CN101448802B - 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于癌症治疗的丙烯酰胺衍生物 - Google Patents

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

新的根据通式(I)的组蛋白去乙酰化酶抑制剂其中：Q是价键、CH2、CH-NR3R4、NR5或氧，X是CH或氮，Y是价键、CH2、氧或NR6，Z是CH或氮，R1，R2独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，R11，R12独立地是氢或C1-C6烷基，R3、R4、R5和R6是如说明书进一步定义的。

Description

作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于癌症治疗的丙烯酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制性化合物和使用这些化合物治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的疾病的方法的领域，特别是用于癌症的治疗。 
在先技术 
N-末端组蛋白尾部中若干赖氨酸残基的ε-氨基的可逆性乙酰化介导核小体中重要的构型修饰。这些修饰影响转录因子接近DNA，调节基因表达(Davie，J.R.Curr.Opin.Genet.Dev.1998，8，173-178)。有两类酶参与组蛋白的乙酰化和去乙酰化过程：组蛋白乙酰转移酶(HAT)，它通过充当转录共激活物催化组蛋白的乙酰化，和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。 
在它们受转录阻遏物和共阻遏物、例如Sin3、SMRT和N-CoR的诱导向启动子区域募集之后，组蛋白去乙酰化酶诱导乙酰化过低的组蛋白的生成，最终引起转录沉寂(Wu，J.et al.Trends Biochem.Sci.2000，25，619-623)。致癌基因蛋白对于组蛋白去乙酰化酶的异常募集、或者组蛋白乙酰转移酶与组蛋白去乙酰化酶活性之间平衡的破坏在一系列病变中有牵连，包括： 
1.主要地，癌症(Lin，R.J.et al.Oncogene 2001，20，7204-7215；Kastner，P.et al.Oncogene 2001，20，7186-7203；Pandolfi，P.et al.Oncogene 2001，20，3116-3127；Grignani，F.et al.Nature 1998，391，815-818；Lutterbach，B.et al.Mol.Cell.Biol.1998，18，7176-7184)。 
2.非肿瘤疾病： 
-神经系统：亨廷顿氏病(Ferrante，R.J.et al.J.Neurosci.2003， 23，9418-9427；Hockey，E.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100，2041-2046)； 
-由三倍扩张导致的疾病(Bodai，L.et al.Curr.Med.Chem.2003，10，2577-2587；Hughes，R.E.Curr.Biol.2002，12，R141-143)； 
-神经变性疾患(Jeong，M.R.et al.FEBS Lett.2003，542，74-78)； 
-局部缺血(Ming，R.et al.J.Neurochem.2004，89，1358-1367)； 
-氧化性应激反应(Ryu，H.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100，4281-4286)； 
-神经系统的炎性应答(Suuronen，T.J.Neurochem.2003，87，407-416)； 
-癫痫(Eyal，S.et al.Epilepsia 2004，45，737-744；Huang，Y.et al.J.Neurosci.2002，22，8422-8428)； 
-由蛋白质聚集物导致的疾病(Corcoran，L.J.et al.Curr.Biol.2004，14，488-492)。 
-精神疾病：双相性精神障碍(Williams，R.S.B.et al.Nature 2002，417，292-295)； 
-认知疾患(Levenson，J.M.US20060018921)； 
-精神疾患(Costa，E.et al.Crit.Rev.Neurobiol.2003，15，121-142)； 
-疲劳X综合征(Chandler，S.P.et al.BMC Mol.Biol.2003，4，3；Chiurazzi，P.et al.Hum.Mol.Genet.1999，8，2317-2323)。 
-感染：HIV(Adam，E.et al.Mol.Cell.Biol.2003，23，6200-6209；Van Lint，C.et al.Embo J.1996，15，1112-1120；Demonte，D.et al.Biochem.Pharmacol.2004，68，1231-1238；Ylisastigui，L.et al.Aids2004，18，1101-1108)；疟疾、利什曼病、原生动物、真菌、植物毒性剂、病毒和寄生虫感染。 
-免疫系统：自体免疫疾病(Skov，S.et al.Blood 2003，101，1430-1438)；慢性抗宿主免疫反应(Reddy，P.et al.Proc.Natl.Acad.Sci. USA 2004，101，3921-3926)。 
-心脏：肥大和心代偿失调(Kook，H.et al.J.Clin.Invest.2003，112，863-871；McKinsey，T.A.et al.Novartis Found.Symp.2004，259，132-141，discussion 141-145，163-169；Hamamori，Y.et al.J.Clin.Invest.2003，112，824-826)。 
-肌肉系统：纤维化皮肤疾病(Rombouts，K.et al.Exp.Cell.Res.2002，278，184-197)；纤维化(Niki，T.et al.Hepatology 1999，29，858-867)；脊柱和延髓肌肉萎缩(Minamiyama，M.et al.Hum.Mol.Genet.2004，13，1183-1192)。 
其他：关节炎(Chung，Y.L.et al.Mol.Ther.2003，8，707-717)；血脂过高(Crestani，M.et al.WO05/105066)；肾疾病(Mishra、N.et al.J.Clin.Invest.2003，111，539-552)；牛皮癣(McLaughlin，F.et al.Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy 2004，3，213-219)；肠与结肠疾病(Saemann，M.D.et al.Wien.Klin.Wochenschr.2002，114，289-300)；β地中海贫血(Rodgers，G.P.et al.Expert Opin.Investig.Drugs 2001，10，925-934)；呼吸疾病(Barnes，P.J.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，167，813-818)、Rubinstein-Taybi综合征(Alarcon，J.M.et al.Neuron 2004，42，947-959)。 
有一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂是已知的，包括天然产物(例如曲谷柳菌素A(TSA)、trapoxin(TPX)、depsipeptide FK-228)、短链脂肪酸(钠的丁酸盐、苯丁酸盐和丙戊酸盐)、异羟肟酸盐(例如辛二酰苯胺(SAHA)、pyroxamide、scriptaid、oxamflatin、NVP-LAQ824)、含有异羟肟酸的环状肽(CHAP)和苯甲酰胺(例如MS-275)。它们都在培养物以及动物模型中有力地诱导多种转化细胞中的生长停止、分化和细胞程序死亡(Marks，P.A.et al.Curr.Opin.Oncol.2001，13，477-483)。在临床研究中为了各种肿瘤疾病的治疗评价过若干HDAC抑制剂，例如苯丁酸钠(单独或组合)、depsipeptide、SAHA、pyroxamide、NVP-LAQ824和MS-275(Johnstone，R.W Nat.Rev.Drug Discov.2002，1，287-299)。不过，它们的临床益处受到毒性问题 (TSA，CHAPs，MS-275)、稳定性低(TSA)、溶解度低(TSA)、效力差和缺乏选择性(丁酸盐和类似物)的限制(Vigushin，D.et al.Anti-CancerDrugs 2002，13，1-13)。 
为了克服这些倾向，基于上述化合物的结构已经合成了很多衍生物，某些作者假设一些分子亚结构可用于细胞结构的活性和穿透性(Miller，T.A.Expert Opin.Ther.Patents 2004，14，791-804；Miller，T.A.J.Med.Chem.2003，46，5098-5116；Moradei，O.et al.Curr.Med.Chem.-Anticancer Agents 2005，5，529-560；Minucci，S.et al.NatureReviews Cancer，2006 6，38-51)。 
WO 06/020004描述了具有下列通式的HDAC抑制剂 
Figure G200780018172XD00041
其中m、p1和p2是0或1，R1和R2尤其是C1-C10烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基芳基或C1-C10烷基杂芳基。 
WO 04/063169描述了如下通式的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 
Figure G200780018172XD00042
其中R1是可选被取代的含氮杂环，R2是羟基胺，R3尤其是氢，L1是可选被取代的-(CH2)n-基团，其中n在0与6之间；L2是烯基链。 
WO 03/087066描述了如下通式的HDAC抑制剂
Figure G200780018172XD00051
其中A是苯基或可选被取代的杂环；m和n是0至4；X可以是下列基团 
Figure G200780018172XD00052
其中R1和R2独立地是氢或可选被取代的C1-C4烷基链。 
WO 95/13264描述了如下通式的N-羟基丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00053
其中R1尤其是苯基或芳氧基苯基；L是C1-C8亚烷基链、-(CH2)m-O-(其中m是数字0至4)或-CO-；n是0或1；R2是氢、C1-C4烷基或芳基烷基；M尤其是氢。 
J.Med.Chem.2001，44，2069-2072，J.Med.Chem.2002，45，1778-1784，J.Med.Chem.2003，46，512-524，J.Med.Chem.2003，46，4826-4829，J.Med.Chem.2004，47，1098-1109，J.Med.Chem.2004，47，1351-1359和J.Med.Chem.2005，48，3344-3353，Mai et al.描述了一系列吡咯基羟基酰胺，为选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂。 
在专利申请PCT/EP2005/054949中也描述过HDAC抑制剂。 
目前，本领域正在开展若干系统的研究，集中于鉴定对全部组蛋 白去乙酰化酶具有广泛作用的新抑制剂，或者针对特定HDAC小类具有更大活性的抑制剂。 
另外，基于第一代HDAC抑制剂的临床与临床前期数据和HDAC抑制对各种病变的巨大治疗潜力，对于提高了药理学和物理化学性质的新抑制剂的需求是相当高的。 
确切而言，被赋予增加了抑制效力和代谢稳定性的化合物可能是极为有用的治疗剂，与已知的抑制剂相比具有更高的活性和更长的作用时间。 
概述 
现在已经鉴定了新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，被赋予了HDAC抑制活性和可取的药理性质。所述抑制剂具有通式(I) 
Figure G200780018172XD00061
其中： 
Q是价键、CH2、CH-NR3R4、NR5或氧； 
X是CH或氮； 
Y是价键、CH2、氧或NR6； 
Z是CH或氮； 
R1，R2独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基； 
R3，R4独立地是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基； 
R5是氢、C1-C6烷基、(CO)R7、SO2-C1-C6烷基、苯基或苄基； 
R6是氢、C1-C6烷基或苄基； 
R7是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10；
R8是C1-C6烷基； 
R9是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基； 
R10是氢、C1-C6烷基或苄基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C6烷基； 
及其药学上可接受的盐； 
其条件是当X是氮时，Y不能是氧或NR6； 
并且排除下列化合物： 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺； 
(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺； 
(E)-3-{3-氟-4-[(E)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺。 
发明详细说明 
在上述式(I)以及下文公开的子式(Ia)、(Ib)、(Ic)中，适用下列通用定义。 
R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10中的苯基或苄基可以可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。 
“可接受的药物盐”包含与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)或有机酸(例如乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对-甲苯磺酸或甲磺酸)成盐所得到的盐。 
所有“烷基”链和含有烷基的链(例如卤代烷基)都可以是直链或支链的。 
“卤素”优选地是氟、氯或溴，特别是氟或氯。 
“C1-C6烷基”优选地是直链或支链C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基。 
“C1-C6烷氧基”优选地是直链或支链C1-C4烷氧基，更优选C1-C2 烷氧基。 
“C1-C6卤代烷氧基”优选地是直链或支链C1-C4卤代烷氧基，更优选C1-C2卤代烷氧基。 
“C1-C6卤代烷基”优选地是直链或支链C1-C4卤代烷基，更优选C1-C2卤代烷基，特别是CF3。 
本发明包含所述式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的所有可能的异构体及其混合物，和式(I)化合物的代谢前体。术语“代谢前体”表示具有不同于有关式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的结构的化合物，它们在对患者给药后直接或间接转化为所述式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。选择代谢前体的方法和它们的有关制备方法描述在例如Bundgaard的著作中(Bundgaard，H.ed.，“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985)。 
所有式(I)化合物都显示有用的HDAC抑制活性。此外，在通式(I)的范围内，本发明人已经鉴定了三小组如下定义的式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物。这三小组化合物是以特别高的HDAC抑制活性和高的代谢失活作用抗性为特征的；这三小组代表确切的发明实施方案。 
第一实施方案因而以式(Ia)化合物为代表 
Figure G200780018172XD00081
其中： 
Q是CH2、CH-NR3R4或NR5； 
X是CH或氮； 
R1，R2独立地是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基； 
R3，R4独立地是氢或C1-C4烷基； 
R5是氢、C1-C4烷基、(CO)R7、苯基或苄基；
R7是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10； 
R8是C1-C4烷基； 
R9，R10独立地是氢或C1-C4烷基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C4烷基。 
相比于式(I)明显的是，在式(Ia)中，Y仅为CH2，Z仅为CH；进一步的限制存在于其余原子团。 
优选地，在所述式(Ia)内，所示原子团具有下列含义： 
Q是CH2、CH-NR3R4或NR5； 
X是CH或氮； 
R1，R2独立地是氢、氟、氯或CF3； 
R3，R4独立地是氢或C1-C2烷基； 
R5是氢、C1-C4烷基、(CO)R7、苯基或苄基； 
R7是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10； 
R8是C1-C4烷基； 
R9，R10独立地是氢或C1-C2烷基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C2烷基。 
进而更优选地，在所述式(Ia)内，所示原子团具有下列含义： 
Q是NR5； 
X是氮； 
R1，R2独立地是氢、氟、氯或CF3； 
R5是氢、C1-C4烷基、(CO)R7、苯基或苄基； 
R7是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10； 
R8是C1-C4烷基； 
R9，R10独立地是氢或C1-C2烷基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C2烷基。 
按照最后这种实施方式，式(I)的含有X/Q的环总是哌嗪环。 
第二实施方案以式(Ib)化合物为代表
Figure G200780018172XD00101
其中： 
Q是CH2、CH-NR3R4或NR5； 
X是CH或氮； 
R1，R2独立地是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基； 
R3，R4独立地是氢或C1-C4烷基； 
R5是氢、C1-C4烷基、(CO)R7、SO2-C1-C4烷基、苯基或苄基； 
R7是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10； 
R8是C1-C4烷基； 
R9，R10独立地是氢或C1-C4烷基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C4烷基； 
排除下列化合物： 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺。 
相比于式(I)明显的是，在式(Ib)中，Y仅为价键，Z仅为CH；进一步的限制存在于其余原子团。 
优选地，在所述式(Ib)中，基团： 
Figure G200780018172XD00102
位于3-氧代-丙烯基结构部分的邻位或间位(也就是说，Y-原子团和3-氧代-丙烯基原子团连接在含有R1的环上，彼此为邻位或间位关 系)，其他原子团具有下列含义： 
Q是CH2或NR5； 
X是CH或氮； 
R1，R2独立地是氢、氟、氯或CF3； 
R5是氢、C1-C4烷基、(CO)R7、苯基或苄基； 
R7是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10； 
R8是C1-C4烷基； 
R9，R10独立地是氢或C1-C2烷基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C2烷基。 
第三实施方案以式(Ic)化合物为代表 
Figure G200780018172XD00111
其中： 
Q是CH2、CH-NR3R4、NR5或氧； 
X是CH或氮； 
Y是价键、CH2、氧或NR6； 
R1，R2独立地是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基； 
R3，R4独立地是氢或C1-C4烷基； 
R5是氢、C1-C4烷基、(CO)R7、苯基或苄基； 
R6是氢或C1-C4烷基； 
R7是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10； 
R8是C1-C4烷基； 
