JP5167241B2 - 癌の処置用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての、n−ヒドロキシ−3−(4−{3−フェニル−s−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド誘導体及びその関連化合物 - Google Patents
癌の処置用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての、n−ヒドロキシ−3−(4−{3−フェニル−s−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド誘導体及びその関連化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5167241B2 JP5167241B2 JP2009502111A JP2009502111A JP5167241B2 JP 5167241 B2 JP5167241 B2 JP 5167241B2 JP 2009502111 A JP2009502111 A JP 2009502111A JP 2009502111 A JP2009502111 A JP 2009502111A JP 5167241 B2 JP5167241 B2 JP 5167241B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- oxo
- propenyl
- alkyl
- acrylamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
神経系:ハンチントン病(非特許文献8及び9)
三塩基反復配列の伸張(非特許文献10及び11)
神経変性疾患(非特許文献12)
虚血(非特許文献13)
酸化ストレス(非特許文献14)
神経系の炎症反応(非特許文献15)
てんかん(非特許文献16及び17)
蛋白凝集により発生する疾病(非特許文献18)
認知障害(特許文献1)
精神疾患(非特許文献20)
脆弱性X症候群(非特許文献21及び22)
Qは、結合、CH2、CH−NR3R4、NR5又は酸素であり、
Xは、CH又は窒素であり、
Yは、結合、CH2、酸素又はNR6であり、
Zは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6のアルキル又はC1〜C6のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R5は、水素、C1〜C6のアルキル、(CO)R7、SO2−C1〜C6のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R6は、水素、C1〜C6のアルキル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C6のアルキルであり、
R9は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R10は、水素、C1〜C6のアルキル又はベンジルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C6のアルキルであり、
及びこの式の医薬的に許容な塩であって、
Xが窒素である場合、Yは、酸素又はNR6ではなく、
下記の化合物を除いたものである。
(E)−N−ヒドロキシ−3−{4−[(E)−3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−3−{3−フルオロ−4−[(E)−3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド。
Qは、CH2、CH−NR3R4又はNR5であり、
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4のアルキル又はC1〜C4のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルである。
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルである。
Xは、窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルである。
Qは、CH2、CH−NR3R4又はNR5であり、
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4のアルキル又はC1〜C4のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、SO2−C1〜C4のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであって、
下記の化合物を除くものである。
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルである。
Qは、CH2、CH−NR3R4、NR5又は酸素であり、
Xは、CH又は窒素であり、
Yは、結合、CH2、酸素又はNR6であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4のアルキル又はC1〜C4のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R6は、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであって、
Xが窒素である場合、Yは、酸素又はNR6ではない。
Xは、CH又は窒素であり、
Yは、結合又はCH2であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R5は、水素、C1〜C2のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルである。
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例9)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例23)
(E)−N−ヒドロキシ−3−{4−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−プロペニル]−フェニル}−アクリルアミド(例26)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例27)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例29)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例30)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例31)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例32)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例34)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例35)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例2)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例3)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例4)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例10)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例12)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例13)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例14)
(E)−N−ヒドロキシ−3−{4−[(E)−3−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリルアミド(例15)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例16)
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例17)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メタンスルフォニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例18)
4−(4−{(E)−3−[4−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミド(例19)
4−(4−{(E)−3−[4−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸アミド(例20)
4−(4−{(E)−3−[4−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(例21)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−オキソ−3−[4−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例24)
(E)−3−(4−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例25)
(E)−3−(4−{(E)−3−[5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例46)
(E)−3−(4−{(E)−3−[2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例51)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例36)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例37)
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例38)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−オキソ−3−[4−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例39)
(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミド(例40)
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例41)
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例42)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−オキソ−3−[3−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例43)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例44)
(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミド(例45)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例47)
(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミド(例48)
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例49)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例50)
(E)−3−(5−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(例52)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド(例53)
(E)−N−ヒドロキシ−3−[4−(E)−3−{4−[N−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−フェニル}−3−オキソ−プロペニル)−フェニル]−アクリルアミド(例6)
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド(例22)
1.化学合成
方法
他に示さない限り、出発試薬の全ては、市販で見出されるものであり、更なる精製を行うことなく使用した。特に、以下の略語は、実験方法の記載において、使用したものである。
Waters社製Acquity UPLC、Micromass ZQ single quadruple(Waters社製)
Atlantis社製dC18カラム(100×2.1mm×3μm)
流率:0.3mL/分、分割比率 MS:水/1:4
移動相:相A=H2O/CH3CN(95/5、v/v)+0.1%TFA;相B=H2O/CH3CN(5/95、v/v)+0.1%TFA。0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜7分(A:0%、B:100%)、7〜8分(A:0%、B:100%)、8〜8.10分(A:95%、B:5%)、8.10〜9.50分(A:95%、B:5%);UV波長254nm又はBPI;注入量5μL
Waters社製Acquity UPLC、Micromass ZQ single quadruple(Waters社製)
Acquity UPLC−BEH C18カラム(50×2.1mm×1.7μm)
流率:0.4mL/分、分割比率 MS:水/1:4
移動相:相A=H2O/CH3CN(95/5、v/v)+0.1%TFA;相B=H2O/CH3CN(5/95、v/v)+0.1%TFA。0〜0.25分(A:98%、B:2%)、0.25〜4.0分(A:0%、B:100%)、4.0〜5.0分(A:0%、B:100%)、5〜5.10分(A:98%、B:2%)、5.10〜6分(A:98%、B:2%);UV波長254nm又はBPI;注入量5μL
Waters社製Acquity UPLC、Micromass ZQ single quadruple(Waters社製)
Acquity UPLC−BEH C18カラム(50×2.1mm×1.7μm)
流率:0.6mL/分、分割比率 MS:水/1:4
移動相:相A=水/CH3CN(95/5)+0.1%TFA;相B=水/CH3CN(5/95)+0.1%TFA。0〜0.25分(A:98%、B:2%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)、4.00〜4.10分(A:98%、B:2%)、4.10〜5.00分(A:98%、B:2%);UV波長254nm又はBPI;注入量5μL
Waters社製Acquity UPLC、Micromass ZQ single quadruple(Waters社製)
カラム:Ascentis社製(100×2.1mm×3μm)
流率:0.3mL/分、分割比率 MS:水/1:4
移動相:相A=水/CH3CN(95/5)+0.1%TFA;相B=水/CH3CN(5/95)+0.1%TFA。0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜7分(A:0%、B:100%)、7.00〜8.00分(A:0%、B:100%)、8.00〜8.10分(A:95%、B:5%)、8.10〜9.50分(A:95%、B:5%);UV波長254nm又はBPI;注入量5μL
Waters社製Acquity UPLC、Micromass ZQ single quadruple(Waters社製)
Acquity UPLC−BEH C18カラム(50×2.1mm×1.7μm)
流率:0.6mL/分、分割比率 MS:水/1:4
移動相:相A=水/CH3CN(95/5)+0.1%TFA;相B=水/CH3CN(5/95)+0.1%TFA。0〜0.5分(A:98%、B:2%)、0.5〜6分(A:0%、B:100%)、6.00〜7.00分(A:0%、B:100%)、7.00〜7.10分(A:98%、B:2%)、7.10〜8.50分(A:98%、B:2%);UV波長254nm又はBPI;注入量5μL
Waters社製Acquity UPLC、Micromass ZQ single quadruple(Waters社製)
Acquity UPLC−BEH C18カラム(50×2.1mm×1.7μm)
流率:0.6mL/分、分割比率 MS:水/1:4
移動相:相A=水/CH3CN(95/5)+0.1%TFA;相B=水/CH3CN(5/95)+0.1%TFA。0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)、4.00〜4.10分(A:95%、B:5%)、4.10〜5.00分(A:95%、B:5%);UV波長254nm又はBPI;注入量5μL
2−フルオロベンゾニトリル(2.28g、18.84ミリモル)、1−メチルピペラジン(3.14mL、28.26ミリモル)及び微細に粉砕したK2CO3(3.19g、23ミリモル)を有するDMSO(50mL)の混合物を、120℃で24時間加熱した。
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩(2.16g、9.1ミリモル)を有するH2Oの溶液を、NH4OHを用いて塩基性とし、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。得た産物(1.77g、8.80ミリモル)を、30mLのトルエンに溶解し、窒素雰囲気下、3Mの臭化メチルマグネシウムを有するジエチルエーテル(8.79mL、26.38ミリモル)の溶液に添加した。得た懸濁液を、還流下、4時間加熱した。0℃に冷却した反応を停止し、10%のHClで酸性化し、その後、還流下、1時間加熱した。2つの相を分離し、水相を、AcOEtで抽出し、その後、NH4OHで塩基性とし、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで濃縮乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH3=98:2:0.2)により精製し、1.62gの1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノンを得た。Y=84%
1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(542mg、2.48ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸(438mg、2.48ミリモル)及び1.7MのKOH(2.92mL)を有するH2O(5mL)及びEtOH(5mL)の溶液を、室温で24時間攪拌した。
(E)−3−(4−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩(250mg、0.608ミリモル)、NH2OTHP(85.4mg、0.73ミリモル)、EDC(232mg、1.22ミリモル)、HOBT(164mg、1.22ミリモル)及びTEA(253μL、1.82ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(5mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和NaCl溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固した。
1−(4−ブロモ−フェニル)エタノン(1g、5.02ミリモル)、tert−ブチル4−フォルミル桂皮酸(1.16g、5.02ミリモル)、KOH(560mg、1.04ミリモル)を有するEtOH(20mL)及びH2O(5mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、得た沈殿物を濾過して、黄色の粉末として、1.7gのtert−ブチル(E)−3−{4−[(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリレートを得た。Y=81%。
(±)BINAP(435mg、0.7ミリモル)及びPd2(dba)3(320mg、0.35ミリモル)を有するトルエン(10mL)の混合物を、N2下、80℃で1時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、tert−ブチル(E)−3−{4−[(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリレート(726mg、1.75ミリモル)、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(0.200mg、1.75ミリモル)及びNaOtBu(252mg、2.6ミリモル)を添加した。N2下で一昼夜還流し、その後、スラリーを濾過し(セライト)、有機性の濾過物を、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液 石油エーテル/AcOEt=1:1)により精製した。得た産物をDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒をin vacuoで留去して、トリフルオロ酢酸の塩として、280mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸を得た。Y=32%
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩(126mg、0.25ミリモル)、HOBT(40mg、0.30ミリモル)、EDC(58mg、0.30ミリモル)、TEA(0.10mL、0.75ミリモル)及びNH2OTHP(30mg、0.25ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(1mL)の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtとの間で分画した。有機抽出物をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗産物をCH3CN/MeOH=9:1で粉砕し、濾過して、茶色の粉末を得、これを、DCMに溶解し、HCl/Et2Oで2時間処理した。沈殿物を濾過して、65mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミドの塩酸塩を得た。Y=60%
1−メチルピペラジン(805μL、7.6ミリモル)を、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1g、5.1ミリモル)及びTEA(1.4mL、10.2ミリモル)を有するDCM(15mL)の溶液に添加し、得た混合物を室温で24時間攪拌した。
0.73gの4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(3.40ミリモル)をトルエン(13mL)に溶解し、窒素雰囲気下、3Mの臭化メチルマグネシウムを有するジエチルエーテル(3.4mL、10.2ミリモル)の溶液に添加した。得た懸濁液を、還流下、4時間加熱した。0℃に冷却し、10%HClで酸性化し、その後、還流下、1時間加熱した。2つの相を分離し、水相をAcOEtで洗浄し、その後、NH4OHで塩基性条件として、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで濃縮乾固し、黄色の油状物として、0.71gの1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−エタノンを得た。Y=90%
1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−エタノン(392mg、1.69ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸(300mg、1.69ミリモル)及び1.7MのKOH(2.0mL、3.4ミリモル)を有するH2O(5mL)及びEtOH(5mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸二塩酸塩(542mg、1.17ミリモル)、NH2OTHP(164mg、1.4ミリモル)、EDC(447mg、2.34ミリモル)、HOBT(316mg、2.34ミリモル)及びTEA(488μL、3.51ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(5mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和NaCl溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固した。
4−フェニルピペリジン塩酸塩(1.23g、6.2ミリモル)、ホルムアルデヒド(36.5%水中、0.702mL、9.3ミリモル)、NaBH(OAc)3(2.63g、12.42ミリモル)及びAcOH(0.71mL、12.42ミリモル)を有するDCM(30mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。その後、5%のNaHCO3溶液で塩基性条件とし、DCMで2回抽出した。保存した有機相をNa2SO4上で乾固し、蒸留乾固した。残渣をDCMに溶解し、Et2O中、HClで処理し、白色固体の沈殿物を観察した。固形物をブフナー漏斗で濾過し、白色固体として、1gの1−メチル−4−フェニルピペリジン塩酸塩を得た。Y=77%
塩化アセチル(0.634mL、8.92ミリモル)及びAlCl3(991mg、7.43ミリモル)を、1−メチル−4−フェニルピペリジン塩酸塩(786mg、3.7ミリモル)を有するDCM(16mL)の溶液に添加した。得た混合物を、窒素雰囲気下、還流するように5時間加熱し、この間、0.53mLの塩化アセチル及び991mgのAlCl3をさらに添加した。
1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−エタノン塩酸塩(544mg、2.15ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸tert−ブチルエステル(500mg、2.15ミリモル)及び1.7MのKOH(3.8mL、6.46ミリモル)を有するEtOH(10mL)の混合物を室温で6時間攪拌した。反応中、沈殿物の形成が観察された。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過し、黄色の固体として、270mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステルを得た。Y=29%
2mLのトリフルオロ酢酸を、(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(270mg、0.63ミリモル)を有する10mLのDCMの溶液に添加した。溶液を室温で2時間攪拌した。その後、乾燥するまで溶媒を留去し、黄色の固体として、300mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩を得た。Y=98%
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩(310mg、0.634ミリモル)、NH2OTHP(89mg、0.76ミリモル)、EDC(242mg、1.268ミリモル)、HOBT(172mg、1.268ミリモル)及びTEA(176μL、1.268ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(5mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。その後、有機相を水で洗浄し、飽和NaCl溶液で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固した。
2.5MのBuLiを有するヘキサン(7.6mL)の溶液を、N2雰囲気下、2−ブロモ−5−ジメトキシメチル−ピリジン(3.66g、15.84ミリモル)を有するTHF(60mL)の溶液に、−70℃で、滴下で添加した。15分後、DMF(1.82mL、23.5ミリモル)を滴下で添加し、混合物を−70℃で30分間攪拌し、その後、室温とした。反応物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt=7:3)で精製し、黄色の油状物として、1.54gの5−ジメトキシメチル−ピリジン−2−カルバルデヒドを得た。Y=54%
5−ジメトキシメチル−ピリジン−2−カルバルデヒド(1.54g、8.50ミリモル)を有する20mLのTHF溶液を、窒素下、tert−ブチルジエチルホスホノ酢酸(2.36g、9.36ミリモル)及びNaH(60%、442mg、11.06ミリモル)を有するTHF(20mL)の混合物に滴下で添加した。得た溶液を室温で1時間攪拌し、H2Oで緩徐に希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出した。保存した有機相を、Na2SO4上で乾固し、蒸留乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt=92:8)で精製し、淡黄色の油状物として、1.76gの(E)−3−(5−ジメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステルを得た。Y=74%
(E)−3−(5−ジメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(1.76mg、6.30ミリモル)を有するTHF(30mL)及び1MのHCl(25mL)の混合物を室温で4時間攪拌し、その後、5%のNaHCO3溶液で塩基性条件とし、Et2Oで2回抽出した。保存した有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固して、白色固体として、1.45gの(E)−3−(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステルを得た。Y=98%
(E)−3−(5−ホルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(261mg、1.12ミリモル)、1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(246mg、1.2ミリモル)及びKOH(125mg、2.24ミリモル)を有する10mLのEtOHの混合物を、室温で24時間攪拌し、沈殿物の形成を観察した。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過して、222mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステルを得た。Y=45%
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(222mg、0.513ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(2mL)を有するDCM(5mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸bisトリフルオロ酢酸塩(330mg、0.54ミリモル)、NH2OTHP(78mg、0.67ミリモル)、EDC(155mg、0.81ミリモル)、HOBT(109mg、0.80ミリモル)及びTEA(280μL、2ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(5mL)の混合物を、室温で72時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固した。
イソブチルアルデヒド(0.230mL、2.94ミリモル)及びNa(CH3CO2)3BH(620mg、2.94ミリモル)を、4−ピペラジノ−アセトフェノン(500mg、2.45ミリモル)を有する1,2−ジクロロエタン(10mL)の溶液に5℃で添加した。得た混合物を室温で4時間攪拌した。
1−[4−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(520mg、2ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸(360mg、2ミリモル)及び1.7MのKOH(2.5mL)を有するEtOH(10mL)の混合物を、室温で12時間攪拌した。
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸のカリウム塩(450mg、1ミリモル)、NH2OTHP(117mg、1ミリモル)、EDC(230mg、1.2ミリモル)、HOBT(160mg、1.2ミリモル)及びTEA(0.420mL、3ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(5mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和NaCl溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH3=98:2:0.2)で精製した。その後、得た産物をDCMに溶解し、HClを有するエーテルを数滴添加した。混合物を室温で12時間攪拌した。その後、沈殿物を濾過し、アセトニトリルで粉砕して、300mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド塩酸塩を得た。Y=64%
4−ピペラジノ−アセトフェノン(2g、9.8ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸(1.72g、9.8ミリモル)及び1.7MのKOH(10mL)を有するEtOH(20mL)及びH2O(5mL)の溶液を、室温で12時間攪拌した。
(E)−3−{4−[(E)−3−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリル酸塩酸塩(550mg、1.38ミリモル)、BOC無水物(361mg、1.65ミリモル)及びトリエチルアミン(0.390mL、2.8ミリモル)を有する1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(5mL)の混合物を室温で12時間攪拌した。
4−(4−{(E)−3−(4−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−フェニル)−アクリロイル}−フェニル}−ピペラジノ−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(460mg、1ミリモル)、NH2OTHP(117mg、1ミリモル)、EDC(230mg、1.2ミリモル)、HOBT(160mg、1.2ミリモル)及びTEA(0.420mL、3ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(5mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和NaCl溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留乾固した。
1−メチル−ピペリジン−4−オン(500mg、4.42ミリモル)を、THF(10mL)に溶解し、(4−シアノ−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル(1.12g、4.42ミリモル)及びNaH(60%の油状懸濁液、212mg、5.30ミリモル)を有するTHF(10mL)の攪拌した混合物に滴下で、N2下で添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.2)で精製した。収集した画分は、黄色の油状物として、392mgの4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルイデンメチル)−ベンゾニトリルを与えた。Y=42%
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルイデンメチル)−ベンゾニトリル(392mg、1.85ミリモル)を有するトルエン(5mL)の溶液を、MeMgBr(Et2O中、3Mのもの、1.85mL、5.54ミリモル)を有するトルエン(10mL)の攪拌した溶液に、N2雰囲気下、滴下で添加した。
1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルイデンメチル)−フェニル]−エタノン(401mg、1.75ミリモル)をEtOH(20mL)に溶解し、5%のPd/C(40mg)を得た溶液に添加した。混合物を、Parr装置中、40psiで2時間水素化した。その後、触媒を濾過し、溶媒をin vacuoで除去した。残渣をDCMで採取し、pHが1となるまで、HCl/Et2Oで処理した。溶媒をin vacuoで除去して、油状物を得、これを結晶化した。固形物をEt2Oで粉砕し、濾過して、426mgの1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−エタノンの塩酸塩を得た。Y=91%
4−フルオローベンゾニトリル(1.12g、9.25ミリモル)、(2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペラジン(1.58g、13.9ミリモル)及びK2CO3(3.20g、23.12ミリモル)を有するDMSO(50mL)の混合物を130℃で24時間攪拌した。その後、混合物を、水及びAcOEtを用いて分画し、有機相を水で2回洗浄した。その後、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。残渣をEt2Oで採取し、HCl/Et2Oで処理して、得た沈殿物を濾過して、黄色の粉末として、2.2gの4−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩を得た。Y=94%。
4−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩(1g、3.97ミリモル)を、DCM(25mL)及びTEA(1.1mL、7.94ミリモル)に溶解した。NaBH3CN(374mg、5.96ミリモル)及びCH2O(37%の水溶液、0.446mL、5.96ミリモル)を得た溶液に添加した。スラリーを室温で一昼夜攪拌し、その後、さらに、CH2O(0.297mL、3.97ミリモル)及びNaBH3CN(249mg、3.97ミリモル)を添加した。スラリーを室温で4時間攪拌し、5%のNaHCO3溶液で塩基性条件とし、DCMで2回抽出した。収集した有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。得た油状物をDCMに採取し、HCl/Et2Oで処理した。沈殿物を濾過し、ジ−イソプロピルエーテルで洗浄して、1gの4−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩を得た。Y=95%
4−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩(506mg、2.21ミリモル)を有するトルエン(10mL)の溶液を、MeMgBr(Et2O中、3Mのもの、2.2mL、6.63ミリモル)を有するトルエン(10mL)の攪拌した溶液に、N2雰囲気下、滴下で添加した。
3−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル(1g、6.45ミリモル)、1−メチル−ピペラジン(0.715mL、6.45ミリモル)及びK2CO3(2.64g、19.3ミリモル)を有するDMF(5mL)の溶液を、電子波装置中、140℃で40分加熱した。得たスラリーを濾過し、溶媒をin vacuoで除去して、1gの3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリルを得た。さらなる精製を行うことなく、粗反応混合物を次なるステップに用いた。
3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(1g、ステップA由来の粗混合物)を有するトルエン(5mL)の溶液を、MeMgBr(Et2O中、3Mのもの、4.25mL、12.7ミリモル)を有するトルエン(5mL)の攪拌した溶液に、N2下、滴下で添加した。
1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノン(1g、6.67ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸(1.17g、6.67ミリモル)及び1.7MのKOH(5.89mL)を有するEtOH(60mL)の混合物を、室温で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄して、1.39gの(E)−3−{4−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリル酸カリウム塩を得た。Y=60%
(E)−3−{4−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリル酸カリウム塩(1.39g、4.01ミリモル)、EDC(1.53g、8.03ミリモル)、HOBT(1.08g、8.03ミリモル)、TEA(1.11mL、8.03ミリモル)、NH2OTHP(939mg、8.03ミリモル)を有するTHF(20mL)及びDMF(20mL)の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。得た固形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して、1.15gの(E)−3−{4−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た。Y=70%
塩化メタンスルホニル(388mg、3.39ミリモル)を、(E)−3−{4−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(1.15g、2.82ミリモル)及びTEA(1.18mL、8.46ミリモル)を有するDCM(20mL)及びDMF(20mL)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、その後、追加の塩化メタンスルホニル(258mg、2.25ミリモル)及びTEA(0.393mL、2.82ミリモル)を添加した。1時間さらに攪拌した後、溶液を水で希釈し、5%NaHCO3で塩基性条件とした。得たスラリーをAcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固して、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/AcOEt=1:1)で精製して、277mgの表題の化合物及び423mgの(E)−3−{4−[(E)−3−(4−クロロメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た。
BOC2O(1.05g、4.8ミリモル)を有するDCM(10mL)を、(2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペラジン(500mg、4.38ミリモル)及びTEA(1.22mL、8.75ミリモル)を有するDCM(20mL)の攪拌した溶液に0℃で滴下で添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、溶媒を蒸留し、残渣を水及びEt2Oを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1)で精製して、黄色の油状物として、840mgの(3S,5R)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。Y=89%
塩化アセチル(0.216mL、3.04ミリモル)を、(3S,5R)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、2.34ミリモル)及びTEA(0.49mL、3.51ミリモル)を有するDCM(20mL)の攪拌した溶液に添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、溶媒を蒸留し、残渣をEt2O及び5%のクエン酸を用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留して、無色の油状物として、545mgの(3S,5R)−4−acetyl−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。Y=90%
(3S,5R)−4−アセチル−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(450mg、1.75ミリモル)をDCM(10mL)に溶解し、HCl/Et2Oで酸性化した。混合物を室温で2日間攪拌した。得た固形物を濾過して、190mgの1−((2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン塩酸塩を得た。元の液体をHCl/Et2Oで4時間処理し、得た固形物を濾過して、さらに、43mgの表題の化合物を塩酸塩として得た。Y=69%
3−アセチル−ベンズアルデヒド(850mg、5.74ミリモル)及びNaBH(OAc)3(2.44g、11.48ミリモル)を有するトルエン(15mL)の混合物を80℃で4時間攪拌した。得た溶液を、2NのNaOHを用いて塩基性条件とし、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留して、淡黄色の油状物として、850mgの粗混合物である1−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンを得た。
1−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノン(810mg)、4−フォルミル桂皮酸(950mg、5.4ミリモル)及び1.7MのKOH(6.4mL)を有するEtOH(40mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。得た沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄して、1.25gの(E)−3−{4−[(E)−3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリル酸カリウム塩を得た。
(E)−3−{4−[(E)−3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリル酸カリウム塩(1.25g、3.6ミリモル)、EDC(828mg、4.32ミリモル)、HOBT(584mg、4.32ミリモル)、TEA(1.0mL、7.2ミリモル)、NH2OTHP(421mg、3.60ミリモル)を有するTHF(20mL)及びDMF(20mL)の混合物を室温で12時間攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/AcOEt=2:8)で精製して、黄色の粉末として、1.2gの(E)−3−{4−[(E)−3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た。Y=81%
塩化メタンスルホニル(0.41mL、5.3ミリモル)を、(E)−3−{4−[(E)−3−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(1.08g、2.68ミリモル)及びTEA(1.47mL、10.6ミリモル)を有するDCM(18mL)及びDMF(12mL)の攪拌した溶液に添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、その後、5%のNaHCO3を用いて塩基性条件とした。得たスラリーをEt2Oで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/AcOEt=1:1)で精製して、600mgの表題の化合物及び主産物として(E)−3−{4−[(E)−3−(3−クロロメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドの混合物を得た。
オーブンで乾燥したMW管に、Pd2(dba)3(592mg、0.65ミリモル)、K3PO4(1.92g、9.06ミリモル)及び(2’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン(127mg、0.32ミリモル)を導入した。管をパージし、N2で裏込めし、その後、1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン(1g、6.47ミリモル)、(2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペラジン(886mg、7.76ミリモル)及びDME(10mL)を添加した、混合物をMW装置中、100℃で4時間加熱し、Pd2(dba)3(592mg、0.65ミリモル)及び(2’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン(127mg、0.32ミリモル)をさらに添加した。反応混合物を100℃でさらに10時間加熱し、その後、固形物をセライトパッド上で濾過した。濾過物をAcOEtで希釈し、1MのHClで抽出した。水相を、NH4OHを用いて塩基性条件とし、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(移動相:AcOEt/MeOH=8:2)で精製して、226mgの1−[3−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノンを得た。Y=15%
1−[3−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(226mg、0.974ミリモル)、NaBH(OAc)3(309mg、1.46ミリモル)及びCH2O(37%の水溶液、0.087mL、1.17ミリモル)を有するDCM(10mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。得た溶液を水で希釈し、NH4OHを用いて塩基性条件とし、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をSCXカートリッジ(移動相:MeOH、その後3%NH4OHを有するMeOH)で精製して、188mgの1−[3−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノンを得た。Y=78%
5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(500mg、3.21ミリモル)、K2CO3(1.32g、9.64ミリモル)及び1−メチル−ピペラジン(482mg、4.81ミリモル)を有するDMSO(6.4mL)の混合物を、100℃で6時間攪拌し、その後水及びEt2Oで分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=98:2:0.1)で精製して、660mgの5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリルを得た。Y=87%
5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(660mg、2.80ミリモル)を有する乾燥トルエン(6mL)の溶液を、MeMgBr(Et2O中3Mのもの、2.8mL、8.42ミリモル)の攪拌した溶液に、N2雰囲気下、滴下で添加した。
塩化メタンスルホニル(0.335mL、5.05ミリモル)を、1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノン(500mg、3.37ミリモル)及びTEA(0.928mL、6.74ミリモル)を有するDCM(25mL)の攪拌した溶液に滴下で添加した。得た混合物を室温で3時間攪拌し、その後、溶媒をin vacuoで除去した。残渣を水及びEt2Oを用いて分画し、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留して、580mgの1:1の混合物である1−(4−メタンスルフォニルメチル−フェニル)−エタノン及び1−(4−クロロメチル−フェニル)−エタノンを得た。尚、混合物はさらなる精製を行わずに次なるステップに用いた。
N−Bocピペラジン(485mg、2.61ミリモル)を、1−(4−メタンスルフォニルメチル−フェニル)−エタノン、1−(4−クロロメチル−フェニル)−エタノン(ステップAで得たもの、580mg)及びTEA(0.522mL、3.75ミリモル)を有するCH3CN(5mL)の攪拌した溶液に添加した。得た混合物を室温で一昼夜攪拌し、TEA(0.250mL、1.80ミリモル)及びN−Bocピペラジン(100mg、0.53ミリモル)をさらに添加した。4時間後、溶液を水及びAcOEtを用いて分画し、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/AcOEt=7:3〜6:4)で精製して、700mgの4−(4−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル(1g、6.43ミリモル)、K2CO3(2.66g、19.3ミリモル)及び1−メチル−ピペラジン(1.02g、10.26ミリモル)を有するDMSO(14mL)の混合物を、100℃で一昼夜攪拌し、その後、1−メチル−ピペラジン(1.02g、10.26ミリモル)をさらに添加した。混合物を100℃で一昼夜攪拌し、その後、水及びEt2Oを用いて分画した。有機相を1MのHClで抽出し、水相を、NH4OHを用いて塩基性状態とし、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留して、1gの2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリルを得た。Y=66%
2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル(1g、4.24ミリモル)を有する乾燥トルエン(12mL)の溶液を、MeMgBr(Et2O中3Mのもの、4.24mL、12.73ミリモル)を有する乾燥トルエン(8mL)の攪拌した溶液に、N2雰囲気下、滴下で添加した。
3−フォルミル−ベンゾニトリル(1.5g、11.45ミリモル)、N−メチルピペラジン(1.49g、14.9ミリモル)及びNaBH(OAc)3(3.63g、17.18ミリモル)を有するDCM(75mL)及びCH3COOH(0.851mL、14.9ミリモル)の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、DCMで希釈し、1MのNa2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.5)で精製して、1.7gの3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾニトリルを得た。Y=70%
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル(1.7g、7.91ミリモル)を有する乾燥トルエン(20mL)の溶液を、MeMgBr(Et2O中3Mのもの、7.91mL、23.72ミリモル)の攪拌した溶液にN2雰囲気下、0℃で滴下で添加した。
塩化ベンゾイル(0.341mL、2.94ミリモル)を、1−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エタノン(500mg、2.45ミリモル)及びTEA(0.681mL、4.9ミリモル)を有するDCM(25mL)の攪拌した溶液に滴下で添加した。得た溶液を室温で一昼夜攪拌し、その後、DCMで希釈し、水で洗浄し、NaHCO3(H2O中、5%)で洗浄し、最終的にクエン酸(H2O中、20%)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。得た固形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して、687mgの1−[4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノンを得た。Y=91%
1−[4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(500mg、1.62ミリモル)を、1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、4−フォルミル桂皮酸(286mg、1.62ミリモル)及び1.7MのKOH(1.9mL)を有するEtOH(5mL)及び水(5mL)の攪拌した溶液に添加した。得た混合物を一昼夜室温で攪拌し、その後、40℃で4時間加熱した。10%のHClで反応を停止し、得た沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄した。得た緑色の固形物をin vacuoで乾燥して240mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩を得た。Y=30%
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩(200mg、0.398ミリモル)、HOBT(107.4mg、0.796ミリモル)、EDC(152mg、0.796ミリモル)、TEA(0.111mL、0.796ミリモル)及びNH2OTHP(56mg、0.477ミリモル)を有するTHF(5mL)及びDMF(5mL)の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH=98:2)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで2時間処理した。沈殿物を濾過して、115mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩を得た。収率=56%
1−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(例16のステップAに従って調製したもの、533mg、2.16ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸(381mg、2.16ミリモル)及び1.7MのKOH(2.54mL)を有するEtOH(15mL)及び水(3mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過して、260mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸カリウム塩を得た。元の液体を10%のHClで酸性化し、得た緑色の沈殿物を濾過して、240mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩を得た。カリウム塩及び塩酸塩の両方をさらなる精製を行うことなく、次なるステップに使用した。
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸(カリウム塩及び塩酸塩の混合物、200mg)をTHF(5mL)、DMF(5mL)及びTEA(0.126mL、0.908ミリモル)に溶解し、その後、得た溶液に、HOBT(122mg、0.908ミリモル)、EDC(173mg、0.908ミリモル)及びNH2OTHP(63.7mg、0.545ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=96:4:0.2)で精製した。得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、H2O/CH3CN/DMSOから結晶化して、20mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。
1−[4−(4−メタンスルフォニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(例16のステップAの実験方法に従って得たもの、500mg、1.77ミリモル)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、4−フォルミル桂皮酸(312mg、1.77ミリモル)及び1.7MのKOH(2mL)を有するEtOH(5mL)及び水(5mL)の攪拌した溶液に添加した。得た混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、40℃で6時間加熱した。得た沈殿物を濾過して、470mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メタンスルフォニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸カリウム塩を得た。Y=55%
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メタンスルフォニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸カリウム塩(190mg、0.398ミリモル)をTHF(5mL)、DMF(5mL)及びTEA(0.111mL、0.796ミリモル)に溶解した。得た溶液に、HOBT(107.4mg、0.796ミリモル)、EDC(152mg、0.796ミリモル)及びNH2OTHP(56mg、0.477ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH=98:2)で精製した。得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで2時間処理した。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄して、20mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メタンスルフォニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド塩酸塩を得た。収率=11%
1−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エタノン(500mg、2.45ミリモル)をDCM(20mL)に溶解し、得た溶液に、NaOCN(318.6mg、4.90ミリモル)及びAcOH(0.28mL、4.90ミリモル)を添加した。混合物を室温で36時間攪拌し、得た沈殿物を濾過し、DCM及び水で溶解して、675mgの4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸アミド(粗化合物をさらなる精製を行うことなく次なるステップに使用した)を得た。
4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸アミド(ステップAからの粗混合物、300mg)、4−フォルミル桂皮酸(214mg、1.21ミリモル)及び1.7MのKOH(1.42mL)を有するMeOH(10mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、50℃で8時間加熱した。室温でさらに72時間攪拌した後、混合物を50℃で4時間加熱し、10%のHClで反応を停止した。得た沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄して、316mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩を得た。
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩(316mg、0.716ミリモル)をDMF(5mL)に溶解した。HOBT(193mg、1.43ミリモル)、EDC(273mg、1.43ミリモル)、TEA(0.200mL、1.43ミリモル)及びNH2OTHP(100mg、0.86ミリモル)を添加した。混合物を室温で72時間攪拌し、その後、水及び熱AcOEtを用いて分画した。有機性抽出物をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留し、粗産物をDCM/Et2Oから結晶化した。得た固形物をDCMに懸濁し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過して、103mgの4−(4−{(E)−3−[4−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸アミド塩酸塩を得た。収率=31%
1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−エタノン塩酸塩(調製2の通りに調製したもの、426mg、1.59ミリモル)、4−フォルミル桂皮酸(280mg、1.59ミリモル)及び1.7MのKOH(2.8mL)を有するEtOH(7mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。混合物を10%のHClで酸性化し、得た沈殿物を濾過して、388mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩を得た。Y=57%
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩(160mg、0.376ミリモル)をTHF(5mL)に溶解し、その後、得た溶液に、HOBT(66.5mg、0.493ミリモル)、EDC(94.6mg、0.493ミリモル)、TEA(0.171mL、1.233ミリモル)及びNH2OTHP(47.6mg、0.411ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びAcOEtを用いて分画した。有機性抽出物をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで2時間処理した。沈殿物を濾過し、90mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド塩酸塩を得た。収率=54%
1−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(調製4の通り調製したもの、300mg、1.19ミリモル)、KOH(133mg、2.38ミリモル)及び(E)−3−(4−フォルミル−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(276mg、1.19ミリモル)を有するEtOH(10mL)及びH2O(2mL)の混合物を−20℃で1時間攪拌し、その後、室温で12時間攪拌した。得た混合物を、水及びAcOEtを用いて分画し、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(移動相:AcOEt/MeOH=9:1)で精製した。収集した画分をin vacuoで蒸留し、得た粉末をDCM(5mL)及びTFA(1mL)に溶解した。溶液を室温で12時間攪拌し、溶媒を除去して、40mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸トリフルオロ塩を得た。Y=6%
(E)−3−(4−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸トリフルオロ塩(40mg、0.076ミリモル)をTHF(5mL)に懸濁した。得た溶液に、HOBT(16mg、0.116ミリモル)、EDC(22.3mg、0.116ミリモル)、TEA(0.04mL、0.291ミリモル)及びNH2OTHP(12mg、0.097ミリモル)を添加した。これを、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留し、粗産物をカラムクロマトグラフィー(移動相:AcOEt/MeOH=9:1)で精製した。収集した分画を蒸留し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用LC−MSで精製して、20mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミドトリフルオロ塩を得た。Y=48%
4−フォルミル桂皮酸(189mg、1.077ミリモル)、1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−エタノン(調製11の通りに得たもの、250mg、1.077ミリモル)及び1.7MのKOH(1.26mL)を有するEtOH(5mL)及びH2O(5mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌し、10%のHClで酸性化した。得た沈殿物を濾過して、350mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸のbis−塩酸塩を得た。Y=70%
(E)−3−(4−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸のbis−塩酸塩(350mg、0.756ミリモル)、HOBT(204mg、1.51ミリモル)、EDC(288mg、1.51ミリモル)、TEA(0.210mL、1.51ミリモル)及びNH2OTHP(106mg、0.907ミリモル)を有するDMF(8mL)の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。各相を分離し、水相をNH4OHで塩基性状態とし、DCMで抽出した。収集した有機性抽出物をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.2)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。吸湿性の沈殿物を濾過し、凍結乾燥して、229mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミドのbis−塩酸塩を得た。Y=63%
(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dに述べたもの、250mg、1.07ミリモル)、KOH(90mg、1.61ミリモル)及び1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(例1のステップA−Bに述べたもの、233mg、1.07ミリモル)を有するEtOH(10mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。混合物を10%のHClで酸性化し、溶媒をin vacuoで除去した。粗反応混合物(700mg)をさらなる精製を行うことなく、次なるステップに使用した。
(E)−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸塩酸塩(ステップAに由来の粗混合物、400mg)をDMF(10mL)に懸濁した。得たスラリーに、HOBT(240mg、1.78ミリモル)、EDC(340mg、1.78ミリモル)、TEA(0.371mL、2.67ミリモル)及びNH2OTHP(125mg、1.06ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌した後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.2)で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用LC−MSで精製して、23.7mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミドのトリフルオロ塩を得た。
(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dに述べたもの、190mg、0.81ミリモル)、KOH1.7M(0.716mL、1.22ミリモル)及び1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(177mg、0.812ミリモル)を有するEtOH(8mL)の混合物を0℃で4時間攪拌した。得たスラリーを水及びAcOEtを用いて分画し、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=98:2:0.2)で精製した。収集した画分を蒸留し、得た粉末をDCM(10mL)及びTFA(1mL)に溶解した。溶液を室温で72時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEt2Oで粉砕して、164mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩を得た。Y=32%
(E)−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩(164mg、0.27ミリモル)をDMF(7mL)に溶解した。得た溶液に、HOBT(90mg、0.668ミリモル)、EDC(127mg、0.668ミリモル)、TEA(0.139mL、1ミリモル)及びNH2OTHP(47mg、0.400ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びAcOEtを用いて分画した。その後、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留し、粗産物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=98:2:0.2)で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用LC−MSで精製して、23.6mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミドのbis−トリフルオロ塩を得た。Y=14%
1−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エタノン(500mg、2.45ミリモル)、ベンズアルデヒド(312mg、2.94ミリモル)及びNaBH(OAc)3(778mg、3.67ミリモル)を有するAcOEt(15mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。得た溶液を水及びDCMを用いて分画し、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.2)で精製して、390mgの1−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノンを得た。Y=54%
1−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(319mg、1.085ミリモル)、(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dで述べたもの、253mg、1.08ミリモル)及びKOH1.7M(0.638mL)を有するEtOH(10mL)の混合物を0℃で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過し、熱EtOHで洗浄し、粉末をDCM(10mL)に溶解し、TFA(2mL)で6時間処理した。その後溶媒をin vacuoで除去して、388mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩を得た。Y=53%
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩(388mg、0.569ミリモル)をDMF(6mL)に溶解した。得た溶液に、HOBT(154mg、1.14ミリモル)、EDC(217.7mg、1.14ミリモル)、TEA(0.238mL、1.74ミリモル)及びNH2OTHP(80mg、0.684ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物を(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=98:2:0.2)で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄して、95.4mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミドのbis−塩酸塩を得た。Y=31%
1−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エタノン(500mg、2.45ミリモル)、CH3CHO(161mg、3.67ミリモル)及びNaBH(OAc)3(778mg、3.67ミリモル)を有するDCM(15mL)の混合物を、室温で一昼夜攪拌した。得た溶液を水及びDCMを用いて分画し、有機相を1MのHClで抽出した。水相をNH4OHを用いて塩基性状態とし、AcOEtで抽出し、その後、有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留して、250mgの1−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノンを得た。Y=44%
1−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(250mg、1.073ミリモル)、(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dに述べたもの、250mg、1.073ミリモル)及びKOH1.7M(1.26mL)を有するEtOH(10mL)の混合物を0℃で2時間攪拌し、その後、4℃で一昼夜攪拌した。その後、溶液をHCl/Et2Oで酸性化し、溶媒をin vacuoで除去した。粗反応混合物をDCM(10mL)及びTFA(2mL)に溶解し、溶液を室温で6時間攪拌した。溶媒を吸引下で除去し、得た固形物をEtOHで粉砕して、黄色の粉末として、391mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩を得た。Y=59%
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸bis−トリフルオロ塩(391mg、0.631ミリモル)をDMF(7mL)及びTEA(0.263mL、1.89ミリモル)に溶解した。得た溶液に、HOBT(170mg、1.26ミリモル)、EDC(240mg、1.26ミリモル)、及びNH2OTHP(89mg、0.758ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=99:1:0.2)で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、DCM及びEt2Oで洗浄して、112mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミドbis−塩酸塩を得た。Y=37%
(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dに述べたもの、168mg、0.718ミリモル)、1.7MのKOH(0.674mL)及び1−[3−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(調製8に述べたもの、188mg、0.764ミリモル)を有するEtOH(7mL)の混合物を0℃で6時間攪拌した。得た沈殿物を濾過し、DCM(5mL)及びTFA(1mL)に溶解した。混合物を室温で4時間攪拌し、その後、溶媒をin vacuoで除去して、282mgの(E)−3−(5−{(E)−3−オキソ−3−[3−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩を得た。Y=58%
(E)−3−(5−{(E)−3−オキソ−3−[3−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸bis−トリフルオロ塩(282mg、0.445ミリモル)、HOBT(120mg、0.890ミリモル)、EDC(170mg、0.890ミリモル)、TEA(0.186mL、1.33ミリモル)及びNH2OTHP(62mg、0.534ミリモル)を有するDMF(5mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びAcOEtを用いて分画した。有機性抽出物をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留し、粗産物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=96:4:0.2)で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄して、26.6mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−オキソ−3−[3−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミドのbis−塩酸塩を得た。Y=12%
(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dに述べたもの、250mg、1.07ミリモル)及びTFA(1mL)を有するDCM(4mL)の混合物を室温で6時間攪拌した。その後溶媒をin vacuoで除去し、固形物をEt2Oで粉砕して、272mgの(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のトリフルオロ塩を得た。Y=87%
(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸トリフルオロ塩(272mg、0.93ミリモル)、4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製9の通り調製したもの、283mg、0.93ミリモル)及び1.7MのKOH(0.820mL)を有するEtOH(10mL)の混合物を0℃で8時間攪拌し、その後、室温で6日間攪拌した。混合物を、pHが3になるまで10%のHClで酸性化し、得た沈殿物を濾過して、184mgの4−(4−{(E)−3−[6−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−ピリジン−3−イル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を得た。Y=40%
4−(4−{(E)−3−[6−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−ピリジン−3−イル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(184mg、0.363ミリモル)をDMF(5mL)、THF(5mL)及びTEA(0.190mL、1.47ミリモル)に溶解した。その後、得た溶液に、EDC(140mg、0.736ミリモル)、HOBT(99mg、0.736ミリモル)及びNH2OTHP(51.6mg、0.441ミリモル)を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=98:2:0.2)で精製し、得た化合物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで1時間処理した。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄した。吸湿性の粉末を水に溶解し、凍結乾燥して、53mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミドのbis−塩酸塩を得た。Y=32%
4−フォルミル桂皮酸(397mg、2.25ミリモル)、1−[5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(調製10の通り得たもの、570mg、2.25ミリモル)及び1.7MのKOH(2.66mL)を有するEtOH(25mL)の混合物を0℃で3時間攪拌し、その後、10%のHClで酸性化した。溶液を、黄色の沈殿物が形成するまで濃縮した。固形物を濾過して、823mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩を得た。Y=82%
(E)−3−(4−{(E)−3−[5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸塩酸塩(250mg、0.56ミリモル)、HOBT(139mg、1.03ミリモル)、EDC(196mg、1.03ミリモル)、TEA(0.568mL、4.08ミリモル)及びNH2OTHP(89mg、0.765ミリモル)を有するDCM(5mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水及びAcOEtを用いて分画した。各相を分離し、水相を、NH4OHを用いて塩基性状態とし、DCMで抽出した。収集した有機性抽出物をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで2.5時間処理した。沈殿物を濾過し、イソプロパノール及びジ−イソプロピルエーテルで粉砕して、61mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。Y=23%
1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−エタノン(調製11の通り調製したもの、250mg、1.07ミリモル)、(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dで述べたもの、251mg、1.07ミリモル)及び1.7MのKOH(0.633mL)を有するEtOH(10mL)の混合物を、4℃で一昼夜攪拌した。得た溶液を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.2)で精製し、得た産物をDCM(10mL)及びTFA(2mL)に溶解し、室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸留して、558mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のtris−トリフルオロ塩を得た。Y=71%
(E)−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tris−トリフルオロ塩(558mg、0.76ミリモル)、HOBT(205mg、1.52ミリモル)、EDC(290mg、1.52ミリモル)、TEA(0.423mL、3.04ミリモル)及びNH2OTHP(107mg、0.913ミリモル)を有するDMF(10mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶液を水で希釈し、NH4OHを用いて塩基性状態とし、AcOEt及びDCMで抽出した。収集した有機性抽出物をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=96:4:0.2)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで2時間処理した。吸湿性の沈殿物を濾過し、凍結乾燥して、130mgの表題の化合物を得た。70mgを調製用LC−MSで精製して、35mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミドのギ酸塩を得た。
(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸トリフルオロ塩(例45のステップAに述べたもの、206mg、0.71ミリモル)、4−(4−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製12に述べたもの、368mg、1.16ミリモル)及び1.7MのKOH(2mL)を有するEtOH(12mL)の混合物を4℃で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過し、AcOEtで洗浄して、250mgの4−(4−{(E)−3−[6−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−ピリジン−3−イル]−アクリロイル}−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのカリウム塩を得た。Y=69%
4−(4−{(E)−3−[6−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−ピリジン−3−イル]−アクリロイル}−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルカリウム塩(250mg、0.48ミリモル)、HOBT(130mg、0.96ミリモル)、EDC(184mg、0.96ミリモル)、TEA(0.134mL、0.96ミリモル)及びNH2OTHP(84mg、0.72ミリモル)を有するDMF(4mL)及びDCM(4mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。溶液をDCMで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.1)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで4時間処理した。得た沈殿物を濾過し、調製用LC−MSで精製して、40mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミドのギ酸塩を得た。Y=19%
1−[4−(4−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(調製12に述べた方法に従って調製したもの、500mg、1.92ミリモル)、(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dに述べたもの、448mg、1.92ミリモル)及び1.7MのKOH(1.2mL)を有するEtOH(19mL)の混合物を室温で6時間攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相を上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1)で精製し、得た産物をDCM(1.5mL)及びTFA(0.560mL)に溶解した。溶液を室温で3時間攪拌し、その後、溶媒を蒸留して、300mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のトリフルオロ塩(化合物をさらなる精製を行うことなく次なるステップに用いた)を得た。
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸bis−トリフルオロ塩(300mg)、HOBT(105mg、0.78ミリモル)、EDC(149mg、0.78ミリモル)、TEA(0.271mL、1.95ミリモル)及びNH2OTHP(69mg、0.58ミリモル)を有するDMF(2mL)及びDCM(20mL)の混合物を、室温で一昼夜攪拌した。NH2OTHP(69mg、0.58ミリモル)をさらに添加し、室温で一昼夜攪拌した後、溶液をDCMで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=96:4:0.1)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで3時間処理した。得た沈殿物を濾過し、調製用LC−MSで精製して、9.4mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミドのbis−トリフルオロ塩を得た。
1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノン(750mg、5ミリモル)を有するEtOH(15mL)の溶液を、(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dでの得たもの、1.16g、5ミリモル)及び1.7MのKOH(4.4mL)を有するEtOH(10mL)の攪拌した溶液に0℃で滴下で添加した。混合物を0℃で5時間攪拌し、得た沈殿物を濾過し、ジ−イソプロピルエーテルで粉砕して、630mgの所望の(E)−3−{5−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリル酸tert−ブチルエステルを得た。元の液体を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。残渣をEtOHで粉砕して、70mgの(E)−3−{5−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリル酸tert−ブチルエステルをさらに得た。Y=39%
(E)−3−{5−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリル酸tert−ブチルエステル(700mg、1.92ミリモル)及びTFA(2.9mL)を有するDCM(10mL)の溶液を室温で3時間攪拌し、その後、溶媒をin vacuoで蒸留した。得た黄色の固形物を、KOH(240mg、4.28ミリモル)を有するEtOH(30mL)の溶液で30分間処理した。混合物をHCl/Et2Oで酸性化し、固形物をブフナー漏斗で濾過した。粉末をDCM(10mL)、DMF(10mL)及びTEA(1.1mL、7.76ミリモル)に溶解し、HOBT(524mg、3.88ミリモル)、EDC(741mg、3.88ミリモル)及びNH2OTHP(227mg、1.94ミリモル)を添加した。溶液を室温で一昼夜攪拌し、その後、水で希釈しDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.1)で精製して、230mgの(E)−3−{5−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドを得た。Y=30%
塩化メタンスルフォニル(0.133mL、1.72ミリモル)を、(E)−3−{5−[(E)−3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(230mg、0.56ミリモル)及びTEA(0.48mL、3.44ミリモル)を有するDCM(2.5mL)及びDMF(2.5mL)の攪拌した溶液に滴下で添加した。得た混合物を室温で40分間攪拌した。その後、塩化メタンスルフォニル(0.067mL、0.86ミリモル)及びTEA(0.120mL、0.86ミリモル)をさらに添加した。さらに1時間攪拌した後、溶液を5%のNaHCO3で処理し、DCMで2回抽出した。収集した有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1)で精製して、275mgの、メタンスルホン酸4−((E)−3−{6−[(E)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシカルバモイル)−ビニル]−ピリジン−3−イル}−アクリロイル)−ベンジルエステル及び(E)−3−{5−[(E)−3−(4−クロロメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミドの混合物を得た。この混合物80mgをCH3CN(10mL)に溶解し、TEA(0.046mL、0.33ミリモル)及びN−メチルピペラジン(0.022mL、0.198ミリモル)を添加した。溶液を80℃で1時間攪拌し、その後、室温で一昼夜攪拌した。N−メチルピペラジン(0.022mL、0.198ミリモル)及びTEA(0.046mL、0.33ミリモル)をさらに添加し、混合物を80℃で1時間さらに攪拌した。溶媒をin vacuoで除去し、残渣を水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1)で精製し、産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで2時間処理した。得た沈殿物を濾過し、DCMで洗浄して、14.5mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミドのtris−塩酸塩を得た。Y=3.3%
4−フォルミル桂皮酸(250mg、1.42ミリモル)、1−[2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(調製13の通り得たもの、358mg、1.42ミリモル)及び1.7MのKOH(1.67mL)を有するEtOH(10mL)の混合物を0℃で6時間攪拌し、その後、pHが6となるまで10%のHClで酸性化した。得た黄色の沈殿物を濾過し、EtOH及びEt2Oで洗浄して、519mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸を得た。反応産物をさらに精製を行うことなく、次なるステップに使用した。
(E)−3−(4−{(E)−3−[2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリル酸(ステップA由来の化合物、205mg)、HOBT(134mg、0.99ミリモル)、EDC(190mg、0.99ミリモル)、TEA(0.138mL、0.99ミリモル)及びNH2OTHP(70mg、0.60ミリモル)を有するDMF(10mL)の混合物を室温で一昼夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、AcOEtで2回抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、その後Na2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=95:5:0.2)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで3時間処理した。沈殿物を濾過し、DCM及びEt2Oで洗浄して、124mgの(E)−3−(4−{(E)−3−[2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。
1−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(調製4の通りに得たもの、360mg、1.43ミリモル)を有するEtOH(20mL)の溶液を、(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−Dで述べたもの、332mg、1.43ミリモル)及び1.7MのKOH(0.85mL)を有するEtOH(15mL)の攪拌した溶液に滴下で添加し、−15℃に冷却した。混合物を−15℃で3時間攪拌し、その後、水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=96:4:0.1)で精製し、得た産物をDCM(2mL)及びTFA(0.6mL)に溶解した。溶液を室温で4時間攪拌し、その後、溶媒をin vacuoで蒸留して、192mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩を得た。粗混合物をさらなる精製を行うことなく次なるステップに使用した。
(E)−3−(5−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のbis−トリフルオロ塩(ステップAで得たもの、190mg)、HOBT(81mg、0.60ミリモル)、EDC(115mg、0.60ミリモル)、TEA(0.335mL、2.4ミリモル)及びNH2OTHP(52.6mg、0.45ミリモル)を有するDCM(7mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸留し、残渣を水及びAcOEtを用いて分画した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1〜95:5:0.1)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oを用いて室温で3時間処理した。沈殿物を濾過し、イソプロパノールで粉砕した。粗混合物を調製用LC−MSで精製して、25mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミドのbis−トリフルオロ塩を得た。
1.7MのKOH(0.634mL)を、(E)−3−(5−フォルミル−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(例11のステップA−D参照、250mg、1.078ミリモル)及び1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−エタノン(調製14の通り得たもの、250mg、1.078ミリモル)を有するEtOH(15mL)の攪拌した混合物に滴下で添加した。得た溶液を0℃で7時間攪拌し、その後、水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗産物をクロマトグラフィー用カラム(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1〜95:5:0.2)で精製し、所望の中間体をDCM(4mL)及びTFA(1mL)に溶解した。混合物を室温で6時間攪拌し、その後、溶媒をin vacuoで除去して、200mgの(E)−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸のトリフルオロ塩を得た。粗混合物をさらなる精製を行うことなく、次なるステップに用いた。
(E)−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリル酸tris−トリフルオロ塩(ステップA由来の粗化合物、194mg)、HOBT(83mg、0.616ミリモル)、EDC(118mg、0.616ミリモル)、TEA(0.127mL、0.92ミリモル)及びNH2OTHP(44mg、0.376ミリモル)を有するDMF(10mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。得た溶液を水で希釈し、AcOEt及びDCMで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾固し、in vacuoで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH/NH4OH=97:3:0.1〜95:5:0.2)で精製し、得た産物をDCMに溶解し、HCl/Et2Oで3時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用LC−MSで精製して、9mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミドのtris−トリフルオロ塩を得た。
カラム:Acquity UPLC HSS T3、2.1×100mm、1.8μm;
流率:0.6mL/分、分割比率 MS:waste/1:4;
移動相:A相=水/CH3CN 95/5+0.1%TFA;B相=水/CH3CN 5/95+0.1%TFA。0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜6分(A:0%、B:100%)、6.00〜7.00分(A:0%、B:100%)、7.00〜7.10分(A:95%、B:5%);7.10〜8.50分(A:95%、B:5%);UV検出波長254nm又はBPI;注入量5μL
rt=2.00;(ES+)MH+:407.21
方法及び結果
2.1 ヒストンアセチル化アッセイ
化合物のヒストンのアセチル化レベルを改変する能力を評価するため、K562細胞株(ヒトリンパ腫由来)を用いて、容量反応試験を行った。詳細には、細胞を、化合物で3時間インキュベートし、その後、1%のホルムアルデヒドを有するPBSで固定し、0.1%のTritonX100を有するPBSを含有する溶液で透過性化させた。洗浄した後、細胞を10%のヤギ血清を有するPBSを用いて、4℃で30分間プレインキュベーションを行い、アセチル化されたヒストンに対するモノクローナル抗体に室温で1時間曝露し、その後、FITCをコンジュゲートした二次抗体で1時間インキュベートした。ヒストンのアセチル化のレベルは、サイトフルオロメトリーで測定した(非特許文献61)。
推奨される実験条件に従って、BIOMOLキットを用いた生化学アッセイにより、in−vitroでのHDACの阻害活性を測定した。第一のステップにおいて、5μgのHeLa細胞の各抽出物を、HDAC阻害剤及び基質(側鎖のアミノ酸がアセチル化されたリジン)を含有する溶液に116μMの濃度で添加した。サンプルを室温で10分間インキュベートし、その後、現像液に曝露した(室温で15分間)。第一のステップにおいて、蛍光色素分子が生成し、その蛍光を、355nmの励起波長及び460nmの発光波長を用いて測定した。
MTT[3−(4,5−ジメチルチアゾイル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド]試験は、細胞のバイアビリティー及び分化を測定し得る比色試験であって、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼにより、細胞がテトラゾリウム塩を代謝してフォルマザン結晶を形成する能力に基づくものである。指数成長相の細胞は、阻害剤に曝露される。ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの活性及び生成されるフォルマザン塩の量は、生細胞の数に比例する。UV−VIS分光光度計により、生成されるフォルマザンの量を検出する。
生物学的反応を評価するため、K562細胞又はHT29細胞の懸濁液を、増加する量のHDAC阻害剤で処理した。細胞周期及びアポトーシスに対するHDAC阻害剤の効果を確立するため、細胞を70%のエタノールで30分間固定し、添加したRNAse(250μg/mL)を有するプロピジウムヨーダイド(PI:50μg/mL)で再懸濁し、室温で24時間インキュベートした。FACScanサイトメーター(Beckton Dickinson)を用いてサンプルを分析した。試験した化合物は、明確な細胞周期を改変し得るとともに、サブG1分析として分析したアポトーシスを誘導し得る。
実験方法
試験化合物を、1μMの濃度でDMSOに溶解し、0.5mg/mLの最終濃度でマウス又はヒト肝マイクロソーム(Xenotech)を有するpH7.4のリン酸カリウム緩衝液中、37℃で10分間プレインキュベートした。
下記式、即ち、[30分における領域]/[0分における領域]*100に従って、30分間のインキュベーション時間の後に残存する化合物の百分率を算出した。
HPLC条件
サンプルオーガナイザーを連結し、triple quadrupole Premiere XE(Waters社製)のインターフェースを有するAcquity UPLC(Waters社製)上でサンプルを分析した。溶出は:
相A:95% H2O、5% ACN+0.1% HCOOH
相B:5% H2O、95% ACN+0.1% HCOOH
カラム:Acquity BEH C18 50×2.1mm×1.7μm(40℃)流率:0.45mL/分。
代替的にAcquity BEH C18 50×1mm×1.7μm(40℃)。流率0.2mL/分。
MRM(多重反応モニタリング(Multiple Reaction Monitoring))ESI Posモードでサンプルを分析した。
MS条件:キャピラリー電圧3.4kV、ソース温度115℃、脱溶媒温度450℃、脱溶媒ガス900L/時間、セル圧3.3×10−3ミリ気圧
Claims (20)
- 下記式(I)
Qは、結合、CH2、CH−NR3R4、NR5又は酸素であり、
Xは、CH又は窒素であり、
Yは、結合、CH2、酸素又はNR6であり、
Zは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6のアルキル又はC1〜C6のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R5は、水素、C1〜C6のアルキル、(CO)R7、SO2−C1〜C6のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R6は、水素、C1〜C6のアルキル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C6のアルキルであり、
R9は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R10は、水素、C1〜C6のアルキル又はベンジルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C6のアルキルである、化合物あるいはその医薬的に許容な塩であり、
Xが窒素である場合、Yは、酸素又はNR6ではなく、
下記の化合物:
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−{4−[(E)−3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリルアミド;及び
(E)−3−{3−フルオロ−4−[(E)−3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
を除いたものであることを特徴とする化合物。 - ひとつ以上の前記アルキルは、C1〜C4のアルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素、C1〜C2のアルキル又はCF3であり、
R3及びR4は、独立して、水素、C1〜C2のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R5は、水素、C1〜C2のアルキル、(CO)R7、SO2−C1〜C2のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R6は、水素、C1〜C2のアルキル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C2のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C2のアルキルであり、
R9は、水素、C1〜C2のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R10は、水素、C1〜C2のアルキル又はベンジルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 下記式(Ia)
Qは、CH2、CH−NR3R4又はNR5であり、
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4のアルキル又はC1〜C4のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - Qは、CH2、CH−NR3R4又はNR5であり、
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであることを特徴とする請求項4に記載の化合物。 - Qは、NR5であり、
Xは、窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであることを特徴とする請求項4に記載の化合物。 - (E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル−メチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−{4−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−プロペニル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−((3R,5S)−4−アセチル−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;及び
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
から選択されることを特徴とする請求項4に記載の化合物。 - 下記式(Ib)
Qは、CH2、CH−NR3R4又はNR5であり、
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4のアルキル又はC1〜C4のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、SO2−C1〜C4のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであって、
下記の化合物
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド
を除いたものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 前記式(Ib)において下記式
Qは、CH2又はNR5であり、
Xは、CH又は窒素であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであることを特徴とする請求項8に記載の化合物。 - (E)−3−(4−{(E)−3−[5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−{4−[(E)−3−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−フェニル}−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−[4−(4−メタンスルフォニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
4−(4−{(E)−3−[4−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−(4−{(E)−3−[4−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
4−(4−{(E)−3−[4−((E)−2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アクリロイル}−フェニル)−ピペラジンカルボン酸エチルエステル;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−{(E)−3−オキソ−3−[4−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド;
(E)−3−(4−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;及び
(E)−3−(4−{(E)−3−[2−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
から選択されることを特徴とする請求項8に記載の化合物。 - 下記式(Ic)
Qは、CH2、CH−NR3R4、NR5又は酸素であり、
Xは、CH又は窒素であり、
Yは、結合、CH2、酸素又はNR6であり、
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4のアルキル又はC1〜C4のハロアルキルであり、
R3及びR4は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R5は、水素、C1〜C4のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R6は、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R7は、水素、C1〜C6のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C4のアルキルであって、
Xが窒素である場合、Yは、酸素又はNR6ではないことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - Qは、CH2、NR5又は酸素であり、
Xは、CH又は窒素であり、
Yは、結合又はCH2であり、
R1及びR2は、独立して、水素、フッ素、塩素又はCF3であり、
R5は、水素、C1〜C2のアルキル、(CO)R7、フェニル又はベンジルであり、
R7は、水素、C1〜C4のアルキル、フェニル、ベンジル、OR8又はNR9R10であり、
R8は、C1〜C4のアルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであり、
R11及びR12は、独立して、水素又はC1〜C2のアルキルであることを特徴とする請求項11に記載の化合物。 - (E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−オキソ−3−[4−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−3−オキソ−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミド;
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−オキソ−3−[3−((3R,5S)−3,4,5−トリメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−{5−[(E)−3−オキソ−3−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−プロペニル]−ピリジン−2−イル}−アクリルアミド;
(E)−3−(5−{(E)−3−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
(E)−3−(5−{(E)−3−[3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;及び
(E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{(E)−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3−オキソ−プロペニル}−ピリジン−2−イル)−アクリルアミド;
から選択されることを特徴とする請求項11に記載の化合物。 - 請求項1乃至13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を得る方法であって、
下記式(II)
- 式(II)の化合物は、下記式(IV)
- 治療に用いるための、請求項1乃至13のいずれか一項に記載の式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物。
- 医薬的に許容な賦形剤と組み合わせた、請求項1乃至13のいずれか一項に記載の式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)のひとつ以上の化合物を有することを特徴とする医薬組成物。
- 錠剤、カプセル、丸薬、経口調製物、粉末、顆粒調製物、注入可能若しくは不溶融性溶液又は懸濁液、座薬、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシール、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、溶液、油状物、ローション、メンブレン又は薬用パッチの形態であることを特徴とする請求項17に記載の組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾病を予防及び/又は処置するための医薬の調製への、請求項1乃至13のいずれか一項に記載の式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)のひとつ以上の化合物の使用。
- 前記疾病は、癌であることを特徴とする請求項19に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2006A000621 | 2006-03-31 | ||
IT000621A ITMI20060621A1 (it) | 2006-03-31 | 2006-03-31 | Nuova classe di inibitori delle istone deacetilasi |
PCT/EP2007/053097 WO2007113249A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-03-30 | N-hydroxy-3-(4-{3-phenyl-s-oxo-propenyl}-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase inhibitors for the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009531393A JP2009531393A (ja) | 2009-09-03 |
JP5167241B2 true JP5167241B2 (ja) | 2013-03-21 |
Family
ID=38279235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009502111A Expired - Fee Related JP5167241B2 (ja) | 2006-03-31 | 2007-03-30 | 癌の処置用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての、n−ヒドロキシ−3−(4−{3−フェニル−s−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド誘導体及びその関連化合物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100113438A1 (ja) |
EP (1) | EP2049508B1 (ja) |
JP (1) | JP5167241B2 (ja) |
KR (1) | KR20090018883A (ja) |
CN (1) | CN101448802B (ja) |
AT (1) | ATE470663T1 (ja) |
AU (1) | AU2007233732B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0709283A2 (ja) |
CA (1) | CA2647445C (ja) |
DE (1) | DE602007007092D1 (ja) |
ES (1) | ES2347183T3 (ja) |
HK (1) | HK1126755A1 (ja) |
IL (1) | IL194422A0 (ja) |
IT (1) | ITMI20060621A1 (ja) |
MX (1) | MX2008012466A (ja) |
NZ (1) | NZ572147A (ja) |
RU (1) | RU2420522C2 (ja) |
WO (1) | WO2007113249A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200809025B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20041869A1 (it) | 2004-10-01 | 2005-01-01 | Dac Srl | Nuovi inibitori delle istone deacetilasi |
US8242175B2 (en) | 2004-10-01 | 2012-08-14 | Dac S.R.L. | Class of histone deacetylase inhibitors |
EP2311840A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-20 | DAC S.r.l. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
EP2110377A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-21 | DAC S.r.l. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US8980877B2 (en) | 2008-04-15 | 2015-03-17 | Dac S.R.L. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
EP2133334A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-16 | DAC S.r.l. | Heterocyclic derivatives as HDAC inhibitors |
ES2612492T3 (es) | 2010-12-28 | 2017-05-17 | Sanofi | Nuevos derivados de piridiminas, su preparación y su utilización farmacéutica como inhibidores de fosforilación de AKT (PKB) |
GB201114448D0 (en) | 2011-08-22 | 2011-10-05 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
CN103102331B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-05-27 | 浙江大学 | 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途 |
CN103102332B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-05-27 | 浙江大学 | 含哌嗪环的查尔酮类化合物及其制备和应用 |
CN108164476B (zh) * | 2016-12-08 | 2021-01-26 | 沈阳化工研究院有限公司 | 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995013264A1 (fr) * | 1993-11-08 | 1995-05-18 | Terumo Kabushiki Kaisha | Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive |
JPH09268125A (ja) * | 1996-04-02 | 1997-10-14 | Terumo Corp | 腎炎治療薬 |
FR2796951A1 (fr) * | 1999-07-26 | 2001-02-02 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de phosphine/palladium, utiles comme catalyseurs notamment pour l'arylation d'olefines |
EP1233958B1 (en) * | 1999-11-23 | 2011-06-29 | MethylGene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AR046920A1 (es) * | 2003-10-27 | 2006-01-04 | S Bio Pte Ltd | Hidroxamatos conectados a acilurea y conectado a sulfonilurea |
TW200524575A (en) * | 2003-10-27 | 2005-08-01 | S Bio Pte Ltd | Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications |
ITMI20041869A1 (it) * | 2004-10-01 | 2005-01-01 | Dac Srl | Nuovi inibitori delle istone deacetilasi |
-
2006
- 2006-03-31 IT IT000621A patent/ITMI20060621A1/it unknown
-
2007
- 2007-03-30 WO PCT/EP2007/053097 patent/WO2007113249A2/en active Application Filing
- 2007-03-30 BR BRPI0709283-0A patent/BRPI0709283A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-30 NZ NZ572147A patent/NZ572147A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-30 AU AU2007233732A patent/AU2007233732B2/en not_active Ceased
- 2007-03-30 KR KR1020087025469A patent/KR20090018883A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-30 MX MX2008012466A patent/MX2008012466A/es active IP Right Grant
- 2007-03-30 DE DE602007007092T patent/DE602007007092D1/de active Active
- 2007-03-30 RU RU2008143232/04A patent/RU2420522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-30 US US12/295,498 patent/US20100113438A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-30 EP EP07727569A patent/EP2049508B1/en not_active Not-in-force
- 2007-03-30 JP JP2009502111A patent/JP5167241B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-30 CA CA2647445A patent/CA2647445C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-30 ES ES07727569T patent/ES2347183T3/es active Active
- 2007-03-30 CN CN200780018172XA patent/CN101448802B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-30 AT AT07727569T patent/ATE470663T1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-28 IL IL194422A patent/IL194422A0/en unknown
- 2008-10-21 ZA ZA200809025A patent/ZA200809025B/xx unknown
-
2009
- 2009-05-15 HK HK09104436.5A patent/HK1126755A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2049508B1 (en) | 2010-06-09 |
HK1126755A1 (en) | 2009-09-11 |
KR20090018883A (ko) | 2009-02-24 |
EP2049508A2 (en) | 2009-04-22 |
US20100113438A1 (en) | 2010-05-06 |
ES2347183T3 (es) | 2010-10-26 |
CN101448802A (zh) | 2009-06-03 |
AU2007233732B2 (en) | 2012-02-02 |
JP2009531393A (ja) | 2009-09-03 |
BRPI0709283A2 (pt) | 2011-07-05 |
WO2007113249A2 (en) | 2007-10-11 |
RU2008143232A (ru) | 2010-05-10 |
ITMI20060621A1 (it) | 2007-10-01 |
ZA200809025B (en) | 2009-07-29 |
IL194422A0 (en) | 2009-08-03 |
CA2647445A1 (en) | 2007-10-11 |
WO2007113249A3 (en) | 2007-11-29 |
NZ572147A (en) | 2010-11-26 |
CN101448802B (zh) | 2012-11-07 |
DE602007007092D1 (de) | 2010-07-22 |
RU2420522C2 (ru) | 2011-06-10 |
CA2647445C (en) | 2014-08-19 |
MX2008012466A (es) | 2008-10-10 |
AU2007233732A1 (en) | 2007-10-11 |
ATE470663T1 (de) | 2010-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5167241B2 (ja) | 癌の処置用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての、n−ヒドロキシ−3−(4−{3−フェニル−s−オキソ−プロペニル}−フェニル)−アクリルアミド誘導体及びその関連化合物 | |
JP6392888B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 | |
JP5042039B2 (ja) | 鎮痛活性および/または免疫賦活活性を有する3−アリール−3−ヒドロキシ−2−アミノ−プロピオン酸アミド、3−ヘテロアリール−3−ヒドロキシ−2−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物 | |
JP4979583B2 (ja) | 新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
JP2018521110A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4−オキサジアゾールアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物, | |
EA026514B1 (ru) | Соединения обратного амида в качестве ингибиторов протеиндеацетилазы и способы их применения | |
WO2013131018A1 (en) | Biaryl inhibitors of the sodium channel | |
CN102548975A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 | |
KR20190095949A (ko) | 히스톤 데아세틸라아제 저해제 | |
KR20210145166A (ko) | 하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법 | |
ES2371133T3 (es) | Una nueva clase de inhibidores de histona desacetilasa. | |
CA3214066A1 (en) | 1,3-substituted cyclobutyl derivatives and uses thereof | |
JP2009040777A (ja) | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 | |
US8242175B2 (en) | Class of histone deacetylase inhibitors | |
Angibaud et al. | Identification of a series of substituted 2-piperazinyl-5-pyrimidylhydroxamic acids as potent histone deacetylase inhibitors | |
AU2014372324A1 (en) | Prodrug compounds | |
CN106573928B (zh) | 2-氨基噻唑衍生物或其盐 | |
US20120115867A1 (en) | New class of histone deacetylase inhibitors | |
CN117143176A (zh) | 降解sos1蛋白的化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100326 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100326 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120810 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121015 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121221 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151228 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |