MX2008012466A - Derivados de n-hidroxi-3-(4-{3-fenil-s-oxo-propenil}-fenil)-acrila mida y compuestos relacionados como inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de n-hidroxi-3-(4-{3-fenil-s-oxo-propenil}-fenil)-acrila mida y compuestos relacionados como inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento del cancer.

Info

Publication number
MX2008012466A
MX2008012466A MX2008012466A MX2008012466A MX2008012466A MX 2008012466 A MX2008012466 A MX 2008012466A MX 2008012466 A MX2008012466 A MX 2008012466A MX 2008012466 A MX2008012466 A MX 2008012466A MX 2008012466 A MX2008012466 A MX 2008012466A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
oxo
propenyl
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
MX2008012466A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Pain
Florian Thaler
Saverio Minucci
Antonello Mai
Andrea Colombo
Stefania Gagliardi
Original Assignee
Dac Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dac Srl filed Critical Dac Srl
Publication of MX2008012466A publication Critical patent/MX2008012466A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de histona desacetilasa de conformidad con la fórmula general (I) en donde Q es un enlace, CH2, CH-NR3R4, NR5 u oxígeno; X es CH o nitógeno; Y es un enlace, CH2, oxígeno o NR6; Z es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, aquilo de C1-C6 o haloalquilo de C1-C6; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C6; y R3, R4, R5 Y R6 son como se definieron adicionalmente en la especificación. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE N-HIDROXI-3- (4- { 3-FENIL-S-OXO-PROPENIL} -FENIL) - ACRILAMIDA Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de los compuestos que inhiben las histonas desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés) y a los métodos para utilizar los compuestos para tratar las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de las histonas desacetilasas, en particular al tratamiento del cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La acetilación reversible de los grupos de e-amino de varios residuos de lisina en la histona N-terminal involucra la mediación importante de las modificaciones conformacionales en los nucleosomas. Estas modificaciones tienen influencia en el acceso del factor de transcripción al ADN y regulan la expresión del gen (Davie, J. R. Curr. Opin. Genet . Dev. 1998, 8, 173-178) . Dos clases de enzimas están involucradas en el proceso de acetilación y desacetilación de las histonas: las histonas acet iltransferasas (HAT, por sus siglas en inglés), que catalizan la acetilación de la histona por la actuación como los co-activadores transcripcionales , y las histonas desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés) . Después de su reclutamiento con respecto a las regiones promotoras inducidas por los represores y co- Ref . : 196310 represores de la transcripción tales como Sin3, SMRT y N-CoR, las histonas desacetilasas inducen la formación de las histonas hipoacetiladas y por último conducen al silenciamiento t ranscripcional (Wu J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619-623) . El reclutamiento aberrante de las histonas desacetilasas por las proteínas del oncógeno, o la alteración del equilibrio entre las actividades de las histonas acetiltransferasas y las histonas desacetilasas están implicados en una serie de patologías, incluyendo: 1. Principalmente, el cáncer (Lin, R. J. et al., Oncogene 2001, 20, 7204-7215; Kastner, P. et al., Oncogene 2001, 20, 7186-7203; Pandolfi, P. et al. Oncogene 2001, 20, 3116-3127, Grignani, F. et al., Nature 1998, 391, 815-818 Lutterbach, B. et al. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 7176-7184) . 2. Enfermedades no tumorales: -Sistema nervioso: enfermedad de Huntington, (Ferrante, R. J. et al. J. Neurosci. 2003, 23, 9418-9427; Hockey, E. et al., Proc. Nati. Acad. , Sci. USA 2003, 100, 2041-2046) ; - enfermedades provocadas por expansiones del triplete (Bodai, L. et al. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 2577-2587; Hughes, R. E.
Curr. Biol. 2002, 12, R141-143); trastornos neurodegenerativos (Jeong, M. R. et al. FEBS Lett. 2003, 542, 74-78); - isquemia, ( ing, R. et al., J. Neurochem. 2004, 89, 1358-1367); - tensión oxidante (Ryu, H. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2003, 100, 4281-4286) ; - respuestas inflamatorias del sistema nervioso (Suuronen, T. J. Neurochem. 2003, 87, 407-416) ; - epilepsia (Eyal, S. et al. Epilepsia. 2004, 45, 737-744; Huang, Y. et al, J. Neurosci. 2002, 22, 8422-8428) ; - enfermedades provocadas por agregados de proteína (Corcoran, L. J. et al. Curr. Biol. 2004, 14, 488-492); - Enfermedades psíquicas: trastornos bipolares (Williams, R. S. B. et al. Nature 2002, 417, 292-295) ; - trastornos cognitivos (Levenson, J. M. US20060018921 ) ; trastornos psiquiátricos (Costa, E. et al. Crit. Rev. Neurobiol. 2003, 15, 121-142) ; - síndrome de fragilidad X (Chandler, S. P. et al. BMC Mol. Biol. 2003, 4, 3; Chiurazzi, P. et al. Hum. Mol. Genet.1999, 8, 2317-2323). - Infecciones : VIH (Adam, E. et al., Mol. Cell. Biol. 2003, 6200-6209; Van Lint, C. et al. EMBO J. 1996, 15, 1112-1120, Demonte, D. et al. Biochem. Pharmacol . 2004, 68, 1231-1238; Ylisastigui, L. et al. Aids 2004, 18, 1101-1108) ; malaria, leshmaniasis , infecciones por protozoarios , hongos, agentes fitotóxicos, virus y parásitos; - Sistema inmunitario: enfermedades autoinmunitarias (Skov, S. et al. Blood 2003, 101, 1430-1438) ; reacciones inmunitarias crónicas contra el animal hospedero (Reddy, P. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3921-3926) . - El corazón: hipertrofia y descompensación cardiaca (Kook, H. et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 863-871; McKinsey, T. A . et al Novartis Found. Symp. 2004, 259, 132-141, descripción 141-145, 163-169; Hamamori, Y . et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 824-826) . - Sistema muscular: enfermedad fibrótica de la piel (Rombouts, K. et al. Exp. Cell. Res. 2002, 278, 184-187); fibrosis (Niki, T. et al. Hepatology 1999, 29, 858-867); atrofia muscular espinal y bulbar (Minamiyama , M. et al. Hum . Mol. Genet . 2004, 13, 1183-1192) . Otras : artritis (Chung, Y. L. et al. Mol. Ther. 2003, 8, 707- 717) ; hiperlipidemia (Crestani, M. et al. WO05/105066) ; enfermedades del riñon (Mishra, N. et al. J. Clin. Invest. 2003, 111, 539-552) ; psoriasis (McLaughlin, F. et al. Curr.
Drug Targets Inflamm. Allergy 2004, 3, 213-219) ; enfermedades intestinales y eolíticas (Saemann, M. D. et al. Wien. Klin.
Wonchenschr, 2002, 114, 289-300) ; beta talasemia (Rodgers, G.
P. et al. Expert Opin. Invest. Drugs . 2001, 10, 925-934; enfermedades respiratorias (Barnes, P. J. Am . J. Respir. Crit.
Care Med. 2003, 167, 813-818), síndrome de Rubinstein-Taybi (Alarcon, J. M. et al. Neuron 2004, 42, 947-959) . Ya se conocen un número de inhibidores de la histona desacetilasa , incluyendo los productos naturales (por ejemplo tricostatina A (TSA) , trapoxina (TPX) , depsipéptido FK-228), ácidos grasos de cadena corta (butirato, fenilbut irato y valproato de sodio), hidroxamatos (por ejemplo suberoilanilida (SAHA), piroxamida, scriptaid, oxamflatina, NVP-LAQ824) , péptidos cíclicos que contienen ácido hidroxámico (CHAPs) y benzamidas (por ejemplo MS-275) . La totalidad de ellos inducen una detención potente del crecimiento, diferenciación y apoptosis en una variedad de células transformadas en el cultivo así como los modelos de los animales (Marks, P. A. et al. Curr. Opin. Oncol. 2001, 13, 477-483) . Varios inhibidores de HDAC tales como, fenilbutirato de sodio (solo o combinado) , depsipéptido, SAHA, piroxamida, VP-LAQ824 y MS-275 están siendo evaluados en estudios clínicos para el tratamiento de varias enfermedades tumorales (Johnstone, R. W. Nat. Rev. Drug Dicov. 2002, 1, 287-299) . Sin embargo, el beneficio clínico está limitado por los problemas de toxicidad TSA, CHAPs, MS-275) , una. estabilidad baja (TSA) , una solubilidad baja (TSA) , una potencia pobre y una falta de selectividad (butiratos y análogos) (Vigushin, D. et al. Anti-Cancer Drugs, 2002, 13, 1-13) . Para superar estas desventajas, muchos derivados han sido sintetizados con base en las estructuras de los compuestos mencionados anteriormente, con algunas subestructuras moleculares supuestas por ciertos autores que son útiles para la actividad y penetración de las estructuras celulares (Miller, T. A. Expert. Opin. Ther. Patents . 2004, 14, 791-804; Miller, T. A. J. Med. Chem . 2003, 46, 5098-5116; Moradei, O. et al. Curr. Med. Chem. - Anticancer Agents 2005, 5, 529-560; Minucci, S. et al. Nature Reviews Cáncer, 2006, 6, 38-51) .
WO 06/020004 describe inhibidores de HDAC con la siguiente fórmula general en donde m, p1 y p2 son 0, ó 1, R1 y R2 son, entre otros grupos, alquilo de Ci-Cio, arilo, heteroarilo, alquilarilo de Ci-Cio o alquilheteroarilo de Ci-Cio. WO 04/063169 describe inhibidores de histona desacetilasa de la fórmula general en donde R1 es un heterociclo opcionalmente substituido que contiene un nitrógeno, R2 es hidroxilamina , R3 es, entre otros substituyentes , hidrógeno, L es un grupo ~(CH2)2_ opcionalmente substituido con n que está entre 0 y 6; L2 es una cadena de alquenilo, WO 03/087066 describe inhibidores de HDAC de la fórmula general: en donde A es un fenilo o un heterociclo opcionalmente substituido; m y n son desde 0 hasta 4; y X puede ser el siguiente grupo O R2 o — S— — -S— o o en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o una cadena de alquilo de C1-C4 opcionalmente substituido. WO 95/13264 describe N-hidroxipropenamidas de la fórmula general en donde R es, entre otros grupos, fenilo o ariloxifenilo; L es una cadena de alquileno de Ci-C8, -(CH2)n_0 (en donde m es un número desde 0 hasta 4) o -C0-; n es 0 ó 1; R2 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de Ci-C4; M es, entre otros grupos, hidrógeno. En J. Med. Chem. 2001, 44, 2069-2072, J. Med. Chem. 2002, 45, 1778-1784, J. Med. Chem. 2003, 46, 512-524, J. Med. Chem. 2003, 46, 4826-4829, J. Med. Chem. 2004, 47, 1098-1109, J. Med. Chem. 2004, 47, 1351-1359 y J. Med. Chem. 2005, 48, 3344-3353, Mai et al. describe una serie de pirrolil hidroxiamidas como inhibidores selectivos de la histona desacetilasa . Los inhibidores de HDAC también son descritos en la solicitud de patente PCT / E P 2005 / 05 9 9. varias lineas de investigación están actualmente en curso en el campo, enfocadas tanto a la identificación de nuevos inhibidores que tienen una acción de espectro amplio sobre todas las histonas de s a ce t i 1 a s a s , o inhibidores que tienen una actividad más grande hacia las subclases de HDAC especificas. Además, con base en los datos clínicos y preclínicos de los primeros inhibidores de HDAC y el gran potencial terapéutico de la inhibición de HDAC para varias patologías, la necesidad de nuevos inhibidores con propiedades farmacológicas y fisicoquímicas mejoradas es considerablemente alto . En particular, los compuestos provistos con una potencia inhibidora y una estabilidad metabólica incrementadas podrían ser agentes terapéuticos extremadamente útiles con una actividad más elevada y una duración más prolongada del efecto cuando se compara con los inhibidores conocidos . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los nuevos inhibidores de histona desacetilasa han sido identificados ahora, provistos con una actividad inhibidora de HDAC y propiedades farmacológicas favorables.
Los inhibidores tienen una fórmula general (I) en donde: Q es un enlace, CH2, CH-NR3R4, NR5 u oxigeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxigeno o NR6; Z es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de Ci-C6; R3, R4 son, independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, (CO)R7, S02-alquilo de Ci-C6, fenilo o bencilo; R6 es hidrógeno, alquilo o bencilo de Ci-Cg; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C6; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo o bencilo; R10 es hidrógeno, alquilo o bencilo de Ci-C6; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C6; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxigeno o NR6; y con la exclusión de los siguientes compuestos: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -acri lamida; (E) -N-hidroxi-3- { 4- [ (E) -3- (4-morfolin-4-il-fenil-3-oxo-propenil ] -fenil } -acri lamida ; (E) -3-{ 3-fluoro-4- [ (E) -3- ( -morfolin-4-il-fenil-3-???-propenil]-fenil} -hidroxi-acrilamida . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la fórmula (I) descrita anteriormente asi como en las sub-fórmulas (la), (Ib) , (Ic) descritas aquí posteriormente, aplican las siguientes definiciones generales. El fenilo o bencilo en R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, pueden estar substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, o haloalcoxi de Ci-C6. Las "sales farmacéuticas aceptables" comprenden las sales obtenidas por salificación con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos acético, propiónico, benzoico, cinámico, mandélico, salicilico, glicólico, láctico, oxálico, mélico, maleico, malónico, fumárico, tartárico, cítrico, p-toluenosulfónico o metanosulfónico) .
La totalidad de las cadenas de "alquilo" y cadenas que contienen alquilo (por ejemplo haloalquilo) pueden ser lineales o ramificadas. Los "halógenos" son preferentemente flúor, cloro o bromo, siendo en particular flúor o cloro. El grupo de "alquilo de Ci-C6" es preferentemente un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, más preferentemente un grupo alquilo de Ci-C2. El grupo "alcoxi de Ci-Ce" es preferentemente un grupo alcoxi de C1-C lineal o ramificado, más preferentemente un grupo alcoxi de Ci-C2. El grupo "haloalcoxi de Ci~ e" es preferentemente un grupo haloalcoxi de C1-C4 lineal o ramificado, más preferentemente un grupo haloalcoxi de Ci-C2. El grupo "haloalquilo de Ci-Ce" es preferentemente un grupo haloalquilo de C1-C4 lineal o ramificado, más preferentemente un grupo haloalquilo de Ci-C2, siendo en particular CF3. La presente invención comprende todos los isómeros posibles de las fórmulas (I) , (la) , (Ib), o (Ic) y mezclas de los mismos, y los precursores metabólicos de los compuestos de la fórmula (I) . El grupo "precursores metabólicos" significa compuestos que tienen una estructura diferente de aquella de las fórmulas relevantes (I), (la), (Ib) o (Ic) , que después de la administración al paciente son transformados directa o indirectamente en un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), o (Ic). Los métodos para seleccionar los precursores metabólicos y su preparación relativa se describen por ejemplo en el libro de Bundgaard (Bundgaard, H. ed., "Design of Products", Elsevier, 1985). Todos los compuestos de la fórmula (I) muestran una actividad inhibidora de HDAC útil. Además, dentro del alcance de la fórmula general (I), los presentes inventores han identificado tres subgrupos de los compuestos identificados por las fórmulas (la), (Ib), (Ic) como se describieron aquí anteriormente. Los compuestos de estos tres subgrupos están caracterizados por una actividad inhibidora de HDAC particularmente elevada, y una resistencia elevada a la inactivación metabólica; estos tres subgrupos representan las modalidades particulares de la invención. Por consiguiente, una primera modalidad está representada por los compuestos de la fórmula (la) en donde : Q es CH2, CH-NR3R4, o NR5 X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R3, R4 son, independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4, R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4, R9, R10 son, independientemente hidrógeno, o alquilo de Ci-C4; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4. Como es evidente de la comparación con la fórmula (I), en la fórmula (la) Y es solamente CH2 y Z es solamente CH; las limitaciones adicionales están presentes con respecto a los radicales restantes. Preferentemente, dentro de la fórmula (la), los radicales mostrados tienen los siguientes significados : Q es CH2, CH-NR3R4, o NR5; X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, o CF3; R3, R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C2, R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de Ci-C2; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2. Aún más preferentemente, dentro de la fórmula (la), los radicales mostrados tienen los siguientes significados: Q es NR5; X es nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro o CF3; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de Ci-C2; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2. De acuerdo con este último modo de implementación, el anillo que contiene X/Q de la fórmula (I) es siempre un anillo de piperazina. Una segunda modalidad está representada por los compuestos de la fórmula (Ib) en donde: Q es CH2, CH-NR3R4, o NR5; X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R3, R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4, R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO)R7, S02-alquilo de Cx-C4, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4, R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de Ci-C4; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4. con la exclusión del siguiente compuesto: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida. Como es evidente de la comparación con la fórmula (I), en la fórmula (Ib) Y es solamente un enlace y Z es solamente CH; están presentes limitaciones adicionales con respecto a los radicales restantes. Preferentemente, dentro de la fórmula (Ib), el grupo: está en la posición orto o meta con respecto a la porción de 3-oxo-propenilo (es decir el radical Y y el radical de 3-oxo-propenilo están fijados sobre el anillo que contiene Ri en una relación orto o meta entre si), y los otros radicales tienen los siguientes significados: Q es CH2, o NR5; X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro o CF3; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO) R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de Ci-C2; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2. Una tercera modalidad está representada por los compuestos de la fórmula (Ic) en donde : Q es CH2, CH-NR3R4, NR5 u oxigeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxigeno o NR6 R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R3, R4 son, independientemente hidrógeno, o alquilo de Ci-C4; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo; R6 es hidrógeno, o alquilo de Ci-C4; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4, R9, R10 son, independientemente hidrógeno, o alquilo de Ci-C4; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C4; siempre que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxigeno o NR6. Como es evidente de la comparación con la fórmula (I), en la fórmula (Ic) Z es solamente nitrógeno, están presentes limitaciones adicionales con respecto a los radicales restantes. Preferentemente, dentro de la fórmula (Ic) los radicales mostrados tienen los siguientes significados: Q es CH2, NR5 u oxigeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace o CH2; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, o CF3; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C2, (CO)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C ; R9, R10 son, independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C2; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2.
La totalidad de los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), poseen una actividad inhibidora de HDAC. En particular, como es mostrado en la sección experimental, los compuestos de las fórmulas (la), (Ib), (Ic) muestran sorprendentemente una actividad inhibidora de HDAC notablemente más elevada, y una resistencia más elevada a la inactivación metabólica. Los compuestos preferidos que pertenecen a ambas de las fórmulas (I) y (la) son los siguientes: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il-metil ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida; (ejemplo 7) (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-dimetilamino-piperidin-l-il-metil) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi -acrilamida ; ( ej emplo 9) (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4- ( 1-met il-piperidin-4 -ilmet il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 23) (E) -N-hidroxi-3- { 4- [ (E) -3-oxo-3- ( 4 -pipera zin-l-ilmetil- fenil ) -propenil ] -fenil } -acrilamida ; (ejemplo 26) (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- ( 4-bencil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 27) (E) -3- (4-{ (E)-3-[4-((3R,5S) -3 , 5-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; ( ej emplo 29) (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3- oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 30) (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- ( (3R, 5S) -4-acetil-3, 5-dimet il-piperazin-1-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 31) (E)-3-(4-{ (E)-3-[4- ( 4 -etil-piperazin-l-ilmet il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -feni 1 ) -N-hidroxi-acr ilamida ; (ejemplo 32) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [3- ( -metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 34) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [2- ( 4 -metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acr i lamida ; (ejemplo 35) . Los compuestos preferidos que pertenecen a las fórmulas tanto (I) como (Ib) son las siguientes: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [2- ( 4-metil-piperazir-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 1) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [3- ( -metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 2) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- (4-metilamino-piperidin-l-il) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 3) (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida; (ejemplo 4) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E)-3-[4- ( l-metil-piperidin-4-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 10) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E)-3-[4- ( 4-isobutil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 12) (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-etil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo- propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 13) (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 14) (E) -N-hidroxi-3-{ 4- [ (E) -3- ( 4-piperazin-l-il-fenil ) -3-oxo-propenil ] -fenil } -acrilamida ; (ejemplo 15) (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-benzoil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 16) (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-il) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 17) (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4- ( 4 -metanosulfonil-pipera zin-1 -il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 18) dimetilamina del ácido 4 - ( 4 - { ( E ) -3- [ 4- ( ( E ) -2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil] -acriloil} -fenil) -piperazin-l-carboxílico, (ejemplo 19) amida del ácido 4- ( 4 - { ( E) -3- [ 4 - ( ( E ) -2-hidroxicarbamoil-vinil ) -fenil] -acriloil } -fenil) -piperazin-l-carboxilico, (ejemplo 20) éster etílico del ácido 4- ( 4- { ( E ) -3- [ 4 - ( (E) -2-hidroxicarbamoil-vinil ) -fenil] -acriloil} -fenil) -piperazin-1-carboxílico, (ejemplo 21) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3-oxo-3- [4- ( (3R, 5S) -3 , , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil} -fenil) -acrilamida; (ej emplo 24) (E) -3- (4-{ (E) -3- [3-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 25) (E)-3-(4-{ (E)-3- [5-cloro-2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3- oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 46) (E)-3-(4-{ (E) -3- [2-cloro-5- ( 4 -metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 51) . Los compuestos preferidos que pertenecen a las fórmulas tanto (I) como (Ic) son las siguientes: (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [4- (4 -metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida ; (ejemplo 11) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [2- (4 -metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida ; (ejemplo 36) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [ 3- ( -met il-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida ; (ejerr.plo 37) (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 38) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3-oxo-3- [4- ( ( (3R, 5S) -3, 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil}-piridin-2-il) -acrilamida ; (ejemplo 39) (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3- ( 4 -morfolin-4 -ilmet il-fenil ) -3-oxo-propenil ] -piridin-2-il } -acrilamida ; (ejemplo 40) (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- ( 4 -et il-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 41) (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- ( 4 -acet il-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -N-hidroxi-acrilamida; (ejemplo 42) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3-oxo-3- [3- ( (3R, 5S) -3, , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil }-piridin-2-il) -acrilamida ; (ejemplo 43) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [4- ( 1-met il-piperidin-4 -ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil ] -piridin-2-il ) -acrilamida; (ejemplo 44) (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3-oxo-3- (4 -pipera zin-l-il-fenil)-propenil] -piridin-2-il } -acrilamida; (ejemplo 45) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [2- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida ; (ejemplo 47) (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3-oxo-3- ( 4-piperazin-l-ilmetil-fenil ) -propenil ] -piridin-2-il } -acrilamida ; (ejemplo 48) (E)-3-(5-{ (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -N-hidroxi-acrilamida ; (ejemplo 49) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [4- ( 4 -met il-pipera zin-l-ilmet il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida ; (ejemplo 50) (E) -3- (5-{ (E) -3- [3 -cloro- 5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -N-hidroxi-acrilamid.a ; (ejemplo 52) (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida ; (ejemplo 53) . Los compuestos preferidos adicionales que pertenecen a la fórmula (I) son los siguientes: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( l-metil-piperidir-4-il-amino) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 5) (E) -N-hidroxi-3- [4- (E) -3-{4- [N-metil- ( l-metil-piperidin-4-il ) -amino] -fenil } -3-oxo-propenil ) -fenil ] -acrilamida (ejemplo 6) (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (ejemplo 22) . La presente invención también comprende el proceso para preparar los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) . Estos compuestos pueden ser sintet zados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (II) : en donde Q, X, Y, Z, R1, R2, R11, R12 tienen los significados descritos anteriormente, con una hidroxilamina protegida tal como O- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) hidroxilam:.na (NH2OTHP) seguido por una etapa de desprotección para dar la hidroxilamina correspondiente. La reacción del compuesto de la fórmula (II) con la hodroxi lamina protegida puede ser llevada a cabo con los agentes de condensación tales como EDC (l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida ) , en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o di-isopropiletilamina ) en un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrof urano, diclorometano o DMF) . En general, un activador de la reacción de condensación, tal como HOBT ( 1-hidroxibenzotriazol ) o HOAT ( l-hidroxi-7-aza-benzotriazol ) , puede ser agregado a la mezcla de reacción. La reacción puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente durante un período que dura entre aproximadamente 2 y 12 horas. La desprotección de la hidroxilamina , en el caso del t e t rahidropi r ani lo , puede ser lograda por los métodos conocidos, por ejemplo utilizando HC1 en los solventes apróticos (tales como THF, éter dietílico o dioxano) . Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (III) , en donde R y Z tienen el significado mencionado anteriormente, con un compuesto de la fórmula (IV) en donde Q, X, Y, R , R , R tienen los significados mencionados anteriormente. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Q es NCOR7 (en donde R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo u OR , con R como se definió anteriormente) también pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (V) (en donde X, Y, R1, R2, R11, R12 y Z tienen los significados mencionados anteriormente y W1 es NH) con un compuesto de la fórmula (IV) R7COA, en donde R7 es hidrógeno, alquilo de Ci~ e, fenilo, bencilo u OR8 (con R8 como se definió anteriormente) y A es un halógeno o un grupo O-EWG en donde EWG indica un grupo atrayente de electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico, o benzotriazol si R7CO es formilo. Los compuestos de la fórmula (II), en los cuales Q es igual a NR5, con R5 igual a alquilo o bencilo de Ci-C6, también pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VII) R5A o con un compuesto de la fórmula (VIII) R13CHO, en donde R5 es alquilo o bencilo de Ci-C6, el bencilo está substituido opcionalmente por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C'i-C6, alcoxi de Ci-C6 o halo-alcoxi de Ci-C6, A es un halógeno o un grupo 0-EWG, en donde EWG indica un grupo atrayente de electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico y R13 es un alquilo o fenilo de Ci-C6, el fenilo está substituido opcionalmente por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 o halo-alcoxi de Ci-C6. Pata obtener los compuestos de la fórmula (II) con Q igual a NCOR9R10, en donde R9 tiene los significados mencionados anteriormente y R10 es hidrógeno, un compuesto de la fórmula (V) es tratado con un compuesto de la fórmula (IX) R9N = C==0 en donde R9 tiene los significados mencionados anteriormente; de otra manera, para obtener los compuestos de la fórmula (II) con Q igual a NCONR9R10, en donde R9 tiene los significados mencionados anteriormente y R10 es diferente de hidrógeno, un compuesto de la fórmula ( V ) es tratado primero con un compuesto de la fórmula (IX) y luego con un compuesto de la fórmula (X) R13A, en donde R10 tiene los significados mencionados anteriormente y A es halógeno o un grupo 0-EWG, en donde EWG indica un grupo atrayente de electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico . Los compuestos de la fórmula (II) en donde Q es CH-NR3R4 en donde R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, también pueden ser sintetizados tratamiento de un compuesto de la fórmula (XI) en donde X, Y, R1, R2, R11, R12 y Z tienen los significados mencionados anteriormente y 2 es CO, con un compuesto HNR3R4, en donde R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente. La reacción entre un compuesto de la fórmula (III) y uno de la fórmula (IV) , con Q que es diferente de N(C0)R7, puede ser llevada a cabo en la presencia de una base inorgánica en un solvente prótico, tal como agua, metanol o etanol, a una temperatura entre 0 °C y 25 CC y durante un tiempo de reacción entre aproximadamente 2 y 36 horas. La reacción entre un compuesto de la fórmula (V) y uno de la fórmula (VI) puede ser llevado en la presencia de una base adecuada (tal como triet ilamina , di-isopropiletilamina) en un solvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano ) a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente. La reacción entre un compuesto de la fórmula (V) y uno de la fórmula (VII) es un proceso de alquilación y puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o éter dietílico) en la presencia de una base adecuada (tal como trietilamina , di-isopropiletilamina ) a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 50 °C. El halógeno preferido es bromo o yodo. Las reacciones entre el compuesto de la fórmula (V) y el compuesto de la fórmula (VIII) y entre el compuesto de la fórmula (XI) y HNR3R4 son procesos de aminación reductora y pueden ser llevados a cabo, preferentemente bajo una atmósfera de nitrógeno, en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, metanol, etanol o tetrahidrofurano ) a una temperatura entre aproximadamente 0 y 70 °C en la presencia de un agente reductor tal como NaBH4, Na (CH3C02) 3BH o NaBH3CN. Si es necesario, se pueden agregar tetraisopropilato de titanio o tamices moleculares para facilitar la reacción. La reacción entre el compuesto de la fórmula (V) y el compuesto de la fórmula (IX) puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano , diclorometano o éter dietílico) a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente . La alquilación del producto de la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (IX) y con un compuesto de la fórmula (X) puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo tetrahidrof urano , diclorometano o éter die~ilico) a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 50 °C. El halógeno preferido es bromo o yodo. Los compuestos de la fórmula (V) y los compuestos de la fórmula (XI) pueden ser preparados en un método semejante a aquel descrito previamente para la reacción entre los compuestos de la fórmula (III) y los compuestos de la fórmula (IV) , partiendo de los compuestos de la fórmula (III) y de los compuestos de la fórmula (XII) o de la fórmula (XIII) . en donde W1, W2, X, Y, R1, R11, R12 tienen los significados mencionados anteriormente. Los compuestos de la fórmula (III) son productos comerciales o pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XIV) , (en donde Z y R2 tienen los significados mencionados anteriormente y B es halógeno, en particular bromo o yodo) con el acrilato de tere-butilo de acuerdo con la reacción de Heck. Las condiciones de la reacción son descritas por ejemplo en el libro cuyo autor es Larhed y Hallberg (Larhed, M . ; Hallberg, A. "Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis", Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience , 2002) . La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo DMF) en la presencia de las sales de paladio (por ejemplo acetato de paladio), bases orgánicas o inorgánicas (por ejemplo trietilamina , 1 , -dia zabiciclo [ 2.2.2 ] -octano , carbonato de sodio o potasio) y derivados de ligando de fosfina, tales como t r i feni 1 fos f ina , a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 140 °C. De otra manera, los compuestos de la fórmula (III), en donde Z es un nitrógeno, pueden ser sintetizados por el tratamiento a un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde R tiene el significado mencionado anteriormente, con el acetato de tere-butilo dietilfosfono en la presencia de una base inorgánica, por ejemplo NaH, en un solvente aprótico, tal como tetrahidrof urano, a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente. La desprotección del grupo de tere-butilo puede ser lograda por los métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula (XV) pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) en donde B y R2 tienen el significado mencionado anteriormente, en primer lugar con alquil litio, por ejemplo n-butil-litio, y luego con DMF en un solvente aprótico (por ejemplo THF) a una temperatura entre aproximadamente -78 °C y la temperatura ambiente entre 1 y 3 horas. Los compuestos de la fórmula (IV) son productos conocidos o pueden ser obtenidos por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XVII) (XVII) en donde Q, X, Y, R1, R11, R12 tienen los significados mencionados anteriormente siempre que Q sea diferente de N(CO)R7, con el bromuro de metil magnesio. Los compuestos de la fórmula (IV) también pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XVIII) en donde Q, X, Y, R1, R11, R12 tienen los significados mencionados anteriormente, con cloruro de acetilo en la presencia de un ácido de Lewis (AICI3) . Los compuestos de la fórmula (IV), con Q que es igual a NCOR7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo u OR8, con R8 como se definió anteriormente, también pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XII) con un compuesto de la fórmula (VII) R7COA, en donde R7 es alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo u OR8 y A es un halógeno o un grupo O-EWG en donde E G indica un grupo atrayente de electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico, o benzotriazol si R7CO es formilo. Los compuestos de la fórmula (IV) en donde Q es NR5, con R5 que es igual a alquilo o bencilo de C1-C6, también pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XII) con un compuesto de la fórmula (VII) . Los compuestos de la fórmula (IV) en donde Q es CHNR3R4, en donde R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, también pueden ser sintetizados por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto HNR3R4, en donde R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente. La reacción entre el compuesto de la fórmula (XVII) y el bromuro de metil magnesio puede ser llevada a cabo bajo una atmósfera inerte en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietilico) a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y el punto de ebullición del solvente elegido. La reacción entre el compuesto de la fórmula (XVIII) y el cloruro de acetilo puede ser llevada a cabo en la presencia de una cantidad estequiométrica de un ácido de Lewis (por ejemplo A1C13) bajo atmósfera inerte y en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano o hexano) a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y el punto de ebullición del solvente elegido. Las reacciones entre el compuesto de la fórmula (XII) y el compuesto de la fórmula (VI) o con un compuesto de la fórmula (VII) se pueden llevar a cabo bajo las mismas condiciones que la reacción entre un compuesto de la fórmula (V) mencionada anteriormente y un compuesto de las fórmulas (VI) o (VII) mencionadas anteriormente. La reacción entre el compuesto de la fórmula (XIII) y HNR3R4 puede ser llevada a cabo bajo las mismas condiciones que la reacción entre un compuesto de la fórmula (XI) mencionado anteriormente y HNR3R4.
Los compuestos de la fórmula (XVII) son productos conocidos o, si Y es un enlace y X es N, los mismos pueden ser obtenidos por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XIX) en donde R tiene el significado mencionado anteriormente y F es un átomo de flúor, con un compuesto de la fórmula (XX) (XX) en donde R , R y Q tienen el significado mencionado anteriormente . De otra manera, para obtener los compuestos de la fórmula (XVII) , en donde Y es CH2 y X es N, un compuesto de la fórmula (XXI) en donde R tiene el significado mencionado anteriormente y es un átomo de cloro, bromo, o yodo, es tratado con un compuesto de la fórmula (XX) . La reacción entre el compuesto de la fórmula (XIX) y el compuesto de la fórmula (XX) puede ser llevado a cabo en la presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio) en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo DMSO) a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y 150 °C. La reacción entre el compuesto de la fórmula (XXI) y el compuesto de la fórmula (XX) puede ser llevada a cabo bajo las mismas condiciones que para la reacción entre un compuesto de la fórmula (V) y un compuesto de la fórmula (VII) . Alternativamente, un compuesto de la fórmula (IV), en donde Y es CH2 y X es CH, puede ser obtenido por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXII) con bromuro de metil magnesio y luego reduciéndolo con hidrógeno utilizando Pd/C como un catalizador.
(XXII) donde R , R , R y Q son como se definieron anteriormente X es C.
El compuesto de la fórmula (XXII) puede ser obtenido por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXI) con fosfito de trietilo y luego con un compuesto de la fórmula (XXIII) (XXIII) en donde R , R y Q son como se describió anteriormente. La reacción entre un compuesto de la fórmula (XXII) y bromuro de metilmagnesio se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano o éter dietilico, a una temperatura que varia desde la temperatura ambiente hasta el punto de: ebullición del solvente. La hidrogenación puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico apropiado, tal como un alcohol, en la presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C a una presión que varia desde la presión atmosférica hasta ICO barias. La reacción de un compuesto de la fórmula (XXI) y fosfito de trietilo se puede llevar a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo THF a una temperatura que varia desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. La reacción de Horner-Emmons subsiguiente con un compuesto en la fórmula (XXIII) puede ser llevada a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo THF o dioxano y utilizando una base apropiada, por ejemplo NaH o BuLi, bajo una atmósfera inerte. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (IV) con Y igual a oxigeno, puede ser obtenido por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXIV) (XXIV) en donde R1 es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XXV) (XXV) en donde R11, R12 y Q son como se definieron anteriormente, en la presencia de PPh3 y azodicarboxilato de dietilo en un solvente adecuado, por ejemplo THF o tolueno, a una temperatura que varia desde 0 °C hasta el punto de ebullición del solvente. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (II), en donde Q, Z, R2, R11, R12 son como se definieron anteriormente y R1 es hidrógeno, X es CH2 e Y es NH, puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (XXVI (XXVI) en donde R2 y Z son como se definieron anteriormente, compuesto de la fórmula (XX) (XX) en donde R11, R12 y Q son como se definieron anteriormente, en la presencia de un catalizador, por ejemplo Pd2(dba)3, en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno, a una temperatura que varia desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (XXVII) , que forma un compuesto de la fórmula (I) por la desprotección de la porción THP siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, (XXVII) en donde Q, Z, R1, R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente, y cuando RENDIMIENTO = CH2 y cuando X pueden ser obtenidos por el tratamiento de un compuesto fórmula (XXVIII) (XXVIII) en donde Z, R , R y B son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XX) , siguiendo los procedimientos experimentales descritos para la reacción entre los compuestos de la fórmula (XXI) y (XX) - HNR3R4 y los compuestos de la fórmula (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XVI), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), y (XXVIII) son productos conocidos o pueden ser obtenidos con los métodos conocidos partiendo de los compuestos conocidos. En el caso de que la protección de un grupo químico de un compuesto de la presente invención y/o un compuesto intermedio del mismo llegue a ser necesaria, antes de llevar a cabo una de las reacciones mencionadas anteriormente, el grupo químico puede ser protegido y desprotegido de acuerdo con los métodos conocidos. Las referencias a las etapas de protección/desprotección pueden ser encontradas por el ejemplo en el libro de Greene y uts (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., 1991) o el libro de Kocienski (Kocienski, P. J. "Protecting Groups", George Thieme Verlag, 1994) . La salificación de los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), y la preparación de los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), libre de sus sales, pueden ser llevadas a cabo por los métodos convencionales conocidos. Los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) , tienen una acción inhibidora sobre las histonas desacetilasas y por lo tanto son útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacet ilasa . Por lo tanto, la invención proporciona los compuestos de las fórmulas (I), (la) , (Ib), (Ic), como se definieron previamente, para su uso en terapia, particularmente para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa . La invención también comprende el uso de uno o más compuestos de las fórmulas (I) , (la), (Ib), (Ic), como se definieron previamente, en la preparación de un fármaco para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa. La invención también comprende un método para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona. desacetilasa , caracterizado por la administración, a un paciente que requiere de la misma, de una cantidad farmacológicamente útil de uno o más compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), como se definieron previamente. Los usos y métodos mencionados anteriormente también incluyen la posibilidad de la co-administración, simultáneamente con, o retardada con respecto a, la administración del compuesto de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), de los agentes terapéuticos adicionales. Las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa en la cual el presente tratamiento está basado, son particularmente las enfermedades de tipo pulmonar: por ejemplo leucemias y linfomas mieloides y linfoides, síndromes mielodisplásicos , mielorna múltiple, tumores de mama, tumores pulmonares y mesoteliomas pleurales, los tumores de la piel incluyendo los carcinomas de las células básales (basaliomas ) , melanomas, osteosarcomas , fibrosarcomas , rabdomiosarcomas , neuroblastomas , glioblastomas, tumores cerebrales, tumores testiculares y de los ovarios, tumores endometriales y de la próstata, carcinomas de la tiroides, tumores colorrectales, tumores gástricos y adenocarcinomas gastrointestinales, carcinomas hepáticos, carcinomas pancreáticos, tumores renales, teratocarcinomas y carcinomas embriónicos.
Las enfermedades del tipo no tumoral relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa son por ejemplo la enfermedad de Huntington, enfermedades provocadas por la expansión del triplete, enfermedades degenerativas, isquemia, tensión oxidante, respuestas inflamatorias del sistema nervioso, epilepsia, enfermedades provocadas por los agregados de las proteínas, infecciones de VIH, malaria, lesmaniasis, infecciones por protozoarios , hongos, agentes fitotóxicos, virus y parásitos, enfermedades autoinmunitarias , reacciones inmunes crónicas contra el huésped, hipertrofia y descompensación cardiaca, enfermedades fibróticas de la piel, fibrosis espinal y atrofia muscular bulbar, trastornos bipolares, trastornos psiquiátricos, síndrome del cromosoma X frágil, artritis, enfermedades renales, psoriasis, enfermedades intestinales y eolíticas, beta talasemia, enfermedades respiratorias síndrome de Rubinstein-Taybi . En los usos y métodos mencionados anteriormente, la dosificación de los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib) , (Ic) pueden variar con base en el tipo y condición del paciente, el grado de severidad de la enfermedad, la ruta de administración seleccionada y el número de administraciones diarias proporcionadas, etc. Como una indicación, las mismas pueden ser administradas dentro de un intervalo de la dosis de entre 0.001 hasta 1000 mg/kg/día.
La invención también comprende las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen uno o más principios activos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), en asociación con excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) también pueden ser utilizadas en combinación con agentes antitumorales y agentes de diferenciación adicionales, por ejemplo el caso no exclusivo del ácido retinoico, ya sea por administraciones separadas, o por la inclusión de los dos principios activos en la misma formulación farmacéutica. Los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) pueden ser formulados farmacéuticamente de acuerdo con los métodos conocidos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser elegidas con base en los requerimientos del tratamiento. Tales composiciones son preparadas por combinación y son adaptadas adecuadamente para administración oral o parenteral, y como tales pueden ser administrados en la forma de tabletas, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, pildoras, soluciones liquidas inyectables o infusionables , suspensiones o supositorios. Las tabletas y cápsulas para administración oral son presentadas normalmente en la forma de dosificación unitaria y contienen excipientes convencionales tales como aglutinantes, rellenadores, diluyentes, agentes de tabletado, lubricantes, detergentes, desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Las tabletas pueden ser recubiertas con los métodos bien conocidos en el arte. Los rellenadores adecuados incluyen celulosa, manitol, lactosa, y otros agentes semejantes. Los desintegrantes adecuados incluyen, polivini Ipirrolidona y derivados de almidón tales como almidón de glicolato y sodio. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados incluyen lauril sulfato de sodio. Estas composiciones sólidas orales pueden ser preparadas por los métodos convencionales de combinación, llenado o tabletado. La operación de mezclado puede ser repetida para distribuir el principio activo de principio a fin de las composiciones que contienen grandes cantidades de los rellenadores. Tales operaciones son convencionales. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden ser presentados como un producto seco para reconstitución con agua o con un vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabes, metil celulosa, gelatina, hidroxietil celulosa, carboxi metil celulosa, un gel de estearato de aluminio, o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles, tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ásteres aceitosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol , o alcohol etílico, conservadores, tales como ácido sórbico o p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, y si se desea, agentes colorantes o sabori zantes , convencionales. Las formulaciones orales también incluyen formulaciones de liberación lenta, convencionales, tales como tabletas o gránulos recubiertos entéricamente. Para administración parenteral, se pueden preparar dosificaciones unitarias fluidas, que contengan el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto puede ser ya. sea suspendido o disuelto, dependiendo del vehículo y la concentración. Las concentraciones parenterales son preparadas normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilización en un filtro antes del llenado de los viales o ampolletas adecuadas y el sellado de los mismos. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores también pueden ser disueltos en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de que se hayan llenado los viales y removido el agua in vacuo. Las suspensiones parenterales son preparadas substancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto puede ser suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto, y esterilizado por la exposición al óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril. Ventajosamente, un agente tensioactivo o humectante puede ser incluido en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención. Otros medios de administrar los compuestos de la invención se refiere al tratamiento tópico. Las formulaciones tópicas pueden contener por ejemplo ungüentos, cremas, lociones, geles, soluciones, pastas y/o pueden contener liposomas, micelas y/o microesferas . Los ejemplos de los ungüentos incluyen ungüentos oleaginosos tales como aceites vegetales, grasas animales, hidrocarburos semisólidos, ungüentos emulsionables tales como sulfato de hidroxiestearina , lanolina anhidra, petrolato hidrofílico, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, ácido esteárico, ungüentos solubles en agua que contienen polietilenglicoles de varios pesos moleculares. Una referencia para las formulaciones es el libro de Remington ("Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilcins, 2000) . Las cremas como se sabe por los expertos en las formulaciones, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, y contienen una fase aceitosa, un emulsionador y una fase acuosa. La fase aceitosa contiene generalmente petrolato y un alcohol tal como alcohol cetílico o esteárico.
El emulsionador en una formulación de crema es elegido de los agentes no iónicos, aniónicos, catiónicos o anfotéricos activos superficialmente. Los geles monofásicos contienen las moléculas orgánicas distribuidas uniformemente en el liquido, que es generalmente acuoso, pero los mismos también pueden contener un alcohol y opcionalmente un aceite. Los agentes gelificantes preferidos son polímeros de ácido acrílico reticulados (por ejemplo polímeros del tipo de carbómero, tales como carboxipolialquilenos, los cuales están. disponibles comercialmente bajo la marca registrada Carbopol™) . Los polímeros hidrofílicos también son preferidos, tales como po 1 i ox i e t i 1 eno , copolímeros de po 1 i ox i e t i 1 eno -po 1 i ox ip r op i 1 eno y alcohol polivinílico; polímeros de celulosa tales como hidr oxipropi 1 celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropi 1 me t i 1 ce 1 u 1 o s a , ftalato de h i dr ox ip r op i 1 me t i 1 ce 1 u 1 o s a y me t i 1 ce 1 u 1 o s a ; gomas tal como la goma de xantano y la goma de tragacanto; alginato de sodio, y gelatina. Los agentes dispersantes tales como el alcohol o la glicerina pueden ser agresgados para la preparación del gel. El agente gelificante puede ser dispersado por mezclado y/o por trituración fina. Un método adicional de administración de los compuestos de la invención se refiere al suministro transdérmico . Las formulaciones transdérmicas típicas comprenden vectores acuosos y no acuosos convencionales tales como cremas, aceites, lociones o pastas o pueden estar en la forma de membranas o parches medicados. Una formulación proporciona que un compuesto de la invención sea dispersado dentro de un parche sensible a la presión que se adhiere a la piel. Esta formulación hace posible que el compuesto se difunda desde el parche hasta el paciente a través de la piel. Para una liberación constante del fármaco a través de la piel, se puede utilizar caucho natural y silicio como adhesivos sensibles a la presión. Como es una práctica común, las composiciones están acompañadas normalmente por instrucciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento en cuestión . La invención es descrita aquí posteriormente por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Parte experimental 1. Síntesis química Métodos A menos que se indique de otra manera, la totalidad de los reactivos de partida se encontró que van a estar disponibles comercialmente y fueron utilizados sin purificación adicional. Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden haber sido utilizadas en las descripciones de los métodos experimentales.
Excepto en donde se indique de otra manera, todas las temperaturas son expresadas en °C (grados centígrados) . Los espectros de """H-RMN fueron obtenidos en un aparato Brucker 300 MHz. Los cambios químicos son expresados en partes por millón (ppm, unidades de d) . Las constantes de acoplamiento están expresadas en Hertz (Hz) y las configuraciones de separación son descritas como s (singlete) , d (doblete), t (triplete) , c (cuarteto), quint. (quinteto), m (multiplete) , sa (singlete amplio) . Los análisis de LC-MS fueron llevados a cabo de acuerdo con los siguientes métodos: Método A: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ single quadruple ( aters) . Columna dC18 de Atlantis (100x2.1 mm x 32 µt?) ; Flujo: 0.3 ml/min, relación de división de MS: desecho 1:4; Fase móvil: fase A = H20/CH3CN (95/5, v/v) + 0.1 % TFA; fase B = H20/CH3CN (5/95, v/v) + 0.1 TFA. 0-0.5 min (A: 95 %, E: 5 %), 0.5-7 min (A: 0 %, B: 100 %) , 7-8 min (A: 0 %, B: 100 %), 8-8.10 min (A: 95 %, B: 5 %), 8.10-9.50 min (A: 95 %, B: 5 %) ; longitud de onda de UV 254 nm, o BPI; volumen de inyección: 5 µ?. Método B: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ single quadruple ( aters) . Columna C18 de Acquity UPLC-BEH (50x2.1 mm x 1.7 µt?) ; Flujo: 0.4 ml/min, relación de división MS: desecho 1:4; Fase móvil: fase A = H20/CH3CN (95/5, v/v) + 0.1 % TFA; fase B = H2O/CH3CN (5/95, v/v) + 0.1% TFA. 0-0.25 min (A: 98 %, B: 2 %), 0.25-4.0 min (A: 0 %, B: 100 %) , 4.0-5.0 min (A: 0 %, B: 100 %) , 5-5.10 min (A: 98 %, B: 2 %), 5.10-6 min (A: 98 %, B: 2 %) ; longitud de onda de UV 254 nm, o PBI; volumen de inyección: 5 µ?. Método C: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ single quadrupole (Waters) . Columna de Acquity UPLC-BEH C18 (50x2.1 mm x 1.7 µp?) ; Velocidad de Flujo: 0.6 ml/min, relación de división MS: desecho 1:4; Fase móvil: fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0.1 % TFA; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 0-0.25 min (A: 98 %, B: 2 %) , 0.25-3.30 min (A: 0 %, B: 100 %) , 3.30-4.00 nin (A: 0 %, B: 100 %) , 4.00-4.10 min (A: 98 %, B: 2 %) , 4.10-5.00 min (A: 98 %, B: 2 %) ; longitud de onda de detección de UV 254 nm, o PBI; volumen de inyección: 5 µ? . Método D: aters Acquity UPLC, Micromass ZQ single quadrupole (Waters) . Columna Ascentis (100x2.1 mm x 3 µp?) ; Velocidad de Flujo: 0.3 ml/min, relación de división MS: desecho 1:4; Fase móvil: fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0.1 % TFA; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 0-0.5 min (A: 95 %, B: 5 %) , 0.5-7 min (A: 0 %, B: 100 %) , 7.00-8.00 min (A: 0 %, B: 100 %), 8.00-8.10 min (A: 95 %, B: 5 %), 8.10-9.50 min (A: 95 %, B: 5 %); longitud de onda de detección de UV 254 nm, o PBI; volumen de inyección: 5 µ? . Método E: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ single quadrupole (Waters) . Columna de Acquity UPLC-BEH C18 (50x2.1 mm x 1.7 µp?) ; Velocidad de Flujo: 0.6 ml/min, relación de división MS: desecho 1:4; Fase móvil: fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0.1 % TFA; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0.1 % TFA. 0-0.5 min (A: 98 %, B: 2 %), 0.5-6 min (A: 0 %, B: 100 %), 6.00-7.00 min (A: 0 %, B: 100 %), 7.00-7.10 min (A: 98 %, B: 2 %), 7.10-8.50 min (A: 98 %, B: 2 %) ; longitud de detección de onda de UV 254 nm, o PBI; volumen de inyección: 5 µ? . Método F: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ single quadrupole (Waters) .
Columna de Acquity UPLC-BEH C18 (50x2.1 mm x 1.7 µp?) ; Velocidad de Flujo: 0.6 ml/min, relación de división MS:desecho 1:4; Fase móvil: fase A = agua/CH3CN 95/5 + 0.1 % TFA; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0.1 % TFA. 0-0.25 min (A: 95 %, B: 5 %) , 0.25-3.30 min (A: 0 %, B: 100 %), 3.30-4.00 min (A: 0 %, B: 100 %) , 4.00-4.10 min (A: 95 %, B: 5 %), 4.10-5.00 min (A: 95 %, B: 5 %) ; longitud de detección de la onda de UV 254 nm, o PBI; volumen de inyección: 5 µ?. Todos los espectros de masa fueron adquiridos con el modo ESI . La mayoría de las reacciones fueron verificadas por cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) con 0.2 mm de las placas de gel de sílice de Merck (60F-254), visualizadas con luz UV (254 nm) . Las columnas cromatográf icas fueron empacadas con el gel de sílice de Merck 60 (0.04 - 0.063 mm) . Ejemplo 1: ( E ) -N-hidroxi-3- ( 4 - { ( E ) -3- [ 2 - ( 4 -met i 1-pipera zin-1-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -f enil ) -acr i lamida Etapa A Una mezcla del 2-fluoro benzonitrilo (2.28 g, 18.84 mmol) , 1-metil piperazina (3.14 mi, 28.26 mmol) y K2C03 finamente molido (3.19 mg, 23 mmol) en DMSO (50 mi) se calienta a 120 °C durante 24 horas. La mezcla fue diluida entonces con H20 y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas adecuadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( DCM : MeOH : NH3 97:3.0:3) , el producto obtenido se disuelve en DCM y se trata con HC1 en Et20. El precipitado resultante fue retirado por filtración y se lava ' con DCM para obtener 3.15 g del clorhidrato de 2- (4-metil-piperazin-l-il)-benzonitrilo. RENDIMIENTO = 70 %. Etapa B Una solución del clorhidrato de 2- (4-metil-piperazin-1-il ) -benzonitrilo (2.16 g, 9.1 mmol) en H20 se lleva a condiciones básicas con NH40H y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se evapora in vacuo. El producto obtenido (1.77 g, 8.80 mmol) se disuelve en 30 mi de tolueno y se agrega bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de bromuro de metil magnesio 3 M en éter dietilico (8.79 mi, 26.38 mmol) . La suspensión resultante se calienta bajo reflujo durante 4 horas. La reacción se enfría descendentemente hasta 0 °C, se acidifica con HC1 al 10 %, y luego se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Las dos fases fueron separadas y la fase acuosa se extrae con AcOEt, luego se lleva a condiciones básicas con N4OH y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo a sequedad. El producto sin refinar se purifica por cromatografía instantánea (DC :MeOH: NH3 (98:2:0.2) para obtener 1.62 g de la l-[2-(4- metil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 84 %. Etapa C Una mezcla de la 1- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona (5.42 mg, 2.48 mmol), ácido 4-formil cinámico (438 mg, 2.48 mmol) y KOH 1.7 M (2.92 mi) en H20 (5 mi) y EtOH (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se acidifica la mezcla con HCl al 10 %, y el precipitado amarillo resultante se retira por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 0.93 g del clorhidrato del ácido (E) -3- (4-{ (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil }-fenil ) -acrilico . RENDIMIENTO = 90 %. Etapa D Una mezcla del clorhidrato del ácido (E) -3- (4-{ (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) -acrilico (250 mg, 0.608 mmol), NH2OTHP (85.4 mg, 0.73 mmol), EDC (232 mg, 1.22 mol), HOBT (164 mg, 1.22 mmol) y TEA (253 µ?, 1.82 mmol) en THF (5 mi) y DMF (5 mi) se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, luego con una solución de NaCl saturada, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo a sequedad. El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM: eOH : NH3 98:2:0.2). El producto obtenido se disuelve en DCM y se trata con HCl en Et20 durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido amarillo. Luego se retira por filtración el sólido a través de un embudo de Buchner para obtener 115 mg del clorhidrato de la (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) -acrilamida. RENDIMIENTO = 44 %. LC-MS: Método A, rt = 3.34; (ES+) MH+: 392.2 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.90 (sa, 1H) , 7.83 (d, 2H) ; 7.64 (d, 2H) ; 7.64-7.52 (m, 5H); 7.27 (d, 1H) ; 7.20 (dd, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 3.50-3.13 (m, 6H); 2.89 (sa, 2H) ; 2.66 (d, 3H) . Los compuestos en la tabla 1 fueron obtenidos siguiendo los procedimientos mencionados anteriormente (etapas A-D o C-D cuando los compuestos intermedios se encontró que van a estar disponibles comercialmente . Tabla 1 Ej. Estructura Nombre del MH+ H'-RMN (DMSO-d6) 8: No. compuesto 2 (E)-N-Hidroxi-3- 392.3 1 1.08 (sa, 1 H); 7.94 (d, 1 H); 7.93 (4-{(E)-3-(4- (d, 2H); 7.74 (d, 1 H); 7.66 (m, metil-piperazin-1 - 4H); 7.50 (d, 1 H); 7.47 (dd, 1 H); il)-fenil]-3-oxo- 7.33 (dd, 1 H); 6.60 (d, 1 H); 3.96 propenil}-fenil)- (d amp., 2H); 3.51 (d amp., 2H); acrilamida 3.20 (m, 4H); 2.82 (d, 3H) 3 (E)-N-Hidroxi-3- 406.50 (4-{(E)-3-[4-(4- metilamino- piperidin-l -il)- fenil]-3-oxo- propenil}-fenil)- acri lamida Ej. Estructura Nombre del MH+ H'-RMN (DMSO-d^: No. compuesto 4 (E)-3-(4-{(E)-3- 420.3 10.89 (sa, 1 H); 8.07 (d, 2H); 7.95 [4-(4-(dimetil- (d, 1 H); 7.91 (d, 2H); 7.66 (m, amino-piperidin- 1 H); 7.63 (d, 2H); 7.49 (d, 1 H); l -il)-fenil]-3-oxo- 7.07 (d, 2H); 6.59 (d, 1 H); 4.16 (d 1 propenil}-fenil)- amp., 2H); 3.40 m., 1 H); 2.91 N-hidroxi- (dd, 2H) ; 2.72 (d, 6H); 2.14 (d acrilamida amp., 2H); 1.69 (m, 2H) 5 (E)-N-Hidroxi-3- 406.5 (4-{(E)-3-[4-(l - metil-piperidin-4- il-amifio)-fenil]-3- oxo-propenil}- fenil)-acrilamida 6 (E)-N-Hidroxi-3- 420.3 [4-(E)-3-{4-[N- metil-(l-metil- piperidin-4-il- amino]-fenil}-3- oxo-propenil)- fenil]-acrilamida El compuesto del ejemplo 5 puede ser preparado alternativamente por el siguiente procedimiento: Etapa A Una mezcla de 1- ( 4-bromo-fenil ) -etanona (1 g, 5.02 mmol), cinamato de terc-butil 4-formilo (1.16 g, 5.02 mmol); KOH (560 mg, 1.04 mmol) en EtOH (20 mi) y H20 (5 mi), se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se diluye la mezcla con agua y el precipitado resultante se filtra para dar 1.7 g del (E)-3-{4-[ (E)-3-(4 -bromo- fenil ) -3-oxo-propenil] -fenil } -acrilato de tere-butilo como un polvo amarillo. RENDIMIENTO = 81 %. Etapa B Una mezcla de (+) BINAP (435 mg, 0.7 mmol) y Pd2(dba)3 (320 mg, 0.35 mmol) en tolueno (10 mi) se calienta a 80 °C durante 1 h bajo N2. Luego la mezcla se enfria descendentemente hasta la temperatura ambiente y se agregan (E) -3-{ 4- [ (E) -3- (4 -bromo- fenil) -3-oxo-propenil] -fenil } -acrilato de tere-butilo (726 mg, 1.75 mmol), 1-metil-piperidin-4-ilamina (0.200 g, 1.75 mmol) y NaOtEiu (252 mg, 2.6 mmol) . La reacción se somete a reflujo toda la noche bajo N2, luego se filtra la suspensión (Celite) y el filtrado orgánico se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 1:1) . El producto resultante se disuelve en DCM (1 mi) y TFA (1 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se remueve in vacuo para dar 280 mg de ácido ( E) -3- ( -{ ( E) -3- [ 4 -( l-metil-piperidin-4 -ilamino-fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrílico como su sal de trifluoroacetato. RENDIMIENTO = 32 % .
Etapa C Una mezcla del trifluoroacetato del ácido (E) -3- (4-{ (E) -3- [4-(l-metil-piperidin-4-ilamino) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilico (126 mg, 0.25 mmol) , HOBT (40 mg, 0.30 mmol) , EDC (58 mg, 0.30 mmol) , TEA (0.10 mi, 0.75 mmol) y NH2OTHP (30 mg, 0.25 mmol) en THF (5 mi) y DMF (1 mi) , se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. El producto sin refinar se tritura con CH3CN/MeOH 9:1 y se filtra para dar un polvo café que fue disuelto en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 2 h. El precipitado se retira por filtración para dar 65 mg de la (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- (l-rretil-piperidin-4-ilamino) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil ) -acrilamida como su sal del clorhidrato. RENDIMIENTO = 60 %. LC-MS: Método C, rt = 1.29; (ES+) MH+: 406.24 XH RMN (DMSO-de) d (ppm) : 10.42 (sa, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H), 7.87 (m, 2H) , 7.56-7.70 (m, 3H) , 7.48 (s, 1H) , 6.70 (m, 2H), 6.56 (d, 1H) , 3.56-3.69 (m, 1H) , 3.36-3.53 (m, 2H) , 2.92-3.33 (m, 2H), 2.74 (d, 3H), 2.00-2.19 (m, 2H) , 1.67-1.94 (m, 2H) . Ejemplo 7: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l-il-metil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida Etapa A La 1-metil piperazina (805 µ?, 7.6 mmol) se agrega a una solución de 4- (bromomet il ) benzonitrilo (1 g, 5.1 mmol) y TEA (1.4 mi, 10.2 mmol) en DC (15 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se diluye la solución con DCM, se lava con una solución de NaHC03 al 5 % y luego con H20. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora a sequedad para dar 0.73 g del 4-(4-metil-piperazin-l-il ) -benzonitrilo como un sólido blanco. RENDIMIENTO = 67 % . Etapa B 0.73 g del 4- ( 4-metil-piperazin-l-il-metil ) -benzonitrilo (3.40 mmol) se disuelven en tolueno (13 mi) y se agregan a una solución de bromuro de metilo y magnesio 3 M en éter dietilico (3.4 mi, 10.2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calienta bajo reflujo durante 4 horas. La reacción se enfria descendentemente a 0 °C, se acidifica con HC1 al 10 % y luego se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Las dos fases fueron separadas y la fase acuosa se enjuaga con AcOEt, luego se lleva a condiciones básicas con NH4OH y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre Na2SC>4 y se concentra in vacuo a sequedad para obtener 0.71 g de la 1- [ 4- ( 4-metil-piperazin-l-il-metil ) -fenil ] -etanona como un aceite amarillo. RENDIMIENTO = 90 %.
Etapa C Una mezcla de 1- [4- (4-metil-piperazin-l-il-metil) -fenil ] -etanona (392 mg, 1.69 mmol), ácido 4-formil cinámico (300 mg, 1.69 mmol) y KOH 1.7 M (2.0 mi, 3.4 mmol) en H20 (5 mi) y EtOH (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 24 horas . Luego se acidifica la mezcla con HC1 al 10 % y el precipitado amarillo resultante se retira por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 542 mg del diclorhidrato del ácido (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4 -met il-piperazin-l-il-metil ) - enil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrílico. RENDIMIENTO = 69 %. Etapa D Una mezcla del diclorhidrato del ácido (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l-il-metil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrílico (542 mg, 1.17 mmol), NH2OTHP (164 mg, 1.4 mmol), EDC (447 mg, 2.34 mol), HOBT (316 mg, 2.34 mmol) y TEA (488 µ?, 3.51 mmol) en THF (5 mi) y DMF (5 mi) se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con EcOEt. La fase orgánica se lava con agua, luego con una solución de NaCl saturada, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo a sequedad. El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( DCM : MeOH : NH3 98:2:0.2) . El producto obtenido se disuelve en DCM y se trata con HC1 en Et20 durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido amarillo.
Luego se retira por filtración el sólido a través de un embudo de Buchner para obtener 300 mg del diclorhidrato de (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l-il-metil) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -acrilamida. RENDIMIENTO = 53 %. LC-MS: Método A, rt = 3.02; (ES+) MH+ : 406.2 XH RMN (DMSO-d6) d: 11.74 (sa, 1H) ; 10.12 (sa, 1H) ; 8.23 (d, 2H) ; 7.99 (d, 1H); 7.94 (d, 2H) ; 7.86 (d, 2H) ; 7.77 (d, 1H) ; 7.65 (d, 2H) ; 7.49 (d, 1H); 6.59 (d, 1H) ; 4.45 (d, 2H) ; 3.70-3.17 (m, 8H) ; 2.81 (s, 3H) . Los compuestos en la tabla 2 fueron obtenidos siguiendo el procedimiento descrito anteriormente.
Ejemplo 10: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4-l-metil-piperidin-4-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida Etapa A Una mezcla del clorhidrato de 4-fenil piperidina (1.23 g, 6.2 mmol), formaldehído (36.5 % en H20, 0.702 mi, 9.3 mmol), NaBH(OAc)3 (2.63 g, 12.42 mmol) y AcOH (0.71 mi, 12.42 mmol) en DCM (30 mi) se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lleva entonces hasta condiciones básicas con una solución de NaHCC>3 al 5 % y se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas agrupadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad. El residuo se disuelve en DCM y se trata con HC1 en Et20 observando la precipitación de un sólido blanco. El sólido se retira por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 1 g del clorhidrato de 1-metil-4 -fenilpiperidina como un sólido blanco. RENDIMIENTO = 11 %. Etapa B Se agrega cloruro de acetilo (0.634 mi, 8.92 mmol) y AICI3 (991 mg, 7.43 mmol) a una solución del clorhidrato de 1-metil-4-feni lpiperidin (786 mg, 3.7 mmol) en DCM (16 mi) . La mezcla resultante se calienta a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, tiempo durante el cual se agregaron 0.53 mi adicionales de cloruro de acetilo y 991 mg de A1C13. La reacción se enfria descendentemente a temperatura ambiente y se apaga lentamente con H20. La mezcla fue llevada a condiciones básicas con una solución de K2C03 al 5 % y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora a sequedad. El producto sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( DCM : MeOH : H3 98:2:0.2) . El aceite resultante se disuelve en DCM y se trata con HC1 en Et20 observándose la precipitación de un sólido blanco. El sólido se filtra a través de un embudo de Buchner para dar 873 mg del clorhidrato de la 1- [ 4 - ( 1-met il-piperidin-4-il ) -fenil ] -etanona como un sólido blanco. RENDIMIENTO = 93 %. Etapa C Una mezcla del clorhidrato de 1- [ - ( 1-met il-piperidin-4 -il ) -fenil ] -etanona (544 mg, 2.15 mmol), el éster terc-butí lico del ácido -formilcinámico (500 mg, 2.15 mmol), y KOH 1.7 M (3.8 mi, 6.46 mmol) en EtOH (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Durante la reacción, se observa la formación de un precipitado. El sólido fue filtrado entonces a través de un embudo de Buchner para obtener 270 mg del éster terc-butí lico del ácido ( E) -3- ( 4 - { ( E ) -3- [ 4 - ( 1-met il-piperidin- -il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrí lico como un sólido amarillo. RENDIMIENTO = 29 %. Etapa D 2 mi del ácido trifluoroacético se agregan a una solución del éster terc-butilico del ácido (E) -3- ( - { (E) -3- [ 4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico (270 mg, 0.63 mmol) en 10 mi de DCM. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se remueve el solvente a sequedad y se obtienen 300 mg del trifluoroacetato del ácido ( E ) -3- ( 4 - { ( E) -3- ( 4 - ( 1-metil-piperidin-4 -il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico como un sólido amarillo. RENDIMIENTO = 98 %. Etapa E Una mezcla del trifluoroacetato del ácido (E)-3-(4- { ( E ) -3- [ - ( 1-met il-piperidi -4 -il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilico (310 mg, 0.634 mmol), NH2OTHP (89 mg, 0.76 mmol) , EDC (242 mg, 1.268 mmol), HOBT (172 mg, 1.268 mmol) y TEA (1.76 µ1, 1.268 mmol) en THF (5 mi) y DMF (5 mi), se agitar durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con AcOEt . Luego se lava la fase orgánica con agua, con una solución de NaCl saturada y luego se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo a sequedad. El producto sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( DCM : MeOH : NH3 98:2:0.2) . El producto obtenido se disuelve en DCM y se trata con HC1 en Et20 durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido amarillo. Luego se retira por filtración el sólido a través de un embudo de Buchner y se purifica por HPLC-E para obtener 20 mg del trifluoroacetato de la (E) -N-hidroxi-3- ( 4- { (E) -3- [ 4- ( 1-metil-piperidin-4-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -acri lamida . RENDIMIENTO = 6 %. LC-MS: Método A, rt = 3.31; (ES+) MH+: 391.2 XH RMN (DMSO-d6) d: 10.78 (sa, 1H) ; 9.35 (sa, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 8.15 (d, 2H) ; 7.96 (d, 1H) ; 7.92 (d, 2H) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.66 (d, 2H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.45 (d, 2H) ; 6.57 (d, 1H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 2.93 (m, 1H) ; 2.84 (s, 3H) ; 2.15-1.76 (m, 4H) . Ejemplo 11: (E) -N-hidroxi-3- (5- { (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acrilcimida Etapa A Una solución de 6-bromopiridina-3-carbaldehído (3.07 g, 16.5 mmol), ácido p-toluenosulfónico (386 mg, 2.02 mmol) y ortoformiato de trimetilo (1.97 mi, 18 mmol) en MeOH (80 mi) se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Luego se lleva la mezcla a las condiciones básicas con una solución de NaHC03 al 5 ¾ y se extrae dos veces con éter dietilico. Las fases orgánicas agrupadas se secan sobre a2S04 y se evaporan a sequedad para dar 3.66 g de la 2-bromo-5-dimetoximetil-piridina como un aceite amarillo. RENDIMIENTO = 95 %. Etapa B Una solución de BuLi 2.5 M (7.6 mi) se agrega por goteo, bajo una atmósfera de N2, a una solución de 2-bromo-5-dimetoximetil-piridina (3.66 g, 15.84 mmol) en THF (60 mi) a -70 °C. Después de 15 minutos, se agrega por goteo DMF (1.82 mi, 25.3 mmol) y la mezcla se agita durante 30 minutos a -70 °C y luego se deja que alcance la temperatura ambiente. La reacción se diluye con H2O y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre a2SC>4 y se evapora a sequedad in vacuo. El producto sin retinar se purifica per cromatografía por desorción súbita (éter de petróleo: AcOEt 7:3) para obtener 1.54 g del 5-dimetoximetil-piridin-2-carbaldehído como un aceite amarillo. Etapa C Una solución del 5-dimetoximetil-piridin-2-carbaldehído (1.54 g, 8.50 mmol) en 20 mi de THF se agrega por goteo bajo nitrógeno a una mezcla de fosfonoacetato de terc-butil dietilo (2.36 g, 9.36 mmol) y NaH (60 %, 442 mg, 11.06 mmol) en THF (20 mi) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluye lentamente con H20 y se extrae dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas agrupadas se secan sobre Na2S04 y se evapora a sequedad. El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (éter de petróleo : AcOEt 92:8) para obtener 1.76 g del éster terc-butí lico del ácido (E) -3- ( 5-dimetoximetil-piridin-2-il ) -acrí lico como un aceite amarillo claro. RENDIMIENTO = 74 %. Etapa D Una mezcla del éster terc-butí lico del ácido (E)-3- ( 5-dimetoximetil-piridin-2-il ) -acrí lico (1.76 mg, 6.30 mmol) en THF (30 mi) y HC1 1 M (25 mi) se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se lleva a condicicnes básicas con una solución de NaHC03 al 5 % y se extrae dos veces con Et20. Las fases orgánicas agrupadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo a sequedad para dar 1.45 g del éster terc-butílico del ácido (E) -3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrílico como un sólido blanco. RENDIMIENTO = 98 %. Etapa E Una mezcla del éster terc-butí lico del ácido (E) -3-( 5-formil-piridin-2-il ) -acrí lico (261 mg, 1.12 mmol, l-[4-(4-met il-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona (246 mg, 1.2 mmol) y KOH (125 mg, 2.24 mmol) en 10 mi de EtOH se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, observándose la formación de un precipitado. Luego se retira por filtración el sólido a través de un embudo de Buchner para obtener 222 mg del éster terc-butilico del ácido (E) -3- ( 5- { (E) -3- [ 4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acrilico. RENDIMIENTO = 45 %. Etapa F Una mezcla del éster terc-butilico del ácido (E)-3- ( 5- { (E)-3-[4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilico (222 mg, 0.513 mmol) y ácido trifluoroacético (2 mi) en DCM (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evapora in vacuo a sequedad para dar 330 mg del bis-trifluoroacetato del ácido (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acrilico. RENDIMIENTO = > 99 %. Etapa G Una mezcla del bis-trifluoroacetato del ácido (E)-3-( 5- { (E) -3- [ - (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acrilico (330 mg, 0.54 mmol), NH2OTHP (78 mg, 0.67 mmol), EDC (155 mg, 0.81 mmol), HOBT (109 mg, 0.80 mmol) y TEA (280 µ?, 2 mmol) en THF (5 mi) y DMF (5 mi) , se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se lava con agua, luego con una solución de NaCl saturada, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo a sequedad.
El producto sin retinar se purifica por cromatografía instantánea (DCM:MeOH:NH3 96:4:0.2) . El producto obtenido se disuelve en DCM y se trata con HC1 en Et20 durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido café oscuro. Luego se retira por filtración el sólido a través de un embudo de Buchner, se lava con DCM para obtener 156 mg del diclorhidrato de la (E) -N-hidroxi-3- (5- { (E) -3- [ - (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida. RENDIMIENTO = 62 % . LC-MS: Método B, rt = 1.36; (ES+) MH+: 393.3 XH-RMN (DMSO-d6) d: 11.38 (sa, 1H) , 9.09 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H) , 8.19-8.09 (m, 3H) , 7.81 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H), 7.12 (d, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H), 3.13 (m, 2H) , 2.80 (d, 3H) . Ejemplo 12: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4- (4-isobutil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida Etapa A El isobutilaldehído (0.230 mi, 2.94 mmol) y Na (CH3C02) 3BH (620 mg, 2.94 mmol) se agrega a 5 °C a una solución de 4-piperazin-acetofenona (500 mg, 2.45 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) . La mezcla resultante se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego se concentra la mezcla in vacuo, se lleva a las condiciones básicas con una solución de NaHC03 al 5 % y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo a sequedad. El producto sin retinar se tritura en éter isopropilico, se retira por filtración y luego se seca en un horno para obtener la 1- [ 4 - ( -isobut il-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona . RENDIMIENTO = 80 %. Etapa B Una mezcla de 1- [4- (4-isobutil-piperazin-l-il) -fenil ] -etanona (520 mg, 2 raraol) , ácido 4-formilcinámico (360 mg, 2 mmol) y KOH 1.7 M (2.5 mi) en EtOH (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El producto se retira por filtración y se seca en un horno para dar 450 mg del ácido ( E ) -3- ( 4 - { ( E ) -3- [ 4 - ( 4 -isobutil-piperazin-l-il) - fenil] -3-oxo-propenil.'- - fenil) -acrilico como la sal de potasio. RENDIMIENTO = 50 %. Etapa C Una mezcla del ácido ( E ) - 3 - ( 4 - { ( E ) - 3 - [ 4 - ( 4 -isobutil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -f eni 1 ) -acri 1 ico como la sal del potasio (450 mg , 1 mmol) , NH2OTHP (117 mg, 1 mmol) , EDC (230 mg, 1.2 mmol) , HOBT (160 mg , 1.2 mmol) y TEA (0.420 mi, 3 mmol) en THF (5 mi) y DMF (5 mi) se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se lava con agua, luego con una solución de NaCl saturada, se seca sobre N a 2 S O4 y se evapora in vacuo a sequedad. El producto sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita ( DCM : MeOH : NH3 98:2:0.2) . El producto fue disuelto entonces en DCM y se agregan algunas gotas de HC1 en éter. La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se filtra el precipitado y se tritura en acetonitrilo para obtener 300 mg del clorhidrato de (E)-N-hidroxi-3-(4-{ (E)-3-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil ) -fenil) -acrilamida. RENDIMIENTO = 64 %. LC-MS: Método B, rt = 2.24; (ES+) MH+: 434.5 1 H - RMN (DMSO-d6) d: 10.83 (sa, 1 H ) ; 10.49 (sa, 1 H ) ; 8.12 (d, 2 H ) ; 7.97 (d, 1 H ) ; 7.91 (d, 2 H ) ; 7.68 (d, 1 H ) ; 7.64 (d, 2 H ) ; 7.48 (d, 1 H ) ; 7.11 (d, 2 H ) ; 6.59 (d, 1 H ) ; 4.08 (m, 2 H ) ; 3.62-3.44 (m, 4 H ) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ; 2.15 (m, 1H) ; 1.02 (d, 6H) . Los compuestos en la tabla 3 fueron obtenidos siguiendo el proceso descrito anteriormente.
Tabla 3 Ejemplo 15: (E) -N-hidroxi-3- { 4- [ (E) -3- (4-piperazin-l-il- fenil) -3-oxo-propenil] -fenil } -acrilamida Etapa A Una solución de la 4-piperazino-acetofenona (2 g, 9.8 mmol), ácido 4-formil cinámico (1.72 g, 9.8 mmol) y KOH 1.7 (10 mi) en EtOH (20 mi) y H20 (5 mi) se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.
Luego se agrega HC1 al 10 % (30 mi) a la mezcla y el precipitado se retira por filtración y se seca in vacuo para obtener 3.8 g del ácido ( E) -3- { 4 - [ ( E ) -3-oxo-3- ( -pipera zin-1-il-fenil ) -propenil ] -fenil } -acrilico como su clorhidrato. RENDIMIENTO = 97 % . Etapa B Una mezcla del clorhidrato del ácido (E) -3- { 4- [ (E) -3-( 4 -piperazin-l-il-fenil ) -3-oxo-propenil ] -fenil) -7-acrilico (550 mg, 1.38 mmol), anhídrido de BOC (361 me, 1.65 mmol) y trietilamina (0.390 mi, 2.8 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) y H20 (5 mi) se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora in vacuo y el residuo se tritura en éter diisopropí lico . Luego se retira por filtración el sólido y se seca en un horno para obtener 638 mg del éster terc-butílico del ácido 4 - ( 4 - { ( E ) -3- [ 4 - ( (E) -2-carboxi-vinil ) -fenil] -acriloil} -fenil) -piperazino-l-carboxílico. RENDIMIENTO = cuantitativo. Etapa C Una mezcla del ácido 4 - ( 4- { (E) -3- [4- ((E) -2-carboxi-vinil ) -fenil ] -acriloil } -fenil ) -piperazino-l-carboxílico (460 mg, 1 mmol), NH2OTHP (117 mg, 1 mmol) , EDC (230 mg, 1.2 mmol) HOBT (160 mg, 1.2 mmol) y TEA (0.420 mi, 3 mmol) en THF (5 mi) y DMF (5 mi) se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se lava con agua, luego con una solución de NaCl saturada, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo a sequedad . El producto sin retinar se disuelve entonces en DCM y se agregan algunas gotas de HC1 en éter a la solución. La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se retira entonces por filtración para obtener 180 mg del clorhidrato de la (E) -N-hidroxi-3- { 4- [ (E) -3-OXO-3- ( 4-piperazin-l-il-fenil ) -propenil] -fenil] -acrilamida. RENDIMIENTO = 43 %. LC-MS: Método A, rt = 3.22; (ES+) MH+: 378.1 XH-RMN (DMSO-d6) d: 10.79 (sa, 1H); 9.23 (s, 2H); 8.11 (d, 2H); 7.97 (d, 1H) ; 7.91 (d, 2H) ; 7.68 (d, 1H) ; 7.64 (d, 2H) ; 7.49 (d, 1H) ; 7.10 (d, 2H) ; 6.57 (d, 1H) ; 3.63 (m, 4H) , 3.23 (m, 4H) . Preparación 1: 1- [4- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -etanona El azodicarboxilato de dietilo (1.27 q, 7.35 mmol) se agrega a una mezcla agitada de 1- ( -hidroxi-fenil ) -etanona (1 q, 7.35 mmol) , 1—meti1-piperidin—4 —o1 (845 me, 7.35 mmol) y PPh3 (1.92 g, 7.35 mmol) en THF (50 mi) a 0 °C. La solución café resultante se agita a 0 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se reparte entre agua y AcOEt y la fase orgánica se extrae con HC1 1 M. La fase acuosa se llevó hasta las condiciones básicas con NH4OH y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica con cromatografía en gel de sílice para dar 351 mg de la 1- [ 4- ( 1-butil-piperidin-4-iloxi ) -fenil) ] -etanona. RENDIMIENTO = 20 %. Preparación 2: 1- [4- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -fenil] -etanona Etapa A La l-metil-piperidin-4-ona (500 mg, 4.42 mmol) se disuelve en THF (10 mi) y se agrega por goteo a una mezcla agitada del éster dietílico del ácido ( 4 -ciano-bencil ) -fosfónico (1.2 g, 4.42 mmol) y NaH (60 % de la dispersión de aceite, 212 mg, 5.30 mmol) en THF (10 mi) bajo N2. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h, luego se reparte entre agua y AcOEt. La fase orgánica se seca sobre a2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2). Las fracciones colectadas dieron 392 mg de 4- (l-metil-piperidin-4-ilidenometil) -benzonitrilo como un aceite amarillo. RENDIMIENTO = 42 %.
Etapa B Una solución de 4- ( l-metil-piperidin-4-ilidenometil ) -benzonitrilo (392 mg, 1.85 mmol) en tolueno (5 mi) se agrega por goteo a una solución agitada de MeMgBr (3 M en Et20, 1.85 mi, 5.54 mmol) en tolueno (10 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 1 h luego se trata con 10 % de HC1 y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Las fases fueron separadas y la capa acuosa se lava con AcOEt y luego se lleva a las condiciones básicas con NH4OH. La suspensión resultante se extrae con AcOEt y la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo para dar 401 mg de la 1- [ 4 - ( 1-met il-piperidin-4-ilidenometil ) -fenil ] -etanona . RENDIMIENTO = 94 %. Etapa C La 1- [4- ( l-metil-piperidin-4-ilidenometil ) -fenil] -etanona (401 mg, 1.75 mmol) se disuelve en EtOH (20 mi) y 5 % de Pd/C (40 mg) se agrega a la solución resultante. La mezcla se hidrogena en un aparato de Parr a 2.81 kg/cm2 (40 psi) durante 2 h. Luego se filtra el catalizador y el solvente se remueve in vacuo, el residuo se recibe en DCM y se trata con HCl/Et20 hasta que alcanza un valor de pH de 1. El solvente se remueve in vacuo para dar un aceite que se deja que cristalice. El sólido fue triturado en Et20 y se filtra para obtener 426 mg de la 1- [ 4- ( l-metil-piperidin-4-ilmetil ) - fenil ] -etanona como su sal de clorhidrato. RENDIMIENTO = 91 %. Preparación 3: 1- [4- ( (3R, 5S) -3 , 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona Etapa A Una mezcla de 4 -fluoro-benzonitrilo (1.12 g, 9.25 mmol), ( 2R, 6S ) -2 , 6-dimetil-piperazina (1.58 g, 13.9 mmol) y K2C03 (3.20 g, 23.12 mmol) en DMSO (50 mi) se agita a 130 °C durante 24 h. Luego se reparte la mezcla entre agua y AcOEt y la fase orgánica se lava dos veces con agua. La capa orgánica se seca entonces sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. El residuo se recibe en Et20 se trata con HCl/Et20 y el precipitado resultante se filtra para dar 2.2 g del clorhidrato de 4 -( ( 3R, 5S ) -3 , 5-dimetil-piperazin-l-il ) -benzonitrilo como un polvo amarillo. RENDIMIENTO = 94 %. Etapa B El clorhidrato de 4- ( (3R, 5S) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il ) -benzonitrilo (1 g, 3.97 mmol) se disuelve en DCM (25 mi) y TEA (1.1 mi, 7.94 mmol) . Se agregan NaBH3CN (374 mg, 5.96 mmol) y CH20 (solución acuosa al 37 %, 0.446 mi, 5.96 mmol) a la solución resultante. La suspensión se agita toda la noche a la temperatura ambiente, luego se agregan CH20 (0.297 mi, 3.97 mmol) y NaBH3CN (249 mg, 3.97 mmol) adicionales. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 4 h, luego se lleva a condiciones básicas con NaHC03 al 5 % y se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas colectadas se secan sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. El aceite resultante se recibe en DCM y se trata con HCl/Et20. El precipitado se filtra y se lava con éter di-isopropilico para dar 1 g del clorhidrato de 4-((3R,5S)-3,4, 5-trimetil-piperazin-l-il) -benzoni trilo . RENDIMIENTO = 95 % . Etapa C Una solución del 4- ( ( 3R, 5S) -3, 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il ) -benzonitrilo (506 mg, 2.21 mmol) en tolueno (10 mi) se agrega por goteo a una solución agitada de MeMgBr (3 M en Et20, 2.2 mi, 6.63 mmol) en tolueno (10 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 4 h, luego se trata con HC1 al 10 % y se calienta hasta 80 °C durante 1 h. Las fases se separan y la capa acuosa se lava con AcOEt y luego se lleva a condiciones básicas con NH4OH. La suspensión resultante se extrae con AcOEt y la fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se evapora in vacuo para dar 481 mg de la 1- [4- ( (3R, 5S) -3, 4, 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona como un aceite amarillo. RENDIMIENTO = 88 %.
Preparación 4: 1- [3-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] etanona Etapa A Una mezcla de 3-cloro-5-f luoro-benzonitrilo (1 g, 6.45 mmol), 1-metil-piperazina (0.715 mi, 6.45 mmol), y K2C03 (2.64 g, 19.3 mmol) en DMF (5 mi) se calienta a 140 °C durante 40 minutos en un aparato de microondas. La suspensión resultante se filtra y el solvente se remueve in vacuo para dar 1 g del 3-cloro-5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -benzonitrilo . La mezcla de reacción sin refinar se utiliza en la siguiente etapa sin alguna purificación adicional. Etapa B Una solución del 3-cloro-5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -benzonitrilo (1 g, de la mezcla sin refinar de la etapa A) en tolueno (5 mi) se agrega por goteo a una solución agitada de MeMgBr (3 M en Et20, 4.25 mi, 12.7 mmol) en tolueno (5 mi) bajo N2. La mezcla resultante se calienta a 100 °C durante 6 h, luego se enfria descendentemente hasta 0 °C y se trata con HC1 al 10 %. La mezcla se somete a reflujo durante 1 h y luego se agita a temperatura ambiente durante 12 n . Las fases se separan y la capa acuosa se lleva a condiciones básicas con NH4OH y se extrae con DC . La fase orgánica se seca sobre Na2SC>4 y se evapora in vacuo, el material sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/éter de petróleo (9:1) para dar 250 mg de la 1- [ 3-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona como un sólido amarillo. Preparación 5: éster 4- ( (E) -3- { 4- [ (E) -2- ( tetrahidro-piran-2 -iloxicarbamoil) -vinil] -fenil } -acriloil) -bencílico del ácido metanosulfónico Etapa A Una mezcla de la 1- ( 4 -hidroximetil-fenil ) -etanona (1 g, 6.67 mmol), el ácido 4 -formilcinámico (1.17 g, 6.67 ramol) y KOH 1.7 M (5.89 mi) en EtOH (60 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado resultante se filtra y se lava con EtOH para dar 1.39 g del ácido ( E ) - 3- { 4 - [ ( E ) - 3- ( 4 -hidroximetil-fenil ) -3-oxo-propenil ] -fenil } -acrílico como su sal de potasio. RENDIMIENTO = 60 % . Etapa B Una mezcla de la sal de potasio del ácido (E)-3-{ 4 - [ (E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-proper..il]-fenil}- acrílico (1.39 g, 4.01 mmol) , EDC (1.53 g, 8.03 mmol) , HOBT (1.08 g, 8.03 mmol) , TEA (1.11 mi, 8.03 mmol) , NH2OTHP (939 mg, 8.03 mmol) en THF (20 mi) y DMF (20 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SÜ4 y se evapora in vacuo. El sólido resultante se tritura con éter di-isopropilico y se filtra para dar 1.15 g de la ( E ) -3- { 4 - [ ( E ) -3- ( 4 -hidroximet il- fenil ) - 3-oxo-propenil] -fenil}-N- (tetrahidro-piran-2-hidroxi) -acrilamida. RENDIMIENTO = 70 %. Etapa C El cloruro de metanosulfonilo (388 mg, 3.39 mmol) se agrega a una solución agitada de la (E) -3- { 4- [ (E) -3- ( 4-hidroximet il-fenil ) -3-oxo-propenil] -fenil}-N- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -acrilamida (1.15 g, 2.82 mmol) y TEA (1.18 mi, 8.46 mmol) en DCM (20 mi) y DMF (20 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se agregan cloruro de metanosulfonilo (258 mg, 2.25 mmol) y TEA (0.393 mi, 2.82 mmol) adicionales. Después de agitación durante 1 h adicional, la solución se diluye con agua y se lleva hasta las condiciones básicas con NaHC03 al 5 %. La suspensión resultante se extrae con AcOEt y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 1:1) para dar 277 mg del compuesto del título y 423 mg de la (E) -3- { 4- [ (E) -3- ( 4-clorometil-fenil ) -3-oxo-propenil ] -fenil } -N- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -acrilamida. Preparación 6: 1- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetil-piperazin-l-il) -etanona Etapa A Una solución de BOC20 (1.05 g, 4.8 mmol) en DCM (10 mi) se agrega por goteo a una solución agitada de la (2R,6S)-2 , 6-dimetil-piperazina (500 mg, 4.38 mmol) y TEA (1.22 mi, 8.75 mmol) en DCM (20 mi) a 0 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h, el solvente se evapora y el residuo se reparte entre agua y Et20. La fase orgánica se seca sobre a2S04, se evapora in vacuo y la mezcla de reacción sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0.1) para dar 840 mg del éster terc-butílico del ácido ( 3S , 5R) -3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboxílico como un aceite amarillo. RENDIMIENTO = 89 %. Etapa B Se agrega cloruro de acetilo (0.216 mi, 3.04 mmol), a una solución agitada del éster terc-butílico del ácido ( 3S , 5R) -3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboxí lico (500 mg, 2.34 mmol) y TEA (0.49 mi, 3.51 mmol) en DCM (20 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche, luego se evapora el solvente y el residuo se reparte entre Et20 y 5 % de ácido cítrico. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo para dar 545 mg del éster terc-but i lico del ácido ( 3S , 5R) -4 -acetil-3 , 5-dimet il-piperazin-l-carboxí lico como un aceite incoloro. RENDIMIENTO = 90 %. Etapa C Se disuelve el éster terc-butí lico del ácido (3S,5R)-4-acetil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboxí lico (450 mg, 1.75 mmol) en DCM (10 mi) y se acidifica con HCl/Et20. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos días. El sólido resultante se filtra para dar 190 mg del clorhidrato de 1-( ( 2R, 6S ) -2 , 6-dimetil-piperazin-l-il ) -etanona . Los licores madre se tratan con HCl/Et20 durante 4 h y el sólido resultante se filtra para dar 43 mg adicionales del compuesto del título como una sal clorhídrica. RENDIMIENTO = 69 %. Preparación 7: Éster 3- ( (E) -3- { 4- [ (E) -2- (tetréihidro-piran-2-iloxicarbamoil) -vinil] -fenil } -acriloil) -bencílico del ácido metanosulfónico Etapa A Una mezcla del 3-acetil-benzaldehído (850 mg, 5.74 mmol) en NaBH (OAc) 3 (2.44 g, 11.48 mmol) en tolueno (15 mi) se agita a 80 °C durante 4 h. La solución resultante se lleva hasta condiciones básicas con NaOH 2 N y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo para dar 850 mg de la mezcla sin refinar de la l-(3-hidroximetil-fenil ) -etanona como un aceite amarillo claro. Etapa B Una mezcla de 1- ( 3-hidroximetil-fenil) -etanona (810 mg) , ácido 4-formilcinámico (950 mg, 5.4 mmol) y KOH 1.7 M (6.4 mi) en EtOH (40 mi) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado resultante se filtra y se lava con EtOH para dar 1.25 g del ácido (E ) - 3- { - [ ( E ) -3- ( 3-hidroximet il-fenil ) -3-oxo-propenil ] -fenil } -acrilico como su sal de potasio. Etapa C Una mezcla de la sal de potasio del ácido (E)-3-{4- [ (E) -3- ( 3-hidroximetil-fenil ) -3-oxo-propenil] -f enil } -acrilico (1.25 g, 3.6 mmol), EDC (828 mg, 4.32 mmol), HOBT (584 mg, 4.32 mmol) , TEA (1.0 mi, 7.2 mmol), NH2OHTP (421 mg, 3.60 mmol) en THF (20 mi) y DMF (20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 12 h y luego se reparte entre AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 2:8) para dar 1.2 g de la (E) -3- { 4- [ (E) -3- ( 3-hidroximetil-fenil) -3-oxo-propenil] -fenil } -N- (tetrahidro-piran-l-iloxi-acrilamida como un polvo amarillo. RENDIMIENTO = 81 %. Etapa D Se agrega el cloruro de metanosulfonilo (0.41 mi, 5.3 mmol) a una solución agitada de la (E) -3-{ 4- [ (E) -3- (3-hidroximetil-fenil) -3-oxo-propenil] -fenil }-N- (tetrahidro-piran-2-iloxi-acrilamida (1.08 g, 2.68 mmol) y TEA (1.47 mi, 10.6 mmol) en DCM (18 mi) y DMF (12 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se lleva a condiciones básicas con NaHC(¾ al 5 %. La suspensión resultante se extrae con Et2Ü y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S(¾ y se evapora in vacuo. La mezcla, de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 1:1) para dar 600 mg de una mezcla del compuesto del título y (E)-3-{4-[ (E) -3- (3-clorometil-fenil) -3-oxo-propenil] -fenil}-N- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -acrilamida como el producto principal. Preparación 8: 1- [3- ( (3E, 5S) -3 , 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona Etapa A Un tubo de MW secado por microondas se carga con Pd2(dba)3 (592 mg, 0.65 mmol), K3P04 (1.92 g, 9.06 mmol) y (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il ) -dimetil-amina (127 mg, 0.32 mmol) . El tubo se purga y se vuelve a llenar con N2 y luego se agrega 1- ( 3-cloro-fenil ) -etanona (1 g, 6.47 mmol), (2R,6S)-2 , 6-dimetil-piperazina (886 mg, 7.76 mmol) y DME (10 mi) . La mezcla se calienta con un aparato de MW durante 4 h a 100 °C y luego se agrega Pd2(dba)3 (592 mg, 0.65 mmol), y 2'-ciclohexilfosfanil-bifenil-2-il ) -dimetil-amina (127 mg, 0.32 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 10 h adicionales y luego el sólido se retira por filtración sobre una almohadilla de Celite. El filtrado se diluye con AcOEt y se extrae con HC1 1 M. La fase acuosa se lleva a condiciones básicas con NH4OH y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/MeOH 8:2) para dar 226 mg de la 1- [ 3- ( ( 3R, 5S) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il ) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 15 %. Etapa B Una mezcla de la 1- [ 3- ( ( 3R, 5S ) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona (226 mg, 0.974 mmol), NaBH(OAc)3 (309 mg, 1.46 mmol) y CH20 (solución acuosa al 37 %, 0.087 mi, 1.17 mmol) en DCM (10 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La solución resultante se diluye con agua, se lleva hasta condiciones básicas con NH4OH y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin retinar se purifica por medio de un cartucho de SCX (eluyente: MeOH y luego NH4OH al 3 % en MeOH) para dar 188 mg de la 1- [ 3- ( ( 3R, 5S ) -3 , 4 , 5-trimetil-piperazin-1-il ) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 78 %. Preparación 9: éster terc-butilico del ácido 4- (4-acetil-fenil) -piperazin-l-carboxílieo Una mezcla de la 1- (4-piperazin-l-il-fenil) -etanona (513 mg, 2.51 mmol, BOC20 (820 mg, 3.76 mmol) y TEA (0.698 mi, 5.02 mmol) en DCM (20 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La solución resultante se concentra in vacuo y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se evapora in vacuo y la mezcla de reacción sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt ) para dar 701 mg del éster terc-butilico del ácido 4- ( 4-acetil-fenil ) -piperazin-l-carboxí lico . RENDIMIENTO = 92 % .
Preparación 10: 1- [5-cloro-2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona Etapa A Una mezcla de 5-cloro-2-fluoro-benzonitrilo (500 mg, 3.21 mmol) , K2C03 (1.32 g, 9.64 mmol) y 1-metil-piperazina (482 mg, 4.81 mmol) en DMSO (6.4 mi) se agita a 100 °C durante 6 h y luego se reparte entre agua y Et20. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DC / eOH/NH4OH 98:2:0.1) para dar 660 mg del. 5-cloro-2- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -benzonitrilo . RENDIMIENTO = 87 %. Etapa B Una solución del 5-cloro-2- ( 4 -met il-piperazin-l-il ) -benzonitrilo (660 mg, 2.80 mmol) en tolueno seco (6 mi) se agrega en porciones a una solución agitada de MeMgBr (3 M en Et20, 2.8 mi, 8.42 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 4 h, luego se trata con HC1 al 10 % hasta que se alcanza un valor de pH de 1 y se extrae con AcOEt . Las fases fueron separadas y la fase acuosa se lleva hasta condiciones básicas con Na2C03 y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 se evapora in vacuo para dar 570 mg de la 1- [ 5-cloro-2- ( 4 metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona como un polvo amarillo. RENDIMIENTO = 81 %. Preparación 11: 1- [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] etanona Una mezcla de 2-acetil-benzaldehido (1 g, 6.75 mmol) , N-metil piperazina (878 mg, 8.76 mmol) y NaBH (OAc)3 (2.14 g, 10.12 mmol) en DCM (50 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agrega ácido acético (526 mg, 8.76 mmol) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se diluye con DCM y se lava con Na2CC>3 1 M. la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2) para dar 1.06 g de la 1- [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -etanona . RENDIMIENTO = 67 % . Preparación 12: éster terc-butilico del ácido 4-(4-acetil-bencil) -piperazin-l-carboxilico Etapa A Se agrega por goteo cloruro de metilsulfonilo (0.335 mi, 5.05 mmol) a una solución agitada de la 1- ( 4-hidroximetil-fenil) -etanona (500 mg, 3.37 mmol) y TEA (0.928 mi, 6.74 mmol) en DCM (25 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h y luego se remueve el solvente in vacuo. El residuo se reparte entre agua y Et2Ü y la fase orgánica se seca sobre Na2SC>4 y se evapora in vacuo para dar 580 mg de una mezcla 1:1 de la 1- ( -metanosulfonilmetil-fenil ) -etanona y 1-( -clorometil-fenil ) -etanona, la cual fue utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B Se agrega la N-Boc piperazina (485 mj, 2.61 mmol) a una solución agitada de una mezcla de l-(4-metanosulfonilmetil-fenil ) -etanona, 1 - ( 4 -clcrometil-fenil ) -etanona (obtenida en la etapa A, 580 mg) y TEA (0.522 mi, 3.75 mmol) en CH3CN (5 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se agrega TEA (0.250 mi, 1.80 mmol) y N-Boc piperazina (100 mg, 0.53 mmol) adicionales. Después de 4 h la solución se reparte entre agua y AcOEt, la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 7:3 hasta 6:4) para dar 700 mg de éster terc-but ílico del ácido 4-(4-acetil-bencil) -piperazin-l-carboxí lico .
Preparación 13: 1- [2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil-etanona Etapa A Una mezcla de 2-cloro-5-f luoro-benzonitrilo (1 g, 6.43 mmol), K2CO3 (2.66 g, 19.3 mmol) y 1-metil-piperazina (1.02 g, 10.26 mmol) en DMSO (14 mi) se agita a 100 °C toda la noche y luego se agrega 1-metil-piperazina (1.02 g, 10.26 mmol) adicional. La mezcla se agita a 100 °C toda la noche y luego se reparte entre agua y Et2Ü. La fase orgánica se extrae con HC1 1 M y la capa acuosa se lleva hasta condiciones básicas con NH4OH y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo para dar 1 g del 2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -benzonitrilo . RENDIMIENTO = 66 %. Etapa B Una solución del 2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -benzonitrilo (1 g, 4.24 mmol) en tolueno seco (12 rrl) se agrega por goteo a una solución agitada de MeMgBr (3 M en Et20, 4.24 mi, 12.73 mmol) en tolueno seco (8 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla se calienta a 80 °C durante 4 h, y luego se acidifica con HC1 al 10 %. La mezcla resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se separa. La fase acuosa se lleva hasta condiciones básicas con NH4OH y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evaporas in vacuo para dar 1.02 g de la 1- [2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 94 %. Preparación 14: 1- [3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -etanona Etapa A Una mezcla del 3-formil-benzonitrilo (1.5 g, 11.45 mmol), N-metil piperazina (1.49 g, 14.9 mmol) y NaBH(OAc)3 (3.63 g, 17.18 mmol) en DCM (75 mi) y CH3COOH ;0.851 mi, 14.9 mmol) se agita toda la noche a temperatura ambiente, luego se diluye con DCM y se lava con Na2C03 1 M. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0.5) para dar 1.7 g del 3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -benzonitrilo. RENDIMIENTO = 70 %. Etapa B Una solución de 3- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -benzonitrilo (1.7 g, 7.91 mmol) en tolueno seco (20 mi) se agrega por goteo a una solución agitada de MeMgBr (3 M en Et20, 7.91 mi, 23.72 mmol) bajo atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla se calienta a 80 °C durante 6 h y luego se mantiene a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se trata con HC1 al 10 % y hielo durante 1 h y se lleva hasta condiciones básicas con NaOH 1 y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH OH desde 97:3:0.1 hasta 95:5:0.2) para dar 1.69 g de la 1- [ 3- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 92 %. Ejemplo 16: (E) -3- (4- { (E) -3- [4- (4-benzoil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Se agrega cloruro de benzoilo (0.341 mi, 2.94 mmol) por goteo a una mezcla agitada de la 1- (4-piperazin-l-il-fenil ) -etanona (500 mg, 2.45 mmol) y TEA (0.681 mi, 4.9 mmol) en DCM (25 mi) . La solución resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente, luego se diluye con DCM y se lava con agua, con NaHCC>3 (al 5 % en ?20) y finalmente con ácido cítrico (al 20 % en H20) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. El sólido resultante se tritura con éter di-isopropí lico y se filtra para dar 687 mg de la l-[4-(4-benzoil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 91 %. Etapa B La 1- [4- ( 4-benzoil-piperazin-l-il ) -fenil] -etanona (500 mg, 1.62 mmol) se disuelve en 1,4-dioxano (3 mi) y se agrega a una solución agitada del ácido 4-formilcinámico (286 mg, 1.62 mmol) y KOH 1.7 M (1.9 mi) en EtOH (5 mi) y agua (5 mi) . La mezcla resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se calienta a 40 °C durante 4 h. Luego se apaga la reacción con HC1 al 10 %, el precipitado resultante se filtra y se lava con EtOH. El sólido verde resultante se seca in vacuo para dar 240 mg del ácido ( E ) -3- ( 4 - { ( E ) -3- [ 4 - ( 4-benzoil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) -acrílico como su sal de clorhidrato. RENDIMIENTO = 30 %. Etapa C Una mezcla del clorhidrato del ácido ( E) -3- ( - { (E) -3- [4- (4-benzoil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-pro enil } -fenil ) -acrílico (200 mg, 0.398 mmol), HOBT (107.4 mg, 0.796 mmol) , EDC (152 mg, 0.796 mmol), TEA (0.111 mi, 0.796 mmol) y NH2OTHP (56 mg, 0.477 mmol) en THF (5 mi) y DMF (5 mi) se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98:2) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 2 h. El precipitado se filtra proporcionando 115 mg de la (E)-3- (4-{ (E) -3- [4- (4-benzoil-piperazin-l-il) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida como su sal de clorhidrato . Rendimiento = 56 %. LC-MS: Método C, rt = 1.94; (ES+) MH+: 482.1 ' 1H RMN (DMSO-d6 + TFA) d (ppm) : 8.08 (d, 2H) , 7.95 (d, 1H) ; 7.90 (d, 2H) , 7.66 (d, 1H), 7.63 (d, 2H) ; 7.33-7.57 (m, 6H) , 7.04 (d, 2H) , 6.59 (d, 1H) , 3.41-3.72 (m, 8H) . Ejemplo 17: (E) -3- (4- { (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una mezcla de la 1- [ 4 - ( -acet i 1-pipera z in- 1 -il ) -fenil ] -etanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 etapa A, 533 mg, 2.16 mmol) , ácido 4 -f ormilcinámico (381 mg, 2.16 mmol; y KOH 1.7 (2.54 mi) en EtOH (15 mi) y agua (3 mi) se agita toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra para dar 260 mg del ácido ( E ) - 3 - ( 4 - { ( E ) - 3 - [ 4 -(4-acetil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -acrilico como su sal de potasio. Los licores madre fueron acidificados con HC1 10 % y el precipitado verde resultante fue filtrado para dar 240 mg del clorhidrato del ácido ( E ) - 3 - ( - { ( E ) - 3- [ 4 - ( 4 -ace t i 1 -pipera z in- 1 - i 1 ) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -acrilico. La mezcla de ambos, de la sal de potasio y de la sal clorhídrica, se utilizó en la siguiente fase sin purificación adicional. Etapa B El ácido (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico (mezcla de sal de potasio y sal clorhídrica, 200 mg) se disuelve en THF (5 mi), DMF (5 mi) y TEA (0.126 mi, 0.908 mmol), luego se agregan HOBt (122 mg, 0.908 mmol), EDC (173 mg, 0.908 mmol) y NH2OTHP (63.7 mg, 0.545 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2SC> y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DC /MeOH/NH4OH 96:4:0.2) . El producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se filtra y se cristaliza a partir de H20/CH3CN/DMSO para dar 20 mg del clorhidrato de la (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-acetil -piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida . LC-MS: Método E, rt = 1.54: (ES+) MH+: 420.2 ' 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.77 (sa, 1H) , 8.08 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 2H) , 7.66 (d, 1H) , 7.60- 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 6.55 (d, 1H) , 3.56- 3.67 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 2H) , 3.36-3.41 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) . Ejemplo 18: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -a rilamida Etapa ? La 1- [4- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-il ) -fenil] -etanona (obtenida siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 16 etapa A, 500 mg, 1.77 mmol) se disuelve en 1,4-dioxano (3 mi) y se agrega a una solución agitada del ácido 4-formilcinámico (312 mg, 1.77 mmol) y KOH 1.7 M (2 mi) en EtOH (5 mi) y agua (5 mi) . La mezcla resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se calienta a 40 °C durante 6 h. El precipitado resultante se filtra para dar 470 mg del ácido ( E ) -3- ( 4 - { ( E ) -3- [ 4 - ( -metanosulfonil-piperazin-1- ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico como su sal de potasio. RENDIMIENTO = 55 %. Etapa B La sal de potasio del ácido ( E) -3- ( 4- { ( E ) -3- [ 4- ( 4 -metanosulfonil-piperazin-l-il)-fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico (190 mg, 0.398 mmol) se disuelve en THF (5 mi), DMF (5 mi) y TEA (0.111 mi, 0.796 mmol) . Se agregan HOBT (107.4 mg, 0.796 mmol), EDC (152 mg, 0.796 mmol) y MH2OTHP (56 mg, 0.477 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora un vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98:2) . El producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 2 h. El precipitado se filtra y se lava con DCM para dar 20 mg del clorhidrato de (E) -N-hidroxi-3- ( 4 - { (E) -3- [4- ( 4 -metanosulfonil-piperazin-l-il)-fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida. Rendimiento = 11 %. LC-MS: Método C, rt = 1.75: (ES+) MH+: 456.0 XH RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 8.09 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 2H) , 7.67 (d, 1H), 7.63 (d, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 6.56 (d, 1H), 3.48-3.55 (m, 4H) , 3.20-3.31 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) .
Ejemplo 19: Dimetilamida del ácido 4- (4- { (E) -3- [4- ( (E) -2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil] -acriloil } -fenil) -piperazin-1-carboxilico El producto fue obtenido partiendo de la dimetilamida del ácido - ( 4 -acetil-fenil ) -piperazin-l-carboxilico (obtenido siguiendo el procedimiento en el ejemplo 16, etapa A) y ácido -formilcinámico , siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 17 etapas A y B. El compuesto del titulo fue obtenido como su sal del clorhidrato. LC-MS: Método C, rt = 2.62: (ES+) MH+: 449.1 1ti RMN (DMS0-d6) d (ppm) : 8.07 (m, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 7.90 (d, 2H), 7.66 (d, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.48 (d, 1H) ,. 7.03 (m, 2H) , 6.57 (d, 1H) , 3.37-3.47 (m, 4H) , 3.20-3.33 (m, 4H) , 2.79 (s, 6H) . Ejemplo 20: Amida del ácido 4- (4-{ (E) -3- [4- ( (E) -2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil] -acriloil} -fenil) -piperazin-l-carboxilico Etapa A La 1- ( 4-piperazin-l-il-fenil ) -etanona (500 mg, 2.45 mmol) se disuelve en DCM (20 mi) y NaOCN (318.6 mg, 4.90 mmol) y AcOH (0.28 mi, 4.90 mmol) son agregados a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y el precipitado resultante se retira por filtración, se lava con DCM y agua para dar 675 mg de la amida del ácido 4- ( -acetil-fenil ) -piperazin-l-carboxilico (el compuesto sin refinar se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. Etapa B Una mezcla de la amida del ácido 4- ( 4 -acetil-fenil ) -piperazin-l-carboxilico (mezcla sin refinar de la etapa A, 300 mg) , ácido 4-formilcinámico (214 mg, 1.21 mmol) y KOH 1.7 M (1.42 mi) en MeOH (10 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se calienta a 50 °C durante 3 h. Después de agitación a temperatura ambiente durante 72 h adicionales, la mezcla se calienta a 50 °C durante 4 h luego se apaga con HC1 al 10 %. El precipitado resultante se retira por filtración y se lava con MeOH para dar 316 mg del clorhidrato del ácido (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-carbamoil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilico. Etapa C El clorhidrato del ácido ( E ) -3- ( 4- { ( E ) -3- [ 4- ( 4 -carbamoi 1 -pipera zin-1 -i 1 ) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) - acrilico (316 mg, 0.716 mmol) se suspende en DMF (5 ml ) , y son agregados HOBT (193 mg, 1.43 mmol), EDC (273 mg, 1.43 mmol) , TEA (0.200 ml, 1.43 mmol) y NH2OTPH (10 mg, 0.86 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 h luego se reparte entre agua y AcOEt caliente. El extracto orgánico se seca sobre Na2SC>4 se evapora in vacuo y el producto sin refinar se cristaliza a partir de DCM/Et20. El sólido resultante se suspende en DCM y se trata con HCl/Et2<0 durante 1 h. El precipitado se retira por filtración, dando 103 mg de la amida del ácido 4- ( 4- { ( E ) -3- [ 4 - ( ( E) -2-hidroxicarbamoil-vinil ) -fenil ] -acriloil } -fenil ) -piperazin-l-carboxilico como su sal de clorhidrato. Rendimiento = 31 %. LC-MS: Método C, rt = 1.44; (ES+) MH+: 421.06 XH RMN (DMSO-d6 + TFA) d (ppm) : 8.06 (d, 2H), 7.94 (d, 1H) , 7.89 (d, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.48 (d, 1H) , 7.04 (d, 2H) , 6.57 (d, 1H) , 3.43-3.51 (m, 4H) , 3.32-3.42 (m, 4H) . Ejemplo 21: Ester etílico del ácido 4- (4- { (E) -3- [4- ( (E) -2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil] -acriloil } -fenil) -piperazin-1-carboxilico producto se obtuvo partiendo del éster etílico del ácido 4- (4-acetil-fenil) -piperazin-l-carboxí lico (obtenido siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 16 etapa A) y el ácido 4-formilcinámico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 16 etapas B y C. El compuesto del titulo se obtuvo como su sal del clorhidrato . LC-MS: Método C, rt = 1.99; (ES+) MH+: 450.1 XH RMN (DMSO-de) d (ppm) : 8.07 (d, 2H) , 7.95 (df 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.66 (d, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 6.56 (d, 1H) , 4.08 (c, 2H) , 3.48-3.56 (m, 4H) , 3.36-3.46 (m, 4H) , 1.21 (t, 3H) . Ejemplo 22: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida El producto fue obtenido partiendo de la l-[4-(l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -etanona (preparada como se describe en la preparación 1) y ácido 4-formilcinámico, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 1 (etapas C y D) . El compuesto del titulo se purifica por LC-MS preparativa y se obtiene como su sal de trifluoroacetato. LC-MS: Método C, rt = 1.74 (ES+) MH+ : 407.4 XH RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.47 (sa, 1H) , 9.30 (sa, 1H) , 8.14 (m, 2H) , 7.80-7.91 (m, 3H) , 7.69 (d, 1H) , 7.64 (d, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.62 (d, 1H) , 4.68-4.98 (m, 1H) , 2.96-3.57 (m, 6H) , 2.86 (s, 3H) , 1.97-2.26 (m, 2H) . Ejemplo 23: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [4- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida Etapa A Una mezcla del clorhidrato de 1- [ 4- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetil) -fenil] -etanona (preparado como se describe en la preparación 2, 426 mg, 1.59 mol), ácido 4-formilcinámico (280 mg, 1.59 mmol) y KOH 1.7 (2.8 mi) en EtOH (7 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se acidifica con HC1 al 10 % y el precipitado resultante se retira por filtración para dar 388 mg del clorhidrato del ácido (E) - 3- ( 4 - { (E)-3-[4-( 1 -met.il -piperidin- 4-ilmet il ) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) -acrilico. RENDIMIENTO = 57 %. Etapa B El clorhidrato del ácido (E) -3- ( 4- { (E) -3- [4- ( l-metil-piperidin-4 -ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) -acrilico (160 mg, 0.376 mmol) se disuelve en THF (5 mi), y luego se agregan HOBT (66.5 mg, 0.493 mmol), EDC (94.6 mg, 0.493 mmol), TEA (0.171 mi, 1.233 mmol) y NH2OTHP (47.6 mg, 0.411 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt . Los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo. La mezcla sin retinar se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 2 h. El precipitado se retira por filtración para dar 90 mg del clorhidrato de (E) -N-hidroxi-3- ( 4- { (E) -3-[4- ( 1-met il-piperidin-4 -ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida . RENDIMIENTO = 54 %. LC-MS: Método C, rt = 1.45; (ES+) MH+: 405.2 1H RMN (DMSO-d6-TFA) d (ppm) : 9.72 (sa, 1H) , 8.11 (d, 2H), 7.96 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 7.73 (d, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 2H) , 6.57 (d, 1H) , 3.29-3.44 (m, 2H) , 2.72-2.94 (m, 2H) , 2.70 (d, 3H) , 2.65 (d, 2H) , 1.66-1.95 (m, 3H) , 1.33-1.64 (m, 2H) . Ejemplo 24: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3-oxo-3- [4- ( (3R, 5S) -3,4,5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil } -fenil ) -acrilamida El producto se obtiene partiendo de la 1- [ 4- ( ( 3R, 5S ) -3 , 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona (preparada como se describió en la preparación 3) y el ácido 4-formilcinámico, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 1 (etapas C y D) . El compuesto del titulo fue obtenido como la sal del clorhidrato. LC- S: Método D, rt = 3.28 ( ES+ ) MH+: 420.2 1ti RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.95 (sa, 1H) , 8.10 (d, 2H) , 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 2H) , 7.68 (d, 1H) , 7.64 (d, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 4.18 (d, 2H) , 3.26-3.49 (m, 2H) , 3.10-3.25 (m, 2H) , 2.80 (d, 3H) , 1.44 (d, 6H) . Ejemplo 25: (E) -3- (4- { (E) -3- [3-cloro-5- (4-metil-piperazin-l- il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una mezcla de la 1- [ 3-cloro-5- ( 4 -metil-piperazin-1- il) -fenil ] -etanona (preparada como se describe en la preparación 4, 300 mg, 1.19 mmol), KOH (133 mg, 2.38 mmol) y el éster terc-butilico del ácido (E) -3- (4-formil-fenil) - acrilico (276 mg, 1.19 mmol) en EtOH (10 mi) y H20 (2 mi) se agita a -20 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se reparte entre agua y AcOEt y la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/MeOH 9:1) . Las fracciones colectadas se evaporan in vacuo y el polvo resultante se disuelve en DCM (5 mi) y TFA (1 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 12 h y luego el solvente se remueve para dar 40 mg del ácido (E)-3-( 4- { (E)-3-[3-cloro-5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico como su sal de trifluoroacetato . RENDIMIENTO = 6 %. Etapa B El trifluoroacetato del ácido ( E ) -3- ( - { (E) -3- [ 3-cloro- 5- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico (40 mg, 0.076 mmol) se suspende en THF (5 mi) . Se agregan HOBT (16 mg, 0.116 mmol) , EDC (22.3 mg, 0.116 mmol), TEA (0.04 mi, 0.291 mmol) y NH2OTHP (12 mg, 0.097 mmol) a la mezcla resultante. La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se evapora in vacuo y el producto sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/MeOH 9:1) . Las fracciones colectadas se evaporan y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se filtra y se purifica por LC-MS preparativa para dar 20 mg de la (E) -3- ( 4- { (E) -3- [ 3-cloro-5- ( -met il-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida como su sal de trifluoroacetato . RENDIMIENTO = 48 %. LC-MS: Método C, rt = 1.57 (ES+) MH+: 426.31 H R N (DMSO-d6) d (ppm) : 10.79 (sa, 1H) , 9.69 (sa, 1H) , 7.96 (m, 2H) , 7.94 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.62-7.71 (m, 3H) , 7.56- 7.60 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 6.56 (d, 1H) , 3.98- 4.13 (m, 2H) , 3.43-3.62 (m, 2H) , 2.94-3.25 (m, 4H) , 2.87 (s, 3H) . Ejemplo 26: (E) -N-hidroxi-3- { 4- [ (E) -3-oxo-3- (4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -propenil] -fenil } -acrilamida La N-Boc-piperazina (46 rag, 0.246 mmol) se agrega a una mezcla agitada del éster 4- ( (E) -3- { 4- [ (E) -2- (tetrahidro-piran-2 -iloxicarbamoil ) -vinil] -fenil}-acriloil) -bencílico del ácido metanosulfónico (preparado como se describe en la preparación 5, 100 mg, 0.206 mmol) y TEA (0.057 mi, 0.412 mmol) en DMF (1 mi) y DCM (1 mi) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.2) . El producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 4 h. El precipitado se retira por filtración y se enjuaga con DCM para dar 42.6 mg de la ( E) -N-hidroxi-3- { -[ ( E ) -3-oxo-3- ( 4 -piperazin-l-ilmetil-fenil ) -propenil ] -fenil } -acr:.lamida como su sal de bis-clorhidrato . RENDIMIENTO = 44 %. LC-MS: Método C, rt = 1.16; (ES+) MH+: 392.19 1H RMN (DMSO-d6 + TFA) d (ppm) : 9.52 (sa, 3H) , 8.24 (d, 2H) , 8.00 (d, 1H), 7.94 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.23-3.56 (m, 8H) . Ejemplo 27: (E) -3- (4- { (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamina Se agrega la 1-bencil-piperazina (40 ir.g, 0.22 mmol) a una mezcla agitada del éster 4- ( (E) -3- { 4- [ (E) -2- ( tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil ) -vinil] -fenil }-acriloil) -bencílico del ácido metanosulfónico (preparado como se describe en la preparación 5, 90 mg, 0.185 mmol) y TEA (0.052 mi, 0.37 mmol) en DMF (2 mi) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con AcOEt caliente. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se tritura con éter di-isopropí lico/DCM, se filtra y el polvo resultante se suspende en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El sólido se filtra y se lava con DCM para dar 28.1 mg de la (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamina como su sal de bis-clorhidrato . RENDIMIENTO = 27 %. LC-MS: Método C, rt = 1.41; (ES+) MH+ : 482.19 XH RMN (DMSO-de + TFA 353 K) d (ppm) : 8.13 (m, 2H) , 7.86 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 7.68-7.76 (m, 3H) , 7.63 (m, 2H) , 7.54-7.60 (ra, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 7.40-7.46 (ra, 3H) , 6.64 (d, 1H) , 4.24 (s, 2H), 4.18 (s, 2H) , 3.08-3.40 (ra, 8H) . Ejemplo 28: (E) -3- (4- { (E) -3- [4- ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida La (2S, 6R) -2, 6-dimet il-morfolina (32 mg, 0.277 mmol) se agrega a una mezcla agitada del éster 4- ( (E) -3- { 4- [ (E) -2- ( tetrahidro-piran-2- i loxicarbamoil ) -vinil] -fenil}-acriloil) -bencílico del ácido metanosulfónico (preparado como se describe en la preparación 5, 112 mg, 0.231 mmol) y TEA (0.064 mi, 0.462 mmol) en DMF (1 mi) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluye con agua y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.2) . El aceite resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se lava y se filtra con DCM para dar 58.6 mg del clorhidrato de ( E ) -3- ( - { (E) -3- [4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acri lamida . RENDIMIENTO = 56 %. LC-MS: Método C, rt = 1.33; (ES+) MH+: 421.19 XH RMN (DMSO-d6 + TFA 353 K) d (ppm) : 8.16 (m, 2H) , 7.80-7.92 (m, 5H) , 7.73 (d, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 4.39 (s, 2H), 3.90-4.19 (m, 2H) , 3.25 (d, 2H) , 2.68 (dd, 2H) , 1.14 (d, 6H) . Ejemplo 29: (E) -3- (4- { (E) -2- [4- ( (3R, 5S) -3 , 5-dimetil-piperazin-1-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida El producto se obtiene partiendo de la (E) -3- { 4- [ (E) -3- ( 4 -clorómetil- fenil ) -3-oxo-propenil] -fenil }-N- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -acrilamida (obtenido como se describe en la preparación 5) y la ( 2S , 6R) -2 , 6-dimetil-piperazina siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 28. El compuesto del titulo se obtuvo como su sal de bis-clorhidrato . LC-MS: Método C, rt = 1.16; (ES+) MH+: 420.25 XH RMN (DMS0-d6 + TFA 353 K) d (ppm) : 8.12 (mf 2H) , 7.86 (m, 2H) , 7.84 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.60-7.69 (m, 4H) , 7.50 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.39-3.66 (m, 2H) , 3.15-3.24 (m, 2H) , 2.57 (dd, 2H) , 1.27 (d, 6H) . Ejemplo 30: (E) -3- (4- { (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida El producto se obtiene partiendo de una mezcla del éster 4-( (E)-3-{4-[ (E)-2- ( tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil ) -vinil ] -fenil } -acriloil ) -bencílico del ácido metanosulfónico y la (E) -3- { 4- [ (E) -3- (4-clorometil-fenil) -3-oxo-propenil] -fenil }-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -acri lamida (ambos obtenidos como se describe en la preparación 5) y 1-piperazin-1-il-etanona , siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 28. El compuesto del título se obtuvo como su sal del clorhidrato. LC-MS: Método C, rt = 1.19; (ES+) MH+: 434.19 H RMN (DMSO-d6 + TFA 353 K) d (ppm) : 8.17 (m, 2H) , 7.68-7.96 (m, 6H), 7.64 (m, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.62-3.89 (m, 4H) , 3.04-3.32 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) . Ejemplo 31: (E) -3- (4- { (E) -3- [4- ( (3R, 5S) -4-acetil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida El producto se obtuvo partiendo del éster 4- ( (E) -3- { - [ (E) -2- (tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil) -vinil] -fenil }-acriloil ) -bencílico del ácido metanosulfónico y la (E)-3-{4-[ (E) -3- (4-clorometil-fenil) -3-oxo-propenil] -fenil }-N-( tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -acrilamida (ambos obtenidos como se describe en la preparación 5) y 1- ( ( 2R, 6S ) -2 , 6-dimetil-piperazin-l-il ) -etanona (obtenida como se describe en la preparación 6, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 28. El producto del titulo se obtuvo como su sal del clorhidrato. LC-MS: Método C, rt = 1.28; (ES+) MH+ : 462.21 1H RMN (DMSO-d6 + TFA 353 K) d (ppm) : 8.14 (m, 2H), 7.68-7.96 (m, 6H) , 7.63 (d, 2H) , 7.49 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 4.37-4.54 (m, 2H), 4.22 (sa, 2H) , 3.10 (d, 2H) , 2.86 (sa, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.38 (d, 6H) . Ejemplo 32: (E) -3- (4- { (E) -3- [4- (4-etil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil] -N-hidroxi-acrilamida El producto se obtiene partiendo del éster 4- ((E) -3-{ 4 - [ (E) -2- ( tet rahidro-piran-2-iloxicarbamoil ) -vinil] -fenil } -acriloil ) -bencílico del ácido metanosulfónico (obtenido como se describe en la preparación 5) y la 1-etil-piperazina siguiendo el procedimiento experimental para el ejemplo 28. El compuesto del título se purifica por LC-MS preparativa y se obtiene como su sal de bis-trifluoroacetato . LC-MS: Método C, rt = 1.18; (ES+) MH+: 420.25 ?? RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.79 (sa, 1H) , 9.20 (sa, 1H) , 8.16 (m, 2H) , 7.97 (d, 1H) , 7.93 (m, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.66 (m, 2H), 7.55 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 6.56 (d, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.27-3.57 (m, 2H) , 3.13 (c, 2H) , 3.02 (sa, 4H) , 2.44 (sa, 2H) , 1.21 (t, 3H) . Ejemplo 33: (E) -N-hidroxi-3- { 4- [ (E) -3- (3-morfolin-4-ilmetil-fenil) -3-oxo-propenil] -fenil } -acrilamida El producto se obtiene partiendo de la (E) -3- { 4- [ (E) -3- ( 3-cloromet il- fenil ) -3-oxo-propenil ] -fenil }-N- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -acrilamida (obtenido como se describe en la preparación 7) y morfolina, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 28. El compuesto del título se purifica por LC-MS preparativa y fue obtenida como su sal de trifluoroacetato . LC-MS: Método C, rt = 1.31; (ES+) MH+ : 393.08 1 RMN (DMSO-d6 353K + TFA) d (ppm) : 8.19-8.26 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 3H) , 7.61-7.74 (m, 3H) , 7.50 (d, 1H), 6.64 (d, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.71-3.99 (m, 4H) , 3.25 (t, 4H) .
Ejemplo 34: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida El producto se obtiene partiendo de la (E) -3- { 4- [ (E) -3- ( 3-clorometil-fenil ) -3-oxo-propenil ] -fenil } -N- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -acrilamida (obtenido como se describe en la preparación 7) y N-metilpiperazina, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 28. El compuesto del titulo se purifica por LC-MS preparativa y se obtiene como su sal de bis-trifluoroacetato . LC-MS: Método C, rt = 1.25; (ES+) MH+: 406.13 XH RMN (DMSO-d6 353K + TFA) d (ppm) : 8.05-8.12 (m, 2H) , 7.73-7.90 (m, 4H), 7.61-7.72 (m, 3H) , 7.58 (t, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.25 (t, 4H) , 2.81.-2.89 (m, 4H) , 2.80 (s, 3H) . Ejemplo 35: (E) -N-hidroxi-3- (4- { (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilamida Etapa A Una mezcla del ácido 4-formilcinámico (189 mg, 1.077 mmol) , 1- [2- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -etanona (obtenido como se describe en la preparación 11, 250 mg, 1.077 mmol) y KOH 1.7 M (1.26 mi) en EtOH (5 mi) y H20 (5 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se acidifica con HC1 al 10 %. El precipitado resultante se filtra para dar 350 mg del bis-clorhidrato del ácido ( E ) -3- ( 4 - { ( E ) -3-[ 2- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -acrilico. RENDIMIENTO = 70 %. Etapa B Una mezcla del bis-clorhidrato del ácido (E)-3-(4-{ ( E ) -3- [ 2- ( -met il-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] - 3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico (350 mg, 0.756 mmol) , HOBT (204 mg, 1.51 mmol), EDC (288 mg, 1.51 mmol), TEA (0.210 mi, 1.51 mmol) y NH2OTHP (106 mg, 0.907 mmol) en DMF (8 mi) se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se reparte entre agua y AcOEt . Las fases se separan y la capa acuosa se lleva hasta condiciones básicas con NH4OH y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos colectados se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado higroscópico se filtra y se seca por congelamiento para dar 229 mg de la (E)-N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] - 3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida como su sal de bis-clorhidrato . RENDIMIENTO = 63 %. LC-MS: Método F, rt = 1.14; (ES+ ) MH+ : 406.25 XH RMN (DMSO-d6 353K + TFA) d (ppm) : 7.77 (m, 2H) , 7.61 (ra, 2H) , 7.47-7.59 (m, 5H) , 7.43 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H), 3.91 (s, 2H) , 3.08-3.25 (m, 4H) , 2.79-2.93 (ra, 4H) , 2.71 (s, 3H) . Ejemplo 36: (E) -N-hidroxi-3- (5- { (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piperidin-2-il) -acrilamida Etapa A Una mezcla del éster terc-but ilico del ácido (E)-3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrí lico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 250 mg, 1.07 mmol), KOH (90 mg, 1.61 mmol) y l-[2-( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona (descrita en el ejemplo 1 etapas A-B, 233 mg, 1.07 mmol) en EtOH (10 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se acidifica con HC1 al 10 % y el solvente se remueve in vacuo. La mezcla de reacción sin refina:: (700 mg) se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B El clorhidrato del ácido ( E ) -3- ( 5- { ( E ) - 3- [ 2 - ( 4 - metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (mezcla sin refinar de la etapa A, 400 mg) se suspende en DMF (10 mi) . Se agregan HOBT [240 mg, 1.78 mmol) , EDC (340 mg, 1.78 mmol) , TEA (0.371 mi, 2.67 mmol) y NH2OTHP (125 mg, 1.06 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se reparte entre agua y AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SC>4 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna ( DCM/MeOH /NH4OH 95:5:0.2) . Las fracciones colectadas se evaporan y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se retira por filtración y se purifica por LC-MS preparativa para dar 23.7 mg de la (E) -N-hidroxi-3- ( 5 - { (E) -3 - [2 - (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil}-piperidin-2-il) -acrilamida como su sal del trifluoroacetato. LC-MS: Método C, rt = 1.26; (ES+) MH+ : 393.12 1ti RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 9.81 (sa, 1H) , 8.97 (d, 1H) , 8.29 (dd, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.48-7.60 (m, 4H) , 7.30 (d, 1H) , 7.21 (td, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.47 (d, 2H) , 3.22-3.40 (m, 2H) , 3.02-3.21 (m, 2H) , 2.82-3.02 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) .
Ejemplo 37: (E ) -N-hidroxi -3 - ( 5 - { (E ) -3 - [ 3 - ( -me til -piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -piridin-2-il) -acrilamida Etapa A Una mezcla del éster terc-but ilico del ácido (E)-3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 190 mg, 0.81 mmol) , KOH 1. M (0.716 mi, 1.22 mmol) y 1 - [ 3- ( 4 -met il-piperazin- 1-il ) -- fenil ] -etanona (177 mg, 0.812 mmol) en EtOH (8 mi) se agita a 0 °C durante 4 h. La suspensión resultante se reparte entre agua y AcOEt y la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2) . Las fracciones colectadas fueron evaporadas y el polvo resultante se disuelve en DCM (10 mi) y T FA (1 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 72 h. Luego se remueve el solvente y el residuo se tritura en Et20 para dar 164 mg del ácido (E) -3-(5-{ (E) -3-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilico como su sal de bis-trifluoroacetato . RENDIMIENTO = 32 %.
Etapa B El bis-trifluoroacetato del ácido (E) -3- ( 5- { (E) -3- [ 3-( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrílico (164 mg, 0.27 mmol) se disuelve en DMF (7 mi) . Se agregan HOBT (90 mg, 0.668 mmol), EDC (127 mg, 0.668 mmol), TEA (0.139 mi, 1 mmol) y NH2OTHP (47 mg, 0.400 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se reparte entre agua y AcOEt . Luego la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se evapora in vacuo y el producto sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2) . Las fracciones colectadas se evaporan y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se retira por filtración y se purifica por LC-MS preparativa para dar 23.6 mg de la (E) -N-hidroxi-3- ( 5 - { (E) -3- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil}-piridin-2-il) -acrilamida como su sal de bi s-tr i f luoroacetato . RENDIMIENTO = 14 %. LC-MS: Método C, rt = 1.17; (ES+) MH+: 393.25 1ti RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.96 (sa, 1H) , 9.66 (sa, 1H) , 9.05 (d, 1H) , 8.39 (dd, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.62-7.73 (m, 3H) , 7.53 (d, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.01 (d, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H) , 3.52-3.62 (m, 2H) , 2.96-3.29 (m, 4H) , 2.89 (dd, 3H) .
Ejemplo 38: (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una mezcla de la 1- ( 4 -piperazin-l-il-fenil ) -etanona (500 mg, 2.45 mmol) , benzaldehído (312 mg, 2.94 mmol) y NaBH(OAc)3 (778 mg, 3.67 mmol) en AcOEt (15 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La solución resultante se reparte entre agua y DCM y la fase orgánica se seca sobre Na2SC> y se evapora in vacuo. El producto sin retinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DC /MeOH/NH4OH 95:5:0.2) para dar 390 mg de la 1- [ 4- (bencil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 54 %. Etapa B Una mezcla de 1- [ 4- ( 4-bencil-piperazin-l il) -fenil] -etanona (319 mg, 1.085 mmol), éster terc-butí lico del ácido ( E ) -3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrí lico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 253 mg, 1.08 mmol) y KOH 1.7 M (0.638 mi) en EtOH (10 mi) se agita a 0 °C toda la noche. El precipitado resultante se lava en condiciones filtrantes con EtOH caliente y el polvo se disuelve en DCM (10 mi) y se trata con TFA (2 mi) durante 6 h. Luego se remueve el solvente in vacuo para dar 388 rag del ácido ( E) -3- ( 5- { (E ) -3- [ 4 - ( 4 -bencil-piperazin-1-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilico como su sal de bis-trifluoroacetato . RENDIMIENTO = 53 %. Etapa C El bis-trifluoroacetato del ácido ( E ) -3- ( 5- { ( E ) -3- [ 4 -(4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acrilico (388 mg, 0.569 mmol) se disuelve en DMF (6 mi) . Se agrega HOBT (154 mg, 1.14 mmol), EDC (217.7 mg, 1.14 mmol), TEA (0.238 mi, 1.74 mmol) y NH2OTHP (80 mg, 0.684 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SC>4 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2) . Las fracciones colectadas son evaporadas y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se retira por filtración y se lava con DCM para dar 95.4 mg de la ( E ) -3- ( 5- { ( E ) -3- [ 4 - ( 4 -benci 1-pipera zin-1-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida como su sal del bis-clorhidrato . RENDIMIENTO = 31 %. LC-MS: Método E, rt = 2.00; (ES+) MH+: 469.33 XH RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 11.46 (sa, 1H), 9.05 (d, 1H) , 8.44 (dd, 1H), 8.12 (d, 2H) , 8.09 (d, 1H) , 7.62-7.80 (m, 4H) , 7.53 (d, 1H) , 7.44-7.50 (m, 3H) , 7.09 (d, 2H) , 7.03 (d, 1H) , 4.38 (d, 2H), 4.08-4.21 (m, 2H) , 3.30-3.51 (m, 4H), 2.99-3.24 (m, 2H) . Ejemplo 39: (E) -N-hidroxi-3- (5- { (E) -3-oxo-3- [4- ( (3R, 5S) -3 , 4 , 5- trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil} -piridin-2-il) - acrilamida fue obtenido partiendo de la 1 - [ 4 - ( ( 3 R , 5 S ) - 3 , 4 , 5 - 1 r ime t i 1 - piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona (preparado como se describió en la preparación 3) y el éster terc-butilico del ácido (E ) -3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D) , siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 38 (etapas B-C) . El compuesto del titulo fue purificado por LC-MS preparativa y fue obtenido como su sal de bis-trifluoroacetato. LC-MS: Método C, rt = 1.61; (ES+) MH+: 42 i .23 xti RMN (DMS0-d6) d (ppm) : 10.95 (sa, 1H) , 9.26 (sa, 1H) , 9.02 (d, 1H) , 8.38 (dd, 1H) , 8.03-8.18 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.53 (d, i H ) , 7.16 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 4.24 (d, 2H) , 3.51 (sa, 2H) , 2.96 (dd, 2H) , 2.88 (d, 3H) , 1.39 (d, 6H) .
Ejemplo 40: (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -3-oxo-propenil] -piridin-2-il } -acrilamida El compuesto del titulo fue obtenido partiendo de la 1- ( 4-morfolin-4-ilmetil-fenil ) -etanona (descrita en el ejemplo 7 etapas A y B) y el éster terc-butilico del ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il ) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D) , siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 38 (etapas B-C) . El compuesto del titulo fue obtenido como su sal del bis-clorhidrato . LC-MS: Método C, rt = 1.06; (ES+) MH+: 394.26 1H RMN (DMSO-dg) d (ppm) : 9.07 (d, 1H) , 8.44 (dd, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 3.75-4.01 (m, 4H) , 3.02-3.34 (m, 4H) . Ejemplo 41: (E) -3- (5- { (E) -3- [4- (4-etil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una mezcla de la 1- ( 4-piperazin-l-il-fenil ) -etanona (500 mg, 2.45 mmol), CH3CHO (161 mg, 3.67 mmol) y NaBH(OAc)3 (778 rag, 3.67 mmol) en DCM (15 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La solución resultante se reparte entre agua y DCM y la fase orgánica se extrae con HC1 1 M. La capa acuosa se lleva hasta condiciones básicas con NH4OH, se extrae con AcOEt y luego la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo para dar 250 mg de la 1- [ 4- ( -etil-piperazin-l-il ) -fenil] -etanona. RENDIMIENTO = 44 %. Etapa B Una mezcla de la 1- [4- (4-etil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona (250 mg, 1.073 mmol), el éster terc-butilico del ácido (E) -3- (5-formil-piridin-2-il) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etaipas A-D, 250 mg, 1.073 mmol) y KOH 1.7 M (1.26 mi) en EtOH (10 mi) se agita a 0 °C durante 2 h y luego a 4 °C toda la noche. Luego se acidifica la solución con HCl/Et20 y el solvente se remueve in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se disuelve en DCM (10 mi) y TFA (2 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se remueve bajo vacio y el sólido resultante se tritura con EtOH para dar 391 mg del bis-trifluoroacetato del ácido (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-etil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilico como un polvo amarillo. RENDIMIENTO = 59 %. Etapa C El bis-trifluoroacetato del ácido (E) -3- ( 5- { (E) -3- [ 4- (4-etil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) - acrílico (391 mg, 0.631 mmol) se disuelve en DMF (7 mi) y TEA (0.263 mi, 1.89 mmol) . Se agregan HOBT (170 mg, 1.26 mmol), EDC (240 mg, 1.26 mmol), y NH2OTHP (89 mg, 0.758 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/ H4OH 99:1:0.2). Las fracciones colectadas fueron evaporadas y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se retira por filtración, se lava con DCM y Et20 para dar 112 mg del bis-clorhidrato de la (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-etil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida . RENDIMIENTO = 37 %. LC-MS: Método C, rt = 1.09; (ES+) MH+: 407.32 ¾ RMN (DMSO-d6 + TFA) d (ppm) : 11.31 (sa, 1H) , 9.09 (d, 1H) , 8.52 (dd, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.14 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (d, 1H) , 4.13 (d, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.26-3.46 (m, 2H), 2.96-3.23 (m, 4H) , 1.30 (t, 3H) . Ejemplo 42: (E) -3- (5- { (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida El compuesto del título fue obtenido partiendo de la 1- [4- (4-acetil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 etapa A) y el éster terc-butilico del ácido (E) -3- ( 5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D) , siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 38 (etapas B-C) . El compuesto del titulo se purifica por LC-MS preparativa y se obtiene como su sal de trifluoroacetato . LC-MS: Método C, rt = 1.32; (ES+) MH+: 421.19 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 9.01 (d, 1H) , 8.37 (dd, 1H) , 8.09 (m, 2H) , 8.08 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H), 3.57-3.67 (m, 4H) , 3.33-3.49 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) . Ejemplo 43: (E) -N-hidroxi-3- (5- { (E) -3-oxo-3- [3- ( (3R, 5S) -3,4,5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil } -pirid.in-2-il) -acrilamida Etapa A Una mezcla del éster terc-butilico del ácido (E)-3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 168 mg, 0.718 mmol), KOH 1.7 M (0.674 mi) y l-[3- ( (3R,5S)-3,4, 5-trimetil-piperazin-l-il ) -fenil] -etanona (descrito en la preparación 8, 188 mg, 0.764 mmol) en EtOH (7 mi) se agita a 0 °C durante 6 h. El precipitado resultante se retira por filtración y se disuelve en DCM (5 mi) y TFA (1 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h y luego el solvente se remueve in vacuo para dar 282 mg del ácido (E) -3- (5-{ (E) -3-oxo-3- [3- ( (3R, 5S) -3 , 4 , 5-trimet il-piperazin-l-il ) -fenil ] -propenil } -piridin-2-il ) -acrilico como su sal de trifluoroacetato. RENDIMIENTO = 58 %. Etapa B Una mezcla del bis-trifluoroacetato del ácido (E)-3- (5-{ (E) -3-OXO-3- [3- ( ( 3R, 5S ) -3 , , 5-trimet il-piperazin-l-il ) -fenil ] -propenil } -piridin-2-il ) -acrilico (282 mg, 0.445 mmol) , HOBT (120 mg, 0.890 mmol) , EDC (170 mg, 0.890 mmol) , TEA (0.186 mi, 1.33 mmol) y NH2OTHP (62 mg, 0.534 mmol) en DMF (5 mi), se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt . El extracto orgánico se seca sobre Na2S0 , se evapora in vacuo y el material sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96:4:0.2) . Las fracciones colectadas se evaporan y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se retira por filtración y se lava con DCM para dar 26.6 mg de la (E)-N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3-oxo-3- [3- ( (3R, 5S) -3 , , 5-trimet il-piperazin-l-il ) -fenil] -propenil } -piridin-2-il ) -acrilamida como su sal de bis-clorhidrato . RENDIMIENTO = 12 %.
LC- S: Método C, rt = 1.25; (ES+) MH : 421.2 XH RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.84 (sa, 2H) , 9.08 (d, 1H) , 8.46 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.63-7.77 (m, 3H) , 7.54 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 3.97-4.12 (m, 2H), 3.27-3.49 (m, 2H) , 3.06 (dd, 2H) , 2.82 (d, 3H) , 1.44 (d, 6H) . Ejemplo 44: (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [4- (l-metil-piperidin-4-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acrilamida El producto fue obtenido partiendo del éster terc-butilico del ácido ( E ) -3- ( 5-formil-piperidin.-2-il ) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D) y 1 - [ 4 - ( 1 -me t i 1 -p ipe r i d i n- 4 - i lme t i 1 ) - f en i 1 ] - e t anona (preparada como se describe en la preparación 2) siguiendo el procedimiento experimental descrito para el ejemplo 43. El compuesto del titulo fue obtenido como su sal bis-clorhidrica . LC-MS: Método C, rt = 1.24; (ES+) MH+: 406.18 2H RMN (DMSO-de + FA 353 K) d (ppm) : 9.91 (s, 1H) , 8.99 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H) , 8.07 (m, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 3.39 (d, 2H) , 2.82-2.96 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.70 (d, 2H) , 1.74-1.95 (m, 3H) , 1.46-1.67 (m, 2H) .
Ejemplo 45: (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3-oxo-3- (4-piperazin-l-il-fenil) -propenil] -piridin-2-il } -acrilamida Etapa A Una mezcla del éster terc-but ilico del ácido (E)-3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrí lico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 250 mg, 1.07 mmol) y TFA (1 mi) en DCM (4 mi) se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Luego se remueve el solvente in vacuo y el sólido se tritura con Et2<0 para dar 272 mg del ácido (E) -3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrilico como su sal de trifluoroacetato . RENDIMIENTO = 87 %. Etapa B Una mezcla del trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il ) -acrilico (272 mg, 0.93 mmol), el éster terc-butilico del ácido 4- ( 4-acetil-fenil ) -piperazin-1-carboxilico (obtenido como se describe en la preparación 9, 283 mg, 0.93 mmol), y KOH 1.7 M (0.820 mi) en EtOH (10 mi) se agita a 0 °C durante 8 h y luego a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se acidifica con HC1 al 10 % hasta que se alcanza un valor del pH de 3 y el precipitado resultante fue filtrado para dar 184 mg del clorhidrato del éster terc-butilico del ácido 4 - ( 4 - { ( E ) -3- [ 6- ( ( E ) -2-carboxi-vinil) -piridin-3-il] -acriloil}-fenil) -pipera zin-l-carboxí 1 ico . RENDIMIENTO = 40 %. Etapa C El clorhidrato del éster terc-butilico del ácido 4- (4-{ (E)-3-[6-( (E) -2-carboxi-vinil) -piridin-3-il ] -acriloil}-fenil ) -piperazin-l-carboxilico (184 mg, 0.363 mmol) se disuelve en DMF (5 mi), THF (5 mi) y TEA (0.190 mi, 1.47 mmol) . Luego se agregan EDC (140 mg, 0.736 mmol), HOBT (99 mg, 0.736 mmol) y NH2OTHP (51.6 mg, 0.441 mmol) a la solución resultante. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2) y el compuesto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 1 h. El precipitado se retira por filtración y se lava con DCM. El polvo higroscópico se disuelve en agua y se seca por congelamiento para dar 53 mg de la ( E ) -N-hidroxi-3- { 5- [ ( E ) -3-oxo-3- ( 4-piperazin-l-il-fenil ) -propenil] -piridin-2-il } -acrilamida como su sal de clorhidrato. RENDIMIENTO = 32 % . LC-MS: Método C, rt = 1.08; (ES+) MH+: 379.18 1ti RMN (DMSO-d6 + TFA 353 K) d (ppm) : 9.20 (sa, 2H) , 8.98 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H) , 8.07 (m, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 3.59-3.70 (m, 4H), 3.16-3.33 (m, 4H) . Ejemplo 46: (E) -3- (4- { (E) -3- [5-cloro-2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una mezcla del ácido 4-formilcinámico (397 mg, 2.25 mmol) , 1- [5-cloro-2- ( 4 -met il-piperazin-l-il ) -fenil] -etanona (obtenida como se describe en la preparación 10, 570 mg, 2.25 mmol) y KOH 1.7 M (2.66 mi) en EtOH (25 mi) se agita a 0 °C durante 3 h y luego se acidifica con HC1 al 10 %. La solución se concentra hasta la formación de un precipitado amarillo. El sólido se filtra para dar 823 mg del clorhidrato del ácido (E) -3- (4-{ (E) -3- [5-cloro-2- (4 -met il-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilico. RENDIMIENTO = 82 %. Etapa B Una mezcla del clorhidrato del ácido (E) -3- (4- { (E) -3- [5-cloro-2- ( 4 -met il-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil) -acrilico (250 mg, 0.56 mmol) , HOBT (139 mg, 1.03 mmol), EDC (196 mg, 1.03 mmol), TEA (0.568 mi, 4.08 mmol) y NH2OTHP (89 mg, 0.765 mmol) en DCM (5 mi) se agita toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se reparte entre agua y AcOEt . Las fases se separan y la fase acuosa se lleva hasta condiciones básicas con NH4OH y se extrae con DCM. El extracto orgánico colectado se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente DCM/MeOH/NHOH 97:3:0.1) y el producto resultante se diluye en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 2.5 h. El precipitado se filtra y se tritura con isopropanol y éter di-isopropílico para dar 61 mg del clorhidrato de ( E ) -3- ( 4 - { ( E) -3- [ 5-cloro-2-( 4 -metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida . RENDIMIENTO = 23 %. LC-MS: Método F, rt = 1.61; (ES+) MH+ : 426.17 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.83 (sa, 1H) , 7.85 (ra, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 7.42-7.62 (m, 5H) , 7.31 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 3.43 (d, 2H) , 3.08-3.35 (m, 4H) , 2.78-3.01 (ra, 2H) , 2.67 (d, 3H) . Ejemplo 47: (E) -N-hidroxi-3- (5- { (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acrilamida Etapa A Una mezcla de la 1- [ 2 - ( 4 -meti 1-pipera zin-1- ilmet il ) -fenil ] -etanona (obtenida como se describe en la preparación 11, 250 mg, 1.07 mmol) , éster terc-butí lico del ácido (E) -3- (5-formil-piridin-2-il) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 251 mg, 1.07 mmol) y KOH 1.7 M (0.633 mi) en EtOH (10 mi) se agita a 4 °C toda la noche. La solución resultante se diluye con agua y se extrae con AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH (95:5:0.2) y el producto resultante se disuelve en DCM (10 mi) y TFA (2 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evapora para dar 558 mg del ácido (E)-3-(5-{ (E) -3- [2- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilico como su sal de tris-trifluoroacetato. RENDIMIENTO = 71 %. Etapa B Una mezcla del tris-trif luoroacetato del ácido (E) -3- (5-{ (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilico (558 mg , 0.76 mmol) , HOBT (205 mg, 1.52 mmol) , EDC (290 mg, 1.52 mmol) , TEA (0.423 mi, 3.04 mmol) y NH2OTHP (107 mg, 0.913 mmol) en DMF (10 mi) se agita toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluye con agua, se lleva has~a condiciones básicas con NH4OH y se extrae con AcOEt y DCM. Los extractos orgánicos colectados se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96:4:0.2) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 2 h. El precipitado higroscópico se filtra y se seca por congelamiento para dar 130 mg del compuesto del título. Se purifican 70 mg por LC-MS preparativa para dar 35 mg de la ( E ) -N-hidr oxi-3- ( 5- { ( E ) -3- [2- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil}-piridin-2-il ) -acrilamida como su sal de formiato. LC-MS: Método F, rt = 0.93; (ES+) MH+: 407.20 XH RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 10.90 (sa, 1H) , 8.90 (d, 1H) , 8.24 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.33-7.47 (m, 5H), 7.20-7.33 (ra, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 2.27 (ra, 4H) , 2.18 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) . Ejemplo 48: (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3-oxo-3- (4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -propenil] -piridin-2-il] -acrilamida Etapa A Una mezcla del trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il ) -acrí lico (descrito en el ejemplo 45 etapa A, 206 mg, 0.71 mmol), éster terc-butí lico del ácido 4- (4-acet il-bencil ) -piperazin-l-carboxí lico (descrito en la preparación 12, 368 mg, 1.16 mmol) y KOH 1.7 M (2 mi) en EtOH (12 mi) se agita a 4 °C toda la noche. El precipitado resultante se filtra y se lava con AcOEt para dar 250 mg del éster terc-butilico del ácido 4- ( 4- { (E) -3- [ 6- ( (E) -2-carboxi-vinil)-piridin-3-il]-acriloil} -bencil ) -piperazin-l-carboxílico como su sal de potasio. RENDIMIENTO = 69 %. Etapa B Una mezcla de la sal de potasio del éster terc-butilico del ácido 4 - ( 4- { (E ) -3- [ 6- ( (E) -2-carboxi-vinil ) -piridin-3-il] -acriloil} -bencil) -piperazin-l-carooxílico (250 mg, 0.48 mmol), HOBT (130 mg, 0.96 mmol) , EDC (184 mg, 0.96 mmol), TEA (0.134 mi, 0.96 mmol) y NH2OTHP (84 mg, 0.72 mmol en DMF (4 mi) y DCM (4 mi) se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución se diluye con DCM y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 95:5:0.1) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 4 h. El precipitado resultante se filtra y se purifica por LC-MS preparativa para dar 40 mg de la (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3-oxo-3- ( 4-piperazin-l-ilmetil-fenil ) -propenil] -piridin-2-il ] -acrilamida como su sal de formiato. RENDIMIENTO = 19 %. LC-MS: Método F, rt = 0.91; (ES+) MH+: 393.18 1H RMN (DMSO-d6 353K) d (ppm) : 8.99 (d, 1H) , 8.29 (dd, 1H) 8.18 (s, 1H) , 8.08 (ra, 2H) , 7.87-8.01 (m, 1H) , 7.68-7.80 (m 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) 3.58 (s, 2H) , 2.75-2.86 (m, 4H) , 2.33-2.46 (m, 4H) . Ejemplo 49: (E) -3- (5- { (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una mezcla de 1- [ 4 - ( 4-acet il-bencil ) -piperazin-l-il ] -etanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12, 500 mg, 1.92 mmol), éster terc-butí lico del ácido (E ) -3- ( 5-formil-piperidin-2-il ) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 448 mg, 1.92 mmol) y KOH 1.7 M (1.2 mi) en EtOH (19 mi) se agita a temperatura ambiente durante 6 h y luego se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DC /MeOH/NH4OH 97:3:0.1) y el producto resultante se disuelve en DCM (1.5 mi) y TFA (0.560 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 h y luego se evapora el solvente para dar 300 mg del ácido ( E ) -3- ( 5- { (E ) -3- [ 4 - ( 4 -acetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acrilico como su sal de bis-t rifluoroacetato (el compuesto fue utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa) . Etapa B Una mezcla de bis-trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{ ( E) -3- [ 4 - ( 4 -acetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrilico (300 mg) , HOBT (105 mg, 0.78 mmol), EDC (149 mg, 0.78 mmol), TEA (0.271 mi, 1.95 mmol) y NH2OTHP (69 mg, 0.58 mmol) en DMF (2 mi) y DCM (20 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega NH2OTHP (69 mg, 0.58 mmol) adicional y después de agitación a temperatura ambiente toda la noche la solución se diluye con DCM y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora ín vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96:4:0.1) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 3 h. El precipitado resultante se filtra y se purifica por LC-MS preparativa para dar 9.4 mg de la (E) -3- ( 5- { (E) -3- [ - ( 4 -acetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida como su sal de bis-trifluoroacetato . LC-MS: Método F, rt = 0.94; (ES+) MH+: 435.21 XH RMN (DMSO-d6 353K + TFA) d (ppm) : 9.01 (d, 1H) , 8.31 (dd, 1H) , 8.21 (m, 2H) , 7.97 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 7.66 (d, 1H), 7.52 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.71 (m, 4H), 3.03-3.35 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) .
Ejemplo 50: (E) -N-hidroxi-3- { (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l- ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acrilamida Etapa A Una solución de la 1- ( 4-hidroximetil -fenil ) -etanona (750 mg, 5 mmol) en EtOH (15 mi) se agrega por goteo a 0 °C a una solución agitada del éster terc-but ilico del acido (E)-3- ( 5-formil-piridin-2-il ) -acrilico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 1.16 g, 5 mmol) y KOH 1.7 M (4.4 mi) en EtOH (10 mi) . La mezcla se agita a 0 °C durante 5 h y el precipitado resultante se filtra y se tritura con éter di-isopropí lico para dar 630 mg del éster terc-butilico del ácido (E)-3-{5- [ (E) -3- ( 4-hidroximetil- fenil ) -3-oxo-propenil] -piridin-2-il}- acrilico. Los licores madre se diluyen con agua y se extraen con AcOEt. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. El residuo se tritura con EtOH para dar 70 mg adicionales del éster terc-butilico del ácido ( E) -3- { 5- [ ( E ) -3- ( 4-hidroximetil-fenil ) -3-oxo-propenil ] -piridin-2-il} -acrilico. RENDIMIENTO = 39 %. Etapa B Una solución del éster terc-butilico del ácido (E)-3- { 5- [ ( E) -3- ( -hidroximetil-fenil ) -3-oxo-propenil] -piridin-2- il}-acrilico (700 mg, 1.92 mmol) y TFA (2.9 mi) en DCM (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 h y luego el solvente se evapora in vacuo. El sólido amarillo resultante se trata con una solución de KOH (240 mg, 4.28 mmol) en EtOH (30 mi) durante 30 minutos. La mezcla se acidifica con HCl/Et20 y el sólido se filtra por un embudo de Buchner. El polvo se disuelve en DCM (10 mi), DMF (10 mi) y se agregan TEA (1.1 mi, 7.76 mmol), HOBT (524 mg, 3.88 mmol), EDC (741 mg, 3.88 mmol) y NH2OTHP (227 mg, 1.94 mmol) . La solución se agita a temperatura ambiente y luego se diluye con agua y se extrae dos veces con DCM. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SC>4 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.1) para dar 230 mg de la (E) -3- { 5- [ (E) -3- ( 4-hidroximetil-fenil ) -3-oxo-propenil ] -piridin-2-il } -N-( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -acrilamida. RENDIMIENTO = 30 % . Etapa C Se agrega por goteo cloruro de metanosulfonilo (0.133 mi, 1.72 mmol) a una solución agitada de la (E) -3-{ 5- [ (E) -3-( 4-hidroximetil-fenil ) -3-oxo-propenil ] -piridin-2-il}-N- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -acrilamida (230 mg, 0.56 mmol) y TEA (0.48 mi, 3.44 mmol) en DCM (2.5 mi) y DMF (2.5 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Luego se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.067 mi, 0.86 mmol) y TEA (0.120 mi, 0.86 mmol) adicionales. Después de agitación durante 1 h adicional, la solución se trata con NaHC03 al 5 % y se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas colectadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente DC /MeOH/NH4OH 97:3:0.1) para dar 275 mg de una mezcla del éster 4- ( (E) -3- { 6- [ (E) -2-( tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil ) -vinil] -piridin-3-il}-acroloil ) -bencílico del ácido metanosulfónico y la (E)-3-{5-[ (E) -3- (4-clorometil-fenil) -3-oxo-propenil] -piridin-2-il } -N-(tetrahidro-piran-2-iloxi ) -acrilamida . 80 mg de esta mezcla se disuelven en CH3CN (10 mi) y TEA (0.046 mi, 0.33 mmol) y N-metilpiperazina (0.022 mi, 0.198 mmol) fueron agregadas. La solución se agita a 80 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente toda la noche. Se agregan N-metil piperazina (0.022 mi, 0.198 mmol) y TEA (0.046 mi, 0.33 mmol) adicionales y la mezcla se agita a 80 °C durante 1 h adicional. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se reparte entre agua y AcOEt . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora. La mezcla de reacción sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0.1) y el producto se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 2 h. El precipitado resultante se filtra y se enjuaga con DCM para dar 14.5 g de la (E) -N-hidroxi-3- (5-( (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil}-piridin-2-il) -acrilamida como su sal de clorhidrato.
RENDIMIENTO = 3.3 %. LC-MS: Método F, rt = 1.07; (ES+) MH+ : 407.26 1H RMN (DMSO-d6 353K + TFA) d (ppm) : 9.01 (d, 1H) , 8.31 (dd, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.89-8.05 (m, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.63-7.71 (m, 3H) , 7.52 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 4.05 (s, 2H) , 3.26-3.47 (m, 4H) , 2.97-3.21 (m, 4H) , 2.79 (s, 3H) . Ejemplo 51: (E) -3- (4- { (E) -3- [2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una mezcla del acido 4-fomúlcinámico (250 mq, 1.42 mmol) , 1-[2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -etanona (obtenido como se describe en la preparación 13, 358 mg, 1.42 mmol) y KOH 1.7 M (1.67 mi) en EtOH (10 mi) se agita a 0 °C durante 6 h y luego se acidifica con HC1 al 10 % hasta que alcanza un valor de pH de 6. El precipitado amarillo resultante se filtra y se enjuaga con EtOH y Et20 paira dar 519 mg del ácido (E)-3-(4-{ (E) -3- [2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilico. El producto de la reacción se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B Una mezcla del ácido (E) -3- ( 4- { (E) -3- [2-cloro-5- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) -acrilico (compuesto de la etapa A, 205 mg, HOBT (134 mg, 0.99 mmol) , EDC (190 mg, 0.99 mmol), TEA (0.138 mi, 0.99 mmol) y NH2OTHP (70 mg, 0.60 mmol) en DMF (10 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavan con agua, salmuera y luego se secan sobre Na^SC^ y se evaporan in vacuo. La mezcla sin retinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/ EOH/NH4OH 95:5:0.2) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 3 h. El precipitado se filtra y enjuaga con DCM y Et2Ü para dar 124 mg del clorhidrato de la (E) -3- (4-{ (E) -3- [2-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida . LC-MS: Método F, rt = 1.40; (ES+) MH+: 426.19 ¾ RMN (DMSO-d6 353K) d (ppm) : 7.76 (m, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.48 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 6.62 (d, 1H), 3.86 (m, 4H) , 3.22 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) . Ejemplo 52: (E) -3- (5- { (E) -3- [3-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida Etapa A Una solución de la 1- [3-cloro-5- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona (obtenido como se describe en la preparación 4, 360 mg, 1.43 mmol) en EtOH (20 mi) se agrega por goteo a una solución agitada del éster terc-butí lico del ácido (E) -3- (5-formil-piridin-2-il) -acrílico (descrito en el ejemplo 11 etapas A-D, 332 mg, 1.43 mmol) y KOH 1.7 M (0.85 mi) en EtOH (15 mi) , se enfria descendentemente hasta -15 °C. La mezcla se agita a -15 °C durante 3 h y luego se reparte entre agua y AcOEt. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción sin retinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 96:4:0.1) y el producto resultante se disuelve en DC (2 mi) y TFA (0.6 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 h y luego el solvente se remueve in vacuo para dar 192 mg del bis-trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{ (E) -3- [3-cloro-5- (4 -met il-piperazin- 1-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrílico . La mezcla sin refinar fue utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B Una mezcla del bis-trifluoroacetato del ácido (E) -3- (5-{ (E) -3- [3 -eloro- 5- ( 4 -metil-piperazin- 1-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il ) -acrílico (obtenido en la etapa A, 190 mg) , HOBT (81 mg, 0.60 mmol), EDC (115 mg, 0.60 mmol), TEA (0.335 mi, 2.4 mmol) y NH2OTHP (52.6 mg, 0.45 mmol) en DCM (7 mi) se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evapora y el residuo se reparte entre agua y AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DC /MeOH/NH4OH desde 97:3:0.1 hasta 95:5:0.1) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se filtra y se tritura con isopropanol. La mezcla sin refinar se purifica por LC-MS preparativa para dar 25 mg de la ( E ) -3- ( 5- { ( E) -3- [ 3- cloro-5- ( -metil-piperazin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } - piridin-2-il ) -N-hidroxi-acrilamida como su sal de bis- trifluoroacetato. LC-MS: Método F, rt = 1.83; (ES+) MH+: 427.13 H RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 9.72 (sa, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.64-7.76 (m, 2H) , 7.47- 7.64 (m, 2H), 7.39 (t, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 3.94-4.16 (m, 2H) , 3.40-3.65 (m, 2H) , 3.05-3.23 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H) . Ejemplo 53: (E) -N-hidroxi-3- (5- { (E) -3- [3- (4-metil-piperazin-l- ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acrilamida Etapa A Se agrega por goteo KOH 1.7 M (0.634 mi) a una mezcla agitada del éster terc-butílico del ácido (E) -3- (5-formil- piridin-2-il ) -acrílico (véase el ejemplo 11 etapas A-D, 250 mg, 1.078 mmol) y 1- [3- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] - etanona (obtenida como se describe en la preparación 14, 250 mg, 1.078 mmol) en EtOH (15 mi) . La solución resultante se agita a 0 °C durante 7 h y luego se diluye con agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo. El producto sin refinar se purifica por medio de una columna cromatográfica (eluyente: DC /MeOH/NH4OH desde 97:3:0.1 hasta 95:5:0.2) y el compuesto intermedio se disuelve en DCM (4 mi) y TFA (1 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h y luego el solvente se remueve in vacuo para dar 200 mg del ácido (E)-3-(5-{ (E)-3-[3- ( 4-met i 1 -pipera zin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-pro enil}-piridin-2-il ) -acrilico como su sal de tris-trifluoroacetato . La mezcla sin refinar se utiliza en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. Etapa B Una mezcla del tris-trifluoroacetato del ácido (E)-3- (5-{ (E) -3- [3- ( 4 -metil-pipera zin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil ) -piridin-2-il ) -acrilico (compuesto sin refinar de la etapa A, 194 mg) , HOBT (83 mg, 0.616 mmol), EDC (118 mg, 0.616 mmol), TEA (0.127 mi, 0.92 mmol) y NH2OTHP (44 mg, 0.376 mmol) en DMF (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución resultante se diluye con agua y se extrae con AcOEt y DCM. Las fases orgánicas colectadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH desde 97:3:0.1 hasta 95:5:0.2) y el producto resultante se disuelve en DCM y se trata con HCl/Et20 durante 3 h. El precipitado se filtra y se purifica por LC-MS preparativa para dar 9 mg de la ( E) -N-hidroxi- 3- ( 5- { ( E ) -3- [ 3-( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il ) -acrilamida como su sal de trifluoroacetato . LC-MS: Waters Acquity UPLC, Micromass ZQ Single quadrupole ( aters) . Columna de Acquity UPLC HSS T3, 2.1x100 mm x 1.3 µ?t?; Velocidad de flujo: 0.6 ml/min, relación de división de MS : desechos/1 : ; Fase móvil: fase A = Agua/CH3CN 95/5 + 0.1 % TFA; fase B = agua/CH3CN 5/95 + 0.1 TFA. 0-0.5 min (A: 95 %, B: 5 %), 0.5-6 min (A: 0 %, B: 100 %), 6.00-7.00 min (A: 0 %, B: 100 %), 7.00-7.10 min (A: 95 %, B: 5 %), 7.10-8.50 min (A: 95 %, B: 5 % ) ; longitud de onda de detección de UV 254 nm, o PBI; volumen de inyección: 5 µ? ; rt = 0.2; (ES+) MH+: 407.21. 1H RMN (DMSO-d6 353K + TFA) d (ppm) : 9.00 (d, 1H) , 8.29 (dd, 1H) , 8.08 (dt, 1H), 8.04 (t, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.62-7.69 (m, 2H) , 7.58 (t, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.23 (sa, 4H) , 2.80 (s, 3H) , 2.68-2.85 (m, 4H) . 2. Prueba biológica Métodos y resultados 2.1 Ensayo de acetilación de histona Para evaluar la capacidad de los compuestos para modificar los niveles de acetilación de la histona, se llevó a cabo un estudio de respuesta de la dosis utilizando la linea celular K562 (derivada del linfoma humano) . Erevemente, las células fueron incubadas con el compuesto durante 3 horas, luego se fijan con formaldehido al 1 % en PBS y se permeabiliza con una solución que contiene 0.1 % de Tritón X-100 en PBS. Después del lavado, las células fueron preincubadas con 10 % de suero de cabra en PBS durante 30 minutos a 4 °C, se exponen durante 1 hora a temperatura ambiente a un anticuerpo monoclonal contra las histonas acetiladas y luego se incuban durante una hora con un anticuerpo secundario conjugado con FITC. Los niveles de acetilación de la histona fueron medidos por citofluorometria (FACS) (Ronzoni, S. et al. Cyo etry A. 2005, 66, 52-61) . Los compuestos de la presente invención mostraron una actividad inhibidora de la histona desacetilasa notable (calculada sobre el incremento en la acetilación) a concentraciones micromolares bajas o aún más bajas. 2.2 Ensayo de inhibición de la enzima de HDAC La actividad in-vitro de los inhibidores de HDAC fue ensayada por medio de un ensayo bioquímico utilizando un kit BIOMOL, de acuerdo con las condiciones experimentales recomendadas. En una primera etapa, 5 µg de un extracto nuclear de las células HeLa se agregan a una solución que contiene el inhibidor de HDAC y el substrato (lisina con amino acetilado sobre la cadena lateral) a una concentración de 116 µ?. Las muestras fueron incubadas durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se exponen a un revelador (15 minutos a temperatura ambiente) . En esta última etapa se produce un fluoróforo, cuya fluorescencia fue medida utilizando una longitud de onda de excitación de 355 nm y una emisión de 460 nm. Los resultados obtenidos son ilustrados en las siguientes tablas 4-6, en donde los compuestos de la invención son agrupados conjuntamente dependiendo de su pertenencia a las fórmulas (la) , (Ib) o (Ic) . En las tablas 4-6, los inhibidores de HDAC de referencia marcados con (*) son aquellos descritos en la solicitud de patente PCT/EP 2005/054949. Como es evidente de la comparación con los inhibidores de HDAC de referencia del arte previo, los compuestos de la invención mostraron una mejora significativa de la actividad. Tabla 4: Compuestos de la fórmula (la) Tabla 5: Compuestos de la fórmula (Ib) Tabla 6: Compuestos de la fórmula No. del Estructura molecular Actividad 1C50 ejemplo [µ?] 39 0.0061 42 0.0048 O Crecimiento celular : ensayo de MTT La prueba del MTT [bromuro de 3- (4, 5- dimetiltiazolil ) -2, 5-difeniltetrazolio] es una prueba colorimétrica capaz de medir la viabilidad y proliferación celular, basado en la capacidad de las células para metabolizar la sal de tetrazolio para formar cristales de formazan por medio de una deshidrogenasa mitocondrial . Las células en la fase de crecimiento exponencial son expuestas a los inhibidores. La actividad de la deshidrogenasa mitocondrial y la cantidad de las sales de formazan producidas son proporcionales al número de células sobrevivientes. La cantidad de formazan producido es detectada por espectrofotometria de UV-VIS. Las células de K562 fueron incubadas curante 72 horas con diferentes concentraciones de los inhibidores. 5 mg/ml de MTT en PBS fueron agregados en diferentes instantes de tiempo y la solución se incuba durante 3-4 horas a 37 °C. El sobrenadante fue removido entonces y los cristales de formazan fueron disueltos en una mezcla de DMSO y etanol puro (1:1, v:v) y la solución analizada con un espectrofotómetro a una longitud de onda entre 550 y 570 nm. La IC50 es calculada utilizando el software GraphPad. 2.4 Ciclo celular y apoptosis Una suspensión de las células K562 o HT29 se trata con cantidades crecientes de los inhibidores de HDAC para evaluar la respuesta biológica. Para establecer el efecto de los inhibidores de HDAC sobre el ciclo celular y la apoptosis, las células fueron fijadas en etanol al 70 % durante 30 minutos, re-suspendidas en yoduro de propidio (PI: 50 µ?/???) con ARNsa agregada (250 µg/ml) y se incuban durante 24 horas a temperatura ambiente. Las muestras fueron analizadas utilizando un citómetro FACScan (Beckton Dickinson) . Los compuestos probados fueron capaces de determinar una modificación clara del ciclo celular e inducir la apoptosis evaluada como un análisis de sub-Gl. 2.5 Estabilidad metabólica en microsomas hepáticos Procedimiento experimental El compuesto de prueba se disuelve en DMSO a la concentración final de 1 µ? y pre-incubado durante 10 minutos a 37 °C en un amortiguador de fosfato de potasio de pH 7.4 junto con los microsomas hepáticos humanos o del ratón (Xenotech) a la concentración final de 0.5 mg/ml . Después de la pre-incubación, la reacción se inicia agregando la mezcla del cofactor (NADP, G6P.r G6P-DH) ; las alícuotas se tomaron en el tiempo de 0 y 30 minutos, y se agrega acetonitrilo para detener la reacción. Después de la centrifugación, el sobrenadante se separó y se analizó por LC-MS/MS. La muestra de control sin el cofactor fue estudiada siempre en paralelo para verificar la estabilidad química del compuesto de prueba.
Dos compuestos de referencia de estabilidad metabólica conocida, la 7-etoxicumarina y el propranolol estuvieron presentes cada vez para evaluar la validez del experimento . Una concentración fija de verapamilo fue agregada en cada muestra como un estándar interno para el análisis de LC-MS/MS. Análisis de datos El porcentaje del compuesto restante después de un periodo de incubación de 30 minutos fue calculado de acuerdo con la siguiente ecuación: [área en el tiempo de 30 minutos ]/[ área en el tiempo 0 min] * 100 %. Análisis de la muestra Condiciones de HPLC Las muestras fueron analizadas sobre un aparato Acquity UPLC (Waters) acoplado con un Organizador de Muestras y en interfaz con un aparato Premier XE de triple cuadrupolo (Water) . Los eluyentes fueron: Fase A: 95 % de H20, 5 % de ACN + 0.1 % de HCOOH Fase B: 5 % de H20, 95 % de ACN + 0.1 % de HCOOH Columna: Acquity BEH C18 50x2.1 mm 1.7 µt? a 40 °C. Flujo de 0.45 ml/min, alternativamente; Acquity BEH C18 50x1 mm 1.7 µt? a 40 °C. Flujo de 0.2 ml/min. El método cromatográfico es reportado posteriormente.
Tabla 7 Método cromatográfico Método de MS Las muestras fueron analizadas en un modo MRM (verificación de reacciones múltiples) ESI Pos. Condiciones de MS : voltaje capilar de 3.4 kV, temperatura de la fuente: 115 °C, temperatura de desolvatacicn : 450 °C, gas de desolvatación 900 1/h, presión celular 3.3 10~3 mbar. El voltaje del cono y la energía de colisión fueron optimizados para cada compuesto. La adquisición de cada compuesto fue efectuada junto con el verapamilo del estándar interno . Los resultados obtenidos son ilustrados en las siguientes tablas 8-10, en donde los compuestos de la invención son agrupados conjuntamente dependiendo de su pertenencia a las fórmulas (la) , (Ib) o (Ic) . Los inhibidores de HDAC de referencia marcados con (*) son aquellos descritos en la solicitud de patente PCT/EP2005/054949.
Como es evidente de la comparación con los inhibidores de HDAC de referencia del arte previo, los compuestos de la invención mostraron una mejora significativa en la estabilidad metabólica. Tabla 8. Compuestos de la fórmula (la) Tabla 9: Compuestos de la fórmula (Ib) No. del Estructura molecular Met. de Met. ejemplo ratón humana 1 33.81 38.16 4 14.00 41 .88 Tabla 10: Compuestos de la fórmula (Ic) No. del Estructura molecular Met. de Met. ejemplo ratón humana 39 20.29 44.35 42 50.47 35.27 ? s Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: Q es un enlace, CH2, CH-NR3R4, NR5 u oxigeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxigeno o NR6; Z es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6; R3, R4 son, independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, (CO)R7, S02-alquilo de C1-C6, fenilo o bencilo; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10;
  2. R es alquilo de i- ^; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo o bencilo; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o bencilo; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C6; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxigeno o NR6; y con la exclusión de los siguientes compuestos: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- { - [ (E) -3- ( 4-morfolin-4-il-fenil-3-???-propenil ] -fenil } -acrilamida ; (E) -3-{ 3-fluoro-4- [ (E) -3- (4-morfolin-4-il-fenil -3-oxo-propenil ] -fenil } -hidroxi -acrilamida . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más de los alquilos anteriores es un grupo alquilo de C1-C4. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de Ci-C2 o CF3; R3, R4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-C2, fenilo o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C2, (C0)R7, S02-alquilo de Ci~ C2, fenilo o bencilo;
  3. R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-C2 o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci~C2, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C2; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci~C2, fenilo o bencilo; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci-C2 o bencilo; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci~C2. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (la), en donde : Q es CH2, CH-NR3R4, o NR5; X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R3, R4 son, independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C4; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (C0)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de ??-??, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4,
  4. R9, R10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C4; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alc;uilo de C1-C4. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Q es CH2, CH-NR3R4, o NR5; X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, o CF3; R3, R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo;
  5. R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de Ci~C2; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Q es NR5; X es nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro o CF3; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de Ci-C2;
  6. R , R son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es seleccionado de: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- (4-metil-piperazin-l-il-metil) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida ; (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-dimetilamino-piperidin-l-il-metil) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E)-3-[4- ( 1-metil-piperidin- 4 -ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- { 4- [(E) -3-oxo-3- (4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -propeni 1 ] -fenil }-acrilamida ; (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- ( (3R, 5S) -3, 5-dimetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -3- (4-{ (E)-3-[4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- ( (3R,5S) -4-acetil-3, 5-dimeti 1 -piperazin-1 -ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil) -N-hidroxi-acrilamida ; (E)-3-(4-{(E)-3-[4- ( 4 -etil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [3- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil} -fenil) -acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-L-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida .
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula (Ib) en donde : X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R3, R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (C0)R7, S02-alquilo de Ci-C4, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de C1-C4; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4; con la exclusión del siguiente compuesto: (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -acri lamida .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque, dentro de la fórmula ( Ib) , el grupo : dentro de la fórmula (Ib), el grupo: está en la posición orto o meta con respecto a la porción de 3-oxo-propenilo, y; Q es CH2, o NR5; X es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro o CF3; R5 es hidrógeno, alquilo de C4-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de Ci-C ; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de C1-C2; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es seleccionado de: (E)-3-(4-{ (E)-3- [5-cloro-2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [3- (4-metil-piperazin-'_-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4 -metilamino-piperidin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida ; (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4 -isobut i 1 -pipera zin-l-il ) -fenil ] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida ; (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- ( 4 -etil-pipera zin-l-il) -fenil] -3-oxo-propeni 1 } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -3- (4-{ (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- { 4- [ (E) -3- ( 4 -pipera zin-l-il-fenil ) -3-oxo-propenil] -fenil } -acri 1amida ; (E)-3-(4-{ (E) -3- [4- (4-benzoil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } - fenil ) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -3- (4- { (E) -3- [4- ( 4 -acet i 1-pipera zin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil } - fenil ) -N-hidroxi-acrilamida; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3- [4- ( 4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -fenil] -3-oxo-propenil } -fenil ) -acri lamida ; dimetilamina del ácido 4- (4- { (E) -3- [4- ( (E) -2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil] -acriloil} -fenil) -pipera zin-l-carboxil ico ; amida del ácido 4- ( 4- { (E) -3- [ 4- ( (E) -2-hidroxicarbamoil-vinil ) -fenil] -acriloil} -fenil) -piperazin-l-carboxilico; éster etílico del ácido 4- ( 4- { ( E) -3- [ 4 - ( ( E) -2- hidroxicarbamoil-vinil ) -fenil] -acriloil}-fenil) -piperazin-1- carboxi lico ; (E) -N-hidroxi-3- (4-{ (E) -3-oxo-3- [4- ( (3R,5S)-3,4, 5-trimetil- piperazin-l-il) -fenil] -propenil}-fenil) -acri lamida ; 5 (E) -3- (4-{ (E) -3- [3-cloro-5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3- oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acri lamida ; (E) -3- (4-{ (E) -3- [2 -cloro- 5- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3- oxo-propenil } -fenil ) -N-hidroxi-acri lamida .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la 0 reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Ic) en donde : Q es CH2, CH-NR3R4 , NR5 u oxigeno; X es CH o nitrógeno; 0 Y es un enlace, CH2, oxigeno o NR6; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C4, o haloalquilo de Ci-C4; R3, R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C4; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, (CO)R7, fenilo o bencilo; ,5 R6 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C4; siempre que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxigeno o NR6.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: Q es CH2, NR5 u oxigeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace o CH2; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro,, o CF3; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C2, (CO)R7, fenilo o bencilo; R7 es hidrógeno, alquilo de Ci~C4, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es alquilo de C1-C4; R9, R10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C2.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es seleccionado de: (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [4- (4-metil-piperazin- L-il ) -fenil] -3-oxo-propenil}-piridin-2-il) -acrilamida; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [2- ( 4 -met il-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E)-3-[3- ( -met il-piperazin-l-il ) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acrilamida ; (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-bencil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidroxi-acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3-oxo-3- [4- ( ( ( 3R, 5S ) -3 , , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil }-piridin-2-il) -acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3-{ 5- [ (E) -3- ( 4 -morfolin-4 -ilmet il-fenil ) -3-oxo-propenil] -piridin-2-il} -acri lamida ; (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-etil-piperazin-l-il) -fenil ] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidroxi-acri lamida ; (E) -3- (5-{ (E) -3- [4- (4-acetil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidroxi-acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3-oxo-3- [3- ( ( 3R, 5S) -3, 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il) -fenil] -propenil }-piridin-2-il) -acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [4- ( 1-metil-piperidin- 4 -ilmet i 1 ) -fenil ] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- { 5- [ (E) -3-oxo-3- (4-piperazin-l-il-fenil) -propenil ] -piridin-2-il} -acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [2- ( 4 -metil-piperazin-l-ilmet il ) -fenil ] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3-{ 5- [ (E) -3-oxo-3- (4 -pipera zin-1 -ilmet il-fenil ) -propenil ]-piridin-2-il} -acri lamida ; (E) -3 - (5-{ (E) -3- [4 - (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidroxi-acri lamida ; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [4- ( -metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acri lamida ; (E)-3-(5-{ (E)-3- [3-cloro-5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil] -3- oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidroxi-acrilamida ; (E) -N-hidroxi-3- (5-{ (E) -3- [3- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -acri lamida .
  14. 14. Un proceso para obtener los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque trata un compuesto de la fórmula (II) : en donde Q, X, Y, Z, R1, R2, R11 y R12 tienen los significados descritos anteriormente para la fórmula (I), con una hidroxilamina protegida, seguido por una etapa de desprotección de la hidroxilamina.
  15. 15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) es obtenido de un compuesto de la fórmula (V) o de un compuesto de la fórmula (XI) (V) (XI) en donde X, Y, R1, R2, R11, R12 y Z tienen los mismos significados que se indicaron para la fórmula (I) y W1 es NH y W2 es CO, tratado con los reactivos capaces de convertir el grupo 1 o W2 en Q, de conformidad con la fórmula (I) .
  16. 16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) es obtenido por la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (III), (IV) (III) en donde Q, X, Y, R1, R2, R11, R12 y Z tienen los mismos significados que se indicaron para la fórmula (I).
  17. 17. Un compuesto de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) de conformidad con las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque se utiliza en terapia.
  18. 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) de conformidad con las reivindicaciones 1-13, en asociación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque está en la forma de una tableta, cápsula, pildora, preparación oral, polvo, preparación granular, solución inyectable o infusionable o una suspensión, supositorio, suspensión acuosa o aceitosa, solución, emulsión, jarabe, elixir, crema, ungüento, pasta, gel, solución, aceite o loción, membrana o parche medicado.
  20. 20. El uso de uno o más compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) de conformidad con las reivindicaciones 1-13, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa .
  21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad es cáncer.
MX2008012466A 2006-03-31 2007-03-30 Derivados de n-hidroxi-3-(4-{3-fenil-s-oxo-propenil}-fenil)-acrila mida y compuestos relacionados como inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento del cancer. MX2008012466A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000621A ITMI20060621A1 (it) 2006-03-31 2006-03-31 Nuova classe di inibitori delle istone deacetilasi
PCT/EP2007/053097 WO2007113249A2 (en) 2006-03-31 2007-03-30 N-hydroxy-3-(4-{3-phenyl-s-oxo-propenyl}-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase inhibitors for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008012466A true MX2008012466A (es) 2008-10-10

Family

ID=38279235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008012466A MX2008012466A (es) 2006-03-31 2007-03-30 Derivados de n-hidroxi-3-(4-{3-fenil-s-oxo-propenil}-fenil)-acrila mida y compuestos relacionados como inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento del cancer.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20100113438A1 (es)
EP (1) EP2049508B1 (es)
JP (1) JP5167241B2 (es)
KR (1) KR20090018883A (es)
CN (1) CN101448802B (es)
AT (1) ATE470663T1 (es)
AU (1) AU2007233732B2 (es)
BR (1) BRPI0709283A2 (es)
CA (1) CA2647445C (es)
DE (1) DE602007007092D1 (es)
ES (1) ES2347183T3 (es)
HK (1) HK1126755A1 (es)
IL (1) IL194422A0 (es)
IT (1) ITMI20060621A1 (es)
MX (1) MX2008012466A (es)
NZ (1) NZ572147A (es)
RU (1) RU2420522C2 (es)
WO (1) WO2007113249A2 (es)
ZA (1) ZA200809025B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20041869A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
US8242175B2 (en) 2004-10-01 2012-08-14 Dac S.R.L. Class of histone deacetylase inhibitors
EP2110377A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2311840A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-20 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8980877B2 (en) 2008-04-15 2015-03-17 Dac S.R.L. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2133334A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-16 DAC S.r.l. Heterocyclic derivatives as HDAC inhibitors
PT2658844T (pt) 2010-12-28 2017-01-24 Sanofi Sa Novos derivados de pirimidinas, sua preparação e utilização farmacêutica como inibidores de fosforilação de akt (pkb)
GB201114448D0 (en) 2011-08-22 2011-10-05 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
CN103102332B (zh) * 2013-01-17 2015-05-27 浙江大学 含哌嗪环的查尔酮类化合物及其制备和应用
CN103102331B (zh) * 2013-01-17 2015-05-27 浙江大学 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途
CN108164476B (zh) * 2016-12-08 2021-01-26 沈阳化工研究院有限公司 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995013264A1 (fr) * 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive
JPH09268125A (ja) * 1996-04-02 1997-10-14 Terumo Corp 腎炎治療薬
FR2796951A1 (fr) * 1999-07-26 2001-02-02 Centre Nat Rech Scient Complexes de phosphine/palladium, utiles comme catalyseurs notamment pour l'arylation d'olefines
PT1233958E (pt) * 1999-11-23 2011-09-20 Methylgene Inc Inibidores de histona desacetilase
WO2005040161A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
EP1685094A4 (en) * 2003-10-27 2007-08-22 S Bio Pte Ltd HYDROXAMATES CONNECTED TO ACYLUREE AND SULFONYLUREE
ITMI20041869A1 (it) * 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi

Also Published As

Publication number Publication date
US20100113438A1 (en) 2010-05-06
EP2049508B1 (en) 2010-06-09
AU2007233732A1 (en) 2007-10-11
JP2009531393A (ja) 2009-09-03
CA2647445C (en) 2014-08-19
CN101448802B (zh) 2012-11-07
ZA200809025B (en) 2009-07-29
WO2007113249A3 (en) 2007-11-29
RU2420522C2 (ru) 2011-06-10
NZ572147A (en) 2010-11-26
KR20090018883A (ko) 2009-02-24
ATE470663T1 (de) 2010-06-15
AU2007233732B2 (en) 2012-02-02
IL194422A0 (en) 2009-08-03
HK1126755A1 (en) 2009-09-11
BRPI0709283A2 (pt) 2011-07-05
RU2008143232A (ru) 2010-05-10
ITMI20060621A1 (it) 2007-10-01
CN101448802A (zh) 2009-06-03
EP2049508A2 (en) 2009-04-22
WO2007113249A2 (en) 2007-10-11
CA2647445A1 (en) 2007-10-11
JP5167241B2 (ja) 2013-03-21
DE602007007092D1 (de) 2010-07-22
ES2347183T3 (es) 2010-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008012466A (es) Derivados de n-hidroxi-3-(4-{3-fenil-s-oxo-propenil}-fenil)-acrila mida y compuestos relacionados como inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento del cancer.
RU2660897C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции
JP6986065B2 (ja) 医薬化合物
KR100878416B1 (ko) 피페라진 화합물
WO2016039408A1 (ja) 複素環化合物
KR20190095949A (ko) 히스톤 데아세틸라아제 저해제
EA030034B1 (ru) Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения
ES2371133T3 (es) Una nueva clase de inhibidores de histona desacetilasa.
DK2207776T3 (en) Drug active in neuropathic pain
US8242175B2 (en) Class of histone deacetylase inhibitors
US20120029189A1 (en) Process for the preparation of histamine h3 receptor modulators
CN106573928B (zh) 2-氨基噻唑衍生物或其盐
US20120115867A1 (en) New class of histone deacetylase inhibitors
KR20150104748A (ko) 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR20080007764A (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration