DERIVADOS DE BIFENILO, SU PRODUCCIÓN Y USO COMO INHIBIDORES MTP
Descripción de la invención 5 El objeto de la presente invención son' derivados de bifenilo de fórmula general
•
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sus isómeros, sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables, las cuales tienen valiosas
20 propiedades farmacológicas. Los compuestos de la precedente fórmula general I son valiosos inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP por sus siglas en inglés), y por consiguiente son adecuados para reducir los
25 niveles plasmáticos de las lipoproteinas aterógenas.
. _ «&.A.* <fc*4 En la precedente fórmula general I significan n el número 1, 2, 3, 4 ó 5, Ra y Rb, los cuales pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo-C?-3 en el cual los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos completa o parcialmente por átomos de flúor, un grupo hidroxi, alcoxi-C?-3, amino, alquil-C?-3-amino o di (a.quil-C?-3) -amino Rc un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C?_?o, cicloalquilo-C3_7 o cicloalquil-C3--alquilo-Ci--, en los cuales respectivamente los átomos de hidrógeno pueden estar completa o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monociclico o de 5 o ß miembros opcionalmente sustituido por un átomo, de flúor, cloro o bromo, por un grupo al" I0-C1-3 en el cual los átomos de hidrógeno pueden estar completa o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, por un grupo hidroxi, alcoxi-C?-3, carboxi, alcoxi-C?-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C?-3-aminocarbonilo o N,N-di- (alquil-C?-3) -aminocarbonilo, por un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, siendo que el grupo metileno en la posición 4 en un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar adicionalmente sustituido por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino ó N- (alquil-C?-3) -
.. t t s imino, por un grupo nitro, amino, alquil-C?-3-amino, di- (alquil-C?-3) -amino, alquil-C?-3-carbonilamino, N- (alquil-Ci- 3) -alquil-C?-3-carbonilamino, alquil-C?-3-sulfonilamino o N- (alquil-C1-3) -alquil-C?-3-sulfonilamino, siendo que el grupo
5 heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-C?-3, un
S átomo de oxigeno o- de azufre, o un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-C?_3 y un
10 átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, siendo que además es posible que los grupos monociclicos heterociclicos precedentemente mencionados tengan
4 condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono adyacentes, 15 Rd un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monociclico o de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alquilo-C?-3 en el cual los átomos de hidrógeno pueden estar completa o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, por un grupo
20 hidroxi, alcoxi-C?-3, carboxi, alcoxi-C?-3-carbon?lo,
^ aminocarbonilo, alquil-C?-3-aminocarbonilo o N, N-di- (alquil- C1-3) -aminocarbonilo, por un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, siendo que el grupo metileno en la posición 4 en un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede
25 estar adicionalmente sustituido por un átomo de oxigeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino ó N- (alquil-C?-3) -imino, por un grupo nitro, amino, alquil-C?-3- amino, di- (alquil-C?-3) -amino, alquil-C?-3-carbonilamino, N- (alquil-C?-3) -alquil-C?-3-carbonilamino, alquil-C?-3- 5 sulfonilamino o N- (alquil-C?-3) -alquil-C?-3-sulfonilamino, siendo que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5
• miembros un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo alquilo-C?-3, un átomo de oxigeno o de azufre, o un
10 grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo alquilo- C1-3 y un átomo de oxigeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno, siendo que además es posible que los grupos ^ monociclicos heterociclicos precedentemente mencionados tengan condensado un anillo de fenilo a través de dos
15 átomos de carbono adyacentes, Re un grupo carboxi, un grupo alcoxi-C?-6-carbonilo o cicloalcoxi-C3-7-carbonilo en los que la parte alquilo o cicloalquilo puede estar en cada caso sustituida por un grupo alcoxi-C?-3, amino, alquil-C?_3-amino o di- (alquil-Ci- 20 3) -amino a partir de la posición 2 referida al átomo de oxigeno, un grupo fenil-alcoxi-C?-3-carbonilo o heteroaril- alcoxi-C?-3-carbonilo, siendo que la parte heteroarilo se define como se mencionó en lo que precede, RE un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C?-3 o fenil- 25 alquilo-C?-3, y Rg un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?-3. Los compuestos preferidos de la fórmula general I precedente son sin embargo aquellos en los que Rb a Rg se definen como se mencionó al principio, y 5 Ra se encuentra en la posición 3' ó 4' y, exceptuando el átomo de hidrógeno, se define como se mencionó al principio, • sus isómeros y sus sales. Sin embargo, los compuestos particularmente 10 preferidos de la fórmula general I precedente son aquellos en los que n significa el número 3, 4 o 5, Ra un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo-C?-3, trifluormetilo o alcoxi-C?-3, 15 R ur átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Rc un grupo alquilo-C?-5, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquil-C3- 7-alquilo-C?_3, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, o por un gru_ o alquilo-C?-3, 20 Rd un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de
• flúor, cloro o bromo, o por un grupo alquilo-C?-3, Re un grupo carboxi, un grupo alcoxi-C?-6-carbonilo o cicloalcoxi-C3-7-carbonilo en los que, a partir de la posición 2 referida al átomo de oxigeno la parte alquilo o 25 cicloalquilo p. ^de estar respectivamente sustituida por un grupo alcoxi-C?-3, amino, alquil-C?-3-amino o di- (alquil-Ci- 3) -amino, un grupo fenil-alcoxi-C?-3-carbonilo, piridil- alcoxi-C?-3-carbonilo o pirimidil-alcoxi-C?-3-carbonilo, Rf un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?- , Rg un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?-3, sus isómeros y sus sales. Como compuestos particularmente valiosos se
• mencionan a guisa de ejemplo los siguientes: (a) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 10 { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperid?n- 1-il } -pentanocarboxilico (b) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4-JB. [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin-l- il } -pentanocarboxilico 15 y (c) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-pipepdin- 1-il } -hexanocarboxilico.
20 De conformidad con la invención los nuevos
• compuestos se obtienen siguiendo métodos cor^cidos por la literatura, por de acuerdo a los métodos siguientes : a. Reacción de un compuesto de fórmula general 25
*. *** *,£
# en la cual Ra, Rb, Rf y Rg se definen como se mencionó al principio, 10 con un compuesto de fórmula general
k? • *:.— Í'-. £r- C —R^ f r - -• i
15 R.
en la que n y Rc a Re se definen como se mencionó al principio, y Zi significa un grupo perdido nucleófugo como un átomo de
20 halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo nitrofenilo. La reacción se lleva a cabo de preferencia en un solvente como cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetona/agua, dimetilformamida o
25 dimetilsulfóxido, opcionalmente en presencia de una base
«-.-*«£ « ,-i i , como hidruro de sodio, carbonato de potasio, terbutilato de potasio o N-etil-diisopropilamina, a temperaturas entre 0 y 100°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 60°C. b. Para la producción de un compuesto de fórmula general I en la que Re a excepción del grupo carboxi tiene los significados mencionados al principio para Re : • Esterificación de un compuesto de fórmula general
10
en la que 20 n, Ra a Rd, Rf y Rg se definen como se mencionó al
• principio, o sus derivados capaces de reaccionar, con un alcohol de fórmula general
H - Re' , (V) 25 en la que
I? -i __ i Re' significa un grupo alcoxi-C?-6 o cicloalcoxi-C.7 en los que la parte alquilo o cicloalquilo puede estar en cada caso sustituida por un grupo alcoxi-C?-3, amino, alquil-C?-3- amino o di- (alquil-C?-3) -amino a partir de la posición 2 5 referida al átomo de oxigeno, un grupo fenil-alcoxi-C?-3 o heteroaril-alcoxi-C?-3, siendo que la parte heteroarilo se defino como se mencionó en lo que precede, o para la
• producción de un terbutiléster también 2, 2-dimetil-eteno en presencia de un ácido. 10 La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, pero
• sin embargo preferiblemente en un exceso del alcohol de
15 fórmula general V empleado como solvente, opcionalmente en presencia de un ácido como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de un agente extractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutilico del ácido clorofórmico, éster tetraetilico del ácido ortocarbónico,
20 éster trimetilico del ácido ortoacético, 2,2- • dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro- de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N, N' -diciclohexilcarbodiimida, N, N ' -diciclohexil- carbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N' -dicilohexilcarbo- 25 diimida/1-hidroxi-benzo-triazol, 2- (lH-benzotriazol-1-il) -
1, 1, 3, 3-tetrametiluronio-tetrafluorborato, 2- (lH-benzo- triazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio-tetrafluorborato/1- hidroxi-benzotriazol, N, N ' -carbonildiimidazol o trifenil- fosfina/tetracloruro de carbono, y opcionalmente con la 5 adición de una base como piridina, 4-dimetilaminopiridina- N-metil-morfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a
• temperaturas entre 0 y 100°C. La reacción de un correspondiente compuesto de
10 fórmula general IV capaz de reaccionar, como sus esteres, imidazolidas o halogenuros con un alcohol de fórmula general V preferiblemente se lleva a cabo en un alcohol á^ análogo como solvente, opcionalmente en presencia de otro solvente adicional como cloruro de metileno o éter, y
15 preferiblemente en presencia de una base orgánica terciaria, como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o N- metil-morfolina, a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre 50 y 100°C. La formación del éster terbutilico con 2,2- 20 dimetil-eteno preferiblemente se lleva a cabo en un solvente como éter dietilico, dioxano, cloruro de metileno o terbutanol en presencia de un ácido como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o borofluoruro-dietileterato a temperaturas entre -20 y 150°C, preferiblemente a
25 temperaturas entre 0 y 100°C.
c. Para la producción de un compuesto de fórmula general I, en la que Re constituye un grupo carboxilo : Conversión de un compuesto de fórmula
• en la que 15 n, Ra a Rd, Rf y Rg se definen como se mencionó al principio y Re'' constituye un grupo convertible a un grupo carboxilo, a un compuesto de fórmula general I en la que Re constituye un grupo carboxilo. Como grupo convertible en un grupo carboxi entra
20 en consideración, por ejemplo, un grupo carboxilo protegido mediante un radical protector, como sus derivados funcionales, por ejemplo sus amidas, esteres, tioésteres trimetilsililésteres, ortoésteres o iminoésteres insustituidos o sustituidos, los cuales convenientemente se
25 convierten a un grupo carboxilo mediante drólisis,
í.i,„i. á., í , sus esteres con alcoholes terciarios, por ejemplo el terbutiléster, los cuales convenientemente se convierten a un grupo carboxilo mediante tratamiento con un ácido o ter ólisis, y sus esteres con aralcanoles, por ejemplo benciléster, los cuales convenientemente se convierten a un grupo carboxilo mediante hidrogenación. La hidró1 ' sis convenientemente se lleva a cabo en presencia de un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoracético o mezclas de estos en presencia de una base como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente adecuado como agua, agua/metanol, agua/etanol, agua/isopropanol, metanol, etanol, agua/tetrahidrofurano o agua/dioxano, a temperaturas entre -10 y 120°C, por ejemplo a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de la reacción. Si en un compuesto de fórmula VI Re ' ' significa, por ejemplo, el grupo terbutiloxicarbonilo, este también se puede escindir mediante el tratamiento con un ácido como ácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, opcionalmente en un solvente inerte como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120°C, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 60°C, o también en forma térmica, opcionalmente en un solvente inerte como cloruro 5 de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano, y preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido como ácido p-toluensulfónico, ácido flp sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferiblemente a la temperatura de ebullición del solvente
10 empleado, por ejemplo a temperaturas entre 40 y 120°C. Si en un compuesto de fórmula VI Re'' significa, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo, entonces este también se puede escindir en forma hidrogenolitica en presencia de un catalizador de
15 hidrogenación como paladio/carbón en un solvente adecuado como metanol, etanol, etanol/agua, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano o dimetilforrr. .ida, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 50°C, por ejemplo a la temperatura ambiente, y una presión de hidrógeno de 1
20 a 5 bar. # Si de conformidad con la invención- se obtiene un compuesto de fórmula general I que contiene un grupo nitro, entonces es posible convertirlo mediante reducción a un compuesto amino correspondiente, o 25 un compuesto de fórmula general I en el que Rf constituye
t.i .i»i.
un átomo de hidrógeno, entonces es posible convertirlo mediante alquilación en un compuesto correspondiente en el cual Rf constituye un grupo alquilo-C?_3, o fenil-alquilo-Ci- 3 • 5 Si la subsiguiente reducción de un grupo nitro convenientemente se lleva a cabo en forma hidrogenolitica, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador
• como platino, paxadio/carbón o niquel Raney en un solvente adecuado como metanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano,
10 dioxano, dimetilformamida o ácido acético glacial, opcionalmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero sin embargo preferiblemente de 1 a 5 bar, con metales como
• hierro, estaño o zinc en presencia de un ácido como ácido
15 acético o ácido clorhídrico, con sales como sulfato de hierro (II), cloruro de estaño (II), sulfuro de sodio, bisulfito de sodio o ditionita de sodio, o con hidracina en presencia de niquel Raney a temperaturas entre 0 y 100°C, pero sin embargo preferiblemente a temperaturas entre 20 y
20 60°C. La posterior alquilación se lleva a cabo opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano,
25 dioxano, dimetilsulfóxido o sulfolano con un agente de
? Á »a,>. ¡í , a, a ., J-safca.,, lf_.., .i-fe ¿ x H alquilación como un correspondiente halogenuro o éster de ácido sulfónico, por ejemplo con yoduro de metilo, bromuro de etilo, dimetilsulfato o cloruro de bencilo, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria o 5 en presencia de una base inorgánica, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100°C, o mediante alquilación
^P reductora . En las reacciones precedentemente descritas es
10 posible proteger durante la reacción los grupos reactivos eventualmente existentes como hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino mediante grupos protectores usuales, ?k los cuales después de la reacción se vuelven a escindir. Como radical protector para un grupo hidroxi
15 entran en consideración, por ejemplo, el grupo trimetilsililo, terbutil-dimetilsililo, acetilo, benzoilo, metilo, etilo, terbutilo, trifilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como radicales protectores para un grupo carboxi el grupo
20 trimetilsililo, metilo, etilo, terbutilo, bencilo o tetrahidropiranilo, y CCUO radical protector para un grupo amino, alquilammo o imino el grupo formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
25 bencilo, metoxibencilo o 2, 4-dimetoxibencilo, y para un grupo amino adicionalmente el grupo ftalilo. La opcional subsiguiente escisión de un radical protector empleado se efectúa, por ejemplo en forma hidrolitica en un solvente acuoso, por ejemplo en agua, 5 isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido como ácido trifluoracético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en
• presencia de una base alcalina como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o en forma aprótica, por ejemplo en
10 presencia de yodotrimetilsilano a temperaturas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100°C. Sin embargo, la escisión de un grupo sililo también se puede efectúa: mediante fluoruro de tetrabutllamonio como se
• describió en lo precedente. 15 Sin embargo la escisión de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, por ejemplo, de manera hidrogenolitica, por ejemplo con hidrogene en presencia de un catalizador como paladio/carbón en un solvente adecuado como metanol, etanol, acetato de etilo o
20 ácido acético glacial, opcionalmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y 100°C, sin embargo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60°C, y con una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, sin embargo preferiblemente de 3 a 5 bar. Sin embargo la
25 escisión de un radical 2, 4-dimetoxibencilo se lleva a cabo
^^ am ^áá preferiblemente en ácido trifluoracético en presencia de anisol . La escisión de un radical terbutilo o terbutoxicarbonilo se lleva a cabo preferiblemente mediante 5 tratamiento con un ácido como ácido trifluoracético o ácido clorhídrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano, opcionalmente empleando un solvente como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietilico. La escisión de un radical trifluoracetilo se lleva a cabo preferiblemente mediante tratamiento con .. ácido como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un solvente ce. _ ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120°C, o mediante tratamiento con sosa cáustica, opcionalmente en presencia de un solvente como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 y 50°C. La escisión de un radical ftalilo se lleva a cabo preferiblemente en presencia de hidracina o de una amina primaria como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un solvente como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano a temperaturas entre 20 y 50°C. Además los compuestos de fórmula general I que se obtienen se pueden separar como ya mencionado al principio en sus enantiómeros y/o diastereómeros. Asi es posible, por ejemplo, separar las mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y los compuestos con al menos un átomo de carbono
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ópticamente activo en sus enantiómeros. Asi es posible, por ejemplo, separar las mezclas cis/trans mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de fórmula general I que se obtienen 5 como racematos de acuerdo a métodos de suyo conocidos (ver Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antipodas ópticos, y los compuestos de fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos en virtud de 0 sus diferencias fisico-quimicas según métodos de suyo conocidos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada en sus diastereómeros, los cuales en caso de presentarse en forma racémica se pueden separar en los enantiómeros como se mencionó 5 precedentemente. La separación de los enantiómeros se lleva a cabo preferiblemente mediante cromatografía en columna con fases quirales o mediante recristalización con un solvente ópticamente activo o mediante la reacción con una sustancia 0 ópticamente activa, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, que con el compuesto racémico forma sales o derivados como, por ejemplo, esteres o amidas, y separación de la mezcla de sales o derivado diastereómero obtenido de esta manera, por ejemplo en base a diferentes 5 solubilidades, siendo que de las sales o derivados
_ i i as ,£ a. - *. £ .a. __¿. t .. , Í ..* t diastereoméricamente puros es posible liberar los antipodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente activos particularmente usuales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico o ácido 5 dibenzoltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido mélico, ácido mandélico, ácido canfusolfónico, ácido glutámico, ácido aspártico, o ácido quinico. Como alcohol ópticamente
• activo entra en consideración, por ejemplo, (+) o (-)- mentol o como radical acilo ópticamente activo en amidas,
10 por ejemplo, (+) o (-) -metiloxicarbonilo. Además es posible convertir los compuestos de fórmula I obtenidos a sus sales, en particular para el uso ». farmacéutico a sus sales fisiológicamente tol ables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en
15 consideración para este propósito, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromohidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maléico. Además, en caso de que contengan un grupo ácido
20 como un grupo carboxi es posible, en caso deseado,
• convertir a continuación los nuevos compuestos de fórmula I obtenidos de esta manera a sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para el uso farmacéutico, a sus sales fisiológicamente tolerables. Como bases entran para
25 esto en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Los compuestos de las fórmulas generales II a VI usados como compuestos de partida son conocidos a través de 5 la literatura o se obtienen mediante métodos conocidos a través de la literatura o bien se describen en los ejemplos. Asi, por ejemplo, un compuesto de fórmula general
• III se obtiene mediante esterificación de un correspondiente ácido carboxilico disustituido y
!0 subsiguiente reacción con un a,?-dihalógenoalcano en presencia de una base fuerte como diisopropilamida de litio, amida de sodio o hidruro de sodio. jflfc Tal y como ya se mencionó al principio, los compuestos de fórmula general I y sus sales
15 fisiológicamente tolerables tienen valiosas características farmacológicas. En particular constituyen valiosos inhibidores de la proteina microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP por sus siglas en inglés) , y por consiguiente son adecuados para reducir los niveles
20 plasmáticos de las lipoproteinas aterógenas. Los compuestos de conformidad con ía invención se investigaron, por ejemplo, con respecto a sus efectos biológicos . Los inhibidores de MTP se identifi ron mediante
25 un conjunto de piezas para determinar la actividad MTP (WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Alemania) . Este estuche de prueba contiene partículas donantes y .. eptantes. Las partículas donadoras contienen triglicéridos marcados con fluorescencia en una 5 concentración que es tan alta que tiene lugar una extinción propia de la fluorescencia. Con la incubación de partículas donantes y aceptantes con una fuente de MTP se transfieren
• los triglicéridos marcados con fluorescencia de las partículas donantes a las partículas aceptantes. Esto
10 condujo a un incremento de la fluorescencia en la prueba. Los microsomas de higado solubilizados de diversas especies (por ejemplo, rata) se pudieron usar como fuente de MTP. Los inhibidores de MTP se identificaron como aquellas
• sustancias que redujeron la transferencia de triglicéridos
15 marcados con fluorescencia en comparación con una preparación de control sin inhibidor. En virtud de las propiedades biológicas precedentemente menconadas, los compuestos de fórmula general I y sus sales fisiológicamente tolerables son
20 adecuados en particular para reducir la concentración
• plasmática de lipoproteinas aterógenas que contienen Apolipoproteina B (apoB) , como kilomicronas y/o lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL por sus siglas en inglés) asi como sus residuos como lipoproteinas de ba]a
25 densidad (LDL por sus siglas en inglés) y/o lipoproteina (a) (Lp(a)), para el tratamiento de hiperlipidemias, para la prevención y tratamiento de la aterioesclerosis y sus secuelas clínicas, y para la prevención y tratamiento de enfermedades a fines como diabetes mellitus, adipositas y 5 pancreatitis, siendo que se prefiere la aplicación oral. La dosis diaria que se requiere para obtener un efecto correspondiente se encuentra entre 0.5 y 500 mg en • los adultos, convenientemente entre 1 y 350 mg, pero sin embargo preferiblemente entre 5 y 200 mg. 10 Para es:, propósito es posible incorporar los compuestos de fórmula I producidos de conformidad con la invención, opcionalmente en combinación con otros fl principios activos como otros reductores de nivel de lipido, por ejemplo con inhibidores de la HMG-CoA- 15 reductasa, inhibidores de la biosintesis del colesterol, como inhibidores de la escualosintasa y escualociclasa, resinas ligantes del ácido biliar, fibratos, inhibidores de la resorción de colesterol, niacina, probucol, inhibidores de CETP e inhibidores de ACAT en combinación con uno o 20 varios vehiculos/diluyentes inertes usuales, por ejemplo • con almidón de maiz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estereato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, 25 agua/polietilenoglicol, propilenoglicol,
. . . ^aj^-fitif cetilestearilalcohol, carboximetilcelulosa o sustancias que contienen grasas como grasa sólida o mezclas adecuadas de estos en preparaciones galénicas usuales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. 5 Los ejemplos siguientes deberán explicar con mas detalle la invención. Ejeit o 1 • Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- ( 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin-l- 10 il } -pentanocarboxilico a. Ester metílico del ácido 2-fenilpropiónico 50 g (0.3 mol) de ácido 2-fenilpropiónico se disuelven en 375 ml de ácido clorhídrico metanólico y se
• agitan durante 14 horas a la temperatura ambiente. El
15 solvente se elimina y el residuo se extrae con acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se extraen con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. 20 Rendimiento: 51 g (94.8% de la teoría) • b. Ester metílico del ácido 5-bromo-2-metil-2-fenil- pentanocarboxilico A una solución de 32.8 ml (0.234 mol) de diisopropilamina en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se
25 le adicionan gota a gota a -30°C 15 g (0.234 mol) de n- butillitio como solución 2.5 molar en hexano, y se agita durante 10 minutos a -10°C. A -7ß°C se adicionan gota a gota 38.4 g (0.234 mol) de éster metílico del ácido 2- fenilpropiónico y se agita durante 30 minutos a esta 5 temperatura. A continuación se agregan 26.3 ml (0.257 mol) de 1, 3-dibromopropano, después de terminada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre 1.2 1 de agua y se extrae con éter dietilico. 10 Las fases orgánicas se extraen con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente. El residuo se destila al alto vacio. Rendimiento: 42.7 g (64% de la teoria) Punto de ebullición: 113-118°C a 0.2 mbar 15 c. Cloruro de ácido ' -trifluormetil-bifenil-2- carboxilico A una suspensión de 30 g (0.113 mol) de ácido 4'- trifluormetil-bifenil-2-carboxilico en 500 ml de diclorometano y 0.2 ml de dimetilformamida se adicionan
20 gota a gota a 0°C 170 ml de cloruro de oxalilo. Después de
• terminada la reacción la mezcla de la reacción se concentra mediante destilación, y se continua con la reacción del cloruro de ácido 4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carboxilico como producto crudo. 25 Rendimiento: 32.16 g (100% de la teoria) d. (l-bencil-piperidin-4-il) -amida del ácido 4'- trifluormeti1-bifeni1-2-carboxilico A una solución de 22.43 ml (0.11 mol) de 4-amino-l-bencil- piperidina y 42.97 ml (0.31 mol) de trietilamina en 600 raí 5 de diclorometano se adicionan gota a gota a 15 a 20°C 34.1 g (0.12 mol) de cloruro de ácido 4 ' -trifluormetil-bifenil- 2-carboxilico, disueltos en 300 ml de diclorometano. Se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluye con 300 ml de
10 diclorometano y se extrae con una mezcla de solución de bicarbonato de sodio ÍN e hidróxido sódico ÍN. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente. El residuo se recristaliza con 650 ml de etanol.
• Rendimiento 31.6 g (65.5 % de la teoria) 15 Punto de fusión: 193°C C26H25F3N20 (M = 438.50) Calculado: Pico mol (M+H)+ = 439 Encontrado: Pico mol (M+H) + = 439 e. Piperidin-4-il-amida del ácido 4 ' -trifluormetil- 20 bifenil-2-carboxilico • 31.6 g (0.072 mol) de (l-bencil-piperidin-4-il) -amida del ácido ' -trifluormetil -bifenil-2-carboxilico se disuelven en 180 ml de etanol y 180 ml de metanol, se mezclan con 84 ml (0.83 mol) de ciclohexeno y 6.53 g de hidróxido de 25 paladio (al 20 % sobre carbón) y se calientan durante cuatro horas a reflujo. La mezcla de la reacción caliente se filtra sobre diatomita y la mezcla de la reacción se concentra er. el evaporador rotatorio. Rendimiento 18.5 g (73.7 % de la teoria) 5 C19H19F3N2O (M = 348.37) Calculado: Pico mol (M+H)+ = 349 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 349 f. Ester metílico del ácido 2-met?l-2- fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]- 10 piperidin-1-il} -pentanocarboxilico 0.611 g (1.75 mmol) de piperidin-4-il amida del ácido 4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carboxilico, 0.5 g (1.75 mmol) de éster metílico del acido 5-bromo-2-metil-2-fen?l- pentanocarboxilico y 0.8 g (5.7 mmol) de carbonato de 15 potasio se disuelven en 50 ml de dimetilformamida y se entremezclan con agua. Se agita durante 72 horas a 90°C. Seguidamente la mezcla de la reacción se vierte sobre agua, el sedimento se separa por filtración y se seca. Después de la cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: 20 acetato de etilo) quedan cristales incoloros. • Rendimiento 0.15 g (15.5 % de la teoria) C32H35F3N2?3 (M = 552.64) Punto de fusión: 139-140°C Calculado: Pico mol (M+H)+ = 553 25 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 553
aÜÍBía De manera análoga al ejemplo 1 es posible producir los compuestos siguientes:
(1) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 5 { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -aminoj-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (2) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5-
• { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico 10 (3) Ester butilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (4) Pentiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- ( 4- ^ [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin-l- 15 il } -pentanocarboxilico (5) Hexiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidm-l- il } -pentanocarboxilico (6) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- 20 fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]- • piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (7) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]- piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (8) Isobutiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (9) Secbutiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- 5 { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-^-carbonil) -amino]-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (10) Cilopropiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5-^p { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico 10 (11) Ciclobutiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico ^fc, (12) Ciclopentiléster del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]- 15 piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (13) Ciclohexiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (14) Cicloheptiléster del ácido 2-metil-2-fenil- 20 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]- ^ piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (15) Hidroxietiléster del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino]- piperidin-1-il } -pentanocarboxilico
é^ k , &.
(16) Hidroxipropiléster del ácido 2-metil-2- fenil-5-{4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (17) Metoxietiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- ^ (4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (18) Etoxietiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- • { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico 10 (19) Metoxipropiléster del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico fl (20) Etoxipropiléster del ácido 2-metil-2-fenil- 5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - 15 piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (21) Aminoetiléster del ácido 2-metil-2-fenil-5- { - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (22) A inopropiléster del ácido 2-metil-2-fenil- 20 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - • piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (23) Metilaminoestiléster del ácido 2-metil-2- fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico
. .^A^? (24) Metilaminopropiléster del ácido 2-metil-2- fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - p?per?din-1-il} -pentanocarboxilico (25) Dimetilaminoetiléster del ácido 2-metil-2- 5 fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico
(26) Dimetilaminopropiléster del ácido 2-met?l~2- fenil-5- ( - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - 10 piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (27) Ester bencílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidinil } -pentanocarboxilico (28) Piridin-2-ilmetiléster del ácido 2-metil-2- 15 fen?l-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (29) Piridin-3-ilmetiléster del ácido 2-metil-2- fenil-5- ( 4- [ (4 ' -trifluorm til-bi fenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico 20 (30) Piridin-4-ilmetiléster del ácido 2-metil-2- fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (31) Pirimidin-4-ilmetiléster del ácido 2-metil- 2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - 25 piperidin-1-il } -pentanocarboxilico
¡2£^g{ (32) Ester metílico del ácido 2-metil-2- (4-fluor- fenil) -5- (4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - pie _-ridin-l-?l } -pentanocarboxilico (33) Ester etílico del ácido 2-metil-2- ( 4-fluor- 5 fenil) -5-{4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (34) Ester propilico del ácido 2-metil-2- (4-mm fluor-fenil) -5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) - amino] -piperidin-1-i1 } -pentanocarboxilico 10 (35) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- (4- fluor-fenil) -5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) - amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (36) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2- (4- • fluorfenil) -5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) - 15 amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (37) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -meti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (38) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 20 ( 4- [ (4 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il , - pentanocarboxilico (39) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico
l .i-i ^ .í . .
(40) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- fenil-5-{ 4- [ ( ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il} -pentanocarboxilico (41) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (42) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- ( - [ (4 ' -eti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (43) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { - [ ( ' -etil-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (44) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- {4- [ (4 ' -eti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (45) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- fenil-5-{4-[(4' -etil-bifeni1-2-carbonil) aminc -piperidin-1- il-pentanocarboxilico (46) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -etil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (47) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { - [ (4 ' -fluor-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico
, i.? ,. Ai..,w .» *?» t t-J (48) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (49) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fen?l-5- 5 { 4- [ (4 ' -fluor-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-?l } - pentanocarboxilico (50) Ester isopropilico el ácido 2-metil-2- • fenil-5- { 4- [ (4 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico 10 (51) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ ( ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (52) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- # { - [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - 15 pentanocarboxilico (53) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (54) Ester propilico del ácido 2~metil-2-fenil-5- 20 { - [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il}- • pentanocarboxilico (55) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- feni1-5- { 4- [ ( ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico
. i i í i r (56) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -cloro-bi feni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (57) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 5 { 4- [ (4 ' -bromo-bi feni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico
'^P (58) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -bromo-bifeni 1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - 10 pentanocarboxilico (59) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -bromo-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (60) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- 15 fenil-5-{4-[(4' -bromo-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (61) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5- { 4- [ (4 ' -bromo-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il }- pentanocarboxilico 20 (62) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- • { 4- [ (4 ' -metoxi-bifenil-2-carbonil) amino] -pipe idin-i-il } - pentanocarboxilico (63) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -metoxi-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- 25 pentanocarboxilico
- a** **»!** (64) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- {4- [ (4 ' -metoxi-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-i-il }- pentanocarboxilico (65) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- 5 fenil-5-{ 4- [ (4 ' -metoxi-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico
^ - (66) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -metoxi-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il }- 10 pentanocarboxilico (67) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (3 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico • (68) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 15 ( 4- [ (3 ' -meti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (69) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (3 " -meti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico 20 (70) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- fenil-5-{ 4- [ (3 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (71) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (3 ' -meti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - 25 pentanocarboxilico (72) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- {4- [ (3' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (73) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 5 { 4- [ (3 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (74) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- • { 4- [ (3 ' -fluor-bifer 1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico 10 (75) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- fenil-5-{4- [ (3 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (76) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- • 5-{ 4- [ (3 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- 15 pentanocarboxilico (77) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- ' " - [ (3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (78) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 20 { 4- [ (3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- • pentanocarboxilico (79) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ ( 3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (80) Éter isopropilico del ácido 2-metil-2-fer.il-5- { 4- [ (3 ' -cloro-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (81) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil-5-{ 4- [ (3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }-pentanocarboxilico (82) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4,4' -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il}-pentanocarboxilico (83) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- {4- [ (4,4' -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (84) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5-{ 4- [ (4,4' -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (85) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2-fenil-5-{ 4- [ (4, 4 ' -dicloro-bifen 1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (86) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fen?i-5-{ 4- [ (4, 4 ' -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico Ejemplo 2 Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4-[ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il}-pentanocarboxilico
.... *»fafc.a fcA *i,..
a. Ester metílico del ácido 2-fenilbutancarboxilico 15 g (0.091 mol) de ácido 2-fenilbutancarboxilico se disuelven en 150 ml de ácido clorhídrico metanólico y se agitan durante 18 horas a la temperatura ambiente. El solvente se elimina y el residuo se extrae con acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se extraen con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Rendimiento 14.4 g (88.8 % de la teoria) C11H14O2 (M = 178.23) Calculado: Pico mol (M+H)+ = 201 Encontrado: Pico mol (M+H) + = 201 b. Ester metílico del ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxilico A una solución de 11.35 ml (0.081 mol) de diisopropilamina en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se le adicionan gota a gota a -30°C 15 g (0.081 mol) de n-butillitio como solución 2.5 molar en hexano, y se agita durante 10 minutos a -10°C. A -76°C se adicionan gota a gota 14.4 g (0.081 mol) de éster metílico del ácido 2-fenilbutancarboxilico y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. A continuación se agregan 8.62 ml (0.085 mol) de 1, 3-dibromopropano, después de terminada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre 1.2 1 de agua y se extrae con éter dietilico. Las "ases orgánicas se extraen con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente. El residuo se destila al alto vacio. Rendimiento: 10.1 g (41.7 % de la teoria) Punto de ebullición: 127°C a 0.22 mmbar c. Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ ( ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino]-piperidin-l-il} -pentanocarboxilico 0.2 g (0.574 mmol) de piperidin-4-il amida del ácido ' -trifluormetil-bifenil-2-carboxilico, 0.15 g (0.5 mmol) de éster metílico del acido 5-bromo-2-etil-2-fen?l-pentanocarboxilico y 0.083 g (0.6 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 10 ml de acetpnitrilo. Se agita durante 8 horas a 60°C y durante 14 horas a la temperatura ambiente. Seguidamente la mezcla de la reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina por destilación en el evaporador rotatorio. Después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20:1) quedan cristales incoloros . Rendimiento 0.172 g (52.9 % de la teoria) C33H37F3N203 (M = 566.67)
,„>& * i .
Punto de fusión: 135°C Calculado: Pico mol (M+H)+ = 567 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 567 De . ..?era análoga al ejemplo 2 es posible producir los compuestos siguientes: (1) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico, producido a partir de piperidin-4-ilamida del ácido 4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carboxilico y éster etílico del ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxilico . Rendimiento 0.052 g (6 % de la teoria) C34H39F3N203 (580.69) Punto de fusión: 110°C Calculado: Pico mol (M+H)+ = 581 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 581 (2) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (3) Ester butilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- {4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (4) Pentiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4-[ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (5) Hexiléster del a'cido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- il } -pentanocarboxilico (6) Ester isopropilico del ácido 2-et l-2-fenil- 5 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2 -carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico producido a partir de piperidin-4-ilamida del ácido 4 ' -trifluormetil-bifenil-2- carboxilico y éster isopropilico del ácido 5-bromo-2-etil- 2-fenil-pentanocarboxilico. 10 Rendimiento 0.153 g (16.8 % de la teoria) C35H4?F3N203 (M = 594.72) Punto de fusión: 124-125°C Calculado: Pico mol (M+H)+ = 595 • Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 595 15 (7) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (8) Ester isobutilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - 20 piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (9) Secbutiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5-( 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- il } -pentanocarboxilico
(10) Ester ciclopropilico del ácido 2-etil-2- fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-i-il} -pentanocarboxilico (11) Ester ciclobutilico del ácido 2-etil-2- 5 fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (12) Ciclopentiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5-fl { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico 10 (13) Ciclohexiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carr. nil) -amino] -piperidin- 1-i1}-pentanocarboxilico ^t (14) Cicloheptiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 15 l-il}-pentanocarboxilico (15) 2-hidro: "tiléster del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (16) 3-hidroxipropiléster del ácido 2-etil-2- 20 fenil-5-{4-[(4' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] - Wm piperidin-l-il}-pentanocarboxilico (17) 2-metoxietiléster del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico
.^^..^lím É.S..Í& "? (18) 2-etoxietiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (19) 3-metoxipropiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il}-pentanocarboxilico (20) 3-etoxipropiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5— { 4— [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (21) 2-aminoetiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (22) 3-aminopropiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (23) 2-metilaminoetiléster del ácido 2-etil-2-feni1-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (24) 3-metilaminopropiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil ) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (25) 2-dimetilaminoetiléster del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il} -pentanocarboxilico
.. < ? i.-i (26) 3-dimetilaminopropiléster del ácido 2-etil- 2-fenil-5-{4-[ (4' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] - p?perid?n-1-il} -pentanocarboxilico (27) Ester bencílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-5 { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (28) Piridin-2-ilmetiléster del ácido 2-etil-2- fenil-5-{ - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico 0 (29) Piridin-3-ilmetiléster del ácido 2-etil-2- feni1-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (30) Piridin-4-ilmetiléster del ácido 2-etil-2- fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carL nil) -amino] -5 piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (31) Pirimidin-4-ilmetiléster del ácido 2-etil-2- fenil-5-{4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (32) Ester metílico del ácido 2-etil-2- (4-fluor-0 fenil) -5-{ 4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (33) Ester etílico del ácido 2-etil-2- ( 4-fluor- fenil)-5-{4-[ (4'-trifl _ rmetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico
-..»-..<,. ..Bfa . -_^.I ij A.
(34) Ester propilico del ácido 2-etil-2- (4-fluor- fenil) -5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperid?n-1-il } -pentanocarboxilico (35) Éter isopropilico del ácido 2-et?l-2-(4- 5 fluor-fenil) -5-{4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) - amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (36) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-(4- fluor-fenil) -5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) - amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico 10 (37) Ester metílico del ácido 2, 2-difenil-6-{ - [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- il } -pentanocarboxilicc (38) Ester etílico del ácido 2 , 2-difenil-6- ( 4- • [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- 15 íl } -pentanocarboxilico (39) Ester propilico del ácido 2, 2-difenil-6- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- il } -pentanocarboxilico (40) Ester isopropilico del ácido 2, 2-difenil-6- 20 { 4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- • 1-il } -pentanocarboxilico (41) Ester terbutilico del ácido 2, 2-difen?l-6- { - [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il) -pentanocarboxilico
1-1 =. _¿ a. a fe?&. i (42) Bromhidrato del éster metílico del ácido 2- etil-2-fenil-5-{4- [ (4 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico producido a partir de la piperidin-4-ilamida del 5 ácido 4 ' -metil-bifenil-2-carboxilico y del éster metílico del ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxilico . Rendimiento 0.49 g (61 % de la teoria) C33H40N2O3 (593.61) Punto de fusión: 160°C 0 Calculado: Pico mol (M+H)+ = 513 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 513 (43) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -meti1-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (44) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -meti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (45) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5- { 4- [ ( 4 ' -metlil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il}- pentanocarboxilico (46) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ ( ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico
(47) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- {4- [ (4 ' -etil-bi feni 1-2 -carbonil) amino] -piperidin- 1-il } - pentanocarboxilico (48) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{4- 5 [ (4 ' -etil-bifeni 1-2-carbonil) amino] -piperidin- * -il }- pentanocarboxilico (49) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5-
• { 4- [ (4 ' -et i 1-bi fe.ii 1-2 -carbonil) amino] -piperidin- 1 -il } - pentanocarboxilico 10 (50) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -et i 1-bi feni1-2-carbonil) amino] -piperidin- 1-il} - pentanocarboxilico (51) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fen?l- • 5- { 4- [ ( ' -et i 1-bi feni1-2 -carbonil) amino] -piperidin- 1-il }- 15 pentanocarboxilico (52) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -fluor-bi feni 1-2 -carbonil) amino] -piperidin- 1-il } - pentanocarboxilico (53) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- 20 [ (4 ' -fluor-bi fenil -2 -carbonil) amino] -piperidin-1-il } -
• pentanocarboxilico (54) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -fluor-bi feni 1-2 -carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico
(55) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (56) Ester terbutilico del ácido 2-=til-2-fenil- 5 5-{ 4- [ (4 ' -fluor-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (57) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- • { 4- [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico 10 (58) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{4- [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxílico (59) Ester propilico del ácido 2-et?l-2-fen?l-5- { 4- [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - 15 pentanocarboxilico (60) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5- { 4- [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (61) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil- 20 5-{ 4- [ (4 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- • pentanocarboxilico (62) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fen?l-5- { 4- [ ( ' -bromo-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico
.- ¿A__. a. A S.JÍ, -.:.. ? .1 ,.- i (63) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -bromo-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (64) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- 5 { 4- [ (4 ' -bromo-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxil_ o (65) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- • 5-{ 4- [ (4 ' -bromo-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico 10 (66) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5- { - [ ( 4 ' -bromo-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico (67) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fen?l-5- { 4- [ (4 ' -metoxi-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - 15 pentanocarboxilico (68) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{4- [ ( 4 ' -metoxi-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il}- pentanocarboxilico (69) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- 20 { - [ (4 ' -metoxi-bifeni1-2-carbonil) amino] - :iperidin-l-il } - • pentanocarboxilico (70) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -metoxi-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico
(71) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -metoxi-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-íl } -pentanocarboxilico (72) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4_ [ ' - • -meti1-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }-pentanocarboxilico (73) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{4- [ (3 ' -meti1-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (74) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (3 ' -meti1-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (75) E ~er isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{4- [ (3 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (76) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (3 ' -metil-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (77) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (3 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (78) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4-[ (3 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (79) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (3 ' -fluor-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (80) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5 5-{ 4- [ (3 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidm-1-?l } - pentanocarboxilico (81) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{4- [ (3 ' -fluor-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico 10 (82) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (83) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- ( 4- [ (3'-cloro-bifenil-2-carbonil) amino] -piperidm-1-?l}- 15 pentanocarboxilico (84) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { - [ (3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (85) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil-20 5-{ 4- [ (3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (86) Ester terbutilico del ácido 2-et?l-2-fenil- 5-{ 4- [ (3 ' -cloro-bifeni1-2-carbonil) amino] -piperidin-1-?l } - pentanocarboxilico (87) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4, 4 ' -dicloro-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (88) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [(4,4' -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (89) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{4- [ (4,4* -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (90) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5- { 4- [ (4,4' -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (91) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4,4' -dicloro-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il }-pentanocarboxilico Ejemplo 3 Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4-[ (bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentan-carboxilico a. Cloruro de ácido bifenil-2-carboxilico A una suspensión de 3 g (0.015 mol) de ácido bifenil-2-carboxilico en 100 ml de diclorometano y 0.3 ml de dimetilformamida se adicionan gota a gota a 0°C 1.54
(0.018) ml de cloruro de oxalilo. Después de terminada la reacción la mezcla de la reacción se concentra mediante destilación, y se continua con la reacción del cloruro de ácido bifenil-2-carboxilico como producto crudo. Rendimiento: 3.1 g (95.4 % de la teoria) b. ( l-bencil-piperidin-4-il) -amida del ácido bifenil- 5 2-carboxilico A una solución de 2.65 ml (0.013 mol) de 4-amino- 1-bencil-pi?eridina y 6 ml (0.043 mol) de trietilamina en
• 100 ml de diclorometano se adicionan gota a gota a 15 a 20°C 3 g (0.014 mol) de cloruro de ácido 4 ' -trifluormetil- 10 bifenil-2-carboxilico, disueltos en 30 ml de diclorometano. Se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se extrae con una mezcla de solución de bicarbonato de sodio ÍN e hidróxido sódico ÍN.
• La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
15 elimina el solvente. El residuo se recristaliza con 650 ml de etanol. Rendimiento 2.93 g (56.5 % de la teoria) Punto de fusión: 144-145°C c. Piperidin-4-il-amida del ácido bifenil-2- 20 carboxilico • 3.2 g (0.009 mol) de (l-bencil-piperidin-4-il) - amida del ácido bifenil-2-carboxilico se disuelven en 80 ml de etanol, se mezclan 0.7 g de hidróxido de paladio (al 2C % sobre carbón) y se agitan durante cinco horas a 50°C en
25 un aparato Parr, en una atmósfera de hidrógeno (3.4474
. .. * i -*. j bar) . A continuación el catalizador se elimina por filtración, el residuo se concentra y se disuelve en acetato de etilo. Después de la adición de ácido clorhídrico etanólico se separa por filtración el sedimento 5 y se seca a 100°C en el armario de secado de aire circulante . Rendimiento 2.4 g (75.5 % de la teoria) • Punto de fusión: > 250°C C?8H2oN20 (M = 281.38) 10 Calculado: Pico mol (M+H)+ = 281 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 281 d. Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (bifenil-2-carbonil) -amino]-piperidin-l-il } -pentan- carboxilico 15 Una solución de 0.634 g (0.002 mol) de piperidin- 4-il amida del ácido b?fenil-2-carboxilico, 0.5 g (1.75 mmol) de éster metílico del acido 5-bromo-2-metil-2-fenil- pentanocarboxilico y 1 ml (0.007 mol) de trietilamina se disuelven en 3 ml de dimetilformamida. Se agita durante 14
20 horas a 80°C. Seguidamente la mezcla de la reacción se
# vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de la cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: diclorometano/metanol = 10:1) quedan cristales incoloros. 25 Rendimiento 0.12 g (12.4 % de la teoria)
ím. íií,?i A 1 i. *...* í _ ._......
C3?H36N203 (M = 484.64) Punto de fusión: 96°C Calculado: Pico mol (M+H)+ = 485 Encontrado: Pico mol (M+H) + = 485 De manera análoga al ejemplo 3 es posible producir los compuestos siguientes: (1) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5-( 4- [ (bi feni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentan- carboxilico
(2) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- {4- [ (bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentan- carboxilico (3) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5- { 4- [ (bi feni1-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pentan- carboxilico (4) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (bifenil-2-carbon?l) -amino] -piperidin- 1-il }- pentanocarboxilico (5) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (bifenil-2 -carbonil) -amino] -piperidin-1-il } - pentanocarboxilico (6) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (bi feni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il }- pentanocarboxilico
í zá A ik -A t . í Jt - . . . ? .lo.
(7) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il} - pentanocarboxilico Ejemplo 4 5 Acido 2-metil-2-fenil-5-{4- [ ( ' -trifluormetil- bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il) -pentan- carboxilico • Una suspensión de 1.5 g (0,0027 mol) de éster metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil- 10 bi feni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentan- carboxilico en 60 ml de ácido clorhídrico 6N secalientan durante 25 horas a reflujo. Después del enfriamier^o se separa por filtración el sedimento y se lava con agua y acetato de etilo. 15 Rendimiento 1.1 g (75.8 % de la teoria) C3?H33F3N203 (M = 538.61) Punto de fusión: 203-205°C Calculado: Pico mol (M+H)+ = 538 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 538 20 De manera análoga al ejemplo 4 es posible
• producir los compuestos siguientes: (1) Acido 2-metil-2-fenil-5-{4-[ (4'-met?l- bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-l-il}-pentan- carboxilico 25 (2) Acido 2-metil-2-fen?l-5-{4-[ (4 '-cloro-
.*Ü bifeni 1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il }-pentan- carboxilico (3) Acido 2-metil-2-fenil-5-{4-[ (4 ' -metoxi- bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentan- 5 carboxilico (4) Acido 2-etil-2-fenil-5-{4-[ ( 4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1 -il } -
• pentanocarboxilico (5) Acido 2-etil-2-fenil-5-{4-[ (4'-metil- 10 bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-l-il}-pentan- carboxilico (6) Acido 2-etil-2-fenil-5-{4-[ (4'-cloro- bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentan- • carboxilic^ 15 (7) Acido 2-etil-2-fenil-5-(4-[ (4 '-metoxi- bifeni1-2 -carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -pentan- carboxilico Ejemplo 5 Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- ( - 20 [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-metil-amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico A una solución de 0.4 g (0.724 mmol) de éster metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5-{4- [( 4 ' -trifluormetil- bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il}- 25 pentanocarboxilico en 5 ml de dimetilformamida se le
, & i I A? adicionan a la temperatura ambiente 0.095 g (0.803 mmol) de hidruro de sodio (al 55 a 65 % en aceite) , y se agita durante una hora. A continuación se adicionan 0.05 ml (0.803 mmol) de yoduro de metilo y se agita durante 14
5 horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La purificación se lleva a cabo
• mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: diclorometano/metanol = 5:1). 10 Rendimiento 0.04 g (10 % de la teoria) C33H37F3N203 (M = 566.67) Calculado: Pico mol (M+H)+ = 567 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 567 De manera análoga al ejemplo 5 es posible
15 producir los compuestos siguientes: (1) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5-{ 4- [ ( 4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-metil-amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (2) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 20 { - [ (4 ' -trifluarmetil-bifenil-2-carbonil) -N-metil-amino] - • piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (3) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -N-metil-amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico 25 (4) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -N-metil-amino] - piperidin- 1-il} -pentanocarboxilico (5) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { - [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -N-etil-amino] - 5 piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (6) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -N-etil-amino] - • piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (7) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-5- 10 { 4- [ (4 ' -trifluormeti1-bifeni1-2-carbonil) -N-etil-amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (8) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- fenil-5-{4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-etil- • amino] -piperidin-1-il } -pentanocarboxilico 15 (9) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -N-etil-amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (10) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4 - [ { 4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-metil-amino] - 20 piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (11) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-metil-amino] - piperidin- 1-il} -pentanocarboxilico (12) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-5- 25 { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-metil-amino] -
piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (13) Es* er isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-metil-amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico 5 (14) Ester te.outilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbon?l) -N-metil-amino] - piperidin-1- l } -pentanocarboxilico • (15) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-5- { 4- [ (4 ' -trifluormeti1-bi feni1-2-carbonil) -N-etil-amino] - 10 piperidin- 1-il } -pentanocarboxilico (16) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-5-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -N-etil-amino] - piperidin-1-il } -pentanocarboxilico (17) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fen?l-5- 15 { 4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-etil-amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico (18) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 5- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -N-etil-amino] - piperidin-1-il} -pentanocarboxilico 20 (19) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil- • 5- { 4- [ ( ' -trifluormetil-bifenil-2 -carbonil) -N-etil-amino] - p?peridin-1-il } -pentanocarboxilico
. „> 14.1 Ejemplo 6 Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil-6-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il}-hexanocarboxilico A una solución de 14 ml (0.1 mol) de diisopropilamina en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro se le adicionan gota a gota a -30°C 40 ml (0.1 mol) de n-butillitio como solución 2.5 molar en hexano, y se agita durante 10 minutos a -10°C. A -76°C se adicionan gota a gota 16.4 g (0.1 mol) de éster metílico del ácido 2-fenilbutanocarboxilico y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. A continuación se agregan 12.12 ml (0.101 mol) de 1, 3-dibromobutano, después de terminada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre 1.2 1 de agua y se extrae con éter dietilico. Las fases orgánicas se extraen con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente. El residuo se destila al alto vacio. Rendimiento 15.8 g (52.8 % de la teoria) Punto de ebullición: 100-117°C a 0.17 mmbar C14H?9Br02 (M = 299.21) Calculado: Pico mol (M+H)+ = 321/23 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 321/23
- $*&. i b. Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil-6- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- ?l}-hexanocarboxilico 0.2 g (0.574 mmol) de piperidin-4-il amida del
5 ácido 4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carboxilico, 0.15 g (0.5 mmol) de éster metílico del acido 5-bromo-2-metil-2-fenil- hexanocarboxilico y 0.083 g (0.6 mmol) de carbonato de
• potasio se disuelven en 10 ml de acetonitrilo . Se agita durante 8 horas a 60°C y durante 14 horas a la temperatura
10 ambiente. Seguidamente la mezcla de la reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se fl elimina por destilación en el evaporador rotatorio. Después de la cromatografía en columna sobre gel de silice
15 (eluyente: diclorometano/metanol = 20:1) queda .un aceite altamente viscoso. Rendimiento 0.133 g (40.9 % de la teoria) C33H3 F3N203 (M = 566.67) Calculado: Pico mol (M+H)+ = 567 20 Encontrado: Pico mol (M+H)+ = 567 De manera análoga al ejemplo 6 es posible producir los compuestos siguientes: (1) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-6- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifen ' -2-carbonil) -amino] -piperidin- 25 1-il } -hexancarboxilico
^^^¡^^^^^^ t <t .^ (2) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-6- (4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -hexancarboxilico (3) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- 5 fenil-6-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2 -carbonil) -amino] - piperidin- 1-il } -hexancarboxilico (4) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil- 6-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2 -carbonil) -amino] - piperidin- 1-il } -hexancarboxilico 10 (5) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-6- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2 -carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -hexancarboxilico (6) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-6- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- 15 il } -hexancarboxilico (7) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-6- ( 4- [ (4 ' -trifluormeti1-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -hexancarboxilico (8) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 20 6-{ 4- [ (4 ' -tri-fluormetil-bifenil-2 -carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -hexancarboxilico (9) Ester terbutilico del ácia. J-etil-2-fenil-6- { - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -hexancarboxilico 25 (10) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fenil-4-
{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -butancarboxilico (11) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-4- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 5 1-il -butancarboxilico (12) Ester propilico del ácido 2-metil-2-fenil-4- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- • 1-il } -butancarboxilico (13) Ester isopropilico del ácido 2-metil-2- 10 fenil-4-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -butancarboxilico (14) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil-ß? 4- { 4- [ ( 4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -butancarboxilico 15 (15) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-4- ( - [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il}-butancarboxilico (16) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-4-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] -piperidin-1- 20 il}-butancarboxilico • (17) Ester propilico del ácido 2-étil-2-fenil-4- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -araino] -piperidm- 1-il } -butancarboxilico (18) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-fenil- 25 4-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil ) -amino] -
.-i...,,, ?. , »A . . . ,a. .. .^ ._«.,- - « ?^M^eaá piperidin-1-il } -butancarboxilico (19) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fenil-4-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -butancarboxilico (20) Ester metílico del ácido 2-metil-2-fen?l-3- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidm-1-il } -propancarboxilico (21) Ester etílico del ácido 2-metil-2-fenil-3-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -propancarboxilico (22) Ester propilico del ácido metil-2-fenil-3-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-l-il } -propancarboxilico (23 Ester isopropilico del ácido 2-metil-2-fen?l-3- { 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -ammo] -piperidin-1-il} -propancarboxilico (24) Ester terbutilico del ácido 2-metil-2-fenil-3- { - [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -propancarboxilico (25) Ester metílico del ácido 2-etil-2-fenil-3- { 4- [ ( • -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin-1-il } -propancarboxilico (26) Ester etílico del ácido 2-etil-2-fenil-3- { 4-[ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidm-1-il } -propancarboxilico
Aa. J.. > i { .i (27) Ester propilico del ácido 2-etil-2-fenil-3- (4- [ (4 ' -trifluormetil-bifenil-2-carbonil) -amino] -piperidin- 1-il } -pronancarboxilico (28) Ester isopropilico del ácido 2-etil-2-feml- 5 3-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] - piperidin-1-il } -propancarboxilico (29) Ester terbutilico del ácido 2-etil-2-fen?l- • 3-{ 4- [ (4 ' -trifluormetil-bifeni1-2-carbonil) -amino] - piperidin- 1-il } -propancarboxilico 10 Ejemplo 7 Tabletas con 5 mg de principio activo por tableta Composición Principio activo 5.0 mg Monohidrato de lactosa 70.8 mg 15 Celulosa microcristalina _ 40.0 mg Carboximetilcelulosa-sodio indisolublemente transversalmente reticulado 3.0 mg Estearato de magnesio 1.2 mg Preparación: 20 El principio activo se entremezcla durante 15
# minutos en combinación con el monohidrato de lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa-sodio en un mezcldor por difusión. Se adiciona el estearato de magnesio y se entremezcla durante otros 3 minutos con las
25 demás sustancias.
m_A & .a -___._ k .&£&,..* . .._..-_ ...U : t..i .í:.- t La mezcla terminada se comprime en una prensa tableteadora para obtener tabletas redondas, planas con faceta . Diámetro de la tableta: 7 mm 5 Peso de la tableta: 120 mg Ejemplo 8 Cápsulas con 50 mg de principio activo por cápsula • Composición : Principio activo 50.0 mg 10 Monohidrato de lactosa 130.0 mg Almidón de maiz 65.0 mg Dióxido de silicio altamente disperso 2.5 mg í^k Estearato de magnesio 2.5 mg Preparación: '5 Se prepara una pasta de almidón esponjando una parte del almidón de maiz con una cantidad adecuada de agua caliente. Después de esto se permite que la pasta se enfrie a la temperatura ambiente. El principio activo se premezcla durante 15 20 minutos en una mezcladora adecuada con el monohidrato de
• lactosa y el almidón de maiz. Se adiciona- la pasta de almidón, y la mixtura se entremezcla suficientemente con agua para obtener una masa húmeda homogénea. La masa húmeda se hace pasar por un tamiz con una anchura de malla de 1.6 25 mm. El granulado tamizado se seca sobre rejillas durante 12
MtaMtt horas a aproximadamente 55°C. El granulado seco se hace pasar a continuación a través de tamices con anchuras de malla de 1.2 y 0.8 mm. Con el granulado se mezcla durante 3 minutos silicio 5 altamente disperso en una mezcladora adecuada. Después de esto se adiciona estearato de magnesio y se mezcla durante otros 3 minutos. w La mezcla terminada se llena en cascaras vacias de cápsulas de gelatina dura del tamaño 1 con el auxilio de 10 una maquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 9 Tabletas con 200 mg de principio activo por tableta
Principio activo: 200.0 mg 15 Monohidrato de lactosa 167.0 mg Celulosa microcristalina 80.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa, tipo 2910 10.0 mg Poli-l-vinil-2-pirrolidona, indisolublemente transversalmente reticulada 20.0 mg 20 Estearato de magnesio 3.0 mg
• Preparación: Se dispersa la HPMC en agua caliente. Después del enfriamiento la mezcla da por resultado una solución transparente . 25 El principio activo se premezcla durante 5
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minutos en una mezcladora adecuada con el monohidrato de lactosa y la celulosa microcristalina. Se adiciona la solución de HPMC, y se continua mezclando hasta obtener una masa húmeda homogénea. La masa húmeda se hace pasar por un tamiz con una anchura de malla de 1.6 mm. El granulado tamizado se seca sobre rejillas durante 12 horas a aproximadamente 55°C. El granulado seco se hace pasar a continuación a través de tamices con anchuras de malla de 1.2 y 0.8 mm. 10 Con el granulado se mezcla durante 3 minutos la poli-1- vinil-2-pirrolidona en una mezcladora adecuada. Después de esto se adiciona estearato de magnesio y se mezcla durante - otros 3 minutos. La mezcla terminada se comprime en una prensa
15 tableteadora para obtener tabletas oblongas (16.2.x 7.9 mm) . Peso de ur tableta: 480 mg.
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