ES2239024T3 - Derivados de bifenilo, su preparacion y su uso como inhibidor de ptm. - Google Patents
Derivados de bifenilo, su preparacion y su uso como inhibidor de ptm.Info
- Publication number
- ES2239024T3 ES2239024T3 ES00951389T ES00951389T ES2239024T3 ES 2239024 T3 ES2239024 T3 ES 2239024T3 ES 00951389 T ES00951389 T ES 00951389T ES 00951389 T ES00951389 T ES 00951389T ES 2239024 T3 ES2239024 T3 ES 2239024T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- group
- alkyl
- phenyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Derivados de bifenilo de la **fórmula** en la que significan n el número 1, 2, 3, 4 ó 5, Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor, un grupo hidroxi, alcoxi-C1-3, amino, alquil C1-3- amino o di-(alquil C1-3)-amino, Rc un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3- 7-alquilo C1-3, en los que en cada caso los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor, un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C1-3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonlilo oN, N-di- (alquil C1-3)-aminocarbonilo, con un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros estar reemplazado, adicionalmente, con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo.
Description
Derivados de bifenilo, su preparación y su uso
como inhibidor de PTM.
Objeto de la presente invención son derivados de
bifenilo de la fórmula general
sus isómeros, sus sales, en
particular sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan
valiosas propiedades
farmacológicas.
Los compuestos de la anterior fórmula I
representan valiosos inhibidores de la proteína de transferencia de
triglicéridos microsomal (PTM) y, por lo tanto, se adecuan para
reducir el nivel en plasma de las lipoproteínas aterógenas.
Proteínas con un efecto similar se describen, p. ej., en los
documentos WO 99/63929 y EP-887345.
En la anterior fórmula general I significan
n el número 1, 2, 3, 4 ó 5,
R_{a} y R_{b}, que pueden ser iguales o
diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los
átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en su totalidad, o un
grupo alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{3-7} o cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, en los que en cada caso los átomos de
hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por
átomos de flúor,
un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo
de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo
C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden
estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi,
alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonlilo o
N,N-di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, con un
grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo el grupo
metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7
miembros estar reemplazado, adicionalmente, con un átomo de oxígeno
o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquil
C_{1-3})-imino; con un grupo
nitro, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-carbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, en donde el
grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de
nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, y un átomo de oxígeno o azufre o uno o
dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos
monocíclicos precedentemente mencionados un anillo de fenilo puede
estar condensado a través de dos átomos de carbono vecinos,
R_{d} un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo
de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo
C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden
estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi,
alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo o
N,N-di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, con un
grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, en donde el grupo
metileno en posición 4 en un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7
miembros puede estar adicionalmente reemplazado por un átomo de
oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o
N-(alquil C_{1-3})-imino, con un
grupo nitro, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-carbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, en donde el
grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de
nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos
átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos
monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un
anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos,
R_{e} un grupo carboxi, un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi
C_{3-7}-carbonilo, en los que la
parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la
posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con
un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})amino, un grupo
fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo o
heteroaril-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, en donde la
parte de heteroarilo está definida como se menciona
precedentemente,
R_{f} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} y
R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-3}.
Sin embargo, compuestos preferidos de la anterior
fórmula general I son aquellos en los que
R_{b} a R_{g} están definidos como se
menciona al comienzo, y
R_{a} se encuentra en posición 3' ó 4' y, con
excepción del átomo de hidrógeno, está definido como se menciona al
comienzo,
sus isómeros y sus sales.
Sin embargo, compuestos particularmente
preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que
significan
n el número 3, 4, ó 5,
R_{a} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o
alcoxi C_{1-3},
R_{b} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo,
R_{c} un grupo alquilo
C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7} o
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3} o
un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un
átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo
C_{1-3},
R_{d} un grupo fenilo, eventualmente sustituido
con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo
C_{1-3},
R_{e} un grupo carboxi, un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi
C_{3-7}-carbonilo, en los que la
parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la
posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con
un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})-amino, un grupo
fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo,
piridil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo o
pirimidil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo,
R_{f} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-3} y
R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
Como compuestos particularmente valiosos se
pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes:
(a) éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-S-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico,
(b) éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxilico
y
(c) éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxilico.
Conforme a la invención, los nuevos compuestos se
obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía, por
ejemplo según los siguientes procedimientos:
a. reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{a}, R_{b}, R_{f} y R_{g} están
definidos como se menciona al comienzo, con un compuesto de la
fórmula general
(III)Z_{1}
--- (CH_{2})_{n} ---
\melm{\delm{\para}{R _{e} }}{C}{\uelm{\para}{R _{c} }}
---
R_{d},
en la
que
n y R_{c} a R_{e} están definidos como se
menciona al comienzo y
Z_{1} significa un grupo lábil nucleófugo, tal
como un átomo de halógeno. p. ej. un átomo de cloro, bromo o yodo, o
un grupo p-nitrofenilo.
La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, en
un disolvente,. tal como cloruro de metileno, acetonítrilo,
tetrahidrofurano, tolueno, acetona/agua, dimetilformamida o
dimetilsulfóxido, eventualmente en presencia de una base, tal como
hidruro de sodio, carbonato de potasio, terc.-butilato de potasio o
N-etil-diisopropilamina, a
temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre
10 y 60ºC.
b. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{e} presenta, con excepción del
grupo carboxi, las definiciones mencionadas al comienzo para
R_{e}:
esterificación de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están
deifnidos como se menciona al comienzo, o sus derivados reactivos,
con un alcohol de la fórmula general
(V)H-R_{e}',
en la
que
R_{e}' significa un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi
C_{3-7}, en los que la parte de alquilo o
cicloalquilo, en cada caso a partir de la posición 2 referida al
átomo de oxígeno, puede estar sustituida con un grupo alcoxi
C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, un grupo
fenil-alcoxi C_{1-3} o
heteroaril-alcoxi C_{1-3}, en
donde la parte de heteroarilo está definida como se menciona
precedentemente, o para la preparación de un éster terc.-butílico,
significa también 2,2-dimetil-eteno,
en presencia de un ácido.
La reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un
disolvente o mezcla de disolventes, tales como cloruro de metileno,
dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano,
benceno/tetrahidrofurano o dioxano, pero preferiblemente en un
exceso del alcohol empleado de la fórmula general V como disolvente,
eventualmente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico, o en presencia de un agente sustractor de agua, p.
ej. en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, éster
tetraetílico de ácido ortocarbónico, éster trimetílico de ácido
ortoacético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano,
cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo,
pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol,
N,N'-carbonildiimidazol o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono y, eventualmente, bajo
adición de una base, tal como piridina,
4-dimetilaminopiridina,
N-metil-morfolina o
trietil-amina, convenientemente a temperaturas entre
0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100ºC.
La reacción de un correspondiente compuesto
reactivo de la fórmula general IV, así como de sus ésteres,
imidazolidas o halogenuros, con un alcohol de la fórmula general V
se lleva a cabo, preferiblemente, en un correspondiente alcohol como
disolvente, eventualmente en presencia de otro disolvente, tal como
cloruro de metileno o éter, y preferiblemente en presencia de una
base orgánica terciaria, tal como trietiiamina,
N-etil-diisopropilamina o
N-metil-morfolina, a temperaturas
entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 50 y
100ºC.
La formación del éster terc.-butílico con
2,2-dimetil-eteno se lleva a cabo,
preferiblemente, en un disolvente, tal como dietiléter, dioxano,
cloruro de metileno o terc.-butanol, en presencia de un ácido, tal
como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o fluoruro de
boro-eterato de dietilo, a temperaturas entre
-20 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y
100ºC.
c. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{e} representa un grupo
carboxi:
transformación de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están
definidos como se menciona al comienzo, y R_{e}'' representa un
grupo transformable en un grupo carboxi, en un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{e} representa un grupo
carboxi.
En calidad de un grupo transformable en un grupo
carboxi entra en consideración, por ejemplo, un grupo carboxilo
protegido mediante un radical protector, al igual que sus derivados
funcionales, p. ej. sus amidas no sustituidas o sustituidas,
ésteres, tioésteres, éster trimetil-silílico,
ortoésteres o iminoésteres, que convenientemente se transforman
mediante hidrólisis en un grupo carboxilo,
sus ésteres con alcoholes terciarios, p. ej. el
éster terc.-butílico, los cuales, convenientemente, se transforman
en un grupo carboxilo mediante tratamiento con un ácido o
termolisis, y
sus ésteres con aralcanoles, p. ej. el éster
bencílico, los cuales se transforman en un grupo carboxilo
convenientemente mediante hidrogenolisis.
La hidrólisis se lleva a cabo, convenientemente,
en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético,
ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base,
tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio, en un disolvente adecuado, tal como agua, agua/metanol,
agua/etanol, agua/isopropanol, metanol, etanol,
agua/tetrahidrofurano o agua dioxano, a temperaturas entre
-10 y 120ºC, p. ej. a temperaturas entre la temperatura
ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de
reacción.
Si R_{e}'' en un compuesto de la fórmula VI
significa, por ejemplo, el grupo terc.-butiloxicarbonilo, entonces
éste se puede separar también mediante tratamiento con un ácido tal
como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ádido
clorhídirico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, eventualmente
en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano,
preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120ºC, p. ej.
a temperaturas entre 0 y 60ºC, o también térmicamente, eventualmente
en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano, y preferiblemente en
presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido
p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico
o ácido polifosfórico, preferiblemente a la temperatura de
ebullición del disolvente empleado, p. ej. a ternperaturas entre 40
y 120ºC.
Si R_{e}'' en un compuesto de la fórmula VI
significa, por ejemplo, el grupo
bencil-oxicarbonilo, entonces éste también se puede
separar por hidrogenolisis en presencia de un catalizador de
hidrogenación, tal como paladio/carbón, en un disolvente adecuado,
tal como metanol, etanol, etanol/agua, ácido acético glacial, éster
etílico de ácido acético, dioxano o dimetilformamida,
preferiblemente a temperaturas entre 0 y 50ºC, p. ej. a la
temperatura ambiente, y una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar.
Si, conforme a la invención, se obtiene un
compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo nitro,
entonces éste se puede transformar, mediante reducción, en un
correspondiente compuesto de amino, o
un compuesto de la fórmula general I, en la que
R_{f} representa un átomo de hidrógeno, entonces éste se puede
transformar, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto,
en el que R_{f} representa un grupo alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3}.
La subsiguiente reducción de un grupo nitro se
lleva a cabo, convenientemente, por hidrogenolisis, p. ej. con
hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como platino,
paladio/carbón o níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como
metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, tetrahidrofurano,
dioxano; dimetilformamida o ácido acético glacial, eventualmente
bajo adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico, y a una
presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 1 a 5
bar, con metales, tales como hierro, estaño o zinc, en presencia de
un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, con sales,
tales como sulfato de hierro(II), cloruro de
estaño(II), sulfuro de sodio,
hidrógeno-sulfito de sodio o ditionito de sodio, o
con hidrazina en presencia de níquel Raney, a temperaturas entre 0 y
100ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60ºC.
La posterior alquilación se lleva a cabo,
eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes, tal como
cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno,
clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano, dioxano,
dimetilsulfóxido o sulfolano, con un agente de alquilación, tal como
un correspondiente halogenuro o éster de ácido sulfónico, p. ej. con
yoduro de metilo, bromuro de etilo, dimetilsulfato o cloruro de
bencilo, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o
en presencia de una base inorgánica, convenientemente a temperaturas
entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100ºC, o
mediante alquilación reductora.
En el caso de las reacciones precedentemente
descritas, grupos reactivos eventualmente presentes, tales como
grupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino se pueden
proteger durante la reacción con grupos protectores habituales, los
cuales se separan de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo
hidroxi entra en consideración el grupo trimetilsililo,
terc.-butil-dimetilsililo, acetilo, benzoílo,
metilo, etilo, terc.-butilo, tritilo, bencilo o
tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo carboxi,
el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o
tetrahidropiranilo y
como radicales protectores para un grupo amino,
alquilamino o imino, el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo
amino, adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación, eventualmente subsiguiente, de un
radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis
en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, o en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio, o de forma aprótica, p. ej. en
presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC,
preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC. La separación de
un grupo sililo puede efectuarse, sin embargo, también mediante
fluoruro de tetrabutilamonio, tal como se ha descrito
precedentemente.
La separación de un radical bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por
ejemplo por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un
catalizador, tal como paladio/carbón, en un disolvente adecuado, tal
como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético
glacial, eventualmente bajo adición de un ácido, tal como ácido
clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero preferiblemente a
temperaturas entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7
bar, pero preferiblemente de 3 a 5 bar. La separación de un radical
2,4-dimetoxibencilo se efectúa, sin embargo,
preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de
anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o
terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente mediante
tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido
clorhídrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano,
eventualmente utilizando un disolvente, tal como cloruro de
metileno, dioxano, metanol o dietiléter.
La separación de un radical trifluoroacetilo se
efectúa, preferiblemente, mediante tratamiento con un ácido, tal
como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente,
tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o mediante
tratamiento con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un
disolvente, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y
50ºC.
La separación de un radical ftalilo se efectúa,
preferiblemente, en presencia de hidrazina o de una amina primaria,
tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un
disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o
dioxano, a temperaturas entre 20 y 50ºC.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar
en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas
cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y
compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se
pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas
se pueden separar en sus isómeros cis y trans mediante
cromatografía, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que
se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí
conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in
Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), en sus
antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos
2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus
diferencias físico-químicas, según métodos en sí
conocidos, p. ej, por cromatografía y/o cristalización fraccionada,
en sus diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma
racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal
como se ha mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa,
preferiblemente, mediante separación en columna en fases quirales o
por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por
reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el
compuesto racémico sales o derivados, tales como, p. ej., ésteres o
amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes,
y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado,
obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes
solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales
diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres por
la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos
particularmente habituales son, p. ej., las formas D y L de ácido
tartárico o dibenzoiltartárico, ácido
di-o-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido
aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en
consideración, por ejemplo, (+) - o
(-)-mentol y como radical acetilo ópticamente activo
en amidas, por ejemplo (+) - o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para
ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I,
así obtenidos, caso de que contengan un grupo de carácter ácido, tal
como un grupo carboxi, se pueden transformar, en caso deseado, a
continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en
particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales
fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en
este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y
trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales I a VI,
utilizados como compuestos de partida, son conocidos por la
bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la
bibliografía o bien se describen en los Ejemplos. Así, por ejemplo,
un compuesto de la fórmula general III se obtiene por esterificación
de un ácido carboxílico correspondientemente disustituido y
subsiguiente reacción con un
\alpha,\omega-dihalogeno-alcano,
en presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de
litio, amiduro de sodio o hidruro de sodio.
Como ya se ha mencionado al comienzo, los
compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente
compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas. Éstos
representan, en particular, valiosos inhibidores de la proteína de
transferencia de triglicéridos microsomal (PTM) y, por lo tanto, se
adecuan para disminuir el nivel en el plasma de las lipoproteínas
aterógenas.
Por ejemplo, los compuestos conformes a la
invención se investigaron en cuanto a sus efectos biológicos como
sigue:
Inhibidores de PTM se identificaron mediante un
kit de actividad de PTM adquirible en el comercio
(WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse
15-21, D-65812 Bad Soden, Alemania).
Este kit de ensayo contiene partículas de donante y de aceptor. Las
partículas de donante contienen triglicéridos marcados por
fluorescencia en una concentración que es tan alta que se efectúa un
auto-apagamiento de la fluorescencia. En el caso de
la incubación de las partículas de donante y de aceptor con una
fuente de PTM, triglicéridos marcados por fluorescencia fueron
transferidos de las partículas de donante a las partículas de
aceptor. Esto condujo a un aumento de la fluorescencia en la
muestra. Como fuente de PTM se podían utilizar microsomas del
hígado solubilizados procedentes de diferentes especies (p. ej.
rata). Inhibidores de PTM se identificaron como aquellas sustancias
que reducían la transferencia de triglicéridos marcados por
fluorescencia en comparación con una tanda de control sin
inhibidor.
En virtud de las propiedades biológicas
precedentemente mencionadas, los compuestos de la fórmula general I
y sus sales fisiológicamente tolerables se adecuan, en particular,
para la disminución de la concentración en plasma de lipoproteínas
con contenido en apolipoproteína B (apoB) aterógena, tal como
cilomícrones y/o lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL-very low density lipoproteins), así como sus
sobrenadantes, tales como lipoproteínas de baja densidad
(LDL-low density lipoproteins) y/o lipoproteína (a)
(Lp(a)), para el tratamiento de hiperlipidemias, para la
prevención y el tratamiento de la aterosclerosis y de sus secuelas
clínicas, y para la prevención y el tratamiento de enfermedades
relacionadas, tales como diabetes mellitus, adiposidad y
pancreatitis, prefiriéndose la aplicación por vía oral.
La dosis diaria necesaria para conseguir un
efecto correspondiente se encuentra en la persona adulta entre 0,5 y
500 mg, convenientemente entre 1 y 350 mg, pero preferiblemente
entre 5 y 200 mg.
Para ello, los compuestos de la fórmula I,
preparados conforme a la invención, eventualmente en combinación con
otras sustancias activas, tales como otros reductores de lípidos,
por ejemplo con inhibidores de
HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la
biosíntesis de colesterol, tales como inhibidores de
escualenosintasa e inhibidores de escualenociclasa, resinas
fijadoras de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de la resorción
de colesterol, niacina, probucol, inhibidores de CETP e inhibidores
de ACAT, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa,
azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico; agua,
agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestarílico, carboximetilcelulosa o
sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus
mezclas adecuadas, se pueden incorporar en preparados galénicos
habituales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos,
suspensiones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos deben explicar más
detalladamente la invención:
50 g (0,3 mol) de ácido
2-fenilpropiónico se disuelven en 375 ml de ácido
clorhídrico metanólico y se agitan durante 14 horas a la temperatura
ambiente. El disolvente se separa y el residuo se extrae con éster
etílico de ácido acético y solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. Las fases orgánicas
se extraen con agua y solución saturada de sal común, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 51 g (94,8% de la teoría)
A una solución de 32,8 ml (0,234 mol) de
diisopropilamina en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden
gota a gota, a -30ºC, 15 g (0,234 mol) de
n-butil-litio en forma de una
solución 2,5 molar en hexano y se agita durante 10 minutos a
-10ºC. A -76ºC se añaden gota a gota 38,4 g
(0,234 mol) de éster metílico de ácido
2-fenilpropiónico y se agita durante 30 minutos a
esta temperatura. A continuación, se añaden 26,3 ml (0,257 mol) de
1,3-dibromopropano, después de finalizada la adición
se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la
temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte sobre 1,2 l
de agua y se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas se extraen
con agua, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa.
El residuo se destila en alto vacío.
Rendimiento: 42,7 g (64% de la teoría),
punto de ebullición 113-118ºC a
0,2 mmbar
A una suspensión de 30 g (0,113 mol) de ácido
4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico
en 500 ml de diclorometano y 0,2 ml de dimetilformamida se añaden
gota a gota, a 0ºC, 170 ml de cloruro de oxalilo. Una vez finalizada
la reacción, la mezcla de reacción se concentra por destilación y el
cloruro de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
se hace reaccionar ulteriormente en forma de producto bruto.
Rendimiento: 32,16 g (100% de la teoría).
A una solución de 22,43 ml (0,11 mol) de
4-amino-1-bencil-piperidina
y 42,97 ml (0,31 mol) de trietilamina en 600 ml de diclorometano se
añaden gota a gota, a 15 hasta 20ºC, 34,1 g (0,12 mol) de cloruro
de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico,
disueltos en 300 ml de díclorometano. Se agita durante 14 horas a la
temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con 300 ml
de diclorometano y se extrae con una mezcla a base de solución de
hidrógeno-carbonato de sodio 1N y lejía de sosa 1N.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se
separa. El residuo se recristaliza en 650 ml de etanol.
Rendimiento: 31,6 g (65,5% de la teoría),
punto de fusión 193ºC
C_{26}H_{25}F_{3}N_{2}O (M = 438,50)
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 439
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 439
31,6 g (0,072 mol) de
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
se disuelven en 180 ml de etanol y 180 ml de metanol, se mezclan con
84 ml (0,83 mol) de ciclohexeno y 6,53 g de hidróxido de paladio (al
20% sobre carbón) y se calientan a reflujo durante cuatro horas. La
mezcla de reacción caliente se filtra sobre tierra de diatomeas y la
mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio.
Rendimiento: 18,5 g (73,7% de la teoría),
C_{19}H_{19}F_{3}N_{2}O (M = 348,37)
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 349
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 349
0,611 g (1,75 mmol) de
piperidin-4-il-amida
de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico,
0,5 g (1,75 mmol) de éster metílico de ácido
5-bromo-2-metil-2-fenil-pentanocarboxílico
y 0,8 g (5,7 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 50 ml de
dimetilformamida y se mezclan con agua. Se agita durante 72 horas a
90ºC. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y
el precipitado se separa por filtración y se seca. Después de la
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éster etílico
de ácido acético), quedan cristales incoloros.
Rendimiento: 0,15 g (15,5% de la teoría),
C_{32}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} (M =
552,64)
Punto de fusión 139-140ºC
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 553
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 553
Análogamente al Ejemplo 1 se pueden preparar los
siguientes compuestos:
(1) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(2) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(3) Éster butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(4) Éster pentílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(5) Éster hexílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(6) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(7) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(8) Éster isobutílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(9) Éster sec.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(10) Éster ciclopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-(4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(11) Éster ciclobutílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(12) Éster ciclopentílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(13) Éster ciclohexílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(14) Éster cicloheptílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(15) Éster 2-hidroxietílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-(4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(16) Éster 3-hidroxipropílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(17) Éster 2-metoxietílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(18) Éster 2-etoxietílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(19) Éster 3-metoxipropílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(20) Éster 3-etoxipropílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(21) Éster 2-aminoetílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(22) Éster 3-aminopropílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(23) Éster 2-metilaminoetílico de
ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino)-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(24) Éster 3-metilaminopropílico
de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(25) Éster 2-dimetilaminoetílico
de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(26) Éster
3-dimetilaminopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(27) Éster bencílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(28) Éster
piridin-2-il-metílico
de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
\newpage
(29) Éster
piridin-3-il-metílico
de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(30) Éster
piridin-4-il-metílico
de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(31) Éster
pirimidin-4-il-metílico
de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(32) Éster metílico de ácido
2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(33) Éster etílico de ácido
2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-(4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(34) Éster propílico de ácido
2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(35) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(36) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(37) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(38) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(39) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(40) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(41) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(42) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(43) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(44) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(45) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(46) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(47) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(48) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
\newpage
(49) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(50) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(51) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(52) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(53) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(54) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(55) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-il}-pentanocarboxílico
(56) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(57) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(58) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(59) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(60) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(61) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(62) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(63) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(64) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(65) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(66) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(67) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(68) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
\newpage
(69) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(70) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(71) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(72) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(73) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(74) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-il}-pentanocarboxílico
(75) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(76) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(77) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(78) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(79) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(80) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(81) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(82) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(83) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-{(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(84) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(85) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(86) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
15 g (0,091 mol) de ácido
2-fenilbutanocarboxílico se disuelven en 150 ml de
ácido clorhídrico metanólico y se agitan durante 18 horas a la
temperatura ambiente. El disolvente se separa y el residuo se
extrae con éster etílico de ácido acético y solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. Las fases orgánicas se
extraen con agua y solución saturada de sal común, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 14,4 g (88,8% de la teoría),
C_{11}H_{14}O_{2} (M = 178,23)
Calc.: pico molar (M+Na)^{+} = 201
Enc.: pico molar (M+Na)^{+} = 201
A una solución de 11,35 ml (0,081 mol) de
diisopropilamina en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden
gota a gota, a -30ºC, 15 g (0,081 mol) de
n-butil-litio en forma de una
solución 2,5 molar en hexano y se agita durante 10 minutos a
-10ºC. A -76ºC se añaden gota a gota 14,4 g
(0,081 mol) de éster metílico de ácido
2-fenilbutanocarboxílico y se agita durante 30
minutos a esta temperatura. A continuación, se añaden 8,62 ml
(0,085 mol) de 1,3-dibromopropano, después de
finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita
durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción
se vierte sobre 1,2 l de agua y se extrae con dietiléter. Las fases
orgánicas se extraen con agua, se secan sobre sulfato de sodio y el
disolvente se separa. El residuo se destila en alto vacío.
Rendimiento: 10,1 g (41,7% de la teoría),
punto de ebullición 127ºC a 0,22 mmbar
0,2 g (0,574 mmol) de
piperidin-4-il-amida
de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico,
0,15 g (0,5 mmol) de éster metílico de ácido
5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico
y 0,083 g (0,6 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 10 ml
de acetonitrilo. Se agita durante 8 horas a 60ºC y durante 14 horas
a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
vierte sobre agua y se extrae con éster etílico de ácido acético. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se
separa por destilación en el evaporador rotatorio. Después de la
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 20:1), quedan cristales incoloros.
Rendimiento: 0,172 g (52,9% de la teoría),
C_{33}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} (M =
566,67)
Punto de fusión: 135ºC
Calc..: pico molar (M+H)^{+} = 567
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 567
Análogamente al Ejemplo 2 se pueden preparar los
siguientes compuestos:
(1) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
Preparado a partir de
píperidin-4-il-amida
de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
y éster etílico de ácido
5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico.
Rendimiento: 0,052 g (6% de la teoría);
C_{34}H_{39}F_{3}N_{2}O_{3}
(580,69)
Punto de fusión 110ºC
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 581
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 581
(2) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(3) Éster butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(4) Éster pentílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(5) Éster hexílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(6) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
Preparado a partir de
píperidin-4-il-amida
de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
y éster isopropílico de ácido
5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico.
Rendimiento: 0,153 g (16,8% de la teoría),
C_{35}H_{41}F_{3}N_{2}O_{3}(594,72)
Punto de fusión 124-125ºC
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 595
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 595
(7) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(8) Éster isobutílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(9) Éster sec.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(10) Éster ciclopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(11) Éster ciclobutílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(12) Éster ciclopentílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(13) Éster ciclohexílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(14) Éster cicloheptílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(15) Éster 2-hidroxietílico de
ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(16) Éster 3-hidroxipropílico de
ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(17) Éster 2-metoxietílico de
ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(18) Éster 2-etoxietílico de
ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(19) Éster
3-metoxi-propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(20) Éster
3-etoxi-propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(21) Éster
2-amino-etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(22) Éster
3-amino-propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(23) Éster
2-metilamino-etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(24) Éster
3-metilamino-propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(25) Éster
2-dimetilamino-etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(26) Éster
3-dimetilamino-propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(27) Éster bencílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(28) Éster
piridin-2-il-metílico
de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(29) Éster
piridin-3-il-metílico
de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(30) Éster
piridin-4-il-metílico
de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(31) Éster
pirimidin-4-il-metílico
de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(32) Éster metílico de ácido
2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(33) Éster etílico de ácido
2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(34) Éster propílico de ácido
2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(35) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(36) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(37) Éster metílico de ácido
2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(38) Éster etílico de ácido
2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(39) Éster propílico de ácido
2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
\newpage
(40) Éster isopropílico de ácido
2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(41) Éster terc.-butílico de ácido
2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(42) Hidrobromuro de éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
Preparado a partir de
piperidin-4-ilamida de ácido
4'-metil-bifenil-2-carboxílico
y éster metílico de ácido
5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico.
Rendimiento: 0,49 g (61% de la teoría),
C_{33}H_{40}N_{2}O_{3} (593,61)
Punto de fusión 160ºC
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 513
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 513
(43) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(44) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(45) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5'-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(46) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(47) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(48) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(49) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(50) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(51) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(52) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(53) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(54) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(55) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(56) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(57) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(58) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(59) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(60) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(61) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(62) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(63) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(64) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(65) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5'-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(66) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(67) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(68) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(69) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(70) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5'-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(71) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(72) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(73) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(74) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(75) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(76) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
\newpage
(77) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(78) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(79) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(80) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(81) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(82) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(83) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(84) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(85) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(86) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(87) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(88) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(89) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(90) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(91) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
A una suspensión de 3 g (0,015 mol) de ácido
bifenil-2-carboxílico en 100 ml de
diclorometano y 0,3 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota, a
0ºC, 1.54 ml (0,018 mol) de cloruro de oxalilo. Una vez finalizada
la reacción, la mezcla de reacción se concentra por destilación y el
cloruro de ácido
bifenil-2-carboxílico se hace
reaccionar ulteriormente en forma de producto bruto.
Rendimiento: 3,1 g (95,4% de la teoría).
A una solución de 2,65 ml (0,013 mol) de
4-amino-1-bencil-piperidina
y 6 ml (0,043 mol) de trietilamina en 100 ml de diclorometano se
añaden gota a gota, a 15 hasta -20ºC, 3 g (0,014 mol)
de cloruro de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico,
disueltos en 30 ml de díclorometano. Se agita durante 14 horas a la
temperatura ambiente. La solución de reacción se extrae con una
mezcla a base de solución de hidrógeno-carbonato de
sodio 1 molar y lejía de sosa 1N. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y el disolvente se separa. El residuo se
recristaliza en 650 ml de etanol.
Rendimiento: 2,93 g (56,5% de la teoría),
punto de fusión 144-145ºC
3,2 g (0,009 mol) de
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida
de ácido bifenil-2-carboxílico se
disuelven en 80 ml de etanol, se mezclan con 0,7 g de hidróxido de
paladio (al 20% sobre carbón) y se agitan en un equipo Parr en una
atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}) durante cinco horas a 50ºC.
A continuación, el catalizador se separa por filtración y el residuo
se concentra y se disuelve en éster etílico de ácido acético.
Después de la adición de ácido clorhídrico etanólico, el precipitado
se separa por filtración y se seca a 100ºC en la estufa de aire
circulante.
Rendimiento: 2,4 g (75,5% de la teoría),
punto de fusión: > 250ºC
C_{18}H_{20}N_{2}O (M = 281,38)
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 281
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 281
Una solución de 0,634 g (0,002 mol) de
piperidin-4-ilamida de ácido
bifenil-2-carboxílico, 0,5 g (1,75
mmol) de éster metílico de ácido
5-bromo-2-metil-2-fenil-pentanocarboxílico
y 1 ml (0,007 mol) de trietilamina se disuelven en 3 ml de
dimetilformamida. Se agita durante 14 horas a 80ºC. A continuación,
la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éster
etílico de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
sodio. Después de la cromatografía en columna en gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol = 10:1), quedan cristales
incoloros.
Rendimiento: 0,12 g (12,4% de la teoría),
C_{31}H_{36}N_{2}O_{3} (M = 484,64)
Punto de fusión 96ºC
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 485
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 485
Análogamente al Ejemplo 3 se pueden preparar los
siguientes compuestos:
(1) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(2) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(3) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(4) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(5) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(6) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(7) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
Una suspensión de 1,5 g (0,0027 mol) de éster
metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
en 60 ml de ácido clorhídrico 6N se calienta a reflujo durante 25
horas. Después de enfriar, el precipitado se separa por filtración
y se lava con agua y éster etílico de ácido acético.
Rendimiento: 1,1 g (75,8% de la teoría),
C_{31}H_{33}F_{3}N_{2}O_{3} (M =
538,61)
Punto de fusión 203-205ºC
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 538
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 538
Análogamente al Ejemplo 4 se pueden preparar los
siguientes compuestos:
(1) Ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico
(2) Ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(3) Ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-il}-penta-nocarboxílico
(4) Ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(5) Ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico
(6) Ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico
(7) Ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico
A una solución de 0,4 g (0,724 mmol) de éster
metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
en 5 ml de dimetilformamida se añaden, a la temperatura ambiente,
0,095 g (0,803 mmol) de hidruro de sodio (al 55 a 65% en aceite) y
se agita durante una hora. A continuación, se añaden 0,05 ml (0,803
mmol) de yoduro de metilo y se agita durante 14 horas. La solución
de reacción se vierte sobre agua, se extrae con éster etílico de
ácido acético y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La
purificación se efectúa mediante cromatografía en columna en gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 5:1).
Rendimiento: 0,04 g (10% de la teoría),
C_{33}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} (M =
566,67)
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 567
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 567
Análogamente al Ejemplo 5 se pueden preparar los
siguientes compuestos:
(1) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(2) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(3) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(4) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(5) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(6) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(7) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(8) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(9) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(10) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(11) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(12) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(13) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(14) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(15) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(16) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(17) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(18) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
(19) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico
A una solución de 14 ml (0,1 mol) de
diisopropilamina en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden
gota a gota, a -30ºC, 40 ml (0,1 mol) de
n-butil-litio en forma de una
solución 2,5 molar en hexanp y se agita durante 10 minutos a
-10ºC. A -76ºC se añaden gota a gota 16,4 g
(0,1 mol) de éster metílico de ácido
2-fenilbutanoico y se agita durante 30 minutos a
esta temperatura. A continuación, se añaden 12,12 ml (0,101 mol) de
1,3-dibromobutano, después de finalizada la adición
se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la
temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte sobre 1,2 l
de agua y se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas se extraen
con agua, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa.
El residuo se destila en alto vacío.
Rendimiento: 15,8 g (52,8% de la teoría),
punto de ebullición 100-117ºC a
0,17 mmbar
C_{14}H_{19}BrO_{2} (M = 299,21)
Calc.: pico molar (M+Na)^{+} =
321/23
Enc.: pico molar (M+Na)^{+} = 321/23
0,2 g (0,574 mmol) de
piperidin-4-il-amida
de ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico,
0,15 g (0,5 mmol) de éster metílico de ácido
6-bromo-2-metil-2-fenil-hexanocarboxílico
y 0,083 g (0,6 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 10 ml
de acetonitrilo. Se agita durante 8 horas a 60ºC y durante 14 horas
a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
vierte sobre agua y se extrae con éster etílico de ácido acético.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se
separa por destilación en el evaporador rotatorio. Después de
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 20:1), queda un aceite muy viscoso.
Rendimiento: 0,133 g (40,9% de la teoría),
C_{33}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} (M =
566,67)
Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 567
Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 567
Análogamente al Ejemplo 6 se pueden preparar los
siguientes compuestos:
(1) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(2) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(3) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(4) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(5) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(6) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(7) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(8) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(9) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
(10) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(11) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
\newpage
(12) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(13) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(14) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(15) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(16) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-4'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(17) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(18) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(19) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico
(20) Éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(21) Éster etílico de ácido
2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(22) Éster propílico de ácido
2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(23) Éster isopropílico de ácido
2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(24) Éster terc.-butílico de ácido
2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(25) Éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-pperidin-1-il}-propanocarboxílico
(26) Éster etílico de ácido
2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(27) Éster propílico de ácido
2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(28) Éster isopropílico de ácido
2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
(29) Éster terc.-butílico de ácido
2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico
| Principio activo | 5,0 mg |
| Lactosa-monohidrato | 70,8 mg |
| Celulosa microcristalina | 40,0 mg |
| Carboximetilcelulosa-sódica, reticulada de forma insoluble | 3,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,2 mg |
El principio activo se mezcla durante 15 minutos
junto con lactosa-monohidrato, celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en un mezclador por
difusión adecuado. Se agrega estearato de magnesio y se mezcla
durante otros 3 minutos con las sustancias restantes.
La mezcla acabada se prensa en una prensa para
comprimidos para formar comprimidos redondos y planos
faceteados.
Diámetro del comprimido: 7 mm
Peso de un comprimido: 120 mg
| Principio activo | 50,0 mg |
| Lactosa-monohidrato | 130,0 mg |
| Almidón de maíz | 65,0 mg |
| Dióxido de silicio muy disperso | 2,5 mg |
| Estearato de magnesio | 2,5 mg |
Se prepara una pasta de almidón, expandiendo una
parte del almidón de maíz con una cantidad adecuada de agua
caliente. La pasta se deja luego enfriar hasta la temperatura
ambiente.
El principio activo se premezcla en un mezclador
adecuado con lactosa-monohidrato y almidón de maíz
durante 15 minutos. Se añade la pasta de almidón y la mezcla se
combina suficientemente con agua con el fin de obtener una masa
húmeda homogénea. La masa húmeda se hace pasar a traves de un tamiz
con una anchura de malla de 1,6 mm. El granulado tamizado se seca en
soleras a aproximadamente 55ºC durante 12 horas.
El granulado secado se hace pasar luego a través
de un tamiz con anchuras de malla de 1,2 y 0,8 mm. Silicio muy
disperso se mezcla con el granulado en un mezclador adecuado durante
3 minutos. Después se añade estearato de magnesio y se mezcla
durante otros 3 minutos.
La mezcla acabada se envasa con ayuda de una
máquina envasadora de cápsulas en envueltas de cápsula vacías de
gelatina dura del tamaño 1.
| Principio activo | 200,0 mg |
| Lactosa-monohidrato | 167,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 80,0 mg |
| Hidroxipropil-metilcelulosa, tipo 2910 | 10,0 mg |
| Poli-1-vinil-2-pirrolidona, reticulada de forma insoluble | 20,0 mg |
| Estearato de magnesio | 3,0 mg |
HPMC se dispersa en agua caliente. La mezcla
proporciona, después del enfriamiento, una solución
transparente.
El principio activo se premezcla en un mezclador
adecuado con lactosa-monohidrato y celulosa
microcristalina durante 5 minutos. Se añade la solución de HPMC y
se prosigue con la mezcladura hasta que se obtenga una masa húmeda
homogénea. La masa húmeda se hace pasar a traves de un tamiz con una
anchura de malla de 1,6 mm. El granulado tamizado se seca en
soleras a aproximadamente 55ºC durante 12 horas.
El granulado secado se hace pasar luego a través
de un tamiz con anchuras de malla de 1,2 y 0,8 mm.
Poli-1-vinil-2-pirrolidona
se mezcla en un mezclador adecuado durante 3 minutos con el
granulado. Después se añade estearato de magnesio y se mezcla
durante otros 3 minutos.
La mezcla acabada se prensa en una prensa para
comprimidos para formar comprimidos de forma oblonga (16,2 x 7,9
mm). Peso de un comprimido: 480 mg.
Claims (11)
1. Derivados de bifenilo de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
n el número 1, 2, 3, 4 ó 5,
R_{a} y R_{b}, que pueden ser iguales o
diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los
átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente,
por átomos de flúor, un grupo hidroxi,
alcoxi-C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
R_{c} un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, en los que en cada caso los átomos de
hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por
átomos de flúor,
un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo
de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo
C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden
estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi,
alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonlilo o
N,N-di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, con un
grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo el grupo
metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7
miembros estar reemplazado, adicionalmente, con un átomo de oxígeno
o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquil
C_{1-3})-imino, con un grupo
nitro, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-carbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, en donde el
grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de
nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, y un átomo de oxígeno o azufre o uno o
dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos
monocíclicos precedentemente mencionados un anillo de fenilo puede
estar condensado a través de dos átomos de carbono vecinos,
R_{d} un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo
de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo
C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden
estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi,
alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
aminocarbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo o
N,N-di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, con un
grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, en donde el grupo
metileno en posición 4 en un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7
miembros puede estar adicionalmente reemplazado por un átomo de
oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o
N-(alquil C_{1-3})-imino, con un
grupo nitro, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-carbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil
C_{1-3})-alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, en donde el
grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de
nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos
átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos
monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un
anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos,
R_{e} un grupo carboxi, un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi
C_{3-1}-carbonilo, en los que la
parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la
posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con
un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})amino, un grupo
fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo o
heteroaril-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, en donde la
parte de heteroarilo está definida como se menciona
precedentemente,
R_{f} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3} y
R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-3},
sus isómeros y sus
sales.
2. Derivados de bifenilo de la fórmula general I
según la reivindicación 1, en la que
R_{b} a R_{g} están definidos como se
menciona en la reivindicación 1 y
R_{a} se encuentra en posición 3' ó 4' y, con
excepción del átomo de hidrógeno, está definido como se menciona al
comienzo,
sus isómeros y sus
sales.
3. Derivados de bifenilo de la fórmula general I
según la reivindicación 1, en la que significan
n el número 3, 4 ó 5,
R_{a} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o
alcoxi C_{1-3},
R_{b} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo,
R_{c} un grupo alquilo
C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7} o
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, o
un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un
átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo
C_{1-3},
R_{d} un grupo fenilo, eventualmente sustituido
con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo
C_{1-3},
R_{e} un grupo carboxi, un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi
C_{3-7}-carbonilo, en los que la
parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la
posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con
un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino o di-(alquil
C_{1-3})-amino, un grupo
fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo,
piridil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo o
pirimidil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo,
R_{f} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-3} y
R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-3},
sus isómeros y sus
sales.
4. Los siguientes derivados de bifenilo de la
fórmula general I según la reivindicación 1:
(a) éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico,
(b) éster metílico de ácido
2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxilico
y
(c) éster metílico de ácido
2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico
5. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 3.
6. Medicamento, que contiene un compuesto según
al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal según la
reivindicación 5, eventualmente junto a una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
7. Uso de un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4 o una sal según la reivindicación 5, para la
preparación de un medicamento con un efecto reductor sobre los
niveles en plasma de las lipoproteínas aterógenas.
8. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4 o una sal según la reivindicación 5 se
incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
9. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado
porque
un compuesto de la fórmula general
en la
que
R_{a}, R_{b}, R_{f} y R_{g} están
definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, se hace
reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(III)Z_{1}
--- (CH_{2})_{n} ---
\melm{\delm{\para}{R _{e} }}{C}{\uelm{\para}{R _{c} }}
---
R_{d},en la
que
n y R_{c} a R_{e} están definidos como se
menciona en las reivindicaciones 1 a 4 y
Z_{1} significa un grupo lábil nucleófugo,
y
en caso deseado, a continuación, un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo nitro, se
transforma, mediante reducción, en un correspondiente compuesto de
amino, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, en la que R_{f} representa un átomo de hidrógeno, se
transforma, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto,
en el que R_{f} representa un grupo
alquilo-C_{1-3} o
fenil-alquilo-C_{1-3},
y/o
se separa un radical protector utilizado durante
las reacciones para la protección de grupos reactivos, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
10. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 5 de la fórmula general I,
en la que R_{e}, con excepción del grupo carboxi, presenta los
significados mencionados para R_{e} en las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula general
en la
que
n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están
deifnidos como en las reivindicaciones 1 a 4, o sus derivados
reactivos, se esterifica con un alcohol de la fórmula general
(V)H-R_{e}',
en la
que
R_{e}' significa un grupo alcoxi
C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi
C_{3-7}, en los que la parte de alquilo o
cicloalquilo, en cada caso a partir de la posición 2 referida al
átomo de oxígeno, puede estar sustituida con un grupo alcoxi
C_{1-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, un grupo
fenil-alcoxi C_{1-3} o
heteroaril-alcoxi C_{1-3}, en
donde la parte de heteroarilo está definida como se menciona
precedentemente, o para la preparación de un éster terc.-butílico,
se hace reaccionar con
2,2-dimetil-eteno, en presencia de
un ácido,
en caso deseado, a continuación, un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo nitro, se
transforma, mediante reducción, en un correspondiente compuesto de
amino, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, en la que R_{f} representa un átomo de hidrógeno, se
transforma, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto,
en el que R_{f} representa un grupo
alquilo-C_{1-3} o
fenil-alquilo-C_{1-3},
y/o
se separa un radical protector utilizado durante
las reacciones para la protección de grupos reactivos, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
11. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 5 de la fórmula general I,
en la que R_{e} representa un grupo carboxi, caracterizado
porque un compuesto de la fórmula general
en la
que
n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están
definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4 y
R_{e}'' representa un grupo transformable en un
grupo carboxi, se transforma en un compuesto de la fórmula general
I, en la que R_{e} representa un grupo carboxi, y
en caso deseado, a continuación, un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo nitro, se
transforma, mediante reducción, en un correspondiente compuesto de
amino, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, en la que R_{f} representa un átomo de hidrógeno, se
transforma, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto,
en el que R_{f} representa un grupo alquilo
C_{1-3} o fenil-alquilo
C_{1-3}, y/o
se separa un radical protector utilizado durante
las reacciones para la protección de grupos reactivos, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19933926A DE19933926A1 (de) | 1999-07-20 | 1999-07-20 | Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19933926 | 1999-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2239024T3 true ES2239024T3 (es) | 2005-09-16 |
Family
ID=7915374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00951389T Expired - Lifetime ES2239024T3 (es) | 1999-07-20 | 2000-07-15 | Derivados de bifenilo, su preparacion y su uso como inhibidor de ptm. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6617325B1 (es) |
| EP (1) | EP1202969B1 (es) |
| JP (1) | JP3833116B2 (es) |
| AT (1) | ATE290529T1 (es) |
| AU (1) | AU6434600A (es) |
| CA (1) | CA2379841C (es) |
| DE (2) | DE19933926A1 (es) |
| ES (1) | ES2239024T3 (es) |
| MX (1) | MXPA02000657A (es) |
| WO (1) | WO2001005762A2 (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0013346D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
| JP4584534B2 (ja) | 2000-06-07 | 2010-11-24 | アリックス セラピューティクス | 胃食道逆流性疾患の治療のための材料 |
| JO2390B1 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
| JP4139325B2 (ja) | 2001-06-28 | 2008-08-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファータンパク質（ｍｔｐ）及び／又はアポリポタンパク質ｂ（ａｐｏｂ）分泌の阻害剤としてのトリアミド置換インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン |
| DE10132686A1 (de) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10200633A1 (de) * | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kombination von MTP Inhibitoren oder apoB-Sekretions-Inhibitoren mit Fibraten zur Verwendung als Arzneimittel |
| CA2460682C (en) * | 2002-02-28 | 2010-11-30 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medical use thereof |
| DE602004023197D1 (de) * | 2003-06-27 | 2009-10-29 | Univ New York State Res Found | Fluoreszenz-assay für mtp-aktivität |
| JP4832897B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2011-12-07 | 日本たばこ産業株式会社 | エステル誘導体及びその医薬用途 |
| US8138204B2 (en) | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| AU2005205531B2 (en) | 2004-01-07 | 2011-03-17 | Renexxion, Llc | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| EP1723115A1 (en) | 2004-03-11 | 2006-11-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2005087739A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2007528412A (ja) * | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
| US7456199B2 (en) | 2004-03-11 | 2008-11-25 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2007528415A (ja) * | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物 |
| TW200538095A (en) * | 2004-03-11 | 2005-12-01 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2005087736A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US20060030623A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-09 | Noboru Furukawa | Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis |
| US8101774B2 (en) * | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| CA2582767C (en) * | 2004-10-25 | 2011-05-24 | Japan Tobacco Inc. | Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation |
| US7629336B2 (en) * | 2005-03-10 | 2009-12-08 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7659403B2 (en) * | 2005-03-10 | 2010-02-09 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| EP1866284A1 (en) * | 2005-03-10 | 2007-12-19 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| TW200714587A (en) * | 2005-03-10 | 2007-04-16 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2006099031A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2008542255A (ja) * | 2005-05-27 | 2008-11-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用 |
| WO2006138218A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| KR101351454B1 (ko) | 2005-08-31 | 2014-01-14 | 아메데온, 인코포레이티드 | 위장 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 입체이성질체 화합물의 합성 방법 및 중간 생성물 |
| JP5230613B2 (ja) | 2006-05-23 | 2013-07-10 | テラコス・インコーポレイテッド | グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法 |
| ES2654894T3 (es) | 2007-08-23 | 2018-02-15 | Theracos Sub, Llc | Derivados de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-bencilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol para su uso en el tratamiento de diabetes |
| BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
| JP5220189B2 (ja) | 2008-07-24 | 2013-06-26 | インダストリアス ネグロメックス ソシエダ アノニマ ド キャピタル バリアブル | シリカマスターバッチを製造する方法 |
| AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| WO2012018950A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of metabolic disorders |
| JP6170247B2 (ja) | 2014-03-07 | 2017-07-26 | インダストリアス ネグロメックス ソシエダ アノニマ ド キャピタル バリアブルＩｎｄｕｓｔｒｉａｓ Ｎｅｇｒｏｍｅｘ，Ｓ．Ａ． Ｄｅ Ｃ．Ｖ． | エマルジョンゴム及び溶液ゴムと共に製造したシリカマスターバッチ |
| MX2019002283A (es) | 2016-08-31 | 2019-09-18 | Dynasol Elastomeros Sa De Cv | Procesos para hacer lotes maestros de caucho y silice. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5028616A (en) * | 1989-09-05 | 1991-07-02 | G. D. Searle & Co. | N-benzylpiperidine amides |
| ATE269305T1 (de) * | 1995-04-28 | 2004-07-15 | Banyu Pharma Co Ltd | 1,4-disubstituierte piperidinderivate |
| US5968950A (en) * | 1997-06-23 | 1999-10-19 | Pfizer Inc | Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt |
| EP1085846A2 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-28 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
-
1999
- 1999-07-20 DE DE19933926A patent/DE19933926A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-15 EP EP00951389A patent/EP1202969B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-15 ES ES00951389T patent/ES2239024T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-15 DE DE50009736T patent/DE50009736D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-15 MX MXPA02000657A patent/MXPA02000657A/es active IP Right Grant
- 2000-07-15 AT AT00951389T patent/ATE290529T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-15 JP JP2001511423A patent/JP3833116B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-15 AU AU64346/00A patent/AU6434600A/en not_active Abandoned
- 2000-07-15 CA CA002379841A patent/CA2379841C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-15 WO PCT/EP2000/006770 patent/WO2001005762A2/de active IP Right Grant
- 2000-07-15 US US10/031,585 patent/US6617325B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3833116B2 (ja) | 2006-10-11 |
| DE50009736D1 (de) | 2005-04-14 |
| JP2003505373A (ja) | 2003-02-12 |
| DE19933926A1 (de) | 2001-01-25 |
| MXPA02000657A (es) | 2002-08-30 |
| US6617325B1 (en) | 2003-09-09 |
| AU6434600A (en) | 2001-02-05 |
| CA2379841A1 (en) | 2001-01-25 |
| WO2001005762A3 (de) | 2001-07-19 |
| CA2379841C (en) | 2009-07-14 |
| EP1202969B1 (de) | 2005-03-09 |
| EP1202969A2 (de) | 2002-05-08 |
| WO2001005762A2 (de) | 2001-01-25 |
| ATE290529T1 (de) | 2005-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2239024T3 (es) | Derivados de bifenilo, su preparacion y su uso como inhibidor de ptm. | |
| ES2563065T3 (es) | Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos | |
| ES2287782T3 (es) | Derivados de n-(heteroaril(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| ES2297205T3 (es) | Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| ES2224159T3 (es) | Esteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-ht4. | |
| KR101462891B1 (ko) | 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법 | |
| KR20070050076A (ko) | 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도 | |
| BG97493A (bg) | Сулфонамидокарбоксамиди | |
| JP2009525333A (ja) | アミド化合物およびその医薬としての使用 | |
| CA2621255A1 (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
| US20040009988A1 (en) | Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors | |
| JP2009523150A (ja) | シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用 | |
| JPS6348272B2 (es) | ||
| EA014498B1 (ru) | Производные бензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов | |
| KR20030068547A (ko) | 신경계 질환의 치료에 유용한 신규한 아미도알킬-피페리딘및 아미도알킬-피페라진 유도체 | |
| MX2008012466A (es) | Derivados de n-hidroxi-3-(4-{3-fenil-s-oxo-propenil}-fenil)-acrila mida y compuestos relacionados como inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento del cancer. | |
| ES2340855T3 (es) | Modulares de receptores 5-ht perifericos. | |
| WO2003028725A1 (en) | 4-(1-piperidiny)-butylcarboxamide as d3 dopamine receptor subtype selective ligands | |
| EP1289971A1 (en) | Benzamide derivatives and their use as apob-100 and mtp inhibitors | |
| DK2207776T3 (en) | Drug active in neuropathic pain | |
| CN101139341B (zh) | 具有止痛活性的吲唑酰胺类 | |
| KR20020065916A (ko) | Ｍｔｐ 억제제로서 치환된 피페라진 유도체 | |
| EP0763022A1 (en) | Phenoxyalkyl substituted piperidines, pyrrolidines, morpholines and thiomorpholines as calcium channel antagonists | |
| CN102317280B (zh) | 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物 | |
| RU2386627C2 (ru) | Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы |