HUT71097A - Piperidinyl-heterocyclic derivatives, containing sulphur pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation - Google Patents
Piperidinyl-heterocyclic derivatives, containing sulphur pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71097A HUT71097A HU9402352A HU9402352A HUT71097A HU T71097 A HUT71097 A HU T71097A HU 9402352 A HU9402352 A HU 9402352A HU 9402352 A HU9402352 A HU 9402352A HU T71097 A HUT71097 A HU T71097A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- piperidinyl
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya allergiás betegségek, és a szerotonin 5HT2 antagonistákra reagáló betegségek kezelésére használható (I) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékok, optikai izomer jeik és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben
Y jelentése karbonil-, etenilén-, hidroxi-metilén-, hidroxi- és fenilcsoporttal szubsztituált metincsoport vagy -C(B)(OH) általános képletű csoport, ahol B jelentése (a) általános képletű csoport, és
Y a heterogyűrű 2-es vagy 3-as pozíciójához kötődik, vagy, ha B csoport van jelen, akkor Y a 2' vagy 3' pozícióban is kötődik;
X és X' jelentése azonos vagy különböző, éspedig szénatom, metilidincsoport vagy nitrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y a 3 vagy 3' pozícióban kötődik, akkor mind X, mind pedig X' jelentése szénatom, ha pedig Y a 2 vagy 2' pozícióban kötődik, akkor X és X' jelentése azonos vagy különböző, éspedig metilidincsoport vagy nitrogénatom;
R1 jelentése -(CH2)n-Z-(CH2)mCOR5, -C(O)Rg vagy (b) általános képletű csoport;
R2, R3, R2. és R3. jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R2 illetve R2< és R2 > egy-egy — adott esetben egy R4 illetve R4. csoporttal szubsztituált — fenilcsoportot képezhet azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak ;
Z jelentése kötés, oxigén- vagy kénatom;
R4 és R4i jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogén-, klór-, fluoratom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R5 jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NR6R7 általános képletű csoport;
Rg és R7 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy hidroxilcsoport, klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NHCÍOJR^q vagy -CO2R]_j_ általános képletű csoport;
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R]_^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0 és 3 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése kötéstől eltérő, akkor n értéke 2 vagy 3;
m értéke 1 és 3 közötti egész szám;
d értéke 1 és 5 közötti egész szám;
e értéke nulla vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha e értéke 1, akkor d értéke 2 és 5 közötti egész szám; és
X jelentése nitrogénatom, vagy R2 és Rg egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak; vagy X jelentése nitrogénatom, és R2 és Rg egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, • Ii
- 4 amelyekhez kapcsolódnak.
A találmány további tárgya a fenti vegyületek felhasználása gyógyszerkészítményekben és az akot alkalmazó kezelési eljárásokban. A vegyületek allergiás betegek és az 5HT2 antagonistákra reagáló betegségek kezelésére használhatók.
A leírásban az 1-4 szénatomos alkilcsoport 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot — mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport — az 1-4 szénatomos alkoxicsoport 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot — mint például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxicsoport — a gyógyászatilag elfogadható só pedig sav- vagy bázisaddíciós sót jelent.
Az (I) általános képletű vegyület egy adott esetben szubsztituált heterogyurűt tartalmaz, amely egy Y csoporton keresztül egy adott esetben szubsztituált piperidinilcsoporthoz kötődik. Az Y jelentése karbonil- [-(C=0)-], etenilén- [-C(=CH2)-J, hidroximetilén- [-C(H)(OH)-], hidroxi- és fenilcsoporttal szubsztituált metin- [-C(OH)-fenil-] vagy olyan metincsoport, amely hidroxicsoporttal és egy adott esetben szubsztituált B heterogyuruvel szubsztituált [-C(B)(OH)]. Y jelentése előnyösen karbonilcsoport.
Amint az (I) általános képlet rajzán látható, Y kötődhet egy vagy két — azonos vagy különböző — heterogyuruhöz (a második heterogyűrű a B csoport). A találmány szerinti vegyületekben a heterogyurű lehet tienilcsoport (tiofenil néven is ismert, lásd az 1. példát), tiazolilcsoport, (mint a 3. példában), benzotiofenilcsoport (mint az 5. példában) vagy benzotiazolilcsoport (mint a 8. példában). Heterogyuruként előnyös a benzotiazolilcsoport, ha pedig két heterogyűrű van jelen, akkor ezek közül az egyik előnyösen tiofeniltől eltérő jelentésű.
Amint a rajzon látható, a B szaggatott egyenes vonal jelzi az (I) általános képletű vegyület további részéhez való kapcsolódást a szaggatott vonal által metszett vonalon keresztül, amely a heterogyűrű 2' és 3' pozíciója között helyezkedik el. Az R2 és »
R3 valamint az R2' és R3. közötti szaggatott görbe vonal egy-egy lehetséges heterogyűrű kialakulását jelzi a fenti szubsztituensek között, amint azt a későbbiekben részletesebben kifejtjük.
A heterogyűrűk az Y csoporthoz a heterogyűrű 2-es vagy 3-as pozíciójában kapcsolódnak [lásd az (I) általános képletű vegyületet] , vagy, a B jelű heterogyűrűben 2' vagy 3' pozícióban — amint ezt a közöttük elhelyezett vonal jelzi — , azzal a feltétellel, hogy ha Y a 3 vagy 3' pozícióban kötődik, akkor mind X, mind pedig X' jelentése szénatom, ha pedig Y a 2 vagy 2' pozícióban kötődik, akkor X és X' jelentése egymástól függetlenül metilidincsoport vagy nitrogénatom. Vagyis, ha a heterogyűrű(k) nem tartalmaz(nak) gyűrűnitrogént, akkor Y kapcsolódhat a 2-es vagy a 3-as pozícióban (a B gyűrű esetén a 2' vagy 3' pozícióban), de ha a heterogyűrű a 3-as pozícióban nitrogénatomot tartalmaz, akkor Y csak a 2-es (vagy a B gyűrű esetén a 2' pozícióban) kötődhet.
Az (I) általános képletű vegyületben az Y csoporthoz kötődő heterogyűrű (k) adott esetben szubsztituáltak. Ha a heterociklikus rész 1 gyűrűt tartalmaz — vagyis tiofenil- vagy tiazolil-gyűrű — akkor a szubsztituenseket R2-vel és R2-mal jelöljük, ha pedig a B-vel jelzett második heterogyűrű is jelen van, akkor ennek szubsztituensei az R2< és az R3> csoport. Ha a heterociklikus rész(ek) két gyűrűt — vagyis benzotiofenil- vagy benzotiazolil- 6 ··· • Λ Λ
gyűrűt — tartalmaz(nak), akkor ezek R4 illetve R4> szubsztituensei a fenil-rész bármely pozícióban elhelyezkedhetnek, kivéve az öttagú gyűrűkkel közös szénatomokat. Az R2, R2', R3 és R3’ szubsztituensek mindegyike lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport. R4 és R4ι jelenthet azonos vagy különböző molekularészeket. Előnyösen R2, R2'' R3 és R3' egyaránt hidrogénatomot jelent. R4 és R4i egymástól függetlenül lehet hidrogén-, klór-, fluoratom,
1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. R4 és R4, előnyösen egy-egy hidrogénatomot jelent.
Az R^ szubsztituens a piperidinil-rész nitrogénatomjához kapcsolódik, jelentése -(CH2)n~Z-(CH2)mCORj, -C(O)Rg vagy (b) általános képletű csoport; Z jelentése kötés, oxigén- vagy kénatom; Ha Z jelentése kötéstől eltérő, akkor n értéke 2 vagy 3. Az m index jelentése egész szám, éspedig 1, 2 vagy 3. Rg jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy -NRgR7 általános képletű csoport. R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A d index jelentése egész szám, éspedig 1, 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 1, 2 vagy 3. Az e index jelentése egész szám, éspedig nulla vagy 1, előnyösen 1, azzal a feltétellel, hogy d és e jelentése nem lehet egyidejűleg 1. Ha e értéke 1, akkor d értéke 1-nél nagyobb, tehát 2, 3, 4 vagy 5. Továbbá: ha e értéke 1, akkor (1) d értéke 2 és 5 közötti egész szám; és (2) (a) X jelentése nitrogénatom, vagy R2 és Rg azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy fenilcsoportot képeznek; vagy (b) X jelentése nitrogénatom, és R2 és Rg azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy fenilcsoportot képeznek.
Más szavakkal: ha e értéke 1, akkor d értéke mindig 2 és 5 közötti egész szám. Továbbá, ha e értéke 1, akkor az (I) általános képletben az Y-hoz kapcsolódó heterociklikus csoport (nem a B heterogyűrű) nem tioféncsoport, vagyis az öttagú gyűrűben vagy egy nitrogénatom van jelen, vagy az öttagú gyűrű egy fenilcsoporttal kondenzált.
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoport, klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NHC(O)R10 vagy CO2Rii általános képletű csoport. R10 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Rg előnyösen egy észterből vagy egy savból származó csoport.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók kifejezés vonatkozik az (I) általános képletű vegyület vagy bármely közbenső terméke bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sójára. Az alkalmas sókat képző szervetlen savak közé tartozik például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, a savanyú fémsók, mint például nátrium-monohidrogén-ortofoszfát vagy kálium-hidrogén-szulfát. Az alkalmas sókat képző szerves savak között vannak mono-, di- és trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, gliklolsav, tej sav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluolszulfonsav és egyéb szulfonsavak, mint például metánszulfonsav vagy 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk egyszeres vagy kétsze*« ·« rés addiciós sókat, és ezek a sók megjelenhetnek hidratált vágylényegében vízmentes formában. E vegyületek savaddícós sói általában vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben jól oldódó, a szabad bázishoznál általában magasabb olvadáspontú anyagok.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek aszimmetria-cent* rumokat tartalmaznak. Ha a leírásban vagy az igénypontokban egy vegyületet említünk, azon minden esetben vagy az egyik optikai izomert vagy az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékét értjük. Az egyes izomerek a szakmában ismert módszerekkel — például királis stacioner fázison végzett kromatográfiával vagy királis só képzésével és az azt követő szelektív kristályosítással — szétválaszthatok és kinyerhetők.
Az (I) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékok a szakmában ismert hagyományos módszerekkel állíthatók elő. Az alábbi rajzokon a heterogyűrű 2-es és 3-as pozíciója között [a pozíciókat ugyanúgy számoztuk, mint az (I) általános képletben] egy összekötő vonal látható. Ez azt jelzi, hogy a heterogyűrű vagy a 2-es vagy a 3-as pozícióhoz kötődik, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése nitrogénatom, akkor a heterogyűrű mindig a
2-es pozícióhoz kötődik.
Az A reakcióvázlat egy általános szintézist mutat olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése karbonilcsoport. A reakcióvázlaton E jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NCOCH-pCH^ képletű csoport, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a többi szubsztituens jelentése pedig — hacsak másképp nem jelöljük — a fenti.
• · · «
9-9 •9 9 ··99 •9 9
- 9 Az a) lépésben az alkalmas (1) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyületet a megfelelő (3) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék előállítására egy (2) általános képletű piperidinil-származékkal acilezzük.
Ezt például úgy végezzük, hogy az alkalmas (1) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyületet körülbelül -90 és körűibe9 lül -50°C közötti, előnyösen -78°C körüli hőmérsékleten érintkezésbe hozzuk a (2) általános képletű piperidinil-származékkal.
A reakciót általában vízmentes körülmények között, egy alkalmas aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A piperidinil-származék és a tiaciklikus lítium-vegyület a reakcióelegyben körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen. Bármelyik reagens enyhe feleslege a reakciót nem zavarja. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 30 perc. Ezen idő leteltével a reakciót egy protonforrásul szolgáló anyaggal, például telített, vizes ammónium-klorid—oldattal vagy metanollal befagyasztjuk. A kapott reakcióelegyet egy alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
Az alkalmas (1) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatok. Például az alkalmas tiaciklikus származékot körülbelül -90 és körülbelül -50°C közötti, előnyösen -78°C körüli hőmérsékleten körülbelül 5 - körülbelül 30, előnyösen körülbelül 15 percre érintkezésbe hozzuk egy szerves lítium-vegyülettel, mint butil-lítium vagy terc-butil-lítium, előnyösen tere• a
- 10 -butil-lítium. A szerves lítium-vegyület az alkalmazott tiaciklikus származék 1 móljára számítva körülbelül 1,0 - körülbelül 1,1 ekvivalensnyi mennyiségben, előnyösen a tiaciklikus származékkal körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen. A reakciót általában vízmentes körülmények között, egy alkalmas aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Ha az Y csoportot az (I) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyület 3-as pozíciójához akarjuk kapcsolni, akkor tiaciklikus kiindulási anyagként általában olyan vegyületet alkalmazunk, amely a 3-as pozícióban bróm- vagy jódatommal szubsztituált. Ha az Y csoportot az (I) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyület 2-es pozíciójához akarjuk kapcsolni, akkor általában olyan heterociklikus vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amely a 2-es pozícióban hidrogénatomot tartalmaz vagy brómvagy jódatommal szubsztituált. Kiindulási anyagként alkalmazható heterociklikus vegyületek például a 3-bróm-benzo[b]tiofén, a benzo[b]tiofén, a benzotiazol, a 2-bróm-benzotiazol, a tiazol és a
3-bróm-tiofén.
