JP3357879B2 - ピペリジニルチア環状誘導体類 - Google Patents

ピペリジニルチア環状誘導体類

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JP3357879B2 JP51407393A JP51407393A JP3357879B2 JP 3357879 B2 JP3357879 B2 JP 3357879B2 JP 51407393 A JP51407393 A JP 51407393A JP 51407393 A JP51407393 A JP 51407393A JP 3357879 B2 JP3357879 B2 JP 3357879B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は化合物類、製剤組成物及びそれを使用する治
療方法に関する。本発明の化合物類はアレルギー病及び
セロトニン5HT2拮抗剤に応答する病気の処置に有用なピ
ペリジニルチア環状誘導体類である。
発明のまとめ 本発明は式Ｉの化合物、その光学異性体類又は製薬上
受入れられる塩からなる。
式中Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝CH2）−、−Ｃ（Ｈ）
（OH）−、−Ｃ（OH）（フェニル）−又は−Ｃ（Ｂ）
（OH）−でありここでＢは であり、 そしてＹはヘテロ環の位置２又は３において結合して
いるか又はＹはまたＢが存在する時には2'又は3'に結合
しており、 Ｘ及びX'は同じか又は異なり炭素、CH又は窒素であり
但し、Ｙが３又は3'位置に結合している時はＸ及びX'は
それぞれ炭素であり、Ｙが２又は2'位置に結合している
時はＸ及びX'は同じか又は異なり、CH又は窒素であり、 R1は−（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mC（Ｏ）R5、−Ｃ
（Ｏ）R8又は であり R2、R3、R2'及びR3'は同じか又は異なるものであっ
て、水素又はC1-4アルキルであるか又はR2とR3及びR2'
とR3'がそれぞれが結合している原子と一緒にそれぞれ
フェニル部分を形成しており、R4又はR4'で置換されて
おり、 Ｚは結合Ｏ又はＳであり、 R4又はR4'は同じか又は異なり、水素、クロロ、フル
オロ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、R5はO
H、C1-4アルコキシ又は−NR6R7でありR6及びR7は同じか
又は異なりＨ又はC1-4アルキルであり、R8はC1-4アルキ
ル又はC1-4アルコキシであり、R9はＨ、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、OH、クロロ、ブロモ、フルオロ、−CF
3、−NHC（Ｏ）R10又はCO2R11であり、R10はC1-4アルキ
ル又はC1-4アルコキシであり、R11は水素又はC1-4アル
キルであり、ｎは０〜３の整数であるが但しＺが結合で
ない時はｎは２〜３の整数であり、ｍは１〜３の整数で
あり、ｄは１〜５の整数でありそして、ｅは０又は１で
あるが但しｅが１の時はｄは２〜５の整数であり、そし
て、ＸはＮであるか又はR2とR3は結合している原子と共
にフェニル部分を形成するか；又はＸはＮでありかつR2
とR3は結合している原子と共にフェニル部分を形成す
る。
本発明は更に製剤組成物中でのこれらの化合物の用途
を含む。これらの化合物はアレルギー病を有する患者及
び５−HT2拮抗に応答する病気を有する患者の処置に有
用である。
本発明の詳細な記載 本明細書で使用される用語は次の意味を有している。
「C1-4アルキル」は１、２、３又は４個の炭素原子を有
する分枝鎖又は直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
などであり、「C1-4アルコキシ」は１、２、３又は４個
の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシなどであり、そして
「製薬上受入れられる塩」は酸付加塩又は塩基付加塩の
いずれかである。
式Ｉの化合物はＹ基によって任意付加的に置換される
ことも出来るピペリジニルに連結された置換される事も
出来る複素環からなる。Ｙ基はカルボニル基（−Ｃ
（Ｏ）−）、エテニレン基（−Ｃ（＝CH2）−）、ヒド
ロキシメチレン基（−Ｃ（Ｈ）（OH）−）、ヒドロキシ
及びフェニルで置換されたメチン基（−Ｃ（OH）（フェ
ニル）−）、又は“B"で表わされる置換されていてもよ
い複素環とヒドロキシとで置換されたメチン基（−Ｃ
（Ｂ）（OH）−）を表わす。カルボニル基としてのＹが
好ましい。
式Ｉに示されるようにＹは一つの複素環に又は同じか
又は異なる種類の複素環２つに結合されることが出来る
（第二の複素環はＢである）。本発明の複素環は実施例
１のようにチエニル（チオフェニルとも知られてい
る）、実施例３の様なチアゾリル、実施例５の様なベン
ゾチオフェニル、及び実施例８の様なベンゾチアゾリル
から選択される。複素環ベンゾチアゾリルが好ましく、
そして２つの複素環が存在する時はこれらは同時にチオ
フェニルでないことが好ましい。
式Ｉに示される様にＢの直線の点線は、点線と交差す
る線を経由して式Ｉの化合物の残りに対する結合を示
し、交差する線は複素環の2'及び3'の間である。R2及び
R3の間の曲線の点線及びR2'及びR3'の間の曲線の点線は
それぞれそれらの間で環形成がされる可能性を示してお
り、あとでより詳しく記載される。
複素環類は利用できる炭素原子を経由して複素環の２
又は３位置のいずれかでＹに結合されるか（式Ｉを参
照）、又は、Ｂと命名される複素環に於ては、それらの
間に位置する直線によって表わされるように2'または3'
位置のいずれかに於てＹに結合されるが、但しＹが３又
は3'位置に結合されているときはＸ及びX'はそれぞれ炭
素であり、Ｙが２又は2'位置に結合されている時は、Ｘ
及びX'はそれぞれ独立にCH又は窒素である。即ち複素環
又は複素環類が環中に窒素を含有しない時はＹは２又は
３位置（Ｂにおいては2'又は3'位置）でそれ（ら）に結
合しうるが、複素環の３位置において窒素原子が存在す
る時はＹは２位置のみで（又はＢの2'位置のみで）結合
する。
式Ｉ中のＹに結合している複素環又は複素環類は置換
されることも出来る。複素環が一つの環を含有している
とき、即ちチオフェニルまたはチアゾリル環であるとき
は、置換基はR2又はR3で表わされ、又はＢで表わされる
第２の複素環が存在する時は置換基は又はR2'及びR3'で
も表わされる。複素環が２つの環を含有する時、即ちベ
ンゾチオフェニル又はベンゾチアゾリルである時は複素
環の置換基は、五員環部分と共有している炭素原子を除
くフェニル部分の任意の位置に於けるR4又はR4'で表わ
される。R4とR4'は同じか又は異なる部分で有り得る。R
2、R2'、R3、又はR3'のそれぞれは水素又はC1-4アルキ
ルであり得る。好ましくはR2、R2'、R3、又はR3'はそれ
ぞれ水素である。R4又はR4'のそれぞれは水素、クロ
ロ、フルオロ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり
得る。好ましくはR4とR4'は水素である。
R1はピペリジニル部分の窒素に結合し、−（CH2）ｎ
−Ｚ−（CH2）mC（Ｏ）R5、−Ｃ（Ｏ）R8又は であり得る。Ｚは結合、酸素原子（Ｏ）又は硫黄原子
（Ｓ）である。Ｚが結合である時には添字ｎは整数０、
１、２又は３を表わす。Ｚが結合以外である時は、ｎは
整数２又は３を表わす。添字ｍは整数１、２、又は３を
表わす。R5は−OH、C1-4アルコキシ又は−NR6R7であ
る。R6とR7はそれぞれ独立に水素又はC1-4アルキルであ
る。添字ｄは整数１、２、３、４又は５のいずれかを表
わし、そして好ましくは整数１、２、又は３である。添
字ｅは整数０又は１を表わし好ましくは１であるが但し
ｄ及びｅは同時に１ではありえない。ｅが１の時はｄは
１より大きい、即ち２、３、４、又は５である。
また、ｅが１の時は （１）ｄは整数２〜５であり、かつ （２）（ａ）ＸはＮ又はR2とR3が結合している原子と一
緒にフェニル部分を形成するか又は （ｂ）ＸはＮであり、かつ、R2及びR3はR2及びR3が結合
している原子と共にフェニル部分を形成する。
言換えればｅが１の時ｄは常に２〜５の整数である。
さらにｅが１の時はＹに結合している式Ｉに示される複
素環（Ｂ複素環ではない）はチオフェンラジカルではな
く、即ち五員環中にＮが存在するか及び／又はフェニル
基が五員環に縮合されているかのいずれかである。
R8はC1-4アルキル又はC1-4アルコキシを意味する。R9
はＨ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OH、クロロ、ブ
ロモ、フルオロ、−CF3、−NHC（Ｏ）R10、又はCO2R11
を意味する。R9はオルソ、メタ、又はパラ位置のいずれ
かの位置でフェニル部分を置換でき、パラ位置が好まし
い。R10はC1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、そ
してR11はC1-4アルキルである。好ましくはR9はエステ
ル、又は酸である。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」とは、式Ｉ塩基化
合物又はその任意の中間体の任意の無毒の有機又は無機
酸付加塩に適用される。適当な塩を形成する無機酸の例
には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例
えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウム
が含まれる。適当な塩を形成する有機酸の例には、モ
ノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸
の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息
香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノ
キシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸や２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸等である。モノ又はジ酸塩が形成され得、その
ような塩は水和形又は実質的に無水形で存在できる。一
般にこれらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性の
有機溶媒中に増加した溶解度を示し、遊離塩基形と比較
して一般により高い融点を示す。
式Ｉの化合物のあるものは、不斉中心を含有する。特
許請求の範囲を含め、本明細書で、式Ｉで表わされる化
合物の一つについて述べるときには、常に、特定の光学
異性体、又はエナンチオマー又はジアステレオマー混合
物を包含することを意味する。特定の光学異性体は、キ
ラル固定相上のクロマトグラフィ、又はキラル塩形成及
びその後の選択結晶化による分離を用いる分割などの、
この分野で知られた技術で分離回収できる。
式Ｉのピペリジニルチア環状誘導体はこの分野でよく
知られ認められている慣用の手順及び技術を使用して製
造できる。複素環の２及び３位置の間を複素環を貫いて
いる連結線を有する化合物を式は示している（２及び３
位置は式Ｉで示されている）。この事は２又は３のいず
れかの位置で複素環に結合することを示しているが但
し、Ｘが窒素である時は複素環は常に２の位置で結合す
る。
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の製造の為の一
般合成手順は反応経路Ａに記載される。反応経路Ａで全
ての置換基は他に示されない限り前に示した通りであ
る。
反応経路ＡはＹが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を
製造する為の一般合成手順の一つを提供する。
段階ａにおいて構造式（１）の適当なリチオチア環状
誘導体が構造式（２）のピペリジニル誘導体でアシル化
され、構造式（３）の対応するピペリジニルチア環状誘
導体類を提供する。
例えば構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体は
構造式（２）のピペリジニル誘導体と約−90℃から約−
50℃の範囲の温度、そしてより好ましくは約−78℃で接
触される。反応は典型的には無水条件下で適当な中性有
機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。ピ
ペリジニル誘導体及びリチオチア環状誘導体は好ましく
は反応帯域中におよそ等モル量で存在する。僅かないず
れかの反応体の過剰は反応に有害ではない。反応は約20
分から約５時間の範囲の期間より、好ましくは約30分間
進行させられる。反応は次にプロトン源例えば飽和水性
塩化アンモニウム又はメタノールで停止される。生じる
反応混合物は適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出さ
れ、水で洗浄されNa2SO4又はMgSO4のいずれかで乾燥さ
れ、瀘過され、真空で溶媒が蒸発される。
構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体は市販さ
れているか又はこの分野でよく知られた技術及び手順に
よって製造できる。例えば適当な出発チア環状誘導体の
溶液が有機リチウム化合物例えばｎ−ブチルリチウム、
又はｔ−ブチルリチウム、より好ましくはｔ−ブチルリ
チウムと約５分〜約30分の範囲の期間、より好ましくは
約15分間、約−90℃から約−50℃の範囲の温度、より好
ましくは−78℃で接触させられる。
有機リチウム化合物は使用されるチア環状誘導体のモル
当たり約1.0〜1.1当量の量で存在し、より好ましくはリ
チオチア環状誘導体とおよそ等モル量で存在する。反応
は典型的には無水条件下で適当な中性有機溶媒、例えば
テトラヒドロフラン中で実施される。
典型的には、Ｙが構造式（１）のリチオチア環状誘導
体の３位置で結合されている時は適当な出発チア環状誘
導体は３位置が臭素又はヨウ素で置換されているもので
ある。Ｙが構造式（１）のリチオチア環状誘導体の２位
置で結合している時は、適当な出発複素環誘導体は２位
置が水素、臭素、又はヨウ素で置換されているものであ
る。適当な出発複素環誘導体の例は３−ブロモベンゾ
［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾチ
アゾール、２−ブロモベンゾチアゾール、チアゾール、
及び３−ブロモチオフェンである。
構造式（３）のピペリジニル複素環誘導体はこの分野
で知られた技術に従って精製できる。例えば一つの適当
な技術は上で得られた濃縮物を適当な有機溶媒例えば酢
酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲル上のクロマ
トグラフィにかけることである。溶離剤は蒸発すること
が出来、そして生じる生成物は例えばシクロヘキサン等
の適当な溶媒から再結晶することが出来る。他の適当な
溶媒系は当業者に明白であろう。
存在することの出来る段階ｂにおいて構造式（３）の
適当なピペリジニルチア環状誘導体のピペリジン官能基
は酸性条件下に脱保護され、この分野でよく知られた手
順と技術を使用して構造式（４）のピペリジニルチア環
状誘導体を与える。例えばｔ−ブチルオキシカルボニル
基（ｔ−Boc）はトリフルオロ酢酸で解裂できる。
存在することも出来る段階ｃにおいて構造式（４）の
適当なピペリジニルチア環状誘導体のピペリジン官能基
は塩基条件下で構造式（５）の適当なアルキルハライド
でＮ−アルキル化され構造式（６）のピペリジニルチア
環状誘導体を与える。
例えば構造式（４）のピペリジニルチア環状誘導体は
塩基例えばK2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaNCO3、トリエチル
アミン、又はピリジンなどの塩基の存在下でジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、水性テトラヒドロ
フラン、又はエタノールなどの溶媒中で構造式（５）の
適当なアルキルハライドと反応される。典型的には反応
体は約30分から約48時間の間の期間、約０℃から約100
℃の範囲の温度で、一緒に攪拌される。アルキルハライ
ド（R1）中に表われる非反応性の置換基は生成物に表わ
れるものに対応する。構造式（６）のピペリジニルチア
環状誘導体は反応帯域から水と共に回収され、そしてこ
の分野で知られるように有機溶媒で抽出できる。これは
この分野で知られた技術、例えば前記の様な再結晶化又
はクロマトグラフィによって精製できる。典型的にはそ
のトリフルオロ酢酸塩としての構造式（４）のピペリジ
ニルチア環状誘導体はその場でアルキル化の間に遊離塩
基に転換され、そしてこの分野で知られるように他の酸
付加塩に変換することも出来る。
別の方法として構造式（４）の適当なピペリジニルチ
ア環状誘導体のピペリジン官能基は、この分野で知られ
ている相転換触媒条件下で、構造式（５）の適当なアル
キルハライドでＮ−アルキル化出来る。
別の方法としてR1が−（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR5
であって、ここでR5がOH又は でありここでR9がCO2R11でありR11がＨである構造式
（６）のピペリジニルチア環状誘導体は、R1が−（C
H2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR5でありR5がC1-4アルコキシで
あるか又は であり、ここでR9がCO2R11であり、R11がC1-4アルキル
である構造式（６）の適当なピペリジニルチア環状誘導
体からこの分野で知られるエステル加水分解反応によっ
て製造できる。
反応経路Ａで使用する出発物質は当業者に容易に入手
できる。例えばカルボメトキシメトキシエチルクロライ
ドはJ.Org.Chem.26,4325−7 1961中に記載されている。
次の実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は例示のみのものであっ
ていかなることがあっても本発明の範囲を制限する意図
ではない。ここで使用される次の用語は示された意味を
有している。ｇはグラムを表わし、ｍモル、mmolはミリ
モルを表わし、ml、mLはミリリットルを表わし、bpは沸
点を表わし、mpは融点を表わし、℃は摂氏の度を表わ
し、mmHgは水銀ミリメーター圧力を表わしμｌはマイク
ロリットルを表わし、μｇはマイクログラムを表わし、
μＭはミクロモル濃度を表わす。
実施例１ ４−［（チオフェン−２−イル）カルボニル］−１−ピ
ペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル ４−ピペリジンカルボン酸（107.5g、832mmol）、1N
水酸化ナトリウム（900mL水中40g）及び第三ブタノール
（1800mL）を混合する。滴下によりジ第三ブチルジカー
ボネート（200g、916mmol）を加える。一夜攪拌し、真
空で溶媒を蒸発させ、水層を塩酸水溶液で酸性にする。
酸性の水層をエチルエーテル（3X）で抽出し、有機相を
一緒にし、水及び食塩水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させ、再結晶化し（酢酸エチル／ヘキ
サン）、白色針状物として1,4−ピペリジンジカルボン
酸１−（1,1−ジメチルエチル）エステルを得る。mp147
〜149℃。
1,4−ピペリジンジカルボン酸１−（1,1−ジメチルエ
チル）エステル（50.0g,218mmol）を無水塩化メチレン
（500mL）中に溶解し、窒素雰囲気下に置く。1,1'−カ
ルボニルジイミダゾール（38.9g,240mmol）を滴下し、
１時間攪拌する。一度にN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（23.4g,240mmol）を加え、一夜攪拌する。
溶液を1N塩酸（2X）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム
及び食塩水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させ、蒸留によって精製し、透明な油として４−
［［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
エステルを得る。0.8mmHgでbp120〜140℃。
４−［［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カル
ボニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエ
チルエステル（3.0g,11.02mmol）及び無水テトラヒドロ
フラン（10mL）を混合し、−78℃に冷却し、アルゴン雰
囲気下に置く。２−リチオチオフェン（テトラヒドロフ
ラン中の1M溶液、12.1mL、12.1mmol）を加える。生じる
褐色の溶液を−78℃で１時間攪拌し氷浴を除去し、15分
間温める。飽和塩化アンモニウムを（10mL）を加え、30
分間攪拌する。酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を
分離し、水層を追加の酢酸エチルで洗浄する。一緒にし
た有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィ（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶化
し（酢酸エチル／ヘキサン）、白黄色の結晶固体として
表題化合物を得る。mp154〜156℃。分析、C15H21NO3Sに
対する 計算値:C,60.99;H,7.17;N,4.74 実測値:C,60.89;H,7.26;N,4.74. 実施例２ （チオフェン−２−イル）（４−ピペリジニル）メタノ
ン・CF3CO2H ４−［（チオフェン−２−イル）カルボニル］−１−
ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（1
2.9g,43.67mmol）及びトリフルオロ酢酸（80mL）を混合
し室温で２時間攪拌する。氷／水浴中で冷却し、エチル
エーテルで希釈する。生じる固体を瀘過によって集め酢
酸エチルで洗浄し再結晶化し（メタノール／エチルエー
テル）、灰白色の固体として表題化合物を得る。mp186
〜187℃。
分析、C10H13NOS・CF3CO2Hに対する 計算値:C,46.60;H,4.56;N,4.50. 実測値:C,46.35;H,4.56;N,4.49. 実施例３ ４−［（２−チアオゾリル）カルボニル］−１−ピペリ
ジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル 実施例１に記載の手順に従って２−リチオチアゾール
を使用して製造する。
実施例４ （２−チアオゾリル）（４−ピペリジニル）メタノン・
CF3CO2H 実施例２に記載した手順に従って４−［（２−チアゾ
リル）カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−
ジメチルエチルエステルを使用して製造する。
実施例５ ４−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
エステル ベンゾ［ｂ］チオフェン（23g,0.170mmol）を四塩化
炭素（80mL）中に溶解する。滴下により四塩化炭素（30
mL）中の臭素（26.85g,0.168mmol）の溶液を加え室温で
二日間攪拌する。1Mナトリウムチオサルフェート溶液で
停止させ有機相を分離する。水層を四塩化炭素で抽出
し、有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥する。真空で溶媒
を蒸発させ、蒸留によって精製し、白黄色液体として３
−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを得る（17.33g,48
％）。0.02mmHgでbp64〜72℃。
無水エチルエーテル（50mL）中に新たに蒸留した３−
ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（2.47g,11.59mmol）を
溶解しアルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴
下によりｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の1.7M溶液、
13.6mL,23.1mmol）を加え−78℃で20分間攪拌する。滴
下により無水テトラヒドロフラン（15mL）の４−
［［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
エステル（3.16g,11.59mmol）の溶液を加える。−78℃
で１時間攪拌し飽和塩化アンモニウムで停止させる。水
と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離し酢酸エチル
で水層を抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄しNa2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、クロマトグラフィで精製し（20％酢酸エチル／ヘキ
サン）無色のフォームとして表題化合物を得る。マスス
ペクトラム:EI/70EV m/e 345（M+-） 実施例６ （ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（４−ピペリジ
ニル）メタノン・CF3CO2H トリフルオロ酢酸30ml中に４−［（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）カルボニル］−１−ピペリジンカル
ボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル3.75g,10.8mモル
を溶解する。室温で30〜40分間攪拌する。氷浴中で冷却
し、エチルエーテル200mlで希釈する。０℃で１〜２時
間保ち、固体を瀘過で集め、メタノール／エチルエーテ
ルから再結晶化し、小さな無色の板状結晶として表題化
合物を得る。mp195〜197℃。分析、C14H15NOS・CF3CO2H
に対する 計算値:C,53.48;H,4.49;N,3.90. 実測値:C,53.14;H,4.50;N,3.90. 実施例７ ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］［１−［２−
（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン （ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（４−ピペリ
ジニル）メタノン・CF3CO2H（2.0g,5.56mモル）、２−
（４−メトキシフェニル）エチルブロマイド（1.27g,5.
93mモル）、炭酸カリウム1.95g,1.41mモル、及び無水ジ
メチルホルムアミド20mlを混合する。およそ90℃に温
め、一夜攪拌する。室温に冷却し、2:1の酢酸エチル：
トルエンの混合物と水との間で分配する。水層を分離
し、有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄す
る。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマ
トグラフィーで精製し（40％酢酸エチル／ヘキサン）、
シクロヘキサンから再結晶化し、白黄色板状結晶として
表題化合物を得る。mp114〜116℃。分析、C23H25NO2Sに
対する計算値:C,72.79;H,6.64;N,3.69。実測値:C,72.5
8;H,6.63;N,3.66。
実施例８ ４−［（２−ベンゾチアゾリル）カルボニル］−１−ピ
ペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル 無水テトラヒドロフラン50ml中にベンゾチアゾール2.
0g,14.79mモルを溶解し、アルゴン雰囲気下に置き、−7
8℃に冷却する。滴下によりヘキサンのｎ−ブチルリチ
ウム2.5M溶液6.5ml,15.72mモルを加え、−78℃で30分間
攪拌する。滴下により無水テトラヒドロフラン50ml中の
４−［［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチ
ルエステル（4.03g,14.79ミリモル）の溶液を加える。
−78℃で1.5時間攪拌し、氷浴を除き、10分間温め、飽
和塩化アンモニウム100mlで停止させ、更に１時間攪拌
する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。
有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させる。クロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、白黄色結晶として表題化合物を得る。mp
94〜95℃。分析、C18H22N2O3Sに対する計算値:C,62.40;
H,6.40;N,8.09. 実測値:C,62.20;H,6.46;N,7.94. 実施例９ （２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタノ
ン・CF3CO2H ４−［（２−ベンゾチアゾリル）カルボニル］−１−
ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（1
0.5g,30.31mモル）及び75mlのトリフルオロ酢酸を混合
し、室温で２時間攪拌する。氷／水浴中で冷却し、固体
が沈殿し始めるまでエチルエーテルを加える。０℃で30
分間攪拌し、瀘過により固体を集め、エチルエーテルで
洗浄し、メタノール／エチルエーテルで再結晶化し、表
題化合物を白色粉末としして得る。mp195〜197℃。分
析、C13H14N2OS・CF3CO2Hに対する 計算値:C,50.00;H,4.20;N,7.77. 実測値:C,50.12;H,4.17;N,7.79. 実施例10 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン （２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン・CF3CO2H（331g,9.19mモル）、２−（４−メトキ
シフェニル）エチルブロマイド（2.07g,9.64mモル）、
炭酸カリウム（32.33g,24.1mモル）、及び35mlのジメチ
ルホルムアミドを混合し、90℃で一夜加熱する。室温に
冷却し、2:1の酢酸エチル／トルエンの混合物と水との
間で分配する。水層を分離し、有機層を水及び塩水で洗
浄する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。ク
ロマトグラフィーで精製し（30％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、シクロヘキサンから再結晶化し、表題化合物を褐
色粉末として得る。mp119〜120℃。分析、C22H24N2O2S
に対する 計算値:C,69.44;H,6.36;N,7.36 実測値:C,69.48;H,6.52;N,7.06。
実施例44はこの化合物を製造する別の方法を与えてい
る。
実施例11 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン （２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン・CF3CO2H（1.95g,5.43ミリモル）、２−（４−フ
ルオロフェニル）エチルブロマイド（1.70g,8.35ミリモ
ル）、ベンジルトリエチルアミノニウムブロマイド（14
9mg,0.54ミリモル）、水酸化ナトリウム（5g）、水25m
l、及び塩化メチレン25mlを混合する。室温でアルゴン
雰囲気下で一夜攪拌し、次に、還流で一夜加熱する。反
応体を室温に冷却し、有機層を分離し、塩化メチレン50
mlで水層を抽出する。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィーで精
製し（２％トリエチルアミンを有する20％酢酸エチル／
ヘキサン）、ヘキサンで再結晶化し、白黄色針状結晶と
して表題化合物を得る。mp97〜98℃。分析、C21H21FN2O
Sに対する 計算値:C,68.45;H,5.74;N,7.60. 実測値: 68.26;H,5.58;N,7.29. 実施例12 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン （２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン・CF3CO2H（2.56g,7.13mモル）、２−フェニルエチ
ルブロマイド（1.45g,7.84mモル）、18−クラウン−６
（188mg,0.71mモル）、炭酸カリウム（9,85g,71.5mモ
ル）、及び塩化メチレン100mlを混合する。室温でアル
ゴン雰囲気下で２時間攪拌し、次にヨウ化カリウム200m
gを加える。室温で更に２時間攪拌し、次に一夜還流で
加熱する。更に２−フェニルエチルブロマイド（1.45g,
7.84mモル）を加え、一夜還流で加熱する。更に２−フ
ェニルエチルブロマイド（1.45g,7.84mモル）を加え、
一夜還流で加熱する。反応物を室温に冷却し、水150ml
中に注ぐ。有機層を分離し、100mlの水で洗浄し、Na2SO
4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフ
ィーで精製し（２％トリエチルアミンを有する20％酢酸
エチル／ヘキサン）、黄色の固体として表題化合物を得
る。mp108.5〜109.5℃。分析、C21H22N2OSに対する 計算値:C,71.97;H,6.33;N,8.00. 実測値:C,71.94;H,6.22;N,7.74。
実施例13 ４−［（２−ベンゾチアゾリル）カルボニル］−１−ピ
ペリジン酢酸メチルエステル・HCl （２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン・CF3CO2H（3.0g,8.33ミリモル）、メチルブロモア
セテート（1.34g,8.74mモル）、重炭酸ナトリウム（1.7
5g,20.83mモル）、120mlのテトラヒドロフラン、及び30
mlの水を混合する。還流で４時間加熱し、室温に冷却
し、酢酸エチルと水の間に分配する。有機層を分離し、
水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、水で
洗浄し、MgSO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、黄
色の油を得る。油をエタノール／エチルエーテル中に溶
解し、エーテル性塩化水素ガスで処理する。一夜冷却
し、生じる固体を瀘過により集め、エチルエーテルで洗
浄し、乾燥して、表題化合物を白色結晶固体として得
る。mp177〜178℃。分析、C16H18N2O3S・HClに対する 計算値:C,54.16;H,5.40;N,7.89. 実測値:C,53.87;H,5.41;N,8.06. 実施例14 ４−［３−［４−［（２−ベンゾチアゾリル）カルボニ
ル］−１−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸メチル
エステル ４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸メチルエステ
ル（6.97g,30.5mモル）を100mlの無水アセトン中に溶解
し、粉末化ヨウ化ナトリウム（16.0g,107mモル）を加え
る。還流でアルゴン雰囲気下で38時間加熱する。エチル
エーテル100mlで希釈し、瀘過助剤を通して瀘過する。
瀘液を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥
する。真空で溶媒を蒸発させ、黄色の油として４−（３
−ヨードプロポキシ）安息香酸メチルエステルを得る。
（２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン・CF3CO2H（7.08g,19.7ミリモル）、４−（３−ヨ
ードプロポキシ）安息香酸メチルエステル（6.50g,20.3
mモル）、炭酸水素ナトリウム（3.41g,40.6mモル）、テ
トラヒドロフラン（100ml）、及び水20mlを混合する。
アルゴン雰囲気下で一夜還流で加熱する。室温に冷却
し、150mlの酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリ
ウム50ml、水（２×50ml）、飽和塩化ナトリウム50mlで
洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、ヘ
キサンと磨リ砕く。瀘過により固体を集め、メタノール
で再結晶化し、白黄色固体として表題化合物を得る。mp
108〜109.5℃。
分析、C24H26N2O4Sに対する 計算値:C,65.73;H,5.98;N,6.39. 実測値:C,65.44;H,6.06;N,6.34. 実施例15 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−メトキシ
フェニル）プロポキシ］−４−ピペリジニル］メタノン ｛注：［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−メ
トキシフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル］メ
タノン？｝ （２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン・CF3CO2H（7.0g,19.5ミリモル）、１−（３−クロ
ロプロポキシ）−４−メトキシベンゼン（4.01g,20.0ミ
リモル）、炭酸ナトリウム3.36g,40.0mモル、ヨウ化ナ
トリウム3.04g,20.3mモル、100mlのテトラヒドロフラ
ン、及び20mlの水を混合する。アルゴン雰囲気下に置
き、還流で24時間加熱する。100mlの酢酸エチルで希釈
し、水50ml及び食塩水50mlで洗浄する。MgSO4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させ、黄色の固体を与える。クロ
マトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、エタノールか
ら再結晶化し、表題化合物を白黄色固体として得る。mp
114〜115℃。
分析、C23H26N2O3Sに対する 計算値:C,67.29;H,6.38;N,6.82. 実測値:C,67.12;H,6.44;N,6.67. 実施例16 ４−［５−［４−［（２−ベンゾチアゾリル）カルボニ
ル］−１−ピペリジニル］ペントキシ］安息香酸メチル
エステル 実施例15に記載の手順に従って、４−（５−クロロペ
ントキシ）安息香酸メチルエステルを使用して製造す
る。４−（５−クロロペントキシ）安息香酸メチルエス
テルは、J.Am.Chem.Soc.44,2645 1922に記載される手順
に従って、メチル４−ヒドロキシベンゾエート及び1,3
−ジブロモプロパンから製造できる。
実施例17 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロポキシ］−４−ピペリジニル］メタノ
ン ｛注：［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル］
メタノン？｝ 実施例15に記載の手順にしたがって、１−（３−クロ
ロプロポキシ）−４−ヒドロキシベンゼンを使用して製
造する。１−（３−クロロプロポキシ）−４−ヒドロキ
シベンゼンは、１−（３−クロロプロポキシ）−４−メ
トキシベンゼンをJ.Org.Chem.42,3761 1977に記載され
る手順に従って、トリメチルシリルアイオダイドで処理
することによって製造できる。
実施例18 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（３−メチルフ
ェニル）プロポキシ］−４−ピペリジニル］メタノン ｛注：［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（３−メ
チルフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル］メタ
ノン？｝ 実施例15に記載の手順にしたがって、１−（３−クロ
ロプロポキシ）−３−メチルベンゼンを使用して製造す
る。１−（３−クロロプロポキシ）−３−メチルベンゼ
ンは、J.Am.Chem.Soc.44,2645 1922に記載される手順に
従って、1,3−ジブロモプロパンとｍ−クレゾールから
製造できる。
実施例19 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−フルオロ
フェニル）プロポキシ］−４−ピペリジニル］メタノン ｛注：［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−フ
ルオロフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル］メ
タノン？｝ 実施例15に記載の手順にしたがって、１−（３−クロ
ロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンを使用して製造
する。
実施例20 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−アセトア
ミドフェニル）プロポキシ］−４−ピペリジニル］メタ
ノン ｛注：［２−ベンゾチアゾリル］［１−［３−（４−ア
セトアミドフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン？｝ （２−ベンゾチアゾリル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン・CF3CO2H（3.45g,9.6ミリモル）、１−（３−クロ
ロプロポキシ）−４−アセトアミドベンゼン（2.20g,9.
66ミリモル）、炭酸水素ナトリウム1.68g,20.0mモル、
ヨウ化ナトリウム1.50g,10.0mモル、100mlのテトラヒド
ロフラン、及び20mlの水を混合する。アルゴン雰囲気下
に置き、還流で24時間加熱する。100mlの酢酸エチルで
希釈し、50mlの水で洗浄し、50mlの食塩水で洗浄する。
MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、白黄色の固体
を与える。エタノールからの再結晶化によって精製し、
表題化合物を白黄色固体として得る。mp171〜172℃。
分析、C24H27N3O3Sに対する 計算値:C,65.88;H,6.22;N,9.60. 実測値:C,65.62;H,6.22;N,9.60 実施例21＊ ［（２−（４−クロロベンゾチアゾリル））カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
エステル ｛＊正しくは“４−”が頭に付く？｝ 水（325mL）中の２−アミノ−４−クロロベンゾチア
ゾール（0.255モル）のスラリーを造り、還流に加熱
し、130mlの48％臭化水素酸を加える。還流で20分間維
持し、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（17.56g,0.255
モル）の90mlの水中の溶液を加え、温度を０℃に維持す
る。０℃で15分間攪拌し、（冷たく保ちながら）滴下に
より48％臭化水素酸86ml及び水200ml中の臭化銅（Ｉ）
（42.03g,0.293モル）の迅速攪拌混合物に加える。室温
で20分間攪拌し、次に蒸気浴上で更に20分間加熱する。
一夜放置し、塩化メチレン中に抽出し、MgSO4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで精製
し、２−ブロモ−４−クロロベンゾチアゾールを得る。
無水テトラヒドロフラン50ml中に２−ブロモ−４−ク
ロロベンゾチアゾール14.79mモルを溶解し、アルゴン雰
囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴下によりｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液6.5ml、16.27mモル）
を加え、−78℃で30分間攪拌する。滴下により無水テト
ラヒドロフラン50ml中の４−［［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペリジンカルボ
ン酸1,1−ジメチルエチル（4.03g,14.79ミリモル）の溶
液を加える。−78℃で1.5時間攪拌し、氷浴を除き、10
分間温め、飽和塩化アンモニウム100mlで停止させ、更
に一時間攪拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
で抽出する。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィーで精製し、表
題化合物を得る。
実施例22 ［２−（４−クロロベンゾチアゾリル）］（４−ピペリ
ジニル）メタノン・CF3CO2H ４−［（２−（４−クロロベンゾチアゾリル））カル
ボニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエ
チルエステル（30.31ミリモル）及びトリフルオロ酢酸
（75ml）を混合し、室温で二時間攪拌する。氷／水浴中
で冷却し、固体が沈殿し始めるまでエチルエーテルを加
える。０℃30分間攪拌し、瀘過により固体を集め、エチ
ルエーテルで洗浄し、表題化合物を得る。
実施例23 ［２−（４−クロロベンゾチアゾリル）］［１−［２−
（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン ［２−（４−クロロベンゾチアゾリル）］（４−ピペ
リジニル）メタノン・CF3CO2H（9.19mモル）、２−（４
−メトキシフェニル）エチルブロマイド（2.07g,9.64m
モル）、炭酸カリウム3.33g,24.1mモル、及びジメチル
ホルムアミド35mlを混合し、90℃で一夜加熱する。室温
に冷却し、2:1酢酸エチル／トルエン混合物と水との間
で分配する。水層を分離し、有機層を水及び食塩水で洗
浄する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。ク
ロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
実施例24＊ ［（２−（６−メトキシベンゾチアゾリル））カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチ
ルエステル ｛＊正しくは頭に“４−”が付く？｝ 水325ml中の、２−アミノ−６−メトキシベンゾチア
ゾール（0.255モル）のスラリーを造り、還流に加熱
し、48％臭化水素酸130mlを加える。還流で20分間維持
し、０℃に冷却し、水90ml中の亜硝酸ナトリウム17.56
g,0.255モルの溶液を加え、０℃に温度を維持する。０
℃に於て15分間攪拌し、滴下により（冷却を維持しなが
ら）48％臭化水素酸86ml及び水250ml中の臭化銅（Ｉ）4
2.03g,0.293モルの迅速攪拌混合物に加える。室温で20
分間攪拌する。一夜放置し、塩化メチレン中に抽出し、
MgSO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグ
ラフィーで精製し、２−ブロモ−６−メトキシベンゾチ
アゾールを得る。
無水テトラヒドロフラン50ml中に２−ブロモ−６−メ
トキシベンゾチアゾール14.79mモルを溶解し、アルゴン
雰囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴下によりｎ−ブ
チルリチウム（2.5Mヘキサン中溶液6.5ml、16.27mモ
ル）を加え、−78℃で30分間攪拌する。滴下により無水
テトラヒドロフラン50ml中の４−［［（Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペリジンカ
ルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（4.03g,14.79ミ
リモル）の溶液を加える。−78℃で1.5時間攪拌し、氷
浴を除き、10分間温め、飽和塩化アンモニウム100mlで
停止させ、更に一時間攪拌する。有機層を分離し、水層
を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、MgSO4で
乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー
で精製し、表題化合物を得る。
実施例25 ［２−（６−メトキシベンゾチアゾリル）］（４−ピペ
リジニル）−メタノン・CF3CO2H ４−［（２−（６−メトキシベンゾチアゾリル））カ
ルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチル
エチルエステル（30.31mモル）及びトリフルオロ酢酸75
mlを混合し、室温で二時間攪拌する。氷／水浴中で冷却
し、固体が沈殿し始めるまでエチルエーテルを加える。
０℃で30分間攪拌し、瀘過により固体を集め、エチルエ
ーテルで洗浄し、表題化合物を得る。
実施例26 ４−［３−［４−［［２−（６−メトキシベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル ［２−（６−メトキシベンゾチアゾリル）］（４−ピ
ペリジニル）メタノン・CF3CO2H（9.19mモル）、３−
（４−メトキシフェニル）プロピルブロマイド（9.64m
モル）、炭酸カリウム3.33g,24.1mモル、及びジメチル
ホルムアミド35mlを混合し、90℃で一夜加熱する。室温
に冷却し、酢酸エチル／トルエン2:1混合物と水との間
で分配する。水層を分離し、有機層を水及び食塩水で洗
浄する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。ク
ロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
実施例27 ４−［３−［４−［［２−（６−メトキシベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸 ４−［３−［４−［［２−（６−メトキシベンゾチア
ゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル0.233mモルを4mlのエタノ
ール中に溶解し、水酸化リチウム42mg,10mモル及び水1m
lで処理する。窒素雰囲気下で加水分解が完了するまで
攪拌し、溶媒を蒸発させ、希塩酸で酸性にし、水層を酢
酸エチル（2X）で抽出する。一緒にした有機層を水で洗
浄し、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄する。MgSO4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物を得る。
実施例28＊ ［（２−（６−フルオロベンゾチアゾリル））カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチ
ルエステル ｛＊正しくは“４−”が頭に付く？｝ 水325ml中の、２−アミノ−６−フルオロベンゾチア
ゾール（0.255モル）のスラリーを造り、還流に加熱
し、48％臭化水素酸（130ml）を加える。還流で20分間
維持し、０℃に冷却し、水（90ml）中の亜硝酸ナトリウ
ム（17.56g,0.255モル）の溶液を加え、温度を０℃に保
つ。０℃で15分間攪拌し、滴下により（冷却を保ちなが
ら）48％臭化水素酸（86ml）及び水（225ml）中の臭化
銅（Ｉ）（42.03g,0.293モル）の迅速攪拌混合物に加え
る。室温で20分間攪拌する。一夜放置し、塩化メチレン
中に抽出し、MgSO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、クロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−６−フ
ルオロベンゾチアゾールを得る。
無水テトラヒドロフラン（50ml）中に２−ブロモ−６
−フルオロベンゾチアゾール（14.79mモル）を溶解し、
アルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴下によ
りｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液、6.5ml、1
6.27mモル）を加え、−78℃で30分間攪拌する。滴下に
より無水テトラヒドロフラン50ml中の４−［［（Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニル］−１−ピペ
リジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（4.03
g,14.79ミリモル）の溶液を加える。−78℃で1.5時間攪
拌し、氷浴を除き、10分間温め、飽和塩化アンモニウム
100mlで停止させ、更に一時間攪拌する。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、
MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグ
ラフィーで精製し、表題化合物を得る。
実施例29 ［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］（４−ピペ
リジニル）メタノン・CF3CO2H ４−［（２−（６−フルオロベンゾチアゾリル））カ
ルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチル
エチルエステル（30.31mモル）及びトリフルオロ酢酸75
mlを混合し、室温で二時間攪拌する。氷／水浴中で冷却
し、固体で沈殿し始めるまでエチルエーテルを加える。
０℃で30分間攪拌し、固体を瀘過で集め、エチルエーテ
ル洗浄し、表題化合物を得る。
実施例30 ２−［４−［［２−（６−フルオロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ］酢
酸メチルエステル ［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］（４−ピ
ペリジニル）メタノン・CF3CO2H（9.19mモル）、カルボ
メトキシメトキシエチルクロライド（9.64mモル）、炭
酸カリウム（3.33g,24.1mモル）及び35mlのジメチルホ
ルムアミドを混合し、90℃で一夜加熱する。室温に冷却
し、酢酸エチル／トルエンの2:1混合物と水との間で分
配する。水層を分離し、有機層を水及び食塩水で洗浄す
る。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマ
トグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
実施例31 ２−［４−［［２−（６−フルオロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ］酢
酸 エタノール4ml中に２−［４−［［２−（６−フルオ
ロベンゾチアゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニ
ル］エトキシ］酢酸メチルエステル（0.233mモル）を溶
解し、水酸化リチウム42mg,10mモル及び水1mlで処理す
る。窒素雰囲気下で加水分解が完了するまで攪拌し、溶
媒を蒸発させ、希塩酸で酸性にし、水層を酢酸エチル
（2X）で抽出する。一緒にした有機層を水で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウムで処理する。MgSO4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物を得る。
上の実施例１〜31の記載に従って、次の化合物を製造
することが出来る。
２−［４−［［２−（４−クロロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニルエトキシ］酢酸
メチルエステル； ２−［４−［［２−（４−クロロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢
酸； ［２−（４−クロロベンゾチアゾリル）］［１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン； ４−［３−［４−［［２−（４−クロロベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル； ４−［３−［４−［［２−（４−クロロベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸； ２−［４−［［２−（４−メトキシベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢酸
メチルエステル； ２−［４−［［２−（４−メトキシベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢
酸； ［２−（４−メトキシベンゾチアゾリル］［１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン； ４−［３−［４−［［２−（４−メトキシベンゾチア
ゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル； ４−［３−［４−［［２−（４−メトキシベンゾチア
ゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸； ２−［４−［［２−（６−メトキシベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢酸
メチルエステル； ２−［４−［［２−（６−メトキシベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢
酸； ［２−（６−メトキシベンゾチアゾリル］［１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン； ４−［３−［４−［［２−（６−メトキシベンゾチア
ゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル； ４−［３−［４−［［２−（６−メトキシベンゾチア
ゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸； ２−［４−［［２−（４−メチルベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢酸
メチルエステル； ２−［４−［［２−（４−メチルベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢
酸； ［２−（４−メチルベンゾチアゾリル）］［１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン； ４−［３−［４−［［２−（４−メチルベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル； ４−［３−［４−［［２−（４−メチルベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸； ２−［４−［［２−（６−メチルベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢酸
メチルエステル； ２−［４−［［２−（６−メチルベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢
酸； ［２−（６−メチルベンゾチアゾリル）］（１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン； ４−［３−［４−［［２−（６−メチルベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル； ４−［３−［４−［［２−（６−メチルベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸； ２−［４−［［２−（６−フルオロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢酸
メチルエステル； ２−［４−［［２−（６−フルオロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢
酸； ［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］［１−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリ
ジニル］メタノン； ４−［３−［４−［［２−（６−フルオロベンゾチア
ゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル； ４−［３−［４−［［２−（６−フルオロベンゾチア
ゾリル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸； ２−［４−［［２−（６−クロロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢酸
メチルエステル； ２−［４−［［２−（６−クロロベンゾチアゾリ
ル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］エトキシ酢
酸； ［２−（６−クロロベンゾチアゾリル）］［１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニ
ル］メタノン； ４−［３−［４−［［２−（６−クロロベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸メチルエステル； ４−［３−［４−［［２−（６−クロロベンゾチアゾ
リル）］カルボニル］−１−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸； Ｙが−Ｃ（＝CH2）−であるか、−Ｃ（Ｈ）（OH）−
であるか、−Ｃ（OH）（フェニル）−であるか又は−Ｃ
（Ｂ）（OH）−である式Ｉの化合物を製造する一般合成
手順は、反応経路Ｂに記載される。反応経路Ｂにおいて
全ての置換基は特に示されない限り前に定義した通りで
ある。
反応経路ＢはＹが−Ｃ（＝CH2）−、−Ｃ（Ｈ）（O
H）−、−Ｃ（OH）（フェニル）−又は−Ｃ（Ｂ）（O
H）−である式Ｉの化合物を製造する一般合成手順を提
供する。
段階a1に於て構造式（６）の適当なピペリジニルチア
環状誘導体のカルボニル官能基はこの分野でよく知られ
た技術で対応するヒドロキシメチレン基に還元される。
例えば一つの適当な技術は構造式（６）のピペリジニ
ルチア環状誘導体を適当な溶媒例えばエタノール中で還
元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させること
である。構造式（６）のピペリジニルチア環状誘導体及
び還元剤は好ましくは反応帯域中におよそ等モル量で存
在する。いずれかの反応体の僅かな過剰は反応に有害で
はない。反応は約20分〜５時間の期間、より好ましくは
約1.5時間進行される。溶媒は真空下で除去され構造式
（７）のピペリジニルチア環状誘導体は反応帯域からこ
の分野で知られるように水での処理及び有機溶媒での抽
出によって回収できる。構造式（７）のピペリジニルチ
ア環状誘導体はこの分野で知られた技術、例えば反応経
路Ａ段階ａ中で前に記載した再結晶又はクロマトグラフ
ィー等によって精製できる。
段階a2に於て構造式（６）の適当なピペリジニルチア
環状誘導体のカルボニル官能基はこの分野で知られた技
術によって対応するエテニレン基に転換される。
例えば一つの適した技術は構造式（６）のピペリジニ
ルチア環状誘導体を適当なイリド、例えばトリフェニル
ホスホニウムメチリドと適当な溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中で反応させることである。構造式（６）のピ
ペリジニルチア環状誘導体及びトリフェニルホスホニウ
ムメチリドは好ましくは反応帯域中におよそ等モル量で
存在する。僅かないずれかの反応体の過剰は反応に有害
ではない。反応は約20分から約５時間の範囲の期間、よ
り好ましくは約２時間、約−40℃から室温の範囲の温度
で、より好ましくは約−10℃で進行される。反応体は次
にプロトン源、例えば水又は飽和塩化アンモニウム水溶
液で停止される。生じる反応混合物を適当な溶媒、例え
ばエチルエーテルで抽出し、Na2SO4又はMgSO4のいずれ
かで乾燥し、瀘過し、真空で溶媒を蒸発させる。構造式
（８）のピペリジニルチア環状誘導体は反応経路Ａ段階
ａで前に記載した様に再結晶化又はクロマトグラフィー
等のこの分野で知られた技術で精製出来る。
段階a3において構造式（６）の適当なピペリジニルチ
ア環状誘導体のカルボニル官能基は対応するフェニル第
三級アルコール又はチア環状第三級アルコールにこの分
野でよく知られた技術によって変換される。
例えば一つの適当な技術は構造式（６）のピペリジニ
ルチア環状誘導体を適当な溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン中で構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体又は
フェニルリチウムと反応させる事である。構造式（６）
のピペリジニルチア環状誘導体及び構造式（１）の適当
なリチオチア環状誘導体又はフェニルリチウムは好まし
くは反応帯域中でおよそ等モル量で存在する。いずれか
の反応体の僅かな過剰は反応に対し、有害ではない。反
応は約５分から約５時間の範囲の期間、より好ましくは
約30分間、約−90℃から−40℃の範囲の温度、より好ま
しくは約−78℃で進行させられる。反応は次にプロトン
源、例えば飽和塩化アンモニウム水溶液又はメタノール
で停止される。生じる反応混合物は適当な溶媒、例えば
エチルエーテルで抽出され、Na2SO4又はMgSO4のいずれ
かで乾燥され、瀘過され、そして真空で溶媒を蒸発させ
る。構造式（９）のピペリジニルチア環状誘導体はこの
分野で知られた技術によって例えば反応経路Ａ段階ａで
前に記載したような再結晶化又はクロマトグラフィーに
よって精製出来る。
別の方法として構造式（７）のピペリジニルチア環状
誘導体、構造式（８）のピペリジニルチア環状誘導体及
び構造式（９）のピペリジニルチア環状誘導体であっ
て、R1が−（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR5であって、こ
こでR5がOH又は であり、ここでR9がCO2R11でありR11がＨであるものは
構造式（７）の適当なピペリジニルチア環状誘導体、構
造式（８）のピペリジニルチア環状誘導体、及び構造式
（９）のピペリジニルチア環状誘導体であって、R1が−
（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR5であり、R5がC1-4アルコ
キシ又は でありここでR9がCO2R11であり、R11がC1-4アルキルで
あるものからこの分野で知られたエステル加水分解反応
を経由して製造することが出来る。
反応経路Ｂで使用される出発物質は当業者に容易に入
手できる。
次の実施例は反応経路Ｂに記載の典型的な合成を表わ
す。これらの実施例は例示のみのものであり、いかなる
ことがあっても本発明の範囲を限定する意図ではない。
実施例32 α−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］−α−フェニル−２−ベンゾチアゾ
ールメタノール 無水テトラヒドロフラン50mL中に［２−ベンゾチアゾリ
ル］［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］メタノン（2.0g,5.26mmol）を溶解
し、アルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴下
によりフェニルリチウムを加える（シクロヘキサン／エ
チルエーテル中の2.0M溶液3.16mL,6.31mmol）。−78℃
で30分攪拌し、飽和塩化アンモニウム100mLで停止さ
せ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有
機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。クロマトグラフィーで精製し（75％酢酸エチル／
ヘキサン）黄色の油を与える。この油を塩化メチレン中
に溶解し、活性炭で処理する。瀘過して真空で溶媒を蒸
発させ、表題化合物を白色の静電的な粉末として得る。
融点67〜70℃ 分析、C28H30N2O2Sに対する 計算値:C,73.33;H,6.59;N,6.11. 実測値:C,72.73;H,6.64;N,5.90. 実施例33 α−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］−２−ベンゾチアゾールメタノール メタノール150mL中に［２−ベンゾチアゾリル］［１
−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペ
リジニル］メタノン（3.0g,7.88mmol）を溶解し、０℃
に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム597mmg,15.77mmol
を加え、1.5時間攪拌し、追加的な水素化ホウ素ナトリ
ウムを30分後に加える。真空で溶媒を蒸発させ、残留物
を水と塩化メチレンの間に分配する。有機層を分離し、
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させる。酢酸エチルでの再結晶化により精製
して、表題化合物を白色のふわふわした結晶として得
る。融点127〜1709℃。
分析、C22H26N2O2S・0.25H2Oに対する 計算値:C,68.27;H,6.90;N,7.24. 実測値:C,68.30;H,6.89;N,7.25. 実施例34 ２−［１−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］−４−ピペリジニル］エテニル］ベンゾチアゾール 無水テトラヒドロフラン50ml中にメチルトリフェニル
ホスホニウムブロマイド2.50g,6.99mmolを溶解する。ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液,2.8mL,6.99m
mol）を加え、−10℃に冷却する。滴下により無水テト
ラヒドロフラン50ml中の［２−ベンゾチアゾリル］［１
−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペ
リジニル］メタノン（2.66g,6.99mモル）の溶液を加え
る。２時間攪拌し、次に水で停止させる。有機層を分離
し、水層をエチルエーテルで抽出する。有機層を一緒に
し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマ
トグラフィーで精製し（50％エチルエーテル／ヘキサ
ン）表題化合物を白色粉末として得る。融点84〜85℃。
分析、C23H26N2OSに対する 計算値:C,72.98;H,6.92;N,7.40. 実測値:C,72.92;H,7.01;N,7.28. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｈ）（OH）−である式Ｉ
の化合物を製造する別の一般合成手順は反応経路Ｃに記
載される。反応経路Ｃにおいて全ての置換基は前に特に
示されない限り前に定義した通りである。
段階ａにおいて構造式（１）の適当なリチオチア環状
誘導体は構造式（10）のピペリジニル誘導体と反応され
構造式（７）の対応するピペリジニルチア環状誘導体を
与える。
例えば構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体の
溶液は約−90℃から約−50℃の範囲の温度、そして好ま
しくは約−78℃で構造式（10）のピペリジニル誘導体と
接触される。反応は典型的には適当な中性有機溶媒例え
ばテトラヒドロフラン中で無水条件下で実施される。い
ずれかの反応体の僅かな過剰は、反応に有害ではない。
ピペリジニル誘導体及びベンズイミダゾール誘導体は好
ましくは反応帯域中でおよそ等モル量で存在する。反応
は約20分から約５時間の範囲の期間、より好ましくは約
２時間進行させられる。反応は次にプロトン源例えば飽
和塩化アンモニウム水溶液又はメタノールで停止され
る。生じる反応混合物は、水で希釈した後に適当な溶
媒、例えば酢酸エチルで抽出され、水で洗浄され、Na2S
O4又はMgSO4のいずれかで乾燥され、瀘過され、真空で
溶媒は蒸発される。構造式（７）のピペリジニルチア環
状誘導体はこの分野でよく知られた技術によって、例え
ば反応経路Ａ段階ａに前に記載した再結晶化又はクロマ
トグラフィーによって精製できる。
存在する場合もありうる段階ｂにおいては、構造式
（７）の適当なピペリジニルチア環状誘導体のヒドロキ
シメチレン官能基は酸化されて、この分野でよく知られ
た技術、例えばスエルン酸化によってジメチルスルホキ
シド、塩化オキザリル及びトリエチルアミンを使用して
酸化され構造式（６）の対応するピペリジニルチア環状
誘導体を与える。
構造式（６）のピペリジニルチア環状誘導体は反応経
路Ｂに以前に記載したように、対応する構造式（７）
（８）及び（９）の対応するピペリジニルチア環状誘導
体に変換できる。
反応経路Ｃで使用する出発物質は当業者に容易に入手
できる。例えば１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシアルデヒドは参照により本明細書に取
込まれている米国特許第5021428中に開示されている。
次の実施例は反応経路Ｃに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は例示のみのものであっ
て、いかなることがあっても、本発明の範囲を限定する
意図ではないことが理解されるべきである。
実施例35 α−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンメタノール 無水テトラヒドロフラン70mL中にベンゾ［ｂ］チオフ
ェン（2.21g,16.38mmol）を溶解しアルゴン雰囲気下に
置き、−78℃に冷却する。滴下によりｎ−ブチルリチウ
ムを加え（ヘキサン中の2.5M溶液、7.21mL,18.02mmol）
−78℃で30分間攪拌する。滴下により無水テトラヒドロ
フラン25mL中の１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ
リジンカルボキシアルデヒド（3.56g,16.38mmol）の溶
液を加える。−78℃で２時間攪拌し、氷浴を除去し、１
時間かけて温める。メタノール10mLで停止させ、飽和塩
化アンモニウム水溶液100mLに注ぐ。有機層を分離し、
水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、MgSO
4で乾燥し真空で溶媒を蒸発させる。酢酸エチル／ヘキ
サンでの結晶化により精製して、白色結晶固体として表
題化合物を与える。融点178℃ 分析、C22H25NOSに対する 計算値:C,75.17;H,7.17;N,3.98. 実測値:C,75.08;H,7.32;N,4.23. 実施例36 ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］［１−（２−フ
ェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン 塩化メチレン200mL中に塩化オキザレル4.22g,33.28mm
olを溶解し、アルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却す
る。滴下によりジメチルスルホキシド5.42g,69.33mmol
を加え、−78℃で15分間攪拌する。滴下によりジメチル
スルホキシド150mL中のα−［１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］−２−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ンメタノール（9.75g,27.73mモル）の溶液を加える。−
78℃で30分間攪拌し、トリエチルアミン15.18g,0.150mo
lを加え−78℃で１時間攪拌する。氷浴を除去し、さら
に1.5時間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、イソプロ
パノールから再結晶し、ふわふわした白色結晶固体とし
て表題化合物を得る。融点129〜130℃。
分析、C22H23NOSに対する 計算値:C,75.61;H,6.63;N,4.01. 実測値:C,75.46;H,6.63;N,3.87. 実施例37 α−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］−α−フェニル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンメタ
ノール 無水テトラヒドロフラン100mL中に［ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル］［１−（２−フェニルエチル）−
４−ピペリジニル］メタノン（3.5g,10.01mmol）を溶解
し、アルゴン雰囲気下に置き−78℃に冷却する。滴下に
よりフェニルリチウム（シクロヘキサン／エチルエーテ
ル中2.0M溶液6mL,12.0mmol）を添加し、−78℃で５時間
攪拌する。氷浴を除去し室温に温める。飽和塩化アンモ
ニウム100mL中に注ぎ、20分間攪拌する。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、
水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン50％）
で精製し、イソプロパノールから再結晶し、表題化合物
を白色化合物として得る。融点144〜146℃。
分析、C28H29NOSに対する 計算値:C,78.65;H,6.84;N,3.28. 実測値:C,78.55;H,6.94;N,3.20. 実施例38 α−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメタノール 無水エチルエーテル100mL中にｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中2.5M溶液9.4mL,23.46mmol）を溶解し、ア
ルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴下により
無水エチルエーテル50mL中の３−ブロモベンゾ［ｂ］チ
オフェン（5.0g,23.46mmol）の溶液を加える。−78℃で
30分間攪拌し、次に滴下により無水エチルエーテル50mL
中の１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカル
ボキシアルデヒド（5.10g,23.46mmol）の溶液を加え
る。５時間−78℃で攪拌し、氷浴を除き、さらに１時間
攪拌する。飽和塩化アンモニウム150mLで停止させ、一
夜攪拌する。有機層を分離し、水層をエチルエーテルと
塩化メチレンで抽出する。有機層を一緒にし、MgSO4で
乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。イソプロパノールか
ら再結晶化して精製し、表題化合物を灰白色固体として
得る。
分析、C22H25NOSに対する 計算値:C,75.17;H,7.17;N,3.98. 実測値:C,75.10;H,7.22;N,4.16. 実施例39 ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］［１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン 塩化メチレン200mL中に塩化オキザレル4.22g,33.28mm
olを溶解し、アルゴン雰囲気下に置き−78℃に冷却す
る。滴下によりジメチルスルホキシド5.42g,69.33mmol
を加え、−78℃で15分間攪拌する。滴下によりジメチル
スルホキシド150mL中のα−［１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］−３−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ンメタノール（9.75g,27.73mmol）の溶液を加える。−7
8℃で30分間攪拌し、トリエチルアミン（15.18g,0.150m
ol）を加え、−78℃で１時間攪拌する。氷浴を除き、さ
らに1.5時間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、イソプ
ロパノールから再結晶化し、表題化合物を褐色粉末とし
て得る。融点110〜112℃。
分析、C22H23NOSに対する 計算値:C,75.61;H,6.63;N,4.01. 実測値:C,75.66;H,6.74;N,3.98. 実施例40 α−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］−２−チオフェンメタノール 無水テトラヒドロフラン（300ml）中に、１−（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒ
ド（10.0g,46.02mモル）を溶解し、アルゴン雰囲気下に
置き、−78℃に冷却する。滴下により２−リチオチオフ
ェンの溶液（テトラヒドロフラン中1N溶液46.02ml,46.0
2mモル）を加え、−78℃で３時間攪拌する。飽和塩化ア
ンモニウムで停止させ、有機層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィーで精製し
（酢酸エチル）、シクロヘキサンから再結晶し、白色固
体として表題化合物を得る。mp123〜125℃。分析、C18H
23NOSに対する 計算値:C,71.72;H,7.69;N,4.65. 実測値:C,71.76;H,7.88;N,4.57. 実施例41 ［チオフェン−２−イル］［１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノン 塩化メチレン100ml中に、塩化オキザリル1.23g,9.67m
モルを溶解し、アルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却
する。ジメチルスルホキシド1.43mlを加え、15分間攪拌
する。滴下により塩化メチレン100ml中のα−［１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２−チ
オフェンメタノール（2.43g,8.06mモル）の溶液を加え
る。−78℃で30分間攪拌し、次にトリエチルアミン6.07
mlを加える。−78℃で30分間攪拌し、氷浴を除き、室温
に温める。真空で溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと水の
間に分配する。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで
抽出する。有機層を一緒にし、水で洗浄し、MgSO4で乾
燥する。真空で溶媒を蒸発させ、イソプロパノールで再
結晶し、白色結晶固体として表題化合物を得る。mp77〜
79℃。
分析、C18H21NOSに対する 計算値:C,72.20;H,7.07;N,4.68. 実測値:C,72.13;H,7.18;N,4.61. 実施例42 α−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］−２−チアゾールメタノール 実施例29に記載される手順に従って、２−リチオチア
ゾールを使用して製造する。
実施例43 ［２−チアゾリル］［１−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジニル］メタノン 実施例30に記載される手順に従って、α−［１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２−チアゾ
ールメタノールを使用して製造する。
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を製造する別の
一般合成手順が反応経路Ｄに述べられている。反応経路
Ｄに於て、全ての置換基は他に示されない限り前に定義
した通りである。
反応経路ＤはＹが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を
製造する為の一般合成手順を提供している。
例えば、構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体
の溶液が、約−90℃から約−50℃の範囲の温度、好まし
くは約−78℃で、構造式（11）のピペリジニル誘導体と
接触される。反応は典型的には無水条件下で適当な中性
有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。
わずかな何れかの反応体の過剰は反応に有害ではない。
ピペリジニル誘導体とベンズイミダゾール誘導体は、好
ましくは反応帯域中におよそ等モル量で存在する。反応
は約20分から約５時間の範囲の期間、より好ましくは約
１時間進行される。反応は次にプロトン源、例えば飽和
塩化アンモニウム水溶液又はメタノールで停止される。
生じる反応混合物は適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽
出され、水で洗浄され、Na2SO4又はMgSO4の何れかで乾
燥され、瀘過され、真空で溶媒は蒸発される。構造式
（６）のピペリジニルチア環状誘導体は、反応経路Ｄ段
階ａに於て以前に記載したように、再結晶化又はクロマ
トグラフィーなどのこの分野で知られた技術で精製でき
る。
構造式（６）のピペリジニルチア環状誘導体は、反応
経路Ｂで前に記載したように、構造式（７）、（８）、
及び（９）の対応するピペリジニルチア環状誘導体に変
換できる。
反応経路Ｄで使用する出発物質は、当業者により容易
に入手できる。例えば１−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ルはJ.Org.Chem.,55,1399 1990に記載されている。
次の実施例は反応経路Ｄに記載される典型的な合成を
表わしている。この実施例は例示のみのものであって、
いかなることがあっても本発明の範囲を制限する意図は
ないことが理解されるべきである。
実施例44 ［２−ベンゾチアゾリル］［１−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン 無水テトラヒドロフラン（60ml）中に新たに蒸留した
ベンゾチアゾール3.41g,25.24mモルを溶解し、アルゴン
雰囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴下によりｎ−ブ
チルリチウムを加え（ヘキサン中2.5M溶液、15.14ml、3
7.86mモル）、手短に−78℃で攪拌する。滴下により無
水テトラヒドロフラン（40ml）中の１−［２−（４−メ
トキシフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸
メチル（7.0g,25.24mモル）の溶液を加える。１時間−7
8℃で攪拌し、メタノール5mlで停止させ、飽和塩化アン
モニウム100ml中に注ぐ。瀘過し、有機層を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、水及び
食塩水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させる。クロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、
シクロヘキサンから再結晶し、白黄粉末として表題化合
物を得る。mp118〜120℃。
分析、C22H24N2O2Sに対する 計算値:C,69.44;H,6.36;N,7.36. 実測値:C,69.65;H,6.51;N,7.21. 実施例10はこの化合物を造る別の方法を与えている。
Ｙが−Ｃ（Ｂ）（OH）−であって、Ｂと式Ｉの化合物
のチア環状部分が同一である式Ｉの化合物を製造する別
の一般合成手順が反応経路Ｅに述べられている。反応経
路Ｅに於て、全ての置換基は特に示されない限り前に定
義した通りである。
構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体は、構造
式（12）のピペリジニル誘導体と反応されて、構造式
（13）の対応するビス（チア環状）第三級アルコール誘
導体を与える。
例えば、構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体
の溶液は、構造式（12）のピペリジニル誘導体と約−90
℃から約−50℃の範囲の温度、好ましくは約−78℃で、
接触される。反応は典型的には、無水条件下で適当な中
性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施され
る。ピペリジニル誘導体及びリチオチア環状誘導体は好
ましくは反応体中におよそ1:2の比で存在する。反応は
約20分から約５時間の範囲の期間、より好ましくは約２
時間進行される。反応は次にプロトン源、例えば飽和塩
化アンモニウム水溶液又はメタノールで停止される。生
じる反応混合物は適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出
され、水で洗浄され、Na2SO4又はMgSO4の何れかで乾燥
され、瀘過され、真空で溶媒は蒸発される。構造式（1
3）のビス（チア環状）第三級アルコール誘導体は、こ
の分野で知られた技術、例えば反応経路Ａ段階ａに於て
前に記載した様に、再結晶化又はクロマトグラフィーで
精製できる。
別の方法として、R1が−（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR
5であり、ここでR5がOH又は であり、ここでR9がCO2R11であって、R11がＨである構
造式（13）のビス（チア環状）第三級アルコール誘導体
は、R1が−（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR5であって、こ
こでR5がC1-4アルコキシ又は であり、ここでR9がCO2R11であり、R11がC1-4アルキル
である構造式（13）の適当なビス（チア環状）第三級ア
ルコール誘導体から、この分野で知られるエステル加水
分解反応を経由して製造され得る。
反応経路Ｅで使用する出発物質は、当業者により容易
に入手できる。
次の実施例は反応経路Ｅに記載される典型的な合成を
表している。これらの実施例は例示のみのものであっ
て、いかなることがあっても本発明の範囲を制限する意
図はない。
実施例45 α−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］−α−（チオフェン−２−イル）−
２−チオフェンメタノール 無水テトラヒドロフラン（100ml）中に１−［２−
（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジンカ
ルボン酸メチル（4.0g,14.42mモル）を溶解し、アルゴ
ン雰囲気下に置き、−78℃に冷却する。滴下により２−
リチオチオフェン（テトラヒドロフラン中の1M溶液14.4
2ml,14.42mモル）を加え、−78℃で３時間攪拌する。追
加的な２−リチオチオフェン（テトラヒドロフラン1M溶
液14.42ml,14.42mモル）を加え、−78℃で２時間攪拌す
る。氷浴を除き、室温に温める。飽和塩化アンモニウム
100mlで停止させ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル
抽出する。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィーで精製し（酢酸
エチル）、酢酸エチルで再結晶し、ふわふわした白色結
晶として表題化合物を得る。mp153〜155℃。
分析、C23H27NO2S2に対する 計算値:C,66.79;H,6.58;N,3.39. 実測値:C,66.68;H,6.40;N,3.49. 実施例46 α−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］−α−（２−チアゾリル）−２−チ
アゾールメタノール 実施例34に記載の手順に従って、２−リチオチアゾー
ルを使用して製造する。
実施例47 α−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］−α−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンメタノール 無水テトラヒドロフラン（100ml）中にベンゾ［ｂ］
チオフェン10.0g,74.5mmolを溶解し、アルゴン雰囲気下
に置き、−78℃に冷却する。滴下によりｎ−ブチルリチ
ウム32.79ml,81.97mmolを加え、手短に攪拌する。滴下
により無水テトラヒドロフラン（200ml）中の１−［２
−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジン
カルボン酸メチル（20.67g,74.52mmol）の溶液を加え、
−78℃で1.5時間攪拌する。飽和塩化アンモニウムで停
止させ、有機層を分離し、水層をエチルエーテルで抽出
する。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。クロマトグラフィーで精製し（50％酢酸
エチル／ヘキサン）、イソプロパノールから再結晶し、
表題化合物を白色固体として得る。融点168〜179℃。
分析、C23H25NO2Sに対する 計算値:C,72.79;H,6.64;N,3.69. 実測値:C,72.34;H,6.15;N,2.63. Ｙが−Ｃ（OH）（フェニル）−である式Ｉの化合物を
製造する為の別の一般合成手順が反応経路Ｆに記載され
ている。反応経路Ｆで全ての置換基は他に示されない限
り前に定義した通りである。
例えば、構造式（１）の適当なリチオチア環状誘導体
の溶液を約−90℃から約−50℃の範囲の温度で、好まし
くは約−78℃で構造式（14）のピペリジニル誘導体と接
触させる。反応は典型的には無水条件下で適当な中性有
機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で実施される。ピペ
リジニル誘導体及びリチオチア環状誘導体は好ましくは
およそ等モル量で反応体基中に存在する。わずかな何れ
かの反応体の過剰は反応に有害ではない。反応を約20分
〜約５時間の範囲の期間好ましくは約２時間進行させ
る。反応を次にプロトン源例えば飽和塩化アンモニウム
水溶液又はメタノールで停止させる。生じる混合物を適
当な溶媒例えば酢酸エチルで抽出し、水で洗浄しNaSO4
又はMgSO4で乾燥し、瀘過し、真空で溶媒を蒸発させ
る。構造式（15）のピペリジニルチア環状誘導体はこの
分野で知られた技術例えば反応経路Ａ段階ａで前に記載
した再結晶化又はクロマトグラフィーによって精製でき
る。
別の方法としてR1が−（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR5
であり、R5がOHであるか又は でありここでR9はCO2R11であり、R11がＨである構造式
（15）のピペリジニルチア環状誘導体は、R1が−（C
H2）ｎ−Ｚ−（CH2）mCOR5でありここでR5がC1-4アルコ
キシ又は であり、ここでR9がCO2R11でありR11がC1-4アルキルで
ある構造式（15）の適当なピペリジニルチア環状誘導体
からこの分野で知られたエステル加水分解反応を経由し
て製造できる。
反応経路Ｆで使用する為の出発物質は当業者に容易に
入手出来る。例えばフェニル］１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジン］メタノン・HCl及びα−［１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］フェニル
メタノール・HClは参照により本明細書に取込む米国特
許第5021428に開示されている。
つぎの実施例は反応経路Ｆに記載される典型的な合成
を表している。この実施例は例示のみのものであってい
かなることがあっても本発明の範囲を制限する意図では
ないことが理解されるべきである。
実施例48 α−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］−α−フェニル−２−チオフェンメタノール フェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジニル］メタノン・HCl（5.0g,15.16mmol）、1N水酸化
ナトリウム100ml及び塩化メチレン250mlを混合し、室温
で一夜攪拌する。有機層を分離し、水層を塩化メチレン
で抽出する。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、フェニル［１−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジニル］メタノンを得る。
無水テトラヒドロフラン（40ml）中にフェニル［１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン
4.45g,15.16mmolを溶解し、アルゴン雰囲気下に置き、
−78℃に冷却する。滴下により２−リチオチオフェン
（テトラヒドロフラン中1M溶液15.16ml,15.16mmol）を
加え−78℃で1.5時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム
で停止させ、有機層を分離し、水層をエチルエーテルで
抽出する。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィーで精製し（50％
酢酸エチル／ヘキサン）、シクロヘキサンから再結晶化
し、白色結晶固体として表題化合物を得る。融点143〜1
44℃。
分析、C24H27NOSに対する 計算値:C,76.35;H,7.21;N,3.71. 実測値:C,76.34;H,7.32;N,3.59. 実施例49 α−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］−α−フェニル−２−チアゾールメタノール 実施例37に記載の手順に従って２−リチオチアゾール
を使用して製造する。
本発明の化合物は非鎮静的H1抗ヒスタミン剤として及
びメディエーター放出抑制剤として有用であり、従って
アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎、アレルギー性皮膚病、
例えば急性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、
食品又は医薬の摂取により生じ得る胃腸のアレルギー、
アレルギー性の肺の病気、眼のアレルギー、昆虫による
刺され、及びアナフラキシーなどの、気管支痙攣の抑制
を含め、種々のアレルギー病の処置に有用である。これ
らの症状と病気は、抗アレルギー病等の病気又は症状の
処置に十分な量で、式Ｉの化合物を必要とする患者に投
与することによって軽減出来る。
式Ｉの化合物はセロトニン５−HT2拮抗剤として作用
するので、これらは５−HT2拮抗剤の処置と関連する種
々の病気の状態及び症状、例えば不安、バリアントアン
ギナ、神経性食欲不良、レイノー現象、間欠性跛行症、
及び冠状動脈又は末梢の血管痙攣の処置に有用であり得
る。またこれらの化合物は遅いレステノシス（laterest
enosis）の処置、及びアテローム性動脈硬化症の発生を
抑制するのに使用できる。化合物は脈管の平滑筋細胞の
過形成（肥厚）の処置に使用出来る。これらは、この症
状を防止する為には予防的に投与されるべきである。こ
れらの症状及び病気は、病気又は症状を処置するのに十
分な量、例えば、不安解消量、抗アンギナ量、抗食欲不
良量などで、式Ｉの化合物を必要とする患者に投与する
ことによって、軽減できる。この量は５−HT2受容体の
拮抗に応答する病気を有する患者を処置するのに効果的
な量と定義することも出来る。この量は化合物がセロト
ニン５−HT2拮抗性を示す投与範囲内であろう。
式Ｉの化合物の抗アレルギーとしての有用性を実証す
る一つの方法は、次の試験プロトコルによる。一群の10
匹のモルモットに、経口的に試験化合物約0.1mg/kg〜約
100mg/kgを投与する。10匹の対照群に、経口的に同様な
容量の賦形剤を投与する（0.5％メチルセルロースと１
％エタノールの溶液）。両方の群は、麻酔にかけられ、
それらの背中の区域は剃られる。１時間後、両方の群に
頸静脈を経由して、１％エバンスブルー染料（1ml）の
静脈内注射が与えられる。染料注射のすぐ後に、両方の
群に背中の区域に於て、ヒスタミンのみみずばれを生じ
る為に、ヒスタミンジホスフェート注射（１μg/0.1m
l）が皮膚内注射される。ヒスタミン注射の20分後、動
物は殺され、みみずばれの面積の大きさが、露出したみ
みずばれの直径から計算される。化合物は薬剤処理群の
みみずばれ面積が対照群のものよりも統計的に小さいな
ら、抗ヒスタミン活性を有すると考えられる。
抗アレルギー効果の為の式Ｉの化合物の試験をする為
の任意の他の方法を使用できる。例えば、バンロスウム
J.M.,Arch,Int,Pharmacodyn.143:299（1963）；チャン
R.S.L,等、及び、［3H］メピラミンで標識した脳中のヒ
スタミンH1レセプター,Eur.J.Pharmacol.48:463−464
（1978）。メディエーター放出抑制剤は、出版されてい
る方法に従って試験出来、その一つは、ヤナギハラY.、
アベT.、クロダT.及びシダT.、“新規な抗アレルギー薬
のブチル3'−（1H−テトラゾール−５−イル）オキザミ
レートの免疫薬理学的作用”（Immunopharmacological
Actions of the new antiallergic drug butyl 3'−（1
H−tetorazol−５−yl）oxamilate）、Arzneim.−Forsc
h.38:80〜83（1988）である。
同様に式Ｉの化合物は5HT2拮抗剤の任意の適当な方法
で試験できる。この化合物がセロトニンの効果を5HT2受
容体に於て拮抗する能力は、ペロウトカ等によってMol.
Pharmacol.16巻,687−699（1979）中に記載されるよう
に、スピロペリドール結合試験によって実証できる。こ
の試験で5HT2受容体は（受容体に特異的な親和性を有す
ることが知られている物質である）［3H］スピロペリド
ール及び試験化合物の両方に暴露される。受容体に対す
る［3H］スピロペリドールの結合の減少が存在する程度
は、試験化合物の5HT2受容体に対する親和性を示してい
る。
生体内で5HT2受容体を脳中で拮抗する化合物の能力
は、フリードマン等によって、Commun.Psychopharmaco
l.3巻,89〜92頁（1979）中に記載されるように、５−DM
Tで頭をピクピク動かすようになる試験で実証できる。
マウスに対し５−メトキシ−N,N−ジメチルトリプタミ
ン（DMT）を投与することにより、典型的にマウスに特
徴的な頭をピクピク動かすことを生じる。この試験でマ
ウスは５−DMTと試験化合物が投与される。マウスが頭
をピクピク動かさないことは、5HT2受容体を試験化合物
が拮抗する生体内での能力があることを予測させると考
えられる。
式Ｉの化合物の抗アレルギー病の量は、処理される病
気、病気のひどさ、患者の症状、投与経路と他の症状の
数など、当業者に良く知られたものに依存して変化する
であろう。典型的には式Ｉの化合物の抗アレルギー量
は、約0.01mg/kg/日〜約120mg/kg/日である。この投与
量は、所望の結果に依存して、一日あたりの投与数に分
割できる。これはまた抗ヒスタミン剤として別個に使用
する為の適量、及びメディエーター放出抑制剤として別
個に使用する為の適量でもある。
同様に、これらの化合物が5HT2受容体に於て、セロト
ニンの効果を封じる能力を示す投与範囲は、投与される
特定の化合物、処置される特定の病気又は症状及びその
ひどさ、患者、他のもとにある患者のかかっている症
状、及び患者に投与されている他の投薬に依存して広く
変化し得る。一般にこれらの化合物は約0.001mg/kg患者
体重／日〜約4.0mg/kg患者体重／日の投与範囲でセロト
ニン5HT2拮抗剤性質を示すであろう。化合物はこれらの
効果を達成する為に経口的又は非経口的に投与できる。
「処置」とは、化合物が病気と関連する症状のひどさ
を減少するか、又はそれを緩和する、化合物の能力、又
は予防的に使用されることを意味する。
本発明の化合物はそのような治療を必要とする患者に
投与される。「患者」とは、モルモット又は他の齧歯
類、犬、猫、人等の哺乳類を意味する。投与経路は、当
業者に知られた任意の適当な方法による。例えば経口、
頬内、舌下、非経口、局所、眼内、又は吸引による。
製剤組成物は、この分野で知られた技術を使用して製
造できる。典型的には、特定の病気を処置する化合物の
有効量は、製薬上受入れられる担体と混合されるであろ
う。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロ
ゼンジ剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は
液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、例えば、
表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコ
シ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼラチン型のカ
プセル剤でありえ、または徐放性製剤でもありえる。別
の態様で、式Ｉの化合物類は、アラビアゴム、コーンス
ターチ、又はゼラチンのような結合剤、馬鈴薯澱粉、又
はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸又はス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせ
た、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような慣用錠剤基
剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水性又は非水性
の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分を溶解するこ
とによって調製され、溶媒はこの技術で知られたとおり
に、懸濁剤、甘味料、香料、及び防腐剤も含有できる。
非経口投与には、化合物類は生理学的に受入れられる
製薬担体中に溶解され、溶液又は懸濁液として投与でき
る。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロー
ス溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動植物や
合成起源の油である。製薬担体は、この技術で知られる
ように、防腐剤、緩衝液等も含有できる。
鼻内投与の為には、化合物は生理学的に受入れられる
製薬担体中に溶解され、そして溶液として投与される。
適当な製薬担体の例は、水、食塩水、及び水性アルコー
ル溶液である。製薬担体はまた防腐剤、緩衝剤等、この
分野で知られているものを使用できる。
局所投与の為には、化合物はこの分野でよく知られた
技術を用いて、適当な局所用担体中に入れることが出来
る。適当な局所用担体には、白色ワセリン等の油性基
剤、親水性のペトロラタム等の吸収基剤、ラノリンなど
のエマルジョン基剤、及びポリエチレングリコール軟膏
等の水溶性基剤を含む。局所用担体は、防腐剤、緩衝剤
等この分野で知られたものを含有できる。
吸引療法の為には、化合物はフッ素化炭化水素噴射薬
を含有している、水性アルコール性溶液中に入れること
が出来、この分野で知られた適当な投与装置中に充填さ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (72)発明者 ケイン，ジョン エム. アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチ ディアウェスター ドライ ブ 6813 (72)発明者 メイナード，ジョージ ディー. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ アパートメント シー ハ ンターズ クリーク ドライブ 9214 (72)発明者 チェン，ヒシェン シー. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シンシナチ キャントレル ドライブ 12079 (72)発明者 ダッドレー，マーク ダブリュー. アメリカ合衆国 45064 オハイオ州 サマービル 744 セント ルート 714 (56)参考文献 特開 昭55−100381（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−150091（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−505393（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 - 421/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中Ｙは −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝CH2）−、−Ｃ（Ｈ）（OH）
    −、−Ｃ（OH）（フェニル）−、又は−Ｃ（Ｂ）（OH）
    −であり、ここでＢは であり、 Ｙは複素環の位置の２又は３において結合しており、Ｙ
    が−Ｃ（Ｂ）（OH）−の時にはＢは複素環位置の2'又は
    3'で結合しており Ｘ及びX'は同じか又は異なり、炭素、CH又は窒素であ
    り、但しＹが３又は3'の位置に結合している時はＸ及び
    X'はそれぞれ炭素であり、Ｙが２又は2'の位置に結合し
    ている時はＸ及びX'は同じか又は異なり、CH又は窒素で
    あり、 R1は−（CH2）ｎ−Ｚ−（CH2）mC（Ｏ）R5、−Ｃ（Ｏ）
    R8又は であり、 R2、R3、R2'及びR3'は同じか又は異なるものであって、
    水素又はC1-4アルキルであるか又はR2とR3及びR2'とR3'
    がそれぞれ結合している原子と一緒にそれぞれフェニル
    部分を形成しており、それぞれR4又はR4'で置換されて
    おり、 Ｚは結合、Ｏ又はＳであり、 R4又はR4'は同じか又は異なり、水素、クロロ、フルオ
    ロ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、R5はOH、
    C1-4アルコキシ又は−NR6R7であり、R6及びR7は同じか
    又は異なり、Ｈ又はC1-4アルキルであり、R8はC1-4アル
    キル又はC1-4アルコキシであり、R9はＨ、C1-4アルキ
    ル、C1-4アルコキシ、OH、クロロ、ブロモ、フルオロ、
    −CF3、−NHC（Ｏ）R10又はCO2R11であり、R10はC1-4ア
    ルキル又はC1-4アルコキシであり、R11は水素又はC1-4
    アルキルであり、ｎは０〜３の整数であるが但しＺが結
    合でない時はｎは２〜３の整数であり、ｍは１〜３の整
    数であり、ｄは１〜５の整数であり、そして、ｅは０又
    は１であるが、但しｅが１の時はｄは２〜５の整数であ
    り、かつ、ＸはＮであるか又はR2及びR3は結合している
    原子と共にフェニル部分を形成するか、又は、ＸはＮで
    あり、かつR2及びR3は結合している原子と共にフェニル
    部分を形成することを条件とし、また、R2とR3が水素
    で、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−で、ＸがCHであるときは、R1は、
    R8がC1-4アルコキシである−Ｃ（Ｏ）R8ではないことを
    条件とする。〕 の化合物、その光学異性体類又は製薬上受入れられる
    塩。
  2. 【請求項２】R2とR3がR2とR3が結合している原子と一緒
    にフェニル部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが窒素である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｄが２、ｅが０、そしてR9がCO2R11である
    請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2とR3がR2とR3が結合している原子と一緒
    にフェニル部分を形成し、Ｘが窒素である、請求項１に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】R2とR3がR2とR3が結合している原子と一緒
    にフェニル部分を形成し、ＸがCH又は炭素である、請求
    項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】ＸがCH又は炭素である、請求項１に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】Ｙが−Ｃ（Ｈ）（OH）−である請求項１
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】化合物が［２−ベンゾチアゾリル］［１
    −［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペ
    リジニル］メタノン又は製薬上受入れられるその付加塩
    である請求項１に記載の化合物。
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