BRPI0709283A2 - derivados de n-hidroxi-3- (4-{3-fenil-s-oxo-propenil} -fenil) - acrilamida e compostos relacionados a estes, tais como inibidores de histona desacetilase para o tratamento de cáncer - Google Patents

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hydroxy
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Saverio Minucci
Florian Thaler
Gilles Pain
Andrea Colombo
Stefania Gagliardi
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    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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Abstract

DERIVADOS DE N-HIDROXI-3-(4-{3-FENIL-S-OXO-PROPENIL}-FENIL)-ACRILAMID A E COMPOSTOS RELACIONADOS A ESTES, TAIS COMO INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASE PARA O TRATAMENTO DE CáNCER. A presente invenção se refere a novos inibidores de histona desacetilase, de acordo com a fórmula geral (I): onde Q é uma ligaçâo, CH~ 2~, CH-NR^ 3^R^ 4^, NR^ 5^ ou oxigênio, X é GH ou nitrogênio, y é uma ligação, CH~ 2~, oxigênio ou NR~ 6~, Z é CH ou nitrogênio, R^ 1^, R^ 2^ são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C~ 1~-C~ 6~ alquila ou C~ 1~-C~ 6~ haloalquila, R^ 11^, R^ 12^ são, independentemente, hidrogênio ou C~ 1~-C~ 6~ alquila, e R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^ e R^ 6^ são conforme definido no relatório descritivo.

Description

"DERIVADOS DE N-HIDROXI-3-(4-{3-FENIL-S-OXO-PROPENIL}-FENIL) -ACRILAMIDA E COMPOSTOS RELACIONADOS A ESTES, TAISCOMO INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASE PARA O TRATAMENTODE CÂNCER"
Campo da Invenção
A presente invenção está correlacionada ao campodos compostos inibidores de histona desacetilase (HDAC) e amétodos para utilização desses compostos no tratamento dedoenças ligadas à falta de regulação da atividade dahistona desacetilase, em particular, para o tratamento docâncer.
Estado da Técnica
A acetilação reversível dos grupos ε-amino dediversos resíduos de lisina nas porções extremas de histonade terminal N faz a mediação de importantes modificações deconformação nos nucleossomos. Essas modificaçõesinfluenciam o acesso do fator de transcrição para o DNA eregulam a expressão do gene (Davie, J.R. Curr. Opin. Genet.Dev., 1998, 8, 173-178). Duas classes de enzimas sãoenvolvidas no processo de acetilação e desacetilação dehistonas: a histona acetiltransferase (HAT), que catalisa aacetilação da histona mediante atuação como coativadorestranscricionais e a histona desacetilase (HDAC).
Após seu recrutamento para as regiões promotorasinduzidas pelos repressores e correpressores detranscrição, tais como, Sin3, SMRT e N-CoR, as histonasdesacetilases induzem a formação de histonas hipo-acetiladas e, por fim, provocam o silêncio transcricional(Wu, J. e outros, Trends Biochem. Sei. 2000, 25, 619-623).
O extravagante recrutamento das histonas desacetilasespelas proteínas oncogênicas ou o rompimento do equilíbrioentre as atividades das histonas acetiltransferases ehi stonas desacetilases estão implicados em uma série depatologias, incluindo:
1. Primeiramente, câncer (Lin, R.J. e outros, Oncogene,2001, 20, 7204-7215; Kastner, P. e outros, Oncogene, 2001,20, 7186-7203; Pandolfi, P. e outros, Oncogene, 2001, 20,3116-3127; Grignani, F. e outros, Nature, 1998, 391, 815-818; Lutterbach, B. e outros, Mol. Cell. Biol., 1998, 18,7176-7184).
2. Doenças sem a presença de Tumores:
- Sistema Nervoso: doença de Huntington (Ferrante, R.J. eoutros, J. Neurosci., 2003, 23, 9418-9427; Hockey, E. eoutros, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2003, 100, 2041-2046);
- Doenças causadas por expansões tríplices (Bodai, L. eoutros, Curr. Med. Chem., 2003, 10, 2577-2587; Hughes,R.E., Curr. Biol., 2002, 12, R141-143);
- Distúrbios neurodegenerativos (Jeong, M.R. e outros, FEBSLett., 2003, 542, 74-78);
- Isquemia (Ming, R. e outros, J. Neurochem., 2004, 89,1 3 5 8-13 6 7);
- Fadiga oxidante (Ryu, H. e outros, Proc. Natl. Acad.Sei., USA, 2003, 100, 4281-4286);
- Respostas inflamatórias do sistema nervoso (Suuronen, T.,J. Neurochem., 2003, 87, 407-416);
- Epilepsia (Eyal, S. e outros, Epilepsia, 2004, 45, 737-744; Huang, Y. e outros, J. Neurosci., 2002, 22, 8422-8428) ;
- Doenças causadas por agregados de proteínas (Corcoran,L.J. e outros, Curr. Biol., 2004, 14, 488-492);
- Doenças psíquicas: distúrbios bipolares (Williams, R.S.B.e outros, Nature, 2002, 417, 292-295);
Distúrbios cognitivos (Levenson, J.M., documento depatente US 2006/0018921);
- Distúrbios psiquiátricos (Costa, E. e outros, Crit. Rev.Neurobiol., 2003, 15, 121-142);
- Fragilidade X Síndrome (Chandler, S.P. e outros, BMC Mol.Biol., 2003, 4, 3; Chiurazzi, P. e outros, Hum. Mol.Genet., 1999, 8, 2317-2323);
- Infecções: HIV (Adam, E. e outros, Mol. Cell. Biol.,
2003, 23, 6200-6209; Van Lint, C. e outros, Embo J., 1996,15, 1112-1120; Demonte, D. e outros, Biochem. Pharmacol.,
2004, 68, 1231-1238; Ylisastigui, L. e outros, AIDS, 2004,18, 1101-1108); malária, leishmaniose, infecções causadas
por protozoários, fungos, agentes fitotóxicos, vírus eparasitas;
- Sistema imune: doenças autoimunes (Skov, S. e outros,Blood, 2003, 101, 1430-1438); reações imunes crônicascontra o hospedeiro (Reddy, P. e outros, Proc. Natl. Acad.Sci., USA 2004, 101, 3921-3926);
- O coração: hipertrofia e descompensação cardíaca (Kook,H. e outros, J. Clin. Invest., 2003, 112, 863-871;McKinsey, Τ.Α. e outros, Novartis Found. Symp., 2004, 259,132-141, discussão, 141-145, 163-169; Hamamori, Υ. eoutros, J. Clin. Invest., 2003, 112, 824-826);
- Sistema Muscular: doença fibrótica da pele (Rombouts, K.e outros, Exp. Cell. Res., 2002, 278, 184-197); fibrose(Niki, T. e outros, Hepatologyr 1999, 29, 858-867); atrofiamuscular espinhal e bulbar (Minamiyama, M. e outros, Hum.Mol. Genet., 2004, 13, 1183-1192);
Outas doenças: artrite (Chung, Y.L. e outros, Mol. Ther.,2003, 8, 707-717); hiperlipidemia (Crestani, M. e outros,documento de patente WO 05/105066); doenças dos rins(Mishr a, N. e outros, J. Clin. Invest., 2003, 111, 539-552); psoríase (McLaughlin, F. e outros, Curr. Drug TargetsInflamm. Allergy, 2004, 3, 213-219); doenças intestinais ecolíticas (Saemann, M.D. e outros, Wien. Klin. Wochenschr.,2002, 114, 289-300); beta-talassemia (Rodgers, G.P. eoutros, Expert Opin. Investig. Drugs, 2001, 10, 925-934);doenças respiratórias (Barnes, P.J., Am. J. Respir. Cri t.Care Med., 2003, 167, 813-818), síndrome de Rubinstein-Taybi (Alarcon, J.M. e outros, Neuron, 2004, 42, 947-959).
Um determinado número de inibidores de histonadesacetilase é conhecido, incluindo produtos naturais (porexemplo, tricostatina A (TSA), trapoxina (TPX),depsipeptídeo (FK-228), ácidos graxos de cadeia curta(do tipo -butirato de sódio, -fenilbutirato e -valproato),hydroxamatos (por exemplo, suberoilanilida (SAHA),piroxamida, escriptaide, oxamflatin, NVP-LAQ824) , peptideoscíclicos contendo ácido hidroxâmico (CHAPs) e benzamidas(por exemplo, MS-275). Todos esses inibidores induzempotencialmente o impedimento de crescimento, diferenciaçãoe apoptose em uma variedade de células transformadas emculturas, bem como, em modelos de animais (Marks, P.A. e outros., Curr. Opin. Oncol., 2001, 13, 477-483). Diversosinibidores de HDAC, tais como, fenilbutirato de sódio(isoladamente ou em combinação), depsipeptideo, SAHA,piroxamida, NVP-LAQ824 e MS-275 estão sendo avaliados empesquisas clínicas para o tratamento de diversas doenças de tumores (Johnstone, R.W., Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1,287-299). Entretanto, o seu benefício clínico é limitadopor problemas de toxicidade (TSA, CHAPs, MS-275), baixaestabilidade (TSA), baixa solubilidade (TSA), fracaatividade farmacológica e falta de seletividade (butiratos e análogos) (Vigushin, D. e outros, Anti-Cancer Drugsf2002, 13, 1-13).
Para superar essas deficiências, diversosderivados foram sintetizados com base nas estruturas doscompostos acima mencionados, com algumas subestruturasmoleculares assumidas por determinados autores, como sendode utilidade para a atividade e penetração das estruturascelulares (Miller, T.A., Expert Opin. Ther. Patents, 2004,14, 791-804; Miller, T.A., J. Med. Chem., 2003, 46, 5098-5116; Moradei, O. e outros, Curr. Med. Chem. - Antieaneer Agents, 2005, 5, 529-560; Minucci, S. e outros, Nature,Reviews Câncer, 2006 6, 38-51).
O documento de patente WO 06/020004 descreveinibidores de HDAC com a seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde m, p1 e p2 sao 0 ou 1, R1 e R2 sao, entre outrosgrupos, C1-C10 alquila, arila, heteroarila, C1-C10alquilarila ou C1-C10 alquil-heteroarila.
0 documento de patente WO 04/063169 descreveinibidores de histona desacetilase de fórmula geral:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R1 é um heterocíclico opcionalmente substituído, oqual contém um átomo de nitrogênio, R3 é, entre outrossubstituintes, hidrogênio, L1 é um grupo -(CH2)n-opcionalmente substituído, em que η se situa entre 0 e 6;L2 é uma cadeia de alquenila.
0 documento de patente WO 03/087066 descreveinibidores de HDAC de fórmula geral:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde A é fenila ou um heterocíclico opcionalmentesubstituído; m e η se situam entre 0 e 4; e X pode ser osseguintes grupos:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1 e R2 representam, independentemente, hidrogênio ouuma cadeia de Ci-C4 alquila opcionalmente substituída.
0 documento de patente WO 95/13264 descreve N-hidroxipropenamidas de fórmula geral:
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1 é, entre outros grupos, fenila ou ariloxifenila; Lé uma cadeia de Cx-C8 alquileno, -(CH2)m-O- (onde m é umnúmero de 0 a 4) ou -C0-; η é 0 ou 1; R2 é hidrogênio, Ci-C4alquila ou arilalquila; M é, entre outros grupos,hidrogênio.
Nas publicações J. Med. Chem., 2001, 44, 2069-2072; J. Med. Chem., 2002, 45, 1778-1784; J. Med. Chem.,2003, 46, 512-524; J. Med. Chem., 2003, 46, 4826-4829; J.Med. Chem., 2004, 47, 1098-1109; J\ Med. Chem., 2004, 47,1351-1359; e J. Med. Chem., 2005, 48, 3344-3353, Mai eoutros, descrevem uma série de pirrolil-hidroxiamidas comoinibidores seletivos de histona desacetilase.
Os inibidores de HDAC são também descritos noPedido de Patente PCT/EP2005/054949.Diversas linhas de pesquisa se encontramatualmente em desenvolvimento nesse segmento da técnica,focando a identificação de novos inibidores que apresentemuma ampla faixa de ação sobre todas as histonasdesacetilas es ou de inibidores que apresentam uma maioratividade dirigida para as subclasses específicas de HDAC.
Além disso, baseado nos dados clínicos e pré-clínicos dos primeiros inibidores de HDAC e no grandepotencial terapêutico de inibição da HDAC para diversaspatologias, a necessidade de novos inibidores comaperfeiçoadas propriedades farmacológicas e físico-químicasé consideravelmente alta.
Em particular, os compostos dotados de potênciainibidora e estabilidade metabólica aumentadas podem seconstituir em agentes terapêuticos extremamente úteis, commais alta atividade e maior duração de efeito, quandocomparado com os inibidores conhecidos.
Resximo da Invenção
Novos inibidores de histona desacetilase foramagora identificados, dotados de atividade inibitória deHDAC e favoráveis propriedades farmacológicas. Os ditos(I)
onde:
- Q é uma ligação, CH2, CH-NR3R4, NR5 ou oxigênio;
- X é CH ou nitrogênio;
- Y é uma ligação, CH2, oxigênio ou NR6;
- Z é CH ou nitrogênio;
-R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;
-R3, R4 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila,fenila ou benzila;
- R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, (CO)R7, SO2-C1-C6 alquila,fenila ou benzila;
- R6 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou benzila;
- R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10 ;
- R8 é C1-C6 alquila;
- R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila ou benzila;
- R10 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou benzila;
R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6alquila;
- e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
com a condição de que quando X for nitrogênio, Y não poderáser oxigênio ou NR6;
e com a exclusão dos seguintes compostos:
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;
(E)-N-hidróxi-3-{4-[(E)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida;10(E)-3-{3-fluoro-4-[(E)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-hidróxi-acrilamida.
Descrição Detalhada da Invenção
Na fórmula (I) descrita acima, assim como, nassubfórmulas (Ia), (Ib), (Ic) divulgadas abaixo, asseguintes definições gerais se aplicam.
Os grupos fenila ou benzila em R3, R4, R5, R6, R7,R9 , R10 , podem ser opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalcóxi.
Os "sais farmaceuticamente aceitáveis"compreendem os sais obtidos mediante salificação com ácidosinorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácidobromídri co, ácido sulfurico ou ácido fosfórico) ou com15 ácidos orgânicos (tais como, por exemplo, ácidos acético,propiônico, benzóico, cinâmico, mandélico, salicílico,glicólico, láctico, oxálico, málico, maléico, malônico,fumárico, tartárico, cítrico, p-toluenossulfõnico oumetanossulfônico).
Todas as cadeias de "alquila" e cadeias contendoalquila (por exemplo, haloalquila) podem ser lineares ouramificadas.
Os "halogênios" são, preferivelmente, flúor,cloro ou bromo, sendo, em particular, flúor ou cloro.
o grupo "C1-C6 alquila" é, preferivelmente, umgrupo C1-C4 alquila linear ou ramificado, maispreferivelmente, um grupo C1-C2 alquila.
o grupo "C1-C6 alcóxi" é, preferivelmente, umgrupo C1-C4 alcóxi linear ou ramificado, maispreferivelmente, um grupo C1-C2 alcóxi.
0 grupo "C1-C6 haloalcóxi" é, preferivelmente, umgrupo C1-C4 haloalcóxi linear ou ramificado, maispreferivelmente, um grupo C1-C2 haloalcóxi.
0 grupo "C1-C6 haloalquila" é, preferivelmente, umgrupo C1-C4 haloalquila linear ou ramificado, maispreferivelmente, um grupo C1-C2 haloalquila, sendo, emparticular, CF3.
A presente invenção compreende todos os possíveisisômeros das ditas fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) emisturas dos mesmos, e os precursores metabólicos doscompostos de fórmula (I). 0 termo "precursores metabólicos"significa compostos que apresentam uma diferente estruturadaquela das relevantes fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), osquais, após a administração ao paciente, são direta ouindiretamente transformados em um composto das ditasfórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic). Métodos para selecionarprecursores metabólicos e sua relativa preparação sãodescritos, por exemplo, na publicação de Bundgaard(Bundgaard, H., Editores, "Design of Prodrugs", Elsevier,1985) .
Todos os compostos da presente fórmula (I)mostram útil atividade inibidora de HDAC.
Além disso, dentro do escopo da fórmula geral(I), os presentes inventores identificaram três subgruposde compostos identificados pelas fórmulas (Ia), (Ib) e(Ic) , conforme abaixo definido. Os compostos desses trêssubgrupos são caracterizados por uma atividade inibidora deHDAC particularmente alta; esses três subgrupos representamparticulares modalidades da invenção.
Portanto, uma primeira modalidade é representadapelos compostos de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde:
-Q é CH2, CH-NR3R4, ou NR5;
- X é CH ou nitrogênio;
- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila;
- R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila;
- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;
- R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;
- R8 é C1-C4 alquila;
-R9 R10 sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;
- R11 , R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila.
Conforme é evidente da comparação com a fórmula(I), na fórmula (Ia) Y é apenas CH2 e Z é apenas CH;outrras limitações estão presentes com relação aos radicaisrestantes.
Preferivelmente, dentro da dita fórmula (Ia), osradicais mostrados apresentam os seguintes significados:
- Q é CH2, CH-NR3R4, ou NR5;
- X é CH ou nitrogênio;
- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro,ou CF3;
- R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C2 alquila;
- R5 é hidrogênio, Ci-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;
- R7 é hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;
- R8 é C1-C4 alquila;
R , R sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila;
R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila.
Ainda mais pref erivelmente, dentro da ditafórmula (Ia), os radicais mostrados apresentam os seguintessignificados:
- Q é NR5;
-X é nitrogênio;
- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro ouCF3;
- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;
- R7 é hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;
- R8 é C1-C4 alquila;R , R são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C2alquila;
R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C2alquila.
De acordo com esse último modo de implementação,o anel contendo X/Q de fórmula (I) é sempre um anel depiperazina.
Uma segunda modalidade é representada peloscompostos de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde:
-Q é CH2, CH-NR3R4, ou NR5;
-X é CH ou nitrogênio;
-R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila ou Ci-C4 haloalquila;
-R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila;
-R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, SO2-C1-C4 alquila,fenila ou benzila;
-R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;
-R8 é C1-C4 alquila;- R9, R10 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;
R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;
com a exclusão do seguinte composto:
(E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.
Conforme é evidente da comparação com a fórmula(D, fórmula (Ib) Y é apenas uma ligação e Z é apenasCH; outras limitações estão presentes com relação aosradicais restantes.
Preferivelmente, dentro da dita fórmula (Ib), o grupo:
<formula>formula see original document page 16</formula>
se encontra na posição orto ou meta com relação à porção docomposto de 3-oxo-propenil (isto é, o radical Yeo radical3-oxo-propenil são fixados ao anel contendo R1 nas posiçõesorto ou meta, relativamente entre si), e os outros radicaispossuem os seguintes significados:
- Q é CH2 OU NR5;
- X é CH ou nitrogênio;
- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro ou CF3;- R5 é hidrogênio, Ci-C4 alquila, (CO)R7i fenila ou benzila;
- R7 é hidrogênio, Ci-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;
- R8 é C1-C4 alquila;
- R9 , R10 sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila;
- R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila.
Uma terceira modalidade é representada peloscompostos de fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde:
- Q é CH2, CH-NR3R4, NR5 ou oxigênio;
- X é CH ou nitrogênio;
- Y é uma ligação, CH2, oxigênio ou NR6;
- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila;
- R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila;
- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;
- R6 é hidrogênio ou C1-C4 alquila;
- R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;R8 e C1-C4 alquila;
R9 , R10 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;
R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;
desde que quando X for nitrogênio, Y não poderá seroxigênio ou NR6.
Conforme é evidente da comparação com a fórmula(X), na fórmula (Ic) Z é apenas nitrogênio; outraslimitações estão presentes com relação aos radicaisrestantes.
Preferivelmente, dentro da dita fórmula (Ic), osradicais mostrados possuem os seguintes significados:
- Q é CH2, NR5 ou oxigênio;
- X é CH ou nitrogênio;
- Y é uma ligação ou CH2;
- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro ouCF3;
- R5 é hidrogênio, C1-C2 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;
- R7 é hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;
- R8 é C1-C4 alquila;
R9 , R10 sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila;
R11, R12 são, independentemente, hidrogênio, ou C1-C2alquila.
Todos os compostos das ditas fórmulas (I), (Ia),(Ib) , (Ic), possuem atividade inibitória de HDAC. Emparticular, conforme mostrado na seção experimental, oscompostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) mostram,surpreendentemente, uma atividade inibitória de HDACacentuadamente superior e uma mais alta resistência àinativação metabólica.
Os compostos preferidos pertencentes às fórmulas(I) e (Ia) são os seguintes:
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo7) ;
- (E) -3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilamino-piperidin-l-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo9) ;
-(E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo23) ;
- (E)-N-hidróxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida (exemplo 26);
- (E)-3 -(4-{(E)-3-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 27);
- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida(exemplo 29) ;
- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 30);
- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 31);- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 32);
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 34);
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 35).
Os compostos preferidos pertencentes às fórmulas(I) e (Ib) são os seguintes:
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 1) ;
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 2);
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilamino-piperidin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 3);
- (E) -3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-fenil]-- 3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 4);
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 10);
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 12);
- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 13);
- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 14);
- (E)-N-hidróxi-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida (exemplo 15);(E)-3 -(4-{(E)-3-[4-(4-benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 16);
- (E) -3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 17);
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4- (4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 18) ;
Dimetilamida do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-1-carboxilico (exemplo 19);
- Amida do ácido 4-(4-{ (E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-l-carboxíIico(exemplo 20) ;
Ester etílico do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil)-fenil)-piperazinocarboxílico (exemplo 21);
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida(exemplo 24) ;
- (E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 25) ;
- (E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 46) ;
- (E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 51).Os compostos preferidos pertencentes às fórmulas(I) e (Ic) são os seguintes:
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida (exemplo11);
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida (exemplo36);
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida (exemplo37);
- (E) -3-(5-{(E)-3-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil }-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 38);
-(E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3 , 4, 5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida (exemplo 39);
- (E)-N-hidróxi-3-{5-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida (exemplo 40);
- (E) -3-(5-{(E)-3-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 41);
- (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 42);
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3 , 4, 5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida (exemplo 43);
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida(exemplo 44);- (E)-N-hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida (exemplo 45);
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida(exemplo 47);
- (E)-N-hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida (exemplo 48);
- (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-- 3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida (exemplo 49);
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida(exemplo 50) ;
- (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida(exemplo 52);
- (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida(exemplo 53).
Adicionais compostos preferidos pertencentes àfórmula (I) são os seguintes:
- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il-amino)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 5) ;
- (E)-N-hidróxi-3-[4-(E)-3-{4-[N-metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-3-oxo-propenil)-fenil]-acrilamida(exemplo 6);- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida (exemplo 22).
A presente invenção também compreende o processopara preparação dos compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) e(Ic). Esses compostos podem ser sintetizados mediantetratamento de um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde Q, Χ, Υ, Z, R1, R2, R11, R12 possuem os significadosacima descritos, com uma hidroxilamina protegida, tal como,O-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina, (NH2OTHP), seguidode uma etapa de desproteção, para proporcionar acorrespondente hidroxialamina.
A reação do composto de fórmula (II) com ahidroxilamina protegida pode ser realizada com agentes decondensação, como, por exemplo, EDC (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) , na presença de umabase adequada (por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina), em um adequado solvente (por exemplo,tetraidrofurano, diclorometano ou DMF). Geralmente, podeser adcionado à mistura reacional um ativador da reação decondensação, tal como, HOBT (1-hidroxibenzotriazol) ou HOAT(l-hidróxi-7-aza-benzotriazol). A reação pode ser realizadasob temperatura ambiente durante um período entre cerca de2 e 12 horas. A desproteção da hidroxilamina, no caso detetraidropiranila, pode ser obtida através de métodosconhecidos, por exemplo, usando HCl em solventes apróticos(tais como, THF, éter dietílico ou dioxano).
Os compostos de fórmula (II) podem sersintetizados mediante tratamento de um composto de fórmula(III),
<formula>formula see original document page 25</formula>(III)
onde R2 e Z possuem os significados mencionados acima, comum composto de fórmula (IV),
<formula>formula see original document page 25</formula>(IV)
onde Q, X, Y, R1 , R11, R12 possuem os significadosmencionados acima.
Os compostos de fórmula (II), onde Q é NCOR7 (emque R7 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenila, benzila ou OR8,com R8 sendo conforme definido acima), podem também sersintetizados mediante tratamento de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
(onde X, Y, R1, R2, R11i R12 e Z possuem os significadosmencionados acima, e W1 é NH) , com um composto de fórmula(VI), R7COA, onde R7 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenila,benzila ou OR8 (com R8 sendo conforme definido acima) e A éum halogênio ou um grupo O-EWG, onde EWG indica um grupo deatração de elétrons, tal como, um grupo p-toluenossulfônicoou um grupo metanossulfônico, ou benzotriazol se R7CO forformila.
Os compostos de fórmula (II), nos quais Q é iguala NR5, com R5 igual a C1-C6 alquila ou benzila, podem tambémser sintetizados mediante tratamento de um composto defórmula (V) com um composto de fórmula (VII), R5A, ou comum composto de fórmula (VIII) R13CHO, onde R5 é Ci-C6 alquilaou benzila, o grupo benzila sendo opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes selecionados de halogênio, C1-C6 alquila, Iialo-C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou Iialo-C1-C6alcóxi, A é um halogênio ou um grupo 0-EWG, onde EWG indicaum grupo de atração de elétrons, tal como, um grupo p-toluenossulfônico ou um grupo metanossulfônico, e R13 é C1-C5 alquila ou fenila, o grupo fenila sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados dehalogênio, C1-C6 alquila, halo-C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ouIialo-C1-C6 alcóxi.
Para obter os compostos de fórmula (II), com Qigual a NCONR9R10, onde R9 possui os significadosmencionados acima e R10 é hidrogênio, um composto de fórmula(V) é tratado com um composto de fórmula (IX), R9N=C=O,onde R9 possui os significados mencionados acima; de outromodo, para obtenção dos compostos de fórmula (II), com Qigual a NCONR9R10, onde R9 possui os significadosmencionados acima e R10 é diferente de hidrogênio, umcomposto dse fórmula (V) é primeiro tratado com um compostode fórmula (IX) e, depois, com um composto de fórmula (X),R10A, onde R10 possui os significados mencionados acima e Aé um halogênio ou um grupo O-EWG, onde EWG indica um grupode atraçao de elétrons, tal como, um grupo p-toluenossulfônico ou um grupo metanossulfônico.
Os compostos de fórmula (II), onde Q é CH-NR3R4,em que R3 e R4 possuem os significados mencionados acima,podem ser também sintetizados mediante tratamento de umcomposto de fórmula (XI),<formula>formula see original document page 28</formula>
onde Χ, Y, R1, R2, R11, R12 e Z possuem os significadosmencionados acima e W2 é CO, com um composto HNR3R4, onde R3e R4 possuem os significados mencionados acima.
A reação entre um composto de fórmula (III) e umcomposto de fórmula (IV), com Q sendo diferente de N(CO)R7,pode ser realizada na presença de uma base inorgânica em umsolvente prótico, tal como, água, metanol ou etanol, a umatemperatura entre 0°C e 25°C e por um tempo de reação entrecerca de 2 e 3 6 horas.
A reação entre um composto de fórmula (V) e umcomposto de fórmula (VI) pode ser realizada na presença deuma base adequada (tal como, trietilamina, di-isopropiletilamina), em um adequado solvente (por exemplo,tetraidrofurano), a uma temperatura entre cerca de 0°C e atemperatura ambiente.
A reação entre um composto de fórmula (V) e umcomposto de fórmula (VII) é um processo de alquilação epode ser realizada em um adequado solvente orgânico (porexemplo, tetraidrofurano, diclorometano ou éter dietílico),na presença de uma base adequada (tal como, trietilamina oudi-isopropiletilamina), a uma temperatura entre cerca deO0C e 50°C. O halogênio preferido é bromo ou iodo.
As reações entre o composto de fórmula (V) e ocomposto de fórmula (VIU) e entre o composto de fórmula(XI) e HNR3R4 são processos de aminação redutora e podem serrealizadas, preferivelmente, sob atmosfera de nitrogênio,em um adequado solvente oregânico (por exemplo, metanol,etanol ou tetraidrofurano), a uma temperatura entre cercade 0 e 70°C, na presença de um agente redutor, tal como,NaBH4, Na(CH3CO2)3BH ou NaBH3CN. Se necessário, podem seradicionados tetraisopropilato de titânio ou peneirasmoleculares para facilitar a reação.
A reação entre o composto de fórmula (V) e ocomposto de fórmula (IX) pode ser realizada em um adequadosolvente orgânico (por exemplo, tetraidrofurano,diclorometano ou éter dietílico) , a uma temperatura entrecerca de O0C e a temperatura ambiente.
A alquilação do produto reacional de um compostode fórmula (V) com um composto de fórmula (IX) e com umcomposto de fórmula (X) pode ser realizada em um adequadosolvente orgânico (por exemplo, tetraidrofurano,diclorometano ou éter dietílico), a uma temperatura entrecerca de O0C e 50°C. 0 halogênio preferido é bromo ou iodo.
Os compostos de fórmula (V) e os compostos defórmula (XI) podem ser preparados por um método similar aonteriormente descrito para a reação entre os compostos defórmula (III) e compostos de fórmula (IV), partindo doscompostos de fórmula (III) e dos compostos de fórmula (XII)ou fórmula (XIII),<formula>formula see original document page 30</formula>
onde W1, W2, Χ, Y, R1, R11, R12 possuem os significadosmencionados acima.
Os compostos de fórmula (III) são produtoscomerciais ou podem ser sintetizados mediante tratamento deum composto de fórmula (XIV),
<formula>formula see original document page 30</formula>
(onde Z e R2 possuem os significados mencionados acima e Bé halogênio, em particular, bromo ou iodo) com acrilato deterc-butila, de acordo com a reação de Heck. As condiçõesreacionais são descritas, por exemplo, na publicação deLarhed e Hallberg (Larhed, M.; Hallberg, A. "Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis", Negishi,E., Editores; Wiley-Interscience, 2002). A reação pode serrealizada em um adequado solvente orgânico (por exemplo,DMF) , na presença de sais de paládio (por exemplo, acetatode paládio), bases orgânicas ou inorgânicas (por exemplo,trietilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, carbonato desódio ou potássio) e derivados de ligando de fosfina, como,por exemplo, trifenilfosfina, a uma temperatura entre atemperatura ambiente e cerca de 140°C.
De outro modo, os compostos de fórmula (III),onde Z é nitrogênio, podem ser sintetizados mediantetratamento de um composto de fórmula (XV),
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde R2 possui o significado mencionado acima, com acetatode terc-butil dietilfosfono, na presença de uma baseinorgânica, por exemplo, NaH, em um solvente aprótico, talcomo, tetraidrofurano, a uma temperatura entre cerca de O0Ce a temperatura ambiente. A desproteção do grupo terc-butila pode ser obtida através de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (XV) podem sersintetizados mediante tratamento de um composto de fórmula (XVI),
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde B e R2 possuem os significados mencionados acima,primeiramente, com alquil-lítio, por exemplo, n-butil-lítio, depois, com DMF em um solvente aprótico (porexemplo, THF), a uma temperatura entre cerca de -7 8°C e atemperatura ambiente, durante um período entre 1 e 3 horas.
Os compostos de fórmula (IV) são produtosconhecidos ou podem ser obtidos mediante tratamento de umcomposto de fórmula (XVII),
<formula>formula see original document page 32</formula>(XVII)
onde Q, X, Y, R1, r11, r12 possuem os significadosmencionados acima, desde que Q seja diferente de N(CO)R7,com brometo de metil-magnésio.
Os compostos de fórmula (IV) podem também sersintetizados mediante tratamento de um composto de fórmula(XVIII),
<formula>formula see original document page 32</formula>(XVIII)
onde Q, X, Y, R1, r11, r12 possuem os significadosmencionados acima, com cloreto de acetila, na presença deum ácido de Lewis (AlCl3) .
Os compostos de fórmula (IV), com Q sendo igual aNCOR7, onde R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzilaou OR8i com R8 sendo conforme definido acima, podem tambémser sintetizados mediante tratamento de um composto defórmula (XII) com um composto de fórmula (VI), R7COA, ondeR7 é C1-C6 alquila, fenila, benzila ou OR8 e A é umhalogênio ou um grupo O-EWG, onde EWG indica um grupo deatração de elétrons, como, por exemplo, um grupo p-toluenossulfônico, um grupo metanossulfônico, oubenzotriazol, se R7CO for formila.
Os compostos de fórmula (IV), onde Q é NR5, com R5sendo igual a Ci-C6 alquila ou benzila, podem também sersintetizados mediante tratamento de um composto de fórmula(XII) com um composto de fórmula (VII).
Os compostos de fórmula (IV), onde Q é CHNR3R4, emque R3 e R4 possuem os significados mencionados acima, podemtambém ser sintetizados mediante tratamento de um compostode fórmula (XIII) com um composto de fórmula HNR3R4, onde R3e R4 possuem os significados mencionados acima.
A reação entre o composto de fórmula (XVII) ebrometo de metil-magnésio pode ser realizada sob atmosferainerte em um adequado solvente orgânico (por exemplo,tetraidrofurano ou éter dietílico), a uma temperatura entrecerca de 0°C e a temperatura do ponto de ebulição dosplvente escolhido.
A reação entre o composto de fórmula (XVIII) ecloreto de acetrila pode ser realizada na presença de umaquantidade estequiométrica de um ácido de Lewis (porexemplo, AlCl3), sob atmosfera inerte e em um adequadosolvente orgânico (por exemplo, diclorometano ou hexano), auma temperatura entre cerca de O0C e a temperatura do pontode ebulição do solvente escolhido.
As reações entre o composto de fórmula (XII) e ocomposto de fórmula (VI) ou com um composto de fórmula(VII), podem ser realizadas sob as mesmas condições que areação entre um composto da acima descrita fórmula (V) e umcomposto das fórmulas (VI) ou (VII) descritas acima.
A reação entre o composto de fórmula (XIII) eHNR3R4 pode ser realizada sob as mesmas condições dadas paraa reação entre um composto de fórmula (XI) acima descrita e
Os compostos de fórmula (XVII) são produtosconhecidos ou, se Y for uma ligação e X for N, taiscompostos podem ser obtidos mediante tratamento de umcomposto de fórmula (XIX),
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R1 possui o significado mencionado acima e F é umátomo de flúor, com um composto de fórmula (XX),
<formula>formula see original document page 34</formula>onde R11, R12 e Q possuem os significados mencionados acima.
De outro modo, para se obter os compostos defórmula (XVII), onde Y é CH2 e X é N, um composto defórmula (XXI),
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R1 possui o significado mencionado acima e B é umátomo de cloro, bromo ou iodo, é tratado com um composto defórmula (XX) .
A reação entre o composto de fórmula (XIX) e ocomposto de fórmula (XX) pode ser realizada na presença deuma base (por exemplo, carbonato de potássio) em vimadequado solvente orgânico (por exemplo, DMSO), a umatemperatura entre cerca da temperatura ambiente e 150°C.
A reação entre o composto de fórmula (XXI) e ocomposto de fórmula (XX) pode ser realizada sob as mesmascondições dadas para a reação entre um composto de fórmula(V) e um composto de fórmula (VII).
Alternativamente, um composto de fórmula (IV),onde Y é CH2 e X é CH, pode ser obtido mediante tratamentode um composto de fórmula (XXII) com brometo de metil-magnésio e, depois, mediante redução com hidrogênio usandoum catalisador de Pd/C,<formula>formula see original document page 36</formula>
onde R1, R11, R12 e Q são conforme definido acima e X é C.
0 composto de fórmula (XXII) pode ser obtidomediante tratamento de um composto de fórmula (XXI) comfosfito de trietila e, depois, com um composto de fórmula (XXIII),
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde R11, R12 e Q são conforme definido acima.
A reação entre um composto de fórmula (XXII) ebrometo de metil-magnésio pode ser realizada em umaatmosfera inerte, em um apropriado solvente orgânico, talcomo, por exemplo, tetraidrofurano ou éter dietílico, a umatemperatura variando da temperatura ambiente à temperaturado ponto de ebulição do solvente. A hidrogenção pode serrealizada em um apropriado solvente orgânico, tal como, umálcool, na presença de um catalisador, por exemplo, Pd/C,sob uma pressão variando da pressão atmosférica a 100 bar.
A reação de um composto de fórmula (XXI) efosfito de trietiletila pode ser realizada em um apropriadosolvente, por exemplo, THF, a uma temperatura variando datemperatura ambiente à temperatura do ponto de ebulição dosolvente. A subseqüente reação de Horner-Emmons com umcomposto de fórmula (XXIII) pode ser realizada em umapropriado solvente, por exemplo, THF ou dioxano, com o usode uma apropriada base, por exemplo, NaH ou BuLi, sob umaatmosfera inerte.
Alternativamente, um composto de fórmula (IV),com Y igual a oxigênio, pode ser obtido mediante tratamentode um composto de fórmula (XXIV),
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde R1 é definido acima, com um composto de fórmula (XXV),
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde R11, R12 e Q são conforme definido acima, na presençade PPh3 e dietilazodicarboxilato, em um adequado solvente,por exemplo, THF ou tolueno, a uma temperatura variando deO0C à temperatura do ponto de ebulição do solvente.
Alternativamente, um composto de fórmula (II), emque Q, Z, R2, R11, R12 são conforme definido acima e R1 éhidrogênio, X é CH2 and Y é NH, pode ser preparado mediantetratamento de um composto de fórmula (XXVI),
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R2 e Z são conforme definido acima, com um compostode fórmula (XX),
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R11, R12 e Q são conforme definido acima, na presençade um catalisador, por exemplo, Pd2(dba)3, em um apropriadosolvente, por exemplo, tolueno, a uma temperatura variandoda temperatura ambiente à temperatura do ponto de ebuliçãodo solvente.
Alternativamente, um composto de fórmula (XXVII),o qual forma um composto de fórmula (I) mediantedesproteção da porção de THP após o procedimento descritoanteriormente,<formula>formula see original document page 39</formula>
onde Q, Ζ, R1, R2, R11 e R12 são conforme definido acima, equando Y = CH2 e quando X = N, pode ser obtido mediantetratamento de um composto de fórmula (XXVIII),
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que Z, R1, R2 e B são conforme definido acima, com umcomposto de fórmula (XX), após os procedimentosexperimentais descritos para a reação entre os compostos defórmulas (XXI) e (XX).
O composto de HNR3R4 e os compostos de fórmulas(VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XVI), (XVIII), (XIX),(XX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), e (XXVIII) sãoprodutos conhecidos ou podem ser obtidos mediante métodosconhecidos, partindo de compostos conhecidos.
No caso da proteção de um grupo químico de umcomposto da presente invenção e/ou de um intermediário domesmo se tornar necessária, antes da realização de uma dasreações anteriormente descritas, o dito grupo químico podeser protegido ou desprotegido de acordo com métodosconhecidos. Referências a etapas de proteção/desproteçãopodem ser encontradas, por exemplo, na publicação de Greenee Wuts (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., "Protective Groups inOrganic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., 1991) ou napublicação de Kocienski (Kocienski, P.J., wProtectingGroups", George Thieme Verlag, 1994).
A salificação dos compostos de fórmulas (I) ,(Ia), (Ib), (Ic), e a preparação dos compostos de fórmulas(I), (Ia), (Ib) , (Ic), isenta de seus sais pode serrealizada através de métodos conhecidos convencionais.
Os compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic),possuem uma ação inibitória sobre a histona desacetilase e,portanto, são de utilidade no tratamento de doenças correlacionadas à falta de regulação de atividade dahistona desacetilase.
Portanto, a invenção proporciona compostos defórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ie), conforme anteriormentedefinido, para uso em terapia, particularmente, para otratamento de doenças correlacionadas à falta de regulaçãode atividade da histona desacetilase.
A invenção também compreende o uso de um ou maiscompostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ie), conformeanteriormente definido, na preparação de um fármaco para aprevenção e/ou tratamento de doenças correlacionadas àfalta de regulação de atividade da histona desacetilase.
A invenção também compreende um método para aprevenção e/ou tratamento de doenças correlacionadas àfalta de regulação de atividade da histona desacetilase,caracterizado pela administração a um paciente com talnecessidade de uma quantidade farmacologicamente útil de umou mais compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic),conforme definido anteriormente.
Os usos e métodos acima mencionados tambémincluem a possibilidade de co-administração, simultânea ouposterior à administração dos compostos de fórmulas (I) ,(Ia), (Ib), (Ic), de adicionais agentes terapêuticos.
As doenças correlacionadas à falta de regulaçãode atividade da histona desacetilase, para as quais opresente tratamento é objetivado, são, particularmente,doenças que apresentam tumor, por exemplo, leucemias elinfornas mielóides e linfóides, síndromesmielodisplásticas, mieloma múltiplo, tumores da mama,tumores pulmonares e mesoteliomas da pleura, tumores dapele, incluindo carcinomas da célula basal (basaliomas) ,melanomas, osteossarcomas, fibrossarcomas,rabdomiossarcomas, neuroblastomas, glioblastomas, tumorescerebrais, tumores do testículo e do ovário, tumoresendometriais e da próstata, carcinomas da tiróide, tumorescolorretais, tumores gástricos e adenocarcinomasgastrintestinais, carcinomas hepáticos, carcinomaspancreáticos, tumores renais, teratocarcinomas e carcinomasembriônicos.
As doenças que não apresentam tumorescorrelacionadas à falta de regulação de atividade dahistona desacetilase incluem, por exemplo, a doença deHuntington, doenças causadas por expansão tríplice, doençasdegenerativas, isquemia, fadiga oxidante, respostasinflamatórias do sistema nervoso, epilepsia, doençascausadas por agregados de proteínas, infecções por HIVfmalária, leishimaniose, infecções causadas porprotozoários, fungos, agentes fitotóxicos, vírus eparasitas, doenças autoimunes, reações imunes crônicascontra o hospedeiro, hipertrofia e descompensação cardíaca,doenças fibróticas da pele, fibrose, atrofia muscularespinhal e bulbar, distúrbios bipolares, distúrbiospsiquiátricos, fragilidade χ síndromes, artrite, doençasrenais, psoríase, doenças intestinais e colíticas, beta-talassemia, doenças respiratórias e síndrome de Rubinstein-Taybi.
Nos usos e métodos acima mencionados, a dosagemdos compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ic) podevariar, dependendo do tipo de paciente e do condicionamentodoentio, do grau de gravidade da doença, da rota deadministração selecionada e do número de administraçõesdiárias fornecidas, etc. Como indicação, tais compostospodem ser administrados dentro de uma faixa de dosagementre 0,001 e 1000 mg/kg/dia.
A invenção também compreende composiçõesfarmacêuticas caracterizadas por conter um ou maisprincípios ativos das fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ic), emassociação com excipientes e diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.
Os compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ic)podem também ser usados em combinação com adicionaisagentes antitumorais e agentes de diferenciação não-exclusivos, por exemplo, ácido retinóico, na forma deadministrações separadas ou mediante inclusão de doisprincípios ativos na mesma formulação farmacêutica.
Os compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ic)podem ser farmaceuticamente formulados de acordo commétodos conhecidos. As composições farmacêuticas podem serescolhidas com base nas exigências do tratamento. Taiscomposições são preparadas mediante mistura e sãoadequadamente adaptadas para administração oral ouparenteral e, como tal, podem ser administradas na forma decomprimidos, cápsulas, preparações orais, pós, grânulos,pílulas, soluções líquidas injetáveis ou de infusão,suspensões ou supositórios.
Os comprimidos e cápsulas para administraçãooral, normalmente, são apresentados na forma de doseunitária e contêm excipientes convencionais, tais como,aglutinantes, agentes de carga, diluentes, agentes deaglomeração, lubrificantes, detergentes, agentes dedesintegração, agentes de coloração, agentes aromatizantese agentes umectantes. Os comprimidos podem ser revestidosmediante métodos bem conhecidos na técnica.
Adequados agentes de carga incluem celulose,manitol, lactose e outros agentes similares. Adequadosagentes de desintegração incluem, polivinilpirrolidona ederivados de amido, tais como, amido de glicolato de sódio.Adequados lubrificantes incluem, por exemplo, estearato demagnésio. Adequados agentes umectantes incluem sulfato delauril-sódio.
Essas composições sólidas orais podem serpreparadas através de métodos convencionais de mistura,enchimento ou formação de comprimidos. A operação demistura pode ser repetida, de modo a distribuir o princípioativo por todas as composições contendo grandes quantidadesde agentes de carga. Essas operações são convencionais.
As preparações líquidas orais podem se apresentarna forma, por exemplo, de suspensões, soluções, emulsões,xaropes ou elixires aquosos ou oleosos ou podem serapresentadas como um produto seco para reconstituição comágua ou com um adequado veículo, antes de uso. Taispreparações líquidas podem conter aditivos convencionais,tais como, agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol,xaropes, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose,carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ougorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes,tais como, Iecitina, monooleato de sorbitan ou acácia;veículos não-aquosos (os quais podem incluir óleoscomestíveis), tais como, óleo de amêndoa, óleo de cocofracionado, ésteres oleosos, tais como, ésteres deglicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes,tais como, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácidosórbico e, se desejado, agentes aromatizantes ou decoloração convencionais.
As formulações orais também incluem asformulações convencionais de lenta liberação, tais como,comprimidos ou grânulos revestidos entericamente.
Para administração parenteral, podem serpreparadas dosagens unitárias fluidas contendo o composto eum veículo estéril. 0 composto pode se apresentar suspensoou dissolvido, dependendo do veículo e da concentração. Assoluções parenterais, normalmente, são preparadas mediantedissolução do composto em um veículo e filtraçãoesterilizada antes do enchimento em frascos ou ampolasadequadas, com posterior lacre das mesmas. Vantajosamente,coadjuvantes, tais como, anestésicos locais, conservantes eagentes de tamponamento, podem também ser dissolvidos noveículo. Para aumentar a estabilidade, a composição podeser congelada após ser enchida nos frascos e ter removido aágua a vácuo. As suspensões parenterais são preparadassubstancialmente da mesma maneira, exceto em que o compostopode ser suspenso no veículo, ao invés de ser dissolvido, eser esterilizado através de exposição a óxido de etileno,antes de ser suspenso no veículo estéril. Vantajosamente,um tensoativo ou agente umectante pode ser incluído nacomposição, a fim de facilitar a distribuição uniforme docomposto da invenção.
Outros meios de administração dos compostos dainvenção são correlacionados ao tratamento tópico. Asformulações tópicas podem conter, por exemplo, pomadas,cremes, loções, géis, soluções, pastas e/ou podem conterlipossomos. Micelas e/ou microesferas. Exemplos de pomadasincluem as pomadas oleaginosas, tais como, óleos vegetais,gorduras animais, hidrocarbonetos semi-sólidos, pomadasemulsificáveis, como, por exemplo, sulfato dehidroxiestearina, lanolina anidra, vaselina hidrofílica,álcool cetílico, monoestearato de glicerol, ácidoesteárico, pomadas solúveis em água contendopolietilenoglicóis de diversos pesos moleculares. Umareferência para tais formulações é a publicação deRemington ("Remington: The Science and Practice ofPharmacy", Lippincott Williams & Willcins, 2000). Oscremes, conforme conhecidos dos especialistas emformulações, são líquidos viscosos ou emulsões semi-sólidascontendo uma fase oleosa, um emulsif icante e uma faseaquosa. A fase oleosa, geralmente, contém vaselina e umálcool, tal como, álcool cetílico ou álcool esteárico. Oemulsificante em uma formulação de creme é escolhido dentreagentes de superfície ativa não-iônicos, aniônicos,catiônicos ou anfotéricos. Os géis monofásicos contêm asmoléculas orgânicas uniformemente distribuídas no líquido,que é geralmente aquoso, mas, também, contêm,preferivelmente, um álcool e, opcionalmente, um óleo.
Agentes de gelificação preferidos são os polímerosreticulados de ácido acrílico (por exemplo, polímeros tipocarbômero, como os carboxipolialquilenos, que sãocommercialmente disponíveis sob a marca Carbopol™) . Ospolímeros hidrofílicos são também preferidos, tais como,polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e álcool polivinílico; polímeros decelulose, tais como, hidroxipropilcelulose,hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato dehidroxipropilmetilcelulose e metilcelulose; gomas, taiscomo, goma de xantano e goma de tragacanto; alginato desódio; e gelatina. Os agentes de dispersão, tais como,álcool ou glicerina, podem ser adicionados para apreparação do gel. O agente de gelificação pode serdisperso mediante fino retalhamento e/ou mistura.
Um adicional método de administração doscompostos da invenção está correlacionado com a liberaçãotransdérmica. Típicas formulações transdérmicas compreendemvetores aquosos e não-aquosos convencionais, tais como,cremes, óleos, loções ou pastas ou podem se apresentar naforma de membranas ou emplastros medicinais. Uma formulaçãotípica proporciona um composto da invenção sendo dispersodentro de um emplastro sensível à pressão, o qual adere àpele. Essa formulação possibilita ao composto se difundirdo emplastro para o paciente através da pele. Para umaliberação constante do fármaco através da pele, podem serusados borracha natural e silicone como adesivos sensíveisà pressão.
Como prática comum, as composições são,normalmente, acompanhadas por instruções escritas ouimpressas, para uso no tratamento em questão.
A invenção será descrita a seguir por meio dediversos exemplos não-limitativos.
Parte Experimental
1. Síntese Química
Métodos
A menos que indicado em contrário, todos osreagentes de partida foram encontrados como sendocomercialmente disponíveis e foram usados sem posteriorpurificação. Especificamente, as seguintes abreviaçõespodem ter sido usadas nas descrições dos métodosexperimentais.
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Exceto quando indicado em contrário, todas astemperaturas são expressas em 0C (graus centígrados).
o espectro de 1H-NMR foi adquirido mediante um Brucker, com 300 MHz. Os desvios químicos são expressos empartes por milhão (ppm, unidades δ) . As constantes deacoplamento são expressas em Hertz (Hz) e os padrões dedivisão são descritos como s (singlet), d (doublet), t(triplet), q (quartet), quint (quintet), m (multiplet), bs(broad singlet).
As análises de LC-MS foram realizadas de acordocom os seguintes métodos:
Método A:
UPLC da Waters Acquity; Dispositivo Micromass ZQtetrapolar simples (Waters); Coluna Atlantis, dC18 (100 χ2,1 mm χ 3 μm) ;
- Vazão de Fluxo: 0,3 mL/min, proporção de divisão deMS : resíduo/l: 4;
- Fase móvel: fase A = H20/CH3CN (95/5, v/v) + 0.1% TFA;fase B = H20/CH3CN (5/95, v/v) + 0.1% TFA. 0-0,5 min (A:95%, B: 5%), 0,5-7 min (A: 0%, B: 100%), 7-8 min (A: 0%, B:100%), 8-8,10 min (A: 95%, B: 5%), 8,10-9,50 min (A: 95%,B: 5%) ;
- Comprimento de onda de detecção de UV de 254 nm ou BPI;
- Volume de inj eção: 5uL.
Método B:
UPLC da Waters Acquity; Dispositivo Micromass ZQtetrapolar simples (Waters); Coluna UPLC Acquity-BEH Cl 8(50 χ 2,1 mm χ 1,7 μm) ;
- Vazão de Fluxo: 0,4 mL/min, proporção de divisão deMS:resíduo/l:4;
- Fase Móvel: fase A = H2CVCH3CN (95/5, v/v) + 0,1% TFA;fase B = H2O/CH3CN (5/95, v/v) + 0,1% TFA. 0-0,25 min (A:98%, B: 2%), 0,25-4,0 min (A: 0%, B: 100%), 4,0-5,0 min (A:0%, B: 100%), 5-5,10 min (A: 98%, B: 2%), 5,10-6 min (A:98%, B: 2%);- Comprimento de onda de detecção de UV de 254 nm ou BPI;
- Volume de injeção: 5 μ!,.
Método C:
UPLC da Waters Acquity; Dispositivo Micromass ZQtetrapolar simples (Waters); Coluna UPLC Acquity-BEH C18(50 χ 2,1 mm χ 1,7 μπι) ;
- Vazão de Fluxo: 0,6 mL/min, proporção de divisão de MS:resíduo/l:4;
- Fase Móvel: fase A = H2CVCH3CNi 95/5 + 0,1% TFA; fase B =H2O/CH3CN, 5/95 + 0,1% TFA. 0-0,25 min (A: 98%, B: 2%),0,25-3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30-4,00 min (A: 0%, B:100%), 4,00-4,10 min (A: 98%, B: 2%); 4,10-5,00 min (A:98%, B: 2%);
- Comprimento de onda de detecção de UV de 254 nm ou BPI;
- Volume de injeção: 5 μL.
Método D:
UPLC da Waters Acquity; Dispositivo Micromass ZQtetrapolar simples (Waters); Coluna Ascentis (100 χ 2,1 mm, 3 Mm) ;
- Vazão de Fluxo: 0,3 mL/min, proporção de divisão de MS:resíduo/l:4;
- Fase Móvel: fase A = H20/CH3CN, 95/5 + 0,1% TFA; fase B =H2O/CH3CN, 5/95 + 0,1% TFA. 0-0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5-7min (A: 0%, B: 100%), 7,00-8,00 min (A: 0%, B: 100%), 8,00-8,10 min (A: 95%, B: 5%);8,10-9,50 min (A: 95%, B: 5%);
- Comprimento de onda de detecção de UV de 254 nm ou BPI;
- Volume de injeção: 5 μL.Método Ε:
UPLC da Waters Acquity; Dispositivo Micromass ZQtetrapolar simples (Waters); Coluna UPLC Acquity-BEH C18(50 χ 2,1 mm χ 1,7 μιη) ;
-Vazão de Fluxo: 0,6 mL/min, proporção de divisão de MS:resíduo/1:4;
-Fase Móvel: fase A = H2CVCH3CN, 95/5 + 0,1% TFA; fase B =H20/CH3CN, 5/95 + 0,1% TFA. 0-0,5 min (A: 98%, B: 2%), 0,5-6min (A: 0%, B: 100%), 6,00-7,00 min (A: 0%, B: 100%), 7,00-7,10 min (A: 98%, B: 2%);7,10-8,50 min (A: 98%, B: 2%);
-Comprimento de onda de detecção de UV de 254 nm ou BPI;
-Volume de injeção: 5 pL.
Método F:
UPLC da Waters Acquity; Dispositivo Micromass ZQtetrapolar simples (Waters); Coluna UPLC Acquity-BEH C18(50 χ 2,1 mm χ 1,7 μιη) ;
-Vazão de Fluxo: 0,6 mL/min, proporção de divisão de MS:resíduo/l:4;
-Fase Móvel: fase A = H20/CH3CN, 95/5 + 0,1% TFA; fase B =H20/CH3CN, 5/95 + 0,1% TFA. 0-0,25 min (A: 95%, B: 5%),0,25-3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30-4,00 min (A: 0%, B:100%), 4,00-4,10 min (A: 95%, B: 5%); 4,10-5,00 min (A:95%, B: 5%);
-Comprimento de onda de detecção de UV de 254 nm ou BPI;
-Voliome de injeção: 5 pL.
Todos os espectros de massa foram adquiridos como modo ESI.
A maioria das reações foi monitorada mediantecromatografia de camada fina (TLC) , com placas de gel desílica de 0,2 mm, da Merck (60F-254) , visualizada com luzUV (254 nm). As colunas cromatográficas foram empacotadascom gel de sílica 60, da Merck (0,04-0,063 mm).
EXEMPLOS
Exemplo Is (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa A
Uma mistura de 2-fluorobenzonitrila (2,28 g,18,84 mmol), 1-metil piperazina (3,14 mL, 28,26 mmol) eK2CO3 finamente moído (3,19 g, 23 mmol) em DMSO (50 mL) foiaquecida à temperatura de 120°C durante 24 horas.
A mistura foi posteriormente diluída com H2O eextraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas agrupadasforam secas sobre Na2SO4 e evaporadas a vácuo.
O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash (DCM:MeOHrNH3, 97:3:0,3). O produto obtido foidissolvido em DCM e tratado com HCl em Et2O.
O precipitado resultante foi filtrado e lavadocom DCM, de modo a se obter 3,15 g de cloridrato de 2-(4-metil-piperazin-l-il)-benzonitrila.Rendimento = 7 0%.
Etapa B
Uma solução de cloridrato de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzonitrila (2,16 g, 9,1 mmol) em H2O foitrazida para condições básicas com NH4OH e extraída comDCM. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo. 0 produto obtido (1,77 g, 8,80 mmol) foi dissolvidoem 30 mL de tolueno e, sob atmosfera de nitrogênio, foiadicionado a uma solução de brometo de metil-magnésio 3M,em éter dietílico (8,79 mL, 26,38 mmol). A suspensãoresultante foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Areação foi resfriada para a temperatura de 0°C, acidificadacom HCl a 10%, e, em seguida, aquecida sob refluxo durante1 hora. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foiextraída com AcOEt, em seguida, trazida para condiçõesbásicas com NH4OH e extraída com DCM. A fase orgânica foiseca sobre Na2SO4 e concentrada à secura e a vácuo. 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash(DCM:MeOH:NH3, 98:2:0,2), de modo a se obter 1,62 g de 1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona.
Rendimento = 84%.
Etapa C
Uma mistura de 1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (542 mg, 2,48 mmol), ácido 4-formilcinâmico(438 mg, 2,48 mmol) e KOH 1,7M (2,92 mL) em H2O (5 mL) eEtOH (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24horas.
A mistura foi posteriormente acidificada com HCla 10% e o precipitado amarelo resultante foi filtradoatravés de um funil de Büchner, de maneira a se obter0,93 g de cloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico.Rendimento = 90%.
Etapa D
Uma mistura de cloridrato do ácido (E)-3-(4-{ (E) -3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (250 mg, 0,608 mmol), NH2OTHP (85,4 mg,0,73 mmol), EDC (232 mg, 1,22 mol) , HOBT (164 mg, 1,22mmol) e TEA (253 μΐ, 1,82 mmol) em THF (5 mL) e DMF (5 mL)foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Amistura foi então diluída com água e extraída com AcOEt. Afase orgânica foi lavada com água e, em seguida, com umasolução de NaCl saturada, seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo até chegar à secura.
O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash (DCM:MeOH:NH3, 98:2:0,2). 0 produto obtido foidissolvido em DCM e tratado com HCl em Et2O durante 1 hora,de modo a se obter a precipitação de um sólido amarelo. Emseguida, o sólido foi filtrado através de um funil deBüchner, de maneira a se obter 115 mg de cloridrato de (E)-N-hidróxi-3 -(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimento = 44%;
LC-MS: Método A, Tempo de retenção =3,34 min;(ES+) MH+: 392,2;
1H-NMR (DMS0-d6) δ: 10,90 (bs, 1H) ; 7,83 (d, 2H) ; 7,64 (d,2H); 7,64-7,52 (m, 5H) ; 7,27 (d, 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 6,56(d, 1H); 3,50-3,13 (m, 6H); 2,89 (bs, 2H); 2,66 (d, 3H).
Os compostos da Tabela 1 foram obtidos de acordocom o processo acima descrito (Etapas A-D ou C-D, quando osintermediários foram considerados comercialmentedisponíveis).
Tabela 1
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
O composto do Exemplo 5 pode ser alternativamentepreparado pelo seguinte processo:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa A
Uma mistura de 1-(4-bromo-fenil)-etanona (1 g,5,02 iranol), terc-butil-4-formil-cinamato (1,16 g, 5,02mmol), KOH (560 mg, 1,04 mmol) em EtOH (20 mL) e H2O (5 mL)foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Amistura foi então diluída com água e o precipitadoresultante foi filtrado para proporcionar 1,7 g do compostode terc-butil (E)-3-{4-[(E)-3-(4-bromo-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilato, na forma de um pó amarelo.Rendimento = 81%.
Etapa B
Uma mistura de (±) BINAP (435 mg, 0,7 mmol) ePd2 (dba) 3 (320 mg, 0,35 mmol) em tolueno (10 mL) foiaquecida à temperatura de 8 O0C durante 1 hora, sobatmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi resfriada para atemperatura ambiente e foram adicionados os compostos deterc-butil (E)-3-{4-[(E)-3-(4-bromo-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilato (726 mg, 1,75 mmol), l-metil-piperidin-4-ilamina (0,200, 1,75 mmol) e NaOtBu (252 mg, 2,6 mmol). Areação foi submetida ao refluxo durante a noite sobatmosfera de N2 e, em seguida, a massa fluída foi filtrada(Celite) e o composto orgânico filtrado foi evaporado avácuo. A mistura reacional bruta foi purificada por colunade cromatografia (eluente: éter de petróleo/AcOEt 1:1). Oproduto resultante foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA(1 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambientedurante 4 horas. O solvente foi removido a vácuo,proporcionando 280 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico, na forma de seu sal de trifluoroacetato.Rendimento = 32%.
Etapa C
Uma mistura de trifluoroacetato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (126 mg, 0,25 mmol), HOBT (40 mg,0,30 mmol), EDC (58 mg, 0,30 mmol), TEA (0,10 mL·, 0,75mmol) e NH2OTHP (30 mg, 0,25 mmol) em THF (5 mL) e DMF(1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noitee, em seguida, fracionada em água e AcOEt. O extratoorgânico foi seco sobre Na2SO4 e evaporado a vácuo. Oproduto bruto foi triturado em CH3CN/MeOH numa proporção de9:1 e filtrado, proporcionando um pó marrom, o qual foidissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2O durante 2 horas. Oprecipitado foi filtrado, de modo a proporcionar 65 mg docomposto de (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida, na forma de seu sal de cloridrato.Rendimento = 60%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,29 min;(ES+) MH+: 406,24;
1HNMR (DMSO-de) δ(ppm) : 10,42 (bs, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 7,99(m, 2H) , 7,90 (d, 1H) , 7,87 (m, 2H) , 7,56-7,70 (m, 3H) ,7,48 (d, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 6,56 (d, 1H) , 3,56-3,69 (m,1H) , 3,36-3,53 (m, 2H) , 2,92-3,33 (m, 2H) , 2,74 (d, 3H) ,2,00 - 2,19 (m, 2H), 1,67-1,94 (m, 2H) .
Exemplo 7: (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa AUma mistura de 1-metil piperazina (805 μΐ, 7,6mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(bromometil) benzonitrila (1 g, 5,1 mmol) e TEA (1,4 mL,10,2 mmol) em DCM (15 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas.
A solução foi posteriormente diluída com DCM,lavada com uma solução de NaHCO3 a 5% e depois com H2O. Afase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até asecura, proporcionando 0,73 g do composto de 4-(4-metil- piperazin-l-il)-benzonitrila, na forma de um sólido branco.Rendimento = 67%.
Etapa B
Uma porção de 0,73 g do composto de 4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-benzonitrila (3,40 mmol) foi dissolvida em tolueno (13 mL) e adicionada a uma solução debrometo de metil-magnésio 3M, em éter dietílico (3,4 mL,10,2 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensãoresultante foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Areação foi resfriada para a temperatura de 0°C, acidificada com HCl a 10% e, em seguida, aquecida sob refluxo durante1 hora. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foienxaguada com AcOEt, em seguida, trazida para condiçõesbásicas com NH4OH e extraída com DCM. A fase orgânica foiseca sobre Na2SO4 e concentrada à secura e a vácuo, para obter 0,71 g do composto de 1-[4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil] —etanona, na forma de um óleo amarelo.Rendimento = 90%.
Etapa CUma mistura de 1-[4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil]-etanona (392 mg, 1,69 mmol), ácido 4-formilcinâmico (300 mg, 1,69 mmol) e KOH 1,7M (2,0 mL, 3,4mmol) em H2O (5 mL) e EtOH (5 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante 24 horas.
A mistura foi então acidificada com HCl a 10% eo precipitado amarelo resultante foi filtrado através de umfunil de Büchner, de maneira a se obter 542 mg dedicloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico.
Rendimento = 69%.
Etapa D
Uma mistura de dicloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (542 mg, 1,17 mmol), NH2OTHP (164mg, 1,4 mmol), EDC (447 mg, 2,34 mol), HOBT (316 mg, 2,34mmol) e TEA (488 μΐ, 3,51 mmol) em THF (5 mL) e DMF (5 mL)foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Amistura foi então diluída com água e extraída com AcOEt. Afase orgânica foi lavada com água e, em seguida, com umasolução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo, até chegar à secura.
0 produto bruto foi purificado por cromatografiaf Iash (DCM:MeOH:NH3, 98:2:0,2). 0 produto obtido foidissolvido em DCM e tratado com HCl em Et2O durante 1 hora,de modo a se obter a precipitação de um sólido amarelo. Emseguida, o sólido foi filtrado através de um funil deBiichner, de maneira a se obter 3 00 mg de dicloridrato de(E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.Rendimento = 53%;
LC-MS: Métod A, Tempo de retenção =3,02 min;(ES+) MH+: 406,2;
H-NMR (DMSO-d6) δ: 11,74 (bs, 1H) ; 10,12 (bs, 1H) ; 8,23 (d,2H); 7,99 (d, 1H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,77 (d,1H); 7,65 (d, 2H) ; 7,49 (d, 1H) ; 6,59 (d, 1H) ; 4,45 (d,2H) ; 3,70-3,17 (m, 8H); 2,81 (s, 3H) .
Os compostos da Tabela 2 foram obtidos de acordocom o processo descrito acima.
Tabela 2
<table>table see original document page 61</column></row><table>Exemplo 10: (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida
Etapa A
Uma mistura de cloridrato de 4-fenilpiperidina(1,23 g, 6,2 mmol), formaldeído (36,5% em H2O, 0,702 mL,9,3 mmol), NaBH(OAc)3 (2,63 g, 12,42 mmol) e AcOH (0,71 mL, 12,42 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada durante 24 horas àtemperatura ambiente. A mistura foi então trazida paracondições básicas com uma solução de NaHCO3 a 5% e extraídaduas vezes com DCM. As fases orgânicas agrupadas foramsecas sobre Na2SO4 e evaporadas à secura. 0 resíduo foi dissolvido em DCM e tratado com HCl em Et2O, observando-sea precipitação de um sólido branco. 0 sólido foi filtradoatravés de um funil de Büchner, de maneira a se obter 1 gde cloridrato de l-metil-4-fenilpiperidina, na forma de umsólido branco.Rendimento = 77%.
Etapa B
Cloreto de acetila (0,634 mL, 8,92 mmol) e AlCl3(991 mg, 7,43 mmol) foram adicionados a uma solução decloridrato de l-metil-4-fenilpiperidina (786 mg, 3,7 mmol)em DCM (16 mL) . A mistura resultante foi aquecida aorefluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 5 horas e,durante este tempo, foram adicionadas mais 0,53 mL decloreto de acetila e 991 mg de AlCl3.
Em seguida, a reação foi resfriada para atemperatura ambiente e, lentamente, resfriada com H2O. Amistura foi trazida para condições básicas com uma soluçãode K2CO3 a 5%, depois, extraída com DCM. A fase orgânica foiseca sobre Na2SO4 e evaporada à secura.
0 produto bruto foi purificado por cromatografiafIash (DCM:MeOHrNH3, 98:2:0,2), dissolvido em DCM e tratadocom HCl em Et2O, observando-se a precipitação de um sólidobranco. 0 sólido foi filtrado através de um funil deBüchner, proporcionando 873 mg de cloridrato de l-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-etanona, na forma de um sólidobranco.
Rendimento = 93%.
Etapa C
Uma mistura de cloridrato de 1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-etanona (544 mg, 2,15 mmol), ésterterc-butílico do ácido 4-formilcinâmico (500 mg, 2,15 mmol)e KOH 1,7M (3,8 mL, 6,46 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitadaà temperatura ambiente durante 6 horas. Durante a reaçãofoi observada a formação de um precipitado. Em seguida, osólido foi filtrado através de um funil de Büchner, demaneira a se obter 270 mg de éster terc-butílico do ácido(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico, na forma de um sólido amarelo.Rendimento = 29%.Etapa D
Uma quantidade de 2 mL de ácido trifluoroacéticofoi adicionada a uma solução de éster terc-butílico doácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (270 mg, 0,63 mmol) em 10 mLde DCM. A solução foi agitada à temperatura ambientedurante 2 horas. Em seguida, o solvente foi removido àsecura e foram obtidas 3 00 mg de trifluoroacetato do ácido(E) -3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico na forma de um sólido amarelo.
Rendimento = 98%.
Etapa E
Uma mistura de trifluoroacetato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (310 mg, 0,634 mmol), NH2OTHP (89mg, 0,76 mmol), EDC (242 mg, 1,268 mmol), HOBT (172 mg,1,268 mmol) e TEA (176 μΐ, 1,268 mmol) em THF (5 mL) e DMF(5 mL) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente.
A mistura foi então diluída com água e extraída com AcOEt.
A fase orgânica foi então lavada com água, depois, com umasolução saturada de NaCl e, então, seca sobre Na2SO4 eevaporada a vácuo, até chegar à secura.
0 produto bruto foi purificado por cromatografiaf Iash (DCM:MeOHiNH3, 98:2:0,2). 0 produto obtido foidissolvido em DCM e tratado com HCl em Et2O durante 1 hora,obtendo-se a precipitação de um sólido amarelo. Em seguida,o sólido foi filtrado através de um funil de Bücher epurificado pelo procedimento de HPLC-MS preparatório, parase obter 20 mg de trifluoroacetato de (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.Rendimento = 6%;
LC-MS: Método A, Tempo de retenção =3,31 min;(ES+) MH+: 391,2;
1H-NMR (DMSO-dõ) δ: 10,78 (bs, 1H) ; 9,35 (bs, 1H) ; 9,06 (s,IH) ; 8,15 (d, 2H) 7,96 (d, 1H) ; 7,92 (d, 2H) ; 7, 74 (d,IH) ; 7, 66 (d, 2H) 7, 50 (d, 1H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6, 57 (d,IH) ; 3, 55 (m, 2H) 3, 09 (m, 2H) ; 2,93 (m, 1H) ; 2, 84 (s,3H) ; 2,15- 1,76 (m, 4H) . Exemplo 11 • • (E)- -N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4- -metil-piperazin- 1-il) -fenil]-3- OXO- propenil}-piridin-2-il)- acrilamida
Etapa A
Uma solução de 6-bromopiridino-3-carbaldeído(3,07 g, 16,5 mmol), ácido p-toluenossulfônico (386 mg,2,02 mmol) e ortoformiato de trimetila (1,97 mL, 18 mmol)em MeOH (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante48 horas. A mistura foi então trazida para condiçõesbásicas com uma solução de NaHCO3 a 5% e extraída duasvezes com éter dietílico. As fases orgânicas agrupadasforam secas sobre Na2SO4 e evaporadas à secura,proporcionando 3,66 g do composto de 2-bromo-5-dimetoximetil-piridina, na forma de um óleo amarelo claro.
Rendimento = 95%.
Etapa B
Uma solução de 2,5 M de BuLi em hexano (7,6 mL)foi adicionada, em gotas, sob uma atmosfera de N2, a umasolução de 2-bromo-5-dimetoximetil-piridina (3,66 g, 15,84mmol) em THF (60 mL) , à temperatura de -70°C. Após 15minutos, DMF (1,82 mL, 23,5 mmol) foi adicionada em gotas ea mistura foi agitada durante 3 0 minutos à temperatura de-70°C e, então, deixada alcançar a temperatura ambiente. Areação foi diluída com H2O e extraída com DCM. A faseorgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo, atéchegar à secura. O produto bruto foi purificado porcromatografia flash (éter de petróleo: AcOEt 7:3), para seobter 1,54 g do composto de 5-dimetóximetil-piridino-2-carbaldeído, na forma de um óleo amarelo.Rendimento = 54%.
Etapa C
Uma solução de 5-dimetoximetil-piridino-2-carbaldeído (1,54 g, 8,50 mmol) em 20 mL de THF foiadicionada, em gotas, sob nitrogênio, a uma mistura deterc-butil-dietil-fosfonoacetato (2,36 g, 9,36 mmol) e NaH( 60%, 442 mg, 11,06 mmol), em THF (20 mL) . A soluçãoresultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora e, em seguida, lentamente diluída com H2O e extraídaduas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas agrupadasforam secas sobre Na2SO4 e evaporadas à secura. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia flash (éter depetróleo: AcOEt 92:8), para se obter 1,76 g de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-dimetóximetil-piridin-2-il)-acrílico, na forma de um óleo amarelo claro.Rendimento = 74%.
Etapa D
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-dimetoximetil-piridin-2-il)-acrílico (1,76 mg, 6,30mmol) em THF (30 mL) e HCl 1M (25 mL) foi agitada durante 4horas à temperatura ambiente e, então, trazida paracondições básicas com uma solução de NaHCO3 a 5% e extraídaduas vezes com Et2O. As fases orgânicas agrupadas foramsecas sobre Na2SO4 e evaporadas à secura e a vácuo, paraproporcionar 1,45 g de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico, na forma de um sólidobranco.
Rendimento = 98%.
Etapa E
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (261 mg, 1,12 mmol), 1-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (246 mg, 1,2mmol) e KOH (125 mg, 2,24 mmol) em 10 mL de EtOH foiagitada à temperatura ambiente durante 24 horas,observando-se a formação de um precipitado. Em seguida, osólido foi filtrado através de um funil de Büchner, demaneira a se obter 222 mg de éster terc-butílico do ácido(E) -3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico.
Rendimento = 45%.
Etapa F
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (E)-3 -(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (222 mg, 0,513 mmol) eácido trifluoroacético (2 mL) em DCM (5 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 5 horas.
O solvente foi evaporado à secura e a vácuo, paraproporcionar 330 mg de di-trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico.
Rendimento = superior a 99%.
Etapa G
Uma mistura de di-trifluoroacetato do ácido (E)-3 -(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (330 mg, 0,54 mmol),NH2OTHP (78 mg, 0,67 mmol), EDC (155 mg, 0,81 mmol), HOBT(109 mg, 0,80 mmol) e TEA (280 μΐ, 2 mmol) em THF (5 mL) eDMF (5 mL), foi agitada durante 72 horas à temperaturaambiente. A mistura foi então diluída com água e extraídacom AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água e, emseguida, com uma solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4e evaporada a vácuo, até chegar à secura.
0 produto bruto foi purificado por cromatografiafIash (DCM:MeOH:NH3, 96:4:0,2). 0 produto obtido foidissolvido em DCM e tratado com HCl em Et2O durante 1 hora,para se obter a precipitação de um sólido marrom escuro.Em seguida, o sólido foi filtrado através de um funil deBüchner, lavado com DCM, de modo a se obter 156 mg dedicloridrato de (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il) -acrilamida.
Rendimento = 62%;
LC-MS: Método B, Tempo de retenção = 1,3 6 min;(ES+) MH+: 393,3;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11,38 (bs, 1H) ; 9,09 (d, 1H) ; 8,52 (dd,1H) ; 8,19-8,09 (m, 3H) ; 7,81 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) ; 7,56(d, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,07 (d, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,49 (m,2H) ; 3,35 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,80 (d, 3H) .
Exemplo 12: (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil] -3-oxo-propenil)-fenil)-acrilamida
Etapa A
Isobuti1-aldeído (0,230 mL, 2,94 mmol) eNa(CH3CO2)3BH (620 mg, 2,94 mmol) foram adicionados, àtemperatura de 5°C, a uma solução de 4-piperazino-acetofenona (500 mg, 2,45 mmol) em 1,2-dicloroetano (10mL). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas àtemperatura ambiente.
A mistura foi posteriormente concentrada a vácuo,trazida para condições básicas com uma solução de NaHCO3 a5% e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobreNa2SO4 e evaporada a vácuo, até chegar à secura.
0 produto bruto foi moído em éter isopropílico,filtrado e, depois, seco ao forno, de modo a se obter ocomposto de 1-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona.
Rendimento = 80%.Etapa B
Uma mistura de 1-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (520 mg, 2 mmol), ácido 4-formilcinâmico(360 mg, 2 mmol) e KOH 1,7M (2,5 mL) em EtOH (10 mL) foiagitada à temperatura ambiente durante 12 horas.
0 produto foi filtrado e seco ao forno,proporcionando 450 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil) -acrílico, na forma de sal de potássio.Rendimento = 50%.
Etapa C
Uma mistura de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico, na forma de sal de potássio (450 mg, 1 mmol),NH2OTHP (117 mg, 1 mmol), EDC (230 mg, 1,2 mmol), HOBT (160mg, 1,2 mmol) e TEA (0,420 mL, 3 mmol) em THF (5 mL) e DMF(5 mL) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente.A mistura foi então diluída com água e extraída com AcOEt.A fase orgânica foi lavada com água e, em seguida, com umasolução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo, até chegar à secura. O produto bruto foi purificadopor cromatografia flash (DCM:MeOH:NH3, 98:2:0,2). Emseguida, o produto foi dissolvido em DCM e foramadicionadas algumas gotas de HCl em éter. A mistura foiagitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Emseguida, o precipitado foi filtrado e moido emacetonitrila, obtendo-se 300 mg de cloridrato de (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimento = 64%;
LC-MS: Método B, Tempo de retenção =2,24 min;(ES+) MH+: 434,5;
1H-NMR (DMS0-d6) δ: 10,83 (bs, 1H); 10,49 (bs, 1H); 8,12 (d,2H) ; 7,97 (d, 1H) ; 7,91 (d, 2H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,64 (d,
15 2H) ; 7,48 (d, lH) ; 7,11 (d, 2H) ; 6,59 (d, 1H) ; 4,08 (m,2H) ; 3,62-3,44 (m, 4H) ; 3,12 (m, 2H) ; 3,01 (m, 2H) ; 2,15(m, 1H); 1,02 (d, 6H).
Os compostos da Tabela 3 foram obtidos pelosseguintes processos acima descritos.
Tabela 3
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 15: (E)-N-Hidróxi-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenilj-acrilamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa A
Uma solução de 4-piperazino-acetofenona (2 g, 9,8mmol), ácido 4-formilcinâmico (1,72, 9,8 mmol) e KOH 1,7M(10 mL) em EtOH (20 mL) e H2O (5 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 12 horas.
Uma solução de HCl a 10% (30 mL) foi depoisadicionada à mistura e o precipitado foi filtrado e seco avácuo, de modo a se obter 3,8 g de ácido (E)-3-{4-[ (E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-propenil]-fenil}-acrílico,na forma de cloridrato.
Rendimento = 97%.
Etapa B
Uma mistura de cloridrato do ácido (E)-3-{4-[(E) -3-(4-piperazin-l-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrílico(550 mg, 1,38 mmol), anidrido de BOC (3 61 mg, 1,65 mmol) etrietilamina (0,390 mL, 2,8 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) eH2O (5 mL) foi agitada durante 12 horas à temperaturaambiente.
O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foimoído em éter di-isopropílico. Em seguida, o sólido foifiltrado e seco ao forno, obtendo-se 63 8 mg de és ter terc-butílico do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-carbóxi-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-l-carboxílico.Rendimento = quantitativo.
Etapa C
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-(4-{ (E) -3-[4-((E)-2-carbóxi-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-l-carboxílico (460 mg, 1 mmol), NH2OTHP (117 mg,1 mmol), EDC (23 0 mg, 1,2 mmol), HOBT (160 mg, 1,2 mmol) eTEA (0,42 0 mL, 3 mmol) em THF (5 mL) e DMF (5 mL) foiagitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A misturafoi então diluída com água e extraída com AcOEt. A faseorgânica foi lavada com água e, em seguida, com uma soluçãosaturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo, atéchegar à secura.
Em seguida, o produto bruto foi dissolvido em DCMe foram adicionadas algumas gotas de HCl em éter à solução.A mistura foi agitada durante 12 horas à temperaturaambiente e o precipitado resultante foi filtrado para seobter 180 mg de cloridrato de (E)-N-hidróxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida.Rendimento = 43%;LC-MS: Método A, Tempo de retenção =3,22 min;(ES+) MH+: 378,1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,79 (bs, 1H) ; 9,23 (s, 2H) ; 8,11 (d,2H); 7,97 (d, 1H); 7,91 (d, 2H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,64 (d,2H); 7,49 (d, 1H) ; 7,10 (d, 2H) ; 6,57 (d, 1H) ; 3,63 (m,4H) ; 3,23 (m, 4H).
Preparação Is 1-[4-(l-Metil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-etanona
<formula>formula see original document page 74</formula>
Azo-dicarboxilato de dietila (1,27 g, 7,3 5 mmol)foi adicionado a uma mistura agitada de 1-(4-hidróxi-fenil)-etanona (lg, 7,35 mmol), l-metil-piperidin-4-ol (845mg, 7,35 mmol) e PPh3 (1,92 g, 7,35 mmol) em THF (50 mL) àtemperatura de 0°C. A solução marrom resultante foi agitadaà temperatura de 0°C durante 1 hora e, em seguida, àtemperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foifracionada em água e AcOEt e a fase orgânica foi extraídacom HCl IM. A fase aquosa foi trazida para condiçõesbásicas com NH4OH e extraída com AcOEt.
A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporadaa vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografiade sílica gel, proporcionando 351 mg do composto de 1- [4-(l-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-etanona.
Rendimento = 20%.Preparação 2: 1-[4-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona
Etapa A
0 composto de l-metil-piperidin-4-ona (500 mg,4,42 mino 1) foi dissolvido em THF (10 mL) e adicionado, emgotas, a uma mistura agitada de éster dietílico do ácido(4-ciano-benzil)-fosfônico (1,12 g, 4,42 mmol) e NaH(dispersão em óleo a 60%, 212 mg, 5,3 0 mmol) em THF (10mL) , sob atmosfera de N2. A solução foi agitada àtemperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida,fracionada em água e AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre15 Na2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura bruta foi purificadapor cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,2).As frações coletadas proporcionaram 392 mg de 4-(l-metil-piperidin-4-ilidenometil)-benzonitrila, na forma de um óleoamarelo.
Rendimento = 42%.
Etapa B
Uma solução de 4-(l-metil-piperidin-4-ilidenometil)-benzonitrila (392 mg, 1,85 mmol) em tolueno(5 mL) foi adicionada, em gotas, a uma solução agitada deMeMgBr (3M em Et2O, 1,85 mL, 5,54 mmol) em tolueno (10 mL),sob atmosfera de N2.A mistura resultante foi aquecida à temperaturade 8O0C durante 1 hora e, depois, tratada com HCl a 10% eagitada à temperatura ambiente durante 1 hora. As fasesforam separadas e a camada aquosa foi lavada com AcOEt e, em seguida, trazidas para condições básicas com NH4OH. Amassa fluída resultante foi extraída com AcOEt e a faseorgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo,proporcionando 401 mg do composto de 1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilidenometil)-fenil]-etanona. Rendimento = 94%.
Etapa C
o composto de 1-[4-(l-metil-piperidin-4-ilidenometil)-fenil]-etanona (401 mg, 1,75 mmol) foidissolvido em EtOH (20 mL) e foi adicionado catalisador de Pd/C a 5% (40 mg) à solução resultante. A mistura foihidrogenada em um dispositivo Parr, sob pressão de 40 psi,durante 2 horas. Em seguida, o catalisador foi filtrado e osolvente foi removido a vácuo. 0 resíduo foi colocado emDCM e tratado com HCl/Et20 até atingir o pH de valor 1. 0 solvente foi removido a vácuo, proporcionando um óleo quefoi deixado cristalizar. 0 sólido foi triturado em Et2O efiltrado, de modo a se obter 426 mg de 1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona, na forma de seu sal decloridrato.
Rendimento = 91%.
Preparação 3: 1-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanonaEtapa A
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de 4-fluoro-benzonitrila (1,12 g,9,25 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetil-piperazina (1,58 g, 13,9mmol) e K2CO3 (3,20 g, 23,12 mmol) em DMSO (50 mL) foiagitada à temperatura de 130°C durante 24 horas. A misturafoi então fracionada em água e AcOEt e a fase orgânica foilavada duas vezes com água. Em seguida, a camada orgânicafoi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. O resíduo foitomado com Et2O, tratado com HCl/Et2O e o precipitadoresultante foi filtrado, proporcionando 2,2 g de cloridrato4-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-benzonitrila, naforma de um pó amarelo.
Rendimento = 94%.
Etapa B
Cloridrato de 4-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il )-benzonitrila (1 g, 3,97 mmol) foi dissolvido em DCM (25mL) e TEA (1,1 mL, 7,94 mmol). NaBH3CN (374 mg, 5,96 mmol)e CH2O (solução de água a 37%, 0,446 mL, 5,96 mmol) foramadicionados à solução resultante. A massa fluída foiagitada durante a noite à temperatura ambiente e, emseguida, foram adicionados mais CH2O (0,297 mL, 3,97 mmol)e NaBH3CN (249 mg, 3,97 mmol). A massa fluída foi agitada àtemperatura ambiente durante 4 horas e, depois, trazidapara condições básicas com NaHCO3 a 5% e extraída duas vezescom DCM. As fases orgânicas coletadas foram secas sobreNa2SO4 e evaporadas a vácuo. 0 óleo resultante foi tomado comDCM e tratado com HCl/Et2O. 0 precipitado foi filtrado elavado com éter di-isopropílico, proporcionando Ig decloridrato de 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-benzonitrila.Rendimento = 95%.
Etapa C
Uma solução de 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-benzonitrila (506 mg, 2,21 mmol) em tolueno(10 mL) foi adicionada, em gotas, a uma solução agitada deMeMgBr (3 M em Et2O, 2,2 mL, 6,63 mmol) em tolueno (10 mL),sob atmosfera de N2.
A mistura resultante foi aquecida à temperaturade 80°C durante 4 horas e, depois, tratada com HCl a 10% eaquecida à temperatura de 8O0C durante 1 hora. As fasesforam separadas e a camada aquosa foi lavada com AcOEt e,em seguida, trazida para condições básicas com NH4OH. Amassa fluida resultante foi extraída com AcOEt e a faseorgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo, de modoa proporcionar 481 mg do composto de 1-[4-((3R,5S)-3 , 4, 5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona, na forma de umóleo amarelo.Rendimento = 88%.
Preparação 4: 1-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa A
Uma mistura de 3-cloro-5-fluoro-benzonitrila(1 g, 6,45 mmol), 1-metil-piperazina (0,715 mL, 6,45 mmol),e K2CO3 (2,64 g, 19,3 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida àtemperatura de 1400C durante 40 minutos em um aparelho demicroondas. A massa fluída resultante foi filtrada e osolvente foi removido a vácuo, proporcionando 1 g de 3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-benzonitrila. A misturareacional bruta foi usada na Etapa seguinte sem qualquerposterior purificação.
Etapa B
Uma solução de 3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il )-benzonitrila (1 g, mistura bruta da Etapa A) em tolueno(5 mL) foi adicionada, em gotas, a uma solução agitada deMeMgBr (3 M em Et2O, 4,25 mL, 12,7 mmol) em tolueno (5 mL),sob atmosfera de N2.
A mistura resultante foi aquecida à temperaturade IOO0C durante 6 horas, em seguida, resfriada para atemperatura de O0C e tratada com HCl a 10%. A mistura foisubmetida a refluxo durante 1 hora e, em seguida, agitada àtemperatura ambiente durante 12 horas. As fases foramseparadas e a camada aquosa foi trazida para condiçõesbásicas com NH4OH e extraída com DCM. A fase orgânica foiseca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. 0 material bruto foipurificado por coluna de cromatografia (eluente: AcOEt/éterde petróleo, 9:1), proporcionando 250 mg do composto de 1-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona, naforma de um óleo amarelo.
Preparação 5: Ester do ácido 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxicarbamoil) -vinil] -fenil}-acriloil) -benzilmetanossulfônico
Etapa A
Uma mistura de 1-(4-hidroximetil-fenil)-etanona(1 g, 6,67 mmol), ácido 4-formilcinâmico (1,17 g, 6,67mmol) e KOH 1,7M (5,89 mL) em EtOH (60 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. 0 precipitadoresultante foi filtrado e lavado com EtOH, proporcionando1,39 g de ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrílico, na forma de seu sal depotássio.
Rendimento = 60%.
Etapa B
Uma mistura de sal de potássio do ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrílico (1,39 g, 4,01 mmol), EDC (1,53 g, 8,03 mmol), HOBT(1,08 g, 8,03 mmol), TEA (1,11 mL, 8,03 mmol), NH2OTHP (939mg, 8,03 mmol) em THF (20 mL) e DMF (20 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite e, em seguida,fracionada em água e AcOEt. A fase orgânica foi lavada comágua, seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. 0 sólidoresultante foi triturado com éter di-isopropílico efiltrado, proporcionando 1,15 g do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida.Rendimento = 70%.
Etapa C
Cloreto de metanossulfonila (388 mg, 3,39 mmol)foi adicionado a uma solução agitada do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (1,15 g, 2,82 mmol) eTEA (1,18 mL, 8,46 mmol) em DCM (20 mL) e DMF (20 mL) . Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 horae, em seguida, foram adicionados mais cloreto demetanossulfonila (258 mg, 2,25 mmol) e TEA (0,393 mL, 2,82mmol) . Após agitar durante mais 1 hora, a solução foidiluída com água e trazida para condições básicas comNaHCO3 a 5%. A massa fluída resultante foi extraída comAcOEt e a fase orgânica foi lavada com água, seca sobreNa2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura reacional bruta foipurificada por coluna de cromatografia (eluente: éter depetróleo/AcOEt, 1:1), proporcionando 277 mg do composto dotítulo e 423 mg do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida.Preparação 6: 1-((2R,6S)-2,6-Dimetil-piperazin-l-il)-etanona
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa A
Uma solução de BOC2O (1,05 g, 4,8 mmol)(10 mL) foi adicionada, em gotas, a uma solução agitada de(2R,6S)-2,6-dimetil-piperazina (500 mg, 4,38 mmol) e TEA(1,22 mL, 8,75 mmol) em DCM (20 mL) , à temperatura de 0°C.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4horas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi fracionadoem água e Et2O. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4,evaporada a vácuo e a mistura reacional bruta foipurificada por coluna de cromatografia (eluente:DCM/MeOH/NH4OH, 97:3:0,1), de modo a proporcionar 840 mg deéster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3,5-dimetil-piperazino-l-carboxílico, na forma de um óleo amarelo.Rendimento = 89%.
Etapa B
Cloreto de acetila (0,216 mL, 3,04 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de éster terc-butílico doácido (3S,5R)-3,5-dimetil-piperazino-l-carboxíIico (500 mg,2,34 mmol) e TEA (0,49 mL, 3,51 mmol) em DCM (20 mL) . Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite,em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo foifracionado em Et2O e ácido cítrico a 5%. A fase orgânicafoi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo, de modo aproporcionar 545 mg de éster terc-butílico do ácido(3S, 5R) -4-acetil-3 , 5-dimetil-piperazino-l-carboxílico, naforma de um óleo sem cor.Rendimento = 90%.
Etapa C
Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-4-acetil-3,5-dimetil-piperazino-l-carboxílico (450 mg, 1,75 mmol)foi dissolvido em DCM (10 mL) e acidificado com HCl/Et20. Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. O sólido resultante foi filtrado para proporcionar190 mg de cloridrato de 1-((2R,6S)-2,6-dimetil-piperazin-l-il)-etanona. Os licores mãe foram tratados com HCl/Et20durante 4 horas e o sólido resultante foi filtrado paraproporcionar 43 mg adicionais do composto do título, na forma de sal clorídrico.
Rendimento = 69%.
Preparação 7: Éster do ácido 3-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxicarbamoil) -vinil] -f enil} -acriloil) -benzil metanossulfônico
Etapa A
Uma mistura de 3-acetil-benzaldeído (850 mg, 5,74mmol) e NaBH(OAc)3 (2,44 g, 11,48 mmol) em tolueno (15 mL)foi agitada à temperatura de 80°C durante 4 horas. Asolução resultante foi trazida para condições básicas comNaOH 2N e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi secasobre Na2SO4 e evaporada a vácuo, proporcionando 850 mg damistura bruta de 1-(3-hidroximetil-fenil)-etanona, na formade um óleo amarelo claro.
Etapa B
Uma mistura de 1-(3-hidroximetil-fenil)-etanona(810 mg), ácido 4-formilcinâmico (950 mg, 5,4 mmol) e KOH1,7M (6,4 mL) em EtOH (40 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante 18 horas. 0 precipitado resultante foifiltrado e lavado com EtOH, de modo a proporcionar 1,25 gde ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrílico, na forma de seu sal de potássio.
Etapa C
Uma mistura de sal de potássio do ácido (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrílico (1,25 g, 3,6 mmol), EDC (828 mg, 4,32 mmol), HOBT(584 mg, 4,32 mmol), TEA (1,0 mL, 7,2 mmol), NH2OTHP (421mg, 3,60 mmol) em THF (20 mL) e DMF (20 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 12 horas e, em seguida,fracionada em água e AcOEt. A fase orgânica foi lavada comágua, seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A misturareacional bruta foi purificada por coluna de cromatografia(eluente: éter de petróleo/AcOEt, 2:8), proporcionando 1,2g do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um pó amarelo.
Rendimento = 81%.Etapa D
Cloreto de metanossulfonila (0,41 mL, 5,3 mmol)foi adicionado a uma solução agitada do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(3-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil} -N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (1,08 g, 2,68 mmol) eTEA (1,47 mL, 10,6 mmol) em DCM (18 mL) e DMF (12 mL). Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30minutos e, em seguida, trazida para condições básicas comNaHCO3 a 5%. A massa fluída resultante foi extraída com Et2Oe a fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 eevaporada a vácuo. A mistura reacional bruta foi purificadapor coluna de cromatografia (eluente: éter depetróleo/AcOEt, 1:1), de modo a proporcionar 600 mg de umamistura do composto do título e do composto de (E)-3-{4-[(E) -3-(3-Clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida como produtoprincipal.
Preparação 8s 1-[3-((3R,5S)-3,4,5-Trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa A
Um tubo seco em fornmo de microondas (MW) foicarregado com Pd2(dba)3 (592 mg, 0,65 mmol), K3PO4 (1,92 g,9,06 mmol) e (2·-dicicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (127 mg, 0,32 itunol). 0 tubo foi purgado e novamenteenchido com N2 e, depois, foram adicionados l-(3-cloro-fenil)-etanona (lg, 6,47 mmol), (2R, 6S)-2,6-dimetil-piperazina (886 mg, 7,76 mmol) e DME (10 mL). A mistura foiaquecida em um dispositivo de microondas (MW) durante 4horas à temperatura de IOO0C e, em seguida, foramadicionados mais Pd2(dba)3 (592 mg, 0,65 mmol) e (21-di cicloexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (127 mg,0,32 mmol). A mistura reacional foi aquecida à temperaturade IOO0C durante mais 10 horas e, depois, o sólido foifiltrado em um dispositivo de filtração Celite. O filtradofoi diluido com AcOEt e extraído com HCl IM. A fase aquosafoi trazida para condições básicas com NH4OH e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo. A mistura reacional bruta foi purificada por colunade cromatografia (eluente: AcOEt/MeOH, 8:2), proporcionando226 mg do composto de 1-[3-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona. Rendimento = 15%.
Etapa B
Uma mistura de 1-[3-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (226 mg, 0,974 mmol),NaBH(OAc)3 (309 mg, 1,46 mmol) e CH2O (solução aquosa a 37%, 0,087 mL, 1,17 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A solução resultantefoi diluída com agua, trazida para condições básicas comNH4OH e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobreNa2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura reacional bruta foipurificada por cartucho de SCX (eluente: MeOH e, depois,NH4OH a 3% em MeOH) , de modo a proporcionar 188 mg docomposto de 1-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona.
Rendimento = 78%.
Preparação 9: Ester terc-butílico do ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazino-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de 1-(4-piperazin-l-il-fenil)-etanona(513 mg, 2,51 mmol), BOC20 (820 mg, 3,76 mmol) e TEA (0,698mL, 5,02 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. A solução resultante foiconcentrada a vácuo e, em seguida, fracionada em água eAcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, evaporada avácuo e a mistura reacional bruta foi purificada por colunade cromatografia (eluente: éter de petróleo/AcOEt) , de modoa proporcionar 701 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazino-l-carboxílico.
Rendimento = 92%.
Preparação 10: 1-[5-Cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa A
Uma mistura de 5-cloro-2-fluoro-benzonitrila (500mg, 3,21 mmol), K2CO3 (1,32 g, 9,64 mmol) e 1-metil- piperazina (482 mg, 4,81 mmol) em DMSO (6,4 mL) foi agitadaà temperatura de IOO0C durante 6 horas e, em seguida,fracionada em água e Et2O. A fase orgânica foi seca sobreNa2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura bruta foi purificadapor coluna de cromatografia (eluente: DCM/MeOH/NH4OH,.98:2:0,1), de modo a proporcionar 660 mg do composto de 5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-benzonitrila.Rendimento = 87%.
Etapa B
Uma solução de 5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-benzonitrila (660 mg, 2,80 mmol) em tolueno seco (6 mL)foi adicionada, em gotas, a uma solução agitada de MeMgBr(3M em Et2O, 2,8 mL, 8,42 mmol) sob atmosfera de N2.
A mistura resultante foi aquecida à temperaturade 80°C durante 4 horas e, depois, tratada com HCl a 10%,até atingir o valor de pH 1, sendo, então, extraída comAcOEt. As fases foram separadas e a camada aquosa foitrazida para condições básicas com Na2CO3 e extraída comAcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo para proporcionar 570 mg do composto de 1-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona, na forma de um póamarelo.Rendimento = 81%.
Preparação 11: 1-[2-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-etanona
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de 2-acetil-benzaldeído (lg, 6,75mmol), N-metil-piperazina (878 mg, 8,76 mmol) e NaBH(OAc)3(2,14 g, 10,12 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, foiadicionado ácido acético (526 mg, 8,76 mmol). A soluçãoresultante foi agitada à temperatura ambiente durante anoite e depois diluída com DCM e lavada com Na2CO3 IM. Afase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. Amistura bruta foi purificada por coluna de cromatografia(eluente: DCM/Me0H/NH40H, 95:5:0,2), proporcionando 1,06 gof 1-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-etanona.
Rendimento = 67%.
Preparação 12: Ester terc-butílico do ácido 4-(4-acetil-benz i1)-piperazino-1-carboxíIico
Etapa ACloreto de metanossulfonila (0,335 mL, 5,05 mmol)foi adicionado, em gotas, a uma solução agitada de l-(4-hidroximetil-fenil)-etanona (500 mg, 3,37 mmol) e TEA(0,928 mL, 6,74 mmol) em DCM (25 mL) . A mistura resultantefoi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, emseguida, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foifracionado em água e Et2O e a fase orgânica foi seca sobreNa2SO4 e evaporada a vácuo, de modo a proporcionar 580 mg deuma mistura com proporção de 1:1 do composto de l-(4-metanossulfonilmetil-fenil)-etanona e 1-(4-clorometil-fenil)-etanona, a qual foi usada na etapa seguinte, semposterior purificação.
Etapa B
N-Boc piperazina (485 mg, 2,61 mmol) foiadicionada a uma solução agitada de uma mistura de l-(4-metanossulfonilmetil-fenil)-etanona, 1-(4-clorometil-
fenil)-etanona (obtido na Etapa A, 580 mg) e TEA (0,522 mL,3,75 mmol) em CH3CN (5 mL) . A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante a noite e, emseguida, foram adicionados mais TEA (0,250 mL, 1,80 mmol)e N-Boc piperazina (100 mg, 0,53 mmol). Após 4 horas, asolução foi fracionada em água e AcOEt, a fase orgânica foiseca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura bruta foipurificada por coluna de cromatografia (eluente: éter depetróleo/AcOEt, proporção de 7:3 a 6:4), de modo aproporcionar 700 mg de éster terc-butílico do ácido 4- (4-acetil-benzil)-piperazino-l-carboxílico.Preparação 13: 1-[2-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa A
Uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-benzonitrila(lg, 6,43 mmol) , K2CO3 (2,66 g, 19,3 mmol) e 1-metil-piperazina (1,02 g, 10,26 mmol) em DMSO (14 mL) foi agitadaà temperatura de IOO0C durante a noite e, então, foiadicionado mais 1-metil-piperazina (1,02 g, 10,26 mmol), amistura sendo agitada à temperatura de 100°C durante anoite e, em seguida, fracionada em água e Et2O. A faseorgânica foi extraída com HCl IM e a camada aquosa foitrazida para condições básicas com NH4OH e extraída comDCM. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo, de modo a proporcionar Ig do composto de 2-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-benzonitrila.
Rendimento = 66%.
Etapa B
Uma solução de 2-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il ) -benzonitrila (lg, 4,24 mmol) em tolueno seco (12 mL)foi adicionada, em gotas, a uma solução agitada de MeMgBr(3M em Et2O, 4,24 mL, 12,73 mmol) em tolueno seco (8 mL)sob atmosfera de N2.A mistura foi aquecida à temperatura de 80°Cdurante 4 horas e, depois, acidifiçada com HCl a 10%. Amistura resultante foi agitada durante 2 horas àtemperatura ambiente e, depois, separada. A fase aquosa foitrazida para condições básicas com NH4OH e extraída comAcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo, de modo a proporcionar 1,02 g do composto de l-[2-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona.
Rendimento = 94%.
Preparação 14: 1-[3-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-etanona
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa A
Uma mistura de 3-formil-benzonitrila (1,5 g,11,45 mmol), N-metil piperazina (1,49 g, 14,9 mmol) eNaBH(OAc)3 (3,63 g, 17,18 mmol) em DCM (75 mL) e CH3COOH(0,851 mIj/ 14,9 mmol) foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente e, depois, diluída com DCM e lavadacom Na2CO3 IM. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 eevaporada a vácuo. A mistura bruta foi purificada porcoluna de cromatografia (eluente: DCM/Me0H/NH40H,97:3:0,5), de modo a proporcionar 1,7 g do composto de 3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzonitrila.Rendimento = 70%.Etapa B
Uma solução de 3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benzonitrila (1,7 g, 7,91 mmol) em tolueno seco (20 mL) foiadicionada, em gotas, a uma solução agitada de MeMgBr (3Mem Et2O, 7,91 mL, 23,72 mmol) sob atmosfera de N2, àtemperatura de 0°C.
A mistura foi aquecida à temperatura de 80°Cdurante 6 horas e, depois, mantida à temperatura ambiente durante a noite. A massa fluída resultante foi tratada comHCl a 10% e gelo durante 1 hora e, então, trazida paracondições básicas com NaOH IM e extraída com AcOEt. A faseorgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. Amistura bruta foi purificada por coluna de cromatografia(eluente: DCM/MeOH/NH4OH, de 97:3:0,1 para 95:5:0,2),proporcionando l,69g do composto de 1-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil]-etanona.Rendimento = 92%.
Exemplo 16: (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida
Etapa ACloreto de benzoíla (0,341 mL, 2,94 mmol) foiadicionado, em gotas, a uma mistura agitada de l-(4-piperazin-l-il-fenil)-etanona (500 mg, 2,45 mmol) e TEA(0,681 mL, 4,9 mmol) em DCM (25 mL) . A solução resultantefoi agitada durante a noite à temperatura ambiente e,depois, diluída com DCM e lavada com água, depois, comNaHCO3 (5% em H2O) e, finalmente, com ácido cítrico (20% emH2O) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo. 0 sólido resultante foi triturado com éter di-isopropílico e filtrado, de modo a proporcionar 687 mg docomposto de 1-[4-(4-benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona.Rendimento = 91%.
Etapa B
0 composto de 1-[4-(4-benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (500 mg, 1,62 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL) e adicionado a uma solução agitada de ácido4-formilcinâmico (286 mg, 1,62 mmol) e KOH 1, 7M (1,9 mL)em EtOH (5 mL) e água (5 mL) . A mistura resultante foiagitada durante a noite à temperatura ambiente e, emseguida, aquecida à temperatura de 40°C durante 4 horas. Emseguida, a reação foi resfriada rapidamente com HCl a 10%,o precipitado resultante foi filtrado e lavado com EtOH. 0sólido verde resultante foi seco a vácuo, proporcionando240 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico, na forma de seusal de cloridrato.Rendimento = 3 0%.Etapa C
Uma mistura de cloridrato do ácido (E)-3-(4-{ (E) -3-[4-(4-benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (200 mg, 0,398 mmol), HOBT (107,4 mg, 0,796mmol), EDC (152 mg, 0,796 mmol), TEA (0,111 mL, 0,796 mmol)e NH2OTHP (56 mg, 0,477 mmol) em THF (5 mL) e DMF (5 mL)foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, emseguida, fracionada em água e AcOEt. A fase orgânica foiseca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura bruta foipurificada por cromatografia de sílica gel (eluente:DCM/MeOH, 98:2) e o produto resultante foi dissolvido emDCM e tratado com HCl/Et20 durante 2 horas. O precipitadofoi filtrado, proporcionando 115 mg do composto de (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N- hidróxido-acrilamida, na forma de seusal de cloridrato.
Rendimento = 56%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,94 min;(ES+) MH+: 482,1;
1HNMR (DMS0-d6, +TFA) δ (ppm) : 8,08 (d, 2H), 7,95 (d, 1H),7,90 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,33-7,57 (m,6H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,41-3,72 (m, 8H).
Exemplo 17: (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa A
Uma mistura de 1-[4- (4-acetil-piperazin-l-il)-fenil1 —etanona (preparada de acordo com o processo descritono Exemplo 16, Etapa A, 533 mg, 2,16 mmol) , ácido 4-formilcinâmico (381 mg, 2,16 mmol) e KOH 1,7M (2,54 mL) emEtOH (15 mL) e água (3 mL) foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. 0 precipitado resultante foifiltrado, obtendo-se 260 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico, na forma de seu sal de potássio. Os licores mãeforam acidificados com HCl a 10% e o precipitado verderesultante foi filtrado, proporcionando 240 mg decloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico. A mistura deambos, o sal de potássio e o sal clorídrico, foi usada naEtapa seguinte sem qualquer posterior purificação.
Etapa B
Ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (mistura de salde potássio e sal clorídrico, 200 mg) foi dissolvido em THF(5 mL) , DMF (5 mL) e TEA (0,126 mL, 0,908 mmol), depois,foram adicionados HOBT (122 mg, 0,908 mmol), EDC (173 mg,0,908 mmol) e NH2OTHP (63,7 mg, 0,545 mmol) à soluçãoresultante. A mistura foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente e, em seguida, fracionada em água eAcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia desílica gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 96:4:0,2). 0 produtoresultante foi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2Odurante 1 hora. 0 precipitado foi filtrado e cristalizado apartir de H20/CH3CN/DMS0, proporcionando 2 0 mg de cloridratode (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida.LC-MS: Método E, Tempo de retenção = 1,54 min;(ES+) MH+: 420,2;
1HNMR (DMS0-d6) δ (ppm): 10,77 (bs, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,95(d, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 7,60-7,66 (m, 2H) ,7,49 (d, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 3,56-3,67 (m,4H) , 3,43-3,46 (m, 2H) , 3,36-3,41 (m, 2H), 2,05 (s, 3H) .
Exemplo 18: (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa A
O composto de 1-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il ) -fenil ] -etanona (obtido de acordo com o processoexperimental descrito no Exemplo 16, Etapa A, 500 mg, 1,77mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL) e adicionado auma solução agitada de ácido 4-formilcinâmico (312 mg, 1,77mmol) e KOH 1,7M (2 mL) em EtOH (5 mL) e água (5 mL) . Amistura resultante foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente e, em seguida, aquecida à temperaturade 40°C durante 6 horas. 0 precipitado resultante foifiltrado, proporcionando 470 mg de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico, na forma de seu sal de potássio.Rendimento = 55%.
Etapa B
Sal de potássio do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (190 mg, 0,398 mmol) foi dissolvido em THF(5 mL) , DMF (5 mL) e TEA (0,111 mL, 0,796 mmol). Emseguida, HOBT (107,4 mg, 0,796 mmol), EDC (152 mg, 0,796mmol) e NH2OTHP (56 mg, 0,477 mmol) foram adicionados àsolução resultante. A mistura foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente e, depois, fracionada em água e AcOEt.A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. Amistura bruta foi purificada por cromatografia de sílicagel (eluente: DCM/MeOH, 98:2). 0 produto resultante foidissolvido em DCM e tratado com HCl/Et20 durante 2 horas. 0precipitado foi filtrado e lavado com DCM, proporcionando20 mg de cloridrato de (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-methanesulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.Rendimento = 11%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,75 min;(ES+) MH+: 456,0;
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 8,09 (m, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 7,90(d, 2H) , 7,67 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (d, 1H) , 7,08 (m,2H) , 6,56 (d, 1H) , 3,48-3,55 (m, 4H) , 3,20-3,31 (m, 4H) ,2,92 (s, 3H).
Exemplo 19: Dimetilamida do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil] -acriloil}-fenil) -piperazino-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
O produto foi obtido a partir do composto dedimetilamida do ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazino-1-carboxílico (obtido de acordo com o processo do Exemplo 16,Etapa A) e ácido 4-formilcinâmico, de acordo com o processoexperimental descrito no Exemplo 17, Etapas AeB. Ocomposto do título foi obtido na forma de seu sal decloridrato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção =2,62 min;(ES+) MH+: 449,1;
1H NMR (DMSO-de) δ (ppm): 8,07 (m, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 7,90(d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,03 (m,2H), 6,57 (d, 1H) , 3,37-3,47 (m, 4H) , 3,20-3,33 (m, 4H) ,2, 79 (s, 6H).Exemplo 20: Amida do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-Hidróxidocarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-l-carboxxlico
Etapa A
o composto de 1-(4-piperazin-l-il-fenil)-etanona(500 mg, 2,45 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e foramadicionados NaOCN (318,6 mg, 4,90 mmol) e AcOH (0,28 mL,4,90 mmol) à solução resultante. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 3 6 horas e o precipitadoresultante foi filtrado, lavado com DCM e água, de modo aproporcionar 675 mg da amida do ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazino-l-carboxílico (o composto bruto foi usado semposterior purificação na Etapa seguinte).
Etapa B
Uma mistura de amida do ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazino-l-carboxílico (mistura bruta da Etapa A, 300mg), ácido 4-formilcinâmico (214 mg, 1,21 mmol) e KOH 1,7M(1,42 mL) em MeOH (10 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante a noite e, então, aquecida à temperaturade 50°C durante 8 horas. Após agitação à temperaturaambiente durante 72 horas adicionais, a mistura foiaquecida à temperatura de 50 0C durante 4 horas e, emseguida, resfriada rapidamente com HCl a 10%. 0precipitado resultante foi filtrado e lavado com MeOH,proporcionando 316 mg de cloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E) -3-[4-(4-carbamoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico.
Etapa C
Cloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Carbamoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil) -acrílico (316 mg, 0,716 mmol) foi colocado em suspensão emDMF (5 mL). Em seguida, foram adicionados HOBT (193 mg,1,43 mmol), EDC (273 mg, 1,43 mmol), TEA (0,200 mL, 1,43mmol) e NH2OTHP (100 mg, 0,86 mmol). A mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 72 horas e, em seguida,fracionada em água e AcOEt quente. 0 extrato orgânico foiseco sobre Na2SO4, evaporado a vácuo e o produto bruto foicristalizado a partir de DCM/Et20. 0 sólido resultante foisuspenso em DCM e tratado com HCl/Et2O durante 1 hora. 0precipitado foi filtrado, proporcionando 103 mg de amida doácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidróxidocarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-l-carboxílico, na formade seu sal de cloridrato.
Rendimento = 31%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,44 min;(ES+) MH+: 421,06;
1H NMR (DMS0-d6 + TFA) δ (ppm) : 8,06 (d, 2H), 7,94 (d, 1H),7,89 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 1H),7,04 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 3,43-3,51 (m, 4H), 3,32-3,42(m, 4H).Exemplo 21: Ester etxlico do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-Hidróxidocarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-l-carboxílico
ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazino-l-carboxílico (obtidode acordo com o processo experimental descrito no Exemplo16, Etapa A) e ácido 4-formilcinâmico, de acordo com oprocesso experimental descrito no Exemplo 16, Etapas B e C.O composto do título foi obtido na forma de seu sal decloridrato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,99 min;(ES+) MH+: 450,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 8,07 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 7,90(d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,03 (d,2H) , 6,56 (d, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,48-3,56 (m, 4H), 3,36-3,46 (m, 4H), 1,21 (t, 3H).
Exemplo 22: (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-
piperidin-4-ilóxi)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida
o
o
O produto foi obtido a partir de éster etxlico do
o
o
O produto foi obtido a partir do composto de 1-[4-(l-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-etanona (preparadoconforme descrito na Preparação 1) e ácido 4-formilcinâmico, conforme o processo experimental descritono Exemplo 1 (Etapas C e D) . O composto do título foipurificado pelo procedimento de LC-MS preparatório e foiobtido na forma de seu sal de trifluoroacetato.LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,74 min;(ES+) MH+: 407,4;
1H NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,47 (bs, 1H) , 9,30 (bs, 1H) ,8,14 (m, 2H), 7,80-7,91 (m, 3H) , 7,69 (d, 1H) , 7,64 (d,2H) , 7,50 (d, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 4,68-4,98(m, 1H) , 2,96-3,57 (m, 6H) , 2,86 (s, 3H) , 1,97-2,26 (m,2H) .
Exemplo 23: (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin- 4 - i Imet i 1) - f eni 1 ] - 3 - oxo-propeni 1} - f eni 1) -acrilamida
Etapa A
Uma mistura de cloridrato 1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona (preparada conformedescrito na Preparação 2, 426 mg, 1,59 mmol) , ácido 4-formilcinâmico (280 mg, 1,59 mmol) e KOH 1,7M (2,8 mL) emEtOH (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante anoite. A mistura foi acidif içada com HCl a 10% e oprecipitado resultante foi filtrado, proporcionando 388 mgde cloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico.Rendimento = 57%.
Etapa B
Cloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico(160 mg, 0,376) foi dissolvido em THF (5 mL) , e, depois,foram adicionados HOBT (66,5 mg, 0,493 mmol), EDC (94,6 mg,0,493 mmol), TEA (0,171 mL, 1,233 mmol) e NH2OTHP (47,6 mg,0,411 mmol) à solução resultante. A mistura foi agitadadurante a noite à temperatura ambiente e, em seguida,fracionada em água e AcOEt. Os extratos orgânicos foramsecos sobre Na2SO4 e evaporados a vácuo. A mistura bruta foidissolvida em DCM e tratada com HCl/Et2O durante 2 horas. 0precipitado foi filtrado, de modo a proporcionar 90 mg decloridrato de (E) -N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metil-
piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.
Rendimento = 54%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,45 min;(ES+) MH+: 405,2;
1HNMR (DMSO-dõ + TFA) δ (ppm): 9,72 (bs, 1H), 8,11 (d, 2H),7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 2H) , 7,73 (d, 1H) , 7,65 (d, 2H) ,7,49 (d, 1H) , 7,40 (d, 2H) , 6,57 (d, 1H) , 3,29-3,44 (m,2H), 2,72-2,94 (m, 2H), 2,70 (d, 3H), 2,65 (d, 2H), 1,66-1,95 (m, 3H), 1,33-1,64 (m, 2H).Exemplo 24s (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
O produto foi obtido a partir do composto de 1-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona(preparado conforme descrito na Preparação 3) e ácido 4-formilcinâmico, conforme o processo experimental descritono Exemplo 1 (Etapas CeD). O composto do título foiobtido na forma de seu sal de cloridrato.
LC-MS: Método D, Tempo de retenção = 3,28 min;(ES+) MH+: 420,2;
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,95 (bs, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,96(d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,49 (d,1H) , 7,15 (d, 2H), 6,58 (d, 1H) , 4,18 (d, 2H) , 3,26-3,49(m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 1,44 (d, 6H).
Exemplo 25: (E)-3-(4-{(E)-3-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida
<formula>formula see original document page 105</formula>Etapa A
Uma mistura de 1-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (preparada conforme descrito naPreparação 4, 300 mg, 1,19 mmol), KOH (133 mg, 2,38 mmol) eéster terc-butilico do ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (276 mg, 1,19 mmol) em EtOH (10 mL) e H2O (2 mL)foi agitada à temperatura de -2 O0C durante 1 hora e, emseguida, à temperatura ambiente durante 12 horas. A misturaresultante foi fracionada em água e AcOEt e a fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada a vácuo. A misturareacional bruta foi purificada por coluna de cromatografia(eluente: AcOEt/MeOH, 9:1). As frações coletadas foramevaporadas a vácuo e o pó resultante foi dissolvido em DCM(5 mL) e TFA (1 mL) . A solução foi agitada à temperaturaambiente durante 12 horas e, em seguida, o solvente foiremovido, proporcionando 40 mg do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico na forma de seu sal de trifluoroacetato.Rendimento = 6%.
Etapa B
Trifluoroacetato do ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (40 mg, 0,076 mmol) foi suspenso em THF (5mL) . Em seguida, foram adicionados HOBT (16 mg, 0,116 mmol), EDC (22,3 mg, 0,116 mmol), TEA (0,04 mL, 0,291 mmol)e NH2OTHP (12 mg, 0,097 mmol) à mistura resultante. Areação foi agitada à temperatura ambiente durante a noitee, em seguida, fracionada em água e AcOEt. A fase orgânicafoi seca sobre Na2SO4, evaporada a vácuo e o produto brutofoi purificado por coluna de cromatografia (eluente:AcOEt/MeOH, 9:1). As frações coletadas foram evaporadas e oproduto resultante foi dissolvido em DCM e tratado comHCl/Et2O durante 1 hora. 0 precipitado foi filtrado epurificado pelo procedimento de LC-MS preparatório,proporcionando 20 mg do composto de (E)-3-(4-{(E)-3-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida na forma de seu sal detrifluoroacetato.
Rendimento = 48%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,57 min;(ES+) MH+: 426,31;
1H NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 10,79 (bs, 1H) , 9,69 (bs, 1H) ,7,96 (m, 2H), 7,94 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,62-7,71 (m,3H), 7,56-7,60 (m, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 6,56(d, 1H) , 3,98-4,13 (m, 2H) , 3,43-3,62 (m, 2H) , 2,94-3,25(m, 4H), 2,87 (s, 3H).
Exemplo 26: (E)-N-Hidróxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
0 composto de N-Boc-piperazina (46 mg, 0,246mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de éster doácido 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxi-carbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-benzil metanossulfônico(preparado conforme descrito na Preparação 5, 100 mg, 0,206itimol) e TEA (0,057 mL, 0,412 mmol) em DMF (1 mL) e DCM (1mL) . A solução resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com água eextraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água,seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura bruta foipurificada por cromatografia de coluna (eluente:DCM/MeOH/NH4OH, 99:1:0,2). 0 produto resultante foidissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2O durante 4 horas. 0precipitado foi filtrado e lavado com DCM, proporcionando42,6 mg do composto de (E)-N-hidróxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida naforma de seu sal de dicloridrato.Rendimento = 44%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,16 min;(ES+) MH+: 392,19;
1H NMR (DMSO-de + TFA) δ (ppm) : 9,52 (bs, 3 Η) , 8,24 (d, 2H), 8,00 (d, 1 H), 7,94 (m, 2 Η), 7,85 (m, 2 Η) , 7,77 (d, 1H), 7,66 (d, 2 Η) , 7,49 (d, 1 Η), 6,58 (d, 1 Η) , 4,48 (s, 2Η) , 3,23 - 3,56 (m, 8 H) .
Exemplo 27: (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Benzil-piperazin-l-iImeti1)-feni1]-3-oxo-propeni1}-feni1)-N-hidróxi-acri1amidaO composto de 1-benzil-piperazina (40 mg, 0,22mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de éster doácido 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxi-carbamoil)-vinil]-fenilj-acriloil)-benzil metanossulfônico(preparado conforme descrito na Preparação 5, 90 mg, 0,185mmol) e TEA (0,052 mL, 0,37 mmol) em DMF (2 mL). A soluçãoresultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora. A mistura foi diluída com água e extraída com AcOEtquente. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobreNa2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura reacional bruta foitriturada com éter di-isopropílico/DCM, filtrada e o póresultante foi suspenso em DCM e tratado com HCl/Et20durante 1 hora. 0 sólido foi filtrado e lavado com DCM,proporcionando 28,1 mg do composto de (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida na forma de seu sal dedicloridrato.
Rendimento = 27%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,41 min;(ES+) MH+: 482,19;
1H NMR (DMSO-dõ + TFA 353 K) Ô (ppm) : 8,13 (m, 2 Η), 7,86(m, 2 Η), 7,83 (d, 1 Η), 7,68 - 7,76 (m, 3 Η), 7,63 (m, 2Η), 7,54 - 7,60 (m, 2 Η), 7,49 (d, 1 Η), 7,40 - 7,46 (m, 3Η), 6,64 (d, 1 Η), 4,24 (s, 2 Η), 4,18 (s, 2 Η), 3,08 -3, 40 (m, 8 H).Exemplo 28: (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil) -N-hidróxi-acri1amida
0 composto de (2S,6R)-2,6-dimetil-morfolina (32mg, 0,277 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada deéster do ácido 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxi-carbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-benzil metanossulfônico(preparado conforme descrito na Preparação 5, 112 mg, 0,231mmol) e TEA (0,064 mL, 0,462 mmol) em DMF (1 mL). A soluçãoresultante foi agitada à temperatura ambiente durante anoite. A mistura foi diluída com água e extraída com AcOEt.A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 eevaporada a vácuo. A mistura bruta foi purificada porcromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH,99:1:0,2). O óleo resultante foi dissolvido em DCM etratado com HCl/Et2O durante 1 hora. 0 precipitado foifiltrado e lavado com DCM, proporcionando 58,6 mg docomposto de (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morf olin-4-ilmetil) -fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida na forma de seu sal de dicloridrato.Rendimento = 56%;LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,33 min;(ES+) MH+: 421,19;
1H NMR (DMS0-d6 + TFA 353 Κ) δ (ppm): 8,16 (m, 2 Η), 7,80 -7,92 (m, 5 Η), 7,73 (d, 1 Η), 7,63 (m, 2 Η), 7,49 (d, 1 Η),6,64 (d, 1 Η), 4,39 (s, 2 Η), 3,90 - 4,19 (m, 2 Η), 3,25(d, 2 Η), 2,68 (dd, 2 Η), 1,14 (d, 6 Η).
Exemplo 29: (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hi dróxi-acri1amida
<formula>formula see original document page 111</formula>
O produto foi obtido partindo do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(4-clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (obtido conformedescrito na Preparação 5) e (2S,6R)-2,6-dimetil-piperazina, conforme o procedimento experimental descrito no Exemplo28. O composto do título foi obtido na forma de seu sal dedicloridrato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,16 min;(ES+) MH+: 420,25;
1H NMR (DMSO-d6 + TFA 353 Κ) δ (ppm) : 8,12 (m, 2 Η) , 7,86(m, 2 Η) , 7,84 (d, 1 Η) , 7,72 (d, 1 Η) , 7,60 - 7,69 (m, 4Η) , 7,50 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 Η) , 4,02 (s, 2 Η) , 3,39 -3,66 (m, 2 H), 3,15 - 3,24 (m, 2 Η) , 2,57 (dd, 2 Η) , 1,27(d, 6 H) .
Exemplo 30 í (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida<formula>formula see original document page 112</formula>
O produto foi obtido a partir de uma mistura deéster de ácido 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxi-carbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-benzil metanossulfônicoe (E) -3-{4-[(E)-3-(4-clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (ambosobtidos conforme descrito na Preparação 5) e 1-piperazin-l-il-etanona, conforme o procedimento experimental descritono Exemplo 28. O composto do título foi obtido na·forma deseu sal de cloridrato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,19 min;(ES+) MH+: 434,19;
1H NMR (DMSO-dg + TFA 3 53 Κ) δ (ppm) : 8,17 (m, 2 Η) , 7,68 -7,96 (m, 6 Η), 7,64 (m, 2 Η), 7,49 (d, 1 Η), 6,64 (d, 1 Η),4,42 (s, 2 H), 3,62 - 3,89 (m, 4 Η) , 3,04 - 3,32 (m, 4 Η) ,2,04 (s, 3 H) .
Exemplo 31: (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acri1amida
<formula>formula see original document page 112</formula>O produto foi obtido a partir de uma mistura deéster de ácido 4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxi-carbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-benzil metanossulfônicoe (E)-3-{4-[(E)-3-(4-clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (ambosobtidos conforme descrito na Preparação 5) e 1-((2R,6S)-2,6-dimetil-piperazin-l-il)-etanona, (obtido conformedescrito na Preparação 6), de acordo com o procedimentoexperimental descrito no Exemplo 28. 0 composto do titulofoi obtido na forma de seu sal de cloridrato.LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,28 min;(ES+) MH+: 462,21;
1H NMR (DMSO-d6 + TFA 353 Κ) δ (ppm): 8,14 (m, 2 Η), 7,68 -7,96 (m, 6 Η) , 7,63 (d, 2 Η), 7,49 (d, 1 Η), 6,64 (d, 1 Η) ,4,37 - 4,54 (m, 2 Η) , 4,22 (bs, 2 Η) , 3,10 (d, 2 Η) , 2,86(bs, 2 Η), 2,04 (s, 3 Η), 1,38 (d, 6 H).
Exemplo 32: (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida
O produto foi obtido a partir do éster do ácido4-((E)-3-{4-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxi-carbamoil)-vinil]-fenil}-acriloil)-benzil metanossulfônico (obtidoconforme descrito na Preparação 5) e 1-etil-piperazina,conforme o procedimento experimental descrito no Exemplo28. O composto do titulo foi purificado por LC-MSpreparatória e foi obtido na forma de seu sal de bis-trifluoroacetato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,18 min;(ES+) MH+: 420,25;
1H NMR (DMSO-dõ) δ (ppm) : 10,79 (bs, 1 Η), 9,20 (bs, 1 Η),8,16 (m, 2 Η), 7,97 (d, 1 Η), 7,93 (m, 2 Η), 7,75 (d, 1 Η),7,66 (m, 2 Η), 7,55 (m, 2 Η), 7,50 (d, 1 Η), 6,56 (d, 1 Η),3,77 (s, 2 Η), 3,27 - 3,57 (m, 2 Η), 3,13 (q, 2 Η), 3,02(bs, 4 Η), 2,44 (bs, 2 Η), 1,21 (t, 3 H).
Exemplo 33: (E)-N-Hidróxi-3-{4-[(E)-3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
0 produto foi obtido a partir do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(3-clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (obtido conformedescrito na Preparação 7) e morfolina, conforme oprocedimento experimental descrito no Exemplo 28. 0composto do título foi purificado pelo procedimento de LC-MS preparatório e foi obtido na forma de seu sal detrifluoroacetato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,31 min;(ES+) MH+: 393,08;1H NMR (DMSO-de 353K +TFA) δ (ppm) : 8,19 - 8,26 (m, 2 Η) ,7,87 (m, 2 Η), 7,76 - 7,82 (m, 3 Η) , 7,61 - 7,74 (m, 3 Η),7,50 (d, 1 Η) , 6,64 (d, 1 Η) , 4,47 (s, 2 Η) , 3,71 - 3,99(m, 4 Η), 3,25 (t, 4 H).
Exemplo 34í (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
O produto foi obtido a partir do composto de (E)-3-{4-[(E)-3-(3-clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (obtido conformedescrito na Preparação 7) e N-metilpiperazina, conforme oprocedimento experimental descrito no Exemplo 28. Ocomposto do título foi purificado pelo procedimento de LC-MS preparatório e foi obtido na forma de seu sal de bis-trifluoroacetato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,25 min;(ES+) MH+: 406,13;
1H NMR (DMS0-d6 353K +TFA) 6 (ppm): 8,05 - 8,12 (m, 2 Η) ,7,73 - 7,90 (m, 4 Η), 7,61 - 7,72 (m, 3 Η), 7,58 (t, 1 Η),7,50 (d, 1 Η), 6,63 (d, 1 Η), 3,86 (s, 2 Η), 3,25 (t, 4 Η) ,2 , 81 - 2 , 89 (m, 4 Η) , 2,80 (s, 3 H) .Exemplo 35í (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Etapa A
Uma mistura de ácido 4-formilcinâmico (189 mg,1,077 mmol), 1-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-etanona (obtido conforme descrito na Preparação 11, 250 mg,1,077 mmol) e KOH 1,7 M (1,26 mL) em EtOH (5 mL) e H2O(5mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite edepois acidifiçada com HCl a 10%. 0 precipitado resultantefoi filtrado, proporcionando 350 mg de dicloridrato doácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico.
Rendimento = 7 0%.
Etapa B
Uma mistura de dicloridrato do ácido (E)-3-(4-{ (E) -3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (350 mg, 0,756 mmol), HOBT (204mg, 1,51 mmol), EDC (288 mg, 1,51 mmol), TEA (0,210 mL,1,51 mmol) e NH2OTHP (106 mg, 0,907 mmol) em DMF (8 mL) foiagitada durante a noite à temperatura ambiente e, emseguida, fracionada em água e AcOEt. As fases foramseparadas e a camada aquosa foi tornada básica com NH4OH eextraída com DCM. Os extratos orgânicos coletados foramsecos sobre Na2SO4 e evaporados a vácuo. A mistura bruta foipurificada por cromatografia de sílica gel (eluente:DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,2) e o produto resultante foidissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2O durante 1 hora. Oprecipitado higroscópico foi filtrado e seco porcongelamento, de modo a proporcionar 229 mg do composto de(E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida na forma de seusal de dicloridrato.
Rendimento = 63%;
LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 1,14 min;(ES+) MH+: 406,25;
1H NMR (DMS0-d6 353K +TFA) δ (ppm): 7,77 (m, 2 Η), 7,61 (m,2 Η) , 7,47 - 7,59 (m, 5 Η) , 7,43 (d, 1 Η) , 7,33 (d, 1 Η) ,6,63 (d, 1 Η), 3,91 (s, 2 Η), 3,08 - 3,25 (m, 4 Η), 2,79 -2,93 (m, 4 Η), 2,71 (s, 3 H) .
Exemplo 36: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa A
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11,Etapas A-D, 250 mg, 1,07 mmol), KOH (90 mg, 1,61 mmol) e 1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (descrito noExemplo 1, Etapas A-B, 233 mg, 1,07 mmol) em EtOH (10 mL) ,foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi acidificada com HCl a 10% e o solvente foiremovido a vácuo. A mistura reacional bruta (700 mg) foiusada na etapa seguinte sem qualquer posterior purificação.
Etapa B
Cloridrato do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (mistura bruta da Etapa A, 400 mg) foi suspenso emDMF (10 mL). Em seguida, HOBT (240 mg, 1,78 mmol), EDC (340mg, 1,78 mmol), TEA (0,371 mL, 2,67 mmol) e ISIH2OTHp (125mg, 1,06 mmol) foram adicionados à lama resultante. Amistura foi agitada durante a noite à temperatura ambientee, em seguida, fracionada em água e AcOEt. A fase orgânicafoi lavada com água, seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo.A mistura reacional bruta foi purificada por cromatografiade coluna (DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,2). As frações coletadasforam evaporadas e o produto resultante foi dissolvido emDCM e tratado com HCl/Et2O durante 1 hora. 0 precipitadofoi filtrado e purificado pelo procedimento de LC-MSpreparatório, proporcionando 23,7 mg do composto de (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida, na forma de seu salde trifluoroacetato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,2 6 min;(ES+) MH+: 393,12;1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9,81 (bs, 1 Η), 8,97 (d, 1 Η),8,29 (dd, 1 Η), 7,67 (d, 1 Η), 7,62 (d, 1 Η), 7,48 - 7,60(m, 4 Η), 7,30 (d, 1 Η), 7,21 (td, 1 Η), 7,00 (d, 1 Η),3,47 (d, 2 Η), 3,22 - 3,40 (m, 2 Η), 3,02 - 3,21 (m, 2 Η),2,82 - 3,02 (m, 2 Η), 2,75 (s, 3 Η).
Exemplo 37: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa A
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11,Etapas A-D, 190 mg, 0,81 mmol), KOH 1,7 M (0,716 mL, 1,22mmol) e 1-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (177mg, 0,812 mmol) em EtOH (8 mL) foi agitada à temperatura de0°C durante 4 horas. A lama resultante foi fracionada emágua e AcOEt e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 eevaporada a vácuo. A mistura reacional bruta foi purificadapor cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH,98:2:0,2). As frações coletadas foram evaporadas e o póresultante foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA (1 mL). Asolução foi agitada à temperatura ambiente durante 72horas. o solvente foi depois removido e o resíduo foitriturado em Et2O7 proporcionando 164 mg de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico, na forma de seu sal de bis-trifluoroacetato.
Rendimento = 32%.
Etapa B
O sal de bis-trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-{ (E) -3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (164 mg, 0,27 mmol) foi dissolvidoem DMF (7 mL) . Em seguida, HOBT (90 mg, 0,668 mmol), EDC(127 mg, 0,668 mmol), TEA (0,139 mL, 1 mmol) e NH2OTHP (47mg, 0,400 mmol) foram adicionados à solução resultante. Amistura foi agitada durante a noite à temperatura ambientee, em seguida, fracionada em água e AcOEt. Em seguida, afase orgânica foi seca sobre Na2SO4, evaporada a vácuo e oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 98:2:0,2). As frações coletadasforam evaporadas e o produto resultante foi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et20 durante 1 hora. 0 precipitadofoi filtrado e purificado por procedimento de LC-MSpreparatório, proporcionando 23,6 mg do composto de (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida, na forma de seu salde bis-trifluoroacetato.Rendimento = 14%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção =1,17 min;(ES+) MH+: 393,25;1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,96 (bs, 1 Η), 9,66 (bs, 1 Η),9,05 (d, 1 Η), 8,39 (dd, 1 Η), 8,06 (d, 1 Η), 7,78 (d, 1Η), 7,62 - 7,73 (m, 3 Η), 7,53 (d, 1 Η), 7,48 (t, 1 Η),7,34 (dd, 1 Η), 7,01 (d, 1 Η), 3,95 - 4,05 (m, 2 Η), 3,52 -3,62 (m, 2 Η), 2,96 - 3,29 (m, 4 Η), 2,89 (dd, 3 Η).
Exemplo 38: (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-Benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa A
Uma mistura de 1-(4-piperazin-l-il-fenil)-etanona(500 mg, 2,45 mmol), benzaldeído (312 mg, 2,94 mmol) eNaBH(OAc) 3 (778 mg, 3,67 mmol) em AcOEt (15 mL) foi agitadaà temperatura ambiente durante a noite. A soluçãoresultante foi fracionada em água e DCM e a fase orgânicafoi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. 0 produto brutofoi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente:DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,2), proporcionando 390 mg de 1- [4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona.Rendimento = 54%.
Etapa B
Uma mistura do composto de 1-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (319 mg, 1,085 mmol), ésterterc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11, Etapas A-D, 253 mg, 1,08mmol) e KOH 1,7 M (0,638 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada àtemperatura de O0C durante a noite. 0 precipitadoresultante foi filtrado, mediante lavagem com EtOH quente eo pó foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com TFA (2 mL)durante 6 horas. O solvente foi depois removido a vácuo,proporcionando 388 mg de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico, na forma de seu sal de bis-trifluoroacetato.Rendimento = 53%.
Etapa C
0 sal de bis-trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (388 mg, 0,569 mmol) foi dissolvidoem DMF (6 mL) . Em seguida, HOBT (154 mg, 1,14 mmol), EDC(217,7 mg, 1,14 mmol), TEA (0,238 mL, 1,74 mmol) e NH2OTHP(80 mg, 0,684 mmol) foram adicionados à solução resultante.A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante anoite e, em seguida, fracionada em água e AcOEt. A faseorgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 e evaporadaa vácuo. A mistura reacional bruta foi purificada porcromatografia de coluna (eluente: DCM/Me0H/NH40H,98:2:0,2). As frações coletadas foram evaporadas e oproduto resultante foi dissolvido em DCM e tratado comHCl/Et2O durante 1 hora. 0 precipitado foi filtrado elavado com DCM, proporcionando 95,4 mg do composto de (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida, na forma deseu sal de dicloridrato.
Rendimento = 31%;
LC-MS: Método E, Tempo de retenção =2,00 min;(ES+) MH+: 469,33;
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 11,46 (bs, 1 Η) , 9,05 (d, 1 Η) ,8,44 (dd, 1 Η) , 8,12 (d, 2 Η) , 8,09 (d, 1 Η) , 7,62 - 7,80(m, 4 Η) , 7,53 (d, 1 Η) , 7,44 - 7,50 (m, 3 Η) , 7,09 (d, 2Η) , 7,03 (d, 1 H), 4,38 (d, 2 Η) , 4,08 - 4,21 (m, 2 Η) ,3,30 - 3,51 (m, 4 Η) , 2,99 - 3,24 (m, 2 H) .
Exemplo 39: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-OXO-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
0 composto do título foi obtido a partir docomposto de 1-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (preparado conforme descrito na Preparação3) e éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11, Etapas A-D),conforme procedimento descrito no Exemplo 38 (Etapas B-C) .O composto do título foi purificado por procedimento de LC-MS preparatório e foi obtido na forma de seu sal de bis-trifluoroacetato.LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,61 min;(ES+) MH+: 421,23;
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,95 (bs, 1 Η) , 9,26 (bs, 1 Η) ,9,02 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 Η) , 8,03 - 8,18 (m, 3 Η) , 7,72(d, 1 H), 7,68 (d, 1 Η) , 7,53 (d, 1 Η), 7,16 (d, 2 Η) , 7,00(d, 1 Η) , 4,24 (d, 2 Η) , 3,51 (bs, 2 Η) , 2,96 (dd, 2 Η) ,2,88 (d, 3 Η), 1,39 (d, 6 H).
Exemplo 40: (E)-N-Hidróxi-3-{5-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamidacomposto 1-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-etanona (descritono Exemplo 7, Etapas AeB) e do éster terc-butílico doácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito noExemplo 11, Etapas A-D), conforme o procedimento descritono Exemplo 38 (Etapas B-C). O composto do título foi obtidona forma de seu sal de dicloridrato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,06 min;(ES+) MH+: 394,26;
1H NMR (DMSO-ds) δ (ppm): 9,07 (d, 1 Η) , 8,44 (dd, 1 Η) ,8,25 (d, 2 H), 8,13 (d, 1 Η), 7,86 (d, 2 Η), 7,81 (d, 1 Η),7,72 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 Η), 7,03 (d, 1 Η), 4,44 (m, 2 Η),3,75 - 4,01 (m, 4 Η), 3,02 - 3,34 (m, 4 H).
O composto do título foi obtido a partir doExemplo 41: (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa A
Uma mistura de 1-(4-piperazin-l-il-fenil)-etanona(500 mg, 2,45 mmol), CH3CHO (161 mg, 3,67 mmol) e NaBH(OAc)3(778 mg, 3,67 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A solução resultantefoi fracionada em água e DCM e a fase orgânica foi extraídacom HCl 1M. A fase aquosa foi tornada básica com NH4OH,extraída com AcOEt e, em seguida, a fase orgânica foi secasobre Na2SO4 e evaporada a vácuo, proporcionando 2 50 mg docomposto de 1-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona.Rendimento = 44%.
Etapa B
Uma mistura de 1-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (250 mg, 1,073 mmol), éster terc-butílico doácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito noExemplo 11, Etapas A-Df 250 mg, 1,073 mmol) e KOH 1,7 M(1,26 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada à temperatura de O0Cdurante 2 horas e, depois, sob a temperatura de 40C durantea noite. A solução foi depois acidifiçada com HCl/Et20 e osolvente foi removido a vácuo. A mistura reacional brutafoi dissolvida em DCM (10 mL) e TFA (2 mL) e a solução foiagitada à temperatura ambiente durante 6 horas. 0 solventefoi removido a vácuo e o sólido resultante foi trituradocom EtOH, proporcionando 391 mg de bis-trifluoroacetato doácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3 -oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico, na forma de um póamarelo.
Rendimento = 59%.
Etapa C
O sal de bis-trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (391 mg, 0,631 mmol) foi dissolvidoem DMF (7 mL) e TEA (0,263 mL, 1,89 mmol). Em seguida, HOBT(170 mg, 1,26 mmol), EDC (240 mg, 1,26 mmol), e NH2OTHP (89mg, 0,758 mmol) foram adicionados à solução resultante. Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noitee, em seguida, fracionada em água e AcOEt. A fase orgânicafoi lavada com água, seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo.A mistura reacional bruta foi purificada por cromatografiade coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 99:1:0,2). As fraçõescoletadas foram evaporadas e o produto resultante foidissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2O durante 1 hora. 0precipitado foi filtrado, lavado com DCM e Et2O,proporcionando 112 mg de dicloridrato de (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida.
Rendimento = 37%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,09 min;(ES+) MH+: 407,32;1H NMR (DMSO-d6 + TFA) Ô (ppm) : 11,31 (bs, 1 Η) , 9,09 (d, 1Η) , 8,52 (dd, 1 Η) , 8,13 (m, 2 Η) , 8,14 (d, 1 Η) , 7,80 (d,1 Η), 7,72 (d, 1 Η), 7,56 (d, 1 Η), 7,12 (m, 2 Η), 7,07 (d,1 Η) , 4,13 (d, 2 H), 3,55 (d, 2 Η) , 3,26 - 3,46 (m, 2 Η) ,2,96 - 3,23 (m, 4 Η), 1,30 (t, 3 H).
Exemplo 42: (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-Acetyl-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto do título foi obtido a partir docomposto de 1-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona(preparado conforme o procedimento descrito no Exemplo 16,Etapa A) e do éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11, Etapas A-D) , conforme o procedimento descrito no Exemplo 38 (EtapasB-C). O composto do título foi purificado pelo procedimentode LC-MS preparatório e foi obtido na forma de seu sal detrifluoroacetato.
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,32 min;(ES+) MH+: 421,19;
1H NMR (DMS0-d6) δ (ppm): 9,01 (d, 1 Η) , 8,37 (dd, 1 Η) ,8,09 (m, 2 Η), 8,08 (d, 1 Η), 7,69 (d, 1 Η), 7,67 (d, 1 Η),7 , 52 (d, 1 H), 7,04 (m, 2 Η) , 7,00 (d, 1 Η) , 3,57 - 3,67(m, 4 Η) , 3,33 - 3,49 (m, 4 Η), 2,05 (s, 3 H) .Exemplo 43: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa A
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11,Etapas A-D, 168 mg, 0,718 mmol), KOH 1,7M (0,674 mL) e 1-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona(descrito na Preparação 8, 188 mg, 0,764 mmol) em EtOH (7mL) foi agitada sob a temperatura de O0C durante 6 horas. 0precipitado resultante foi filtrado e dissolvido em DCM (5mL) e TFA (1 mL) . A mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 4 horas e, depois, o solvente foi removidoa vácuo, proporcionando 282 mg do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrílico, na forma de seu sal debis-trifluoroacetato.
Rendimento = 58%.
Etapa B
Uma mistura de bis-trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-OXO-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (282 mg, 0,445mmol), HOBT (120 mg, 0,890 mmol), EDC (170 mg, 0,890 mmol),TEA (0,186 mL, 1,33 mmol) e NH2OTHP (62 mg, 0,534 mmol) emDMF (5 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante anoite e, em seguida, fracionada em água e AcOEt. 0 extratoorgânico foi seco sobre Na2SO4, evaporado a vácuo e oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 96:4:0,2). As frações coletadasforam evaporadas e o produto resultante foi dissolvido emDCM e tratado com HCl/Et20 durante 1 hora. 0 precipitadofoi filtrado e lavado com DCM, proporcionando 26,6 mg docomposto de (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3, 4, 5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida, na forma de seu sal de dicloridrato.
Rendimento = 12%;
LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,25 min;(ES+) MH+: 421,2;
1H NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,84 (bs, 2 Η), 9,08 (d, 1 Η),8,46 (dd, 1 Η), 8,09 (d, 1 Η), 7,78 (d, 1 Η), 7,63 - 7,77(m, 3 Η), 7,54 (d, 1 Η), 7,47 (dd, 1 Η), 7,36 (dd, 1 Η) ,7, 04 (d, 1 Η), 3,97 - 4,12 (m, 2 Η), 3,27 - 3,49 (m, 2Η),3,06 (dd, 2 Η), 2,82 (d, 3 Η), 1,44 (d, 6 H).
Exemplo 44: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida
<formula>formula see original document page 129</formula>O produto foi obtido a partir do éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico(descrito no Exemplo 11, Etapas A-D) e do composto de l-[4-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-etanona (preparadoconforme descrito na Preparação 2), conforme o procedimentoexperimental descrito no Exemplo 43. 0 composto do títulofoi obtido na forma de sal de cloridrato.LC-MS: Método C, Tempo de retenção = 1,24 min;(ES+) MH+: 406,18;
1H NMR (DMSO-d6 + TFA 353 Κ) δ (ppm) : 9,91 (s, 1 Η) , 8,99(d, 1 Η) , 8,30 (dd, 1 Η) , 8,07 (m, 2 Η) , 7,95 (d, 1 Η) ,7,73 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 Η), 7,51 (d, 1 Η), 7,40 (m, 2 Η) ,7,05 (d, 1 H), 3,39 (d, 2 Η) , 2,82 - 2,96 (m, 2 Η) , 2,71(s, 3 Η), 2,70 (d, 2 Η), 1,74 - 1,95 (m, 3 Η), 1,46 - 1,67(m, 2 H) .
Exemplo 45: (E)-N-Hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa A
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11, Etapas A-D, 250 mg, 1,07 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (4 mL)foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. 0solvente foi depois removido a vácuo e o sólido foitriturado com Et2O, proporcionando 272 mg do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico, na forma de seu sal detrifluoroacetato.
Rendimento = 87%.
Etapa B
Uma mistura de trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (272 mg, 0,93 mmol), ésterterc-butílico do ácido 4-(4-acetil-fenil)-piperazino-1-carboxílico (obtido conforme descrito na Preparação 9, 283mg, 0,93 mmol) e KOH 1,7M (0,820 mL) em EtOH (10 mL) foiagitada sob a temperatura de 0°C durante 8 horas e, depois,sob a temperatura ambiente durante 6 dias. A mistura foiacidifiçada com HCl 10%, até alcançar um valor de pH de 3 eo precipitado resultante foi filtrado, proporcionando 184mg do éster terc-butílico do ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carbóxi-vinil)-piridin-3-il]-acriloil}-fenil)-piperazino-1-carboxílico, na forma de seu sal de cloridrato.Rendimento = 40%.
Etapa C
O éster terc-butílico do ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carbóxi-vinil)-piridin-3-il]-acriloil}-fenil) -piperazino-l-carboxílico (sal de cloridrato) (184 mg, 0,363mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), THF (5 mL) e TEA (0,190mL, 1,47 mmol). Em seguida, EDC (140 mg, 0,736 mmol), HOBT( 99 mg, 0,73 6 mmol) e NH2OTHP (51,6 mg, 0,441 mmol) foramadicionados à solução resultante. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite e, depois, fracionadaem água e AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 eevaporada a vácuo. A mistura reacional bruta foi purificadapor cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH,98:2:0,2) e o composto resultante foi dissolvido em DCM etratado com HCl/Et2O durante 1 hora. 0 precipitado foifiltrado e lavado com DCM. 0 pó higroscópico foi dissolvidoem água seco por congelamento para proporcionar 53 mg docomposto de (E)-N-hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida, na forma deseu sal de cloridrato.
Rendimento = 32%;
LC-MS: Método C1 Tempo de retenção = 1,08 min;(ES+) MH+: 379,18;
1H NMR (DMS0-d6 + TFA 353 Κ) δ (ppm): 9,20 (bs, 2 Η), 8,98(d, 1 Η) , 8,29 (dd, 1 Η) , 8,07 (m, 2 Η) , 7,95 (d, 1 Η) ,7,68 (d, 1 Η) , 7,65 (d, 1 Η) , 7,51 (d, 1 Η) , 7,08 (m, 2 Η) ,7,05 (d, 1 H), 3,59 - 3,70 (m, 4 Η), 3,16 - 3,33 (m, 4 H).
Exemplo 46: (E)-3-(4-{(E)-3-[5-Cloro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida
Etapa A
Uma mistura de ácido 4-formilcinâmico (397 mg,2,25 mmol), 1-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (obtido conforme descrito na Preparação 10, 570 mg,2,25 mmol) e KOH 1,7M (2,66 mL) em EtOH (25 mL) foi agitadasob a temperatura de O0C durante 3 horas e, depois,acidifiçada com HCl 10%. A solução foi concentrada até aformação de um precipitado amarelo. O sólido foi filtradopara proporcionar 823 mg de cloridrato do ácido (E)-3-(4-{ (E) -3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico.
Rendimento = 82%.
Etapa B
Uma mistura de cloridrato do ácido (E)-3-(4-{(E) -3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil) -acrílico (250 mg, 0,56 mmol) , HOBT (139mg, 1,03 mmol), EDC (196 mg, 1,03 mmol), TEA (0,568 mL,4,08 mmol) e NH2OTHP (89 mg, 0,765 mmol) em DCM (5 mL) foiagitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solventefoi evaporado e o resíduo foi fracionado em água e AcOEt.As fases foram separadas e a camada aquosa foi tornadabásica com NH4OH e extraída com DCM. 0 extrato orgânicocoletado foi seco sobre Na2SO4 e evaporado a vácuo. Amistura bruta foi purificada por cromatografia de sílicagel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 97:3:0,1) e o produtoresultante foi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2Odurante 2,5 horas. 0 precipitado foi filtrado e trituradocom isopropanol e éter di-isopropílico, proporcionando 61mg cloridrato de (E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida.
Rendimento = 23%;
LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 1,61 min;(ES+) MH+: 426,17;
IH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,83 (bs, 1 Η) , 7,85 (m, 2 Η) ,7,64 (m, 2 Η) , 7,42 - 7,62 (m,5 Η), 7,31 (d, 1 Η) , 6,57(d, 1 Η), 3,43 (d, 2 Η), 3,08 -3,35 (m, 4 Η), 2,78 - 3,01(m, 2 Η) , 2, 67 (d, 3 H) .
Exemplo 47: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -3-oxo-propenil} -piridin-2-il) -acrilamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Etapa A
Uma mistura do composto de 1-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-etanona (obtido conforme15 descrito na Preparação 11, 250 mg, 1,07 mmol) , éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico(descrito no Exemplo 11, Etapas A-D, 251 mg, 1,07 mmol) eKOH 1,7M (0,633 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada sob atemperatura de 40C durante a noite. A solução resultante20 foi diluída com água e extraída com AcOEt. A fase orgânicafoi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A misturareacional bruta foi purificada por cromatografia de coluna(eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,2) e o produto resultantefoi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA (2 mL) e agitado à25 temperatura ambiente durante 4 horas. 0 solvente foievaporado, proporcionando 558 mg do ácido (E)-3-(5-{(e)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico, na forma de seu sal de tris-trifluoroacetato.
Rendimento = 71%.
Etapa B
Uma mistura do sal de tris-trifluoroacetato doácido (E) -3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (558 mg, 0,76mmol), HOBT (205 mg, 1,52 mmol), EDC (290 mg, 1,52 mmol),TEA (0,423 mL, 3,04 mmol) e NH2OTHP (107 mg, 0,913 mmol) emDMF (10 mL) foi agitada durante a noite à temperaturaambiente. A solução foi diluída com água, trazida para ascondições básicas com NH4OH e extraída com AcOEt e DCM. Osextratos orgânicos coletados foram secos sobre Na2SO4 eevaporados a vácuo. A mistura bruta foi purificada porcromatografia de sílica gel (eluente: DCM/MeOH/NH4 OH,96:4:0,2) e o produto resultante foi dissolvido em DCM etratado com HCl/Et20 durante 2 horas. 0 precipitadohigroscópico foi filtrado e seco por congelamento paraproporcionar 130 mg do composto do título. 7 0 mg forampurificadas pelo procedimento de LC-MS preparatório,proporcionando 35 mg do composto de (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida na forma de seu sal deformiato.
LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 0,93 min;(ES+) MH+: 407,20;1H NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,90 (bs, 1 Η), 8,90 (d, 1 Η),8,24 (dd, 1 Η), 8,15 (s, 1 Η), 7,63 (d, 1 Η), 7,50 (d, 1Η), 7,33 - 7,47 (m, 5 Η), 7,20 - 7,33 (m, 1 Η), 6,98 (d, 1Η), 3,58 (s, 2 Η), 2,27 (m, 4 Η), 2,18 (m, 4 Η), 2,05 (s, 3Η) .
Exemplo 48: (E)-N-Hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida
Etapa A
Uma mistura de trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 45,
Etapa A, 206 mg, 0,71 mmol) , éster terc-butílico do ácido4-(4-acetil-benzil)-piperazino-l-carboxílico (descrito naPreparação 12, 3 68 mg, 1,16 mmol) e KOH 1,7M (2 mL) em EtOH(12 mL) foi agitada à temperatura de 4°C durante a noite. 0precipitado resultante foi filtrado e lavado com AcOEt,proporcionando 250 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carbóxi-vinil)-piridin-3-il]-acriloil}-benzil)-piperazino-l-carboxílico, na forma de seu sal depotássio.
Rendimento = 69%.
Etapa B
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-carbóxi-vinil)-piridin-3-il]-acriloil}-benzil)-piperazino-1-carboxílico, na forma de seu sal depotássio (250 mg, 0,48 mmol), HOBT (130 mg, 0,96 mmol), EDC(184 mg, 0,96 mmol), TEA (0,134 mL, 0,96 mmol) e NH2OTHP(84 mg, 0,72 mmol) em DMF (4 mL) e DCM (4 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 5 horas. A solução foi diluídacom DCM e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foiseca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura bruta foipurificada por cromatografia de coluna (eluente:DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,1) e o produto resultante foidissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2O durante 4 horas. 0precipitado resultante foi filtrado e purificado peloprocedimento de LC-MS preparatório, proporcionando 40 mg docomposto de (E)-N-hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida como umsal de formiato.
Rendimento = 19%;
LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 0,91 min;(ES+) MH+: 393,18;
1H NMR (DMS0-d6 353K) δ (ppm) : 8,99 (d, 1 Η) , 8,29 (dd, 1Η) , 8,18 (s, 1 Η) , 8,08 (m, 2 Η) , 7,87 - 8,01 (m, 1 Η) ,7,68 - 7,80 (m, 1 Η) , 7,64 (d, 1 Η) , 7,51 (d, 1 Η) , 7,51(m, 2 H), 7,05 (d, 1 Η) , 3,58 (s, 2 Η) , 2,75 - 2,86 (m, 4Η), 2,33 - 2,46 (m, 4 H).
Exemplo 49: (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-Acetyl-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida<formula>formula see original document page 138</formula>
Etapa A
Uma mistura do composto de 1-[4-(4-acetil-benzil)-piperazin-l-il]-etanona (preparado conforme oprocedimento descrito na Preparação 12, 500 mg, 1,92 mmol),éster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11, Etapas A-D, 448 mg, 1,92mmol) e KOH 1,7M (1,2 mL) em EtOH (19 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 6 horas e, em seguida,fracionada em água e AcOEt. A fase orgânica foi seca sobreNa2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura reacional bruta foipurificada por cromatografia de coluna (eluente:DCM/MeOH/NH4OH, 97:3:0,1) e o produto resultante foidissolvido em DCM (1,5 mL) e TFA (0,560 mL). A solução foiagitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, depois, osolvente foi evaporado, proporcionando 300 mg do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico, na forma de seu sal debis-trifluoroacetato (o composto foi usado sem qualquerpurificação na etapa seguinte).
Etapa B
Uma mistura de bis-trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (300 mg), HOBT (105 mg,0, 78 mmol), EDC (149 mg, 0,78 mmol), TEA (0,271 mL, 1,95mmol) e NH2OTHP (69 mg, 0,58 mmol) em DMF (2 mL) e DCM (20mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.Além disso, NH2OTHP (69 mg, 0,58 mmol) foi adicionado eapós agitação à temperatura ambiente durante a noite, asolução foi diluída com DCM e lavada com água e salmoura. Afase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. Amistura bruta foi purificada por meio de cromatografia desílica gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 96:4:0,1) e o produtoresultante foi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2Odurante 3 horas. 0 precipitado resultante foi filtrado epurificado pelo procedimento de LC-MS preparatório,proporcionando 9,4 mg do composto de (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida, na forma de seu sal de bis-trifluoroacetato.
LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 0,94 min;(ES+) MH+: 435,21;
1H NMR (DMSO-de 353K +TFA) δ (ppm): 9,01 (d, 1 Η), 8,31 (dd,
1 Η) , 8,21 (m, 2 Η) , 7,97 (d, 1 Η), 7,77 (d, 1 Η), 7,71 (m,
2 Η) , 7,66 (d, 1 Η) , 7,52 (d, 1 Η), 7,05 (d, 1 Η) , 4,42 (s,2 Η), 3,71 (m, 4 Η), 3,03 - 3,35 (m, 4 Η), 2,05 (s, 3 H).
Exemplo 50: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-
piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamidaEtapa A
Uma solução de 1-(4-hidroximetil-fenil)-etanona(750 mg, 5 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionada na forma degotas, sob a temperatura de 0°C, a uma solução agitada deéster terc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11, Etapas A-D, 1,16 g, 5mmol) e KOH 1,7M (4,4 mL) em EtOH (10 mL) . A mistura foiagitada à temperatura de O0C durante 5 horas e oprecipitado resultante foi filtrado e triturado com éterdi-isopropílico, proporcionando 630 mg do desejado ésterterc-butílico do ácido (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil) -3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrílico. Os licoresmãe foram diluídos com água e extraídos com AcOEt. A camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. 0resíduo foi triturado com EtOH, proporcionando mais 70 mgde éster terc-butílico do ácido (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrílico.
Rendimento = 39%.
Etapa B
Uma solução de éster terc-butílico do ácido (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrílico (700 mg, 1,92 mmol) e TFA (2,9 mL) em DCM(10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horase depois o solvente foi evaporado a vácuo. 0 sólido amareloresultante foi tratado com uma solução de KOH (240 mg, 4,28mmol) em EtOH (30 mL) durante 30 minutos. A mistura foiacidificada com HCl/Et20 e o sólido foi filtrado em umfunil de Büchner. O pó foi dissolvido em DCM (10 mL) e DMF(10 mL) e foram adicionados TEA (1,1 mL, 7,76 mmol), HOBT(524 mg, 3,88 mmol), EDC (741 mg, 3,88 mmol) e NH2OTHP (227mg, 1,94 mmol). A solução foi agitada à temperaturaambiente durante a noite e, depois, diluída com água eextraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavadacom água, seca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A misturareacional bruta foi purificada por cromatografia de coluna(eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,1) para proporcionar 23 0mg do composto de (E)-3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi) -acrilamida.Rendimento = 3 0%.
Etapa C
Cloreto de metanossulfonila (0,133 mL, 1,72 mmol)foi adicionado Hci forma de gotas a uma solução agitada de(E) -3-{5-[(E)-3-(4-hidroximetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (230mg, 0,56 mmol) e TEA (0,48 mL, 3,44 mmol) em DCM (2,5 mL) eDMF (2,5 mL). A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 40 minutos. Em seguida,novamente cloreto de metanossulfonila (0,067 mL, 0,86 mmol)e TEA (0,12 0 mL, 0,86 mmol) foram adicionados. Apósagitação durante mais 1 hora, a solução foi tratada comNaHCO3 5% e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicascoletadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 eevaporadas a vácuo. A mistura bruta foi purificada porcromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH,97:3:0,1), proporcionando 275 mg de uma mistura de éster doácido 4-((E)-3-{6-[(E)-2-(tetraidro-piran-2-ilóxi-carbamoil)-vinil]-piridin-3-il}-acriloil)-benzilmetanossulfônico e (E)-3-{5-[(E)-3-(4-clorometil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Em seguida, 80 mg dessa mistura foramdissolvidas em CH3CN (10 mL) e foram adicionados TEA (0,046mL, 0,33 mmol) e N-metilpiperazina (0,022 mL, 0,198 mmol).A solução foi agitada à temperatura de 80°C durante 1 horae, depois, à temperatura ambiente durante a noite.Novamente, N-metilpiperazina (0,022 mL, 0,198 mmol) e TEA(0,046 mL, 0,33 mmol) foram adicionados e a mistura foiagitada à temperatura de 80°C durante mais 1 hora. 0solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi fracionado emágua e AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 eevaporada. A mistura reacional bruta foi purificada porcromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 97:3:0,1)e o produto foi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2Odurante 2 horas. 0 precipitado resultante foi filtrado elavado com DCM, proporcionando 14,5 mg do composto de (E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-
fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida, na formade seu sal de tricloridrato.Rendimento = 3,3%;
LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 1,07 min;(ES+) MH+: 407,26
1H NMR (DMS0-d6 353K +TFA) δ (ppm) : 9,01 (d, 1 Η) , 8,31 (dd,1 Η) , 8,14 (m, 2 Η) , 7,89 - 8,05 (m, 1 Η) , 7,75 (d, 1 Η) ,7,63 - 7,71 (m, 3 Η) , 7,52 (d, 1 Η) , 7,06 (d, 1 Η) , 4,05(s, 2 Η), 3,26 - 3,47 (m, 4 Η), 2,97 - 3,21 (m, 4 Η), 2,79(S, 3 Η).
Exemplo 51: (E)-3-(4-{(E)-3-[2-Cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa A
Uma mistura de ácido 4-formilcinâmico (250 mg,1,42 mmol), 1-[2-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (obtido conforme descrito na Preparação 13, 358 mg,1,42 mmol) e KOH 1,7M (1,67 mL) em EtOH (10 mL) foi agitadaà temperatura de O0C durante 6 horas e, depois, acidificadacom HCl 10%, até alcançar um valor de pH de 6. 0precipitado amarelo resultante foi filtrado e lavado comEtOH e Et2O, proporcionando 519 mg do ácido (E) -3- (4-{ (E) -3-[2-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil }-fenil)-acrílico. 0 produto da reação foi usado naetapa seguinte sem qualquer posterior purificação.
Etapa B
Uma mistura de ácido (E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrílico (composto da Etapa A, 205 mg), HOBT (134 mg, 0,99mmol), EDC (190 mg, 0,99 mmol), TEA (0,138 mL, 0,99 mmol) eNH2OTHP (70 mg, 0,60 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura reacionalfoi diluída com água e extraída duas vezes com AcOEt. Asfasees orgânicas foram lavadas com água, salmoura e depoissecas sobre Na2SO4 e evaporadas a vácuo. A mistura bruta foipurificada por meio de cromatografia de sílica gel(eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 95:5:0,2) e o produto resultantefoi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et2O durante 3horas. O precipitado foi filtrado e lavado com DCM e Et2O,proporcionando 124 mg de cloridrato de (E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida.
LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 1,40 min;(ES+) MH+: 426,19;
1H NMR (DMS0-d6 353K) δ (ppm) : 7,76 (m, 2 Η) , 7,61 (m, 2 Η) ,7,48 (d, 1 Η) , 7,45 (d, 1 Η) , 7,42 (d, 1 Η), 7,22 (d, 1 Η) ,7,16 (dd, 1 H), 7,12 (d, 1 Η) , 6,62 (d, 1 Η) , 3,86 (m, 4Η) , 3,22 (m, 4 Η), 2,83 (s, 3 H) .
Exemplo 52: (E)-3-(5-{(E)-3-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida
<formula>formula see original document page 144</formula>Etapa A
Uma solução do composto de 1-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-etanona (obtido conforme descrito naPreparação 4, 3 60 mg, 1,43 mmol) em EtOH (20 mL) foiadicionada na forma de gotas a uma solução agitada de ésterterc-butílico do ácido (E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (descrito no Exemplo 11, Etapas A-D, 332 mg, 1,43mmol) e KOH 1, 7M (0,85 mL) em EtOH (15 mL) , depois,resfriada para a temperatura de -15°C. A mistura foiagitada à temperatura de -15°C durante 3 horas e, emseguida, fracionada em água e AcOEt. A camada orgânica foiseca sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. A mistura reacionalbruta foi purificada por cromatografia de coluna (eluente:DCM/MeOH/NH4OH, 96:4:0,1) e o produto resultante foidissolvido em DCM (2 mL) e TFA (0,6 mL) . A solução foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas e, depois, osolvente foi removido a vácuo, proporcionando 192 mg debis-trifluoroacetato de ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico. A mistura bruta foi usada na etapa seguintesem qualquer posterior purificação.
Etapa B
Uma mistura de bis-trifluoroacetato do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (obtida na Etapa A,190 mg), HOBT (81 mg, 0,60 mmol), EDC (115 mg, 0,60 mmol),TEA (0,335 mL, 2,4 mmol) e NH2OTHP (52,6 mg, 0,45 mmol) emDCM (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi fracionadoem água e AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 eevaporada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por meiode cromatografia de sílica gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, de97:3:0,1 a 95:5:0,1) e o produto resultante foi dissolvidoem DCM e tratado com HCl/Et2O à temperatura ambientedurante 3 horas. 0 precipitado foi filtrado e triturado comisopropanol. A mistura bruta foi purificada peloprocedimento de LC-MS preparatório, proporcionando 25 mg docomposto de (E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida, na forma de seu sal de bis-trifluoroacetato.LC-MS: Método F, Tempo de retenção = 1,83 min;(ES+) MH+: 427,13;
1H NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 9,72 (bs 1 Η) , 9,06 (d, 1 Η) , 8,42(dd, 1 H), 8,06 (d, 1 Η), 7,80 (d, 1 Η), 7,64 - 7,76 (m, 2Η) , 7,47 - 7,64 (m, 2 Η) , 7,39 (t, 1 Η) , 7,01 (d, 1 Η) ,3,94 - 4,16 (m, 2 Η), 3,40 - 3,65 (m, 2 Η), 3,05 - 3,23 (m,4 Η) , 2, 88 (s, 3 H) .
Exemplo 53: (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida
<formula>formula see original document page 146</formula>Etapa A
KOH 1,7M (0,634 mL) foi adicionado na forma degotas a uma mistura agitada de éster terc-butílico do ácido(E)-3-(5-formil-piridin-2-il)-acrílico (ver Exemplo 11,5 Etapas A-D, 250 mg, 1,078 mmol) e de 1-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-etanona (obtido conformedescrito na Preparação 14, 250 mg, 1,078 mmol) em EtOH (15mL·) . A solução resultante foi agitada à temperatura de 0°Cdurante 7 horas e, depois, diluída com água e extraída com10 AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada avácuo. 0 produto bruto foi purificado por meio de colunacromatográfica (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, de 97:3:0,1 a95:5:0,2) e o intermediário desejado foi dissolvido em DCM(4 mL) e TFA (1 mL) . A mistura foi agitada à temperatura15 ambiente durante 6 horas e, depois, o solvente foi removidoa vácuo para proporcionar 200 mg do ácido (E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico, na forma de seu sal de tris-trifluoroacetato. A mistura bruta foi usada na etapa20 seguinte sem posterior purificação.
Etapa B
Uma mistura de tris-trifluoroacetato do ácido(E) -3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrílico (composto bruto da25 Etapa A, 194 mg), HOBT (83 mg, 0,616 mmol), EDC (118 mg,0,616 mmol), TEA (0,127 mL, 0,92 mmol) e NH2OTHP (44 mg,0,376 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante 5 horas. A solução resultante foi diluídacom água e extraída com AcOEt e DCM. As fases orgânicascoletadas foram lavadas com salmoura e, depois, secas sobreNa2SO4 e evaporadas a vácuo. A mistura bruta foi purificadapor cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, de97:3:0,1 a 95:5:0,2) e o produto resultante foi dissolvidoem DCM e tratado com HCl/Et2O durante 3 horas. 0precipitado foi filtrado e purificado pelo procedimento deLC-MS preparatório para proporcionar 9 mg do composto de(E)-N-hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida na forma deseu sal tris-trifluoroacetato.
LC-MS - UPLC da Waters Acquity; Dispositivo Micromass ZQtetrapolar simples (Waters); Coluna HSS T3, 2,1 χ 100 mm,1,8 |um;
Vazão de Fluxo: 0,6 mL/min, proporção de divisão deMS:resíduo/l:4;
Fase Móvel: Fase A = H20/CH3CN, 95/5 + 0,1% TFA; Fase B =H20/CH3CN, 5/95 + 0,1% TFA. 0-0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5-6min (A: 0%, B: 100%), 6,00-7,00 min (A: 0%, B: 100%), 7,00-7,10 min (A: 95%, B: 5%); 7,10-8,50 min (A: 95%, B: 5%);Comprimento de onda de detecção de UV, 254 nm ou BPI;Volume de injeção: 5 μL;
Tempo de retenção = 2,00 min;
(ES+) MH+: 407,21;
1H NMR (DMS0-d6 353K + TFA) δ (ppm) : 9,00 (d, 1 Η), 8,29(dd, 1 Η), 8,08 (dt, 1 H), 8,04 (t, 1 Η), 7,94 (d, 1 Η),7,75 (d, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 2 Η), 7,58 (t, 1 Η), 7,52(d, 1 Η), 7,05 (d, 1 Η), 3,79 (s, 2 Η), 3,23 (bs, 4 Η),2,80 (s, 3 Η), 2,68 - 2,85 (m, 4 Η).
2. Testes Biológicos (Métodos e Resultados)
2.1 - Teste de Acetilação da Histona
A fim de examinar a capacidade dos compostos emmodificar os níveis de acetilação da histona foi realizadoum estudo quanto à resposta de dosagem, mediante uso dalinha celular K652 (derivada do linfoma humano). Em resumo,as células foram incubadas com o composto durante 3 horas,depois, fixadas com formaldeído a 1% em PBS epermeabilizadas com uma solução contendo Triton X-IOO a 1%em PBS. Após lavagem, as células foram pré-incubadas comsoro de cabra a 10% em PBS, durante 30 minutos àtemperatura de 4aC, expostas durante 1 hora à temperaturaambiente a um anticorpo monoclonal contra histonasacetiladas e, depois, incubadas por uma hora com umanticorpo secundário conjugado com FITC. Os níveis deacetilação de histona foram medidos por meio decitofluorometria (FACS) (Ronzoni, S. e outros, CytometryA., 2005, 66, 52-61).
Os compostos da presente invenção mostraram umaacentuada atividade inibidora de histona desacetilase(calculada com relação ao aumento da acetilação) emconcentrações micromolares baixas ou mesmo em valores deconcentração ainda mais baixos.
2.2 - Teste de Inibição de Enzima de HDAC
A atividade in vitro de inibidores de HDAC foiexaminada por meio de um ensaio bioquímico, usando um KitBIOMOL, de acordo com recomendadas condições experimentais.Numa primeira etapa, 5 μί de um extrato nuclear de célulasHeLa foram adicionadas a uma solução contendo o inibidor deHDAC e ao substrato (lisina com amina acetilada na cadeialateral) sob uma concentração de 116 μΜ. As amostras foramincubadas durante 10 minutos à temperatura ambiente edepois expostas a um revelador (15 minutos à temperaturaambiente). Nessa última etapa foi produzido um fluoroporo,cuja fluorescência foi medida usando um comprimento de ondade excitação de 335 nm e de emissão de 460 nm.
Os resultados obtidos são ilustrados nas tabelasseguintes 4-6, em que os compostos da invenção sãoagrupados, na condição de pertencerem às fórmulas (Ia),(Ib) ou (Ic). Nas tabelas 4-6, os inibidores de referênciade HDAC assinalados com (*) são aqueles divulgados nopedido de patente PCT/EP 2005/054949.
Conforme é evidente da comparação com osinibidores de referência de HDAC divulgados pelo estado datécnica, os compostos da invenção mostraram umsignificativo aumento de atividade.
Tabela 4: Compostos de formula (Ia)
<table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table>
2.3 - Crescimento Celular: Teste do Composto MTT
O teste do composto MTT, brometo de [3- (4,5-dimetiltiazolil)-2,5-difeniltetrazólio] é um testecolorimétrico capaz de medir a viabilidade e proliferaçãocelular, baseado na capacidade das células em metabolizar osal de tetrazól io para formar cristais de formazan por meiode uma desidrogenase mitocondrial. As células em fase decrescimento exponencial são expostas a inibidores. Aatividade da desidrogenase mitocondrial e a quantidade desais de formazan produzidos são proporcionais ao número decélulas sobreviventes. A quantidade de formazan produzida édetectada por meio de espectrofotometria de UV-VIS.
Células K652 foram incubadas durante 72 horas comdiferentes concentrações de inibidores. 5 mg/mL de MTT emPBS foram adicionadas em diferentes instantes de tempo e asolução foi incubada durante 3-4 horas à temperatura de37aC. O sobrenadante foi depois removido e os cristais deformazan foram dissolvidos em uma mistura de DMSO e etanolabsoluto (proporção em volrvol de 1:1) e a solução foianalisada com um espectrofotômetro em um comprimento deonda entre 550 e 570 nm. 0 IC50 é calculado usando osoftware GraphPad.
2.4 - Ciclo Celular e Apoptose
Uma suspensão de células K652 ou HT29 foi tratadacom quantidades crescentes de inibidores de HDAC, a fim dedeterminar a resposta biológica. A fim de estabelecer oefeito dos inibidores de HDAC sobre o ciclo celular eapoptose, as células foram fixadas em etanol a 7 0% durante30 minutos, novamente suspensas em iodeto de propídio (PI:50 μg/mL) com a adição de RNAse (250 μg/mL) e incubadasdurante 24 horas à temperatura ambiente. As amostras foramanalisadas usando um citômetro FACScan (Beckton Dickinson).
Os compostos testados foram capazes de determinar uma claramodificação do ciclo celular e de induzir a apoptose,avaliada como análise do sub-Gl.
2.5 - Estabilidade Metabólica em Microssomos Hepáticos
Procedimento Experimental
O composto de teste foi dissolvido em DMSO comuma concentração final de 1 μΜ e pré-incubado durante 10minutos à temperatura de 370C em um tampão de fosfato depotássio, com pH de 7,4, juntamente com microssomoshepáticos de camundongo ou de seres humanos (Xenotech),numa concentração final de 0,5 mg/mL.
Após a pré-incubação, a reação foi iniciadamediante adição da mistura do cofator (NADP, G6P, G6P-DH);em seguida, foram retiradas frações nos instantes de tempo0 e 3 0 minutos, adicionadas a acetonitrila, a fim deinterromper a reação. Após centrifugação, o sobrenadantefoi separado e analisado pelo procedimento de LC-MS/MS.
Uma amostra de controle sem o cofator foi semprepesquisada em paralelo, a fim de verificar a estabilidadequímica do composto de teste.
Dois compostos de referência de estabilidademetabólica conhecida, 7-etoxicumarina e propanolol,estiveram presentes a cada momento de examinar a validadedo experimento.
Uma concentração fixa de Verapamil foi adicionadaem cada amostra como padrão interno para a análise de LC-MS/MS.Análise dos Dados
A percentagem de composto restante após umperíodo de 3 0 minutos de incubação foi calculada de acordocom a seguinte equação:(área no período de 30 minutos)/(área no período de 0minuto) χ 100%.
Análise da Amostra (Condições de HPLC)
As amostras foram analisadas em um dispositivoUPLC Acquity (Waters), acoplado em um dispositivoOrganizador de Amostras, e tendo interface com umdispositivo quadripolar tríplice, Premiere XE (Waters). Oseluentes foram:
Fase A: 95% H2O, 5% ACN + 0,1% HCOOH;Fase B: 5% H2O, 95% ACN + 0,1% HCOOH;Coluna: BEH Acquity, C18 50 χ 2,1 mm, 1,7 Mm, à temperaturade 40°C. Vazão: 0,45 mL/min, alternativamente, BEH Acquity,C18 50 χ 1 mm, 1,7 (jm, à temperatura de 40°C. Vazão de 0,2mL/min.
0 método cromatográfico é relatado a seguir.
Tabela 7 - Método Cromatográfico
<table>table see original document page 155</column></row><table>Método MS
As amostras foram realizadas com MRM(Monitoramento por Reação Múltipla) em um modo ESI Pos.- Condições MS: Voltagem Capilar, 3,4 kv, Temperatura dafonte, 115°C, Temperatura de dessolvatação, 450°C, Gás dedessolvatação, 900 L/h, Pressão da Célula, 3,3 IO"3 mbar.
A voltagem cônica e energia de colisão foramotimizadas para cada composto. A aquisição de cada compostofoi realizada juntamente com o padrão interno de Verapamil.
Os resultados obtidos são ilustrados nas Tabelasseguintes 8-10, em que os compostos da invenção sãoagrupados conforme inclusão nas fórmulas (Ia), (Ib) ou(Ic) . Os inibidores de referência de HDAC assinalados com(*) são aqueles divulgados no pedido de patente PCT/EP2005/054949.
Conforme é evidente da comparação com osinibidores de referência de HDAC divulgados pelo estado datécnica, os compostos da invenção mostraram umsignificativo aumento de estabilidade metabólica.
Tabela 8: Compostos de Fórmula (Ia)
<table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table>
Tabela 9: Compostos de fórmula (Ib)
<table>table see original document page 157</column></row><table>
Tabela 10: Compostos de fórmula (Ic)
<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>

Claims (21)

1. Composto de formula (!):<formula>formula see original document page 159</formula>caracterizado pelo fato de que:- Q é uma ligação, CH2, CH-NR3R4, NR5 ou oxigênio;- X é CH ou nitrogênio;- Y é uma ligação, CH2, oxigênio ou NR6;- Z é CH ou nitrogênio;-R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila;-R3, R4 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila,fenila ou benzila;- R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, (CO)R7, SO2-C1-C6 alquila,fenila ou benzila;- R6 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10 ;- R8 é C1-C6 alquila;- R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila ou benzila;- R10 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou benzila;R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C6alquila;- e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;com a condição de que quando X for nitrogênio, Y não poderáser oxigênio ou NR6;e com a exclusão dos seguintes compostos:(E) -N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;(E)-N-hidróxi-3-{4-[(E)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida;(E)-3-{3-flúoro-4-[(E)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-hidróxi-acrilamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um ou mais dos ditos gruposalquila é um grupo Ci-C4 alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro,C1-C2 alquila ou CF3;-R3, R4 são, independentemente, hidrogênio, C1-C2 alquila,fenila ou benzila;- R5 é hidrogênio, C1-C2 alquila, (CO)R7, SO2-C1-C4 alquila,fenila ou benzila;- R6 é hidrogênio, C1-C2 alquila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C2 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;- R8 é C1-C2 alquila;- R9 é hidrogênio, C1-C2 alquila, fenila ou benzila;- R10 é hidrogênio, C1-C2 alquila ou benzila;- R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo afórmula (Ia)s<formula>formula see original document page 161</formula>(Ia)caracterizado pelo fato de que:- Q é CH2, CH-NR3R4, OU NR5;- X é CH ou nitrogênio;- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila;-R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila;- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;- R8 é C1-C4 alquila;- R9 , R10 sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;- R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que:- Q é CH2, CH-NR3R4, ou NR5;- X é CH ou nitrogênio;- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro,ou CF3;- R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C2 alquila;- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10 ;- R8 é C1-C4 alquila;- R3 , R10 sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila;R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que:- Q é NR5;- X é nitrogênio;- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro ouCF3;- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;- R8 é C1-C4 alquila;- R9 , R10 sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila;R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C2alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de ser selecionado de:- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;-(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Dimetilamino-piperidin-l-il-metil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;-(E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;-(E)-N-Hidróxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida;-(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]--3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E) -3-(4-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]--3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,tendo a fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 164</formula>caracterizado pelo fato de que:-Q é CH2, CH-NR3R4, ou NR5;- X é CH ou nitrogênio;- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila;-R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila;- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, SO2-C1-C4 alquila,fenila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;- R8 é C1-C4 alquila;- R9, R10 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;com a exclusão do seguinte composto:- (E)-N-hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que na dita fórmula (Ib) , ogrupo:<formula>formula see original document page 165</formula>está na posição orto ou meta em relação à porção de 3-oxo-propenil, e:- Q é CH2 OU NR5;- X é CH ou nitrogênio;- R1* R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro ou CF3;- R5 é hidrogênio, C1-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ou NR9R10;- R8 é C1-C4 alquila;R9, R10 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C2alquila;R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C2alquila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de ser selecionado de:- (E)-3-(4-{(E)-3-[5-Cloro-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilamino-piperidin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;- (E) -3-(4-{(E)-3-[4-(4-Dimetilamino-piperidin-l-il)-fenil]--3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E) -3-(4-{(E)-3-[4-(4-Benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil) -N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-3-oxo-propenil] -fenil}-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil) -N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanossulfonil-piperazin--1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida;-Dimetilamida do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino--1-carboxílico;-Amida do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazino-l-carboxílico;-Ester etílico do ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazinocarboxílico;- (E)-N-Hidróxi-3-(4-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3 -oxo-propeni1}-feni1)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-3-(4-{(E)-3-[2-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3 —oxo-propeni1}— feni1)—N—hidróxi—acrilamida.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,tendo a fórmula (Ic):<formula>formula see original document page 167</formula>caracterizado pelo fato de que:- Q é CH2, CH-NR3R4, NR5 ou oxigênio;- X é CH ou nitrogênio;- Y é uma ligação, CH2, oxigênio ou NR6;- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, Ci-C4 alquila, ou Ci-C4 haloalquila;- R3, R4 são, independentemente, hidrogênio ou Cx-C4 alquila;- R5 é hidrogênio, Ci-C4 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;- R6 é hidrogênio ou C1-C4 alquila;- R7 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;- R8 é C1-C4 alquila;- R9, R10 sao, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;R11, R12 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C4alquila;desde que quando X for nitrogênio, Y não poderá seroxigênio ou NR6.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que:- Q é CH2, NR5 ou oxigênio;- X é CH ou nitrogênio;- Y é uma ligação ou CH2;- R1, R2 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro ou CF3;- R5 é hidrogênio, C1-C2 alquila, (CO)R7, fenila ou benzila;- R7 é hidrogênio, C1-C4 alquila, fenila, benzila, OR8 ouNR9R10;- R8 é C1-C4 alquila;R9, R10 são, independentemente, hidrogênio ou C1-C2alquila;- R11, R12 são, independentemente, hidrogênio, ou C1-C2alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de ser selecionado de:- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-Benzil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil} -piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-ΟΧΟ-3-[4-((3R,5S)-3,4, 5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-{5-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida;- (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil }-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida;- (E) -3-(5-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil }-piridin-2-il) -N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3 , 4 , 5-trimetil-piperazin-l-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-il-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-l-ilmetil-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida;- (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-- 3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;- (E)-3-(5-{(E)-3-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidróxi-acrilamida;- (E)-N-Hidróxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida.
14. Processo para obtenção dos compostos defórmula (I), conforme definido nas reivindicações 1-13,caracterizado pelo fato de tratar um composto de fórmula(II) :<formula>formula see original document page 170</formula>onde Q, Χ, Υ, Z, R1, R2, R11 e R12 possuem os mesmossignificados que os descritos para a fórmula (I), com umahidroxialmina protegida, seguido de uma etapa dedesproteção de hidroxilamina.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) éobtido a partir de um composto de fórmula (V) ou de umcomposto de fórmula (XI):<formula>formula see original document page 171</formula>onde Χ, Y, R1, R2, R11, R12 e Z possuem os mesmossignificados indicados para a fórmula (I) e W1 é NH e W2 éCO, tratados com reagentes capazes de converter os gruposW1 ou W2 em Q, conforme definido na fórmula (I).
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) éobtido mediante reação de um composto de fórmula (IV) comum composto de fórmula (III),<formula>formula see original document page 171</formula>onde Q, X, Y, R1, R2, R11, R12 e Z possuem os mesmossignificados indicados para a fórmula (I).
17. Composto de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic),conforme definido nas reivindicações 1-13, caracterizadopelo fato de que o dito composto é para ser usado emterapia.
18. Composição farmacêutica compreendendo um oumais compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), conformedefinido nas reivindicações 1-13, caracterizada pelo fatode que a dita composição estar associada a excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que a dita composição pode seapresentar na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas,preparação oral, pós, preparação granular, solução oususpensão injetável ou de infusão, supositório, suspensãoaquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes, elixires,cremes, pomadas, pastas, géis, solução, óleo ou loção,membrana ou emplastro medicinal.
20. Uso de um ou mais compostos de fórmulas (I),(Ia), (Ib), (Ic), conforme definido nas reivindicações 1--13, caracterizado pelo fato de que o duto uso se faz napreparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamentode doenças correlacionadas à falta de regulação deatividade da histona desacetilase.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a dita doença é câncer.
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