A (3) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot a szakmában ismert módszerekkel tisztíthatjuk, például úgy, hogy a fenti módon kapott koncentrátumot szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluensként egy alkalmas oldószert, például etil-acetátot használunk. Az eluenst azután elpárologtatjuk, és a kapott terméket egy alkalmas oldószerből, például ciklohexánból átkristályosítjuk. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy ecélra más oldószerek is használhatók.
Az adott esetben végrehajtható b) lépésben a (4) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék előállítására a megfe ♦ ·« lelő (3) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékból a védőcsoportot a szakmában ismert módszerekkel eltávolítjuk. így például a tere-butoxi-karbonil- (t-Boc) csoportot trifluor-ecetsavval hasíthatjuk le.
Az adott esetben végrehajtható c) lépésben a (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék előállítására a megfelelő (4) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot bázisos körülmények között a megfelelő (5) általános képletű alkil-halogeniddel N-alkilezzük.
Ezt például úgy hajtjuk végre, hogy a (4) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot egy oldószerben — mint dimetil- formamid , dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán vizes oldata vagy etil-alkohol — egy bázis, például kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő (5) általános képletű alkil-halogeniddel. A reagenseket általában körülbelül 0°C és körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten körülbelül 30 perc és körülbelül 48 óra közötti időn át keverjük. Az alkil-halogenid Rj_ csoportjában jelenlévő, reakcióba nem lépő szubsztituensek a termékben is jelen lesznek. A (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot a reakcióelegyből a szakmában ismert módon vizes kezeléssel és szerves oldószeres extrakcióval kinyerhetjük. A termék a szakmában ismert módszerekkel, például a fent leírt módon átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztítható. A (4) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék trifluor-ecetsavval képzett sója általában az alkilezés során in situ átalakul szabad bázissá; ezt azután adott esetben a szakmában ismert módszerekkel más savaddiciós * ?.. * * · ♦· ♦ • · ♦ · · · · *··· ♦·· ·4 *·
- 12 sóvá alakíthatjuk..
Egy másik megoldás szerint a megfelelő (4) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék piperidin-csoportját a megfelelő (5) általános képletű alkil-halogeniddel a szakmában ismert fázis-transzfer katalízis módszerével N-alkilezzük.
Az olyan (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékokat, amelyekben jelentése -(CH2)n -Z-(CH2)mCORs általános képletű csoport — ahol R5 jelentése hidroxicsoport — vagy (b) általános képletű csoport — ahol Rg jelentése CO2Rn általános képletű csoport, ahol Rj_^ jelentése hidrogénatom — , egy, a szakmában ismert észterhidrolízisen keresztül olyan (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékokból is előállíthatjuk, amelyekben R^ jelentése - (CH2) n-Z-(CH2) mCOR5 általános képletű csoport — ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport — vagy (b) általános képletű csoport — ahol Rg jelentése CO2R11 általános képletű csoport, ahol Rχ]_ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az A reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők. így például a karbometoxi-(metoxi-etil)-klorid leírása megtalálható a J.Org.Chem-ben [26, 4325-7 (1961)].
Az alábbiakban néhány tipikus példát sorolunk fel az A reakcióvázlat szerinti eljárásra. Ezek csak a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.
* · · · · · 4 β * ··« ·«♦ ·· ···♦ ·«· ·« »<*
1. Példa
4-[(2-tiofenil)-karbonil]-1-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észter [(Al) vegyület]
107,5 g (832 mmol) 4-piperidinkarbonsavat elkeverünk 900 ml vízben oldott 40 g (IN) nátrium-hidroxiddal és 1800 ml terc-butanollal, majd több részletben 200 g di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes fázist sósav-oldattal megsavanyítjuk. A savas-vizes fázist dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük, nátrium-klorid—oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és hexán elegyébol átkristályosítjuk, így fehér, tűs kristályok alakjában megkapjuk az 1,4-piperidin-dikarbonsav 1-(1,1-dimetil-etil)-észterét, olvadáspontja 147-149°C.
50,0 g (218 mmol) 1,4-piperidin-dikarbonsav-1-(1,1-dimetil-etil)-észtert 500 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, nitrogén-atmoszférában több részletben hozzáadunk 38,9 g (240 mmol) 1, 1'-karbonil-diimidazolt, és 1 órán át keverjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 23,4 g (240 mmol) N,O-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot, és egy éjszakán át keverjük. Az oldatot IN sósav-oldattal (kétszer), majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot desztillálással tisztítjuk, így színtelen olaj alakjában megkapjuk a 4-{[(N-metoxi-N-metil)-amino]-karbonil]-1-piperidinkarbonsav (1,1-dimetil-etil)-észterét; forráspontja 106 Pa nyomáson 120
-140°C.
3,0 g (11,02 mmol) 4-{[(N-metoxi-N-metil)-amino]-karbonil}~ -1-piperidinkarbonsav-(1,1-dimetil-etil)-észtert 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal összekverve -78°C-ra hűtünk, és argon atmoszférában 12,1 ml 1M (12,1 mmol) tetrahidrofurános 2-litio-tiofén-oldatot adunk hozzá. Az így kapott barna oldatot 1 órán át -78°C-on keverjük, majd a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 15 percig hagyjuk felmelegedni. Ezután 10 ml telített ammónium-klórid—oldatot adunk hozzá, 30 percig keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és további etil-acetáttal mossuk. Az összeöntött szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával, eluensként etil-acetát 20 %-os hexános oldatát alkalmazva tisztítjuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így halványsárga kristályokból álló szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 154-156°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C15H21NO3S | |||
| képlet alapján): | 60,99 | 7, 17 | 4,74 |
| mért | 60,89 | 7,26 | 4,74 |
2. Példa (2-tiofenil)-(4-piperidinil)-metánon · CF-jCCHH [(A2) vegyület]
12,9 g (43,67 mmmol) 4-[(2-tiofenil)-karbonil]-l-piperidin-karbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észter és 80 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és dietil-éterrel hígítjuk. A kapott szilárd
- 15 anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, igy piszkosfehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cim szerinti vegyületet; olvadáspontja 186-187°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C^qH^NOS·CF3' | co2h | ||
| • képlet alapján): | 46,60 | 4,56 | 4,50 |
| mért | 46,35 | 4,56 | 4,49 |
| 3. | Példa | ||
| 4-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-piperidinkarbonsav- | 1,1- > | (dimetil- | |
| -etil)-észter [(A3) vegyület] | |||
| Az 1. példa szerinti módon | állítjuk elő, 2 | -tiazolil-lítium |
alkalmazásával.
4. Példa (2-tiazolil)-(4-piperidinil)-metánon · CF^COpH [(A4) vegyület]
A 2. példa szerinti módon állítjuk elő, 4-[(2-tiazolil)-karbonil] -1-piperidinkarbonsav-l,1-(dimetil-etil)-észter alkalmazásával .
5. Példa
4-{(Benzo[b]-3-tiofenil]-karbonil)-1-piperidinkarbonsav-l,1-(dimetil-etil)-észter [(A4) vegyület] g (0,170 mmol) benzo[b]tiofént 80 ml szén-tetrakloridban oldunk, cseppenként hozzáadunk 26,85 g (0,168 mmol) brómot 30 ml szén-tetrakloridban oldva, és szobahőmérsékleten 2 napig kever jük. Ezután a reakciót 1M nátrium-tioszulfát—oldattal befagyaszt16 juk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist szén-tetrakloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vákuumdesztillálással tisztítjuk, így 17,33 g 3-bróm-benzo[bjtiofént kapunk halványsárga folyadék alakjában (kihozatal·: 48 %); forráspontja 27 Pa nyomáson 64-72°C.
2,47 g (11,59 mmol) frissen desztillált 3-bróm-benzo[b]tiofént 50 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, és argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 13,6 ml (23,1 mmol) 1,7M pentános tere-butil-lítium—oldatot, és -78°C-on 20 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 3,16 g (11,59 mmol) 4-{[(N-metoxi-N-metil)-amino]-karbonil]-1-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észtert 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és -78°C-on 1 órán át keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiával, eluensként etil-acetát 20 %-os hexános oldatát alkalmazva tisztítjuk, így színtelen hab alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Tömegspektrum: EI/70EV m/e 345 (M++)
6. Példa vegyület]
3,75 g (10,8 minői) 4-{ (benzo [t>]-3-tiofenil]-karbonil)-1-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észtert 30 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 30-40 percig keverjük. Ezután jeges fürdőben lehűtjük, és 200 ml dietil-éterrel hígítjuk. 1-2 órán át 0°C-on tartjuk, majd leszűrjük, metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így apró, színtelen lemezkék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;
olvadáspontja 195-197°C.
Elemanalízis eredmények:
számított (a C14H15NOS’CF3CO2H mért
| c% | H% | N% |
| 53,48 | 4,49 | 3,90 |
| 53 , 14 | 4,50 | 3,90 |
7. Példa (Benzo[b]-3-tiofenil)-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metanon [(A7) vegyület]
2,0 g (5,56 mmol) (benzo[b]-3-tiofenil)-(4-piperidinil)metánon·CF3CO2H-t összekeverünk 1,27 g (5,93 mmol) 2-(4-metoxi-fenil)-etil-bromiddal, 1,95 g (1,41 mmol) kálium-karbonáttal és 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal. A reakcióelegyet körülbelül 90°C-ra melegítve egy éjszakán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, azután etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegye és víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid—oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpáro logtatjuk, a maradékot kromatográfiával, eluensként etil-acetát %-os hexános oldatát alkalmazva tisztítjuk, majd ciklohexánból átkristályosítjuk, így halványsárga lemezes kristályok alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 114-116°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C23H25NO2S | |||
| képlet alapján): | 72,79 | 6,64 | 3,69 |
| mért | 72,58 | 6,63 | 3,66 |
8. Példa
4-[(2-benzotiazolil)-karbonil]-1-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetiletil)-észter [(A8) vegyület]
2,0 g (14,79 mmol) benzotiazolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva -78°C-ra hűtünk, argon atmoszférában cseppenként hozzáadunk 6,5 ml (16,27 mmol) 2,5M hexános butil-lítium-oldatot, és -78°C-on 30 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 4,03 g (14,79 mmol) 4-{[(N-metoxi-N-metil)-amino]-karbonil]-1-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észtert 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és -78°C-on 1,5 órán át keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 10 percig hagyjuk felmelegedni, majd a reakciót 100 ml telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk, és az elegyet további 1 órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat telített magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával, eluensként etil-acetát 10 %-os hexános oldatát alkalmazva tisztítjuk, így halványsárga kristályok alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyüle4 •· ♦ * » • ·4<
*··* •*4 • 4*· •· 4
4»4» tét; olvadáspontja 94-95°C.
| Elemanalizis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C18H22N2C>3S | |||
| képlet alapján): | 62,40 | 6,40 | 8,09 |
| mért | 62,20 | 6,46 | 7,94 |
9. Példa (2-Benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon · CF3CO2Η [(A9) vegyület]
10,5 g (30,31 mmol) 4-[ (2-benzotiazolil)-karbonil]-1-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észter és 75 ml trifluor-ecetsav keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és kezdődő csapadékkiválásig dietil-étert adunk hozzá. Ezután 0°C-on 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szüredéket dietil-éterrel mossuk, és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk, így fehér por alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 195-197°C.
Elemanalízis eredmények:
számított (a *CF3CO2H
| képlet alapján): | 50,00 | 4,20 | 7,77 |
| mért | 50, 12 | 4,17 | 7,79 |
10, Példa (2-Benzotiazolil)-(1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metánon [(A10) vegyület]
3,31 g (9,19 mmol) (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon· •CF3CO2H-t összekeverünk 2,07 g (9,64 mmol) 2-(4-metoxi-fenil)-etil-bromiddal, 3,33 g (24,1 mmol) kálium-karbonáttal és 35 ml ··% :··· .··..··.
,· *** ··· ·· ·· ···» ·<· ·.,· dimetil-formamiddal. A reakcióelegyet egy éjszakán át körülbelül 90°C-on melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, azután etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegye és víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kroma tográf iával, eluensként etil-acetát 30 %-os hexános oldatát alkalmazva tisztítjuk, majd ciklohexánból átkristályosítjuk, így őzbarna por alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; ol vadáspontja 119-120°C.
Elemanalízis eredmények: C% H% N% számított (a C22H24N2°2S
| képlet alapján): | 69,44 | 6,36 | 7,36 |
| mért | 69,48 | 6,52 | 7,06 |
| A fenti vegyület előállításának egy másik | módszerét | a 44 | |
| példában írjuk le. | |||
| 11. Példa |
(2-Benzotiazolil)-{1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metánon [(All) vegyület]
1,95 g (5,43 mmol) (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-meta non-CF3C02H, 1,70 g (8,35 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromid,
149 mg (0,54 mmol) (benzil-trietil-ammónium)-bromid, 5 g nátrium
-hidroxid, 25 ml víz és 25 ml metilén-diklorid keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverjük, majd egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml metilén-dikloriddal ,·· χ··* ·· ·· ·» .· ···. ··· ·· ..· ···· «»· ·. ·,,· *,*·
- 21 extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntötjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával, eluensként 20 % etil-acetátot és 2 % trietil-amint tartalmazó hexán alkalmazásával tisztítjuk, majd hexánból átkristályosítjuk, így halványsárga, tűszerű kristályok alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 97-98°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C21H21FN2OS | |||
| képlet alapján): | 68,45 | 5,74 | 7,60 |
| mért | 68,26 | 5,58 | 7,29 |
12. Példa (2-Benzotiazolil)-[1-[2-(fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon [(A12) vegyület]
2,56 g (7,13 mmol) (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon· •CF3CO2H, 1,45 g (7,84 mmol) 2-(fenil-etil)-bromid, 188 mg (0,71 mmol) 18-korona-6-éter, 9,85 g kálium-karbonát és 100 ml metilén-diklorid keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverjük, majd 200 mg kálium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Ezután további 1,45 g (7,84 mmol) 2-(fenil-etil)-bromidot adunk hozzá, egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 150 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiával, eluensként 20 % etil-acetátot és 2 % trietil-amint tartalmazó hexán alkalmazásával tisztítjuk, így sárga .··. :··· .··. .·· ·* .* ···. ··· ··’ ’·»* ··»· «*· »,· ·.,· ·„» szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;
olvadáspontja 108,5-109,5°C.
| Elemanalizis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C2iH22N20S | |||
| képlet alapján): | 71,79 | 6,33 | 8,00 |
| mért | 71,94 | 6,22 | 7,74 |
13. Példa
4-[(2-Benzotiazolil)-karbonil]-1-piperidin-ecetsav-metil-észter · HC1 [(A13) vegyület]
3,0 g (8,33 mmol) (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon* •CF3CO2H, 1,34 g (8,74 mmol) metil-(bróm-acetát), 1,75 g (20,83 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 120 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz keverékét 4 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtve etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva sárga olajat kapunk. Ezt etil-alkohol és dietil-éter elegyében oldjuk, és sósavgáz éteres oldatával kezeljük. A reakcióelegyet egy éjszakán át hűtve tároljuk, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk, így fehér, kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet;
| olvadáspontja 177-178°C. | |||
| Elemanalizis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a -HC1 | |||
| képlet alapján): | 54,16 | 5,40 | 7,89 |
| mért | 53,87 | 5,41 | 8,06 |
14. Példa
4-{3-[4-/(2-Benzotiazolil)-karbonil/-1-piperidinil]-propoxi)-benzoesav-metil-észter [(A14) vegyület]
6,97 g (30,5 mmol) 4-[3-klór-propoxi)-benzoesav-metil-észtert 100 ml vízmentes acetonban oldunk., hozzáadunk 16,0 g (107 mmol) porított nátrium-jodidot, és argon atmoszférában 4 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Ezután 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és Celite szűrőn leszűrjük. A szűrletet vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva sárga olaj alakjában megkapjuk a 4-(3-jód-propoxi)-benzoesav-metil-észtert.
7,08 g (19,7 mmol) (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon· •CF3CO2H, 6,50 g (20,3 mmol) 4-(3-jód-propoxi)-benzoesav-metil-észter, 3,41 g (40,6 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 100 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz keverékét argon atmoszférában 4 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet 150 etil-acetáttal hígítjuk, azután 50 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, kétszer 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk, így halványsárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 108-109,5°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C24H25N2O4S | |||
| képlet alapján): | 65,73 | 5,98 | 6,39 |
| mért | 65,44 | 6,06 | 6,34 |
• · · 4 · · · · · ·· • · · · · · · ······· · * ·· ··
15. Példa [(2-Benzotiazolil)-{1-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi]-4-piperidinil-metanon [(A15) vegyület]
7,0 g (19,5 mmol) (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon· •CF3CO2H, 4,01 g (20,0 mmol) 1-(3-klór-prpopoxi)-4-metoxi-benzol, 3,36 g (40,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 3,04 g (20,3 mmol) nátrium-jodod, 100 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz keverékét argon atmoszférában 4 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatva sárga szilárd anyagot kapunk. Ezt kromatográfiával (eluens: etil-acetát) majd etil-alkoholból történő átkristályosítással tisztítjuk, így halványsárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 114-115°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C23H25N2O3S | |||
| képlet alapján): | 67,29 | 6,38 | 6,82 |
| mért | 67,12 | 6,44 | 6,67 |
16. Példa
4-(5-[4-/(2-Benzotiazolil)-karbonil/-l-piperidinil]-pentoxi)-benzoesav-metil-észter [(A16) vegyület]
A vegyületet a 15. példa szerinti módon, 4-(5-klór-pentoxi)-benzoesav-metil-észter alkalmazásával állítjuk elő. A 4-(5-klór-pentoxi)-benzoesav-metil-észter metil-4-hidroxi-benzoátból és 1,3-dibróm-propánből állítható elő a J. Am. Chem. Soc.-bán [44, 2645 (1922)] leírt módszerrel.
• · « · • ·
• · *
17. Példa (2-Benzotiazolil)-{1-[3-(4-hidroxi-fenil)-propoxi]-4-piperidinil]-metánon [(A17) vegyűlet]
A vegyületet a 15. példa szerinti módon, 1-(3-klór-propoxi)-4-hidroxi-benzol alkalmazásával állítjuk elő. Az 1-(3-klór-propoxi) -4-hidroxi-benzolt úgy állíthatjuk elő, hogy 1-(3-klór-propoxi) -4-metoxi-benzolt (trimetil-szilil)-jodiddal kezelünk a J. Org. Chem.-ben [42, 3761 (1977)] leírt módszerrel.
18. Példa (2-Benzotiazolil)-{1-[3-(3-metil-fenil)-propoxi]-4-piperidinil}-metánon [(A18) vegyűlet]
A vegyületet a 15. példa szerinti módon, 1-(3-klór-propoxi)-3-metil-benzol alkalmazásával állítjuk elő. Az 1-(3-klór-propoxi)-3-metil-benzolt m-krzolból és 1,3-dibróm-propánból a J. Am. Chem. Soc.-ban [44, 2645 (1922)]. leírt módszerrel állíthatjuk elő.
19. Példa (2-Benzotiazolil)-{1-[3-(4 - fluor-fenil)-propoxi]-4-piperidinil}-metánon [(A19) vegyűlet]
A vegyületet a 15. példa szerinti módon, 1-(3-klór-propoxi)-4-fluor-benzol alkalmazásával állítjuk elő.
·· ···· ·« • · · « • ·· · · · · ·· ·· • · · · · · · ······« ·· ·· ··
20. Példa (2-Benzotiazolil)-[1-[3-(4-acetamido-fenil)-propoxi]-4-piperidinil]-metánon [(A20) vegyület]
3,45 g (9,6 mmol) (2-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon· •CF3CO2H, 2,20 g (9,66 mmol) 1-(3-klór-prpopoxi)-4-acetamido-benzol, 1,68 g (20,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 1,50 g (10,0 mmol) nátrium-jodod, 100 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz keverékét argon atmoszférában 24 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid—oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatva halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt etil-alkoholból átkristá-
| lyosítjva halványsárga szilárd anyag alakjában | megkapjuk | a cím | |
| szerinti vegyületet; olvadáspontja | 171-172°C. | ||
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C24H27N2O3S | |||
| képlet alapján): | 65,88 | 6,22 | 9,60 |
| mért | 65,62 | 6,22 | 9,60 |
21. Példa [2-(4-Klór-benzotiazolil)-karbonil]-1-piperidinil]-karbonsav1,1-dimetil-etil-észter [(A21) vegyület]
0,255 mmol 2-amino-4-klór-benztiazolt 325 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, és 130 ml 48 %-os hidrogén-bromid—oldatot adunk hozzá. 20 percig visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 0°C-ra hűtjük, 17,56 g (0,255 mmol) nátrium-nitritet adunk hozzá 90 ml vízben feloldva, miközben a hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. Ezen a hőmérsékleten • · · · ·· ·· · • ··· ··· ·· ·· • · · · · · · *······ ·· ·· ··
- 27 15 percig keverjük, majd (továbbra is hidegen tartva) erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadjuk 42,03 g (0,293 mmol) réz(I)-bromid, 86 ml 48 %-os hidrogén-bromid-oldat és 225 ml víz keverékéhez, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd vízfürdőn további 20 percig melegítjük. Ezután egy éjszakán át állni hagyjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiával tisztítjuk így 2-bróm-4-klór-benztiazolt kapunk.
14,79 mmol 2-bróm-4-klór-benztiazolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 6,5 ml (16,27 mmol) 2,5M hexános butil-lítium—oldatot, és -78°C-on 30 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 4,03 g (14,79 mmol) 4-{[(N-metoxi-N-metil)-amino]-karbonil} -1-piperidinil] -karbonsav- 1 , 1-dimetil-etil-észtert 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1,5 órán át -78°C-on keverjük, majd a jeges fürdőt eltávolítva 10 percig hagyjuk felmelegedni, azután a reakciót 100 ml telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk, és az elegyet további 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
···«
• · · ·
22. Példa [2-(4-Klór-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon · CFgCOoH [(A22) vegyület]
30,31 mmol 4-[2-(4-klór-benzotiazolil)-karbonil]-l-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észter és 75 ml trifluor-ecetsav keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és kezdődő csapadékkiválásig dietil-étert adunk hozzá. Ezután 0°C-on 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szüredéket dietil-éterrel mossuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
23. Példa [2-(4-Klór-benzotiazolil)-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil } -metánon [(A23) vegyület]
9,19 mmol [2-(4-klór-benzotiazolil)]-(4-piperidinil)-metánon· •CFgCC^H-t összekeverünk 2,07 g (9,64 mmol) 2-(4-metoxi-fenil)-etil-bromiddal, 3,33 g (24,1 mmol) kálium-karbonáttal és 35 ml dimetil-formamiddal. A reakcióelegyet egy éjszakán át körülbelül 90°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, azután etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegye és víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid—oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiával tisztítjuk, igy megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
• * · · ·· · · • ··· ··· ·· ·· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ··
24, Példa [2-(6-Metoxi-benzotiazolil)-karbonil]-1-piperidinil]-karbonsav1,1-dimetil-etil-észter [(A24) vegyület]
0,255 mmol 2-amino-6-metoxi-benztiazolt 325 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, és 130 ml 48 %-os hidrogén-bromid—oldatot adunk hozzá. 20 percig visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 0°C-ra hűtjük, 17,56 g (0,255 mmol) nátrium-nitritet adunk hozzá 90 ml vízben feloldva, miközben a hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. Ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd továbbra is hidegen tartva, erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadjuk 42,03 g (0,293 mmol) réz(I)-bromid, 86 ml 48 %-os hidrogén-bromid—oldat és 225 ml víz keverékéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiával tisztítjuk így 2-bróm-6-metoxi-benztiazolt kapunk.
14,79 mmol 2-bróm-6-metoxi-benztiazolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 6,5 ml (16,27 mmol) 2,5M hexános butil-lítium—oldatot, és -78°C-on 30 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 4,03 g (14,79 mmol) 4-{[(N-metoxi-N-metil)-amino]-karbonil]-1-piperidinil]-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észtert 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1,5 órán át -78°C-on keverjük, majd a jeges fürdőt eltávolítva 10 percig hagyjuk felmelegedni, azután a reakciót 100 ml telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk, és az elegyet további 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vi- ·«· ······ • ··· ··· ·« ·· • · · · · · · ··«···· ·· ·· ··
- 30 zes fázist etil-acetáttal extraháljuk.. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
25. Példa [2-(6-Metoxi-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon · CF^COpH [(A25) vegyület]
30,31 mmol 4 -[2-(6-metoxi-benzotiazolil)-karbonil]-1-piperidinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észter és 75 ml trifluor-ecetsav keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és kezdődő csapadékkiválásig dietil-étert adunk hozzá. Ezután 0°C-on 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szüredéket dietil-éterrel mossuk, igy megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
26. Példa
4-{3-[4-/2-(6-Metoxi-benzotiazolil)-karbonil/-l-piperidinil]-propoxi]-benzoesav-metilészter [(A26) vegyület]
9,19 mmol [2-(6-metoxi-benzotiazolil) ]-(4-piperidinil)-metánon · CF^CC^H-t összekeverünk 9,64 mmol 3-(4-metoxi-fenil)-propil-bromiddal, 3,33 g (24,1 mmol) kálium-karbonáttal és 35 ml dimetil- formamiddal . A reakcióelegyet egy éjszakán át körülbelül 90°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, azután etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegye és víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid— —oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiával tisztít• V *
• · ·»·· ··
- 31 juk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
27. Példa
4-{3-[4-/2-(6-Metoxi-benzotiazolil)-karbonil/-1-piperidinil]-propoxi]-benzoesav [(A27) vegyület]
0,233 mmol 4 -{3 -[4-/2-(6-metoxi-benzotiazolil)-karbonil/-1a piperidinil]-propoxi}-benzoesav-metilésztert 4 ml etil-alkoholban oldva 42 mg (10 mmol) lítium-hidroxiddal és 1 ml vízzel kezelünk. A reakcióelegyet addig keverjük nitrogén atmoszférában, míg a hidrolízis teljesen végbemegy, akkor az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot híg sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a cim szerinti vegyületet.
28. Példa [2-(6-fluor-benzotiazolil)-1-piperidinil]-karbonsav-!,1-dimetil-etil-észter [ (A28) vegyület]
0,255 mmol 2-amino-6-fluor-benztiazolt 325 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, és 130 ml 48 %-os hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 20 percig visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd 0°C-ra hűtjük, 17,56 g (0,255 mmol) nátrium-nitritet adunk hozzá 90 ml vízben feloldva, miközben a hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. Ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd továbbra is hidegen tartva, erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadjuk 42,03 g • · * ·**···
41« *4« ·«4 4 • 4 · · · 4* «44···· · « ··44
- 32 (0,293 mmol) réz(I)-bromid, 86 ml 48 %-os hidrogén-bromid-oldat és 225 ml víz keverékéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfíával tisztítjuk így 2-bróm-6-fluor-benztiazolt kapunk.
14,79 mmol 2-bróm-6-fluor-benztiazolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 6,5 ml (16,27 mmol) 2,5M hexános butil-lítium— -oldatot, és -78°C-on 30 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 4,03 g (14,79 mmol) 4-{[(N-metoxi-N-metil)-amino]-karbonil}-1-piperidinil]-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észtert 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1,5 órán át -78°C-on keverjük, majd a jeges fürdőt eltávolítva 10 percig hagyjuk felmelegedni, azután a reakciót 100 ml telített ammónium-klorid-oldattal befagyasztjuk, és az elegyet további 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfíával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
29. Példa [2-(6-Fluor-benzotiazolil)-(4-piperidinil)-metánon · CFoCCHH [(A29) vegyület]
30,31 mmol 4-[2-(6-fluor-benzotiazolil)-karbonil]-1-piperi- dinkarbonsav-1,1-(dimetil-etil)-észter és 75 ml trifluor-ecetsav keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet »·· • · « · · * <*·· «4·« • * 4 · · *4
4··· 4·· ·* ··4«
- 33 jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és kezdődő csapadékkiválásig dietil-étert adunk hozzá. Ezután 0°C-on 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szüredéket dietil-éterrel mossuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
30. Példa
2-{4-[/2-(6-Fluor-benzotiazolil)-karbonil/-l-piperidinil]-etoxi}-ecetsav-metilészter [(A30) vegyület]
9,19 mmol [2-(6-fluor-benzotiazolil)]-(4-piperidinil)-metánon ·CFgCC^H-t összekeverünk 9,64 mmol (karbo-metoxi)-(metoxi-etil)-kloriddal, 3,33 g (24,1 mmol) kálium-karbonáttal és 35 ml dimetil-formamiddal. A reakcióelegyet egy éjszakán át körülbelül 90°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, azután etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegye és víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
31. Példa
2-{4-[/2-(6-Fluor-benzotiazolil)-karbonil/-1-piperidinil]-etoxi]-ecetsav [(A31) vegyület]
0,233 mmol 4-{3-[4-/2-(6-fluor-benzotiazolil)-karbonil/-1-piperidinil]-etoxi]-ecetsav-metilésztert 4 ml etil-alkoholban oldva 42 mg (10 mmol) lítium-hidroxiddal és 1 ml vízzel kezelünk. A reakcióelegyet addig keverjük nitrogén atmoszférában, míg a hidrolízis teljesen végbemegy, akkor az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot híg sósav—oldattal megsavanyítjuk, és a vizes • · • «·« * · · · · · ·*· «4·* * V 4 » · ·· ···· ·*» ·« 4···
- 34 fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A fenti 1-31. példák alapján az alábbi vegyületek állíthatók elő:
2-{4-[/2-(4-Klór-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil-etoxi]-ecetsav-metil-észter;
2-{4-C/2-(4-klór-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil}-etoxi-ecetsav;
[2-(4-klór-benzotiazolil)]-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metánon;
4-{3-[4-/(2-[4-klór-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil]-propoxi}-benzoesav-metil-észter;
4-{3-[4-/(2-[4-klór-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil]-propoxi}-benzoesav;
2-[4-[/2-(4-metoxi-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil}-etoxi-ecetsav-metil-észter;
2-[4-[/2-(4-metoxi-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil}-etoxi-ecetsav;
[2-(4-metoxi-benzotiazolil])]-[1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metánon;
4-[3-[4-/(2-[4-metoxi-benzotiazolil])-karbonil/-l-piperidinil]-propoxi}-benzoesav-metil-észter;
4-[3-[4-/(2-[4-metoxi-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil]-propoxi}-benzoesav;
• ·
- 35 2- {4- [/2- (6-metoxi-benzotiazolil) /-karbonil] -1-piperidinil] -etoxi-ecetsav-metil-észter;
2-[4-[/2-(6-metoxi-benzotiazolil)/-karbonil-1-piperidinil}-etoxi-ecetsav;
[2-(6-metoxi-benzotiazolil])]-[1-[2-(4-metoxi-fenil) -etil] -4-piperidinil]-metánon;
4-[3-[4-/(2-[6-metoxi-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi]-benzoesav-metil-észter;
4-[3-[4-/(2-[6-metoxi-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi]-benzoesav;
2-[4-[/2-(4-metil-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil]-etoxi-ecetsav-metil-észtér;
2-[4- [/2-(4-metil-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil]-etoxi-ecetsav;
[2-(4-metil-benzotiazolil])]-[1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metánon;
4-[3-[4-/(2-[4-metil-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil]-propoxi]-benzoesav-metil-észter;
4-[3-[4-/(2-[4-metil-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi]-benzoesav;
2-[4-[/2-(6-metil-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil]-etoxi-ecetsav-metil-észter;
2-[4-[/2-(6-metil-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil]-etoxi-ecetsav;
[2-(6-metil-benzotiazolil])]-[1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metánon;
4-[3-[4-/(2-[6-metil-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi)-benzoesav-metil-észter;
··
- 36 4-{3-[4-/(2-[6-metil-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil]-propoxi}-benzoesav;
2-{4-[/2-(6-fluor-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil]-etoxi-ecetsav-metil-észter;
2-{4-[/2-(6-fluor-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil]-etoxi-ecetsav;
[2-(6-fluor-benzotiazolil])]-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metánon;
4-{3-[4-/(2-[6-fluor-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi]-benzoesav-metil-észter;
4-[3-[4-/(2-[6-fluor-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi]-benzoesav;
2-[4-[/2-(6-klór-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil-etoxi]-ecetsav-metil-észter;
2-[4-[/2-(6-klór-benzotiazolil)/-karbonil]-1-piperidinil]-etoxi-ecetsav;
[2-(4-klór-benzotiazolil) ] -[1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metánon;
4-[3- [4-/(2-[6-klór-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi}-benzoesav-metil-észter;
4-[3- [4-/(2-[6-klór-benzotiazolil])-karbonil/-1-piperidinil] -propoxi]-benzoesav;
A B reakcióvázlat egy általános szintézist mutat olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése etenilén-, hidroxi-metilén-, hidroxi- és fenilcsoporttal szubsztituált metin- vagy olyan metincsoport, amely hidroxicsoporttal és egy B heterogyűrűvel szubsztituált [-C(B)(OH)]. A B
- 37 reakcióvázlaton Y' jelentése fenilcsoport vagy (a) általános képletű vagy csoport, a többi szubsztituens jelentése pedig hacsak másképp nem jelöljük — a fenti.
Az a1) lépésben az alkalmas (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék karbonilcsoportját a szakmában ismert módszerekkel hidroxi-metilén-csoporttá redukáljuk.
Az egyik ilyen alkalmas módszer például az, hogy a (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot egy alkalmas oldószerben, például etil-alkoholban egy redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk.. A (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék és a redukálószer előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen a reakcióközegben. Bármelyik reagens enyhe feleslege a reakciót nem zavarja. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 1,5 óra. Ezen idő leteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a (7) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot a reakcióközegből vizes kezeléssel és szerves oldószeres extrakcióval ismert módon kinyerhetjük. A (7) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot a szakmában ismert módszerekkel — például a fenti A reakcióvázlat a) lépésében leírt átkristályosítással vagy kromatográfiával — tisztíthatjuk.
Az a^) lépésben az alkalmas (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék karbonilcsoportját a szakmában ismert módszerekkel etilén-csoporttá alakítjuk át.
Az egyik ilyen alkalmas módszer például az, hogy a (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban egy alkalmas iliddel, például (trifenil-foszfónium)-metiliddel reagáltatjuk. A (6) • · · · · · · ······· · · ·· ··
- 38 általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék és a (trifenil-foszfónium)-metilid előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen a reakcióközegben. Bármelyik reagens enyhe feleslege a reakciót nem zavarja. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 2 óra. Ezen idő leteltével a reakciót egy protonforrásul szolgáló anyaggal, például vízzel vagy telített, vizes ammónium-klorid— —oldattal befagyasztjuk. A kapott reakcióelegyet egy alkalmas oldószerrel, például dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A (8) általános képletű piperidinil- tiaciklikus származékot a szakmában ismert módszerekkel — például a fenti A reakcióvázlat a) lépésében leírt átkristályosítással vagy kromatográfiával — tisztíthatjuk.
Az a^) lépésben az alkalmas (6) általános képletű piperidinil- tiaciklikus származék karbonilcsoportját a szakmában ismert módszerekkel a megfelelő fenil-(tercier alkohol)- vagy tiaciklikus (tercier alkohol)-csoporttá alakítjuk át.
Az egyik ilyen alkalmas módszer például az, hogy a (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban egy alkalmas (I) általános képletű tiaciklikus lítium-származékkal vagy fenil-lítiummal reagáltatjuk. A (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék és az (I) általános képletű tiaciklikus lítium-származék vagy a fenil-lítium a reakcióelegyben előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen. Bármelyik reagens enyhe feleslege a reakciót nem zavarja. A reakcióidő körülbelül -90 és körülbelül -40° közötti, előnyösen körülbelül -78°C-os hőmérsék
létén körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 30 perc. Ezen idő leteltével a reakciót egy protonforrásul szolgáló anyaggal, például telített, vizes ammónium-klórid-oldattál vagy metanollal befagyasztjuk. A kapott reakcióelegyet egy alkalmas oldószerrel, például dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárít juk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A (9) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot a szakmában ismert módszerekkel — például a fenti A reakcióvázlat a) lépésében leírt átkristályosítással vagy kromatográfiával — tisztít hatjuk.
Egy másik módszer szerint az olyan (7), (8) és (9) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékokat, amelyekben R^ jelentése -(CH2)n~Z-(CH2)mCOR5 általános képletű csoport — ahol R5 jelentése hidroxilcsoport — vagy (b) általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése CO2R11 általános képletű csoport, ahol R^i jelentése hidrogénatom, a szakmában ismert módon, észterhidrolízissel állíthatjuk elő a megfelelő olyan (7), (8) vagy (9) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékból, amelyben jelentése -(CH2)n~Z-(CH2)mCOR5 általános képletű csoport — ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport — vagy (b) általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése C02R·]^ általános képletű csoport, ahol R-q jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A B reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők.
Az alábbiakban néhány tipikus példát sorolunk fel a B reakcióvázlat szerinti eljárásra. Ezek csak a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.
32. Példa g- {1- [2 - (4-metoxi-fenil) -etil] -4-piperidinil} -ct-fenil-2-benzotiazolil-metanol [(Bl) vegyűlet]
2,0 g (5,26 mmol) (2-benztiazolil)-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanont 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 3,16 ml (6,31 mmol), ciklohexán és dietil-éter elegyével készített 2,0M butil-lítium-oldatot, és -78°C-on 30 percig keverjük. Ezután a reakciót 100 ml telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként 75 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így egy sárga olajat kapunk. Ezt metilén-dikloridban feloldva aktívszénnel kezeljük, majd leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk,
| így fehér, elektrosztatikus por | alakj ában | megkapj uk | a cím sze |
| rinti vegyületet, olvadáspontja | 67-70°C. | ||
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C28H30N2°2s | |||
| képlet alapján): | 73 , 33 | 6, 59 | 6, 11 |
| mért | 72,73 | 6, 64 | 5,90 |
33. Példa α-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-2-benzotiazolilmetanol [(B2) vegyület]
3,0 g (7,88 mmol) (2-benztiazolil)-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanont 150 ml metanolban oldunk, 0°C-ra hűtjük, 597 mg (15,77 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, majd 1,5 órás keverés után további nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot víz és metilén-diklorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátból végzett átkristályosítással tisztítjuk, így fehér, pelyhes kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 127-129°C.
Elemanalízis eredmények:
számított (a C22H26N2°2S'θ'25H képlet alapján):
mért
| c% | H% | N% |
| 2° | ||
| 68,27 | 6,90 | 7,24 |
| 68, 30 | 6,89 | 7,25 |
34. Példa
2-{1-[1-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil]-etenil]-benzotiazolil [(B3) vegyület]
2,50 g (6,99 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromidot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 2,8 ml 2,50M hexános butil-litium—oldatot (6,99 mmol) adunk hozzá, és -10°C-ra hűtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 2,66 g (6,99 mmol) (2-benztiazolil)-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanont 50 ml víz mentes tetrahidrofuránban oldva. 2 órán át tartó keverés után a • ··· »·· ·« • · · · · · · ♦····♦· ·· ·« ··
- 42 reakciót vízzel befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként dietil-éter és hexán 50 %-os elegyet használjuk, így
| fehér por alakjában megkapjuk | a cím szerinti | vegyületet, olvadás- |
| pontja 84-85°C. | ||
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% N% |
| számított (a C23H25N2OS | ||
| képlet alapján): | 72,98 | 6,92 7,40 |
| mért | 72,92 | 7,01 7,28 |
A C reakcióvázlaton egy további általános szintézis látható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport. A reakcióváziaton — hacsak másképp nem jelöljük — minden szubsztituens jelentése a fenti.
Az a) lépésben a megfelelő (1) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyületet egy (10) általános képletű piperidinil-származékkal reagáltatjuk körülbelül -90 és körülbelül -50°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C-os hőmérsékleten. A reakciót rendszerint vízmentes körülmények között, egy alkalmas aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Bármelyik reagens enyhe feleslege a reakciót nem zavarja. A piperidinil-származék és benzimidazol-származék a reakcióelegyben előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 2 óra. Ezen idő leteltével a reakciót egy protonforrásul • · 4 · ···· · • · · · ··· · · ·· • · · « · · · •••••44 ·· ·» ··
- 43 szolgáló anyaggal, például telített, vizes ammónium-klorid-oldattal vagy metanollal befagyasztjuk. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd egy alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A (7) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot a szakmában ismert módszerekkel — például a fenti A reakcióvázlat a) lépésében leírt átkristályosítással vagy kromatográfiával — tisztíthatjuk.
Az adott esetben végrehajtható b) lépésben az alkalmas (7) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék hidroxi-metilén-csoportjának oxidálásával a megfelelő (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot kapjuk. Ezt a műveletet a szakmában ismert módszerekkel — például dimetil-szulfoxid, oxalil-klorid és trietil-amin alkalmazásával, Swern-oxidálással — hajthatjuk végre.
A (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot azután a fenti B reakcióvázlatnál leírt módon a megfelelő (7), (8) vagy (9) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékká alakíthatjuk át.
A C reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők. így például az 1-(2-fenil-etil)-4-piperidin-karboxaldehidet az 5,021,428 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismerteti.
Az alábbiakban néhány tipikus példát sorolunk fel a C reakcióvázlat szerinti eljárásra. Ezek csak a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.
• · · · · * ··· · · · · • · · ♦ · · • · · ·· · · ··
35. Példa α-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-benzo[b]tiofén-metanol [(Cl) vegyület]
2,21 g (16,38 mmol) benzo[b]tiofént 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 7,21 ml (18,02 mmol) 2,5M hexános butil-líti- um—oldatot, és -78°C-on 30 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 3,56 g (16,38 mmol) 1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil-karboxaldehidet 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakciót 10 ml metanollal befagyasztjuk, és a reakcióelegyet
100 ml telített ammónium-klorid—oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az öszszeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályositással tisztítjuk, így fehér, kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 178°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C22H25NOS | |||
| képlet alapj án) : | 75 , 17 | 7,17 | 3,98 |
| mért | 75,08 | 7,32 | 4,23 |
36, Példa (Benzo[b]tiofen-2-il)-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon [ (C2) vegyület]
4,22 g (33,28 mmol) oxalil-kloridot 200 ml metilén-dikloridban oldva és -78°C-ra hűtve argon atmoszférába helyezünk, cseppenként hozzáadunk 5,42 g (69,33 mmol) dimetil-szulfoxidot, és ··· ·
-78°C-on 15 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 9,75 g (27,73 mmol) α-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-2-benzo[b]tiofén-metanolt 150 ml dimetil-szulfoxidban oldva, -78°C-on 30 percig keverjük, azután 15,18 g (0,150 mól) trietil-amint adunk hozzá, és -78°C-on 1 órán át keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést még 1,5 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így fehér, pelyhes kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 129-130°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C22 H22NOS | |||
| képlet alapján): | 75,61 | 6,63 | 4,01 |
| mért | 75,46 | 6,63 | 3,87 |
| 37 . | Példa |
g-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-g-fenil-2-benzo[b]tiofén-metanol [ (C3) vegyület]
3,5 g (10,01 mmol) benzo[b]tiofen-2-il-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanont 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 6 ml (12 mmol), ciklohexán és dietil-éter elegyével készített 2,0M butil-lítium-oldatot, és -78°C-on 5 órán át keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 100 ml telített ammónium-klorid—oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, ehhez • · · ······ • ·· · ··« «· ·· • · · · · · « ······♦ ·· · · ·· eluensként etil-acetát és hexán 50 %-os elegyét alkalmazzuk.
Végül izopropil-alkoholból történő átkristályositással fehér, kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 144-146°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C28H29NOS | |||
| képlet alapján): | 78,65 | 6,84 | 3,28 |
| mért | 78,55 | 6,94 | 3,20 |
38. Példa α-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-3-benzo[b]tiofén-metanol [(C4) vegyület]
9,4 ml (23,46 mmol) 2,5M hexános butil-lítium—oldatot 100 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 5,0 g (23,46 mmol) 3-bróm-benzo[b]tiofént 50 ml vízmentes dietil-éterben oldva. A reakcióelegyet 78°C-on 30 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 5,10 g (23,46 mmol) 1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil-karboxaldehidet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Ezután 5 órán át 78°C-on keverjük, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk, és további 1 órán át keverjük. A reakciót 150 ml telített ammónium-klorid— —oldattaal befagyasztjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így piszkosfehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a cim szerinti vegyületet.
| - 47 - | « · • · · · 9 « • ·· · · 99 | • * · 9 9 999 ♦ · ·1 4 · 9 · • · 4 4 · 4 | |
| Elemanalízis eredmények: | c% | H% | N% |
| számított (a C22H25NOS | |||
| képlet alapján): | 75,17 | 7,17 | 3,98 |
| mért | 75,10 | 7,22 | 4,16 |
39. Példa (Benzo[b]tiofen-3-il)-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon [(C5) vegyület]
4,22 g (33,28 mmol) oxalil-kloridot 200 ml metilén-dikloridban oldva és -78°C-ra hűtve argon atmoszférába helyezünk, cseppenként hozzáadunk 5,42 g (69,33 mmol) dimetil-szulfoxidot, és -78°C-on 15 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 9,75 g (27,73 mmol) α-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-3-benzo[b] tiofén-metanolt 150 ml dimetil-szulfoxidban oldva, -78°C-on 30 percig keverjük, azután 15,18 g (0,150 mól) trietil-amint adunk hozzá, és -78°C-on 1 órán át keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést még 1,5 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így őzbarna por anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 110-112°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C22H23N(3S | |||
| képlet alapján): | 75,61 | 6,63 | 4,01 |
| mért | 75,66 | 6,74 | 3,98 |
* · 4 · β · · 4 · • ·· · ··« ·· ·· • « · · · · « «····*· ·« ·· ··
40. Példa α-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-tiofén-metanol [(C6) vegyület]
10,0 g (46,02 mmol) 1-(2-fenil-etil)-4-piperidin-karboxalde hidet 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon at moszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 46,02 ml (46,02 mmol) IM tetrahidrofurános 2-lítium-tiofén—oldatot, és
-78°C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakciót telített ammónium
-klorid—oldattal befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldó szert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Végül ciklohexánból történő átkristályosítással fehér, kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja
123-125°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C28H23NOS | |||
| képlet alapján): | 71,72 | 7,69 | 4,65 |
| mért | 71,76 | 7,88 | 4,57 |
| 41. | Példa |
(Tiofen-2-il)-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanol [(C7) vegyület]
1,23 g (9,67 mmol) oxalil-kloridot 100 ml metilén-dikloridban oldva és argon atmoszférába helyezve -78°C-ra hűtünk, cseppenként hozzáadunk 1,43 ml dimetil-szulfoxidot, és 15 percig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 2,43 g (8,06 mmol) a-[l
-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-2-tiofén-metanolt 100 ml metilén « · « < · ··· «<t ·· • · · ♦ · · · ···* ««« «4 ·« ·»
- 49 -dikloridban oldva, -78°C-on 30 percig keverjük, azután 6,07 ml trietil-amint adunk hozzá, és -78°C-on 30 percig keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmér sékletre felmelegedni. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot víz és metilén-diklorid között megosztjuk. A szerves fázisokat összeöntjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárít juk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így fehér, kristályos szilárd
| anyag alakjában megkapjuk a cím | szerinti | vegyületet; | olvadáspont- |
| ja 77-79°C. | |||
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C18H2]_NOS | |||
| képlet alapján): | 72,20 | 7,07 | 4,68 |
| mért | 72,13 | 7,18 | 4,61 |
| 42. | Példa | ||
| α-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-2-tiazol-metanol | [(C8) veovü- |
let]
Ezt a vegyületet a 29. példa szerinti módon állítjuk elő
2-lítium-tiazol alkalmazásával.
43. Példa (2-tiazolil)-[1- (2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon [(C9) vegyület]
Ezt a vegyületet a 30. példa szerinti módon állítjuk elő a-[1- (2-fenil-etil)-4-piperidinil]-2-tiazol-metanol alkalmazásá val .
*·· *·«<· • ·♦· ··· ·» • · · » · Λ ······* ·· ··
A D reakcióvázlaton egy további általános szintézis látható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése karbonilcsoport. A reakcióvázlaton E jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NÍOCH^JCH-j képletű csoport, és a többi szubsztituens jelentése — hacsak másképp nem jelöljük — a fenti .
Ezt például úgy hajtjuk végre, hogy egy alkalmas (1) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyületet körülbelül -90 és körülbelül -50°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C-os hőmérsékleten egy (11) általános képletű piperidinil-származékkal reagáltatunk. A reakciót rendszerint vízmentes körülmények között, egy alkalmas aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Bármelyik reagens enyhe feleslege a reakciót nem zavarja. A piperidinil-származék és benzimidazol-származék a reakcióelegyben előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 1 óra. Ezen idő leteltével a reakciót egy protonforrásul szolgáló anyaggal, például telített, vizes ammónium-klórid—oldattal vagy metanollal befagyasztjuk. A kapott reakcióelegyet egy alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot a szakmában ismert módszerekkel — például a fenti A reakcióvázlat a) lépésében leírt átkristályositással vagy kromatográfiával — tisztíthatjuk.
A (6) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékot azután a fenti B reakcióvázlatnál leírt módon a megfelelő (7) , ·· ···* ·· *· «· • w * ·»**·» « ··· ··* ·· v« • * · · · A * *·*» ··· ·♦ «« ·« (8) vagy (9) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékká alakíthatjuk át.
A D reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők. így például az 1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidin-karbonsav-metil-észter leírása megtalálható a következő irodalmi helyen: [J. Org. Chem., 55, 1399 (1990)] .
Az alábbiakban néhány tipikus példát sorolunk fel a D reakcióvázlat szerinti eljárásra. Ezek csak a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.
44. Példa (2-Benzotiazolil)-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}metánon [ (Dl) vegyület]
3,41 g (25,24 mmol) frissen desztillált benzotiazolt 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, argon atmoszférában -78°C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 15,14 ml 2,5M hexános butil-lítium—oldatot (37,86 mmol), és rövid ideig -78°C~on keverjük. Cseppenként hozzáadunk 7,0 g (25,24 mmol) {1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-karbonsav-metil-észtert 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és egy órán át 78°C-on keverjük. Ezután a reakciót 5 ml metanollal befagyasztjuk, és a reakcióelegyet 100 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd leszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Végül *· ···< ·<» ·· ·· *·* ··«*·» • ··· ··· ·· ·« • · · · · · >
···· ··· 99 99 99 ciklohexánból történő átkristályosítással halványsárga por alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 118-120°C.
Ugyanez a vegyület a 10. példa szerinti módon is előállítható .
Az E reakcióvázlaton egy további általános szintézis látható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése egy olyan B heterogyűrűvel szubsztituált hidroxi-metincsoport, ahol B megegyezik az (I) általános képletű vegyület tiaciklikus részével. A reakcióvázlaton E' jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a többi szubsztituens jelentése pedig — hacsak másképp nem jelöljük — a fenti.
A reakcióvázlat szerint egy (13) általános képletű bisz(tiaciklikus) tercier alkohol-származék előállítására egy alkalmas (1) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyületet a megfelelő (12) általános képletű piperidinil-származékkal reagáltatunk.
Ezt például úgy hajtjuk végre, hogy az alkalmas (1) általános képletű tiaciklikus lítium-vegyületet körülbelül -90 és körülbelül -50°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C-os hőmérsékleten érintkezésbe hozzuk a (12) általános képletű piperidinil-származékkal. A reakciót rendszerint vízmentes körülmények között, egy alkalmas aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A piperidinil-származék és a tiaciklikus lítium-vegyület a reakcióelegyben előnyösen körülbelül 1:2 arányban van jelen. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 2 óra. Ezen idő leteltével a reakciót egy protonforrásul szolgáló anyaggal, például telített, vizes ammónium-klórid—oldattal vagy metanollal befagyasztjuk. A kapott reakcióelegyet egy alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A (13) általános képletű bisz(tiaciklikus) tercier alkohol-származék a szakmában ismert módszerekkel — például a fenti A reakcióvázlat a) lépésében leírt átkristályosítással vagy kromatográfiával — tisztítható.
Egy másik módszer szerint az olyan (13) általános képletű bisz (tiaciklikus) tercier alkohol-származékokat, amelyekben Rjelentése -(CH2)n-Z-(CH2)mCORg általános képletű csoport — ahol Rg jelentése hidroxilcsoport — vagy (b) általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése -CO2R11 általános képletű csoport, ahol R·^ jelentése hidrogénatom, a szakmában ismert módon, észterhidrolizálással állíthatjuk elő a megfelelő olyan (13) általános képletű bisz(tiaciklikus) tercier alkohol-származékból állítjuk elő, amelyben Rj^ jelentése - (CH2) n-Z-(CH2) mCORg általános képletű csoport — ahol Rg jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport — vagy (b) általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése -CO2Rn általános képletű csoport, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az E reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők.
Az alábbiakban néhány tipikus példát sorolunk fel az E reakcióvázlat szerinti eljárásra. Ezek csak a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolj ák.
45. Példa α-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-a-(tiofen-2-il)-2tiofén-metanol [(El) vegyület]
4,0 g (14,42 mmol 1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidin-karbonsav-metil-észtert 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva argon atmoszférában -78°C-ra hűtünk, cseppenként hozzáadunk 14,42 ml (14,42 mmol) 1M tetrahidrofurános 2-lítium-tiofén—oldatot, és -78°C-on 2 órán át keverjük, majd további 14,42 ml (14,42 mmol) 1M tetrahidrofurános 2-lítium-tiofén—oldatot adunk hozzá, és -78°C-on újabb 2 órán át keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót 100 ml telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Végül etil-acetátból történő átkristályosítással fehér, pelyhes anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 153-155°C.
| Elemanalízis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C23H27NO2S2 | |||
| képlet alapján): | 66,79 | 6, 58 | 3,39 |
| mért | 66,68 | 6,40 | 3,49 |
46, Példa α-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil] -a-(2-tiazolil)-2-tiazol-metanol Í(E2) vegyület]
Ezt a vegyületet a 34. példa szerinti módon állítjuk elő 2-lítium-tiazol alkalmazásával.
47. Példa g-(1- [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil] -a-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-(benzo[b]tiofén-metanol [(E3) vegyület]
10,0 g (74,5 mmol) benzo[b]tiofént 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva argon atmoszférában -78°C-ra hűtünk, cseppenként hozzáadunk 32,79 ml (81,97 mmol) butil-lítiumot, és rövid ideig keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 20,67 g (74,52 mmol) 1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidin-karbonsav-metil-észtert 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1,5 órán át -78°C-on keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítva (eluens: etil-acetát és hexán 50 %-os elegye) és izopropil-alkoholból át-
| kristályosítva fehér szilárd anyag | alakj ában | megkapjuk | a cím |
| szerinti vegyületet; olvadáspontja | 168-179°C. | ||
| Elemanalizis eredmények: | C% | H% | N% |
| számított (a C23H25NO2S | |||
| képlet alapján): | 72,79 | 6,64 | 3,69 |
| mért | 72,34 | 6, 15 | 2,63 |
- 56 Az F reakcióvázlaton egy további általános szintézis látható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése egy fenilcsoporttal szubsztituált hidroxi-metincsoport. A reakcióvázlaton — hacsak másképp nem jelöljük — minden szubsztituens jelentése a fenti.
A reakcióvázlat szerint például a megfelelő (I) általános képletű tiaciklikus lítium-származék oldatát körülbelül -90 és körülbelül -50°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C-os hőmérsékleten érintkezésbe hozzuk a (14) általános képletű piperidinil-
- származékkal. A reakciót rendszerint vízmentes körülmények között, egy alkalmas aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A piperidinil-származék és a tiaciklikus lítium-vegyület a reakcióelegyben előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségben van jelen. Bármelyik reagens enyhe feleslege a reakciót nem zavarja. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 2 óra.. Ezen idő leteltével a reakciót egy protonforrásul szolgáló anyaggal, például telített, vizes ammónium-klórid—oldattal vagy metanollal befagyasztjuk. A kapott reakcióelegyet egy alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A (15) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származék a szakmában ismert módszerekkel — például a fenti A reakcióvázlat a) lépésében leírt átkristályosítással vagy kromatográfiával — tisztítható.
Egy másik módszer szerint az olyan (15) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékokat, amelyekben R4 jelentése -(CH2)n-Z-(CH2)mCOR5 általános képletű csoport — ahol R5 jelen57 tése hidroxilcsoport — vagy (b) általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése -CO2Rn általános képletű csoport, ahol R·^ jelentése hidrogénatom, a szakmában ismert módon, észterhidrolizálással állíthatjuk elő a megfelelő olyan (15) általános képletű piperidinil-tiaciklikus származékból, amelyben Rj_ jelentése -(CH2)n-Z-(CH2)mCOR5 általános képletű csoport — ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport — vagy (b) általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése -CO2Rj_j_ általános képletű csoport, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az F reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakmában jártasak számára könnyen hozzáférhetők. így például a fenil-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanon*HCl és az α-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-fenil-metanol·HC1 ismertetése megtalálható az 5,021,428 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában.
Az alábbiakban néhány tipikus példát sorolunk fel az F reakcióvázlat szerinti eljárásra. Ezek csak a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolj ák.
48. Példa g-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-g-fenil-2-tiofén-metanol [(FI) vegyület]
5,0 g (15,16 mmol) fenil-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metánon·HCl-t összekeverünk 100 ml IN nátrium-hidroxid—oldattal és 250 ml metilén-dikloriddal, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az i
összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így fenil-[ 1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanont kapunk.
4,45 g (15,16 mmol) fenil-[1-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-metanont 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva argon atmoszférában -78°C-ra hűtünk, cseppenként hozzáadunk 15,16 ml (15,16 mmol) 1M tetrahidrofurános 2-lítium-tiofén—oldatot, és -78°C-on 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakciót telített ammónium-klorid—oldattal befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szántjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként etil-acetát és hexán 50 %-os elegyét alkalmazzuk, így fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet; olvadáspontja 143-144°C.
Elemanalízis eredmények: számított (a C24H27NOS képlet alapján): mért
| c% | H% | N% |
| 76,35 | 7,21 | 3,71 |
| 76,34 | 7,32 | 3 , 59 |
49. Példa α- [1- (2-fenil-etil) -4-piperidinil] -a-fenil-2-tiazol-metanol [ (F2) vegyület]
Ezt a vegyületet a 37. példa szerinti módon állítjuk elő
2-lítium-tiazol alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületek nem szedatív hatású H4 antihisztaminként és mediátor-felszabadító inhibitorként használ• ··
- 59 hatók, így alkalmasak sokféle allergiás betegség kezelésére — mint például allergiás nátha, szénanátha, allergiás dermatózisok (gyulladás nélküli bőrbetegségek) -mint csalánkiütés, atópiás (veleszületett allergiás túlérzékenységi) dermatitis, kontakt dermatitis — , ételtől vagy gyógyszertől eredő gasztrointesztinális (gyomor-bélrendszeri) allergiák, allergiás tüdőbetegségek, a szem allergiás megbetegedései, rovarcsípések, anafilaxis (allergiás sokk) — valamint a bronchospasmus (a hörgők görcse) gátlására. A tünetek és betegségek enyhíthetők oly módon, hogy az arra rászoruló paciensnek az (I) általános képletű vegyületből a betegség vagy a tünetek kezelése szempontjából hatásos — például antiallergénként hatásos — mennyiséget adunk be.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek egyben a szerotonin 5HT2 antagonistái is, felhasználhatók egy sor olyan betegség és állapot kezelésére, mint szorongás, variant angina, anorexia nervosa (pszichés eredetű étvágytalanság), Raymond-szindróma, claudicatio intermittens (időszakos sántítás), koronáriás vagy perifériás vazospasmus (érgörcs). Ezek a vegyületek felhasználhatók továbbá a késői restenosis kezelésére és az atherosclerosis kifejlődésének gátlására. A szóbanforgó vegyületek gátolják a vaszkuláris simaizomsejtek hiperpláziáját (szövetszaporodás). Az ilyen állapot kifejlődésének megelőzésére a vegyületeket profilaktikusan kell beadni. Ezek a tünetek és betegségek enyhíthetők oly módon, hogy az arra rászoruló paciensnek az (I) általános képletű vegyületből a betegség vagy a tünetek kezelése szempontjából hatásos — például szorongásoldóként, angina vagy anorexia elleni szerként hatásos — mennyiséget adunk be. Ez úgy is definiálható, mint az a mennyiség, amely hatásos egy olyan paciens
- 60 kezelésében, aki egy, az 5HT2 receptorok antagonizálására reagáló betegségben szenved. Ez a mennyiség beleesik abba a dózistartományba, amelyen belül a vegyületek szerotonin 5HT2 antagonista hatásukat kifejtik.
Az (I) általános képletű vegyületek antiallergiás szerként való használhatóságának kimutatására alkalmas például a következő vizsgálati eljárás: Egy 10 tengerimalacból álló csoportnak a vizsgált vegyületbői orálisan beadunk körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti mennyiséget. Egy szintén 10 tengerimalacból álló kontrollcsoportnak azonos térfogatú hordozóanyagot (egy 0,5 % metil-cellulózt és 1 % etil-alkoholt tartalmazó oldatot) adunk be orálisan. Mindkét csoportot érzéstelenítjük, és a hátrészüket leborotváljuk. Egy óra elteltével mindkét csoportnak 1 ml, 1 % Evans Blue Dye-t tartalmazó intrvénás injekciót adunk be a juguláris vénába. Közvetlenül a festékinjekció beadása után a hisztamin-kiütések előidézésére mindkét csoport egyedeinek gg/0,l ml hisztamin-difoszfátot injektáltunk be intradremálisan a háti részen. 20 perccel a hisztamin injekció beadása után az állatokat leöl·jük, és a kiütéses felület átmérőjéből kiszámítjuk annak területét. Egy vegyületet akkor tekintünk antihisztamin hatásúnak, ha a hatóanyaggal kezelt csoportban a kiütéses terület statisztikusan kisebb, mint a kontrollcsoportban.
Az (I) általános képletű vegyületek antiallergiás hatásának vizsgálatára bármely más módszert is alkalmazhatunk. Ilyenek például a Van Rossum, J. M. [Arch.Int.Pharmacodyn. 143: 299 (1963)] által leírt valamint a Chang, R. S. L. és munkatársai Histamine receptors in Brain Labeled with [-^H] Mepyramine ( [^H] Mepiraminnal jelzett hisztamin H]_ receptorok az agyban) • ·
- 61 című cikkében [Eur.J.Pharmacol. 48:463-464 (1978)] szereplő módszerek. A mediátor-felszabadítás gátlása vizsgálható az irodalomban megadott módszerek szerint, ezek egyikét például Yanagihara, Y., Abe, T., Kuroda, T. és Shida, T. írták le [Immunopharmacological actions of the new antiallergic drug butil 3'-(lH-tetrazol-5-yl)oxamilate (A butil-3'-(lH-tetrazol-5il)-oxamilát, egy új antiallergikum immunofarmakológiás hatásai) [Arzneim.-Forsch 38: 80-83 (1988)].
Hasonlóképpen, az (I) általános képletű vegyületek 5HT2 antagonizmusának vizsgálatára bármely alkalmas módszert használhatunk. A vegyületeknek az a képessége, hogy a antagonizálják a szerotonin kötődésédét az 5HT2 receptorokon, a Peroutka és munkatársai [Mól. Pharmacol., Vol. 16, pp. 687-699 (1979)] által leírt spiroperidol kötődési vizsgálattal mutatható ki. Ebben a vizsgálatban az 5HT2 receptorokat egyrészt [^H] spiroperidol (olyan anyag, amely specifikus affinitást mutat a receptor irányában) , másrészt a vizsgált vegyület hatásának tesszük ki. Az, hogy milyen mértékben csökken a pH] spiroperidol kötődése a recptorhoz, mutatja a vizsgált vegyület affinitását az 5HT2 receptor irányában.
A Friedman és munkatársai [Psychopharmacol., Vol. 3, pp. 89-92 (1979)] által leírt 5-DMT fejrángási vizsgálattal kimutatható, hogy a vegyületek az agyban milyen mértékben képesek az 5HT2 in vivő antagonizálására. Az 5-metoxi-N,N-dimetil-triptamin (DMT) egereknek beava jellegzetes fejrángást idéz elő. E vizsgálat során az egereknek 5-DMT-t és vizsgált vegyületetet adunk be. Ha a fejrángás elmarad, azt azon tény jelének tekintjük, hogy a vizsgált vegyület képes az 5HT2 receptor in vivő antagonizálásá• ·
- 62 • * ' ra.
Az (I) általános képletű vegyületek antiallergikumként hatásos mennyisége függ a kezelendő betegségtől, annak súlyosságától, a paciens állapotától, a beadás módjától, és egy sor egyéb, a szakmában jártasak által jól ismert körülménytől. Az (I) általános képletű vegyületek antiallergikumként hatásos napi mennyisége általában körülbelül 0,01 mg/kg és 120 mg/kg közé esik. Ez a dózis — a várt eredménytől függően — naponta többszöri adagokra osztható. Ugyanilyen dózisokat alkalmazunk, ha a vegyületet külön antihisztaminként vagy külön mediátorfelszabadító inhibitorként használjuk.
Hasonlóképpen, az a dózistartomány, amelyben ezek a vegyületek a szerotoninnak az 5HT2 receptorra gyakorolt hatását blokkolni képesek, függhet a beadandó vegyülettől, a kezelendő betegségtől vagy állapottól és annak súlyosságától, a pacienstől, annak egyéb, egyidejűleg meglévő betegségeitől, és az adott esetben egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógykezelés(ek)tői. Általában azonban ezek a vegyületek 5HT2 antagonista hatásukat a körülbelül 0,001 mg/testtömeg-kg/nap és körülbelül 4,0 mg/testtömeg-kg/nap közötti dózistartományban fejtik ki. Ezen hatások elérésére a vegyületeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan.
A hatásosság azt jelenti, hogy a vegyület képes a betegség súlyosságát csökkenteni vagy a tüneteket enyhíteni, vagy profilaktikusan (a betegség megelőzésére) alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületeket az ilyen kezelésre rászoruló paciensnek beadjuk. A paciens egy emlőst jelent, mint például tengerimalac vagy egyéb rágcsáló, kutya, macska vagy ember. A beadást végezhetjük bármely, a szakmában ismert módon, • · · ·
- 63 például orálisan, bukkálisan, szublingválisan (nyelv alá) , parenterálisan, helyileg, oftalmikusan (szembe) vagy inhaláció útján.
A gyógyszerkészítmények a szakmában ismert módszerekkel állíthatók elő. Rendszerint a vegyületnek egy adott betegség kezelése szempontjából hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverjük.
*
Orális beadáshoz a vegyületekből formulálhatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, tablettákat, cukorkákat, porokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A szilárd egységdózisformák lehetnek közönséges zselatin-típusú kapszulák — amelyek tartalmazhatnak például felületaktív anyagokat, csúsztatószereket és inért töltőanyagokat, mint laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő — vagy a hatóanyagot késleltetetten leadó készítmények. Egy másik megvalósításban az (I) általános képletű vegyületeket hagyományos tablettabázisokkal — mint laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő — valamint kötőanyagokkal — mint akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin —, dezintegránsokkal (a tabletta szétesését elősegítő szerek), — mint például burgonyakeményítő vagy alginsav — és csúsztatószerekkel· — mint sztearinsav vagy magnézium-sztearát — tablettává formázzuk. A folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatóanyagot egy, a szakmában ismert, gyógyászatilag elfogadható vizes vagy nemvizes oldószerben — amely szuszpendáló, édesítő, ízesítő vagy tartósítószereket is tartalmazhat — feloldjuk.
Parenterális beadáshoz a vegyületeket egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagban feloldjuk, és oldat vagy szuszpenzió alakjában adjuk be. Az alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok közé tartozik például a víz, sóoldatok, a dextróz-
és fruktóz-oldatok, etil-alkohol, továbbá állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag tartósítószereket, puftereket vagy egyéb, a szakmában ismert adalékanyagokat is tartalmazhat.
Nazális beadáshoz a vegyűleteket egy fiziológiailag elfogadható gyógyászati hordozóanyagban feloldjuk, és oldat alakjában adjuk be. Az ecélra alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok közé tartozik például a víz, továbbá sóoldatok és vizes-alkoholos oldatok. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag tartósítószereket, puffereket vagy egyéb, a szakmában ismert adalékanyagokat is tartalmazhat.
Helyi alkalamazáshoz a vegyűleteket egy e célra alkalmas hordozóanyagba dolgozzuk be a szakmában ismert módszerekkel. Helyi alkalmazás céljára megfelelő hordozóanyagok például az olajos gyógyszerkészítmény-bázisok, mint fehér vazelin, abszorpciós bázisok, mint hidrofil petrolátum, és vízoldható bázisok, mint polietilénglikol kenőcs. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmény hordozóanyaga tartósítószereket, puftereket vagy egyéb, a szakmában ismert adalékanyagokat is tartalmazhat.
Inhalációs kezeléshez a vegyűleteket egy fluorozott szénhidrogén hajtóanyagot tartalmazó vizes-alkoholos oldószerbe dolgozzuk be, és egy alkalmas, a szakmában ismert inhaláló készülékbe töltve csomagoljuk.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület — aholY jelentése karbonil-, etenilén-, hidroxi-metilén-, hidroxi- és fenilcsoporttal szubsztituált metincsoport vagy -C(B)(OH) általános képletű csoport, ahol B jelentése (a) általános képletű csoport, ésY a heterogyűrű 2-es vagy 3-as pozíciójához kötődik, és ha Y jelentése -C(B)(OH) általános képletű csoport, akkor Y a 2' vagy 3' pozícióhoz kötődik;X és X' jelentése azonos vagy különböző, éspedig szénatom, metilidincsoport vagy nitrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y a 3 vagy 3' pozícióban kötődik, akkor mind X, mind pedig X' jelentése szénatom, ha pedig Y a 2 vagy 2' pozícióban kötődik, akkor X és X' jelentése azonos vagy különböző, éspedig metilidincsoport vagy nitrogénatom;R-L jelentése -(CH2)n-Z-(CH2)mCOR5, -C(O)Rg vagy (b) általános képletű csoport;R2, Rg, R2< és Rg< jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és Rg illetve R2. és Rg< egy-egy — adott esetben egy R4 illetve R41 csoporttal szubsztituált — fenilcsoportot képezhetnek azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak;Z jelentése kötés, oxigén- vagy kénatom;- 66 R4 és R4· jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogén-, klór-, fluoratom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;R5 jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NRgR7 általános képletű csoport;Rg és R7 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alk.oxicsoport;Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy hidroxilcsoport, klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NHC(O)R-]_q vagy -C02Rh általános képletű csoport;R10 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0 és 3 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése kötéstől eltérő, akkor n értéke 2 vagy 3;m értéke 1 és 3 közötti egész szám;d értéke 1 és 5 közötti egész szám; és e értéke nulla vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha e értéke1, akkor d értéke 2 és 5 közötti egész szám; ésX jelentése nitrogénatom, vagy R2 és Rg egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak; vagy X jelentése nitrogénatom, és R2 és Rg egy fenilgyűrut képez azon atomokkal együtt, • · · **·«·· • ··· ♦ ·· ·· ·· • · · · · · · ···· ··· «β ·« ··- 67 amelyekhez kapcsolódnak — valamint optikai izomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és R2 egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése nitrogénatom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol jelentése (b) általános képletű csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol d értéke 2, e értéke nulla, és Rg jelentése -CC^R^ általános képletű csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és R3 egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, és X jelentése nitrogénatom.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és Rg egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, és X jelentése metincsoport vagy szénatom.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése metincsoport vagy szénatom.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Y jelentése karbonilcsoport.
- 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Y jelentése hidroxi-metilén-csoport.
- 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó [2-(benzotiazolil]-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-metánon és bármely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sója.• < · *««»«« « ··* *·· ·* *· « · « * · · · ·♦·· ··* ·« *« ·«
- 12. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása allergiás betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amelyek az 5HT2 receptor antagonizálására reagálnak.
- 15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása gyógyszerként.
- 16. Eljárás egy (3) képletű vegyület felhasználására (I) általános képletű vegyület — aholY jelentése karbonil-, etenilén-, hidroxi-metilén-, hidroxi- és fenilcsoporttal szubsztituált metincsoport vagy -C(B)(OH) általános képletű csoport, ahol B jelentése (a) általános képletű csoport, ésY a heterogyűrű 2-es vagy 3-as pozíciójához kötődik, és, ha Y jelentése -C(B)(OH) általános képletű csoport, akkor Y a 2' vagy 3' pozícióhoz is kötődik;X és X' jelentése azonos vagy különböző, éspedig szénatom, metilidincsoport vagy nitrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Y a 3 vagy 3' pozícióhoz kötődik, akkor mind X, mind pedig X' jelentése szénatom, ha pedig Y a 2 vagy 2' pozícióhoz kötődik, akkor X és X' jelentése azonos vagy különböző, éspedig metilidincsoport vagy nitrogénatom;·« ···♦ ·· ·· ·· • · · * · * « « φ r ·«· 999 99 »»V · 4 * Φ · · ••·· ·♦· ♦· ·· ··- 9R]_ jelentése -(CH2)n-Z-(CH2)mCORg, -C(O)Rg vagy (b) általános képletű csoport;R2, Rg, R2' és Rg> jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és Rg illetve R2> és Rg· egy-egy — adott esetben egy R4 illetve R4> csoporttal szubsztituált — fenilcsoportot képezhet azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak ;Z jelentése kötés, oxigén- vagy kénatom;R4 és R4> jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogén-, klór-, fluoratom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;Rg jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NRgR7 általános képletű csoport;Rg és R7 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy hidroxilcsoport, klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil-csoport, -NHC(O)Rj_q vagy ~CO2Rj_i általános képletű csoport;R10 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;Rj! jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0 és 3 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy ha Z jelentése kötéstől eltérő, akkor n értéke 2 vagy 3;• ··· ··· ·· «» • * · ♦ * - « ··♦. ··· »· ,· ·· m értéke 1 és 3 közötti egész szám;d értéke 1 és 5 közötti egész szám; és e értéke nulla vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha e értéke1, akkor d értéke 2 és 5 közötti egész szám; ésX jelentése nitrogénatom, vagy R2 és Rg egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak; vagy X jelentése nitrogénatom, és R2 és Rg egy fenilgyűrűt képez azon atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak — valamint optikai izomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (4) általános képletű vegyület előállítására — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — egy (3) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk;b) adott esetben egy (6) általános képletű vegyület előállítására — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — a (4) általános képletű vegyületet egy alkalmas bázis jelenlétében egy R1'-Hal általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatjuk;c) adott esetben egy (7) általános képletű vegyület előállítására — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — a (4) általános képletű vegyület karbonilcsoportját egy redukálószerrel redukáljuk;d) adott esetben egy (8) általános képletű vegyület előállítására — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — a (4) általános képletű vegyület karbonilcsoportját eteniléncsoporttá alakítjuk át oly módon, hogy a (7) általános képletű vegyületet ·· ···· ·· «· ·· » · · *··»«* • ν·4 ·♦· ·· ·· • · · · * · · ···· ··· ·· ·· ·4- 71 egy alkalmas ilid-származékkal reagáltatjuk;e) adott esetben egy (9) általános képletű vegyület előállítására — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és Y' jelentése fenilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben a szubsztituensek jelentése szintén a fenti — a (6) általános képletű vegyület karbonilcsoportját fenil-(tercier alkohol)- vagy tiaciklikus (tercier alkohol)-csoporttá alakítjuk át oly módon, hogy a vegyületet fenil-lítiummal vagy egy (1) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; vagyf) adott esetben az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83565892A | 1992-02-13 | 1992-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402352D0 HU9402352D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT71097A true HUT71097A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=25270117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402352A HUT71097A (en) | 1992-02-13 | 1993-01-15 | Piperidinyl-heterocyclic derivatives, containing sulphur pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5371093A (hu) |
| EP (1) | EP0626968B1 (hu) |
| JP (1) | JP3357879B2 (hu) |
| KR (1) | KR100269756B1 (hu) |
| AT (1) | ATE206119T1 (hu) |
| AU (1) | AU669156B2 (hu) |
| CA (1) | CA2129995C (hu) |
| DE (1) | DE69330823T2 (hu) |
| DK (1) | DK0626968T3 (hu) |
| ES (1) | ES2163407T3 (hu) |
| FI (1) | FI943727A (hu) |
| HU (1) | HUT71097A (hu) |
| MX (1) | MX9300603A (hu) |
| NO (1) | NO305247B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ249286A (hu) |
| PT (1) | PT626968E (hu) |
| WO (1) | WO1993016081A1 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW263504B (hu) * | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| US5523308A (en) * | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Costanzo; Michael J. | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5869497A (en) * | 1996-03-15 | 1999-02-09 | Eli Lilly And Company | Method of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis |
| CA2249652A1 (en) * | 1996-03-15 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method of treating common cold or allergic rhinitis |
| US5886003A (en) * | 1996-03-25 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or ameliorating the symptoms of venomous bites and stings |
| GB9725541D0 (en) * | 1997-12-02 | 1998-02-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino-benzothiazole derivatives |
| ES2165274B1 (es) | 1999-06-04 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| DE19939756A1 (de) * | 1999-08-21 | 2001-02-22 | Merck Patent Gmbh | Piperidinalkohole |
| CA2401711C (en) * | 2000-02-29 | 2008-06-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Cyclic amide derivatives |
| ES2172436B1 (es) | 2000-10-31 | 2004-01-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| ES2201907B1 (es) * | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| US7302990B2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-12-04 | General Electric Company | Method of forming concavities in the surface of a metal component, and related processes and articles |
| JP5067968B2 (ja) * | 2004-10-07 | 2012-11-07 | ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ジアミノアルカンアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤 |
| TWI411607B (zh) * | 2005-11-14 | 2013-10-11 | Vitae Pharmaceuticals Inc | 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑 |
| JP2010503682A (ja) * | 2006-09-18 | 2010-02-04 | ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体 |
| CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
| US20100317697A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-12-16 | Baldwin John J | Renin Inhibitors |
| US20100160424A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-06-24 | Baldwin John J | Renin inhibitors |
| KR101062376B1 (ko) * | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
| JP2011525488A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-22 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | レニン阻害剤およびその使用方法 |
| US20110112145A1 (en) * | 2008-06-26 | 2011-05-12 | Nicole Marie Deschamps | Salts Of Methyl 2-((R))-(3-Chlorophenyl)((R)-1-((S)-2-(Methylamino)-3((R)-tetrahydro-2H-Pyran-3-YL)Propylcarbamoyl)Piperidin-3-YL)Methoxy)Ethylcarbamate |
| AR077692A1 (es) * | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2526319A (en) * | 1946-07-27 | 1950-10-17 | Sprague Electric Co | Thienyl ethylene compounds |
| NL88235C (hu) * | 1950-12-05 | |||
| US2739969A (en) * | 1952-06-09 | 1956-03-27 | Schering Corp | Substituted alkyl piperidines |
| BE535451A (hu) * | 1954-02-05 | |||
| US3122561A (en) * | 1959-10-19 | 1964-02-25 | Tuskegee Inst | 1-(2-thenyl)-2-di-lower alkylaminoethyl diphenylacetate and related compounds |
| JPS4831886B1 (hu) * | 1970-06-11 | 1973-10-02 | ||
| DE2131888A1 (de) * | 1971-06-24 | 1972-12-28 | Schering Ag | 5-Nitrothiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
| US3951998A (en) * | 1974-06-17 | 1976-04-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzothiazole derivatives |
| US3966748A (en) * | 1975-05-08 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | Para-fluorophenyl-N-heterocyclic substituted butanes |
| US4310465A (en) * | 1977-05-17 | 1982-01-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of vitamin E and quinone intermediates |
| US4168315A (en) * | 1977-09-28 | 1979-09-18 | The Upjohn Company | Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment |
| US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
| JPS6045639B2 (ja) * | 1978-05-04 | 1985-10-11 | 北陸製薬株式会社 | ４−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリジン誘導体 |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| DE3000915A1 (de) * | 1979-01-17 | 1980-07-31 | Degussa | Neue dithienylpiperidine |
| DE3000923A1 (de) * | 1979-01-17 | 1980-07-31 | Degussa | Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4310435A (en) * | 1979-12-06 | 1982-01-12 | The Dow Chemical Co. | Method and composition for removing sulfide-containing scale from metal surfaces |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| JPS6045639A (ja) * | 1983-08-19 | 1985-03-12 | 日産自動車株式会社 | 空気噴射式織機の緯入れ装置 |
| DK159420C (da) * | 1983-03-09 | 1991-03-11 | Ciba Geigy Ag | N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| EP0181793B1 (fr) * | 1984-10-16 | 1988-07-27 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US4810713A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment |
| JPS6393779A (ja) * | 1986-10-09 | 1988-04-25 | Toyo Pharma- Kk | ４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン−１０−オン又はその塩の製造方法 |
| EP0288973B1 (en) * | 1987-04-28 | 1993-01-13 | Fujisawa Astra Ltd. | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition |
| JPS63270661A (ja) * | 1987-04-28 | 1988-11-08 | Taki Chem Co Ltd | １−〔２−（４−ヒドロキシベンゾイル）エタノイル〕−２−ピペリドン及びその製造法並びにそれを有効成分とするアルコ−ル発酵促進剤 |
| JPS6452776A (en) * | 1987-05-18 | 1989-02-28 | Hoe Yakukou Kk | Benzothiazolinone derivative |
| US4876257A (en) * | 1988-03-03 | 1989-10-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-Substituted purinyl piperazine derivatives useful as cardiotonic and antiarrhythmic agents |
| JPH01227987A (ja) * | 1988-03-08 | 1989-09-12 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 人体位置検出装置 |
| NZ229761A (en) * | 1988-07-12 | 1991-10-25 | Ici Pharma | Substituted thiazole derivatives for use as inhibitors of enzyme 5-lipoxygenase; pharmaceutical compositions and preparatory processes |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| JP3003148B2 (ja) * | 1989-01-05 | 2000-01-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
| US5089495A (en) * | 1989-01-30 | 1992-02-18 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives |
| US5070087A (en) * | 1989-05-08 | 1991-12-03 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents |
| US5064840A (en) * | 1989-08-03 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds |
| FI97540C (fi) * | 1989-11-06 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5006536A (en) * | 1989-12-26 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Thienobenzoxepins and analgesic compositions thereof |
| JPH03227987A (ja) * | 1990-01-30 | 1991-10-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
| ATE122673T1 (de) * | 1990-10-10 | 1995-06-15 | Schering Corp | Pyridin- und pyridin-n-oxid-derivate von diarylmethyl- piperidinen oder piperazinen, deren zusammensetzungen und anwendung. |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| EP0561973A1 (en) * | 1990-12-14 | 1993-09-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiallergic compounds |
| EP0635012B1 (en) * | 1992-03-27 | 1996-07-10 | Schering Corporation | Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5384315A (en) * | 1994-02-14 | 1995-01-24 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Thiophene substituted cycloamines, compositions and use |
| JPH1052776A (ja) * | 1996-08-06 | 1998-02-24 | Toshiba Corp | 缶体の溶接方法およびその装置 |
-
1993
- 1993-01-15 DE DE69330823T patent/DE69330823T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-15 EP EP93904527A patent/EP0626968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 NZ NZ249286A patent/NZ249286A/en unknown
- 1993-01-15 CA CA002129995A patent/CA2129995C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-15 HU HU9402352A patent/HUT71097A/hu unknown
- 1993-01-15 WO PCT/US1993/000448 patent/WO1993016081A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-15 AU AU35855/93A patent/AU669156B2/en not_active Ceased
- 1993-01-15 AT AT93904527T patent/ATE206119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-15 KR KR1019940702772A patent/KR100269756B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-15 DK DK93904527T patent/DK0626968T3/da active
- 1993-01-15 PT PT93904527T patent/PT626968E/pt unknown
- 1993-01-15 ES ES93904527T patent/ES2163407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 JP JP51407393A patent/JP3357879B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-04 MX MX9300603A patent/MX9300603A/es unknown
-
1994
- 1994-02-24 US US08/201,149 patent/US5371093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-28 US US08/281,943 patent/US5476861A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 NO NO942993A patent/NO305247B1/no unknown
- 1994-08-12 FI FI943727A patent/FI943727A/fi unknown
-
1995
- 1995-05-24 US US08/448,799 patent/US5541200A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 US US08/449,034 patent/US5631268A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 US US08/449,615 patent/US5650416A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 US US08/456,590 patent/US5602147A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 US US08/457,199 patent/US5739150A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 US US08/457,901 patent/US5596003A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2163407T3 (es) | 2002-02-01 |
| FI943727A0 (fi) | 1994-08-12 |
| NZ249286A (en) | 1996-02-27 |
| US5541200A (en) | 1996-07-30 |
| JPH07506346A (ja) | 1995-07-13 |
| HU9402352D0 (en) | 1994-10-28 |
| US5631268A (en) | 1997-05-20 |
| US5371093A (en) | 1994-12-06 |
| CA2129995C (en) | 2000-04-11 |
| MX9300603A (es) | 1993-09-01 |
| NO942993L (no) | 1994-08-12 |
| US5476861A (en) | 1995-12-19 |
| US5602147A (en) | 1997-02-11 |
| AU3585593A (en) | 1993-09-03 |
| EP0626968B1 (en) | 2001-09-26 |
| DK0626968T3 (da) | 2001-12-31 |
| WO1993016081A1 (en) | 1993-08-19 |
| DE69330823D1 (en) | 2001-10-31 |
| DE69330823T2 (de) | 2002-05-02 |
| FI943727A (fi) | 1994-08-12 |
| KR950700309A (ko) | 1995-01-16 |
| AU669156B2 (en) | 1996-05-30 |
| NO305247B1 (no) | 1999-04-26 |
| KR100269756B1 (ko) | 2000-10-16 |
| US5739150A (en) | 1998-04-14 |
| EP0626968A1 (en) | 1994-12-07 |
| CA2129995A1 (en) | 1993-08-19 |
| NO942993D0 (no) | 1994-08-12 |
| US5596003A (en) | 1997-01-21 |
| PT626968E (pt) | 2002-03-28 |
| ATE206119T1 (de) | 2001-10-15 |
| JP3357879B2 (ja) | 2002-12-16 |
| EP0626968A4 (hu) | 1995-01-04 |
| US5650416A (en) | 1997-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT71097A (en) | Piperidinyl-heterocyclic derivatives, containing sulphur pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation | |
| EP1092716B1 (fr) | Dérivés benzothiophéniques, benzofuraniques et indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0925287B1 (en) | Heterocyclic metalloprotease inhibitors | |
| EP0363963B1 (en) | Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines | |
| US5116846A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
| JP2004520347A (ja) | Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体 | |
| MXPA02000657A (es) | Derivados de bifenilo, su produccion y uso como inhibidores mtp. | |
| WO2008074413A2 (en) | Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial no synthase | |
| SK109399A3 (en) | 3-piperidyl-4-oxoquinazoline derivatives and medicincal compositions containing the same | |
| JP5371775B2 (ja) | ヘテロアリール置換カルボキサミド及びｎｏシンターゼの発現を刺激するためのその使用 | |
| EP1942104A1 (en) | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals | |
| KR100343067B1 (ko) | 항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된하이드록시쿠마라논 유도체 | |
| KR20050044401A (ko) | 4, 4-디플루오로-1, 2, 3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 그 염 | |
| US5166147A (en) | 4-heteroaryl-and 4-aryl-1,4-dihydropyridine, derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity | |
| US5432179A (en) | Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| US4628095A (en) | Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines | |
| JP4452809B2 (ja) | Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 | |
| JP2004520348A (ja) | Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体 | |
| JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 | |
| US6815455B1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |