5,0 lömeg/térf.%
1 M vizes nátrium-hidroxid oldat	15.0 térf./térf.%
0,1 M vizes sósav oldat (a pH 7.6-ra állításához)
Poli(etilén-glikol) 400	4,5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz	ad 100%
fi II. injekció (10 mg/ml)
X vegyület	1.0 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát BP	3.6 tömeg/térf.%
0.1 M nátrium-hidroxid oldat	15,0 térf./térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz	ad 100%

g) lll. injekció ll mg/ml. pH 6-ra pufferolt)

X vegyület 0.1 tömeg/térf.%

Nátrium-foszfát BP 2.25 tömeg/térf.%

Citromsav Poli(etilén-glikol) 400 Injekciós célokra alkalmas víz	0,38 tömeg/térf.% 3,5 tömeg/térf.% ad 100%
h) 1. aeroszol X vegyület Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán	10,0 mg/ml 13,5 mg/ml 910,0 mg/ml 490,0 mg/ml
i) II. aeroszol X vegyület 0.2 mg/ml Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán	0,27 mg/ml 70,0 mg/ml 280,0 mg/ml 1094,0 mg/ml
j) lll. aeroszol X vegyület Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán	2,5 mg/ml 3,38 mg/ml 67,5 mg/ml 1086,0 mg/ml 191,6 mg/ml
ki IV. aeroszol X vegyület Szójalecitin Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán	2,5 mg/ml 2,7 mg/ml 67,5 mg/ml 1086,0 mg/ml 191,6 mg/ml
Megjegyzés:

A fenti készítményeket a gyógyszerészetben jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az a)-c) pontokban ismertetet tablettás készítményekre kívánt esetben szokásos módon bélben oldódó bevonatot, például cellulózacetát-ftalát bevonatot vihetünk fel. A h)—k) pontban felsorolt aeroszolos készítményeket előre beállított mennyiségű aeroszolt kibocsátó adagolóval felszerelt palackokba töltve hozhatjuk forgalomba. Az aeroszolos készítmények szorbitán-trioleát. illetve szójalecitin helyett más szuszpendálószereket, például szorbitán-monooleátot, szorbitán-szeszkvioleátot, polysorbate 80-at, poliglicerin-oleátot vagy olajsavat is tartalmazhatnak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben Q¹ egy vagy két nitrogén-heteroatomot és adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazó. 9. 10 vagy 11 tagú biciklusos heterociklusos csoportot jeleni, amelyhez adott esetben legfeljebb négy halogén-, hidroxil-, ciano-, formil-, oxo-, tioxo-. 1-4 szénatomos alkil-. 3-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos alkinil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluorozott 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-. feni!-, benzoilés/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és az emlí26

HU 211 245 A9 tett fenil-, benzoil- és benzil-szubsztituensekhez adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat,

X oxi-, tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar fenilén-, piridin-diil-, pirimidin-diil-, tiofén-diil-, furán-diil-, tiazol-diil-, oxazol-diil-, tiadiazol-diil- vagy oxadiazol-diil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két halogén-, ciano-, trifluor-metil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- és/vagy di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-szubsztituens kapcsolódhat, és ^Q2 (II) vagy (III) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R¹ hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxiszubsztituenst hordozó benzoilcsoportot jelent,

R² 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R³ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

R- és R³ együtt metilén-. vinilén-. etilén- vagy trimetilén-csoportot alkot.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik

- a képletben

Q¹ 2-oxo-indolinil-, 2-oxo-1.2-dihidro-kinolinil-, 2oxo-1.2.3.4-tetrahidro-kinolinil- vagy 2-oxo-2.3,4,5tetrahidro-lH-benzo(b)azepinil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy. két vagy három fluor-, klór-, metil-. etil-, alkil- és/vagy 2-propinil-szubsztituens kapcsolódhat.

X tio-. szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent.

Ar adott esetben egy vagy két fluor-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén-csoportot. vagy 2,4- vagy 2,5-tioféndiil- vagy 2.4- vagy 2.5-tiazol-diil-csoportot jelent, és Q² (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹hidrogénatomot. R² metil- vagy etilcsoportot és R³hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy R² és R³ együtt etiléncsoportot alkot.
3. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik

- a képletben

Q¹ adott esetben egy, két vagy három fluor-, klór-, metil-, etil-, allil- és/vagy 2-propinil-szubsztituenst hordozó 2-oxo-indolinil-csoportot jelent.

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent.

Ar adott esetben egy vagy két fluor-szubsztituenst hordozó 1,3-fenilén-csoportot, vagy 2,4- vagy 2,5-tioféndiil- vagy 2,4- vagy 2,5-tiazol-diil-csoportot jelent, és Q² (II) általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹hidrogénatomot, R² metil- vagy etilcsoportot és R³hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik

- a képletben

Q¹ 2-oxo-indolin-5-il-. 2-oxo-1.2-dihidro-kinolin-6-il-,

2-oxo-1.2.3.4-tctrahidro-k]nolin-6-il- vagy 2-oxo2.3,4-5-tetrahidro-1 H-bcnzo(b)azepin-7-il-csoportot jelent, amelyek 1-es helyzetéhez adott esetben metil-, etil-, allil- vagy 2-propinil-szubsztituens kapcsolódhat, és amelyekhez adott esetben egy további fluor-, klórvagy metil-szubsztituens kapcsolódhat,

X tio- szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent,

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-1,3-fenilén-csoportot, a X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiofén-diil-csoportot, 2,5-tiofén-diil-csoportot, az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4-tiazol-diil-csoportot vagy az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó

2,5-tiazol-diil-csoportot jelent, és

Q² (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R²metilcsoportot képvisel.
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q¹ l-metil-2-oxo-indolin-5-il-, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il-, l-allil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-. l-etil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, l-metil-2-oxo-1.2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, l-(2propinil)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-klórl-metil-2-oxo-l ,2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 7-fluor1 -metil-2-οχο-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-fluor1 -metil-2-οχο-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 1,6-dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il- vagy 1-metil-2-oxo-2.3.4,5-tetrahidro-lH-benzo(b)azepin-7-ilcsoportot jelent.

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport jelent,

Ar az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,4tiofén-diil-csoportot, 2,5-tiofén-diil-csoportot, vagy az X csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 2,5-tiazoldiil-csoportot jelent, és

Q² (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R² metilcsoportot képvisel.
6. A 4. igénypont szerint (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben

Q¹ l-metil-2-oxo-indolin-5-il-, l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-kinolin-6-il-, l-allil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-.

l-etil-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, l-metil-2oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, l-(2-propinil)-2oxo-1,2,3.4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-klór-l-metil-2oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 7-fluor-l-metil-2oxo-1.2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, 8-fluor-l-metil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-, l,8-dimetil-2-oxo1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-6-il- vagy l-metiI-2-οχο2.3.4.5- tetrahidro-1 H-benzo(b)azepin-7-il-csoportot jelent,

X tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport jelent,

Ar 1,3-fenilén- vagy 5-fluor-1,3-fenilén-csoportot jelent, és

Q² (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben R² metilcsoportot képvisel.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű éterszármazékok következő képviselői és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:

(2S ,4R )-4-[ 5-fi uor- 3-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, és (2S. 4R )-4-15-fl uor-3-(l-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidro27

HU 211 245 A9 kinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű éterszármazékok következő képviselői és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:

(2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-liazol-5-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-tiazol-5-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[2-(7-fluor-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-tiazol-5-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4tetrahidro-indolin-5-il-tio)-tiazol-5-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(l-metil-2-oxo-1.2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szuliönil)-tien-4-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο-1,2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-tien-5-il]-tetrahidropirán.

(2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( 1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro-kinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-(1.8-dimetil-2-oxo1.2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán,

4-[2-(8-fluor-l-metil-2-oxo-l,2,3.4-tetrahidro-kinolin6-il-tio)-tien-4-il]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, 4-[2-(7-fluor-1 -metil-2-οχο-1,2.3.4-tetrahidro-kinolin6-il-tio)-tien-4-il ]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán. (2S.4R)-4-hidroxi-2-meti 1-4-(2-( l-metil-2-oxo-indolin-5-il-tio i-tien-4-i l]-tetrahidropirán.

<2S.4Ri-4-hidroxi-2-metil-4-[3-(l-metil-2-oxo-l,2,3.4tetrahidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropirán. (2S.4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-(l-metiI-2-oxo-1.2,3,4tetrahidro-kinolin-6-il-szulfonil)-fenil]-tetrahidropirán. (2S,4R )-4-13-1 1-etil-2-oxo-1,2.3,4-tetrahidro-kinolin6-il-tio)-fenil ]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-(7-fluor-1 -metil-2-οχο- 1,2,3.4-tetrahidrokinolin-6-il-tio t-fenil ]-4-hidroxi-2-metil-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-( 1 -metil-2-οχο-1,2-dihidro-kinolin-6-il-tio)-fenil]-tetrahidropirán, (2S,4R)-4-[3-(8-klór-l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-il-tio)-fenil ]-4-hidroxi-2-melil-tetrahidropirán,és (2S.4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[3-( l-metil^-oxo-indolin-S-il -tio)-fenil ]-tetrahidropirán.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű éterszármazékok közé tartozó (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-[2-( l-metil-2-oxo-indolin-5-il-tio)-tien-4-il]-tetrahidropirán és gyógyászatilag alkalmazható sói.
10. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű éterszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy Q'-X-H általános képletű vegyületet egy Z-AR-q^: általános képletű vegyülettel - a képletben Z kilépő csoportot jelent - kapcsolunk;

b) egy Q'-Z általános képletű vegyületet - a képletben Z kilépő csoportot jelent - egy H-X-Ar-Q²általános képletű vegyülettel kapcsolunk;

c) egy Q'-X-Z általános képletű vegyületet - a képletben Z kilépő csoportot jelent, vagy ha X tiocsoportot jelent, Z Q'-X csoportot is jelenthet - egy MAr-Q² általános képletű szerves fémreagenssel reagáltatunk - a képletben M alkálifém- vagy alkáliföldfématomot jelent, vagy M egy hagyományos Grignard reagens magnézium-halogenid részét jelenti;

d) X helyén szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására a megfelelő, X helyén tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk;

e) a Q² csoportban lévő R¹ csoport helyén 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására a megfelelő, a Q²csoportban lévő R¹ csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük;

f) a Q¹ csoportban lévő valamely szubsztituálható nitrogénatomon alkil- vagy szubsztituált alkilszubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, a Q* csoportban lévő valamely szubsztituálható nitrogénatomon hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük;

g) a Q¹ csoporton egy vagy két tioxo-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyűletek előállítására a megfelelő, a Q¹ csoporton egy vagy két oxoszubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyűletek összes oxo-szubsztituensét kénező reagenssel reagáltatva tioxo-szubsztituenssé alakítjuk;

és ha az (I) általános képletű új vegyűletek gyógyászatilag alkalmazható sóira van szükségünk, az adott vegyületet ismert módon valamely alkalmas savval vagy bázissal reagáltatjuk, és ha az (I) általános képletű vegyűletek optikailag aktív formáira van szükségünk, a fenti eljárások valamelyikét optikailag aktív kiindulási anyag felhasználásával hajtjuk végre, vagy az adott vegyület racém formáját szokásos módon rezolváljuk.
11. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű éterszármazékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt.
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű éterszármazékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása leukotriének által közvetített betegségek vagy állapotok kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmények gyártásához.
13. Anyag vagy készítmény leukotriének által közvetített betegségek vagy állapotok kezelésére szolgáló eljárásban való felhasználására, azzal jellemezve, hogy az anyag vagy készítmény az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű éterszármazék vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sója, vagy ilyen vegyületet tartalmaz, amit az eljárás során a betegnek beadunk.
14. Új vegyűletek, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felelnek meg.

HU 211 245 A9
15. Új eljárás vegyületek előállítására, azzal jellemezve. hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
16. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve. hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
17. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti 5 (I) általános képletű éterszármazékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik új felhasználása, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
18. Anyag vagy kompozíció kezelési eljárásban való új felhasználásra, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.