ES2347183T3 - Derivados de la n-hidroxi-3-(4-(3-penil-3-oxopropenil)-penil)-acrilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de la n-hidroxi-3-(4-(3-penil-3-oxopropenil)-penil)-acrilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento del cancer. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: Q es un enlace, CH2, CH-NR3R4, NR5 u oxígeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxígeno o NR6; Z es CH o nitrógeno; R1, R2 son, independientemente, hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6; R3, R4 son, independientemente, hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; R5 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, (CO)R7, un grupo alquilo SO2-C1-C6, fenilo o bencilo; R6 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o bencilo; R7 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, OR8 o NR9R10; R8 es un grupo alquilo C1-C6; R9 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; R10 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o bencilo; R11, R12 son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxígeno o NR6; y con la exclusión de los compuestos siguientes: (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida; (E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida; (E)-3-{3-fluoro-4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenil}-N-hidroxiacrilamida.

Description

Derivados de la N-hidroxi-3-(4-{3-fenil-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento del cáncer.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los compuestos inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) y a los procedimientos para utilizar los compuestos para tratar enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa, en particular para el tratamiento de cáncer.
Técnicas anteriores
La acetilación reversible de los grupos \varepsilon-amino de diversos residuos de lisina en la histona del extremo aminoterminal interviene en modificaciones conformacionales importantes de los nucleosomas. Dichas modificaciones influyen en el acceso del factor de transcripción al ADN y regulan la expresión genética (Davie, J. R. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 173 - 178). En el proceso de acetilación y desacetilación de las histonas se encuentran implicadas dos clases de enzimas: histona acetiltransferasas (HAT), que catalizan la acetilación de las histonas actuando como coactivadores de la transcripción, y la histona desacetilasa (HDAC).
Tras su incorporación a las regiones promotoras provocada por los represores y correpresores de la transcripción tales como Sin3, SMRT y N-CoR, las histona desacetilasas provocan la formación de histonas hipoacetiladas y por último el silenciamiento de la transcripción (Wu, J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619 - 623). La incorporación anormal de las histona desacetilasas mediante proteínas de oncogenes, o la alteración del equilibrio entre las actividades de las histona acetiltransferasas y las 
\hbox{histona desacetilasas se
encuentra  implicada en una serie de patologías, entre
ellas:}
1.
En primer lugar, el cáncer (Lin, R. J. et al. Oncogene 2001, 20, 7204 - 7215; Kastner, P. et al. Oncogene 2001, 20, 7186 - 7203; Pandolfi, P. et al. Oncogene 2001, 20, 3116 - 3127; Grignani, F. et al. Nature 1998, 391, 815 - 818; Lutterbach, B. et al. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 7176 - 7184).
2.
Enfermedades no tumorales:
-
Sistema nervioso: corea de Huntington (Ferrante, R. J. et al. J. Neurosci. 2003, 23, 9418 - 9427; Hockey, E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2003, 100, 2041 - 2046);
-
enfermedades provocadas por expansiones de los tripletes (Bodai, L. et al. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 2577 - 2587; Hughes, R. E. Curr. Biol. 2002, 12, R141 - 143);
-
trastornos neurodegenerativos (Jeong, M. R. et al. FEBS Lett. 2003, 542, 74 - 78);
-
isquemias (Ming, R. et al. J. Neurochem. 2004, 89, 1358 - 1367);
-
agresión oxidativa (Ryu, H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2003, 100, 4281 - 4286);
-
respuestas inflamatorias del sistema nervioso (Suuronen, T. J. Neurochem. 2003, 87, 407 - 416);
-
epilepsia (Eyal, S. et al. Epilepsia 2004, 45, 737-744; Huang, Y. et al. J. Neurosci. 2002, 22, 8422 - 8428);
-
enfermedades provocadas por acumulaciones de proteínas (Corcoran, L. J. et al. Curr. Biol. 2004, 14, 488 - 492);
-
Enfermedades psíquicas: trastornos bipolares (Williams, R. S. B. et al. Nature 2002, 417, 292 - 295);
-
trastornos cognitivos (Levenson, J. M. US20060018921);
-
trastornos psiquiátricos (Costa, E. et al. Crit. Rev. Neurobiol. 2003, 15, 121 - 142);
-
síndrome del cromosoma X frágil (Chandler, S. P. et al. BMC Mol. Biol. 2003, 4, 3; Chiurazzi, P. et al. Hum. Mol. Genet. 1999, 8, 2317 - 2323).
-
Infecciones: VIH (Adam, E. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 6200 - 6209; Van Lint, C. et al. Embo J. 1996, 15, 1112 - 1120; Demonte, D. et al. Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1231 - 1238; Ylisastigui, L. et al. Aids 2004, 18, 1101 - 1108); malaria, leishmaniosis, infecciones provocadas por protozoos, hongos, agentes fitotóxicos, virus y parásitos.
-
Sistema inmunitario: enfermedades autoinmunitarias (Skov, S. et al. Blood 2003, 101, 1430 - 1438); reacciones inmunitarias crónicas contra el huésped (Reddy, P. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2004, 101, 3921 - 3926).
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
-
El corazón: hipertrofia y descompensación cardíaca (Kook, H. et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 863 - 871; McKinsey, T. A. et al. Novartis Found. Symp. 2004, 259, 132 - 141, debate 141 - 145, 163 - 169; Hamamori, Y. et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 824 - 826).
-
Sistema muscular: enfermedad fibrótica de la piel (Rombouts, K. et al. Exp. Cell. Res. 2002, 278, 184 - 197); fibrosis (Niki, T. et al. Hepatology 1999, 29, 858 - 867); atrofia espinal y bulbar muscular (Minamiyama, M. et al. Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 1183 - 1192).
-
Otras: artritis (Chung, Y. L. et al. Mol. Ther. 2003, 8, 707 - 717); hiperlipidemia (Crestani, M. et al. WO05/105066); enfermedades renales (Mishra, N. et al. J. Clin. Invest. 2003, 111, 539 - 552); soriasis (McLaughlin, F. et al. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004, 3, 213-219); enfermedades intestinales y colitis (Saemann, M. D. et al. Wien. Klin. Wochenschr. 2002, 114, 289 - 300); \beta talasemia (Rodgers, G. P. et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2001, 10, 925 - 934); enfermedades respiratorias (Barnes, P. J. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167, 813 - 818), síndrome de Rubinstein-Taybi (Alarcon, J. M. et al. Neuron 2004, 42, 947 - 959).
Se conoce un cierto número de inhibidores de la histona desacetilasa, entre ellos productos naturales (por ejemplo, la tricostatina A (TSA), la trapoxina (TPX), el depsipéptido FK-228), ácidos grasos de cadena corta (butirato, fenilbutirato y valproato sódico), hidroxamatos (por ejemplo, la suberoilanilida (SAHA), la piroxamida, el scriptaid, la oxamflatina, el NVP-LAQ824) péptidos cíclicos que contienen ácido hidroxámico (CHAP) y benzamidas (por ejemplo, la MS-275). Todos ellos provocan una importante detención del crecimiento, diferenciación y apoptosis en diversas células transformadas en cultivo así como en modelos con animales (Marks, P. A. et al. Curr. Opin. Oncol. 2001, 13, 477 - 483). Diversos inhibidores de la HDAC tales como, el fenilbutirato sódico (solo o en combinación), el depsipéptido, la SAHA, la piroxamida, el NVP-LAQ824 y la MS-275 se están analizando en estudios clínicos con respecto al tratamiento de diversas enfermedades tumorales (Johnstone, R. W. Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287 - 299). Su ventaja clínica, sin embargo, se limita a los problemas de toxicidad (TSA, CHAP, MS-275), la baja estabilidad (TSA), la baja solubilidad (TSA), la poca potencia y la falta de selectividad (butiratos y análogos) (Vigushin, D. et al. Anti-Cancer Drugs 2002, 13, 1 - 13).
Para superar dichas desventajas se han sintetizado muchos derivados basándose en las estructuras de los compuestos mencionados anteriormente, con algunas hipotéticas subestructuras moleculares de determinados autores útiles en la actividad y en la penetración de estructuras celulares (Miller, T. A. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 791 - 804; Miller, T. A. J. Med. Chem. 2003, 46, 5098 - 5116; Moradei, O. et al. Curr. Med. Chem. - Anticancer Agents 2005, 5, 529 - 560; Minucci, S. et al. Nature Reviews Cancer, 2006 6, 38 - 51).
El documento WO 2006/037761 da a conocer tres compuestos que se han excluido por limitación del alcance reivindicado.
El documento WO 06/020004 describe unos inhibidores de la HDAC con la fórmula general siguiente
1
en la que m, p^{1} y p^{2} son 0 o 1, R^{1} y R^{2} son, entre otros grupos, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, heteroarilo, alquilarilo C_{1}-C_{10} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{10}.
El documento WO 04/063169 describe unos inhibidores de la histona desacetilasa de fórmula general
2
en la que R^{1} es un grupo heterociclo opcionalmente sustituido que contiene un nitrógeno, R^{2} es hidroxilamina, R^{3} es, entre otros sustituyentes, hidrógeno, L^{1} es un grupo -(CH_{2})_{n}- opcionalmente sustituido encontrándose n comprendido entre 0 y 6; L^{2} es una cadena de alquenilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El documento WO 03/087066 describe inhibidores de la HDAC de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es fenilo o un grupo heterociclo opcionalmente sustituido; m y n se encuentran comprendidos entre 0 y 4; y X puede ser el grupo siguiente
4
en la que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o una cadena alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituida.
El documento WO 95/13264 describe N-hidroxipropenamidas de fórmula general
5
en la que R^{1} es, entre otros grupos, fenilo o ariloxifenilo; L es una cadena alquileno C_{1}-C_{8}, -(CH_{2})_{m}-O- (en la que m es un número comprendido entre 0 y 4) o -CO-; n es 0 ó 1; R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o arilalquilo; M es, entre otros grupos, hidrógeno.
En los documentos J. Med. Chem. 2001, 44, 2069 - 2072, J. Med. Chem. 2002, 45, 1778 - 1784, J. Med. Chem. 2003, 46, 512 - 524, J. Med. Chem. 2003, 46, 4826 - 4829, J. Med. Chem. 2004, 47, 1098 - 1109, J. Med. Chem. 2004, 47, 1351 - 1359 y J. Med. Chem. 2005, 48, 3344 - 3353, Mai et al. describen una serie de pirrolilhidroxiamidas como inhibidores selectivos de la histona desacetilasa.
Se describen asimismo inhibidores de la HDAC en la solicitud de patente PCT/EP2005/054949.
Existen actualmente diversas líneas de investigación en el campo, que se centran tanto en la identificación de nuevos inhibidores que presenten un amplio espectro de acción en todas las histona desacetilasas como inhibidores que presenten una actividad superior hacia subclases específicas de HDAC.
Además, basándose en los datos clínicos y preclínicos de los primeros inhibidores de la HDAC y el gran potencial terapéutico de la inhibición de la HDAC en diversas patologías, la necesidad de nuevos inhibidores con unas propiedades farmacológicas y fisicoquímicas es considerablemente elevada.
En particular, los compuestos que presentan una mayor potencia inhibidora y estabilidad metabólica podrían resultar muy útiles como agentes terapéuticas con una actividad superior y una mayor duración del efecto en comparación con los inhibidores conocidos.
Sumario
Actualmente se han identificado unos nuevos inhibidores de la histona desacetilasa, que presentan actividad inhibidora de la HDAC y unas propiedades farmacológicas favorables. Dichos inhibidores presentan la fórmula general (I)
en la que:
6
Q es un enlace, CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4}, NR^{5} u oxígeno;
X es CH o nitrógeno;
Y es un enlace, CH_{2}, oxígeno o NR^{6};
Z es CH o nitrógeno;
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (CO)R^{7}, un grupo alquilo SO_{2}-C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{9} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{10} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxígeno o NR^{6};
y con la exclusión de los compuestos siguientes:
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida;
(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida;
(E)-3-{3-fluoro-4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenil}-N-hidroxiacrilamida.
Descripción detallada de la invención
En la fórmula (I) descrita anteriormente así como en las subfórmulas (Ia), (Ib), (Ic) que se darán a conocer a continuación, se pueden aplicar las siguientes definiciones generales.
El fenilo o bencilo en R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi C_{1}-C_{6}, o un haloalcoxi C_{1}-C_{6}.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" comprenden sales obtenidas mediante la salificación con ácidos inorgánicos (por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico), o con ácidos orgánicos (por ejemplo los ácidos acético, propiónico, benzoico, cinámico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maleico, malónico, fumárico, tartárico, cítrico, p-toluenosulfónico o metanosulfónico).
Todas las cadenas "alquilo" y cadenas que contienen grupos alquilo (por ejemplo haloalquilo) pueden ser lineales o ramificadas.
Los "halógenos" son preferentemente flúor, cloro o bromo, siendo en particular flúor o cloro.
El grupo "alquilo C_{1}-C_{6}" es preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
El grupo "alcoxi C_{1}-C_{6}" es preferentemente un grupo alcoxi lineal o ramificado C_{1}-C_{4}, más preferentemente un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}.
El grupo "haloalcoxi C_{1}-C_{6}" es preferentemente un grupo haloalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más preferentemente un grupo haloalcoxi C_{1}-C_{2}.
El grupo "haloalquilo C_{1}-C_{6}" es preferentemente un grupo haloalquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{4}, más preferentemente un grupo haloalquilo C_{1}-C_{2}, siendo en particular CF_{3}.
La presente invención comprende todos los isómeros posibles de dichas fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) y mezclas de las mismas, y los compuestos precursores metabólicos de fórmula (I). El término "precursores metabólicos" significa compuestos que presentan una estructura distinta de la de las fórmulas pertinentes (I), (Ia), (Ib) o (Ic), que tras la administración al paciente se transforman directa o indirectamente en un compuesto con dicha fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic). Los procedimientos para seleccionar los precursores metabólicos y su preparación correspondiente se describen por ejemplo en el texto de Bundgaard (Bundgaard, H. ed., "Design de Prodrugs" ["Diseño de precursores farmacológicos"], Elsevier, 1985). Todos los compuestos de la presente fórmula (I) presentan una útil actividad inhibidora de la HDAC. Además, dentro del alcance de la fórmula general (I), los presentes inventores han identificado subgrupos de compuestos identificados por las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) tal como se definirán posteriormente. Los compuestos de dichos tres subgrupos se caracterizan por una actividad inhibidora de la HDAC particularmente elevada y una gran resistencia a la inactivación metabólica; dichos tres subgrupos representan unas formas de realización particulares de la presente invención.
Una primera forma de realización se representa, por lo tanto, mediante los compuestos de fórmula (Ia)
7
en la que:
Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4} o NR^{5};
X es CH o nitrógeno;
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se pondrá claramente de manifiesto a partir de la comparación con la fórmula (I), en fórmula (Ia) Y es únicamente CH_{2} y Z es únicamente CH; existen limitaciones adicionales con respecto a los radicales restantes. Preferentemente, en dicha fórmula (Ia), los radicales representados tiene los significados siguientes:
Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4} o NR^{5};
X es CH o nitrógeno;
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, o CF_{3};
R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Aun más preferentemente, en dicha fórmula (Ia), los radicales representados tienen los significados siguientes:
Q es NR^{5};
X es nitrógeno;
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3};
R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Según esta última forma de realización, el anillo de fórmula (I) que contiene X/Q es siempre un anillo de piperazina.
Una segunda forma de realización se representa mediante los compuestos de fórmula (Ib)
8
en la que:
Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4} o NR^{5};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
X es CH o nitrógeno;
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, un grupo alquilo SO_{2}-C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo;
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
con la exclusión del compuesto siguiente:
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenilo)-acrilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se pondrá claramente de manifiesto a partir de la comparación con la fórmula (I), en la fórmula (Ib) Y es únicamente un enlace y Z es únicamente CH; existen limitaciones adicionales con respecto a los radicales restantes. Preferentemente, en dicha fórmula (Ib), el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se encuentra en una posición orto o meta con respecto a la parte 3-oxopropenilo (es decir, el radical Y y el radical 3-oxopropenilo se unen en el anillo que contiene R_{1} en una relación orto o meta entre sí), y los otros radicales tienen los significados siguientes:
Q es CH_{2} o NR^{6};
X es CH o nitrógeno;
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3};
R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
\newpage
Una tercera forma de realización se representa mediante los compuestos de fórmula (Ic)
10
en la que:
Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4}, NR^{5} u oxígeno;
X es CH o nitrógeno;
Y es un enlace, CH_{2}, oxígeno o NR^{6};
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
R^{6} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxígeno o NR^{6}.
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Tal como se pondrá claramente de manifiesto a partir de la comparación con la fórmula (I), en la fórmula (Ic) Z es únicamente nitrógeno; existen limitaciones adicionales con respecto a los radicales restantes. Preferentemente, en dicha fórmula (Ic), los radicales representados tiene los significados siguientes:
Q es CH_{2}, NR^{5} u oxígeno;
X es CH o nitrógeno;
Y es un enlace o CH_{2};
R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3};
R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
Todos los compuestos con dichas fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), presentan actividad inhibidora de la HDAC. En particular, tal como se demuestra en la sección experimental, los compuestos con las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) presentan sorprendentemente una actividad inhibidora de la HDAC notablemente superior, y una mayor resistencia a la inactivación metabólica.
Los compuestos preferidos que pertenecen a ambas fórmulas (I) y (Ia) son los siguientes:
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 7)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilaminpiperidin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 9)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 23)
(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-fenil}-acrilamida; (ejemplo 26)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 27)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil]-fenil}-3-oxopropenil)-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 29)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 30)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 31)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 32)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 34)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 35)
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Los compuestos preferidos que pertenecen a ambas fórmulas (I) y (Ib) son los siguientes:
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida (ejemplo 1)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 2)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 3)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 4)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 10)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 12)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 13)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 14)
(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-acrilamida; (ejemplo 15)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 16)
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 17)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 18)
\newpage
Ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico dimetilamida; (ejemplo 19)
Ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico amida; (ejemplo 20)
Éster etílico del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazina carboxílico; (ejemplo 21)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida; (ejemplo 24)
(E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacilamida; (ejemplo 25)
(E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 46)
(E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida (ejemplo 51)
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Los compuestos preferidos que pertenecen a ambas fórmulas (I) y (Ic) son los siguientes:
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 11)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 36)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 37)
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 38)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 39)
(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (ejemplo 40)
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 41)
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 42)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 43)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 44)
(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (ejemplo 45)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 47)
(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (ejemplo 48)
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 49)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (ejemplo 50)
(E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida; (ejemplo 52)
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida (ejemplo 53).
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Los compuestos adicionales preferidos que pertenecen a la fórmula (I) son los siguientes:
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il-amino)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida (ejemplo 5)
(E)-N-hidroxi-3-[4-(E)-3-{4-[N-metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amino]-fenil}-3-oxopropenil]-fenil]-acrilamida (ejemplo 6)
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida (ejemplo 22).
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La presente invención comprende asimismo el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic). Dichos compuestos se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (II):
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11 
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en la que Q, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{11}, R^{12} tienen los significados descritos anteriormente, con una hidroxilamina protegida tal como la O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (NH_{2}OTHP), seguido por una etapa de desprotección para proporcionar la hidroxilamina correspondiente.
La reacción del compuesto de fórmula (II) con la hidroxilamina protegida se puede realizar con agentes de condensación tales como la EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), en presencia de una base apta (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) en un disolvente apto (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o DMF). Generalmente se puede añadir un activador de la reacción de condensación, tal como el HOBT (1-hidroxibenzotriazol) o el HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), a la mezcla de la reacción. Se puede realizar la reacción a temperatura ambiente durante un período comprendido entre aproximadamente 2 y 12 horas. La desprotección de la hidroxilamina, en el caso del tetrahidropiranilo, se puede realizar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo utilizando HCl en disolventes apróticos (tales como THF, éter dietílico o dioxano).
Los compuestos de fórmula (II) se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (III),
12
en la que R^{2} y Z tienen los significados mencionados anteriormente, con un compuesto de fórmula (IV),
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en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{11}, R^{12} tienen los significados mencionados anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) en los que Q es NCOR^{7} (siendo R^{7} hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo u OR^{8}, con R^{8} tal como se ha mencionado anteriormente) se pueden sintetizar asimismo tratando un compuesto de fórmula (V)
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(en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{11}, R^{12} y Z tienen los significados mencionados anteriormente y W^{1} es NH) con un compuesto de fórmula (VI) R^{7}COA, en la que R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo u OR^{8} (con R^{8} tal como se ha mencionado anteriormente) y A es un halógeno o un grupo O-EWG en el que EWG indica un que atrae electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico o benzotriazol si R^{7}CO es formilo.
Los compuestos de fórmula (II), en los que Q equivale a NR^{5}, siendo R^{5} equivalente a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo, se pueden sintetizar asimismo tratando un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII) R^{5}A o con un compuesto de fórmula (VIII) R^{13}CHO, en la que R^{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo, estando el bencilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo haloalcoxi C_{1}-C_{6}, A es un halógeno o un grupo O-EWG, en el que EWG indica un grupo que atrae electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico, y R^{13} es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} o fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo haloalcoxi C_{1}-C_{6}.
Para obtener los compuestos de fórmula (II) con Q igual a NCONR^{9}R^{10}, en la que R^{9} tiene los significados mencionados anteriormente y R^{10} es hidrógeno, un compuesto de fórmula (V) se trata con un compuesto de fórmula (IX) R^{9}N=C=O, en la que R^{9} tiene los significados mencionados anteriormente; de lo contrario, para obtener los compuestos de fórmula (II) con Q igual a NCONR^{9}R^{10}, en la que R^{9} tiene los significados mencionados anteriormente y R^{10} es distinto del hidrógeno, un compuesto de fórmula (V) se trata en primer lugar con un compuesto de fórmula (IX) y a continuación con un compuesto de fórmula (X) R^{10}A, en el que R^{10} tiene los significados mencionados anteriormente y A es un halógeno o un grupo O-EWG, en el que EWG indica un grupo que atrae electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico. Los compuestos de fórmula (II) en la que Q es CH-NR^{3}R^{4}, en la que R^{3} y R^{4} tienen los significados mencionados anteriormente, se 
\hbox{pueden sintetizar asimismo tratando un compuesto de 
fórmula (XI)}
15
en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{11}, R^{12} y Z tienen los significados mencionados anteriormente y W^{2} es CO, con un compuesto HNR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} tienen los significados mencionados anteriormente.
La reacción entre un compuesto de fórmula (III) y uno de fórmula (IV), siendo Q distinto de N(CO)R^{7}, se puede realizar en presencia de una base inorgánica en un disolvente prótico, tal como agua, metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 25ºC y durante un período de reacción comprendido entre aproximadamente 2 y 36 horas.
La reacción entre un compuesto de fórmula (V) y uno de fórmula (VI) se puede realizar en presencia de una base apta (tal como la trietilamina, la diisopropiletilamina) en un disolvente apto (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente.
La reacción entre un compuesto de fórmula (V) y uno de fórmula (VII) es un proceso de alquilación y se puede realizar en un disolvente orgánico apto (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o éter dietílico) en presencia de una base apta (tal como la trietilamina, la diisopropiletilamina) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y 50ºC. El halógeno preferido es bromo o yodo.
Las reacciones entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VIII) y entre el compuesto de fórmula (XI) y HNR^{3}R^{4} son procesos de aminación reductora y se pueden realizar, preferentemente en una atmósfera de nitrógeno, en un disolvente orgánico apto (por ejemplo metanol, etanol o tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 70ºC en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{4}, Na(CH_{3}CO_{2})_{3}BH o NaBH_{3}CN. Si resulta necesario, se puede añadir tetraisopropilato de titanio o filtros moleculares para facilitar la reacción.
La reacción entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (IX) se puede realizar en un disolvente orgánico apto (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o éter dietílico) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente.
La alquilación del producto de la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (IX) y con un compuesto de fórmula (X) se puede realizar en un disolvente orgánico apto (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o éter dietílico) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y 50ºC. El halógeno preferido es bromo o yodo.
Los compuestos de fórmula (V) y los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar con un procedimiento similar al descrito anteriormente para la reacción entre los compuestos de fórmula (III) y los compuestos de fórmula (IV), partiendo de los compuestos de fórmula (III) y de los compuestos de fórmula (XII) o de fórmula (XIII).
16
en las que W^{1}, W^{2}, X, Y, R^{1}, R^{11}, R^{12} tienen los significados mencionados anteriormente.
Los compuestos de fórmula (III) son productos comerciales o se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (XIV),
17
(en la que Z y R^{2} tienen los significados mencionados anteriormente y B es un halógeno, en particular bromo o yodo) con terc-butilacrilato según la reacción de Heck. Las condiciones de la reacción se describen, por ejemplo, en el texto de Larhed y Hallberg (Larhed, M.; Hallberg, A. "Handbook de Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis" ["Manual de la química del organopaladio para la síntesis orgánica"], Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience, 2002). La reacción se puede realizar en un disolvente orgánico apto (por ejemplo DMF) en presencia de sales de paladio (por ejemplo acetato de paladio), bases orgánicas o inorgánicas (por ejemplo trietilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano, carbonato sódico o potásico) y derivados ligandos de la fosfina, tales como la trifenilfosfina, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y aproximadamente 140ºC.
De lo contrario, los compuestos de fórmula (III), en los que Z es nitrógeno, se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (XV)
18
en la que R^{2} tiene el significado mencionado anteriormente, con acetato de terc-butilo dietilfosfono en presencia de una base inorgánica, por ejemplo NaH, en un disolvente aprótico, tal como el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente. La desprotección del grupo terc-butilo se puede realizar mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden sintetizar tratando un compuesto de fórmula (XVI)
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19 
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en la que B y R^{2} tienen el significado mencionado anteriormente, en primer lugar con un grupo alquilo con litio, por ejemplo n-butilo-litio, a continuación con DMF en un disolvente aprótico (por ejemplo THF) a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78ºC y temperatura ambiente durante un período comprendido entre 1 y 3
horas.
Los compuestos de fórmula (IV) son productos conocidos o se pueden obtener tratando un compuesto de fórmula (XVII)
20
en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{11}, R^{12} tienen los significados mencionados anteriormente con la condición de que Q sea distinto de N(CO)R^{7}, con bromuro de metilmagnesio.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden sintetizar asimismo tratando un compuesto de fórmula (XVIII)
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en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{11}, R^{12} tienen los significados mencionados anteriormente, con cloruro de acetilo en presencia de un ácido de Lewis (AlCl_{3}).
Los compuestos de fórmula (IV) con Q siendo igual a NCOR^{7}, en la que R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo u OR^{8}, siendo R^{8} tal como se ha mencionado anteriormente, se pueden sintetizar asimismo tratando un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (VI) R^{7}COA, en la que R^{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo u OR^{8} y A es un halógeno o un grupo O-EWG en el que EWG indica un grupo que atrae electrones, tal como un grupo p-toluenosulfónico o metanosulfónico, o benzotriazol si R^{7}CO es formilo.
Los compuestos de fórmula (IV) en los que Q es NR^{5}, siendo R^{5} igual a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo, se pueden sintetizar asimismo tratando un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula (IV) en los que Q es CHNR^{3}R^{4}, en la que R^{3} y R^{4} tienen los significados mencionados anteriormente, se pueden sintetizar asimismo tratando un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto HNR^{3}R^{4}, en la que R^{3} y R^{4} tienen los significados mencionados anteriormente.
La reacción entre el compuesto de fórmula (XVII) y el bromuro de metilmagnesio se puede realizar en una atmósfera inerte en un disolvente orgánico apto (por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietílico) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente seleccionado.
La reacción entre el compuesto de fórmula (XVIII) y el cloruro de acetilo se puede realizar en presencia de una cantidad estequiométrica de un ácido de Lewis (por ejemplo AlCl_{3}) en una atmósfera inerte y en un disolvente orgánico apto (por ejemplo diclorometano o hexano) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente seleccionado.
Las reacciones entre el compuesto de fórmula (XII) y el compuesto de fórmula (VI) o con un compuesto de fórmula (VII) se pueden realizar en las mismas condiciones que la reacción entre un compuesto de la fórmula descrita anteriormente (V) y un compuesto de la fórmula descrita anteriormente (VI) ó (VII).
La reacción entre el compuesto de fórmula (XIII) y HNR^{3}R^{4} se puede realizar en las mismas condiciones que la reacción entre un compuesto de la fórmula descrita anteriormente (XI) y HNR^{3}R^{4}.
Los compuestos de fórmula (XVII) son productos conocidos o, si Y es un enlace y X es N, se pueden obtener tratando un compuesto de fórmula (XIX)
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en la que R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente y F es un átomo de flúor, con un compuesto de fórmula (XX)
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23 
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en la que R^{11}, R^{12} y Q tienen el significado mencionado anteriormente.
De lo contrario, para obtener los compuestos de fórmula (XVII), en la que Y es CH_{2} y X es N, un compuesto de fórmula (XXI)
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en la que R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente y B es un átomo de cloro, bromo o yodo, se trata con un compuesto de fórmula (XX).
La reacción entre el compuesto de fórmula (XIX) y el compuesto de fórmula (XX) se puede realizar en presencia de una base (por ejemplo carbonato potásico) en un disolvente orgánico apto (por ejemplo DMSO) a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y 150ºC.
La reacción entre el compuesto de fórmula (XXI) y el compuesto de fórmula (XX) se puede realizar en las mismas condiciones de la reacción entre un compuesto de fórmula (V) y un compuesto de fórmula (VII).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (IV), en la que Y es CH_{2} y X es CH, se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (XXII) con bromuro de metilmagnesio y a continuación reduciendo el mismo con hidrógeno utilizando Pd/C como catalizador.
25
en la que R^{1}, R^{11}, R^{12} y Q son tal como se han definido anteriormente y X es C.
El compuesto de fórmula (XXII) se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (XXI) con fosfito de trietilo y a continuación con un compuesto de fórmula (XXIII)
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26 
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en la que R^{11}, R^{12} y Q son tal como se han definido anteriormente.
La reacción entre un compuesto de fórmula (XXII) y el bromuro de metilmagnesio se puede realizar en una atmósfera inerte en un disolvente orgánico apropiado, tal como el tetrahidrofurano o el éter dietílico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. La hidrogenación se puede realizar en un disolvente orgánico apropiado, tal como un alcohol, en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 100 bar.
La reacción de un compuesto de fórmula (XXI) y fosfito de trietilo se puede realizar en un disolvente apropiado, por ejemplo THF a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. La reacción de Horner-Emmons posterior con un compuesto de fórmula (XXIII) se puede realizar en un disolvente apropiado, por ejemplo THF o dioxano y utilizando una base apropiada, por ejemplo NaH o BuLi, en una atmósfera inerte.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (IV) con Y igual a oxígeno se puede obtener tratando un compuesto de fórmula (XXIV)
27 
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en la que R^{1} se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (XXV)
28
en la que R^{11}, R^{12} y Q son tal como se han definido anteriormente, en presencia de PPh_{3} y dietilazodicarboxilato en un disolvente apto, por ejemplo THF o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
Alternativamente un compuesto de fórmula (II), en la que Q, Z, R^{2}, R^{11}, R^{12} son tal como se han definido anteriormente y R^{1} es hidrógeno, X CH_{2} e Y NH, se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (XXVI)
29
en la que R^{2} y Z son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX)
30
en la que R^{11}, R^{12} y Q son tal como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd_{2}(dba)_{3}, en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXVII), que forma un compuesto de fórmula (I) mediante la desprotección de la parte THP siguiendo al procedimiento descrito anteriormente,
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en la que Q, Z, R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} son tal como se han definido anteriormente, y cuando Y = CH_{2} y cuando X = N, se pueden obtener tratando un compuesto de fórmula (XXVIII)
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en la que Z, R^{1}, R^{2} y B son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX), siguiendo los procedimientos experimentales descritos para la reacción entre los compuestos de fórmula (XXI) y (XX).
El HNR^{3}R^{4} y los compuestos de fórmula (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XVI), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI) y (XXVIII) son productos conocidos o se pueden obtener con procedimientos conocidos partiendo de compuestos conocidos.
En el caso de que sea necesaria la protección de un grupo químico de un compuesto de la presente invención y/o un producto intermedio del mismo, antes de realizar una de las reacciones descritas anteriormente, se ha de proteger y desproteger dicho grupo químico siguiendo procedimientos conocidos. Se pueden encontrar referencias a las etapas de protección/desprotección, por ejemplo, en el texto de Greene y Wuts (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis" ["Grupos protectores en la síntesis orgánica"], John Wiley & Sons Inc., 1991) o en el texto de Kocienski (Kocienski, P. J. "Protecting Groups" ["Grupos protectores"], George Thieme Verlag, 1994).
La salificación de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y la preparación de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), sin sus sales, se puede realizar mediante procedimientos convencionales conocidos.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), realizan una acción inhibidora en las histona desacetilasas y resultan, por lo tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa.
La presente invención, por lo tanto, proporciona los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), tal como se han definido anteriormente, para utilizar en un tratamiento, en particular para tratar enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa.
La presente invención comprende asimismo la utilización de uno o más compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), tal como se han definido anteriormente, en la preparación de un fármaco destinado a prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa.
La presente invención da a conocer asimismo un procedimiento para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa caracterizado por administrar, a un paciente que la requiera, una cantidad farmacológicamente útil de uno o más compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), tal como se han definido anteriormente.
Las utilizaciones y procedimientos mencionados anteriormente comprenden asimismo la posibilidad de administración conjunta, simultánea o retardada con respecto a la administración del compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), de sustancias terapéuticas adicionales.
Las enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa a las que se orienta el presente tratamiento son en particular enfermedades de tipo tumoral: por ejemplo, leucemias y linfomas mielógenos y linfoides, síndromes mielodisplásicos, mieloma múltiple, tumores de mama, tumores pulmonares y mesoteliomas pleurales, tumores de la piel comprendiendo los carcinomas basocelulares (basaliomas), melanomas, osteosarcomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, neuroblastomas, glioblastomas, tumores cerebrales, tumores testiculares y ováricos, tumores del endometrio y de la próstata, carcinomas de tiroides, tumores colorrectales, tumores gástricos y adenocarcinomas gastrointestinales, carcinomas hepáticos, carcinomas pancreáticos, tumores renales, teratocarcinomas y carcinomas embrionarios.
Las enfermedades de tipo no tumoral relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa son, por ejemplo, la corea de Huntington, enfermedades provocadas por la expansión de los tripletes, enfermedades degenerativas, isquemias, agresión oxidativa, respuestas inflamatorias del sistema nervioso, epilepsia, enfermedades provocadas por acumulaciones de proteínas, infecciones por VIH, malaria, leishmaniosis, infecciones provocadas por protozoos, hongos, agentes fitotóxicos, virus y parásitos, enfermedades autoinmunitarias, reacciones inmunitarias crónicas contra el huésped, hipertrofia y descompensación cardiaca, enfermedades fibróticas de la piel, fibrosis, atrofia espinal y bulbar muscular, trastornos bipolares, trastornos psiquiátricos, síndrome del cromosoma X frágil, artritis, enfermedades renales, soriasis, enfermedades intestinales y colitis, \beta talasemia, enfermedades respiratorias, síndrome de Rubinstein-Taybi.
En las utilizaciones y procedimientos mencionados anteriormente, la pauta posológica de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) puede variar basándose en el tipo y el estado del paciente, el grado de gravedad de la enfermedad, la vía de administración seleccionada y el número de administraciones diarias proporcionadas, etc. A título indicativo, se pueden administrar en un intervalo comprendido entre 0,001 y 1000 mg/kg/día.
La presente invención comprende asimismo unas composiciones farmacéuticas caracterizadas por comprender uno o más principios activos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) junto con excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) se pueden utilizar asimismo junto con antineoplásicos y agentes de diferenciación adicionales, tal como por ejemplo no exclusivo el ácido retinoico, tanto mediante administraciones separadas como comprendiendo los dos principios activos en la misma formulación farmacéutica.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) se pueden formular farmacéuticamente según procedimientos conocidos. Las composiciones farmacéuticas se pueden seleccionar basándose en las necesidades del tratamiento. Dichas composiciones se preparan mezclando y se adaptan adecuadamente a la administración oral o parenteral, y se pueden administrar como tales en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, disoluciones líquidas inyectables o infusibles, suspensiones o supositorios.
Los comprimidos y las cápsulas para la administración oral se presentan habitualmente en forma de dosis unitarias y contienen excipientes convencionales tales como aglutinantes, sustancias de relleno, diluyentes, agentes de elaboración de comprimidos, lubricantes, detergentes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes y humectantes. Los comprimidos se pueden revestir con procedimientos muy conocidos en la técnica.
Las sustancias de rellano adecuadas comprenden la celulosa, el manitol, la lactosa y otros agentes similares. Los desintegrantes aptos comprenden la polivinilpirrolidona y derivados del almidón tal como el glicolato sódico de almidón. Los lubricantes aptos comprenden, por ejemplo, el estearato magnésico. Los humectantes aptos comprenden el laurilsulfato sódico.
Dichas composiciones sólidas orales se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de mezcla, relleno o formación de comprimidos. La mezcla se puede repetir para distribuir el principio activo por todas las composiciones que comprendan grandes cantidades de sustancias de relleno. Dichas operaciones son convencionales.
Las preparaciones líquidas orales se pueden encontrar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su suspensión con agua o con un vehículo apto antes de su utilización. Dichas preparaciones líquidas pueden comprender aditivos convencionales tales como dispersantes, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; emulsionantes, tales como la lecitina, el monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden comprender aceites comestibles), tales como el aceite de almendra, el aceite de coco fraccionado, ésteres de aceites tales como los ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes tales como el p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o el ácido sórbico, y si se pretende de este modo, aromatizantes o colorantes convencionales.
Las formulaciones orales comprenden asimismo formulaciones de liberación lenta tales como comprimidos o gránulos con cubierta entérica.
Para la administración parenteral, se pueden preparar dosis unitarias líquidas, que contengan el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto se puede presentar tanto suspendido como disuelto, dependiendo del vehículo y de la concentración. Las disoluciones parenterales se preparan habitualmente disolviendo el compuesto en un vehículo y procediendo a un filtrado estéril antes de llenar los frascos o ampollas adecuados y cerrarlos herméticamente. Ventajosamente, se pueden disolver asimismo en el vehículo aditivos tales como anestésicos locales, conservantes y agentes amortiguadores del pH. Para aumentar la estabilidad, se puede congelar la composición después de llenar los frascos y retirar el agua al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo, con la excepción de que el compuesto se puede suspender en el vehículo en vez de disolverse, y esterilizarse mediante la exposición a óxidos de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se puede incorporar un tensioactivo o un humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la presente invención.
Otros medios de administrar los compuestos de la presente invención se refieren al tratamiento tópico. Las formulaciones tópicas pueden comprender, por ejemplo, ungüentos, pomadas, lociones, geles, disoluciones, pastas y/o pueden contener liposomas, micelas y/o microsferas. Los ejemplos de ungüentos comprenden los ungüentos oleaginosos tales como los aceites vegetales, las grasas animales, los hidrocarburos semisólidos, ungüentos emulsionables tales como el sulfato de hidroxiestearina, la lanolina anhidra, la vaselina hidrófila, el alcohol cetílico, el monoestearato de glicerol, el ácido estéarico, ungüentos solubles en agua que contienen macrogoles de diversos pesos moleculares. Un texto de referencia para las formulaciones es el tratado de Remington ("Remington: The Science y Practice de Pharmacy" ["Remington: Ciencia y práctica de Farmacia"], Lippincott Williams & Willcins, 2000). Las pomadas, tal como conocen los expertos en las formulaciones, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, y pueden contener una fase aceitosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase aceitosa contiene generalmente vaselina y un alcohol tal como el alcohol cetílico o esteárico. El emulsionante en una formulación para una pomada se selecciona de entre tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos o anfóteros. Los geles monofásicos contienen las moléculas orgánicas distribuidas uniformemente en el líquido, que generalmente es acuoso, pero contienen asimismo preferentemente un alcohol y opcionalmente un aceite. Los gelificantes preferidos son polímeros reticulados de ácidos acrílicos (por ejemplo polímeros de tipo carbómero, tales como los carboxipolialquilenos, que se encuentran disponibles comercialmente con la marca comercial Carbopol^{TM}). Se prefieren asimismo los polímeros hidrófilos, tales como el polioxietileno, los copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno y el alcohol polivinílico; los polímeros de celulosa tales como la hidroxipropilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y la metilcelulosa; gomas, tales como la goma de xantana y la goma de tragacanto; el alginato sódico; y la gelatina. Se pueden añadir dispersantes tales como el alcohol o la glicerina en la preparación del gel. El gelificante se puede dispersar troceando finamente y/o mezclando.
Un procedimiento adicional de administración de los compuestos de la presente invención se refiere a la administración transdérmica. Las formulaciones transdérmicas normales comprenden vectores convencionales acuosos y no acuosos, tales como pomadas, aceites, lociones o pastas, o se pueden presentar en forma de membranas o de parches medicinales. Una formulación permite que un compuesto de la presente invención se disperse en un parche sensible a la presión que se adhiere a la piel. Dicha formulación permite que se difunda el compuesto desde el parche hasta el paciente a través de la piel. Para una liberación constante del fármaco a través de la piel, se pueden utilizar como adhesivos sensibles a la presión el caucho natural y el silicio.
Tal como es práctica habitual, las composiciones vienen acompañadas de unas instrucciones escritas o estampadas para utilizar en el tratamiento en cuestión.
La presente invención se describirá a continuación en la presente memoria a partir de los ejemplos siguientes.
Parte experimental 1. Síntesis química Métodos
Excepto cuando se indique lo contrario, todos los reactivos iniciales se encontraban disponibles comercialmente y se utilizaron sin purificación adicional. En particular, se han utilizado las abreviaciones siguientes en las descripciones de los métodos experimentales.
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Excepto cuando se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados).
Se obtuvieron los espectros de ^{1}H-NMR con un Brucker 300 MHz. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de enlace se expresan en hercios (Hz) y los patrones de escisión se describen como (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), quint (quintuplete), m (multiplet), bs (singulete ancho). Los análisis de LC-MS se realizaron según los métodos siguientes:
Método A
Acquity UPLC de Waters, Micromass ZQ cuadrípola simple (Waters). Columna Atlantis dC18 (100 x 2,1 mm, 3 \mum);
Flujo: 0,3 ml/min índice de escisión MS: residuo/1:4;
Fase móvil: fase A = H_{2}O/CH_{3}CN (95/5, v/v) + 0,1% TFA; fase B = H_{2}O/CH_{3}CN (5/95, v/v)+0,1% TFA. 0 - 0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5 - 7 min (A: 0%, B: 100%), 7 - 8 min (A: 0%, B: 100%), 8 - 8,10 min (A: 95%, B: 5%), 8,10 - 9,50 min (A: 95%, B: 5%); longitud de onda de UV 254 nm o BPI; volumen de inyección: 5 \mul.
Método B
Acquity UPLC de Waters, Micromass ZQ cuadrípola simple (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 \mum);
Flujo: 0,4 ml/min índice de escisión MS: residuo/1:4;
Fase móvil: fase A = H_{2}O/CH_{3}CN (95/5, v/v) + 0,1% TFA; fase B = H_{2}O/CH_{3}CN (5/95, v/v)+ 0,1% TFA. 0 - 0,25 min (A: 98%, B: 2%), 0,25 - 4,0 min (A: 0%, B: 100%), 4,0 - 5,0 min (A: 0%, B: 100%), 5 - 5,10 min (A: 98%, B: 2%), 5,10 - 6 min (A: 98%, B: 2%); longitud de onda de UV 254 nm o BPI; volumen de inyección: 5 \mul.
Método C
Acquity UPLC de Waters, Micromass ZQ cuadrípola simple (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 \mum);
Flujo: 0,6 ml/min índice de escisión MS: residuo/1:4;
Fase móvil: fase A = agua/CH_{3}CN 95/5 + 0,1% TFA; fase B = agua/CH_{3}CN 5/95 + 0,1% TFA. 0 - 0,25 min (A: 98%, B: 2%), 0,25 - 3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30 - 4,00 min (A: 0%, B: 100%), 4,00 - 4,10 min (A: 98%, B: 2%); 4,10 - 5,00 min (A: 98%, B: 2%) longitud de onda de detección de UV 254 nm o BPI; volumen de inyección: 5 \mul.
Método D
Acquity UPLC de Waters, Micromass ZQ cuadrípola simple (Waters). Columna Ascentis (100 x 2,1 mm, 3 \mum);
Flujo: 0,3 ml/min índice de escisión MS: residuo/1:4;
Fase móvil: fase A = agua/CH_{3}CN 95/5 + 0,1% TFA; fase B = agua/CH_{3}CN 5/95 + 0,1% TFA. 0 - 0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5 - 7 min (A: 0%, B: 100%), 7,00 - 8,00 min (A: 0%, B: 100%), 8,00 - 8,10 min (A: 95%, B: 5%); 8,10 - 9,50 min (A: 95%, B: 5%) longitud de onda de detección de UV 254 nm o BPI; volumen de inyección: 5 \mul.
Método E
Acquity UPLC de Waters, Micromass ZQ cuadrípola simple (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 \mum);
Flujo: 0,6 ml/min índice de escisión MS: residuo/1:4;
Fase móvil: fase A = agua/CH_{3}CN 95/5 + 0,1% TFA; fase B = agua/CH_{3}CN 5/95 + 0,1% TFA. 0 - 0,5 min (A: 98%, B: 2%), 0,5 - 6 min (A: 0%, B: 100%), 6,00 - 7,00 min (A: 0%, B: 100%), 7,00 - 7,10 min (A: 98%, B: 2%); 7,10 - 8,50 min (A: 98%, B: 2%) longitud de onda de detección de UV 254 nm o BPI; volumen de inyección: 5 \mul.
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Método F
Acquity UPLC de Waters, Micromass ZQ cuadrípola simple (Waters). Columna Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 \mum);
Flujo: 0,6 ml/min índice de escisión MS: residuo/1:4;
Fase móvil: fase A = agua/CH_{3}CN 95/5 + 0,1% TFA; fase B = agua/CH_{3}CN 5/95 + 0,1% TFA. 0 - 0,25 min (A: 95%, B: 5%), 0,25 - 3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30 - 4,00 min (A: 0%, B: 100%), 4,00 - 4,10 min (A: 95%, B: 5%); 4,10 - 5,00 min (A: 95%, B: 5%) longitud de onda de detección de UV 254 nm o BPI; volumen de inyección: 5 \mul.
Todos los espectros de masas se obtuvieron con el modo ESI.
Se realizó el seguimiento de las reacciones mediante cromatografía en capa fina (TLC) con placas de gel de sílice de 0,2 mm de Merck (60E-254), se visualizaron con luz UV (254 nm). Se empaquetaron las columnas cromatográficas con gel de sílice 60 de Merck (0,04 - 0,063 mm).
Ejemplo 1
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida
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Etapa A
Una mezcla de 2-fluorobenzonitrilo (2,28 g, 18,84 mmol), 1-metilpiperazina (3,14 ml, 28,26 mmol) y K_{2}CO_{3} triturado finamente (3,19 g, 23 mmol) en DMSO (50 ml) se calentó hasta 120ºC durante 24 horas.
A continuación se diluyó la mezcla con H_{2}O y se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas agrupadas se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 97:3:0,3), el producto obtenido se disolvió en DCM y se trató con HCl en Et_{2}O.
El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con DCM para obtener 3,15 g de hidrocloruro de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo.
Rendimiento = 70%.
Etapa B
Una disolución de hidrocloruro de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo (2,16 g, 9,1 mmol) en H_{2}O se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El producto obtenido (1,77 g, 8,80 mmol) se disolvió en 30 ml de tolueno y se añadió en una atmósfera de nitrógeno a una disolución de 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (8,79 ml, 26,38 mmol). La suspensión resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se acidificó con HCl al 10% y a continuación se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt, a continuación se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío hasta secarse. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 98:2:0,2) para obtener 1,62 g de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 84%.
Etapa C
Una mezcla de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (542 mg, 2,48 mmol), ácido 4-formilcinámico (438 mg, 2,48 mmol) y 1,7 M de KOH (2,92 ml) en H_{2}O (5 ml) y EtOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
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La mezcla se acidificó a continuación con HCl al 10% y el precipitado amarillo resultante se separó por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 0,93 g de hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico.
Rendimiento = 90%.
Etapa D
Una mezcla de hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (250 mg, 0,608 mmol), NH_{2}OTHP (85,4 mg, 0,73 mmol), EDC (232 mg, 1,22 mol), HOBT (164 mg, 1,22 mmol) y TEA (253 \mul, 1,82 mmol) en THF (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, a continuación, con una disolución saturada de NaCl, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta secarse.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 98:2:0,2). El producto obtenido se disolvió en DCM y se trató con HCl en Et_{2}O durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido amarillo. El sólido se separó a continuación por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 115 mg de hidrocloruro de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimiento = 44%.
LC-MS: Método A, rt = 3,34; (ES^{+}) MH^{+}: 392,2.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,90 (bs, 1H); 7,83 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,64 - 7,52 (m, 5H); 7,27 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 6,56 (d, 1H); 3,50 - 3,13 (m, 6H); 2,89 (bs, 2H); 2,66 (d, 3H).
Los compuestos de la tabla 1 se obtuvieron mediante el procedimiento descrito anteriormente (etapas A - D o C - D cuando se encontró que los productos intermedios eran disponibles comercialmente).
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TABLA 1
36
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El compuesto del Ejemplo 5 se puede preparar alternativamente mediante el procedimiento siguiente:
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Etapa A
Una mezcla de 1-(4-bromofenil)-etanona (1 g, 5,02 mmol), 4-formilcinamato de terc-butilo (1,16 g, 5,02 mmol), KOH (560 mg, 1,04 mmol) en EtOH (20 ml) y H_{2}O (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación se diluyó la mezcla con agua y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 1,7 g de terc-butilo (E)-3-{4-[(E)-3-(4-bromofenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilato como un polvo amarillo.
Rendimiento = 81%.
Etapa B
Una mezcla de (\pm)BINAP (435 mg, 0,7 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (320 mg, 0,35 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó hasta 80ºC durante 1 h en N_{2}. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron terc-butilo (E)-3-{4-[(E)-3-(4-bromofenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilato (726 mg, 1,75 mmol), 1-metilpiperidin-4-ilamina (0,200, 1,75 mmol) y NaOtBu (252 mg, 2,6 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante la noche en N_{2}, a continuación se filtró el material en suspensión (celita) y el filtrado orgánico se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 1:1). El producto resultante se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 280 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento = 32%.
Etapa C
Una mezcla de trifluoroacetato del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (126 mg, 0,25 mmol), HOBT (40 mg, 0,30 mmol), EDC (58 mg, 0,30 mmol), TEA (0,10 ml, 0,75 mmol) y NH_{2}OTHP (30 mg, 0,25 mmol) en THF (5 ml) y DMF (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. El extracto orgánico se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El producto bruto se trituró en CH_{3}CN/MeOH 9:1 y se filtró para proporcionar un polvo marrón que se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 2 h. El precipitado se separó por filtración para proporcionar 65 mg de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida como su sal del hidrocloruro.
Rendimiento = 60%.
LC-MS: Método C, rt = 1,29; (ES^{+}) MH^{+}: 406,24.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,42 (bs, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 7,90 (d, 1 H), 7,87 (m, 2 H), 7,56 - 7,70 (m, 3 H), 7,48 (d, 1 H), 6,70 (m, 2 H), 6,56 (d, 1 H), 3,56 - 3,69 (m, 1 H), 3,36 - 3,53 (m, 2 H), 2,92 - 3,33 (m, 2 H), 2,74 (d, 3 H), 2,00 - 2,19 (m, 2 H), 1,67 - 1,94 (m, 2 H).
Ejemplo 7
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida
39
Etapa A
Se añadió 1-metil piperazina (805 \mul, 7,6 mmol) a una disolución de 4-(bromometil)benzonitrilo (1 g, 5,1 mmol) y TEA (1,4 ml, 10,2 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
La disolución se diluyó a continuación con DCM, se lavó con una disolución de NaHCO_{3} al 5% y a continuación con H_{2}O. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta secarse para proporcionar 0,73 g de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo como un sólido blanco.
Rendimiento = 67%.
Etapa B
0,73 g de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo (3,40 mmol) se disolvieron en tolueno (13 ml) y se añadieron a una disolución de 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3,4 ml, 10,2 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se acidificó con HCl al 10% y a continuación se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se lavó con AcOEt, a continuación se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío hasta secarse para obtener 0,71 g de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona como un aceite amarillo.
Rendimiento = 90%.
Etapa C
Una mezcla de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona (392 mg, 1,69 mmol), ácido 4-formilcinámico (300 mg, 1,69 mmol) y 1,7 M de KOH (2,0 ml, 3,4 mmol) en H_{2}O (5 ml) y EtOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se acidificó a continuación con HCl al 10% y el precipitado amarillo resultante se separó por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 542 mg de dihidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico.
Rendimiento = 69%.
Etapa D
Una mezcla de dihidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (542 mg, 1,17 mmol), NH_{2}OTHP (164 mg, 1,4 mmol), EDC (447 mg, 2,34 mol), HOBT (316 mg, 2,34 mmol) y TEA (488 \mul, 3,51 mmol) en THF (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, a continuación, con una disolución saturada de NaCl, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta secarse.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 98:2:0,2). El producto obtenido se disolvió en DCM y se trató con HCl en Et_{2}O durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido amarillo. El sólido se separó a continuación por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 300 mg de dihidrocloruro de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimiento = 53%.
LC-MS: Método A, rt = 3,02; (ES^{+}) MH^{+}: 406,2.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 11,74 (bs, 1H); 10,12 (bs, 1H); 8,23 (d, 2H); 7,99 (d, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 7,77 (d, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,49 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 4,45 (d, 2H); 3,70 - 3,17 (m, 8H); 2,81 (s, 3H).
Los compuestos de la Tabla 2 se obtuvieron mediante el procedimiento descrito anteriormente.
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TABLA 2
40 
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Ejemplo 10
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida 
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42 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Una mezcla de hidrocloruro de 4-fenilpiperidina (1,23 g, 6,2 mmol), formaldehído (36,5% en H_{2}O, 0,702 ml, 9,3 mmol), NaBH(OAc)_{3} (2,63 g, 12,42 mmol) y AcOH (0,71 ml, 12,42 mmol) en DCM (30 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se desplazó a continuación a unas condiciones alcalinas con una disolución de NaHCO_{3} al 5% y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas agrupadas se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta secarse. El residuo se disolvió en DCM y se trató con HCl en Et_{2}O observándose la precipitación de un sólido blanco. El sólido se separó por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 1 g de hidrocloruro de 1-metil-4-fenilpiperidina como un sólido blanco.
Rendimiento = 77%.
Etapa B
Se añadieron cloruro de acetilo (0,634 ml, 8,92 mmol) y AlCl_{3} (991 mg, 7,43 mmol) a una disolución de hidrocloruro de 1-metil-4-fenilpiperidina (786 mg, 3,7 mmol) en DCM (16 ml). La mezcla resultante se calentó hasta el reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas durante las que se añadieron además 0,53 ml de cloruro de acetilo y 991 mg de AlCl_{3}.
La reacción se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y se enfrió lentamente con H_{2}O. La mezcla se desplazó a unas condiciones alcalinas con una disolución de K_{2}CO_{3} al 5% y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta secarse.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 98:2:0,2).
El aceite resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl en Et_{2}O observándose la precipitación de un sólido blanco. El sólido se filtró a través de un embudo de Buchner para proporcionar 873 mg de hidrocloruro de 1-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-etanona como un sólido blanco.
Rendimiento = 93%.
Etapa C
Una mezcla de hidrocloruro de 1-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-etanona (544 mg, 2,15 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-formilcinámico (500 mg, 2,15 mmol) y 1,7 M de KOH (3,8 ml, 6,46 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Durante la reacción, se observó la formación de un precipitado. El sólido se separó a continuación por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 270 mg de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como un sólido amarillo.
Rendimiento = 29%.
Etapa D
2 ml de ácido trifluoroacético se añadieron a una disolución de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (270 mg, 0,63 mmol) en 10 ml de DCM. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a continuación hasta secarse y se obtuvieron 300 mg de trifluoroacetato del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como un sólido amarillo.
Rendimiento = 98%.
Etapa E
Una mezcla de trifluoroacetato del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (310 mg, 0,634 mmol), NH_{2}OTHP (89 mg, 0,76 mmol), EDC (242 mg, 1,268 mmol), HOBT (172 mg, 1,268 mmol) y TEA (176 \mul, 1,268 mmol) en THF (5 ml) y DMF (5 ml), se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó a continuación con agua, con una disolución saturada de NaCl y a continuación se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta
secarse.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 98:2:0.2). El producto obtenido se disolvió en DCM y se trató con HCl en Et_{2}O durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido amarillo. El sólido se separó a continuación por filtración a través de un embudo de Buchner y se purificó mediante HPLC-MS preparativa para obtener 20 mg de trifluoroacetato de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimiento = 6%.
LC-MS: Método A, rt = 3,31; (ES^{+}) MH^{+}: 391,2.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,78 (bs, 1H); 9,35 (bs, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 7,96 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 6,57 (d, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 2,93 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,15 - 1,76 (m, 4H).
Ejemplo 11
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida
43
Etapa A
Una disolución de 6-bromopiridina-3-carbaldehído (3,07 g, 16,5 mmol), ácido p-toluenosulfónico (386 mg, 2,02 mmol) y trimetilortoformato (1,97 ml, 18 mmol) en MeOH (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se desplazó a continuación a unas condiciones alcalinas con una disolución de NaHCO_{3} al 5% y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas agrupadas se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta secarse para proporcionar 3,66 g de 2-bromo-5-dimetoximetilpiridina como un aceite amarillo pálido.
Rendimiento = 95%.
Etapa B
Una disolución de 2,5 M de BuLi en hexano (7,6 ml) se añadió gota a gota, en una atmósfera de N_{2}, a una disolución de 2-bromo-5-dimetoximetilpiridina (3,66 g, 15,84 mmol) en THF (60 ml) a -70ºC. Después de 15 minutos, se añadió DMF (1,82 ml, 23.5 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -70ºC y a continuación se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta secarse al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (éter de petróleo:AcOEt 7:3) para obtener 1.54 g de 5-dimetoximetilpiridina-2-carbaldehído como un aceite amarillo.
Rendimiento = 54%.
Etapa C
Una disolución de 5-dimetoximetilpiridina-2-carbaldehído (1,54 g, 8,50 mmol) en 20 ml de THF se añadió gota a gota en nitrógeno a una mezcla de dietilfosfonoacetato de terc-butilo (2,36 g, 9,36 mmol) y NaH (60%, 442 mg, 11,06 mmol) en THF (20 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se diluyó lentamente con H_{2}O y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas agrupadas se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta secarse. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (éter de petróleo:AcOEt 92:8) para obtener 1,76 g de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-dimetoximetilpiridin-2-il)-acrílico como un aceite amarillo pálido.
Rendimiento = 74%.
Etapa D
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-dimetoximetilpiridin-2-il)-acrílico (1,76 mg, 6,30 mmol) en THF (30 ml) y 1 M de HCl (25 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, a continuación se desplazó a unas condiciones alcalinas con una disolución de NaHCO_{3} al 5% y se extrajo dos veces con Et_{2}O. Las fases orgánicas agrupadas se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío hasta secarse para proporcionar 1,45 g de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico como un sólido blanco.
Rendimiento = 98%.
Etapa E
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (261 mg, 1,12 mmol), 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (246 mg, 1,2 mmol) y KOH (125 mg, 2,24 mmol) en 10 ml de EtOH se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, observándose la formación de un precipitado. El sólido se separó a continuación por filtración a través de un embudo de Buchner para obtener 222 mg de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico.
Rendimiento = 45%.
Etapa F
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (222 mg, 0,513 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
El disolvente se evaporó al vacío hasta secarse para proporcionar 330 mg de bis-trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico.
Rendimiento = > 99%.
Etapa G
Una mezcla de bis-trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (330 mg, 0,54 mmol), NH_{2}OTHP (78 mg, 0,67 mmol), EDC (155 mg, 0,81 mmol), HOBT (109 mg, 0,80 mmol) y TEA (280 \mul, 2 mmol) en THF (5 ml) y DMF (5 ml), se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, a continuación, con una disolución saturada de NaCl, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta secarse.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 96:4:0,2). El producto obtenido se disolvió en DCM y se trató con HCl en Et_{2}O durante 1 hora para obtener la precipitación de un sólido de color marrón oscuro. El sólido se separó a continuación por filtración a través de un embudo de Buchner, se lavó con DCM para obtener 156 mg de dihidrocloruro de (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida.
Rendimiento = 62%.
LC-MS: Método B, rt = 1,36; (ES^{+}) MH^{+}: 393,3.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 11,38 (bs, 1H); 9,09 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,19 - 8,09 (m, 3H); 7,81 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,07 (d, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,80 (d,
3H).
Ejemplo 12
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
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Etapa A
Se añadieron isobutilaldehído (0,230 ml, 2,94 mmol) y Na(CH_{3}CO_{2})_{3}BH (620 mg, 2,94 mmol) a 5ºC a una disolución de 4-piperazinoacetofenona (500 mg, 2,45 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente.
La mezcla a continuación se concentró al vacío, se desplazó a unas condiciones alcalinas con una disolución de NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta secarse.
El producto bruto se trituró en éter isopropílico, se separó por filtración y a continuación se secó en la estufa para obtener 1-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 80%.
Etapa B
Una mezcla de 1-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (520 mg, 2 mmol), ácido 4-formilcinámico (360 mg, 2 mmol) y 1,7 M de KOH (2,5 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
El producto se separó por filtración y se secó en la estufa para proporcionar 450 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como una sal potásica.
Rendimiento = 50%.
Etapa C
Una mezcla de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como sal potásica (450 mg, 1 mmol), NH_{2}OTHP (117 mg, 1 mmol), EDC (230 mg, 1,2 mmol), HOBT (160 mg, 1,2 mmol) y TEA (0,420 ml, 3 mmol) en THF (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, a continuación, con una disolución saturada de NaCl, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (DCM:MeOH:NH_{3} 98:2:0.2). El producto se disolvió a continuación en DCM y se añadieron algunas gotas de HCl en éter. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró a continuación y se trituró en acetonitrilo para obtener 300 mg de hidrocloruro de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimiento = 64%.
LC-MS: Método B, rt = 2,24; (ES^{+}) MH^{+}: 434,5.
^{1}H-NMR (DMSO-d6) \delta: 10,83 (bs, 1H); 10,49 (bs, 1H); 8,12 (d, 2H); 7,97 (d, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 6,59 (d, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,62 - 3,44 (m, 4H); 3,12 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 1,02 (d, 6H).
Los compuestos de la Tabla 3 se obtuvieron mediante el procedimiento descrito anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
45 
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Ejemplo 15
(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-acrilamida
46
Etapa A
Una disolución de 4-piperazinoacetofenona (2 g, 9,8 mmol), ácido 4-formilcinámico (1,72, 9,8 mmol) y 1,7 M de KOH (10 ml) en EtOH (20 ml) y H_{2}O (5 ml) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
A continuación se añadió HCl al 10% (30 ml) a la mezcla y el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para obtener 
\hbox{3,8 g de ácido
(E)-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propenil]-fenilo}-acrílico
 como hidrocloruro.}
Rendimiento = 97%.
Etapa B
Una mezcla de hidrocloruro del ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrílico (550 mg, 1,38 mmol), anhídrido de BOC (361 mg, 1,65 mmol) y trietilamina (0,390 ml, 2,8 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y H_{2}O (5 ml) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se trituró en éter diisopropílico. El sólido se separó a continuación por filtración y se secó en la estufa para obtener 638 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-carboxivinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-1-carboxílico.
Rendimiento = cuantitativo.
Etapa C
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-carboxivinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-1-carboxílico (460 mg, 1 mmol), NH_{2}OTHP (117 mg, 1 mmol), EDC (230 mg, 1,2 mmol), HOBT (160 mg, 1,2 mmol) y TEA (0,420 ml, 3 mmol) en THF (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, a continuación, con una disolución saturada de NaCl, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta secarse.
El producto bruto se disolvió a continuación en DCM y se añadieron algunas gotas de HCl en éter a la disolución. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se separó a continuación por filtración para obtener 180 mg de hidrocloruro de (E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propenil]-fenil}-acrilamida.
Rendimiento = 43%.
LC-MS: Método A, rt = 3,22; (ES^{+}) MH^{+}: 378,1.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,79 (bs, 1H); 9,23 (s, 2H); 8,11 (d, 2H); 7,97 (d, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,57 (d, 1H); 3,63 (m, 4H); 3,23 (m, 4H).
Preparación 1
1-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-etanona
47
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,27 g, 7,35 mmol) a una mezcla agitada de 1-(4-hidroxi-fenil)-etanona (1 g, 7,35 mmol), 1-metilpiperidin-4-ol (845 mg, 7,35 mmol) y PPh_{3} (1,92 g, 7,35 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC. La disolución marrón resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y a continuación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se distribuyó entre agua y AcOEt y la fase orgánica se extrajo con 1 M HCl. La fase acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con AcOEt.
La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 351 mg de 1-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 20%.
Preparación 2
1-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona
48
Etapa A
Se disolvió 1-metilpiperidin-4-ona (500 mg, 4,42 mmol) en THF (10 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada del éster dietílico del ácido (4-cianobencil)-fosfónico (1,12 g, 4,42 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite, 212 mg, 5,30 mmol) en THF (10 ml) en N_{2}. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,2). Las fracciones recogidas proporcionaron 392 mg de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenemetil)-benzonitrilo como un aceite amarillo.
Rendimiento = 42%.
Etapa B
Una disolución de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenemetil)-benzonitrilo (392 mg, 1,85 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de MeMgBr (3 M en Et_{2}O, 1,85 ml, 5,54 mmol) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de N_{2}.
La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 1 h y a continuación se trató con HCl al 10% y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó con AcOEt y a continuación se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH. El material en suspensión resultante se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para proporcionar 401 mg de 1-[4-(1-metilpiperidin-4-ilidenemetil)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 94%.
Etapa C
La 1-[4-(1-metilpiperidin-4-ilidenemetil)-fenil]-etanona (401 mg, 1,75 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y 5% Pd/C (40 mg) se añadió a la disolución resultante. La mezcla se sometió a hidrogenación en un dispositivo de Parr a 40 psi durante 2 h. El catalizador se filtró a continuación y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió con DCM y se trató con HCl/Et_{2}O hasta alcanzar un valor de pH de 1. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite que se dejó cristalizar. El sólido se trituró en Et_{2}O y se filtró para obtener 426 mg de 1-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona como su sal del hidrocloruro.
Rendimiento = 91%.
Preparación 3
1-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona
49 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (1,12 g, 9,25 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (1,58 g, 13,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,20 g, 23,12 mmol) en DMSO (50 ml) se agitó a 130ºC durante 24 h. La mezcla se distribuyó a continuación entre agua y AcOEt y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó a continuación en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se recogió con Et_{2}O, se trató con HCl/Et_{2}O y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 2,2 g de hidrocloruro de 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benzonitrilo como un polvo amarillo.
Rendimiento = 94%.
Etapa B
El hidrocloruro de 4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benzonitrilo (1 g, 3,97 mmol) se disolvió en DCM (25 ml) y TEA (1,1 ml, 7,94 mmol). Se añadieron NaBH_{3}CN (374 mg, 5,96 mmol) y CH_{2}O (37% de disolución en agua, 0,446 ml, 5,96 mmol) a la disolución resultante. El material en suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se añadieron además CH_{2}O (0,297 ml, 3,97 mmol) y NaBH_{3}CN (249 mg, 3,97 mmol). El material en suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se desplazó a unas condiciones alcalinas con NaHCO_{3} al 5% y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas recogidas se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. El aceite resultante se recogió con DCM y se trató con HCl/Et_{2}O. El precipitado se filtró y se lavó con éter diisopropílico para proporcionar 1 g de hidrocloruro de 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benzonitrilo.
Rendimiento = 95%.
Etapa C
Una disolución de 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benzonitrilo (506 mg, 2,21 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de MeMgBr (3 M en Et2O, 2,2 ml, 6,63 mmol) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de N_{2}.
La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 4 h, a continuación se trató con HCl al 10% y se calentó hasta 80ºC durante 1 h. Se separaron las fases y la capa acuosa se lavó con AcOEt y, a continuación, se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH. El material en suspensión resultante se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó en Na2SO4 y se evaporó al vacío para proporcionar 481 mg de 1-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona como un aceite amarillo.
Rendimiento = 88%.
Preparación 4
1-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona
50
Etapa A
Una mezcla de 3-cloro-5-fluorobenzonitrilo (1 g, 6,45 mmol), 1-metilpiperazina (0,715 ml, 6.45 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,64 g, 19,3 mmol) en DMF (5 ml) se calentó hasta 140ºC durante 40 min en un equipo de microondas. El material en suspensión resultante se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1 g de 3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo. La mezcla bruta de la reacción se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Etapa B
Una disolución de 3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo (1 g, mezcla bruta de la etapa A) en tolueno (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de MeMgBr (3 M en Et_{2}O, 4,25 ml, 12,7 mmol) en tolueno (5 ml) en N_{2}.
La mezcla resultante se calentó hasta 100ºC durante 6 h, a continuación se enfrió hasta 0ºC y se trató con HCl al 10%. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se separaron las fases y la capa acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/éter de petróleo 9:1) para proporcionar 250 mg de 1-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona como un aceite amarillo.
Preparación 5
Éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetrahidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenilo}-acriloil)-bencilo
51
Etapa A
Una mezcla de 1-(4-hidroximetilfenil)-etanona (1 g, 6,67 mmol), ácido 4-formilcinámico (1,17 g, 6,67 mmol) y 1,7 M de KOH (5,89 ml) en EtOH (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOH para proporcionar 1,39 g de ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrílico como su sal potásica.
Rendimiento = 60%.
Etapa B
Una mezcla de la sal potásica de ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrílico (1,39 g, 4,01 mmol), EDC (1,53 g, 8,03 mmol), HOBT (1,08 g, 8,03 mmol), TEA (1.11 ml, 8,03 mmol), NH_{2}OTHP (939 mg, 8,03 mmol) en THF (20 ml) y DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El sólido resultante se trituró con éter diisopropílico y se filtró para proporcionar 1,15 g de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida.
Rendimiento = 70%.
Etapa C
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (388 mg, 3,39 mmol) a una disolución agitada de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida (1,15 g, 2,82 mmol) y TEA (1,18 ml, 8,46 mmol) en DCM (20 ml) y DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (258 mg, 2,25 mmol) y TEA (0,393 ml, 2,82 mmol). Tras agitar durante 1 h adicional la disolución se diluyó con agua y se desplazó a unas condiciones alcalinas con NaHCO_{3} al 5%. El material en suspensión resultante se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 1:1) para proporcionar 277 mg del compuesto del título y 423 mg de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida.
Preparación 6
1-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-etanona
52
Etapa A
Una disolución de BOC_{2}O (1,05 g, 4,8 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (500 mg, 4,38 mmol) y TEA (1,22 ml, 8,75 mmol) en DCM (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, el disolvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre agua y Et_{2}O. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4}, se evaporó al vacío y la mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97:3:0,1) para proporcionar 840 mg del éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico como un aceite amarillo.
Rendimiento = 89%.
Etapa B
Se añadió cloruro de acetilo (0,216 ml, 3,04 mmol) a una disolución agitada de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico (500 mg, 2,34 mmol) y TEA (0,49 ml, 3,51 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se evaporó el disolvente y el residuo se distribuyó entre Et_{2}O y ácido cítrico al 5%. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para proporcionar 545 mg de éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico como un aceite incoloro.
Rendimiento = 90%.
Etapa C
El éster terc-butílico del ácido (3S, 5R)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico (450 mg, 1,75 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se acidificó con HCl/Et_{2}O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. El sólido resultante se filtró para proporcionar 190 mg de hidrocloruro de 1-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-etanona. El agua de cristalización se trató con HCl/Et_{2}O durante 4 h y el sólido resultante se filtró para proporcionar 43 mg adicionales del compuesto del título como sal clorhídrica.
Rendimiento = 69%.
Preparación 7
Éster del ácido metanosulfónico 3-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetrahidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenilo}-acriloil)-bencilo
53
Etapa A
Una mezcla de 3-acetil-benzaldehído (850 mg, 5,74 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (2,44 g, 11,48 mmol) en tolueno (15 ml) se agitó a 80ºC durante 4 h. La disolución resultante se desplazó a unas condiciones alcalinas con NaOH 2 N y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para proporcionar 850 mg de mezcla bruta de 1-(3-hidroximetilfenil)-etanona como un aceite amarillo pálido.
Etapa B
Una mezcla de 1-(3-hidroximetilfenil)-etanona (810 mg), ácido 4-formilcinámico (950 mg, 5,4 mmol) y 1,7 M de KOH (6,4 ml) en EtOH (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOH para proporcionar 1,25 g de ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrílico como su sal potásica.
Etapa C
Una mezcla de la sal potásica del ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrílico (1,25 g, 3,6 mmol), EDC (828 mg, 4,32 mmol), HOBT (584 mg, 4,32 mmol), TEA (1,0 ml, 7,2 mmol), NH_{2}OTHP (421 mg, 3,60 mmol) en THF (20 ml) y DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 2:8) para proporcionar 1,2 g de (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida como un polvo amarillo.
Rendimiento = 81%.
Etapa D
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,41 ml, 5,3 mmol) a una disolución agitada de (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida (1,08 g, 2,68 mmol) y TEA (1,47 ml, 10,6 mmol) en DCM (18 ml) y DMF (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se desplazó a unas condiciones alcalinas con NaHCO_{3} al 5%. El material en suspensión resultante se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 1:1) para proporcionar 600 mg de una mezcla del compuesto del título y (E)-3-{4-[(E)-3-(3-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida como producto principal.
Preparación 8
1-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona
54
Etapa A
Se cargó un tubo para MO secado en la estufa con Pd_{2}(dba)_{3} (592 mg, 0,65 mmol), K_{3}PO_{4} (1,92 g, 9,06 mmol) y (2'-diciclohexilfosfanilbifenil-2-il)-dimetilamina (127 mg, 0,32 mmol). Se limpió el tubo y se rellenó con N_{2} y a continuación se añadieron 1-(3-cloro-fenil)-etanona (1 g, 6,47 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (886 mg, 7,76 mmol) y DME (10 ml). La mezcla se calentó en un equipo de MO durante 4 h a 100ºC y a continuación se añadieron además Pd_{2}(dba)_{3} (592 mg, 0,65 mmol) y (2'-diciclohexilfosfanilbifenil-2-il)-dimetilamina (127 mg, 0,32 mmol). La mezcla de la reacción se calentó hasta 100ºC durante 10 h adicionales y a continuación el sólido se separó por filtración sobre un soporte de celita. El filtrado se diluyó con AcOEt y se extrajo con 1 M de HCl. La fase acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/MeOH 8:2) para proporcionar 226 mg de 1-[3-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 15%.
Etapa B
Una mezcla de 1-[3-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (226 mg, 0,974 mmol), NaBH(OAc)_{3} (309 mg, 1,46 mmol) y CH_{2}O (37% de disolución en agua, 0,087 ml, 1,17 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución resultante se diluyó con agua, se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante un cartucho de SCX (eluyente: MeOH y a continuación NH_{4}OH al 3% en MeOH) para proporcionar 188 mg de 1-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 78%.
Preparación 9
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-acetilfenil)-piperazin-1-carboxílico
55
Una mezcla de 1-(4-piperazin-1-ilfenil)-etanona (513 mg, 2,51 mmol), BOC_{2}O (820 mg, 3,76 mmol) y TEA (0,698 ml, 5,02 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución resultante se concentró al vacío y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4}, se evaporó al vacío y la mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt) para proporcionar 701 mg del éster terc-butílico del ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico.
Rendimiento = 92%.
Preparación 10
1-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Una mezcla de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (500 mg, 3,21 mmol), K_{2}CO_{3} (1,32 g, 9,64 mmol) y 1-metilpiperazina (482 mg, 4,81 mmol) en DMSO (6,4 ml) se agitó a 100ºC durante 6 h y a continuación se distribuyó entre agua y Et_{2}O. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98:2:0,1) para proporcionar 660 mg de 5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo.
Rendimiento = 87%.
Etapa B
Una disolución de 5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo (660 mg, 2,80 mmol) en tolueno seco (6 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de MeMgBr (3 M en Et_{2}O, 2,8 ml, 8,42 mmol) en una atmósfera de N_{2}.
La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 4 h, a continuación se trató con HCl al 10% hasta alcanzar un valor de pH de 1 y se extrajo con AcOEt. Las fases se separaron y la capa acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con Na_{2}CO_{3} y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para proporcionar 570 mg de 1-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona como un polvo amarillo.
Rendimiento = 81%.
Preparación 11
1-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona
57
Una mezcla de 2-acetil-benzaldehído (1 g, 6,75 mmol), N-metilpiperazina (878 mg, 8,76 mmol) y NaBH(OAc)_{3}
(2,14 g, 10,12 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se añadió ácido acético (526 mg, 8,76 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con DCM y se lavó con 1 M de Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,2) para proporcionar 1,06 g de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 67%.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Preparación 12
4-(4-acetilbencil)-piperazin-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido
58
Etapa A
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,335 ml, 5,05 mmol) gota a gota a una disolución agitada de 1-(4-hidroximetilfenil)-etanona (500 mg, 3,37 mmol) y TEA (0,928 ml, 6,74 mmol) en DCM (25 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se distribuyó entre agua y Et_{2}O y la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para proporcionar 580 mg de una mezcla 1:1 de 1-(4-metanosulfonilmetilfenil)-etanona y 1-(4-clorometilfenil)-etanona, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Etapa B
Se añadió N-Boc piperazina (485 mg, 2,61 mmol) a una disolución agitada de una mezcla de 1-(4-metanosulfonilmetilfenil)-etanona, 1-(4-clorometilfenil)-etanona (obtenida en la etapa A, 580 mg) y TEA (0,522 ml, 3,75 mmol) en CH_{3}CN (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se añadieron además TEA (0,250 ml, 1,80 mmol) y N-Boc piperazina (100 mg, 0,53 mmol). Después de 4 h, la disolución se distribuyó entre agua y AcOEt, la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 7:3 a 6:4) para proporcionar 700 mg del éster terc-butílico del ácido 4-(4-acetilbencil)-piperazin-1-carboxílico.
Preparación 13
1-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]etanona
59
Etapa A
Una mezcla de 2-cloro-5-fluorobenzonitrilo (1 g, 6,43 mmol), K_{2}CO_{3} (2.66 g, 19.3 mmol) y 1-metilpiperazina (1,02 g, 10,26 mmol) en DMSO (14 ml) se agitó a 100ºC durante la noche y a continuación se añadió además 1-metilpiperazina (1,02 g, 10,26 mmol). La mezcla se agitó a 100ºC durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y Et_{2}O. La fase orgánica se extrajo con 1 M de HCl y la capa acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para proporcionar 1 g de 2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo.
Rendimiento = 66%.
Etapa B
Una disolución de 2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo (1 g, 4,24 mmol) en tolueno seco (12 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de MeMgBr (3 M en Et_{2}O, 4,24 ml, 12,73 mmol) en tolueno seco (8 ml) en una atmósfera de N_{2}.
La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 4 h, y a continuación se acidificó con HCl al 10%. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se separó. La fase acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para proporcionar 1,02 g de 1-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 94%.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
1-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona
60
Etapa A
Una mezcla de 3-formilbenzonitrilo (1,5 g, 11,45 mmol), N-metilpiperazina (1,49 g, 14,9 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (3,63 g, 17,18 mmol) en DCM (75 ml) y CH_{3}COOH (0,851 ml, 14,9 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con DCM y se lavó con 1 M de Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97:3:0,5) para proporcionar 1,7 g de 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo.
Rendimiento = 70%.
Etapa B
Una disolución de 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo (1,7 g, 7,91 mmol) en tolueno seco (20 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de MeMgBr (3 M en Et_{2}O, 7,91 ml, 23,72 mmol) en una atmósfera de N_{2} a 0ºC.
La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 6 h y a continuación se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El material en suspensión resultante se trató con HCl al 10% y hielo durante 1 h y se desplazó a unas condiciones alcalinas con 1 M de NaOH y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH desde 97:3:0,1 a 95:5:0,2) para proporcionar 1,69 g de 1-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 92%.
Ejemplo 16
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
61
Etapa A
Se añadió cloruro de benzoilo (0,341 ml, 2,94 mmol) gota a gota a una mezcla agitada de 1-(4-piperazin-1-ilfenil)-etanona (500 mg, 2,45 mmol) y TEA (0,681 ml, 4,9 mmol) en DCM (25 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con DCM y se lavó con agua, con NaHCO_{3} (5% en H_{2}O) y por último con ácido cítrico (20% en H_{2}O). La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El sólido resultante se trituró con éter diisopropílico y se filtró para proporcionar 687 mg de 1-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 91%.
Etapa B
Se disolvió 1-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (500 mg, 1,62 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y se añadió a una disolución agitada de ácido 4-formilcinámico (286 mg, 1,62 mmol) y 1,7 M de KOH (1.9 ml) en EtOH (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se calentó hasta 40ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a continuación con HCl al 10%, y el precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOH. El sólido verde resultante se secó al vacío para proporcionar 240 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como su sal del hidrocloruro.
Rendimiento = 30%.
Etapa C
Una mezcla de hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (200 mg, 0,398 mmol), HOBT (107,4 mg, 0,796 mmol), EDC (152 mg, 0,796 mmol), TEA (0,111 ml, 0,796 mmol) y NH_{2}OTHP (56 mg, 0,477 mmol) en THF (5 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98:2) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 2 h. El precipitado se filtró proporcionando 115 mg de (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida como su sal del hidrocloruro.
Rendimiento = 56%.
LC-MS: Método C, rt = 1,94; (ES^{+}) MH^{+}: 482,1.
'^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, +TFA) \delta (ppm): 8,08 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,33-7,57 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,41 - 3,72 (m, 8H).
Ejemplo 17
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
62
Etapa A
Una mezcla de 1-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 etapa A, 533 mg, 2,16 mmol), ácido 4-formilcinámico (381 mg, 2,16 mmol) y 1,7 M de KOH (2,54 ml) en EtOH (15 ml) y agua (3 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró para obtener 260 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como su sal potásica. El agua de cristalización se acidificó con HCl al 10% y el precipitado verde resultante se filtró para proporcionar 240 mg de hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico. La mezcla de ambos, la sal potásica y la sal clorhídrica, se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Etapa B
Se disolvió ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (una mezcla de sal potásica y sal clorhídrica, 200 mg) en THF (5 ml), DMF (5 ml) y TEA (0,126 ml, 0,908 mmol), a continuación HOBT (122 mg, 0,908 mmol), EDC (173 mg, 0,908 mmol) y NH_{2}OTHP (63,7 mg, 0,545 mmol) se añadieron a la disolución resultante. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96:4:0.2). El producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de H_{2}O/CH_{3}CN/DMSO para proporcionar 20 mg de hidrocloruro de (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida.
LC-MS: Método E, rt = 1,54; (ES^{+}) MH^{+}: 420,2.
'^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,77 (bs, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 3,56 - 3,67 (m, 4H), 3,43 - 3,46 (m, 2H), 3,36-3,41 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 18
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Se disolvió 1-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (obtenido siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 16 etapa A, 500 mg, 1,77 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y se añadió a una disolución agitada de ácido 4-formilcinámico (312 mg, 1.77 mmol) y 1,7 M de KOH (2 ml) en EtOH (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se calentó hasta 40ºC durante 6 h. El precipitado resultante se filtró para proporcionar 470 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como su sal potásica.
Rendimiento = 55%.
Etapa B
Se disolvió la sal potásica del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (190 mg, 0,398 mmol) en THF (5 ml), DMF (5 ml) y TEA (0,111 ml, 0,796 mmol). Se añadieron HOBT (107,4 mg, 0,796 mmol), EDC (152 mg, 0,796 mmol) y NH_{2}OTHP (56 mg, 0,477 mmol) a la disolución resultante. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98:2). El producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 2 h. El precipitado se filtró y se lavó con DCM para proporcionar 20 mg de hidrocloruro de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimiento = 11%.
LC-MS: Método C, rt = 1,75; (ES^{+}) MH^{+}: 456,0.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,09 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 3,48 - 3,55 (m, 4H), 3,20 - 3,31 (m, 4H), 2,92 (s, 3H).
Ejemplo 19
Dimetilamida del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico
65
El producto se obtuvo partiendo de la dimetilamida del ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (obtenida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 etapa A) y ácido 4-formilcinámico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 17 etapas A y B. El compuesto del título se obtuvo como su sal del hidrocloruro.
LC-MS: Método C, rt = 2,62; (ES^{+}) MH^{+}: 449,1.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,07 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 3,37 - 3,47 (m, 4H), 3,20 - 3,33 (m, 4H), 2,79 (s, 6H).
Ejemplo 20
Amida del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico
66
Etapa A
Se disolvió 1-(4-piperazin-1-ilfenil)-etanona (500 mg, 2,45 mmol) en DCM (20 ml) y NaOCN (318,6 mg, 4,90 mmol) y AcOH (0,28 ml, 4,90 mmol) se añadieron a la disolución resultante. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 h y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con DCM y agua para proporcionar 675 mg de la amida del ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (el compuesto bruto se utilizó sin purificación adicional alguna en la siguiente etapa).
Etapa B
Una mezcla de la amida del ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (mezcla bruta de la etapa A, 300 mg), ácido 4-formilcinámico (214 mg, 1,21 mmol) y 1,7 M de KOH (1,42 ml) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se calentó hasta 50ºC durante 8 h. Tras agitar a temperatura ambiente durante 72 h adicionales la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 4 h a continuación se enfrió con HCl al 10%. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con MeOH para proporcionar 316 mg de hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico.
Etapa C
El hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (316 mg, 0,716 mmol) se suspendió en DMF (5 ml). Se añadieron HOBT (193 mg, 1,43 mmol), EDC (273 mg, 1,43 mmol), TEA (0.200 ml, 1,43 mmol) y NH_{2}OTHP (100 mg, 0,86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt caliente. El extracto orgánico se secó en Na_{2}SO_{4}, se evaporó al vacío y el producto bruto se cristalizó a partir de DCM/Et_{2}O. El sólido resultante se suspendió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se separó por filtración, proporcionando 103 mg de amida del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico como su sal del hidrocloruro.
Rendimiento = 31%.
LC-MS: Método C, rt = 1,44; (ES^{+}) MH^{+}: 421,06.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA) \delta (ppm): 8,06 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 3,43 - 3,51 (m, 4H), 3,32 - 3,42 (m, 4H).
Ejemplo 21
Éster etílico del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico
67
El producto se obtuvo partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (obtenido siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 16 etapa A) y el ácido 4-formilcinámico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 16, etapas B y C. El compuesto del título se obtuvo como su sal del hidrocloruro.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
LC-MS: Método C, rt = 1,99; (ES^{+}) MH^{+}: 450,1.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,07 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 4H), 3,36 - 3,46 (m, 4H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 22
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida
68
El producto se obtuvo partiendo de la 1-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-etanona (preparada tal como se ha descrito en la Preparación 1) y el ácido 4-formilcinámico, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 1 (etapas C y D). El compuesto del título se purificó mediante LC-MS preparativa y se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
LC-MS: Método C, rt = 1,74; (ES^{+}) MH^{+}: 407,4.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,47 (bs, 1H), 9,30 (bs, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,80-7,91 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 4,68 - 4,98 (m, 1H), 2,96 - 3,57 (m, 6H), 2,86 (s, 3H), 1,97 - 2,26 (m, 2H).
Ejemplo 23
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida
69
Etapa A
Una mezcla de hidrocloruro de 1-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona (preparado tal como se ha descrito en la Preparación 2, 426 mg, 1,59 mmol), ácido 4-formilcinámico (280 mg, 1,59 mmol) y 1,7 de M KOH (2,8 ml) en EtOH (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl al 10% y el precipitado resultante se separó por filtración para proporcionar 388 mg de hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico.
Rendimiento = 57%.
Etapa B
Se disolvió el hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (160 mg, 0,376) en THF (5 ml), y a continuación HOBT (66,5 mg, 0,493 mmol), EDC (94,6 mg, 0,493 mmol), TEA (0,171 ml, 1,233 mmol) y NH_{2}OTHP (47,6 mg, 0,411 mmol) se añadieron a la disolución resultante. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. Los extractos orgánicos se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et2O durante 2 h. El precipitado se separó por filtración para proporcionar 90 mg de hidrocloruro de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimiento = 54%.
LC-MS: Método C, rt = 1,45; (ES^{+}) MH^{+}: 405,2.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA) \delta (ppm): 9,72 (bs, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 3,29 - 3,44 (m, 2H), 2,72 - 2,94 (m, 2H), 2,70 (d, 3H), 2,65 (d, 2H), 1,66 - 1,95 (m, 3H), 1,33 - 1,64 (m, 2H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida
70
El producto se obtuvo partiendo de la 1-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (preparado tal como se ha descrito en la Preparación 3) y el ácido 4-formilcinámico, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 1 (etapa C y D). El compuesto del título se obtuvo como su sal del hidrocloruro.
LC-MS: Método D, rt = 3,28; (ES^{+}) MH^{+}: 420,2.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,95 (bs, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,26 - 3,49 (m, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 1,44 (d, 6H).
Ejemplo 25
(E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
71
Etapa A
Una mezcla de 1-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (preparado tal como se ha descrito en la Preparación 4, 300 mg, 1,19 mmol), KOH (133 mg, 2,38 mmol) y éster terc-butílico del ácido (E)-3-(4-formilfenil)-acrílico (276 mg, 1,19 mmol) en EtOH (10 ml) y H_{2}O (2 ml) se agitó a -20ºC durante 1 h y a continuación a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se distribuyó entre agua y AcOEt y la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/MeOH 9:1). Las fracciones recogidas se evaporaron al vacío y el polvo resultante se disolvió en DCM (5 ml) y TFA (1 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y a continuación el disolvente se eliminó para proporcionar 40 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento = 6%.
Etapa B
Se suspendió el trifluoroacetato del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (40 mg, 0,076 mmol) en THF (5 ml). Se añadieron HOBT (16 mg, 0,116 mmol), EDC (22,3 mg, 0,116 mmol), TEA (0,04 ml, 0,291 mmol) y NH_{2}OTHP (12 mg, 0,097 mmol) a la mezcla resultante. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4}, se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: AcOEt/MeOH 9:1). Las fracciones recogidas se evaporaron y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se filtró y purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 20 mg de (E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento = 48%.
LC-MS: Método C, rt = 1,57; (ES^{+}) MH^{+}: 426,31.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,79 (bs, 1H), 9,69 (bs, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 3H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,98 - 4,13 (m, 2H), 3,43 - 3,62 (m, 2H), 2,94 -3,25 (m, 4H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 26
(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-fenil}-acrilamida
72
Se añadió N-Boc-piperazina (46 mg, 0,246 mmol) a una mezcla agitada del éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetrahidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-bencilo (preparado tal como se ha descrito en la Preparación 5, 100 mg, 0,206 mmol) y TEA (0,057 ml, 0,412 mmol) en DMF (1 ml) y DCM (1 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99:1:0,2). El producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 4 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con DCM para proporcionar 42,6 mg de (E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-fenil}-acrilamida como su sal de bishidrocloruro.
Rendimiento = 44%.
LC-MS: Método C, rt = 1,16; (ES^{+}) MH^{+}: 392,19.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA) \delta (ppm): 9,52 (bs, 3H), 8,24 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,23 - 3,56 (m, 8H).
Ejemplo 27
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
73
Se añadió 1-bencilpiperazina (40 mg, 0,22 mmol) a una mezcla agitada del éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetrahidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-bencilo (preparado tal como se ha descrito en la Preparación 5, 90 mg, 0,185 mmol) y TEA (0,052 ml, 0,37 mmol) en DMF (2 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt caliente. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se trituró con éter diisopropílico/DCM, se filtró y el polvo resultante se suspendió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó con DCM para proporcionar 28,1 mg de (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida como su sal de bishidrocloruro.
Rendimiento = 27%.
LC-MS: Método C, rt = 1,41; (ES^{+}) MH^{+}: 482,19.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA 353 K) \delta (ppm): 8,13 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,68 - 7,76 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,54 - 7,60 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,08 - 3,40 (m, 8H).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 28
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
74
Se añadió (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (32 mg, 0,277 mmol) a una mezcla agitada del éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetrahidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-bencilo (preparado tal como se ha descrito en la Preparación 5, 112 mg, 0,231 mmol) y TEA (0,064 ml, 0,462 mmol) en DMF (1 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99:1:0,2). El aceite resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con DCM para proporcionar 58,6 mg de hidrocloruro de (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida.
Rendimiento = 56%.
LC-MS: Método C, rt = 1,33; (ES^{+}) MH^{+}: 421,19.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA 353 K) \delta (ppm): 8,16 (m, 2H), 7,80 - 7,92 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,90 - 4,19 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,68 (dd, 2H), 1,14 (d, 6H).
Ejemplo 29
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
75
El producto se obtuvo partiendo de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida (obtenido tal como se ha descrito en la Preparación 5) y (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 28. El compuesto del título se obtuvo como su sal de bishidrocloruro.
LC-MS: Método C, rt = 1,16 (ES^{+}) MH^{+}: 420,25.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA 353 K) \delta (ppm): 8,12 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,39 - 3,66 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 2,57 (dd, 2H), 1,27 (d, 6H).
Ejemplo 30
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
76
El producto se obtuvo partiendo de una mezcla de éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetra-
hidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-bencilo y (E)-3-{4-[(E)-3-(4-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida (ambos obtenidos tal como se ha descrito en la Preparación 5) y 1-piperazin-1-iletanona, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 28. El compuesto del título se obtuvo como su sal del hidrocloruro.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
LC-MS: Método C, rt = 1,19 (ES^{+}) MH^{+}: 434,19.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA 353 K) \delta (ppm): 8,17 (m, 2H), 7,68 - 7,96 (m, 6H), 7,64 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,62 - 3,89 (m, 4H), 3,04 - 3,32 (m, 4H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 31
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
77
El producto se obtuvo partiendo de una mezcla de éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetra-
hidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-bencilo y (E)-3-{4-[(E)-3-(4-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida (ambos obtenidos tal como se ha descrito en la Preparación 5) y 1-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-etanona (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 6), siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 28. El compuesto del título se obtuvo como su sal del hidroclo-
ruro.
LC-MS: Método C, rt = 1,28 (ES^{+}) MH^{+}: 462,21.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA 353 K) \delta (ppm): 8,14 (m, 2H), 7,68 - 7,96 (m, 6H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,37 - 4,54 (m, 2H), 4,22 (bs, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,86 (bs, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,38 (d, 6H).
Ejemplo 32
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
78
El producto se obtuvo partiendo del éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetrahidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-bencilo (obtenido tal como se ha descrito en la Preparación 5) y 1-etilpiperazina siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 28. El compuesto del título se purificó mediante LC-MS preparativa y se obtuvo como su sal de bistrifluoroacetato.
LC-MS: Método C, rt = 1,18 (ES^{+}) MH^{+}: 420,25.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,79 (bs, 1H), 9,20 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,27 - 3,57 (m, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,02 (bs, 4H), 2,44 (bs, 2H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 33
(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-acrilamida
79
El producto se obtuvo partiendo de la (E)-3-{4-[(E)-3-(3-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-N-(tetrahidro-
piran-2-iloxi)-acrilamida (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 7) y morfolina, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 28. El compuesto del título se purificó mediante LC-MS preparativa y se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
LC-MS: Método C, rt = 1,31 (ES^{+}) MH^{+}: 393,08.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K + TFA) \delta (ppm): 8,19 - 8,26 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,76 - 7,82 (m, 3H), 7,61 - 7,74 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,71 - 3,99 (m, 4H), 3,25 (t, 4H).
Ejemplo 34
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida
80
El producto se obtuvo partiendo de la (E)-3-{4-[(E)-3-(3-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-N-(tetrahidro-
piran-2-iloxi)-acrilamida (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 7) y la N-metilpiperazina, siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 28. El compuesto del título se purificó mediante LC-MS preparativa y se obtuvo como su sal de bistrifluoroacetato.
LC-MS: Método C, rt = 1,25 (ES^{+}) MH^{+}: 406,13.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K + TFA) \delta (ppm): 8,05 - 8,12 (m, 2H), 7,73 - 7,90 (m, 4H), 7,61 - 7,72 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,25 (t, 4H), 2,81 - 2,89 (m, 4H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 35
(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida
81
Etapa A
Una mezcla de ácido 4-formilcinámico (189 mg, 1,077 mmol), 1-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 11, 250 mg, 1,077 mmol) y 1,7 M de KOH (1,26 ml) en EtOH (5 ml) y H_{2}O (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se acidificó con HCl al 10%. El precipitado resultante se filtró para proporcionar 350 mg de bishidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico.
Rendimiento = 70%.
Etapa B
Una mezcla de bishidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (350 mg, 0,756 mmol), HOBT (204 mg, 1,51 mmol), EDC (288 mg, 1,51 mmol), TEA (0,210 ml, 1,51 mmol) y NH_{2}OTHP (106 mg, 0,907 mmol) en DMF (8 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. Se separaron las fases y la capa acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos recogidos se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,2) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado higroscópico se filtró y se liofilizó para proporcionar 229 mg de (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida como su sal de bishidrocloruro.
Rendimiento = 63%.
LC-MS: Método F, rt = 1,14; (ES^{+}) MH^{+}: 406,25.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K + TFA) \delta (ppm): 7,77 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,47 - 7,59 (m, 5H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,08 - 3,25 (m, 4H), 2,79 - 2,93 (m, 4H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 36
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida
82
Etapa A
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 250 mg, 1,07 mmol), KOH (90 mg, 1,61 mmol) y 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (descrita en el Ejemplo 1 etapas A - B, 233 mg, 1,07 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl al 10% y el disolvente se eliminó al vacío. La mezcla bruta de la reacción (700 mg) se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Etapa B
Se suspendió el hidrocloruro del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (mezcla bruta de la Etapa A, 400 mg) en DMF (10 ml). Se añadieron HOBT (240 mg, 1,78 mmol), EDC (340 mg, 1,78 mmol), TEA (0,371 ml, 2,67 mmol) y NH_{2}OTHP (125 mg, 1,06 mmol) al material en suspensión resultante. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,2). Las fracciones recogidas se evaporaron y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se separó por filtración y se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 23,7 mg de (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida como su sal de trifluoroacetato.
LC-MS: Método C, rt = 1,26; (ES^{+}) MH^{+}: 393,12.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 9,81 (bs, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (td, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,47 (d, 2H), 3,22 - 3,40 (m, 2H), 3,02 - 3,21 (m, 2H), 2,82 - 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
Ejemplo 37
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83
Etapa A
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 190 mg, 0,81 mmol), KOH 1,7 M (0,716 ml, 1,22 mmol) y 1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (177 mg, 0,812 mmol) en EtOH (8 ml) se agitó a 0ºC durante 4 h. El material en suspensión resultante se distribuyó entre agua y AcOEt y la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98:2:0,2). Las fracciones recogidas se evaporaron y el polvo resultante se disolvió en DCM (10 ml) y TFA (1 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente se eliminó a continuación y el residuo se trituró en Et_{2}O para proporcionar 164 mg de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico como su sal de bistrifluoroace-
tato.
Rendimiento = 32%.
Etapa B
Se disolvió bis-trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (164 mg, 0,27 mmol) en DMF (7 ml). Se añadieron HOBT (90 mg, 0,668 mmol), EDC (127 mg, 0,668 mmol), TEA (0,139 ml, 1 mmol) y NH_{2}OTHP (47 mg, 0,400 mmol) a la disolución resultante. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. A continuación, la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4}, se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98:2:0.2). Las fracciones recogidas se evaporaron y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se separó por filtración y se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 23,6 mg de (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida como su sal de bistrifluoroacetato.
Rendimiento = 14%.
LC-MS: Método C, rt = 1,17; (ES^{+}) MH^{+}: 393,25.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,96 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 3,52 - 3,62 (m, 2H), 2,96 - 3,29 (m, 4H), 2,89 (dd, 3H).
Ejemplo 38
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Una mezcla de 1-(4-piperazin-1-ilfenil)-etanona (500 mg, 2,45 mmol), benzaldehído (312 mg, 2,94 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (778 mg, 3,67 mmol) en AcOEt (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución resultante se distribuyó entre agua y DCM y la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,2) para proporcionar 390 mg de 1-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]etanona.
Rendimiento = 54%.
Etapa B
Una mezcla de 1-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (319 mg, 1,085 mmol), éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 253 mg, 1,08 mmol) y KOH 1,7 M (0,638 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a 0ºC durante la noche. El precipitado resultante se filtró lavando con EtOH caliente y el polvo se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con TFA (2 ml) durante 6 h. El disolvente se eliminó a continuación al vacío para proporcionar 388 mg de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico como su sal de bistrifluoroacetato.
Rendimiento = 53%.
Etapa C
Se disolvió bistrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (388 mg, 0,569 mmol) en DMF (6 ml). Se añadieron HOBT (154 mg, 1,14 mmol), EDC (217,7 mg, 1,14 mmol), TEA (0,238 ml, 1,74 mmol) y NH_{2}OTHP (80 mg, 0,684 mmol) a la disolución resultante. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98:2:0,2). Las fracciones recogidas se evaporaron y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con DCM para proporcionar 95,4 mg de (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida como su sal de bishidrocloruro.
Rendimiento = 31%.
LC-MS: Método E, rt = 2,00; (ES^{+}) MH^{+}: 469,33.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 11,46 (bs, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,62 - 7,80 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 4,08 - 4,21 (m, 2H), 3,30 - 3,51 (m, 4H), 2,99 - 3,24 (m, 2H).
Ejemplo 39
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida 
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85 
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El compuesto del título se obtuvo partiendo de 1-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (preparada tal como se ha descrito en la Preparación 3) y éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 38 (etapas B - C). El compuesto del título se purificó mediante LC-MS preparativa y se obtuvo como su sal de bistrifluoroacetato.
LC-MS: Método C, rt = 1,61; (ES^{+}) MH^{+}: 421,23.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,95 (bs, 1H), 9,26 (bs, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,03 - 8,18 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,51 (bs, 2H), 2,96 (dd, 2H), 2,88 (d, 3H), 1,39 (d, 6H).
Ejemplo 40
(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-acrilamida 
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86 
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El compuesto del título se obtuvo partiendo de la 1-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-etanona (descrita en el Ejemplo 7 etapas A y B) y éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 38 (etapas B - C). El compuesto del título se obtuvo como su sal de bishidrocloruro.
LC-MS: Método C, rt = 1,06; (ES^{+}) MH^{+}: 394,26.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 9,07 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,75 - 4,01 (m, 4H), 3,02 - 3,34 (m, 4H).
Ejemplo 41
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida 
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87 
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Etapa A
Una mezcla de 1-(4-piperazin-1-ilfenil)-etanona (500 mg, 2,45 mmol), CH_{3}CHO (161 mg, 3,67 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (778 mg, 3,67 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución resultante se distribuyó entre agua y DCM y la fase orgánica se extrajo con 1 M de HCl. La capa acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH, se extrajo con AcOEt y a continuación la fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para proporcionar 250 mg de 1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona.
Rendimiento = 44%.
Etapa B
Una mezcla de 1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (250 mg, 1,073 mmol), éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 250-mg, 1,073 mmol) y KOH 1,7 M (1,26 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a 0ºC durante 2 h y a continuación a 4ºC durante la noche. La disolución se acidificó a continuación con HCl/Et_{2}O y el disolvente se eliminó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se disolvió en DCM (10 ml) y TFA (2 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido resultante se trituró con EtOH para proporcionar 391 mg de bistrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico como un polvo amarillo.
Rendimiento = 59%.
Etapa C
Se disolvió bistrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (391 mg, 0,631 mmol) en DMF (7 ml) y TEA (0,263 ml, 1,89 mmol). Se añadieron HOBT (170 mg, 1,26 mmol), EDC (240 mg, 1,26 mmol) y NH_{2}OTHP (89 mg, 0,758 mmol) a la disolución resultante. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 99:1:0,2). Las fracciones recogidas se evaporaron y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con DCM y Et_{2}O para proporcionar 112 mg de bishidrocloruro de (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida.
Rendimiento = 37%.
LC-MS: Método C, rt = 1,09; (ES^{+}) MH^{+}: 407,32.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA) \delta (ppm): 11,31 (bs, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 4,13 (d, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,26 - 3,46 (m, 2H), 2,96 - 3,23 (m, 4H), 1,30 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo 42
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida
88
El compuesto del título se obtuvo partiendo de 1-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 etapa A) y éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 38 (etapas B - C). El compuesto del título se purificó mediante LC-MS preparativa y se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
LC-MS: Método C, rt = 1,32; (ES^{+}) MH^{+}: 421,19.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 9,01 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,57 - 3,67 (m, 4H), 3,33 - 3,49 (m, 4H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 43
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida
89
Etapa A
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 168 mg, 0,718 mmol), 1,7 M de KOH (0,674 ml) y 1-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (descrita en la Preparación 8, 188 mg, 0,764 mmol) en EtOH (7 ml) se agitó a 0ºC durante 6 h. El precipitado resultante se separó por filtración y se disolvió en DCM (5 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 282 mg de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrílico como su sal de bistrifluoroacetato.
Rendimiento = 58%.
Etapa B
Una mezcla de bistrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (282 mg, 0,445 mmol), HOBT (120 mg, 0,890 mmol), EDC (170 mg, 0,890 mmol), TEA (0,186 ml, 1,33 mmol) y NH_{2}OTHP (62 mg, 0,534 mmol) en DMF (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. El extracto orgánico se secó en Na_{2}SO_{4}, se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96:4:0,2). Las fracciones recogidas se evaporaron y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con DCM para proporcionar 26,6 mg de (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida como su sal de bishidrocloruro.
Rendimiento = 12%.
LC-MS: Método C, rt = 1,25; (ES^{+}) MH^{+}: 421,2.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,84 (bs, 2H), 9,08 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,63 - 7,77 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,97 - 4,12 (m, 2H), 3,27 - 3,49 (m, 2H), 3,06 (dd, 2H), 2,82 (d, 3H), 1,44 (d, 6H).
Ejemplo 44
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida
90
El producto se obtuvo partiendo del éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D) y la 1-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona (preparada tal como se ha descrito en la Preparación 2) siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 43.
El compuesto del título se obtuvo como su sal bisclorhídrica.
LC-MS: Método C, rt = 1,24; (ES^{+}) MH^{+}: 406,18.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}+ TFA 353 K) \delta (ppm): 9,91 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,39 (d, 2H), 2,82 - 2,96 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (d, 2H), 1,74 - 1,95 (m, 3H), 1,46 - 1,67 (m, 2H).
Ejemplo 45
(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida
91
Etapa A
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 250 mg, 1,07 mmol) y TFA (1 ml) en DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó a continuación al vacío y el sólido se trituró con Et_{2}O para proporcionar 272 mg de ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento = 87%.
Etapa B
Una mezcla de trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (272 mg, 0,93 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (obtenido tal como se ha descrito en la Preparación 9, 283 mg, 0,93 mmol) y 1,7 M de KOH (0,820 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a 0ºC durante 8 h y a continuación a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se acidificó con HCl al 10% hasta alcanzar un valor de pH de 3 y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 184 mg del éster terc-butílico del hidrocloruro del ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carboxivinil)-piridin-3-il]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico.
Rendimiento = 40%.
Etapa C
Se disolvió el éster terc-butílico del hidrocloruro del ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carboxivinil)-piridin-3-il]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico (184 mg, 0,363 mmol) en DMF (5 ml), THF (5 ml) y TEA (0,190 ml, 1,47 mmol). A continuación, se añadieron EDC (140 mg, 0,736 mmol), HOBT (99 mg, 0,736 mmol) y NH_{2}OTHP (51,6 mg, 0,441 mmol) a la disolución resultante. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98:2:0,2) y el compuesto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 1 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con DCM. El polvo higroscópico se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar 53 mg de (E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida como su sal de bishidrocloruro.
Rendimiento = 32%.
LC-MS: Método C, rt = 1,08; (ES^{+}) MH^{+}: 379,18.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + TFA 353 K) \delta (ppm): 9,20 (bs, 2H), 8,98 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,59 - 3,70 (m, 4H), 3,16 - 3,33 (m, 4H).
Ejemplo 46
(E)-3-(4-{[E]-3-(5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil)-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida
92
Etapa A
Una mezcla de ácido 4-formilcinámico (397 mg, 2,25 mmol), 1-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 10, 570 mg, 2,25 mmol) y 1,7 M de KOH (2,66 ml) en EtOH (25 ml) se agitó a 0ºC durante 3 h y a continuación se acidificó con HCl al 10%. La disolución se concentró hasta la formación de un precipitado amarillo. El sólido se filtró para proporcionar 823 mg de hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico.
Rendimiento = 82%.
Etapa B
Una mezcla del hidrocloruro del ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (250 mg, 0,56 mmol), HOBT (139 mg, 1,03 mmol), EDC (196 mg, 1,03 mmol), TEA (0,568 ml, 4,08 mmol) y NH_{2}OTHP (89 mg, 0,765 mmol) en DCM (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre agua y AcOEt. Se separaron las fases y la capa acuosa se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. El extracto orgánico recogido se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97:3:0,1) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 2,5 h. El precipitado se filtró y se trituró con isopropanol y éter diisopropílico para proporcionar 61 mg de hidrocloruro de (E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida.
Rendimiento = 23%.
LC-MS: Método F, rt = 1,61; (ES^{+}) MH^{+}: 426,17.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,83 (bs, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,42-7,62 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,43 (d, 2H), 3,08 - 3,35 (m, 4H), 2,78 - 3,01 (m, 2H), 2,67 (d, 3H).
Ejemplo 47
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida
93 
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Una mezcla de 1-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 11, 250 mg, 1,07 mmol), éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 251 mg, 1,07 mmol) y 1,7 de M KOH (0,633 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a 4ºC durante la noche. La disolución resultante se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,2) y el producto resultante se disolvió en DCM (10 ml) y TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó para proporcionar 558 mg de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico como su sal de tristrifluoroacetato.
Rendimiento = 71%.
Etapa B
Una mezcla de tristrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (558 mg, 0,76 mmol), HOBT (205 mg, 1,52 mmol), EDC (290 mg, 1,52 mmol), TEA (0,423 ml, 3,04 mmol) y NH_{2}OTHP (107 mg, 0,913 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con agua, se desplazó a unas condiciones alcalinas con NH_{4}OH y se extrajo con AcOEt y DCM. Los extractos orgánicos recogidos se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96:4:0.2) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 2 h. El precipitado higroscópico se filtró y se liofilizó para proporcionar 130 mg del compuesto del título. Se purificaron 70 mg mediante LC-MS preparativa para proporcionar 35 mg de (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida como su sal de formiato.
LC-MS: Método F, rt = 0,93; (ES^{+}) MH^{+}: 407,20.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10,90 (bs, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 - 7,47 (m, 5H), 7,20 - 7,33 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 4H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 48
(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida
94
Etapa A
Una mezcla de trifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 45 etapa A, 206 mg, 0,71 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(4-acetilbencil)-piperazin-1-carboxílico (descrito en la Preparación 12, 368 mg, 1,16 mmol) y 1,7 M de KOH (2 ml) en EtOH (12 ml) se agitó a 4ºC durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con AcOEt para proporcionar 250 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carboxivinil)-piridin-3-il]-acriloil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico como su sal potásica.
Rendimiento = 69%.
Etapa B
Una mezcla del éster terc-butílico de la sal potásica del ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carboxivinil)-piridin-3-il]-acriloil}-bencil)-piperazin-1-carboxílico (250 mg, 0,48 mmol), HOBT (130 mg, 0,96 mmol), EDC (184 mg, 0,96 mmol), TEA (0,134 ml, 0,96 mmol) y NH_{2}OTHP (84 mg, 0,72 mmol) en DMF (4 ml) y DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La disolución se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0.1) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 4 h. El precipitado resultante se filtró y purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 40 mg de (E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida como su sal de formiato.
Rendimiento = 19%.
LC-MS: Método F, rt = 0,91; (ES^{+}) MH^{+}: 393,18.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K) \delta (ppm): 8,99 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,87 - 8,01 (m, 1H), 7,68 - 7,80 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,75 - 2,86 (m, 4H), 2,33 - 2,46 (m, 4H).
Ejemplo 49
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida 
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95 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Una mezcla de 1-[4-(4-acetilbencil)-piperazin-1-il]-etanona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 12, 500 mg, 1,92 mmol), el éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 448 mg, 1,92 mmol) y 1,7 M de KOH (1,2 ml) en EtOH (19 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97:3:0,1) y el producto resultante se disolvió en DCM (1,5 ml) y TFA (0,560 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación el disolvente se evaporó para proporcionar 300 mg de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico como su sal de bistrifluoroacetato (el compuesto se utilizó sin purificación adicional alguna en la siguiente etapa).
Etapa B
Una mezcla del bistrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (300 mg), HOBT (105 mg, 0,78 mmol), EDC (149 mg, 0,78 mmol), TEA (0,271 ml, 1,95 mmol) y NH_{2}OTHP (69 mg, 0,58 mmol) en DMF (2 ml) y DCM (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Además, se añadió NH_{2}OTHP (69 mg, 0,58 mmol) y tras agitar a temperatura ambiente durante la noche la disolución se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96:4:0,1) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 3 h. El precipitado resultante se filtró y purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 9,4 mg de (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida como su sal de bistrifluoroacetato.
LC-MS: Método F, rt = 0,94; (ES^{+}) MH^{+}: 435,21.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K + TFA) \delta (ppm): 9,01 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,03 - 3,35 (m, 4H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 50
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida
96
Etapa A
Una disolución de 1-(4-hidroximetilfenil)-etanona (750 mg, 5 mmol) en EtOH (15 ml) se añadió gota a gota a 0ºC a una disolución agitada de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 1,16 g, 5 mmol) y 1,7 M de KOH (4,4 ml) en EtOH (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h y el precipitado resultante se filtró y se trituró con éter diisopropílico para proporcionar 630 mg del éster terc-butílico del ácido (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-acrílico pretendido. El agua de cristalización se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con EtOH para proporcionar 70 mg adicionales del éster terc-butílico del ácido (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-acrílico.
Rendimiento = 39%.
Etapa B
Una disolución del éster terc-butílico del ácido (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-acrílico (700 mg, 1,92 mmol) y TFA (2.9 ml) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación el disolvente se evaporó al vacío. El sólido amarillo resultante se trató con una disolución de KOH (240 mg, 4,28 mmol) en EtOH (30 ml) durante 30 min. La mezcla se acidificó con HCl/Et_{2}O y el sólido se filtró con a embudo de Buchner. Se disolvió el polvo en DCM (10 ml), DMF (10 ml) y TEA (1,1 ml, 7,76 mmol), y se añadieron HOBT (524 mg, 3,88 mmol), EDC (741 mg, 3,88 mmol) y NH_{2}OTHP (227 mg, 1,94 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0.1) para proporcionar 230 mg de (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida.
Rendimiento = 30%.
Etapa C
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,133 ml, 1,72 mmol) a una disolución agitada de (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida (230 mg, 0,56 mmol) y TEA (0,48 ml, 3,44 mmol) en DCM (2,5 ml) y DMF (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,067 ml, 0,86 mmol) y TEA (0,120 ml, 0,86 mmol) adicionales. Tras agitar durante 1 h adicional la disolución se trató con NaHCO_{3} al 5% y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua, se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97:3:0,1) para proporcionar 275 mg de una mezcla del éster del ácido metanosulfónico 4-((E)-3-{6-[(E)-2-(tetrahidropiran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-piridin-3-il}-acriloil)-bencilo y (E)-3-{5-[(E)-3-(4-clorometilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloxi)-acrilamida. Se disolvieron 80 mg de dicha mezcla en CH_{3}CN (10 ml) y TEA (0,046 ml, 0,33 mmol) y se añadieron N-metilpiperazina (0,022 ml, 0,198 mmol). La disolución se agitó a 80ºC durante 1 h y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron N-metilpiperazina (0,022 ml, 0,198 mmol) y TEA (0.046 ml, 0.33 mmol) adicionales y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 h adicional. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97:3:0,1) y el producto se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 2 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con DCM para proporcionar 14,5 mg de (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida como su sal de trishidrocloruro.
Rendimiento = 3,3%.
LC-MS: Método F, rt = 1,07; (ES^{+}) MH^{+}: 407,26.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K + TFA) \delta (ppm): 9,01 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,89 - 8,05 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 - 7,71 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,26 - 3,47 (m, 4H), 2,97 - 3,21 (m, 4H), 2,79 (s, 3 H).
Ejemplo 51
(E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida 
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97
Etapa A
Una mezcla de ácido 4-formilcinámico (250 mg, 1,42 mmol), 1-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 13, 358 mg, 1,42 mmol) y 1,7 M de KOH (1,67 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a 0ºC durante 6 h y a continuación se acidificó con HCl al 10% hasta alcanzar un valor de pH de 6. El precipitado amarillo resultante se filtró y se lavó con EtOH y Et_{2}O para proporcionar 519 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico. El producto de la reacción se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Etapa B
Una mezcla de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrílico (compuesto de la etapa A, 205 mg), HOBT (134 mg, 0,99 mmol), EDC (190 mg, 0,99 mmol), TEA (0,138 ml, 0,99 mmol) y NH_{2}OTHP (70 mg, 0,60 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, y a continuación se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,2) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 3 h. El precipitado se filtró y se lavó con DCM y Et_{2}O para proporcionar 124 mg de hidrocloruro de (E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida.
LC-MS: Método F, rt = 1,40; (ES^{+}) MH^{+}: 426,19.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K) \delta (ppm): 7,76 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 52
(E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida 
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98 
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Etapa A
Una disolución de 1-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etanona (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 4, 360 mg, 1,43 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (descrito en el Ejemplo 11 etapas A - D, 332 mg, 1,43 mmol) y 1,7 M de KOH (0,85 ml) en EtOH (15 ml), se enfrió hasta -15ºC La mezcla se agitó a -15ºC durante 3 h y a continuación se distribuyó entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96:4:0,1) y el producto resultante se disolvió en DCM (2 ml) y TFA (0,6 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 192 mg de bistrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico. La mezcla bruta se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Etapa B
Una mezcla de bistrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (obtenida en la etapa A, 190 mg), HOBT (81 mg, 0,60 mmol), EDC (115 mg, 0,60 mmol), TEA (0,335 ml, 2,4 mmol) y NH_{2}OTHP (52,6 mg, 0,45 mmol) en DCM (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre agua y AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH de 97:3:0.1 a 95:5:0,1) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se filtró y se trituró con isopropanol. La mezcla bruta se purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 25 mg de (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida como su sal de bistrifluoroacetato.
LC-MS: Método F, rt = 1,83; (ES^{+}) MH^{+}: 427,13.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 9,72 (bs 1H), 9,06 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,64 - 7,76 (m, 2H), 7,47 - 7,64 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,94 - 4,16 (m, 2H), 3,40 - 3,65 (m, 2H), 3,05 - 3,23 (m, 4H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 53
(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida 
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99 
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Etapa A
Se añadieron gota a gota 1,7 M de KOH (0,634 ml) a una mezcla agitada de éster terc-butílico del ácido (E)-3-(5-formilpiridin-2-il)-acrílico (véase el Ejemplo 11 etapas A - D, 250 mg, 1,078 mmol) y 1-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-etanona (obtenida tal como se ha descrito en la Preparación 14, 250 mg, 1,078 mmol) en EtOH (15 ml). La disolución resultante se agitó a 0ºC durante 7 h y a continuación se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó en Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante columna cromatográfica (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH de 97:3:0,1 a 95:5:0,2) y el producto intermedio pretendido se disolvió en DCM (4 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y a continuación el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 200 mg de (E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico ácido como su sal de tristrifluoroacetato. La mezcla bruta se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Etapa B
Una mezcla de tristrifluoroacetato del ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrílico (el compuesto bruto de la etapa A, 194 mg), HOBT (83 mg, 0,616 mmol), EDC (118 mg, 0,616 mmol), TEA (0,127 ml, 0,92 mmol) y NH_{2}OTHP (44 mg, 0,376 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La disolución resultante se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt y DCM. Las fases orgánicas recogidas se lavaron con salmuera y a continuación se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH de 97:3:0,1 a 95:5:0,2) y el producto resultante se disolvió en DCM y se trató con HCl/Et_{2}O durante 3 h. El precipitado se filtró y purificó mediante LC-MS preparativa para proporcionar 9 mg de (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida como su sal de tristrifluoroacetato.
LC-MS: Acquity UPLC de Waters, Micromass ZQ cuadrípola simple (Waters). Columna Acquity UPLC HSS T3, 2,1 x 100 mm, 1,8 \mum;
flujo: 0,6 ml/min índice de escisión MS: residuo/1:4;
fase móvil: fase A = agua/CH_{3}CN 95/5 + 0,1% TFA; fase B = agua/CH_{3}CN 5/95 + 0,1% TFA. 0 - 0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5 - 6 min (A: 0%, B: 100%), 6,00 - 7,00 min (A: 0%, B: 100%), 7,00 - 7,10 min (A: 95%, B: 5%); 7,10 - 8,50 min (A: 95%, B: 5%) longitud de onda de detección de UV 254 nm o BPI; volumen de inyección: 5
\mul.
rt = 2,00; (ES^{+}) MH^{+}: 407,21.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} 353K + TFA) \delta (ppm): 9,00 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,08 (dt, 1 H), 8,04 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,23 (bs, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,68-2,85 (m, 4H).
2. Pruebas biológicas Métodos y resultados 2.1 Ensayo de acetilación de las histonas
A fin de valorar la capacidad de los compuestos para modificar los niveles de acetilación de las histonas, se realizó un estudio dosis - respuesta utilizando la estirpe celular K562 (obtenida a partir de linfoma humano). En pocas palabras, se incubaron las células con el compuesto durante 3 horas, a continuación se fijaron con formaldehído al 1% en PBS y se permeabilizaron con una disolución que contenía Triton X-100 al 0,1% en PBS. Tras lavar, se procedió a la incubación previa con 10% suero de cabra en PBS durante 30 minutos a 4ºC, se expusieron durante 1 hora a temperatura ambiente a un anticuerpo monoclonal contra las histonas acetiladas y a continuación se incubaron durante una hora con un anticuerpo secundario conjugado con FITC. Los niveles de acetilación de las histonas se determinaron mediante citofluorometría (FACS) (Ronzoni, S. et al. Cytometry A. 2005, 66, 52 - 61).
Los compuestos de la presente invención presentaron una notable actividad inhibidora de la histona desacetilasa (calculada basándose en el aumento de la acetilación) a unas concentraciones micromolares bajas o incluso inferiores.
2.2 Ensayo de inhibición enzimática de la HDAC
Se analizó la actividad in vitro de los inhibidores de la HDAC mediante un ensayo bioquímico utilizando un Kit BIOMOL, según las condiciones experimentales recomendadas. En una primera etapa, se añadieron 5 \mug de un extracto nuclear de células HeLa a una disolución que contenía el inhibidor de HDAC y el sustrato (lisina con un grupo amino acetilado en la cadena lateral) a una concentración de 116 \muM. Se incubaron las muestras durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se expusieron a un desarrollador (15 minutos a temperatura ambiente). En esta última etapa se produjo un fluoróforo, cuya fluorescencia se determinó utilizando una longitud de onda de excitación de 355 nm y una emisión a 460 nm.
Los resultados obtenidos se ilustran en las tablas siguientes 4 a 6, en las que los compuestos de la presente invención se agrupan en función de si pertenecen a las fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic). En las tablas 4 a 6, los inhibidores de referencia de la HDAC indicados con (*) son los que se dan a conocer en la solicitud de patente PCT/EP2005/054949.
Tal como resultará evidente a partir de la comparación con los inhibidores de referencia de la HDAC de la técnica anterior, los compuestos de la presente invención presentaron un aumento significativo de la actividad.
TABLA 4 Compuestos de fórmula (Ia)
100
TABLA 5 Compuestos de fórmula (Ib)
102
TABLA 6 Compuestos de fórmula (Ic)
103
104 
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2.3 Crecimiento celular: ensayo con el MTT
El ensayo con el MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazolol)-2,5-difeniltetrazolio] es un ensayo colorimétrico capaz de determinar la viabilidad y la proliferación celular, que se basa en la capacidad de las células para metabolizar la sal de tetrazolio y formar cristales de formazán, mediante una deshidrogenasa mitocondrial. Se expusieron las células en fase de crecimiento exponencial a los inhibidores. La actividad de la deshidrogenasa mitocondrial y la cantidad de sales de formazán producidas son proporcionales al número de células que han sobrevivido. La cantidad de formazán producida se detecta mediante espectrometría de UV-VIS.
Se incubaron las células K562 durante 72 horas con distintas concentraciones de los inhibidores. Se añadieron 5 mg/ml de MTT en PBS en distintos instantes de tiempo y se incubó la disolución durante 3 - 4 horas a 37ºC. A continuación se eliminó el sobrenadante y se disolvieron los cristales de formazán en una mezcla de DMSO y etanol absoluto (1:1, v:v) y la disolución se analizó con un espectrofotómetro a una longitud de onda comprendida entre 550 y 570 nm. Se calcula el CI_{50} utilizando el software GraphPad.
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2.4 Ciclo celular y apoptosis
Se trató una suspensión de células K562 o HT29 con cantidades crecientes de inhibidores de la HDAC con el objetivo de valorar la respuesta biológica. A fin de determinar el efecto de los inhibidores de la HDAC sobre el ciclo celular y la apoptosis, se fijaron las células en etanol al 70% durante 30 minutos, se volvieron a suspender en yoduro de propidio (PI: 50 \mug/ml) al que se añadió ribonucleasa (250 \mug/ml) y se incubaron durante 24 horas a temperatura ambiente. Se analizaron las muestras utilizando un citómetro FACScan (Beckton Dickinson). Los compuestos analizados permitieron determinar una modificación clara del ciclo celular y provocar la apoptosis valorada como un análisis sub-G1.
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2.5 Estabilidad metabólica en microsomas hepáticos Procedimiento experimental
Se disolvió el compuesto del ensayo en DMSO a una concentración final de 1 \muM y se preincubó durante 10 min a 37ºC en una disolución amortiguadora de fosfato potásico a un pH de 7,4 junto con microsomas hepáticos de ratón o humanos (Xenotech) a una concentración final de 0,5 mg/ml.
Tras la preincubación, se inició la reacción añadiendo la mezcla de cofactores (NADP, G6P, G6P-DH); se tomaron muestras parciales en los instantes 0 y 30 min, añadiéndose a acetonitrilo a fin de detener la reacción. Tras la centrifugación, se separó el sobrenadante y se analizó mediante LC-MS/MS.
Siempre se estudió en paralelo una muestra de control sin cofactor a fin de verificar la estabilidad química del compuesto del ensayo.
En cada instante se encontraban presentes dos compuestos de referencia con una estabilidad metabólica conocida, la 7-etoxicumarina y el propranolol, para controlar la validez del experimento.
Se añadió una concentración fija de verapamil a cada muestra como estándar interno para el análisis mediante LC-MS/MS.
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Análisis de los datos
El porcentaje del compuesto que permanece tras 30 minutos de período de incubación se calculó según la ecuación siguiente:
[área\ en\ el\ instante\ 30\ min]/[área\ en\ el\ instante\ 0\ min] * 100%.
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Análisis de las muestras Condiciones de la HPLC
Se analizaron las muestras en un dispositivo Acquity UPLC (Waters) acoplado a un organizador de muestras y conectado con un una cuadrípola triple Premiere XE (Waters). Los eluyentes fueron:
Fase A:
H_{2}O al 95%, CH_{3}CN al 5% + HCOOH al 0,1%
Fase B:
H_{2}O al 5%, CH_{3}CN al 95% + HCOOH al 0,1%.
Columna:
Acquity BEH C18 50 x 2,1 mm 1,7 \mum a 40ºC. Flujo 0,45 ml/min, alternativamente Acquity BEH C18 50 x 1 mm 1,7 \mum a 40ºC. Flujo 0,2 ml/min. El procedimiento cromatográfico se describe a continuación.
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TABLA 7 Método cromatográfico
105 
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Método MS
Se analizaron las muestras en MRM (registro de reacciones múltiples) en modo ESI Pos.
Condiciones de la MS: voltaje de capilaridad 3,4 kV, temp. fuente 115ºC, temp. de desolvatación 450ºC, gas de desolvatación 900 I/h, presión celular 3,3 10^{-3} mbar.
Se optimizaron el voltaje de cono y la energía de colisión para cada compuesto. Se realizó la adquisición de cada compuesto junto con el verapamil estándar interno.
Los resultados obtenidos se ilustran en las tablas siguientes 8 a 10, en las que los compuestos de la presente invención se agrupan en función de si pertenecen a las fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic). Los inhibidores de referencia de la HDAC indicados con (*) son los que se dan a conocer en la solicitud de patente PCT/EP2005/054949.
\newpage
Tal como resultará evidente a partir de la comparación con los inhibidores de referencia de la HDAC de la técnica anterior, los compuestos de la presente invención presentaron un aumento significativo en la estabilidad metabóli-
ca.
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TABLA 8 Compuestos de fórmula (Ia)
106 
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TABLA 9 Compuestos de fórmula (Ib)
107
108 
\newpage
TABLA 10 Compuestos de fórmula (Ic)
109
110

Claims (21)

  1. \global\parskip0.930000\baselineskip
    1. Compuesto de fórmula (I)
    111
    en la que:
    Q es un enlace, CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4}, NR^{5} u oxígeno;
    X es CH o nitrógeno;
    Y es un enlace, CH_{2}, oxígeno o NR^{6};
    Z es CH o nitrógeno;
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6};
    R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (CO)R^{7}, un grupo alquilo SO_{2}-C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
    R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
    R^{9} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
    R^{10} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
    y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
    con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxígeno o NR^{6};
    y con la exclusión de los compuestos siguientes:
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida;
    (E)-3-{3-fluoro-4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenil}-N-hidroxiacrilamida.
    \vskip1.000000\baselineskip
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno o más de los alquilos mencionados anteriormente es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, o CF3;
    R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, fenilo o bencilo;
    \newpage
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, (CO)R^{7}, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{2}, fenilo o bencilo;
    R^{6} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
    R^{9} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, fenilo o bencilo;
    R^{10} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} o bencilo;
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
    \vskip1.000000\baselineskip
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula (Ia),
    112
    donde:
    Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4} o NR^{5};
    X es CH o nitrógeno;
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{4};
    R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, un grupo alquilo SO_{2}-C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
    \vskip1.000000\baselineskip
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:
    Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4} o NR^{5};
    X es CH o nitrógeno;
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, o CF_{3};
    R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    \global\parskip0.900000\baselineskip
    R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
    \vskip1.000000\baselineskip
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:
    Q es NR^{5};
    X es nitrógeno;
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3};
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
    \vskip1.000000\baselineskip
  7. 7. Compuesto según la reivindicación 4, seleccionado de entre:
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilaminpiperidin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-fenil}-acrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil]-fenil}-3-oxopropenil)-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.
    \vskip1.000000\baselineskip
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula (Ib),
    113
    en la que:
    Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4} o NR^{5};
    \newpage
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    X es CH o nitrógeno;
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{4};
    R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, un grupo alquilo SO_{2}-C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    con la exclusión del compuesto siguiente:
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenilo)-acrilamida.
    \vskip1.000000\baselineskip
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que, en dicha fórmula (Ib), el grupo
    114
    se encuentra en una posición orto o meta con respecto a la parte 3-oxopropenilo, y:
    Q es CH_{2} o NR^{5};
    X es CH o nitrógeno;
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3};
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
    \vskip1.000000\baselineskip
  10. 10. Compuesto según la reivindicación 8, seleccionado de entre:
    (E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-acrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;
    dimetilamida del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
    amida del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
    éster etílico del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazina carboxílico;
    (E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacilamida;
    (E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida.
    \vskip1.000000\baselineskip
  11. 11. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula (Ic),
    \vskip1.000000\baselineskip
    115 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en la que:
    Q es CH_{2}, CH-NR^{3}R^{4}, NR^{5} u oxígeno;
    X es CH o nitrógeno;
    Y es un enlace, CH_{2}, oxígeno o NR^{6};
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo haloalquilo C_{1}-C_{4};
    R^{3}, R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
    R^{6} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxígeno o NR^{6}.
    \vskip1.000000\baselineskip
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que:
    Q es CH_{2}, NR^{5} u oxígeno;
    X es CH o nitrógeno;
    Y es un enlace o CH_{2};
    R^{1}, R^{2} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF_{3};
    R^{5} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, (CO)R^{7}, fenilo o bencilo;
    R^{7} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, OR^{8} o NR^{9}R^{10};
    R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{9}, R^{10} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
    R^{11}, R^{12} son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
    \vskip1.000000\baselineskip
  13. 13. Compuesto según la reivindicación 11, seleccionado de entre:
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-acrilamida;
    (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida;
    (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;
    (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;
    (E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida.
    \newpage
  14. 14. Procedimiento para obtener los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por tratar un compuesto de fórmula (II)
    \vskip1.000000\baselineskip
    116 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en la que Q, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} presentan los mismos significados descritos para la fórmula (I), con una hidroxilamina protegida, seguido por una etapa de desprotección de la hidroxilamina.
    \vskip1.000000\baselineskip
  15. 15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (V) o de un compuesto de fórmula (XI)
    \vskip1.000000\baselineskip
    117 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en los que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{11}, R^{12} y Z presentan los mismos significados indicados para la fórmula (I) y W^{1} es NH y W^{2} es CO, tratado con reactivos capaces de convertir el grupo W^{1} o W^{2} grupo en Q, tal como se ha definido en la fórmula (I).
    \vskip1.000000\baselineskip
  16. 16. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III),
    118
    en los que Q, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{11}, R^{12} y Z presentan los mismos significados as indicados para la fórmula (I).
    \newpage
  17. 17. Compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizar en un tratamiento.
  18. 18. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. Composición según la reivindicación 18 en forma de comprimido, cápsula, píldora, preparación oral, polvos, preparación granular, disolución o suspensión inyectable o infusible, supositorio, suspensión acuosa o aceitosa, disolución, emulsión, jarabe, elixir, pomada, ungüento, pasta, gel, disolución, aceite o loción, membrana o parche medicinal.
  20. 20. Utilización de uno o más compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa.
  21. 21. Utilización según la reivindicación 20, en la que dicha enfermedad es cáncer.
ES07727569T 2006-03-31 2007-03-30 Derivados de la n-hidroxi-3-(4-(3-penil-3-oxopropenil)-penil)-acrilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento del cancer. Active ES2347183T3 (es)

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