JPWO2006022375A1 - ２−フェニルチオフェン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、チオフェン環にカルボキシル基等が置換し、ベンゼン環にシアノ基等の電子吸引基、並びに置換アルコキシ基等の電子供与基を同時に有することを特徴とする２−フェニルチオフェン誘導体又はその塩に関する。本発明化合物は、良好なキサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸低下作用を有しており、核酸に由来する構造を持たないことから、従来化合物と比較して安全性が高く、効果に優れるという利点があり、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬として有用である。
Description
本発明は、医薬、特に高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療又は予防薬として有用な２−フェニルチオフェン誘導体に関する。
血中尿酸値の異常増加、すなわち高尿酸血症は、痛風、腎機能障害、尿路結石症などと密接に関係する疾患である（診断と治療, 2002, 90(2), 244-248及び診断と治療, 2002, 90(2), 220-224）。また、臓器移植（Ren. Fail. 2002 May;24(3):361-7）や癌の化学療法時（Am. J. Health Syst. Pharm. 2003 Nov 1;60(21):2213-22）においても、血清尿酸値が著しく上昇し、腎機能障害を引き起こす事が知られている（腫瘍崩壊症候群等）。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤に分けられるが、尿酸排泄促進剤は腎機能が低下すると作用が減弱するため、腎機能が低下した患者には尿酸合成阻害剤であるアロプリノール（Nippon Rinsho, 1996 Dec;54(12):3364-8及びNippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197-201）が好適に用いられる（高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン、日本痛風・核酸代謝学会治療ガイドライン２００２）。キサンチンオキシダーゼは尿酸の生合成を司る酵素であり、これを阻害するキサンチンオキシダーゼ阻害剤は尿酸合成阻害剤として、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患の治療に有効である。臨床で用いられているアロプリノールは現時点で実用化されている唯一のキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。
一方、キサンチンオキシダーゼは活性酸素産生酵素としての役割も持つ事が知られている（Drug Metab. Rev. 2004 May;36(2):363-75）。活性酸素はDNAや細胞損傷を引き起こす他、炎症性サイトカイン産生を誘導する等（Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15;30(10):1055-66）、病態の増悪因子である。例えば、潰瘍性大腸炎・クローン病などの自己免疫性・炎症性疾患（Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec;36(12):1289-94）、また、虚血再灌流障害（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5;315(2):455-62）にも活性酸素が深く関わる事が知られている。さらに近年、糖尿病性腎症（Curr. Med. Res. Opin. 2004 Mar;20(3):369-79）、心不全（J. Physiol. 2004 Mar 16;555(Pt 3):589-606. Epub 2003 Dec 23）、脳血管障害（Stroke, 1989 Apr;20(4):488-94）などにおいて、活性酸素が増悪因子の１つとして関与することが示唆されている。また、糖尿病性網膜症においては硝子体内中の血管内皮成長因子（VEGF）の上昇が病態増悪に深く関わっており、病態時に酸化ストレスを介したVEGFの発現上昇が起きることが知られている（Curr Drug Targets. 2005 Jun;6(4):511-24.）。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は活性酸素の産生を阻害することから、これらの疾患の治療に有効である。実際に、アロプリノールはヒトにおいて、潰瘍性大腸炎（Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep;14(9):1159-62）、糖尿病に伴う血管障害（Hypertension, 2000 Mar;35(3):746-51）、慢性心不全（Circulation, 2002 Jul 9; 106(2):221-6）に有効であることが報告されている。
このように、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールは、様々な疾患への有効性が報告されている反面、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、肝障害、腎機能障害等の重篤な副作用も報告されている（Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197-201）。この原因の一つとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（Life Sci. 2000 Apr 14;66(21):2051-70）。よって、安全性が高く、薬効の強い非核酸構造のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発が切望されている。
一方、キサンチンオキシダーゼは活性酸素産生酵素としての役割も持つ事が知られている（Drug Metab. Rev. 2004 May;36(2):363-75）。活性酸素はDNAや細胞損傷を引き起こす他、炎症性サイトカイン産生を誘導する等（Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15;30(10):1055-66）、病態の増悪因子である。例えば、潰瘍性大腸炎・クローン病などの自己免疫性・炎症性疾患（Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec;36(12):1289-94）、また、虚血再灌流障害（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5;315(2):455-62）にも活性酸素が深く関わる事が知られている。さらに近年、糖尿病性腎症（Curr. Med. Res. Opin. 2004 Mar;20(3):369-79）、心不全（J. Physiol. 2004 Mar 16;555(Pt 3):589-606. Epub 2003 Dec 23）、脳血管障害（Stroke, 1989 Apr;20(4):488-94）などにおいて、活性酸素が増悪因子の１つとして関与することが示唆されている。また、糖尿病性網膜症においては硝子体内中の血管内皮成長因子（VEGF）の上昇が病態増悪に深く関わっており、病態時に酸化ストレスを介したVEGFの発現上昇が起きることが知られている（Curr Drug Targets. 2005 Jun;6(4):511-24.）。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は活性酸素の産生を阻害することから、これらの疾患の治療に有効である。実際に、アロプリノールはヒトにおいて、潰瘍性大腸炎（Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep;14(9):1159-62）、糖尿病に伴う血管障害（Hypertension, 2000 Mar;35(3):746-51）、慢性心不全（Circulation, 2002 Jul 9; 106(2):221-6）に有効であることが報告されている。
このように、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールは、様々な疾患への有効性が報告されている反面、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、肝障害、腎機能障害等の重篤な副作用も報告されている（Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197-201）。この原因の一つとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（Life Sci. 2000 Apr 14;66(21):2051-70）。よって、安全性が高く、薬効の強い非核酸構造のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発が切望されている。
これまでに、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物が報告されている。例えば、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献１、特許文献２及び特許文献３）、３−フェニルイソチアゾール誘導体（特許文献４及び特許文献５）、３−フェニルピラゾール誘導体（特許文献６、特許文献７及び特許文献８）、２−フェニルオキサゾール誘導体（特許文献９）、２−フェニルイミダゾール誘導体（特許文献９）等のフェニル置換アゾール化合物が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として報告されている。
一方、下記一般式（II）で表される化合物が尿酸排泄作用を有し、高尿酸血症の治療に有用であることが記載されている（特許文献１０）。
（式中、Ａは酸素原子、イオウ原子又はビニレン基を、Ｂは酸素原子、窒素原子、-(CH2)n- [但し、nは0又は1]、又はカルボニル基、R1は水素原子、低級アルキル基等、R2は低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、テトラゾール基等、R3は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アミノアルコキシ基、R4はニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基等を示す。詳細は当該公報参照。）
当該公報には、チオフェン環にカルボキシル基又はテトラゾール基を有する２−フェニルチオフェン誘導体が開示されている（化合物番号75及び77）。それらの化合物はフェニル基上の置換基としてシアノ基のみを有する。また、当該公報には、キサンチンオキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用についての開示も示唆も無い。
一方、下記一般式（II）で表される化合物が尿酸排泄作用を有し、高尿酸血症の治療に有用であることが記載されている（特許文献１０）。
当該公報には、チオフェン環にカルボキシル基又はテトラゾール基を有する２−フェニルチオフェン誘導体が開示されている（化合物番号75及び77）。それらの化合物はフェニル基上の置換基としてシアノ基のみを有する。また、当該公報には、キサンチンオキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用についての開示も示唆も無い。
また、下記一般式（III）で表される化合物がアジュバント関節炎抑制作用を有し、関節リウマチの治療に有効であることが示唆されている（特許文献１１）。
（式中、Xはハロゲン原子、低級アルコキシ等を、Yは水素原子又は低級アルキル基を、Rは水素原子、低級アルキル基等を、点線はその位置の結合が二重結合であってもよいことを示す。詳細は当該公報参照。）
また、下記式（IV）で表される化合物が、サイトカイン産生阻害に基づく抗リウマチ作用を有し、免疫機能不全に基づく疾患の治療に有効であることが示唆されている（非特許文献１）。
（式中、Xは水素原子、Cl又はBrであり、Rが水素原子、メチル又はエチル基である８化合物が開示されている。）
しかしながら、特許文献１１及び非特許文献１のいずれにおいても、キサンチンオキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用については開示も示唆も無い。
しかしながら、特許文献１１及び非特許文献１のいずれにおいても、キサンチンオキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用については開示も示唆も無い。
本発明の課題は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用に基づく、安全性の高い新規な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬を提供することにある。
本発明者等は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、従来、２−フェニルチオフェンカルボン酸誘導体にはキサンチンオキシダーゼ阻害作用が知られていないにもかかわらず、チオフェン環にカルボキシル基等が置換し、ベンゼン環にシアノ基等の電子吸引性基、並びに置換アルコキシ基等の電子供与性基を同時に有することを特徴とする、下記一般式で示される２−フェニルチオフェン誘導体が、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用と、これに基づく尿酸低下作用、及び抗炎症作用等を有することを確認し、良好な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。また、本発明化合物は安全性が高いことが確認された。さらに、意外にも本発明化合物は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用に加え、アルド-ケト還元酵素の一つであるAKR1C3の阻害活性をも有していることが判明し、本発明化合物が抗炎症薬としても好ましい作用を有していることが確認された。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される新規な２−フェニルチオフェン誘導体又はその塩に関する。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される新規な２−フェニルチオフェン誘導体又はその塩に関する。
R1：-CO2H、-CO2-低級アルキル又はテトラゾリル基、
R2：H、ハロゲン、低級アルキル又は-O-低級アルキル、
R3：H、低級アルキル又はハロゲン、
R4：-CN、-NO2、-Br、ハロゲノ低級アルキル又は-(CO)-低級アルキル、
R5：H、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、-NO2又は-CN、
X：-O-、-N(R7)-又は-S-、
ここで、R4及び-X-R6で表される基は、チエニル基に対してメタ位又はパラ位に結合する、
R7：H又は低級アルキル、
R6：炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、-Y-（酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル）、-Y-フェニル又は-Y-ヘテロアリール、
ここで、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、ヒドロキシ、-CN、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-NR8(R9)及び-(CO)NR8(R9)からなる群より選択される基で置換されていてもよい、
Y：結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン、
R8及びR9：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、
ここで、Xが-N(R7)-で表される基のとき、R7はR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、当該含窒素飽和へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい。以下同様。）
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される2-フェニルチオフェン誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、キサンチンオキシダーゼの阻害剤である前記医薬組成物であり、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、キサンチンオキシダーゼの阻害剤、或いは高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤製造のための一般式（Ｉ）で示される2-フェニルチオフェン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の使用であり、一般式（Ｉ）で示される2-フェニルチオフェン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療法である。
本発明化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することから、例えば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障害、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、臓器移植時もしくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管障害、特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として有用である。
すなわち、後記のように、本発明化合物は優れた尿酸低下作用を有する。本発明化合物は尿酸排泄剤とは異なり、腎機能が低下した患者にも有効である。また、キサンチンオキシダーゼを介して産生される活性酸素の生成を抑制すること、及びAKR1C3を阻害することにより、優れた抗炎症作用を有する。さらに、本化合物は、ピリミジン代謝経路阻害に基づく副作用を回避できることから、アロプリノール等の既存のキサンチンオキシダーゼ阻害剤と比較しても優れたプロフィールを有する。
すなわち、後記のように、本発明化合物は優れた尿酸低下作用を有する。本発明化合物は尿酸排泄剤とは異なり、腎機能が低下した患者にも有効である。また、キサンチンオキシダーゼを介して産生される活性酸素の生成を抑制すること、及びAKR1C3を阻害することにより、優れた抗炎症作用を有する。さらに、本化合物は、ピリミジン代謝経路阻害に基づく副作用を回避できることから、アロプリノール等の既存のキサンチンオキシダーゼ阻害剤と比較しても優れたプロフィールを有する。
以下、本発明について詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６（以後、C1-6と略す）の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」はC1-6アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル基等の分枝状のアルキルである。メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピル基が特に好ましい。「低級アルキレン」はC2-6アルキレンであり、好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びプロピレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンである。
R6における、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキルとして好ましくは、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル基である。
「アルケニル」とは、「アルキル」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する基であり、好ましくはC3-8アルケニルであり、より好ましくは分枝が3以下のC3-8アルケニルであり、更に好ましくは二重結合を1個有するC3-6アルケニルである。
「低級アルケニレン」とはC3-6のアルキレンの任意の位置に１個以上の二重結合を有する基であり、好ましくは、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン基であり、より好ましくはC3-5のアルケニレンである。
R6における、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニルとして好ましくは、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、1,3-ブタジエニル、イソプレニル、3,3-ジメチルプロペン-2-イル基である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。好ましくはFである。「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、好ましくは１個以上のFで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくは、トリフルオロメチル基である。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びアダマンチル基である。特に好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
「酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル」は、前記シクロアルキルの他に、シクロアルキルの任意の炭素原子の一つが酸素原子で置換された基を包含する。酸素原子を含むシクロアルキルとして好ましくは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基である。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６（以後、C1-6と略す）の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」はC1-6アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル基等の分枝状のアルキルである。メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピル基が特に好ましい。「低級アルキレン」はC2-6アルキレンであり、好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びプロピレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンである。
R6における、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキルとして好ましくは、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル基である。
「アルケニル」とは、「アルキル」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する基であり、好ましくはC3-8アルケニルであり、より好ましくは分枝が3以下のC3-8アルケニルであり、更に好ましくは二重結合を1個有するC3-6アルケニルである。
「低級アルケニレン」とはC3-6のアルキレンの任意の位置に１個以上の二重結合を有する基であり、好ましくは、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン基であり、より好ましくはC3-5のアルケニレンである。
R6における、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニルとして好ましくは、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、1,3-ブタジエニル、イソプレニル、3,3-ジメチルプロペン-2-イル基である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。好ましくはFである。「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、好ましくは１個以上のFで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくは、トリフルオロメチル基である。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びアダマンチル基である。特に好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
「酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル」は、前記シクロアルキルの他に、シクロアルキルの任意の炭素原子の一つが酸素原子で置換された基を包含する。酸素原子を含むシクロアルキルとして好ましくは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基である。
「ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員単環式不飽和環基（単環式ヘテロアリール）、並びに単環式ヘテロアリール同士又はベンゼン環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環式ヘテロアリールの総称である。単環式ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル基が挙げられる。二環式ヘテロアリールとして好ましくは、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、及びフタラジニル基が挙げられる。
「含窒素飽和へテロ環」としては、１つのＮ原子を含み、更にＮ、Ｓ及びＯからなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい５〜８員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環であり、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、モルホリン、チオモルホリン及びテトラヒドロピリジン環である。
前記「含窒素飽和へテロ環」において、環原子であるSが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。また、任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。
「含窒素飽和へテロ環」としては、１つのＮ原子を含み、更にＮ、Ｓ及びＯからなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい５〜８員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環であり、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、モルホリン、チオモルホリン及びテトラヒドロピリジン環である。
前記「含窒素飽和へテロ環」において、環原子であるSが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。また、任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。
前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい態様としては、下記一般式（ＩA）で示される化合物及びその塩である。
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：-CO2H又はテトラゾリル基、
R2及びR3：同一又は互いに異なって、H、F又はCl、
R4：-CN、-NO2又は-(CO)-低級アルキル、
R5：H又はハロゲン、
X：-O-、-N(R7)-又は-S-、
R7：H又は低級アルキル、
R6：炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、-Y-シクロアルキル、-Y-フェニル又は-Y-単環式ヘテロアリール、
ここで、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールは、-CNで置換されていてもよい、
Y：結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン、
ここで、Xが-N(R7)-で表される基のとき、R7はR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、当該含窒素飽和へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい。）
R1：-CO2H又はテトラゾリル基、
R2及びR3：同一又は互いに異なって、H、F又はCl、
R4：-CN、-NO2又は-(CO)-低級アルキル、
R5：H又はハロゲン、
X：-O-、-N(R7)-又は-S-、
R7：H又は低級アルキル、
R6：炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、-Y-シクロアルキル、-Y-フェニル又は-Y-単環式ヘテロアリール、
ここで、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールは、-CNで置換されていてもよい、
Y：結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン、
ここで、Xが-N(R7)-で表される基のとき、R7はR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、当該含窒素飽和へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい。）
一般式（Ｉ）及び（ＩA）に示される本発明化合物の好ましい態様を以下に示す：
〔１〕R1が-CO2Hである化合物。
〔２〕より好ましくは、R2がH又はFである前記〔１〕記載の化合物。
〔３〕より好ましくは、R3がHである前記〔２〕記載の化合物。
〔４〕より好ましくは、R4が-CN又は-NO2、更に好ましくは-CNである前記〔３〕記載の化合物。
〔５〕より好ましくは、R5がH又はハロゲン、更に好ましくはHである前記〔４〕記載の化合物。
〔６〕より好ましくは、Xが-O-である前記〔５〕記載の化合物。
〔７〕より好ましくは、R6が炭素数２〜６の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、又は-低級アルキレン-炭素数３〜６のシクロアルキルである前記〔６〕記載の化合物。
〔８〕より好ましくは、R6がエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキシルメチルからなる群より選択される基である前記〔７〕記載の化合物。
一般式（Ｉ）及び（ＩA）に示される本発明化合物における、別の好ましい態様は、Xが-N(R7)-であり、R7がR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に、低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環を形成する前記〔５〕記載の化合物である。より好ましくは、当該含窒素飽和へテロ環がピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン又はモルホリンである前記〔５〕記載の化合物である。
〔１〕R1が-CO2Hである化合物。
〔２〕より好ましくは、R2がH又はFである前記〔１〕記載の化合物。
〔３〕より好ましくは、R3がHである前記〔２〕記載の化合物。
〔４〕より好ましくは、R4が-CN又は-NO2、更に好ましくは-CNである前記〔３〕記載の化合物。
〔５〕より好ましくは、R5がH又はハロゲン、更に好ましくはHである前記〔４〕記載の化合物。
〔６〕より好ましくは、Xが-O-である前記〔５〕記載の化合物。
〔７〕より好ましくは、R6が炭素数２〜６の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、又は-低級アルキレン-炭素数３〜６のシクロアルキルである前記〔６〕記載の化合物。
〔８〕より好ましくは、R6がエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキシルメチルからなる群より選択される基である前記〔７〕記載の化合物。
一般式（Ｉ）及び（ＩA）に示される本発明化合物における、別の好ましい態様は、Xが-N(R7)-であり、R7がR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に、低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環を形成する前記〔５〕記載の化合物である。より好ましくは、当該含窒素飽和へテロ環がピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン又はモルホリンである前記〔５〕記載の化合物である。
特に好ましい化合物としては、下記群より選ばれる少なくとも一種の化合物である。
5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(4-イソブトキシ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-{4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル}チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-[3-シアノ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-{4-[(E)-シンナミルオキシ]-3-シアノフェニル}-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-5-フルオロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸
5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(4-イソブトキシ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-{4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル}チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-[3-シアノ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-{4-[(E)-シンナミルオキシ]-3-シアノフェニル}-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-5-フルオロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸
また、本発明化合物には、置換基の種類によっては互変異性体及び光学異性体などが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包含する
更に、本発明には、一般式（Ｉ）で表される化合物に関する「製薬学的に許容されるプロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、加溶媒分解により又は生理学的条件下でCO2H、NH2、OH等の基へ変換されることにより、本発明化合物（Ｉ）を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物中、R1が-CO2-低級アルキルである化合物は、それ自体がプロドラッグとして機能する化合物である。
更に、本発明には、一般式（Ｉ）で表される化合物に関する「製薬学的に許容されるプロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、加溶媒分解により又は生理学的条件下でCO2H、NH2、OH等の基へ変換されることにより、本発明化合物（Ｉ）を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物中、R1が-CO2-低級アルキルである化合物は、それ自体がプロドラッグとして機能する化合物である。
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的にはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては酸付加塩を形成する場合もあり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
さらに、本発明化合物（Ｉ）及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。
さらに、本発明化合物（Ｉ）及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。
（製造法）
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
第１製法
（式中、Qは-B(OH)2又は-B(OR11)OR12を、Halはハロゲンを示す。ここで、R11及びR12は同一又は互いに異なって低級アルキル、又はR11及びR12が一体となって低級アルキレンを示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）とをカップリングさせることにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Halで示されるハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい。本製法は化合物（１）と（２）を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が好ましい。また、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができるが、この場合、非プロトン性溶媒中で反応を行うことが好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
本製法は、化合物（１）と化合物（２）とをカップリングさせることにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Halで示されるハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい。本製法は化合物（１）と（２）を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が好ましい。また、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができるが、この場合、非プロトン性溶媒中で反応を行うことが好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。
第２製法
（式中L1は脱離基またはOHを示す。以下同様。）
本製法は一般式（３）で示される化合物をアルキル化反応に付し、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
L1で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
L1が脱離基の場合、本製法は化合物（３）とアルキル化剤（４）を等量或いはアルキル化剤（４）を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常0.1時間〜5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば前記のような、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、NMP、DMSO等、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、塩基又は相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム、18-クラウン-6 等が挙げられる。
また、L1がOHかつXがOの場合、アルキル化は化合物（３）とアルキル化剤（４）を等量或いはアルキル化剤（４）を過剰に用い、アゾジカルボン酸エチル又は1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボン酸誘導体、及びトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィンなどのリン化合物で処理することにより行われる。具体的な反応条件及び反応試薬は、「Organic Reactions 42, 335-656, (1992)」及び「有機合成化学協会誌 53, 631-641 (1997)」に詳細に記載されており、その方法に従って、或いは準じて行うことができる。
本製法は一般式（３）で示される化合物をアルキル化反応に付し、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
L1で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
L1が脱離基の場合、本製法は化合物（３）とアルキル化剤（４）を等量或いはアルキル化剤（４）を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常0.1時間〜5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば前記のような、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、NMP、DMSO等、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、塩基又は相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム、18-クラウン-6 等が挙げられる。
また、L1がOHかつXがOの場合、アルキル化は化合物（３）とアルキル化剤（４）を等量或いはアルキル化剤（４）を過剰に用い、アゾジカルボン酸エチル又は1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボン酸誘導体、及びトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィンなどのリン化合物で処理することにより行われる。具体的な反応条件及び反応試薬は、「Organic Reactions 42, 335-656, (1992)」及び「有機合成化学協会誌 53, 631-641 (1997)」に詳細に記載されており、その方法に従って、或いは準じて行うことができる。
第３製法
本製法は化合物（１）と化合物（５）をカップリング反応に付した後、テトラゾール環を環化させることにより、本発明化合物（Ｉa）を製造する方法である。
カップリング反応は前記第2製法と同様の条件が適用できる。テトラゾール環の環化は、化合物（６）を芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、水等の反応に不活性な溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、酸の存在下または非存在下、０℃〜250℃でアジ化ナトリウムで処理することにより行われる。酸としては塩化水素等のプロトン酸、及びこれらとトリエチルアミン等の有機塩基との塩、塩化亜鉛等のルイス酸が好ましい。
カップリング反応は前記第2製法と同様の条件が適用できる。テトラゾール環の環化は、化合物（６）を芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、水等の反応に不活性な溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、酸の存在下または非存在下、０℃〜250℃でアジ化ナトリウムで処理することにより行われる。酸としては塩化水素等のプロトン酸、及びこれらとトリエチルアミン等の有機塩基との塩、塩化亜鉛等のルイス酸が好ましい。
第４製法
（式中L2は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は化合物（７）と化合物（８）をイプソ置換反応に付し、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
L2で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、前記第2製法に記載したL1が脱離基の場合のアルキル化反応と同様の条件で行うことができる。
本製法は化合物（７）と化合物（８）をイプソ置換反応に付し、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
L2で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、前記第2製法に記載したL1が脱離基の場合のアルキル化反応と同様の条件で行うことができる。
なお、第１製法、第２製法及び第４製法記載の反応において、特にR1として-CO2H又はテトラゾリル基を有する化合物の場合、当該基を保護基で保護しておくことが好ましい。このような保護基及び保護、脱保護の条件としては、-CO2H基の場合は前出の「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」記載の方法を、また、テトラゾリル基の場合は「J. Med. Chem. 34, 2525-2547, (1991)」又は「Chem. Pharm. Bull. 46, 973-981, (1998)」に記載の方法を参考にすることができる。
その他の製法
種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによっても製造することができる。例えば、前記製法により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。
（１）アミド化及びエステル化
本発明化合物（Ｉ）中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）（丸善）等に記載の方法を参考に実施できる。
（２）酸化
本発明化合物（Ｉ）中、S-オキシドを有する化合物は、硫黄原子の酸化反応により製造できる。例えば日本化学会編「実験科学講座(第４版)」23巻（1991年）（丸善）等に記載の方法で行なうことができる。
（３）アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキル化反応に付すことにより製造できる。反応は第２製法と同様の条件で行えばよい。
種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによっても製造することができる。例えば、前記製法により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。
（１）アミド化及びエステル化
本発明化合物（Ｉ）中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）（丸善）等に記載の方法を参考に実施できる。
（２）酸化
本発明化合物（Ｉ）中、S-オキシドを有する化合物は、硫黄原子の酸化反応により製造できる。例えば日本化学会編「実験科学講座(第４版)」23巻（1991年）（丸善）等に記載の方法で行なうことができる。
（３）アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキル化反応に付すことにより製造できる。反応は第２製法と同様の条件で行えばよい。
原料合成
原料化合物（1ａ）及び(1ｂ)は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、アルキル化反応は前記第2製法と同様の条件が適用できる。
また、イプソ置換反応は、化合物（１０）と化合物（８）とを用い、前記第2製法に記載したL1が脱離基の場合のアルキル化と同様の条件で反応を行えばよい。
ホウ素化は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483(1995)」、「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995)」に記載の方法に従って行うことができる。
加水分解は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」に記載方法に従って行うことができる。
上記反応経路中、アルキル化反応は前記第2製法と同様の条件が適用できる。
また、イプソ置換反応は、化合物（１０）と化合物（８）とを用い、前記第2製法に記載したL1が脱離基の場合のアルキル化と同様の条件で反応を行えばよい。
ホウ素化は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483(1995)」、「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995)」に記載の方法に従って行うことができる。
加水分解は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」に記載方法に従って行うことができる。
原料化合物（７a）は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、ホウ素化及び加水分解は前式の化合物（1ａ）及び(1ｂ)の製造法と同様の反応条件が、また、カップリング反応は前記第１製法と同様の条件が適用できる。
前記原料化合物（７）中、L2がメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物は、水酸基を有する化合物より、スルホニルエステル化の常法を用いて製造することができる。
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離することができる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離することができる。
（試験方法）
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
１．キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調整
試験化合物をDMSO（ナカライ社製）に10 mMの濃度になるように溶解した後、使用時に目的の濃度に調整して用いた。
（２）測定方法
本発明化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法（Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992）を一部改変して実施した。すなわち、キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、シグマ社製）を50 mMリン酸緩衝液を用いて0.03 units/mlに調整し、96穴プレートに50μl/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈した試験化合物を2 μl/穴ずつ添加し室温で20分間処理した。プテリン（シグマ社製）を最終濃度5μMになるように50μl/穴ずつ加え、室温で10分間反応させた。励起345 nm、発光 390 nm（キサンチンオキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリーダーサファイア（テカン社製）を用いて測定した。
キサンチンオキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれぞれ0%抑制、100%抑制とし、50%抑制する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。
本発明化合物は良好なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有していた。代表的な実施例化合物のIC50値を下記表１に示す。
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
１．キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調整
試験化合物をDMSO（ナカライ社製）に10 mMの濃度になるように溶解した後、使用時に目的の濃度に調整して用いた。
（２）測定方法
本発明化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法（Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992）を一部改変して実施した。すなわち、キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、シグマ社製）を50 mMリン酸緩衝液を用いて0.03 units/mlに調整し、96穴プレートに50μl/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈した試験化合物を2 μl/穴ずつ添加し室温で20分間処理した。プテリン（シグマ社製）を最終濃度5μMになるように50μl/穴ずつ加え、室温で10分間反応させた。励起345 nm、発光 390 nm（キサンチンオキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリーダーサファイア（テカン社製）を用いて測定した。
キサンチンオキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれぞれ0%抑制、100%抑制とし、50%抑制する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。
本発明化合物は良好なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有していた。代表的な実施例化合物のIC50値を下記表１に示す。
以上の試験より、本発明化合物が強力なキサンチンオキシダーゼの阻害活性を有することが確認された。
２．血清尿酸低下作用
ICRマウスに試験化合物を経口ゾンデを用いて強制経口投与した。投与2時間後、6時間後、化合物によっては更に24時間後、腹大動脈より採血した後、常法により血清を分離した。血清尿酸は尿酸測定キット（尿酸C−テストワコー：和光純薬）を用いて、ウリカーゼ法により吸光度計（SPECTRA MAX 190, Molecular device 社製）にて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率(%)
=（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）x 100/対照動物の尿酸値
本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例えば、実施例１の化合物は、1mg/kgの経口投与2時間後、66%の尿酸低下率を示した。一方、比較化合物２（前記特許文献１０の化合物番号７５）は同条件で作用を示さなかった。また、本発明化合物は作用の持続性が高く、例えば、実施例１、２、８、２５、３３、３９、４７及び５４の化合物は投与24時間後の尿酸低下率が50%以上残存していたのに対し、比較化合物３（前記特許文献１の実施例７７）は作用が大きく下回った。
以上の結果より、本発明化合物は強力かつ持続的な血清尿酸低下作用を有することが明らかとなった。
ICRマウスに試験化合物を経口ゾンデを用いて強制経口投与した。投与2時間後、6時間後、化合物によっては更に24時間後、腹大動脈より採血した後、常法により血清を分離した。血清尿酸は尿酸測定キット（尿酸C−テストワコー：和光純薬）を用いて、ウリカーゼ法により吸光度計（SPECTRA MAX 190, Molecular device 社製）にて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率(%)
=（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）x 100/対照動物の尿酸値
本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例えば、実施例１の化合物は、1mg/kgの経口投与2時間後、66%の尿酸低下率を示した。一方、比較化合物２（前記特許文献１０の化合物番号７５）は同条件で作用を示さなかった。また、本発明化合物は作用の持続性が高く、例えば、実施例１、２、８、２５、３３、３９、４７及び５４の化合物は投与24時間後の尿酸低下率が50%以上残存していたのに対し、比較化合物３（前記特許文献１の実施例７７）は作用が大きく下回った。
以上の結果より、本発明化合物は強力かつ持続的な血清尿酸低下作用を有することが明らかとなった。
３．酢酸誘発腸炎抑制作用
2日間絶食させたwistar ratの直腸内に3%酢酸を1 ml投与した。ここで、酢酸の代わりに生理食塩水を1 ml投与した群を正常群として別途準備した。その後、3%酢酸投与群につき、試験化合物又は0.5%メチルセルロース（対照群）を1日1回経口投与し、各々の投与群につき4日目に解剖を行った。大腸の肛門側から2-7 cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重量を測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は以下の方法により算出した。
病態スコア：便、一般状態、癒着、穿孔、細胞死、潰瘍、浮腫、巨大結腸を各々０から４段階に分けて評価し点数化した。
組織重量上昇抑制率（％）＝１００−{（試験化合物投与群の組織重量−正常群の組織重量）／（対照群の組織重量−正常群の組織重量）x１００}
その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べ3%酢酸投与群は病態スコアの悪化および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験化合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ有意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。
例えば、実施例１及び４０の化合物は、10mg/kgの投与量で組織重量上昇を70%以上抑制した。
以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。
2日間絶食させたwistar ratの直腸内に3%酢酸を1 ml投与した。ここで、酢酸の代わりに生理食塩水を1 ml投与した群を正常群として別途準備した。その後、3%酢酸投与群につき、試験化合物又は0.5%メチルセルロース（対照群）を1日1回経口投与し、各々の投与群につき4日目に解剖を行った。大腸の肛門側から2-7 cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重量を測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は以下の方法により算出した。
病態スコア：便、一般状態、癒着、穿孔、細胞死、潰瘍、浮腫、巨大結腸を各々０から４段階に分けて評価し点数化した。
組織重量上昇抑制率（％）＝１００−{（試験化合物投与群の組織重量−正常群の組織重量）／（対照群の組織重量−正常群の組織重量）x１００}
その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べ3%酢酸投与群は病態スコアの悪化および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験化合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ有意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。
例えば、実施例１及び４０の化合物は、10mg/kgの投与量で組織重量上昇を70%以上抑制した。
以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。
４．トリニトロベンゼンスルホン酸誘発腸炎抑制作用
本発明化合物の腸炎モデルにおける有効性は、酢酸の代わりにトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）を誘発剤として用いるモデル（Cell. Mol. Biol, 38, 189-199, 1992）によっても評価することができる。そこで、本論文記載の方法を参考に、本発明化合物の腸炎抑制作用を評価した。
すなわち、雄性wistar rat 200-250gの直腸内にTNBS、又は正常群として生理食塩水を投与した。その後、試験化合物又は0.5%メチルセルロース（対照群）を1日1回経口投与し、各々の投与群につき21日目に大腸の肛門側から2-7 cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重量を測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は、前記の酢酸誘発腸炎抑制作用の評価法と同様に算出した。
その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べTNBS投与群は病態スコアの悪化および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験化合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ有意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。
例えば、実施例１の化合物は、3mg/kgの投与量で腸組織重量を70%以上抑制した。
以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。
以上、３及び４の試験結果より、本発明化合物は強力な抗炎症作用を有することが明らかとなった。
本発明化合物の腸炎モデルにおける有効性は、酢酸の代わりにトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）を誘発剤として用いるモデル（Cell. Mol. Biol, 38, 189-199, 1992）によっても評価することができる。そこで、本論文記載の方法を参考に、本発明化合物の腸炎抑制作用を評価した。
すなわち、雄性wistar rat 200-250gの直腸内にTNBS、又は正常群として生理食塩水を投与した。その後、試験化合物又は0.5%メチルセルロース（対照群）を1日1回経口投与し、各々の投与群につき21日目に大腸の肛門側から2-7 cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重量を測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は、前記の酢酸誘発腸炎抑制作用の評価法と同様に算出した。
その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べTNBS投与群は病態スコアの悪化および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験化合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ有意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。
例えば、実施例１の化合物は、3mg/kgの投与量で腸組織重量を70%以上抑制した。
以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。
以上、３及び４の試験結果より、本発明化合物は強力な抗炎症作用を有することが明らかとなった。
５．ピリミジン合成経路阻害作用
既存の高尿酸血症治療薬であるアロプリノールは、望ましくない作用として腎機能障害が見られることが知られている。先に述べたように、アロプリノールが核酸類似の構造を有することから、この要因の一つとして、ピリミジン合成系路を阻害することが推察されている。近年のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の研究では、ピリミジン合成経路に影響を与えない化合物が望まれている。例えば、比較化合物３は、アロプリノールと比較して、腎機能障害の指標であるBUN（Blood Urea Nitrogen：血中尿素窒素)の濃度上昇作用が減弱していることが報告されている（Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, 104(3), 293-305, (1999)）。そこで、当該文献記載の方法に従い、本発明化合物のBUN値に与える影響を確認した。
その結果、本発明化合物のBUN値に与える影響は少ないことが判明した。例えば、実施例１の化合物は30 mg/kgの経口投与でも阻害作用を全く示さなかった。
以上の結果より、本発明化合物はピリミジン合成系路の阻害が無いことから、これに基づく副作用を示さないという利点が明らかとなった。
既存の高尿酸血症治療薬であるアロプリノールは、望ましくない作用として腎機能障害が見られることが知られている。先に述べたように、アロプリノールが核酸類似の構造を有することから、この要因の一つとして、ピリミジン合成系路を阻害することが推察されている。近年のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の研究では、ピリミジン合成経路に影響を与えない化合物が望まれている。例えば、比較化合物３は、アロプリノールと比較して、腎機能障害の指標であるBUN（Blood Urea Nitrogen：血中尿素窒素)の濃度上昇作用が減弱していることが報告されている（Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, 104(3), 293-305, (1999)）。そこで、当該文献記載の方法に従い、本発明化合物のBUN値に与える影響を確認した。
その結果、本発明化合物のBUN値に与える影響は少ないことが判明した。例えば、実施例１の化合物は30 mg/kgの経口投与でも阻害作用を全く示さなかった。
以上の結果より、本発明化合物はピリミジン合成系路の阻害が無いことから、これに基づく副作用を示さないという利点が明らかとなった。
６．AKR1C3阻害作用
アルド-ケトリダクターゼに属する分子として知られるAKR1C3は多機能酵素として知られている（実験医学 23, 90-97, 2005）。AKR1C3を阻害する化合物は炎症性疾患をはじめとする様々な病態治療への応用が期待されている(Mol. Pharmacol 67, 60-68, 2005)(Current Pharmaceutical Design 10, 3505-3524, 2004)（J. Biol. Chem 273, 1855-1888, 1998）。本発明化合物について、Chemico-Biological Interactions 143-144, 503-513, 2003記載の方法に従い（但し、基質として9,10-phenanthrenequinoneを用いた）、AKR1C3阻害活性の有無を試験した結果、意外にも当該酵素の阻害活性を有することが判明した。
例えば、実施例２、３、２４及び２７の化合物は１〜３μMのIC50値を示した。
以上の結果より、本発明化合物はキサンチンオキシダーゼ阻害とは独立に抗炎症作用を有する化合物であることが示唆された。したがって、本発明化合物は効果の高い抗炎症薬として期待される。
アルド-ケトリダクターゼに属する分子として知られるAKR1C3は多機能酵素として知られている（実験医学 23, 90-97, 2005）。AKR1C3を阻害する化合物は炎症性疾患をはじめとする様々な病態治療への応用が期待されている(Mol. Pharmacol 67, 60-68, 2005)(Current Pharmaceutical Design 10, 3505-3524, 2004)（J. Biol. Chem 273, 1855-1888, 1998）。本発明化合物について、Chemico-Biological Interactions 143-144, 503-513, 2003記載の方法に従い（但し、基質として9,10-phenanthrenequinoneを用いた）、AKR1C3阻害活性の有無を試験した結果、意外にも当該酵素の阻害活性を有することが判明した。
例えば、実施例２、３、２４及び２７の化合物は１〜３μMのIC50値を示した。
以上の結果より、本発明化合物はキサンチンオキシダーゼ阻害とは独立に抗炎症作用を有する化合物であることが示唆された。したがって、本発明化合物は効果の高い抗炎症薬として期待される。
以上の試験により、本発明化合物は、１）キサンチンオキシダーゼの阻害作用とこれに基づく優れた尿酸低下作用及び抗炎症作用を有すること、２）BUN値に与える影響が少なく、したがって、ピリミジン代謝経路阻害に基づく腎機能障害等の副作用を回避できること、３）キサンチンオキシダーゼのみならずAKR1C3を阻害し、抗炎症薬として優れたプロフィールを有すること、が確認された。なお、本発明化合物は、腎機能の低下した高尿酸血症の患者にも有効である点で尿酸排泄剤に優れる。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及びエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及びエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明下記実施例に記載の化合物の発明のみに限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex：実施例番号、REx：参考例番号、No：化合物番号、Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M+H)+、FN：FAB-MS(M-H)-、ES：ESI-MS(M+H)+、ESN：ESI-MS(M-H)-、AP：API-ES-MS(M+H)+、EI：EI-MS(M)+、[上記の質量分析測定値の後に(Na)と記載した化合物は、Na塩として観測されたものを、また、(G-2W) と記載したものは、グリセリン付加物二脱水物として観測されたものであることを示す]、NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMRC：CDCl3中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、Str：構造式、Syn：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す[フリー体化合物については、造塩工程を省略して実施]）、Sal：塩（記載のない化合物はフリー体であることを示す）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：n-プロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、nBu：n-ブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、iPen：イソペンチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、3Py：3-ピリジル、4Py：4-ピリジル、Ac：アセチル及びBn：ベンジル。
また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex：実施例番号、REx：参考例番号、No：化合物番号、Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M+H)+、FN：FAB-MS(M-H)-、ES：ESI-MS(M+H)+、ESN：ESI-MS(M-H)-、AP：API-ES-MS(M+H)+、EI：EI-MS(M)+、[上記の質量分析測定値の後に(Na)と記載した化合物は、Na塩として観測されたものを、また、(G-2W) と記載したものは、グリセリン付加物二脱水物として観測されたものであることを示す]、NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMRC：CDCl3中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、Str：構造式、Syn：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す[フリー体化合物については、造塩工程を省略して実施]）、Sal：塩（記載のない化合物はフリー体であることを示す）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：n-プロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、nBu：n-ブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、iPen：イソペンチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、3Py：3-ピリジル、4Py：4-ピリジル、Ac：アセチル及びBn：ベンジル。
参考例１
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル、臭化イソブチル及び炭酸カリウムを臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム存在下、DMF中で80℃で加熱することにより、5-ブロモ-2-イソブトキシベンゾニトリルを得た。F: 254, 256
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル、臭化イソブチル及び炭酸カリウムを臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム存在下、DMF中で80℃で加熱することにより、5-ブロモ-2-イソブトキシベンゾニトリルを得た。F: 254, 256
参考例２
2,2-ジメチル-1-プロパノールと水素化ナトリウムをDMF中、０℃で攪拌後、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルを加え、室温で反応させることにより、5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾニトリルを得た。NMRC: 3.67 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.64 (1H, d)
2,2-ジメチル-1-プロパノールと水素化ナトリウムをDMF中、０℃で攪拌後、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルを加え、室温で反応させることにより、5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾニトリルを得た。NMRC: 3.67 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.64 (1H, d)
参考例３
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルとピペリジンを炭酸セシウム存在下、DMSO中、80℃で加熱することにより、5-ブロモ-2-ピペリジン-1-イルベンゾニトリルを得た。F: 265
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルとピペリジンを炭酸セシウム存在下、DMSO中、80℃で加熱することにより、5-ブロモ-2-ピペリジン-1-イルベンゾニトリルを得た。F: 265
参考例４
5-ブロモ-2-イソブトキシベンゾニトリルとホウ酸トリイソプロピルをTHFとトルエンの混合溶媒に溶解し、この溶液に−60℃以下でn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液を滴下した。−20℃に昇温後1M塩酸を加え、室温で撹拌することにより、(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸を得た。F: 220
5-ブロモ-2-イソブトキシベンゾニトリルとホウ酸トリイソプロピルをTHFとトルエンの混合溶媒に溶解し、この溶液に−60℃以下でn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液を滴下した。−20℃に昇温後1M塩酸を加え、室温で撹拌することにより、(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸を得た。F: 220
参考例５
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルとペンタメチルベンゼンを、トリフルオロ酢酸中、室温で撹拌することにより、5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN：258
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルとペンタメチルベンゼンを、トリフルオロ酢酸中、室温で撹拌することにより、5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN：258
参考例６
5-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミン塩酸塩をトルエン中で100℃にて加熱することにより、5-(5-ブロモ-2-チエニル)-1H-テトラゾールを得た。ES: 231, 233
5-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミン塩酸塩をトルエン中で100℃にて加熱することにより、5-(5-ブロモ-2-チエニル)-1H-テトラゾールを得た。ES: 231, 233
参考例７
塩化チオニルをメタノールへ加えた後、5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸を加え、この溶液を加熱還流することにより、5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。EI: 234, 236
塩化チオニルをメタノールへ加えた後、5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸を加え、この溶液を加熱還流することにより、5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。EI: 234, 236
参考例８
3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸メチルの酢酸溶液に臭素を加え、室温にて撹拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、5-ブロモ-3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル（F: 265, 267）と4-ブロモ-3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル（F: 265, 267）を得た。
3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸メチルの酢酸溶液に臭素を加え、室温にて撹拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、5-ブロモ-3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル（F: 265, 267）と4-ブロモ-3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル（F: 265, 267）を得た。
参考例９
5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルのピリジン溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、室温で撹拌することにより、5-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルフォニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 392
5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルのピリジン溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、室温で撹拌することにより、5-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルフォニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 392
参考例１０
5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルと(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ホウ酸の1,2-ジメトキシエタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、加熱還流下反応させることで、5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 262
5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルと(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ホウ酸の1,2-ジメトキシエタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、加熱還流下反応させることで、5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 262
参考例１１
5-(4-ベンジルオキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルとペンタメチルベンゼンを用いて参考例５の方法に従い5-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 233
5-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルのTHF溶液に水素化ナトリウムと無水酢酸を加え、室温で撹拌することにより、 5-[4-(アセチルオキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。ES: 277
5-[4-(アセチルオキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルのクロロベンゼン溶液に塩化アルミニウムを加え、120℃で撹拌することにより、5-(3-アセチル-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 277
5-(4-ベンジルオキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルとペンタメチルベンゼンを用いて参考例５の方法に従い5-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 233
5-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルのTHF溶液に水素化ナトリウムと無水酢酸を加え、室温で撹拌することにより、 5-[4-(アセチルオキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。ES: 277
5-[4-(アセチルオキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルのクロロベンゼン溶液に塩化アルミニウムを加え、120℃で撹拌することにより、5-(3-アセチル-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 277
参考例１２
5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルとN-クロロコハク酸イミドをアセトニトリル中、室温で撹拌することにより、 4-クロロ-5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。ESN: 292
5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルとN-クロロコハク酸イミドをアセトニトリル中、室温で撹拌することにより、 4-クロロ-5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。ESN: 292
参考例１３
2,3-ジフルオロベンゾニトリルと2-(メチルスルフォニル)エタノールのDMF溶液に水素化ナトリウムを加え、室温で撹拌することにより、3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを得た。FN: 136
3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルとN-ブロモコハク酸イミドをアセトニトリル中、室温で撹拌することにより、5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを得た。EI: 215, 217
2,3-ジフルオロベンゾニトリルと2-(メチルスルフォニル)エタノールのDMF溶液に水素化ナトリウムを加え、室温で撹拌することにより、3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを得た。FN: 136
3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルとN-ブロモコハク酸イミドをアセトニトリル中、室温で撹拌することにより、5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを得た。EI: 215, 217
参考例１４
(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)ホウ酸と4,5-ジブロモ-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを、トルエンと 1 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 存在下、110℃ で 2.5 日間加熱し、4-ブロモ-5-(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。4-ブロモ-5-(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルとトリエチルアミンを1,4-ジオキサン中、パラジウム−炭素 存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 276
(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)ホウ酸と4,5-ジブロモ-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを、トルエンと 1 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 存在下、110℃ で 2.5 日間加熱し、4-ブロモ-5-(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。4-ブロモ-5-(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルとトリエチルアミンを1,4-ジオキサン中、パラジウム−炭素 存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 276
参考例１５
(3-シアノ-4-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)ホウ酸と5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルをトルエンと 2 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 存在下、3 時間加熱還流し、5-(3-シアノ-4-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 368
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノ-5-フルオロフェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルをメタノール-THF (1:1)中、パラジウム−炭素 存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、5-(3-シアノ-5-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 276
(3-シアノ-4-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)ホウ酸と5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルをトルエンと 2 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 存在下、3 時間加熱還流し、5-(3-シアノ-4-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 368
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノ-5-フルオロフェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルをメタノール-THF (1:1)中、パラジウム−炭素 存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、5-(3-シアノ-5-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 276
参考例１６〜３４
参考例１の方法と同様にして参考例１６〜２１の化合物を、参考例２の方法と同様にして参考例２２〜２３の化合物を、参考例３の方法と同様にして参考例２４の化合物を、参考例４の方法と同様にして参考例２５〜３４の化合物を、対応する原料を使用して製造した。参考例１６〜３４の化合物の構造及び物理化学的データを後記表２に示す。
参考例１の方法と同様にして参考例１６〜２１の化合物を、参考例２の方法と同様にして参考例２２〜２３の化合物を、参考例３の方法と同様にして参考例２４の化合物を、参考例４の方法と同様にして参考例２５〜３４の化合物を、対応する原料を使用して製造した。参考例１６〜３４の化合物の構造及び物理化学的データを後記表２に示す。
実施例１
（１）5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 150 mgとヨウ化n-プロピル 117 mg をDMF 5 ml に溶解し、炭酸カリウム 129 mg、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム 19 mg 存在下、溶液を80 ℃で3時間加熱した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣を混合溶媒(ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で洗浄することにより、5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 110 mg を得た。
（２）この化合物 70 mg をメタノール 2 ml とTHF 2 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.28 ml 加え、60 ℃ にて 2 時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテルで希釈後、水層を分離した。水層を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことにより、5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 57 mg を得た。
（３）5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 660 mg のメタノール 15 ml 懸濁液に 0 ℃にて ナトリウムメトキシド 149 mg を加え、撹拌した。溶液温度を室温まで上昇させた後、溶液を減圧濃縮し、5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 750 mg を得た。
（１）5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 150 mgとヨウ化n-プロピル 117 mg をDMF 5 ml に溶解し、炭酸カリウム 129 mg、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム 19 mg 存在下、溶液を80 ℃で3時間加熱した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣を混合溶媒(ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で洗浄することにより、5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 110 mg を得た。
（２）この化合物 70 mg をメタノール 2 ml とTHF 2 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.28 ml 加え、60 ℃ にて 2 時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテルで希釈後、水層を分離した。水層を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことにより、5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 57 mg を得た。
（３）5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 660 mg のメタノール 15 ml 懸濁液に 0 ℃にて ナトリウムメトキシド 149 mg を加え、撹拌した。溶液温度を室温まで上昇させた後、溶液を減圧濃縮し、5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 750 mg を得た。
実施例２
（１）(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸 1.04 g と5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル1.05 g を、トルエンと 1 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.30 g 存在下、100℃ で 1 時間加熱した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム=35：15：50）で精製後、メタノールで洗浄することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 1.17 g を得た。
（２）この化合物 1.17 g をメタノール 20 ml とTHF 50 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 6 ml 加え、50℃ にて 1 時間加熱した。室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 821 mg を得た。
（１）(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸 1.04 g と5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル1.05 g を、トルエンと 1 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.30 g 存在下、100℃ で 1 時間加熱した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム=35：15：50）で精製後、メタノールで洗浄することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 1.17 g を得た。
（２）この化合物 1.17 g をメタノール 20 ml とTHF 50 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 6 ml 加え、50℃ にて 1 時間加熱した。室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 821 mg を得た。
実施例３
（１）アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-1-イソブトキシ-2-ニトロベンゼン820 mg 及びビスピナコラトジボロン830 mgをトルエンに溶解し、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム 60 mg 、トリフェニルホスフィン 50 mg 及び酢酸カリウム 350 mg の存在下、溶液を15 時間加熱還流した。室温に冷却後、この溶液に5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル 660 mg 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 150 mg 、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 7.5 ml を加え、 100 ℃ にて 6 時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90：10）で精製することにより、5-(3-ニトロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル790 mg を得た。
（２）この化合物 570 mg をエタノール 10 ml とTHF 10 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml 加え、60℃ にて 18 時間加熱した。室温に冷却後、水、酢酸エチルで希釈し、水層を分離した。水層を 1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮を行うことにより、5-(3-ニトロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 350 mg を得た。
（１）アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-1-イソブトキシ-2-ニトロベンゼン820 mg 及びビスピナコラトジボロン830 mgをトルエンに溶解し、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム 60 mg 、トリフェニルホスフィン 50 mg 及び酢酸カリウム 350 mg の存在下、溶液を15 時間加熱還流した。室温に冷却後、この溶液に5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル 660 mg 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 150 mg 、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 7.5 ml を加え、 100 ℃ にて 6 時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90：10）で精製することにより、5-(3-ニトロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル790 mg を得た。
（２）この化合物 570 mg をエタノール 10 ml とTHF 10 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml 加え、60℃ にて 18 時間加熱した。室温に冷却後、水、酢酸エチルで希釈し、水層を分離した。水層を 1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮を行うことにより、5-(3-ニトロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 350 mg を得た。
実施例４
（１）(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸と4,5-ジブロモ-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを用いて実施例２（１）の方法に従い、4-ブロモ-5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。この化合物1.75 g のエタノール 60 ml 懸濁液に10% パラジウム−炭素 1.00 g を加え、常圧の水素雰囲気下室温にて4時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1）にて精製することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチル 0.39 gを得た。
（２）この化合物を、THF 15 ml に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 2.5 ml を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、1 M 塩酸 2.5 ml および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸 252 mg を得た。
（３）5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸 1.81 g のエタノール 60 ml 溶液 に水酸化ナトリウム 215 mg を加え、80 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、析出物を濾取し、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 1.60 g を得た。
（１）(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸と4,5-ジブロモ-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを用いて実施例２（１）の方法に従い、4-ブロモ-5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。この化合物1.75 g のエタノール 60 ml 懸濁液に10% パラジウム−炭素 1.00 g を加え、常圧の水素雰囲気下室温にて4時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1）にて精製することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチル 0.39 gを得た。
（２）この化合物を、THF 15 ml に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 2.5 ml を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、1 M 塩酸 2.5 ml および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸 252 mg を得た。
（３）5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸 1.81 g のエタノール 60 ml 溶液 に水酸化ナトリウム 215 mg を加え、80 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、析出物を濾取し、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 1.60 g を得た。
実施例５
4-ブロモ-1-イソブトキシ-2-ニトロベンゼン 1.0 g 、ビス（ピナコラト）ジボロン 1.0 g、酢酸カリウム1.2 g 及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.1 g を、トルエン40 ml 中、アルゴン雰囲気下 100 ℃ で4日間加熱した。反応溶液に5-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル 658 mg 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.1 g、1,4-ジオキサン 10 ml 及び2M 炭酸ナトリウム水溶液 12 ml を加え、アルゴン雰囲気下 100 ℃ で4時間加熱した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈した後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10）で精製することにより、 5-(4-イソブトキシ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-カルボニトリル522 mg を得た。この化合物214 mg、トリエチルアミン塩酸塩0.13 g及びアジ化ナトリウム60 mgをトルエン20 ml 中100℃にて14時間加熱した。トリエチルアミン塩酸塩0.13 g及びアジ化ナトリウム60 mg を追加し、100℃にて4時間加熱した。反応液を水で抽出し、水層を 1M 塩酸で酸性とした。析出物をろ取、水洗、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸=94.7：5：0.3）で精製することにより、 5-[5-(4-イソブトキシ-3-ニトロフェニル)-2-チエニル]-1H-テトラゾール67 mg を得た。
4-ブロモ-1-イソブトキシ-2-ニトロベンゼン 1.0 g 、ビス（ピナコラト）ジボロン 1.0 g、酢酸カリウム1.2 g 及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.1 g を、トルエン40 ml 中、アルゴン雰囲気下 100 ℃ で4日間加熱した。反応溶液に5-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル 658 mg 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.1 g、1,4-ジオキサン 10 ml 及び2M 炭酸ナトリウム水溶液 12 ml を加え、アルゴン雰囲気下 100 ℃ で4時間加熱した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈した後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10）で精製することにより、 5-(4-イソブトキシ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-カルボニトリル522 mg を得た。この化合物214 mg、トリエチルアミン塩酸塩0.13 g及びアジ化ナトリウム60 mgをトルエン20 ml 中100℃にて14時間加熱した。トリエチルアミン塩酸塩0.13 g及びアジ化ナトリウム60 mg を追加し、100℃にて4時間加熱した。反応液を水で抽出し、水層を 1M 塩酸で酸性とした。析出物をろ取、水洗、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸=94.7：5：0.3）で精製することにより、 5-[5-(4-イソブトキシ-3-ニトロフェニル)-2-チエニル]-1H-テトラゾール67 mg を得た。
実施例６
(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸 0.31 g、5-(5-ブロモ-2-チエニル)-1H-テトラゾール 267 mg、塩化トリフェニルメタン0.56 g を、1,4-ジオキサン 10 ml と 1M 炭酸ナトリウム水溶液 5 ml の混合液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.11 g 存在下、この溶液を100℃ で 1.5 時間加熱した。反応液を水と酢酸エチルで希釈した後、セライトでろ過した。ろ液に濃塩酸を加え、溶液を pH=1 とし、この溶液を10分間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液で中和と抽出を行い、得られた水層を1M塩酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：THF：メタノール：酢酸=88.9：10：1：0.1）で精製し、混合溶媒(クロロホルム：THF：メタノール：酢酸=88.9：10：1：0.1)より再結晶を行うことにより、2-イソブトキシ-5-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-2-チエニル]ベンゾニトリル 52 mg を得た。
(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸 0.31 g、5-(5-ブロモ-2-チエニル)-1H-テトラゾール 267 mg、塩化トリフェニルメタン0.56 g を、1,4-ジオキサン 10 ml と 1M 炭酸ナトリウム水溶液 5 ml の混合液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.11 g 存在下、この溶液を100℃ で 1.5 時間加熱した。反応液を水と酢酸エチルで希釈した後、セライトでろ過した。ろ液に濃塩酸を加え、溶液を pH=1 とし、この溶液を10分間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液で中和と抽出を行い、得られた水層を1M塩酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：THF：メタノール：酢酸=88.9：10：1：0.1）で精製し、混合溶媒(クロロホルム：THF：メタノール：酢酸=88.9：10：1：0.1)より再結晶を行うことにより、2-イソブトキシ-5-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-2-チエニル]ベンゾニトリル 52 mg を得た。
実施例７
（１）5-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルフォニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 500 mg のジオキサン 1 ml 溶液に、アゼパン 634 mg を加え、90℃ で 20分加熱した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90:10-70:30）で精製後、5-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 157 mg を黄色固体として得た。
（２）この化合物 147 mg をメタノール 3 ml とTHF 3 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1 ml 加え、60℃ にて 11 時間加熱した。室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノール 10 ml に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.48 ml 加え、室温で30分撹拌した。析出した結晶をろ過し、減圧下乾燥することにより、5-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 108 mg を淡黄色固体として得た。
（１）5-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルフォニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 500 mg のジオキサン 1 ml 溶液に、アゼパン 634 mg を加え、90℃ で 20分加熱した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90:10-70:30）で精製後、5-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 157 mg を黄色固体として得た。
（２）この化合物 147 mg をメタノール 3 ml とTHF 3 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1 ml 加え、60℃ にて 11 時間加熱した。室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノール 10 ml に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.48 ml 加え、室温で30分撹拌した。析出した結晶をろ過し、減圧下乾燥することにより、5-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 108 mg を淡黄色固体として得た。
実施例８
（１）5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 261 mg 、N-メチルブタン-1-アミン 0.24 ml と炭酸セシウム 651 mg をDMSO 4 ml 中、50℃ にて 13 時間加熱した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）で精製することにより、 5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸メチル186 mg を得た。
（２）この化合物 163 mg をメタノール 4 ml とTHF 4 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.65 ml 加え、50℃ にて 17 時間加熱した。室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶媒から再結晶し、5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸 107 mg を得た。 5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸 102 mg をエタノール 10 ml に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.33 ml 加え、室温で 15 分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取し、5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 102 mg を淡黄色固体として得た。
（１）5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル 261 mg 、N-メチルブタン-1-アミン 0.24 ml と炭酸セシウム 651 mg をDMSO 4 ml 中、50℃ にて 13 時間加熱した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）で精製することにより、 5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸メチル186 mg を得た。
（２）この化合物 163 mg をメタノール 4 ml とTHF 4 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.65 ml 加え、50℃ にて 17 時間加熱した。室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶媒から再結晶し、5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸 107 mg を得た。 5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸 102 mg をエタノール 10 ml に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.33 ml 加え、室温で 15 分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取し、5-｛4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル｝チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 102 mg を淡黄色固体として得た。
実施例９
[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]ホウ酸と5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルを用いて実施例２の方法に従い、5-[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸を得た。得られた5-[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸 333 mg をエタノール 10 ml に懸濁し、懸濁液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1.05 ml 加え、室温で 20 分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取し、5-[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 256 mg を得た。
[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]ホウ酸と5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルを用いて実施例２の方法に従い、5-[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸を得た。得られた5-[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸 333 mg をエタノール 10 ml に懸濁し、懸濁液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1.05 ml 加え、室温で 20 分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取し、5-[3-シアノ-4-(イソブチルチオ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 256 mg を得た。
実施例１、２、３、４、７、８、９の方法と同様にして後記表４乃至７に示す実施例１０〜５４の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
実施例１〜５４の化合物の構造及び物理化学的データを表３乃至７に示す。なお、当該表中の実施例番号（Ex）に付記された括弧書きの数字は、当該化合物が製造された工程番号を示す。例えば、表３の実施例番号１（１）の化合物は、実施例１中の製造工程（１）で得られた化合物であることを示す。
また、表８及び９に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
実施例１〜５４の化合物の構造及び物理化学的データを表３乃至７に示す。なお、当該表中の実施例番号（Ex）に付記された括弧書きの数字は、当該化合物が製造された工程番号を示す。例えば、表３の実施例番号１（１）の化合物は、実施例１中の製造工程（１）で得られた化合物であることを示す。
また、表８及び９に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
本発明化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することから、例えば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障害、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、臓器移植時もしくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管障害、特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として有用である。
Claims (14)
- 下記一般式（Ｉ）で示される誘導体又はその塩。
（式中の記号は以下の意味を有する。
R1：-CO2H、-CO2-低級アルキル又はテトラゾリル基、
R2：H、ハロゲン、低級アルキル又は-O-低級アルキル、
R3：H、低級アルキル又はハロゲン、
R4：-CN、-NO2、-Br、ハロゲノ低級アルキル又は-(CO)-低級アルキル、
R5：H、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、-NO2又は-CN、
X：-O-、-N(R7)-又は-S-、
ここで、R4及び-X-R6で表される基は、チエニル基に対してメタ位又はパラ位に結合する、
R7：H又は低級アルキル、
R6：炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、-Y-（酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル）、-Y-フェニル又は-Y-ヘテロアリール、
ここで、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、ヒドロキシ、-CN、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-NR8(R9)及び-(CO)NR8(R9)からなる群より選択される基で置換されていてもよい、
Y：結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン、
R8及びR9：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、
ここで、Xが-N(R7)-で表される基のとき、R7はR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、当該含窒素飽和へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい。） - 下記一般式（ＩA）で示される請求の範囲１記載の誘導体又はその塩。
（R1〜R6及びXで表される記号は以下の意味を有する。
R1：-CO2H又はテトラゾリル基、
R2及びR3：同一又は互いに異なって、H、F又はCl、
R4：-CN、-NO2又は-(CO)-低級アルキル、
R5：H又はハロゲン、
X：-O-、-N(R7)-又は-S-、
R7：H又は低級アルキル、
R6：炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、-Y-シクロアルキル、-Y-フェニル又は-Y-単環式ヘテロアリール、
ここで、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、シクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールは、-CNで置換されていてもよい、
Y：結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン、
ここで、Xが-N(R7)-で表される基のとき、R7はR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、当該含窒素飽和へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい。） - R1が-CO2Hである請求の範囲２記載の誘導体又はその塩。
- R4が-CNである請求の範囲３記載の誘導体又はその塩。
- Xが-O-である請求の範囲４記載の誘導体又はその塩。
- Xが-N(R7)-である請求の範囲４記載の誘導体又はその塩。
- R6が炭素数２〜６の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、又は-低級アルキレン-炭素数３〜６のシクロアルキルである請求の範囲５記載の誘導体又はその塩。
- R7がR6と一体となり、隣接する窒素原子と共に、低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環を形成する請求の範囲６記載の誘導体又はその塩。
- 5-(3-シアノ-4-n-プロポキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(4-イソブトキシ-3-ニトロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-{4-[ブチル(メチル)アミノ]-3-シアノフェニル}チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)チオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-[3-シアノ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-{4-[(E)-シンナミルオキシ]-3-シアノフェニル}-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸、5-(3-シアノ-5-フルオロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸からなる群からなる群より選択される請求の範囲１記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- 請求の範囲１記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- キサンチンオキシダーゼの阻害剤である、請求の範囲１０記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤である請求の範囲１０に記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤の製造のための、請求の範囲１に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲１に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療方法。
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