R9，R10独立地是氢或C1-C4烷基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C4烷基；
其条件是当X是氮时，Y不能是氧或NR6。 
相比于式(I)明显的是，在式(Ic)中，Z仅为氮；进一步的限制存在于其余原子团。 
优选地，在所述式(Ic)内，所示原子团具有下列含义： 
Q是CH2、NR5或氧； 
X是CH或氮； 
Y是价键或CH2； 
R1，R2独立地是氢、氟、氯或CF3； 
R5是氢、C1-C2烷基、(CO)R7、苯基或苄基； 
R7是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、OR8或NR9R10； 
R8是C1-C4烷基； 
R9，R10独立地是氢或C1-C2烷基； 
R11，R12独立地是氢或C1-C2烷基。 
所有所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物都具备HDAC抑制活性。确切而言，如实验一节所示，式(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物惊人地显示显著更高的HDAC抑制活性和更高的代谢失活作用抗性。 
优选的属于式(I)和(Ia)的化合物如下： 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例7) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例9) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例23) 
(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺；(实施例26) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例27) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧 代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例29) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例30) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例31) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例32) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例34) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例35) 
优选的属于式(I)和(Ib)的化合物如下： 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺(实施例1) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例2) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例3) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例4) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例10) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例12) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例13) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例14) 
(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}- 丙烯酰胺；(实施例15) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例16) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例17) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例18) 
4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺；(实施例19) 
4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸酰胺；(实施例20) 
4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪羧酸乙基酯；(实施例21) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-氧代-3-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；(实施例24) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例25) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例46) 
(E)-3-(4-{(E)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺(实施例51) 
优选的属于式(I)和(Ic)的化合物如下： 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(实施例11) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(实施例36) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(实施例37) 
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶 -2-基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例38) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(实施例39) 
(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺；(实施例40) 
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例41) 
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例42) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(实施例43) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(实施例44) 
(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺；(实施例45) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(实施例47) 
(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺；(实施例48) 
(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺；(实施例49) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺(实施例50) 
(E)-3-(5-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺(实施例52) 
(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺(实施例53)。 
进一步优选的属于式(I)的化合物如下： 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基-氨基)-苯基]-3-氧代- 丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺(实施例5) 
(E)-N-羟基-3-[4-(E)-3-{4-[N-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯基}-3-氧代-丙烯基)-苯基]-丙烯酰胺(实施例6) 
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺(实施例22)。 
本发明还包括制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的方法。这些化合物可以如下合成：将式(II)化合物 
Figure G200780018172XD00161
其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R11、R12具有上述含义，用被保护的羟基胺例如O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(NH2OTHP)处理，继之以脱保护步骤，得到相应的羟基胺：。 
式(II)化合物与被保护的羟基胺的反应可以如下进行：使用缩合剂，例如EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，在适合的碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或DMF)中进行。一般而言，可以向反应混合物加入缩合反应活化剂，例如HOBT(1-羟基苯并三唑)或HOAT(1-羟基-7-氮杂-苯并三唑)。反应可以在室温下进行约2至12小时。羟基胺的脱保护在四氢吡喃基的情况下可以借助已知方法实现，例如使用HCl，在质子惰性溶剂(例如THF、乙醚或二氧杂环己烷)中进行。 
式(II)化合物可以如下合成：将式(III)化合物
Figure G200780018172XD00171
其中R2和Z具有上述含义，用式(IV)化合物处理， 
Figure G200780018172XD00172
其中Q、X、Y、R1、R11、R12具有上述含义。 
式(II)化合物，其中Q是NCOR7(其中R7是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基或OR8，其中R8定义同上)，也可以如下合成：将式(V)化合物 
Figure G200780018172XD00173
(其中X、Y、R1、R2、R11、R12和Z具有上述含义，W1是NH)用式(VI)的R7COA化合物处理，其中R7是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基或OR8(其中R8定义同上)，A是卤素或者O-EWG基团，其中EWG表示吸电子基团，例如对-甲苯磺酰基或甲磺酰基，或者苯并三唑，如果R7CO是甲酰基的话。 
式(II)化合物，其中Q等于NR5，其中R5等于C1-C6烷基或苄基， 也可以如下合成：将式(V)化合物用式(VII)的R5A化合物或式(VIII)的R13CHO化合物处理，其中R5是C1-C6烷基或苄基，该苄基可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代-C1-C6烷氧基的取代基取代，A是卤素或者O-EWG基团，其中EWG表示吸电子基团，例如对-甲苯磺酰基或甲磺酰基，R13是C1-C5烷基或苯基，该苯基可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代-C1-C6烷氧基的取代基取代。 
为了得到式(II)化合物，其中Q等于NCONR9R10，其中R9具有上述含义，R10是氢，将式(V)化合物用式(IX)的R9N＝C＝O化合物处理，其中R9具有上述含义；另外，为了得到式(II)化合物，其中Q等于NCONR9R10，其中R9具有上述含义，R10不同于氢，将式(V)化合物先用式(IX)化合物处理，再用式(X)的R10A化合物处理，其中R10具有上述含义，A是卤素或者O-EWG基团，其中EWG表示吸电子基团，例如对-甲苯磺酰基或甲磺酰基。 
式(II)化合物，其中Q是CH-NR3R4，其中R3和R4具有上述含义，也可以如下合成：将式(XI)化合物 
Figure G200780018172XD00181
其中X、Y、R1、R2、R11、R12和Z具有上述含义，W2是CO，用化合物HNR3R4处理，其中R3和R4具有上述含义。 
式(III)化合物与其中Q不同于N(CO)R7的式(IV)化合物之间的反应可以如下进行：在无机碱的存在下，在质子溶剂例如水、甲醇或乙醇中，在0℃与25℃之间的温度下，反应时间在约2与36小时之间。 
式(V)化合物与式(VI)化合物之间的反应可以如下进行：在适合的 碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在约0℃与室温之间的温度下。 
式(V)化合物与式(VII)化合物之间的反应是烷基化过程，可以如下进行：在适合的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚)中，在适合的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)的存在下，在约0℃与50℃之间的温度下。优选的卤素是溴或碘。 
式(V)化合物与式(VIII)化合物之间和式(XI)化合物与HNR3R4之间的反应是还原性氨基化过程，可以如下进行：优选地在氮气氛下，在适合的有机溶剂(例如甲醇、乙醇或四氢呋喃)中，在约0与70℃之间的温度下，在还原剂例如NaBH4、Na(CH3CO2)3BH或NaBH3CN的存在下。如果必要的话，可以加入四异丙醇钛或分子筛以促进反应。 
式(V)化合物与式(IX)化合物之间的反应可以如下进行：在适合的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚)中，在约0℃与室温之间的温度下。 
式(V)化合物与式(IX)化合物和式(X)化合物的反应产物的烷基化可以如下进行：在适合的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚)中，在约0℃与50℃之间的温度下。优选的卤素是溴或碘。 
式(V)化合物和式(XI)化合物可以按照与前文关于式(III)化合物与式(IV)化合物之间的反应所述相似的方法加以制备，从式(III)化合物和式(XII)或式(XIII)化合物开始。 
Figure G200780018172XD00191
其中W1、W2、X、Y、R1、R11、R12具有上述含义。 
式(III)化合物是商业产品或者可以如下合成：按照Heck反应，将 式(XIV)化合物 
(其中Z和R2具有上述含义，B是卤素，特别是溴或碘)用丙烯酸叔丁酯处理。反应条件描述在例如Larhed和Hallberg的著作中(Larhed，M.；Hallberg，A.“Handbook of Organopalladium Chemistryfor Organic Synthesis”，Negishi，E.，Ed.；Wiley-Interscience，2002)。反应可以如下进行：在适合的有机溶剂(例如DMF)中，在钯盐(例如乙酸钯)、有机或无机碱(例如三乙胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]-辛烷、钠或钾的碳酸盐)和膦配体衍生物(例如三苯膦)的存在下，在室温与约140℃之间的温度下。 
另外，式(III)化合物，其中Z是氮，可以如下合成：将式(XV)化合物 
Figure G200780018172XD00202
其中R2具有上述含义，用二乙基膦酰乙酸叔丁酯处理如下，在无机碱例如NaH的存在下，在质子惰性溶剂例如四氢呋喃中，在约0℃与室温之间的温度下。叔丁基的脱保护可以借助已知方法实现。 
式(XV)化合物可以如下合成：将式(XVI)化合物 
Figure G200780018172XD00203
其中B和R2具有上述含义，先用烷基锂例如正丁基锂处理，再用DMF处理如下，在质子惰性溶剂中(例如THF)，在约-78℃与室温之间的温度下，时间在1到3小时之间。 
式(IV)化合物是已知产品或者可以如下得到：将式(XVII)化合物 
Figure G200780018172XD00211
其中Q、X、Y、R1、R11、R12具有上述含义，其条件是Q不同于N(CO)R7，用甲基溴化镁处理。 
式(IV)化合物也可以如下合成：将式(XVIII)化合物 
其中Q、X、Y、R1、R11、R12具有上述含义，在路易斯酸(AlCl3)的存在下用乙酰氯处理。 
式(IV)化合物，其中Q等于NCOR7，其中R7是氢、C1-C6烷基、苯基、苄基或OR8，其中R8定义同上，也可以如下合成：将式(XII)化合物用式(VI)R7COA化合物处理，其中R7是C1-C6烷基、苯基、苄基或OR8，A是卤素或者O-EWG基团，其中EWG表示吸电子基团，例如对-甲苯磺酰基或甲磺酰基，或者苯并三唑，如果R7CO是甲酰基的话。
式(IV)化合物，其中Q是NR5，其中R5等于C1-C6烷基或苄基，也可以如下合成：将式(XII)化合物用式(VII)化合物处理。 
式(IV)化合物，其中Q是CHNR3R4，其中R3和R4具有上述含义，也可以如下合成：将式(XIII)化合物用化合物HNR3R4处理，其中R3和R4具有上述含义。 
式(XVII)化合物与甲基溴化镁之间的反应可以如下进行：在惰性气氛下，在适合的有机溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中，在约0℃与所选溶剂沸点之间的温度下。 
式(XVIII)化合物与乙酰氯之间的反应可以如下进行：在化学计算量的路易斯酸(例如AlCl3)的存在下，在惰性气氛下，在适合的有机溶剂(例如二氯甲烷或己烷)中，在约0℃到所选溶剂沸点之间的温度下。 
式(XII)化合物与式(VI)化合物或与式(VII)化合物之间的反应可以如下进行：反应条件与上述式(V)化合物与上述式(VI)或(VII)化合物之间的反应相同。 
式(XIII)化合物与HNR3R4之间的反应可以如下进行：反应条件与上述式(XI)化合物与HNR3R4之间的反应相同。 
式(XVII)化合物是已知产品，或者如果Y是价键，X是N，它们可以如下得到：将式(XIX)化合物 
Figure G200780018172XD00221
其中R1具有上述含义，F是氟原子，用式(XX)化合物处理： 
Figure G200780018172XD00222
其中R11、R12和Q具有上述含义。 
另外，为了得到式(XVII)化合物，其中Y是CH2，X是N，将式(XXI)化合物 
Figure G200780018172XD00231
其中R1具有上述含义，B是氯、溴或碘原子，用式(XX)化合物处理。 
式(XIX)化合物与式(XX)化合物之间的反应可以如下进行：在碱(例如碳酸钾)的存在下，在适合的有机溶剂(例如DMSO)中，在约室温到150℃之间的温度下。 
式(XXI)化合物与式(XX)化合物之间的反应可以如下进行：反应条件与式(V)化合物与式(VII)化合物之间的反应相同。 
作为替代选择，式(IV)化合物，其中Y是CH2，X是CH，可以如下得到：将式(XXII)化合物用甲基溴化镁处理，然后用氢还原之，使用Pd/C作为催化剂。 
Figure G200780018172XD00232
其中R1、R11、R12和Q是如上定义的，X是C。 
式(XXII)化合物可以如下得到：将式(XXI)化合物用亚磷酸三乙酯处理，然后用式(XXIII)化合物处理：
Figure G200780018172XD00241
其中R11、R12和Q是如上定义的。 
式(XXII)化合物与甲基溴化镁之间的反应可以如下进行：在惰性气氛中，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在从室温到溶剂沸点的温度下。氢化作用可以如下进行：在适当的有机溶剂例如一种醇中，在催化剂例如Pd/C的存在下，在从大气压到100巴的压力下。 
式(XXI)化合物与亚磷酸三乙酯之间的反应可以如下进行：在适当的溶剂例如THF中，在从室温到溶剂沸点的温度下。随后与式(XXIII)化合物的Horner-Emmons反应可以如下进行：在适当的溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，使用适当的碱，例如NaH或BuLi，在惰性气氛下。 
作为替代选择，式(IV)化合物，其中Y等于氧，可以如下得到：将式(XXIV)化合物 
Figure G200780018172XD00242
其中R1是如上定义的，用式(XXV)化合物处理如下， 
Figure G200780018172XD00243
其中R11、R12和Q是如上定义的，在PPh3和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，在适合的溶剂例如THF或甲苯中，在从0℃到溶剂沸点的 温度下。 
作为替代选择，式(II)化合物，其中Q、Z、R2、R11、R12是如上定义的，R1是氢，X是CH2，Y是NH，可以如下制备，将式(XXVI)化合物 
Figure G200780018172XD00251
其中R2和z是如上定义的，用式(XX)化合物处理如下， 
Figure G200780018172XD00252
其中R11、R12和Q是如上定义的，在催化剂例如Pd2(dba)3的存在下，在适当的溶剂例如甲苯中，在从室温到溶剂沸点的温度下。 
作为替代选择，遵循上述工艺通过脱保护THP结构部分生成式(I)化合物的式(XXVII)化合物 
Figure G200780018172XD00253
其中Q、Z、R1、R2、R11和R12是如上定义的，并且当Y＝CH2和X＝N时，可以如下得到：将式(XXVIII)化合物
Figure G200780018172XD00261
其中Z、R1、R2和B是如上定义的，用式(XX)化合物处理如下，遵循关于式(XXI)与(XX)化合物之间的反应所述实验工艺。 
HNR3R4和式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)和(XXVIII)化合物是已知产品或者可以用已知方法从已知化合物开始得到。 
如果保护本发明化合物和/或其中间体的化学基团应当变得必要，在进行上述反应之一之前，所述化学基团可以按照已知方法被保护和脱保护。保护/脱保护步骤的参考文献可以参见例如Greene和Wuts的著作(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons Inc.，1991)或者Kocienski的著作(Kocienski，P.J.“Protecting Groups”，George Thieme Verlag，1994)。 
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的成盐和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物游离形式的制备可以借助已知的常规方法进行。 
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物对组蛋白去乙酰化酶具有抑制作用，因此可用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的疾病。 
本发明因此提供用在疗法中的如前文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物，特别是用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的疾病。 
本发明还包括一种或多种如前文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物在药物制备中的用途，该药物用于预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的疾病。 
本发明还包括预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的疾病的方法，其特征在于对有此需要的患者给予药理学上有用量的一种或多种如前文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物。
上述用途和方法也包括附加治疗剂的共同给药的可能性，同时或者延迟于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的给药。 
治疗所针对的与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的疾病特别地是肿瘤类型疾病：例如白血病和骨髓样与淋巴样淋巴瘤，脊髓发育不良综合征，多发性骨髓瘤，乳房肿瘤，肺肿瘤和胸膜间皮瘤，皮肤肿瘤，包括基底细胞癌症(基底细胞癌)，黑素瘤，骨肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，成神经细胞瘤，成胶质细胞瘤，脑肿瘤，睾丸与卵巢肿瘤，子宫内膜与前列腺肿瘤，甲状腺癌，结直肠肿瘤，胃肿瘤和胃肠腺癌，肝癌，胰腺癌，肾肿瘤，畸胎癌和胚胎癌。 
与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的非肿瘤型疾病例如有亨廷顿氏病，由三倍扩张导致的疾病，变性疾病，局部缺血，氧化性应激反应，神经系统的炎性应答，癫痫，由蛋白质聚集物导致的疾病，HIV感染，疟疾，利什曼病，原生动物、真菌、植物毒性剂、病毒和寄生虫感染，自体免疫疾病，慢性抗宿主免疫反应，心肥大和心代偿失调，皮肤的纤维化疾病，纤维化，脊柱和延髓肌肉萎缩，双相性精神障碍，精神疾患，疲劳X综合征，关节炎，肾疾病，牛皮癣，肠与结肠疾病，β地中海贫血，呼吸疾病，Rubinstein-Taybi综合征。 
在上述用途和方法中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的剂量可以因患者类型与条件、疾病严重性的程度、所选择的给药途径和每日给药的次数等而异。作为一种指示，给药剂量范围可以在0.001与1000mg/kg/天之间。 
本发明还包括药物组合物，其特征在于含有一种或多种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)活性成分以及药学上可接受的赋形剂和稀释剂。 
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物也可以与附加的抗肿瘤剂和分化剂联合使用，非排除性实例有视黄酸，通过单独给药或者在同一药物制剂中包括两种活性成分。 
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物可以按照已知方法进行药物配制。可以在治疗要求的基础上选择药物组合物。这类组合物是通过掺合制备的，适合于口服或肠胃外给药，给药剂型可以是片剂、胶囊剂、口 服制备物、粉剂、颗粒剂、丸剂、可注射或可输注的液体溶液、悬液或栓剂。 
口服给药用片剂和胶囊剂在正常情况下是以单元剂型存在，含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、洗涤剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。片剂可以用本领域熟知的方法包衣。 
适合的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其他相似的试剂。适合的崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟乙酸钠淀粉。适合的润滑剂例如包括硬脂酸镁。适合的湿润剂包括月桂基硫酸钠。 
这些口服固体组合物可以借助常规的掺合、填充或压片方法制备。掺合操作可以重复，以分布活性成分遍及含有大量填充剂的组合物。这类操作是常规的。 
口服液体制备物可以是例如水性或油性悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以呈现干燥产品，在使用前用水或适合的媒介再生。这类液体制备物可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介(其可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯，例如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如甲基或丙基的对-羟基苯甲酸酯或山梨酸，如果需要的话还有常规的矫味或着色剂。 
口服制剂还包括常规的缓释制剂，例如肠溶衣的片剂或颗粒剂。 
就肠胃外给药而言，可以制备流体单元剂量，含有化合物和无菌的媒介。化合物可以被悬浮或溶解，这依赖于媒介和浓度。肠胃外溶液在正常情况下是如下制备的，将化合物溶于媒介，过滤灭菌，然后填充适合的小瓶或安瓿，再密封。有利地，在媒介中还可以溶解有助剂，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为了增加稳定性，可以在填充小瓶之后冻干组合物，在真空中除去水。肠胃外悬液是以基本上相同的方式制备的，除了可以将化合物悬浮而非溶解在媒介中，在悬浮 在无菌媒介中之前暴露于环氧乙烷灭菌。有利地，在组合物中可以包括表面活性剂或湿润剂，以促进本发明化合物的均匀分布。 
另一种给予本发明化合物的手段和局部治疗有关。局部制剂可以含有例如软膏、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、糊剂和/或可以含有脂质体、胶团和/或微球。软膏的实例包括油性软膏，例如植物油、动物脂肪、半固体烃，可乳化的软膏，例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂、亲水性矿脂、鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸，水溶性软膏，含有各种分子量的聚乙二醇。关于制剂的参考文献参见Remington的著作(“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”，LippincottWilliams & Willcins，2000)。霜剂被称为制剂专家，是粘性液体或半固体乳剂，含有油相、乳化剂和水相。油相一般含有矿脂和一种醇，例如鲸蜡或硬脂醇。霜剂中的乳化剂选自非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。单相凝胶含有均匀分布在液体中的有机分子，它一般是水性的，但是它们也优选地含有一种醇和可选的一种油。优选的胶凝剂是交联丙烯酸聚合物(例如carbomer型聚合物，例如羧聚亚烷基，它们的商标为CarbopolTM)。亲水性聚合物也是优选的，例如聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐和甲基纤维素；树胶，例如黄原胶和黄蓍胶；藻酸钠；和明胶。为了凝胶的制备，可以加入分散剂，例如醇或甘油。通过微细的切割和/或混合，可以使胶凝剂分散开来。 
进一步给予本发明化合物的方法和透皮递送有关。典型的透皮制剂包含常规的水性和非水性载体，例如霜剂、油类、洗剂或糊剂，或者可以是膜或药贴的形式。一种制剂提供了本发明化合物被分散在黏附于皮肤的压力敏感性药贴内。这种制剂使化合物能够从药贴通过皮肤扩散至患者。就药物通过皮肤的恒定释放而言，可以使用天然橡胶和硅作为压力敏感性粘合剂。 
正如普遍的实际情况，组合物在正常情况下伴有关于如何在有关治疗中使用的书面或印刷说明书。
以下借助下列非限制性实施例描述本发明。 
实验部分 
1.化学合成
方法 
除非另有指示，所有起始的试剂都是可商购的，无需进一步纯化即可使用。具体而言，在实验方法的说明中可以使用下列所写。 
  
g(克) NMR(核磁共振)
mg(毫克) 1H(质子)
ml(毫升) MHz(兆赫兹)
M(摩尔浓度) Hz(赫兹)
μl(微升) LC-MS(液相色谱-质谱)
mmol(毫摩尔) rt(保留时间以分钟计)
THF(四氢呋喃) TEA(三乙胺)
EtOAc(乙酸乙酯) NH2OTHP(O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺)
MeOH(甲醇) HOBT(1-羟基苯并三唑)
EtOH(乙醇) AcOH(乙酸)
DCM(二氯甲烷) Pd(OAc)2(乙酸钯)
DMF(二甲基甲酰胺) DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)
EDC(1-3(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐) BOC(叔丁氧羰基)
Et2O(乙醚) n-BuLi(正丁基锂)
除非另有指示，所有温度均以℃(摄氏度)表示。 
利用Brucker 300MHz获取1H-NMR光谱。化学位移以百万分之份数表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)表示，分裂模式描述为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)， bs(宽的单峰)。 
按照下列方法进行LC-MS分析： 
方法A：Waters Acquity UPLC，Micromass ZQ single quadruple(Waters).Atlantis dC18柱(100 x 2，1mm x 3μm)； 
流速：0.3ml/min分流比MS:废液/1:4； 
移动相：A相＝H2O/CH3CN(95/5，v/v)+0.1％TFA；B相＝H2O/CH3CN(5/95，v/v)+0.1％TFA.0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-7min(A：0％，B：100％)，7-8min(A：0％，B：100％)，8-8.10min(A：95％，B：5％)，8.10-9.50min(A：95％，B：5％)；UV波长254nm或BPI；注射体积：5μl 
方法B：Waters Acq uity UPLC，Micromass ZQ single quadruple(Waters).Acquity UPLC-BEH C18柱(50 x 2.1mm x 1.7μm)； 
流速：0.4ml/min分流比MS:废液/1:4； 
移动相：A相＝H2O/CH3CN(95/5，v/v)+0.1％TFA；B相＝H2O/CH3CN(5/95，v/v)+0.1％TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，0.25-4.0min(A：0％，B：100％)，4.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5-5.10min(A：98％，B：2％)，5.10-6min(A：98％，B：2％)；UV波长254nm或BPI；注射体积：5μl 
方法C：Waters Acquity UPLC，Micromass ZQ Single quadrupole(Waters).柱Acquity UPLC-BEH C18(50 x 2.1mm，1.7μm)； 
流速：0.6ml/min分流比MS:废液/1:4； 
移动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，0.25-3.30min(A：0％，B：100％)，3.30-4.00min(A：0％，B：100％)，4.00-4.10min(A：98％，B：2％)；4.10-5.00min(A：98％，B：2％)UV检测波长254nm或BPI；注射体积：5μl 
方法D：Waters Acquity UPLC，Micromass ZQ Single quadrupole(Waters).柱Ascentis(100 x 2.1mm，3μm)； 
流速：0.3ml/min分流比MS:废液/1:4；
移动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-7min(A：0％，B：100％)，7.00-8.00min(A：0％，B：100％)，8.00-8.10min(A：95％，B：5％)；8.10-9.50min(A：95％，B：5％)UV检测波长254nm或BPI；注射体积：5μl 
方法E：Waters Acquity UPLC，Micromass ZQ Single quadrupole(Waters.柱Acquity UPLC-BEH C18(50 x 2.1mm，1.7μm)； 
流速：0.6ml/min分流比MS:废液/1:4； 
移动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A：98％，B：2％)，0.5-6min(A：0％，B：100％)，6.00-7.00min(A：0％，B：100％)，7.00-7.10min(A：98％，B：2％)；7.10-8.50min(A：98％，B：2％)UV检测波长254nm或BPI；注射体积：5μl 
方法F：Waters Acquity UPLC，Micromass ZQ Single quadrupole(Waters).柱Acquity UPLC-BEH C18(50 x 2.1mm，1.7μm)； 
流速：0.6ml/min分流比MS:废液/1:4； 
移动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A：95％，B：5％)，0.25-3.30min(A：0％，B：100％)，3.30-4.00min(A：0％，B：100％)，4.00-4.10min(A：95％，B：5％)；4.10-5.00min(A：95％，B：5％)UV检测波长254nm或BPI；注射体积：5μl 
利用ESI方式获取全部质谱。 
借助0.2mm Merck硅胶平板(60F-254)薄层色谱(TLC)监测大多数反应，用UV光(254nm)可视化。色谱柱包装有Merck硅胶60(0.04-0.063mm)。 
实施例1：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺
步骤A 
将2-氟苄腈(2.28g，18.84mmol)、1-甲基哌嗪(3.14ml，28.26mmol)与微细研磨的K2CO3(3.19g，23mmol)在DMSO(50ml)中的混合物加热至120℃达24小时。然后将混合物用H2O稀释，用AcOEt萃取两次。汇集有机相，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3 97:3:0.3)，将所得产物溶于DCM，用HCI的Et2O溶液处理。 
滤出所得沉淀，用DCM洗涤，得到3.15g 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈盐酸盐。 
Y＝70％ 
步骤B 
将2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈盐酸盐(2.16g，9.1mmol)的H2O溶液用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将所得产物(1.77g，8.80mmol)溶于30ml甲苯，在氮气氛下加入到3M甲基溴化镁的乙醚溶液(8.79ml，26.38mmol)中。将所得悬液在回流下加热4小时。将反应冷却至0℃，用10％HCl酸化，然后在回流下加热1小时。分离两相，水相用AcOEt萃取，然后用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩至干。粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH398:2:0.2)，得到1.62g 1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。 
Y＝84％ 
步骤C 
将1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(542mg，2.48mmol)、4-甲酰基肉桂酸(438mg，2.48mmol)与1.7M KOH(2.92ml)在H2O(5ml)与EtOH(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用 10％HCl酸化，通过布氏漏斗滤出所得黄色沉淀，得到0.93g(E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐。 
Y＝90％ 
步骤D 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐(250mg，0.608mmol)、NH2OTHP(85.4mg，0.73mmol)、EDC(232mg，1.22mol)、HOBT(164mg，1.22mmol)与TEA(253μl，1.82mmol)在THF(5ml)与DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。 
粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3 98:2:0.2)。将所得产物溶于DCM，用HCl的Et2O溶液处理1小时，得到黄色固体沉淀。然后通过布氏漏斗滤出固体，得到115mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐。 
Y＝44％ 
LC-MS：方法A，rt＝3.34；(ES+)MH+：392.2 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.90(bs，1H)；7.83(d，2H)；7.64(d，2H)；7.64-7.52(m，5H)；7.27(d，1H)；7.20(dd，1H)；6.56(d，1H)；3.50-3.13(m，6H)；2.89(bs，2H)；2.66(d，3H)。 
借助上述工艺得到表1中的化合物(步骤A-D，或者若中间体是可商购的则为步骤C-D)。
作为替代选择，实施例5化合物可以借助下列工艺制备： 
步骤A 
将1-(4-溴-苯基)-乙酮(1g，5.02mmol)、叔丁基4-甲酰基肉桂酸酯(1.16g，5.02mmol)、KOH(560mg，1.04mmol)在EtOH(20ml)与H2O(5ml)中的混合物在室温下搅拌4h。然后将混合物用水稀释，过滤所得沉淀，得到1.7g叔丁基(E)-3-{4-[(E)-3-(4-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酸酯，为黄色粉末。 
Y＝81％ 
步骤B 
将(±)BINAP(435mg，0.7mmol)与Pd2(dba)3(320mg，0.35mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在N2下加热至80℃达1h。然后将混合物冷却至室温，加入叔丁基(E)-3-{4-[(E)-3-(4-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酸酯(726mg，1.75mmol)、1-甲基-哌啶-4-基胺(0.200，1.75mmol)和NaOtBu(252mg，2.6mmol)。使反应在N2下回流过夜，然后过滤浆液(Celite)，在真空中蒸发有机滤液。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/AcOEt 1:1)。将所得产物溶于DCM(1ml)和TFA(1ml)，将溶液在室温下搅拌4h。在真空中除去溶剂，得到280mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸，为其三氟乙酸盐。 
Y＝32％ 
步骤C 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸三氟乙酸盐(126mg，0.25mmol)、HOBT(40mg，0.30mmol)、EDC(58mg，0.30mmol)、TEA(0.10ml，0.75mmol)与NH2OTHP(30mg，0.25mmol)在THF(5ml)与DMF(1ml)中的混合物 在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机萃取液经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将粗产物在CH3CN/MeOH 9:1中研制，过滤，得到褐色粉末，溶于DCM，用HCl/Et2O处理2h。滤出沉淀，得到65mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺，为其盐酸盐。 
Y＝60％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.29；(ES+)MH+：406.24 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(bs，1H)，10.22(s，1H)，7.99(m，2H)，7.90(d，1H)，7.87(m，2H)，7.56-7.70(m，3H)，7.48(d，1H)，6.70(m，2H)，6.56(d，1H)，3.56-3.69(m，1H)，3.36-3.53(m，2H)，2.92-3.33(m，2H)，2.74(d，3H)，2.00-2.19(m，2H)，1.67-1.94(m，2H)。 
实施例7：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00371
步骤A 
将1-甲基哌嗪(805μl，7.6mmol)加入到4-(溴甲基)苄腈(1g，5.1mmol)与TEA(1.4ml，10.2mmol)的DCM(15ml)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后将溶液用DCM稀释，用5％NaHCO3溶液洗涤，然后用H2O洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到0.73g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈，为白色固体。 
Y＝67％ 
步骤B 
将0.73g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苄腈(3.40mmol)溶于甲苯(13ml)，在氮气氛下加入到3M甲基溴化镁的乙醚溶液(3.4ml， 10.2mmol)中。将所得悬液在回流下加热4小时。将反应冷却至0℃，用10％HCI酸化，然后在回流下加热1小时。分离两相，水相用AcOEt冲洗，然后用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩至干，得到0.71g 1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-乙酮，为黄色的油。 
Y＝90％ 
步骤C 
将1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-乙酮(392mg，1.69mmol)、4-甲酰基肉桂酸(300mg，1.69mmol)与1.7M KOH(2.0ml，3.4mmol)在H2O(5ml)与EtOH(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。 
然后将混合物用10％HCl酸化，通过布氏漏斗滤出所得黄色沉淀，得到542mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸二盐酸盐。 
Y＝69％ 
步骤D 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸二盐酸盐(542mg，1.17mmol)、NH2OTHP(164mg，1.4mmol)、EDC(447mg，2.34mol)、HOBT(316mg，2.34mmol)与TEA(488μl，3.51mmol)在THF(5ml)与DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCI溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3 98:2:0.2)。将所得产物溶于DCM，用HCl的Et2O溶液处理1小时，得到黄色固体沉淀。然后通过布氏漏斗滤出固体，得到300mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺二盐酸盐。 
Y＝53％ 
LC-MS：方法A，rt＝3.02；(ES+)MH+：406.2 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.74(bs，1H)；10.12(bs，1H)；8.23(d， 2H)；7.99(d，1H)；7.94(d，2H)；7.86(d，2H)；7.77(d，1H)；7.65(d，2H)；7.49(d，1H)；6.59(d，1H)；4.45(d，2H)；3.70-3.17(m，8H)；2.81(s，3H)。 
遵循上述工艺得到表2中的化合物。 
表2 
实施例10：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺
Figure G200780018172XD00401
步骤A 
将4-苯基哌啶盐酸盐(1.23g，6.2mmol)、甲醛(36.5％H2O溶液，0.702ml，9.3mmol)、NaBH(OAc)3(2.63g，12.42mmol)与AcOH(0.71ml，12.42mmol)在DCM(30ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用5％NaHCO3溶液调节至碱性条件，用DCM萃取两次。汇集有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干。将残余物溶于DCM，用HCI的Et2O溶液处理，观察到白色固体沉淀。通过布氏漏斗滤出固体，得到1g 1-甲基-4-苯基哌啶盐酸盐，为白色固体。 
Y＝77％ 
步骤B 
将乙酰氯(0.634ml，8.92mmol)和AlCl3(991mg，7.43mmol)加入到1-甲基-4-苯基哌啶盐酸盐(786mg，3.7mmol)的DCM(16ml)溶液中。将所得混合物在氮气氛下加热至回流达5小时，在此期间加入更多的0.53ml乙酰氯和991mg AlCl3。然后将反应冷却至室温，缓慢用H2O淬灭。将混合物用5％K2CO3溶液调节至碱性条件，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3 98:2:0.2)。将所得油溶于DCM，用HCl的Et2O溶液处理，观察到白色固体沉淀。通过布氏漏斗滤出固体，得到873mg1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-乙酮盐酸盐，为白色固体。 
Y＝93％ 
步骤C 
将1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-乙酮盐酸盐(544mg，2.15mmol)、4-甲酰基肉桂酸叔丁基酯(500mg，2.15mmol)与1.7MKOH(3.8ml，6.46mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。在反应期间，观察到沉淀的生成。然后通过布氏漏斗滤出固体， 得到270mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸叔丁基酯，为黄色固体。 
Y＝29％ 
步骤D 
将2ml三氟乙酸加入到(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸叔丁基酯(270mg，0.63mmol)的10mlDCM溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。然后除去溶剂直至干燥，得到300mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸三氟乙酸盐，为黄色固体。 
Y＝98％ 
步骤E 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸三氟乙酸盐(310mg，0.634mmol)、NH2OTHP(89mg，0.76mmol)、EDC(242mg，1.268mmol)、HOBT(172mg，1.268mmol)与TEA(176μl，1.268mmol)在THF(5ml)与DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用水稀释，用AcOEt萃取。然后将有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3 98:2:0.2)。将所得产物溶于DCM，用HCl的Et2O溶液处理1小时，得到黄色固体沉淀。然后通过布氏漏斗滤出固体，经过制备型HPLC-MS纯化，得到20mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺三氟乙酸盐。 
Y＝6％ 
LC-MS：方法A，rt＝3.31；(ES+)MH+：391.2 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.78(bs，1H)；9.35(bs，1H)；9.06(s，1H)；8.15(d，2H)；7.96(d，1H)；7.92(d，2H)；7.74(d，1H)；7.66(d，2H)；7.50(d，1H)；7.45(d，2H)；6.57(d，1H)；3.55(m，2H)；3.09(m，2H)；2.93(m，1H)；2.84(s，3H)；2.15-1.76(m，4H)。
实施例11：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00421
步骤A 
将6-溴吡啶-3-甲醛(3.07g，16.5mmol)、对-甲苯磺酸(386mg，2.02mmol)与三甲基原甲酸酯(1.97ml，18mmol)的MeOH(80ml)溶液在室温下搅拌48小时。然后将混合物用5％NaHCO3溶液调节至碱性条件，用乙醚萃取两次。汇集有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到3.66g 2-溴-5-二甲氧基甲基-吡啶，为淡黄色油。 
Y＝95％ 
步骤B 
在-70℃N2气氛下，将2.5M BuLi的己烷溶液(7.6ml)滴加到2-溴-5-二甲氧基甲基-吡啶(3.66g，15.84mmol)的THF(60ml)溶液中。15分钟后，滴加DMF(1.82ml，23.5mmol)，将混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后达到室温。将反应用H2O稀释，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物经过快速色谱纯化(石油醚:AcOEt 7:3)，得到1.54g 5-二甲氧基甲基-吡啶-2-甲醛，为黄色的油。 
Y＝54％ 
步骤C 
在氮下，将5-二甲氧基甲基-吡啶-2-甲醛(1.54g，8.50mmol)的20mlTHF溶液滴加到叔丁基二乙基膦酰乙酸酯(2.36g，9.36mmol)与NaH(60％，442mg，11.06mmol)在THF(20ml)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后缓慢用H2O稀释，用乙醚萃取两次。汇集有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干。粗产物经过快速色谱纯化(石油醚:AcOEt 92:8)，得到1.76g(E)-3-(5-二甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯，为淡黄色油。
Y＝74％ 
步骤D 
将(E)-3-(5-二甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(1.76mg，6.30mmol)在THF(30ml)与1M HCl(25ml)中的混合物在室温下搅拌4小时，然后用5％NaHCO3溶液调节至碱性条件，用Et2O萃取两次。汇集有机相，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干，得到1.45g(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯，为白色固体。 
Y＝98％ 
步骤E 
将(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(261mg，1.12mmol)、1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(246mg，1.2mmol)与KOH(125mg，2.24mmol)在10ml EtOH中的混合物在室温下搅拌24小时，观察到沉淀的生成。然后通过布氏漏斗滤出固体，得到222mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯。 
Y＝45％ 
步骤F 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(222mg，0.513mmol)与三氟乙酸(2ml)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。在真空中蒸发溶剂至干，得到330mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐。 
Y＝>99％ 
步骤G 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐(330mg，0.54mmol)、NH2OTHP(78mg，0.67mmol)、EDC(155mg，0.81mmol)、HOBT(109mg，0.80mmol)与TEA(280μl，2mmol)在THF(5ml)与DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌72小时。然后将混合物用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相用 水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3 96:4:0.2)。将所得产物溶于DCM，用HCl的Et2O溶液处理1小时，得到深褐色固体沉淀。然后通过布氏漏斗滤出固体，用DCM洗涤，得到156mg(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺二盐酸盐。 
Y＝62％ 
LC-MS：方法B，rt＝1.36；(ES+)MH+：393.3 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.38(bs，1H)；9.09(d，1H)；8.52(dd，1H)；8.19-8.09(m，3H)；7.81(d，1H)；7.72(d，1H)；7.56(d，1H)；7.12(d，2H)；7.07(d，1H)；4.13(m，2H)；3.49(m，2H)；3.35(m，2H)；3.13(m，2H)；2.80(d，3H)。 
实施例12：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00441
步骤A 
在5℃下，将异丁醛(0.230ml，2.94mmol)和Na(CH3CO2)3BH(620mg，2.94mmol)加入到4-哌嗪子基-苯乙酮(500mg，2.45mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后在真空中浓缩混合物，用5％NaHCO3溶液调节至碱性条件，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。将粗产物在异丙醚中研磨，滤出，然后烘箱干燥，得到1-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。 
Y＝80％ 
步骤B 
将1-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(520mg，2mmol)、4-甲酰 基肉桂酸(360mg，2mmol)与1.7M KOH(2.5ml)在EtOH(10ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。滤出产物，烘箱干燥，得到450mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸，为钾盐。 
Y＝50％ 
步骤C 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸钾盐(450mg，1mmol)、NH2OTHP(117mg，1mmol)、EDC(230mg，1.2mmol)、HOBT(160mg，1.2mmol)与TEA(0.420ml，3mmol)在THF(5ml)与DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。粗产物经过快速色谱纯化(DCM:MeOH:NH3  98:2:0.2)。然后将产物溶于DCM，加入几滴HCl的乙醚溶液。将混合物在室温下搅拌12小时。然后过滤沉淀，在乙腈中研磨，得到300mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐。 
Y＝64％ 
LC-MS：方法B，rt＝2.24；(ES+)MH+：434.5 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.83(bs，1H)；10.49(bs，1H)；8.12(d，2H)；7.97(d，1H)；7.91(d，2H)；7.68(d，1H)；7.64(d，2H)；7.48(d，1H)；7.11(d，2H)；6.59(d，1H)；4.08(m，2H)；3.62-3.44(m，4H)；3.12(m，2H)；3.01(m，2H)；2.15(m，1H)；1.02(d，6H)。 
遵循上述方法得到表3中的化合物。
表3 
实施例15：(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00462
步骤A 
将4-哌嗪子基-苯乙酮(2g，9.8mmol)、4-甲酰基肉桂酸(1.72，9.8mmol)与1.7M KOH(10ml)在EtOH(20ml)与H2O(5ml)中的溶液在室温下搅拌12小时。然后向混合物加入10％HCl(30ml)，滤出沉淀， 在真空中干燥，得到3.8g(E)-3-{4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸，为盐酸盐。 
Y＝97％ 
步骤B 
将(E)-3-{4-[(E)-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐(550mg，1.38mmol)、BOC酸酐(361mg，1.65mmol)与三乙胺(0.390ml，2.8mmol)在1.4-二氧杂环己烷(5ml)与H2O(5ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。在真空中蒸发溶剂，在二异丙醚中研磨残余物。然后滤出固体，烘箱干燥，得到638mg 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羧基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪子基-1-羧酸叔丁基酯。 
Y＝定量。 
步骤C 
将4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羧基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪子基-1-羧酸叔丁基酯(460mg，1mmol)、NH2OTHP(117mg，1mmol)、EDC(230mg，1.2mmol)、HOBT(160mg，1.2mmol)与TEA(0.420ml，3mmol)在THF(5ml)与DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后将混合物用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。然后将粗产物溶于DCM，向该溶液加入几滴HCl的乙醚溶液。将混合物在室温下搅拌12小时，然后滤出所得沉淀，得到180mg(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐。 
Y＝43％ 
LC-MS：方法A，rt＝3.22；(ES+)MH+：378.1 
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.79(bs，1H)；9.23(s，2H)；8.11(d，2H)；7.97(d，1H)；7.91(d，2H)；7.68(d，1H)；7.64(d，2H)；7.49(d，1H)；7.10(d，2H)；6.57(d，1H)；3.63(m，4H)；3.23(m，4H)。 
制备例1：1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酮
Figure G200780018172XD00481
在0℃下，将偶氮二羧酸二乙酯(1.27g，7.35mmol)加入到被搅拌的1-(4-羟基-苯基)-乙酮(1g，7.35mmol)、1-甲基-哌啶-4-醇(845mg，7.35mmol)与PPh3(1.92g，7.35mmol)在THF(50ml)中的混合物中。将所得褐色溶液在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌4h。使混合物在水与AcOEt之间分配，有机相用1M HCl萃取。将水相用NH4OH调节至碱性条件，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化，得到351mg 1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酮。 
Y＝20％ 
制备例2：1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-乙酮 
Figure G200780018172XD00482
步骤A 
在N2下，将1-甲基-哌啶-4-酮(500mg，4.42mmol)溶于THF(10ml)，滴加到被搅拌的(4-氰基-苄基)-膦酸二乙基酯(1.12g，4.42mmol)与NaH(60％油分散体，212mg，5.30mmol)在THF(10ml)中的混合物中。将溶液在室温下搅拌2h，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2)。所收集的级分得到392mg 4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-苄腈，为黄色的油。 
Y＝42％ 
步骤B
在N2气氛下，将4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-苄腈(392mg，1.85mmol)的甲苯(5ml)溶液滴加到被搅拌的MeMgBr(3M Et2O溶液，1.85ml，5.54mmol)的甲苯(10ml)溶液中。将所得混合物加热至80℃达1h，然后用10％HCl处理，在室温下搅拌1h。分离各相，水层用AcOEt洗涤，然后用NH4OH调节至碱性条件。将所得浆液用AcOEt萃取，有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到401mg 1-[4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-苯基]-乙酮。 
Y＝94％ 
步骤C 
将1-[4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-苯基]-乙酮(401mg，1.75mmol)溶于EtOH(20ml)，向所得溶液加入5％Pd/C(40mg)。使混合物在40psiParr设备中氢化2h。然后过滤催化剂，在真空中除去溶剂。将残余物溶于DCM，用HCl/Et2O处理，直至达到pH1。在真空中除去溶剂，得到油，使其结晶。将固体在Et2O中研制，过滤，得到426mg 1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-乙酮，为其盐酸盐。 
Y＝91％ 
制备例3：1-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮 
Figure G200780018172XD00491
步骤A 
将4-氟-苄腈(1.12g，9.25mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基-哌嗪(1.58g，13.9mmol)与K2CO3(3.20g，23.12mmol)在DMSO(50ml)中的混合物在130℃下搅拌24h。然后使混合物在水与AcOEt之间分配，有机相用水洗涤两次。然后将有机层经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将残余物溶于Et2O，用HCl/Et2O处理，过滤所得沉淀，得到2.2g 4-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苄腈盐酸盐，为黄色粉末。 
Y＝94％ 
步骤B 
将4-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苄腈盐酸盐(1g，3.97mmol)溶于DCM(25ml)和TEA(1.1ml，7.94mmol)。向所得溶液加入NaBH3CN(374mg，5.96mmol)和CH2O(37％水溶液，0.446ml，5.96mmol)。将浆液在室温下搅拌过夜，然后加入更多的CH2O(0.297ml，3.97mmol)和NaBH3CN(249mg，3.97mmol)。将浆液在室温下搅拌4h，然后用5％NaHCO3调节至碱性条件，用DCM萃取两次。收集有机相，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将所得油溶于DCM，用HCl/Et2O处理。过滤沉淀，用二异丙醚洗涤，得到1g4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄腈盐酸盐。 
Y＝95％ 
步骤C 
在N2气氛下，将4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(506mg，2.21mmol)的甲苯(10ml)溶液滴加到被搅拌的MeMgBr(3M Et2O溶液，2.2ml，6.63mmol)的甲苯(10ml)溶液中。将所得混合物加热至80℃达4h，然后用10％HCl处理，加热至80℃达1h。分离各相，水层用AcOEt洗涤，然后用NH4OH调节至碱性条件。将所得浆液用AcOEt萃取，有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到481mg 1-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮，为黄色的油。 
Y＝88％ 
制备例4：1-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮
Figure G200780018172XD00511
步骤A 
将3-氯-5-氟-苄腈(1g，6.45mmol)、1-甲基-哌嗪(0.715ml，6.45mmol)与K2CO3(2.64g，19.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物在微波设备中加热至140℃达40min。过滤所得浆液，在真空中除去溶剂，得到1g 3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈。粗反应混合物无需任何进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B 
在N2下，将3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(1g，来自步骤A的粗混合物)的甲苯(5ml)溶液滴加到被搅拌的MeMgBr(3M Et2O溶液，4.25ml，12.7mmol)的甲苯(5ml)溶液中。将所得混合物加热至100℃达6h，然后冷却至0℃，用10％HCl处理。使混合物回流1h，然后在室温下搅拌12h。分离各相，水层用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗产物经过柱色谱纯化(洗脱剂：AcOEt/石油醚 9:1)，得到250mg 1-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮，为黄色的油。 
制备例5：甲磺酸4-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯 
Figure G200780018172XD00512
步骤A
将1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮(1g，6.67mmol)、4-甲酰基肉桂酸(1.17g，6.67mmol)与1.7M KOH(5.89ml)在EtOH(60ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得沉淀，用EtOH洗涤，得到1.39g(E)-3-{4-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酸，为其钾盐。 
Y＝60％ 
步骤B 
将(E)-3-{4-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酸钾盐(1.39g，4.01mmol)、EDC(1.53g，8.03mmol)、HOBT(1.08g，8.03mmol)、TEA(1.11ml，8.03mmol)、NH2OTHP(939mg，8.03mmol)在THF(20ml)与DMF(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将所得固体用二异丙醚研制，过滤，得到1.15g(E)-3-{4-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺。 
Y＝70％ 
步骤C 
将甲磺酰氯(388mg，3.39mmol)加入到被搅拌的(E)-3-{4-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(1.15g，2.82mmol)与TEA(1.18ml，8.46mmol)在DCM(20ml)与DMF(20ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入更多的甲磺酰氯(258mg，2.25mmol)和TEA(0.393ml，2.82mmol)。搅拌另外1h后，将溶液用水稀释，用5％NaHCO3调节至碱性条件。将所得浆液用AcOEt萃取，有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/AcOEt 1:1)，得到277mg标题化合物和423mg(E)-3-{4-[(E)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺。 
制备例6：1-((2R，6S)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure G200780018172XD00531
步骤A 
在0℃下，将BOC2O(1.05g，4.8mmol)的DCM(10ml)溶液滴加到被搅拌的(2R，6S)-2，6-二甲基-哌嗪(500mg，4.38mmol)与TEA(1.22ml，8.75mmol)的DCM(20ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌4h，蒸发溶剂，使残余物在水与Et2O之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0.1)，得到840mg(3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，为黄色的油。 
Y＝89％ 
步骤B 
将乙酰氯(0.216ml，3.04mmol)加入到被搅拌的(3S，5R)-3，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(500mg，2.34mmol)与TEA(0.49ml，3.51mmol)的DCM(20ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂，使残余物在Et2O与5％柠檬酸之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到545mg(3S，5R)-4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，为无色的油。 
Y＝90％ 
步骤C 
将(3S，5R)-4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(450mg，1.75mmol)溶于DCM(10ml)，用HCl/Et2O酸化。将混合物在室温下搅拌两天。过滤所得固体，得到190mg 1-((2R，6S)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐。将母液用HCl/Et2O处理4h，过滤所得固体，得到另外43mg标题化合物，为盐酸盐。 
Y＝69％ 
制备例7：甲磺酸3-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰 基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯 
Figure G200780018172XD00541
步骤A 
将3-乙酰基-苯甲醛(850mg，5.74mmol)与NaBH(OAc)3(2.44g，11.48mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在80℃下搅拌4h。将所得溶液用2N NaOH调节至碱性条件，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到850mg 1-(3-羟基甲基-苯基)-乙酮的粗混合物，为淡黄色油。 
步骤B 
将1-(3-羟基甲基-苯基)-乙酮(810mg)、4-甲酰基肉桂酸(950mg，5.4mmol)与1.7M KOH(6.4ml)在EtOH(40ml)中的混合物在室温下搅拌18h。过滤所得沉淀，用EtOH洗涤，得到1.25g(E)-3-{4-[(E)-3-(3-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酸，为其钾盐。 
步骤C 
将(E)-3-{4-[(E)-3-(3-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酸钾盐(1.25g，3.6mmol)、EDC(828mg，4.32mmol)、HOBT(584mg，4.32mmol)、TEA(1.0ml，7.2mmol)、NH2OTHP(421mg，3.60mmol)在THF(20ml)与DMF(20ml)中的混合物在室温下搅拌12h，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/AcOEt 2:8)，得到1.2g(E)-3-{4-[(E)-3-(3-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺，为黄色粉末。 
Y＝81％ 
步骤D 
将甲磺酰氯(0.41ml，5.3mmol)加入到被搅拌的(E)-3-{4-[(E)-3-(3-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯 酰胺(1.08g，2.68mmol)与TEA(1.47ml，10.6mmol)在DCM(18ml)与DMF(12ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，然后用5％NaHCO3调节至碱性条件。将所得浆液用Et2O萃取，有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/AcOEt 1:1)，得到600mg标题化合物与(E)-3-{4-[(E)-3-(3-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物，为主要产物。 
制备例8：1-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮 
Figure G200780018172XD00551
步骤A 
向经过烘箱干燥的MW试管装入Pd2(dba)3(592mg，0.65mmol)、K3PO4(1.92g，9.06mmol)和(2′-二环己基磷烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺(127mg，0.32mmol)。将试管用N2净化和回填，然后加入1-(3-氯-苯基)-乙酮(1g，6.47mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基-哌嗪(886mg，7.76mmol)和DME(10ml)。将混合物在100℃MW设备中加热4h，然后加入更多的Pd2(dba)3(592mg，0.65mmol)和(2′-二环己基磷烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺(127mg，0.32mmol)。将反应混合物加热至100℃达另外10h，然后经过Celite垫滤出固体。将滤液用AcOEt稀释，用1M HCl萃取。将水相用NH4OH调节至碱性条件，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：AcOEt/MeOH 8:2)，得到226mg 1-[3-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。
Y＝15％ 
步骤B 
将1-[3-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(226mg，0.974mmol)、NaBH(OAc)3(309mg，1.46mmol)与CH2O(37％水溶液，0.087ml，1.17mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液用水稀释，用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过SCX药筒纯化(洗脱剂：MeOH，然后3％NH4OH的MeOH溶液)，得到188mg1-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。 
Y＝78％ 
制备例9：4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 
Figure G200780018172XD00561
将1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(513mg，2.51mmol)、BOC2O(820mg，3.76mmol)与TEA(0.698ml，5.02mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩所得溶液，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/AcOEt)，得到701mg 4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 
Y＝92％ 
制备例10：1-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮
Figure G200780018172XD00571
步骤A 
将5-氯-2-氟-苄腈(500mg，3.21mmol)、K2CO3(1.32g，9.64mmol)与1-甲基-哌嗪(482mg，4.81mmol)在DMSO(6.4ml)中的混合物在100℃下搅拌6h，然后在水与Et2O之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.1)，得到660mg 5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈。 
Y＝87％ 
步骤B 
在N2气氛下，将5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(660mg，2.80mmol)的无水甲苯(6ml)溶液滴加到被搅拌的MeMgBr溶液(3M Et2O溶液，2.8ml，8.42mmol)中。将所得混合物加热至80℃达4h，然后用10％HCl处理，直至达到pH1，用AcOEt萃取。分离各相，水层用Na2CO3调节至碱性条件，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到570mg 1-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮，为黄色粉末。 
Y＝81％ 
制备例11：1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮
Figure G200780018172XD00581
将2-乙酰基-苯甲醛(1g，6.75mmol)、N-甲基哌嗪(878mg，8.76mmol)与NaBH(OAc)3(2.14g，10.12mmol)在DCM(50ml)中的混合物在室温下搅拌1h，然后加入乙酸(526mg，8.76mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，用1M Na2CO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2)，得到1.06g 1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮。 
Y＝67％ 
制备例12：4-(4-乙酰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 
Figure G200780018172XD00582
步骤A 
将甲磺酰氯(0.335ml，5.05mmol)滴加到被搅拌的1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮(500mg，3.37mmol)与TEA(0.928ml，6.74mmol)的DCM(25ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中除去溶剂。使残余物在水与Et2O之间分配，将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到580mg 1-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-乙酮与1-(4-氯甲基-苯基)-乙酮的1:1混合物，无需进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B 
将N-Boc哌嗪(485mg，2.61mmol)加入到被搅拌的1-(4-甲磺酰基 甲基-苯基)-乙酮、1-(4-氯甲基-苯基)-乙酮(步骤A所得，580mg)与TEA(0.522ml，3.75mmol)在CH3CN(5ml)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入更多的TEA(0.250ml，1.80mmol)和N-Boc哌嗪(100mg，0.53mmol)。4h后，使溶液在水与AcOEt之间分配，将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/AcOEt 7:3至6:4)，得到700mg 4-(4-乙酰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 
制备例13：1-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮 
Figure G200780018172XD00591
步骤A 
将2-氯-5-氟-苄腈(1g，6.43mmol)、K2CO3(2.66g，19.3mmol)与1-甲基-哌嗪(1.02g，10.26mmol)在DMSO(14ml)中的混合物在100℃下搅拌过夜，然后加入更多的1-甲基-哌嗪(1.02g，10.26mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后在水与Et2O之间分配。将有机相用1M HCl萃取，水层用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到1g 2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈。 
Y＝66％ 
步骤B 
在N2气氛下，将2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈(1g，4.24mmol)的无水甲苯(12ml)溶液滴加到被搅拌的MeMgBr(3M Et2O溶液，4.24ml，12.73mmol)的无水甲苯(8ml)溶液中。将混合物加热至80℃达4h，然后用10％HCl酸化。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后分 离。将水相用NH4OH调节至碱性条件，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到1.02g 1-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。 
Y＝94％ 
制备例14：1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮 
Figure G200780018172XD00601
步骤A 
将3-甲酰基-苄腈(1.5g，11.45mmol)、N-甲基哌嗪(1.49g，14.9mmol)与NaBH(OAc)3(3.63g，17.18mmol)在DCM(75ml)与CH3COOH(0.851ml，14.9mmol)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，用1M Na2CO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.5)，得到1.7g 3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄腈。 
Y＝70％ 
步骤B 
在0℃N2气氛下，将3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄腈(1.7g，7.91mmol)的无水甲苯(20ml)溶液滴加到被搅拌的MeMgBr溶液(3MEt2O溶液，7.91ml，23.72mmol)中。将混合物加热至80℃达6h，然后保持在室温下过夜。将所得浆液用10％HCl和冰处理1h，然后用1MNaOH调节至碱性条件，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH从97:3:0.1至95:5:0.2)，得到1.69g 1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮。
Y＝92％ 
实施例16：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00611
步骤A 
将苯甲酰氯(0.341ml，2.94mmol)滴加到被搅拌的1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(500mg，2.45mmol)与TEA(0.681ml，4.9mmol)在DCM(25ml)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，用水、NaHCO3(5％H2O溶液)、最后用柠檬酸(20％H2O溶液)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将所得固体用二异丙醚研制，过滤，得到687mg 1-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。 
Y＝91％ 
步骤B 
将1-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(500mg，1.62mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3ml)，加入到被搅拌的4-甲酰基肉桂酸(286mg，1.62mmol)与1.7M KOH(1.9ml)在EtOH(5ml)与水(5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至40℃达4h。然后将反应用10％HCl淬灭，过滤所得沉淀，用EtOH洗涤。在真空中干燥所得绿色固体，得到240mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸，为其盐酸盐。 
Y＝30％ 
步骤C 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐(200mg，0.398mmol)、HOBT(107.4mg， 0.796mmol)、EDC(152mg，0.796mmol)、TEA(0.111ml，0.796mmol)与NH2OTHP(56mg，0.477mmol)在THF(5ml)与DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH 98:2)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理2h。过滤沉淀，得到115mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基丙烯酰胺，为其盐酸盐。 
收率＝56％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.94；(ES+)MH+：482.1 
′1H NMR(DMSO-d6，+TFA)δ(ppm)：8.08(d，2H)，7.95(d，1H)，7.90(d，2H)，7.66(d，1H)，7.63(d，2H)，7.33-7.57(m，6H)，7.04(d，2H)，6.59(d，1H)，3.41-3.72(m，8H)。 
实施例17：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00621
步骤A 
将1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(遵循实施例16步骤A所述工艺制备，533mg，2.16mmol)、4-甲酰基肉桂酸(381mg，2.16mmol)与1.7M KOH(2.54ml)在EtOH(15ml)与水(3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得沉淀，得到260mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸，为其钾盐。将母液用10％HCl酸化，过滤所得绿色沉淀，得到240mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐。钾盐与盐酸盐二者的混合物无需任何进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸(钾盐与盐酸盐的混合物，200mg)溶于THF(5ml)、DMF(5ml)和TEA(0.126ml，0.908mmol)，然后向所得溶液加入HOBT(122mg，0.908mmol)、EDC(173mg，0.908mmol)和NH2OTHP(63.7mg，0.545mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 96:4:0.2)。将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。过滤沉淀，从H2O/CH3CN/DMSO中结晶，得到20mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐。 
LC-MS：方法E，rt＝1.54；(ES+)MH+：420.2 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.77(bs，1H)，8.08(m，2H)，7.95(d，1H)，7.90(d，2H)，7.66(d，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.49(d，1H)，7.03(m，2H)，6.55(d，1H)，3.56-3.67(m，4H)，3.43-3.46(m，2H)，3.36-3.41(m，2H)，2.05(s，3H)。 
实施例18：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
步骤A 
将1-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(遵循实施例16步骤A所述实验工艺得到，500mg，1.77mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3ml)，加入到被搅拌的4-甲酰基肉桂酸(312mg，1.77mmol)与1.7M KOH(2ml)在EtOH(5ml)与水(5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至40℃达6h。过滤所得沉淀，得到470mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯 基)-丙烯酸，为其钾盐。 
Y＝55％ 
步骤B 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸钾盐(190mg，0.398mmol)溶于THF(5ml)、DMF(5ml)和TEA(0.111ml，0.796mmol)。向所得溶液加入HOBT(107.4mg，0.796mmol)、EDC(152mg，0.796mmol)和NH2OTHP(56mg，0.477mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH 98:2)。将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理2h。过滤沉淀，用DCM洗涤，得到20mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐。 
收率＝11％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.75；(ES+)MH+：456.0 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.09(m，2H)，7.95(d，1H)，7.90(d，2H)，7.67(d，1H)，7.63(d，2H)，7.49(d，1H)，7.08(m，2H)，6.56(d，1H)，3.48-3.55(m，4H)，3.20-3.31(m，4H)，2.92(s，3H)。 
实施例19：4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺 
Figure G200780018172XD00641
从4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(遵循实施例16步骤 A工艺得到)和4-甲酰基肉桂酸开始，遵循实施例17步骤A和B所述实验工艺得到产物。得到标题化合物，为其盐酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝2.62；(ES+)MH+：449.1 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.07(m，2H)，7.95(d，1H)，7.90(d，2H)，7.66(d，1H)，7.63(d，2H)，7.48(d，1H)，7.03(m，2H)，6.57(d，1H)，3.37-3.47(m，4H)，3.20-3.33(m，4H)，2.79(s，6H)。 
实施例20：4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸酰胺 
Figure G200780018172XD00651
步骤A 
将1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(500mg，2.45mmol)溶于DCM(20ml)，向所得溶液加入NaOCN(318.6mg，4.90mmol)和AcOH(0.28ml，4.90mmol)。将混合物在室温下搅拌36h，滤出所得沉淀，用DCM和水洗涤，得到675mg 4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸酰胺，粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B 
将4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸酰胺(来自步骤A的粗混合物，300mg)、4-甲酰基肉桂酸(214mg，1.21mmol)与1.7M KOH(1.42ml)在MeOH(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至50℃达8h。在室温下搅拌另外72h后，将混合物加热至50℃达4h，然后用10％HCl淬灭。滤出所得沉淀，用MeOH洗涤，得到316mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-氨甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐。 
步骤C 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-氨甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯 基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐(316mg，0.716mmol)悬浮在DMF(5ml)中。加入HOBT(193mg，1.43mmol)、EDC(273mg，1.43mmol)、TEA(0.200ml，1.43mmol)和NH2OTHP(100mg，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌72h，然后在水与热AcOEt之间分配。将有机萃取液经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，粗产物从DCM/Et2O中结晶。将所得固体悬浮在DCM中，用HCl/Et2O处理1h。滤出沉淀，得到103mg4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸酰胺，为其盐酸盐。 
收率＝31％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.44；(ES+)MH+：421.06 
1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ(ppm)：8.06(d，2H)，7.94(d，1H)，7.89(d，2H)，7.65(d，1H)，7.63(d，2H)，7.48(d，1H)，7.04(d，2H)，6.57(d，1H)，3.43-3.51(m，4H)，3.32-3.42(m，4H)。 
实施例21：4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-苯基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙基酯 
Figure G200780018172XD00661
从4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙基酯(遵循实施例16步骤A所述实验工艺得到)和4-甲酰基肉桂酸开始，遵循实施例16步骤B和C所述实验工艺得到产物。得到标题化合物，为其盐酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.99；(ES+)MH+：450.1 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.07(d，2H)，7.95(d，1H)，7.90(d，2H)，7.66(d，1H)，7.63(d，2H)，7.49(d，1H)，7.03(d，2H)，6.56(d，1H)，4.08(q，2H)，3.48-3.56(m，4H)，3.36-3.46(m，4H)，1.21(t，3 H)。 
实施例22：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00671
从1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酮(如制备例1所述制备)和4-甲酰基肉桂酸开始，遵循实施例1(步骤C和D)所述实验工艺得到产物。标题化合物经过制备型LC-MS纯化，得到其三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.74；(ES+)MH+：407.4 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.47(bs，1H)，9.30(bs，1H)，8.14(m，2H)，7.80-7.91(m，3H)，7.69(d，1H)，7.64(d，2H)，7.50(d，1H)，7.16(m，2H)，6.62(d，1H)，4.68-4.98(m，1H)，2.96-3.57(m，6H)，2.86(s，3H)，1.97-2.26(m，2H)。 
实施例23：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00672
步骤A 
将1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-乙酮盐酸盐(如制备例2所述制备，426mg，1.59mmol)、4-甲酰基肉桂酸(280mg，1.59mmol)与1.7M KOH(2.8ml)在EtOH(7ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混 合物用10％HCl酸化，滤出所得沉淀，得到388mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐。 
Y＝57％ 
步骤B 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐(160mg，0.376)溶于THF(5ml)，然后向所得溶液加入HOBT(66.5mg，0.493mmol)、EDC(94.6mg，0.493mmol)、TEA(0.171ml，1.233mmol)和NH2OTHP(47.6mg，0.411mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机萃取液经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将粗混合物溶于DCM，用HCl/Et2O处理2h。滤出沉淀，得到90mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺盐酸盐。 
收率＝54％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.45；(ES+)MH+：405.2 
1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ(ppm)：9.72(bs，1H)，8.11(d，2H)，7.96(d，1H)，7.92(d，2H)，7.73(d，1H)，7.65(d，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，2H)，6.57(d，1H)，3.29-3.44(m，2H)，2.72-2.94(m，2H)，2.70(d，3H)，2.65(d，2H)，1.66-1.95(m，3H)，1.33-1.64(m，2H)。 
实施例24：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-氧代-3-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00681
从1-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如制备例3 所述制备)和4-甲酰基肉桂酸开始，遵循实施例1(步骤C和D)所述实验工艺得到产物。得到标题化合物，为其盐酸盐。 
LC-MS：方法D，rt＝3.28；(ES+)MH+：420.2 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.95(bs，1H)，8.10(d，2H)，7.96(d，1H)，7.91(d，2H)，7.68(d，1H)，7.64(d，2H)，7.49(d，1H)，7.15(d，2H)，6.58(d，1H)，4.18(d，2H)，3.26-3.49(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，2.80(d，3H)，1.44(d，6H)。 
实施例25：(E)-3-(4-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00691
步骤A 
将1-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如制备例4所述制备，300mg，1.19mmol)、KOH(133mg，2.38mmol)与(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸叔丁基酯(276mg，1.19mmol)在EtOH(10ml)与H2O(2ml)中的混合物在-20℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌12h。使所得混合物在水与AcOEt之间分配，将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：AcOEt/MeOH 9:1)。在真空中蒸发所收集的级分，将所得粉末溶于DCM(5ml)和TFA(1ml)。将该溶液在室温下搅拌12h，然后除去溶剂，得到40mg(E)-3-(4-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸，为其三氟乙酸盐。 
Y＝6％ 
步骤B
将(E)-3-(4-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸三氟乙酸盐(40mg，0.076mmol)悬浮在THF(5ml)中。向所得混合物加入HOBT(16mg，0.116mmol)、EDC(22.3mg，0.116mmol)、TEA(0.04ml，0.291mmol)和NH2OTHP(12mg，0.097mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，粗产物经过柱色谱纯化(洗脱剂：AcOEt/MeOH 9:1)。蒸发所收集的级分，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。过滤沉淀，经过制备型LC-MS纯化，得到20mg(E)-3-(4-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，为其三氟乙酸盐。 
Y＝48％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.57；(ES+)MH+：426.31 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.79(bs，1H)，9.69(bs，1H)，7.96(m，2H)，7.94(d，1H)，7.77(d，1H)，7.62-7.71(m，3H)，7.56-7.60(m，1H)，7.51(d，1H)，7.38(d，1H)，6.56(d，1H)，3.98-4.13(m，2H)，3.43-3.62(m，2H)，2.94-3.25(m，4H)，2.87(s，3H)。 
实施例26：(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00701
将N-Boc-哌嗪(46mg，0.246mmol)加入到被搅拌的甲磺酸4-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯(如制备例5所述制备，100mg，0.206mmol)与TEA(0.057ml，0.412mmol)在DMF(1ml)与DCM(1ml)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将混合物用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色 谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.2)。将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理4h。滤出沉淀，用DCM冲洗，得到42.6mg(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺，为其双-盐酸盐。 
Y＝44％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.16；(ES+)MH+：392.19 
1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ(ppm)：9.52(bs，3H)，8.24(d，2H)，8.00(d，1H)，7.94(m，2H)，7.85(m，2H)，7.77(d，1H)，7.66(d，2H)，7.49(d，1H)，6.58(d，1H)，4.48(s，2H)，3.23-3.56(m，8H)。 
实施例27：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00711
将1-苄基-哌嗪(40mg，0.22mmol)加入到被搅拌的甲磺酸4-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯(如制备例所述制备5，90mg，0.185mmol)与TEA(0.052ml，0.37mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。加尼姑所得溶液在室温下搅拌1h。将混合物用稀释，用热AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将粗反应混合物用二异丙醚/DCM研制，过滤，将所得粉末悬浮在DCM中，用HCl/Et2O处理1h。过滤固体，用DCM洗涤，得到28.1mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，为其双-盐酸盐。
Y＝27％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.41；(ES+)MH+：482.19 
1H NMR(DMSO-d6+TFA 353 K)δ(ppm)：8.13(m，2H)，7.86(m，2H)，7.83(d，1H)，7.68-7.76(m，3H)，7.63(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.49(d，1H)，7.40-7.46(m，3H)，6.64(d，1H)，4.24(s，2H)，4.18(s，2H)，3.08-3.40(m，8H)。 
实施例28：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00721
将(2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉(32mg，0.277mmol)加入到被搅拌的甲磺酸4-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯(如制备例所述制备5,112mg，0.231mmol)与TEA(0.064ml，0.462mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。将所得到的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用AcOEt萃取。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。将粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.2)。将所得的油溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。过滤沉淀，用洗涤DCM，得到58.6mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐。 
Y＝56％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.33；(ES+)MH+：421.19 
1H NMR(DMSO-d6+TFA 353 K)δ(ppm)：8.16(m，2H)，7.80-7.92(m，5H)，7.73(d，1H)，7.63(m，2H)，7.49(d，1H)，6.64(d，1H)，4.39(s，2H)，3.90-4.19(m，2H)，3.25(d，2H)，2.68(dd，2H)，1.14(d，6 H)。 
实施例29：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00731
从(E)-3-{4-[(E)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(如制备例5所述得到)和(2S，6R)-2，6-二甲基-哌嗪开始，遵循实施例28所述实验工艺得到产物。得到标题化合物，为其双-盐酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.16(ES+)MH+：420.25 
1H NMR(DMSO-d6+TFA 353 K)δ(ppm)：8.12(m，2H)，7.86(m，2H)，7.84(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60-7.69(m，4H)，7.50(d，1H)，6.63(d，1H)，4.02(s，2H)，3.39-3.66(m，2H)，3.15-3.24(m，2H)，2.57(dd，2H)，1.27(d，6H)。 
实施例30：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00732
从甲磺酸4-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯与(E)-3-{4-[(E)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代- 丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物(均如制备例5所述得到)和1-哌嗪-1-基-乙酮开始，遵循实施例28所述实验工艺得到产物。得到标题化合物，为其盐酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.19(ES+)MH+：434.19 
1H NMR(DMSO-d6+TFA 353 K)δ(ppm)：8.17(m，2H)，7.68-7.96(m，6H)，7.64(m，2H)，7.49(d，1H)，6.64(d，1H)，4.42(s，2H)，3.62-3.89(m，4H)，3.04-3.32(m，4H)，2.04(s，3H)。 
实施例31：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R，5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00741
从甲磺酸4-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯与(E)-3-{4-[(E)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物(均如制备例5所述得到)和1-((2R，6S)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(如制备例6所述得到)开始，遵循实施例28所述实验工艺得到产物。得到标题化合物，为其盐酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.28(ES+)MH+：462.21 
1H NMR(DMSO-d6+TFA 353 K)δ(ppm)：8.14(m，2H)，7.68-7.96(m，6H)，7.63(d，2H)，7.49(d，1H)，6.64(d，1H)，4.37-4.54(m，2H)，4.22(bs，2H)，3.10(d，2H)，2.86(bs，2H)，2.04(s，3H)，1.38(d，6H)。 
实施例32：(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺
Figure G200780018172XD00751
从甲磺酸4-((E)-3-{4-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-苯基}-丙烯酰基)-苄基酯(如制备例5所述得到)和1-乙基-哌嗪开始，遵循实施例28所述实验工艺得到产物。标题化合物经过制备型LC-MS纯化，得到其双-三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.18(ES+)MH+：420.25 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.79(bs，1H)，9.20(bs，1H)，8.16(m，2H)，7.97(d，1H)，7.93(m，2H)，7.75(d，1H)，7.66(m，2H)，7.55(m，2H)，7.50(d，1H)，6.56(d，1H)，3.77(s，2H)，3.27-3.57(m，2H)，3.13(q，2H)，3.02(bs，4H)，2.44(bs，2H)，1.21(t，3H)。 
实施例33：(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00752
从(E)-3-{4-[(E)-3-(3-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(如制备例7所述得到)和吗啉开始，遵循实施例28所述实验工艺得到产物。标题化合物经过制备型LC-MS纯化，得到其三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.31(ES+)MH+：393.08 
1H NMR(DMSO-d6 353K+TFA)δ(ppm)：8.19-8.26(m，2H)，7.87(m，2H)，7.76-7.82(m，3H)，7.61-7.74(m，3H)，7.50(d，1H)， 6.64(d，1H)，4.47(s，2H)，3.71-3.99(m，4H)，3.25(t，4H)。 
实施例34：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
从(E)-3-{4-[(E)-3-(3-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(如制备例7所述得到)和N-甲基哌嗪开始，遵循实施例28所述实验工艺得到产物。标题化合物经过制备型LC-MS纯化，得到其双-三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.25(ES+)MH+：406.13 
1H NMR(DMSO-d6 353K+TFA)δ(ppm)：8.05-8.12(m，2H)，7.73-7.90(m，4H)，7.61-7.72(m，3H)，7.58(t，1H)，7.50(d，1H)，6.63(d，1H)，3.86(s，2H)，3.25(t，4H)，2.81-2.89(m，4H)，2.80(s，3H)。 
实施例35：(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00762
步骤A
将4-甲酰基肉桂酸(189mg，1.077mmol)、1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮(如制备例11所述得到，250mg，1.077mmol)与1.7MKOH(1.26ml)在EtOH(5ml)与H2O(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后用10％HCl酸化。过滤所得沉淀，得到350mg(E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸双-盐酸盐。 
Y＝70％ 
步骤B 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸双-盐酸盐(350mg，0.756mmol)、HOBT(204mg，1.51mmol)、EDC(288mg，1.51mmol)、TEA(0.210ml，1.51mmol)与NH2OTHP(106mg，0.907mmol)在DMF(8ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。分离各相，水层用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。收集有机萃取液，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。过滤吸湿性沉淀，冷冻干燥，得到229mg(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺，为其双-盐酸盐。 
Y＝63％ 
LC-MS：方法F，rt＝1.14；(ES+)MH+：406.25 
1H NMR(DMSO-d6 353K+TFA)δ(ppm)：7.77(m，2H)，7.61(m，2H)，7.47-7.59(m，5H)，7.43(d，1H)，7.33(d，1H)，6.63(d，1H)，3.91(s，2H)，3.08-3.25(m，4H)，2.79-2.93(m，4H)，2.71(s，3H)。 
实施例36：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺
步骤A 
将(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述，250mg，1.07mmol)、KOH(90mg，1.61mmol)与1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如实施例1步骤A-B所述，233mg，1.07mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用10％HCl酸化，在真空中除去溶剂。粗反应混合物(700mg)无需任何进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸盐酸盐(来自步骤A的粗混合物，400mg)悬浮在DMF(10ml)中。向所得浆液加入HOBT(240mg，1.78mmol)、EDC(340mg，1.78mmol)、TEA(0.371ml，2.67mmol)和NH2OTHP(125mg，1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2)。蒸发所收集的级分，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。滤出沉淀，经过制备型LC-MS纯化，得到23.7mg(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺，为其三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.26；(ES+)MH+：393.12 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.81(bs，1H)，8.97(d，1H)，8.29(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48-7.60(m，4H)，7.30(d，1H)，7.21(td，1H)，7.00(d，1H)，3.47(d，2H)，3.22-3.40(m，2H)，3.02-3.21(m，2H)，2.82-3.02(m，2H)，2.75(s，3H)。 
实施例37：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3- 氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00791
步骤A 
将(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述，190mg，0.81mmol)、KOH 1.7M(0.716ml，1.22mmol)与1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(177mg，0.812mmol)在EtOH(8ml)中的混合物在0℃下搅拌4h。使所得浆液在水与AcOEt之间分配，将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2)。蒸发所收集的级分，将所得粉末溶于DCM(10ml)和TFA(1ml)。将溶液在室温下搅拌72h。然后除去溶剂，在Et2O中研制残余物，得到164mg(E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸，为其双-三氟乙酸盐。 
Y＝32％ 
步骤B 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐(164mg，0.27mmol)溶于DMF(7ml)。向所得溶液加入HOBT(90mg，0.668mmol)、EDC(127mg，0.668mmol)、TEA(0.139ml，1mmol)和NH2OTHP(47mg，0.400mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。然后将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，粗产物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2)。蒸发所收集的级分，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。滤出沉淀，经过制备型LC-MS纯化，得到23.6mg(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺，为其双-三氟乙酸盐。 
Y＝14％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.17；(ES+)MH+：393.25 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.96(bs，1H)，9.66(bs，1H)，9.05(d，1H)，8.39(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.78(d，1H)，7.62-7.73(m，3H)，7.53(d，1H)，7.48(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.01(d，1H)，3.95-4.05(m，2H)，3.52-3.62(m，2H)，2.96-3.29(m，4H)，2.89(dd，3H)。 
实施例38：(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺 
步骤A 
将1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(500mg，2.45mmol)、苯甲醛(312mg，2.94mmol)与NaBH(OAc)3(778mg，3.67mmol)在AcOEt(15ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。使所得溶液在水与DCM之间分配，将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2)，得到390mg 1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。 
Y＝54％ 
步骤B 
将1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(319mg，1.085mmol)、(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述，253mg，1.08mmol)与KOH 1.7M(0.638ml)在EtOH(10ml)中的混合物在0℃下搅拌过夜。过滤所得沉淀，用热EtOH洗涤，将粉末溶 于DCM(10ml)，用TFA(2ml)处理6h。然后在真空中除去溶剂，得到388mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸，为其双-三氟乙酸盐。 
Y＝53％ 
步骤C 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐(388mg，0.569mmol)溶于DMF(6ml)。向所得溶液加入HOBT(154mg，1.14mmol)、EDC(217.7mg，1.14mmol)、TEA(0.238ml，1.74mmol)和NH2OTHP(80mg，0.684mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2)。蒸发所收集的级分，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。滤出沉淀，用DCM洗涤，得到95.4mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺，为其双-盐酸盐。 
Y＝31％ 
LC-MS：方法E，rt＝2.00；(ES+)MH+：469.33 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.46(bs，1H)，9.05(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.12(d，2H)，8.09(d，1H)，7.62-7.80(m，4H)，7.53(d，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.09(d，2H)，7.03(d，1H)，4.38(d，2H)，4.08-4.21(m，2H)，3.30-3.51(m，4H)，2.99-3.24(m，2H)。 
实施例39：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺
Figure G200780018172XD00821
从1-[4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如制备例3所述制备)和(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述)开始，遵循实施例38(步骤B-C)所述工艺，得到标题化合物。标题化合物经过制备型LC-MS纯化，得到其双-三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.61；(ES+)MH+：421.23 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.95(bs，1H)，9.26(bs，1H)，9.02(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.03-8.18(m，3H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.53(d，1H)，7.16(d，2H)，7.00(d，1H)，4.24(d，2H)，3.51(bs，2H)，2.96(dd，2H)，2.88(d，3H)，1.39(d，6H)。 
实施例40：(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00822
从1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙酮(如所述实施例7步骤A和B)和(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述实施例11步骤A-D)开始，遵循实施例38(步骤B-C)所述工艺得到标题化合物。得到标题化合物，为其双-盐酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.06；(ES+)MH+：394.26
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.25(d，2H)，8.13(d，1H)，7.86(d，2H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，7.53(d，1H)，7.03(d，1H)，4.44(m，2H)，3.75-4.01(m，4H)，3.02-3.34(m，4H)。 
实施例41：(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00831
步骤A 
将1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(500mg，2.45mmol)、CH3CHO(161mg，3.67mmol)与NaBH(OAc)3(778mg，3.67mmol)在DCM(15ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。使所得溶液在水与DCM之间分配，有机相用1M HCl萃取。将水层用NH4OH调节至碱性条件，用AcOEt萃取，然后将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到250mg1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮。 
Y＝44％ 
步骤B 
将1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(250mg，1.073mmol)、(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述实施例11步骤A-D，250mg，1.073mmol)与KOH 1.7M(1.26ml)在EtOH(10ml)中的混合物在0℃下搅拌2h，然后在4℃下搅拌过夜。然后将溶液用HCl/Et2O酸化，在真空中除去溶剂。将粗反应混合物溶于DCM(10ml)和TFA(2ml)，将该溶液在室温下搅拌6h。在真空下除去溶剂，所得固体用EtOH研制，得到391mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐，为黄色粉末。
Y＝59％ 
步骤C 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐(391mg，0.631mmol)溶于DMF(7ml)和TEA(0.263ml，1.89mmol)。向所得溶液加入HOBT(170mg，1.26mmol)、EDC(240mg，1.26mmol)和NH2OTHP(89mg，0.758mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0.2)。蒸发所收集的级分，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。滤出沉淀，用DCM和Et2O洗涤，得到112mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺双-盐酸盐。 
Y＝37％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.09；(ES+)MH+：407.32 
1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ(ppm)：11.31(bs，1H)，9.09(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.13(m，2H)，8.14(d，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.56(d，1H)，7.12(m，2H)，7.07(d，1H)，4.13(d，2H)，3.55(d，2H)，3.26-3.46(m，2H)，2.96-3.23(m，4H)，1.30(t，3H)。 
实施例42：(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00841
从1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(遵循实施例16步骤A所 述工艺制备)和(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述)开始，遵循实施例38(步骤B-C)所述工艺得到标题化合物。标题化合物经过制备型LC-MS纯化，得到其三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.32；(ES+)MH+：421.19 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.01(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.09(m，2H)，8.08(d，1H)，7.69(d，1H)，7.67(d，1H)，7.52(d，1H)，7.04(m，2H)，7.00(d，1H)，3.57-3.67(m，4H)，3.33-3.49(m，4H)，2.05(s，3H)。 
实施例43：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00851
步骤A 
将(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述，168mg，0.718mmol)、1.7M KOH(0.674ml)与1-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如制备例8所述，188mg，0.764mmol)在EtOH(7ml)中的混合物在0℃下搅拌6h。滤出所得沉淀，溶于DCM(5ml)和TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌4h，然后在真空中除去溶剂，得到282mg(E)-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸，为其双-三氟乙酸盐。 
Y＝58％ 
步骤B 
将(E)-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐(282mg，0.445mmol)、HOBT(120mg，0.890mmol)、EDC(170mg，0.890mmol)、TEA(0.186ml，1.33mmol)与NH2OTHP(62mg，0.534mmol)在DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机萃取液经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，粗产物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 96:4:0.2)。蒸发所收集的级分，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。滤出沉淀，用DCM洗涤，得到26.6mg(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[3-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺，为其双-盐酸盐。 
Y＝12％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.25；(ES+)MH+：421.2 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.84(bs，2H)，9.08(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.78(d，1H)，7.63-7.77(m，3H)，7.54(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.04(d，1H)，3.97-4.12(m，2H)，3.27-3.49(m，2H)，3.06(dd，2H)，2.82(d，3H)，1.44(d，6H)。 
实施例44：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00861
从(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述)和1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-乙酮(如制备例2所述制备)开始，遵循实施例43所述实验工艺得到产物。得到标题化合物，为其双-盐酸盐。 
LC-MS：方法C，rt＝1.24；(ES+)MH+：406.18 
1H NMR(DMSO-d6+TFA 353 K)δ(ppm)：9.91(s，1H)，8.99(d， 1H)，8.30(dd，1H)，8.07(m，2H)，7.95(d，1H)，7.73(d，1H)，7.65(d，1H)，7.51(d，1H)，7.40(m，2H)，7.05(d，1H)，3.39(d，2H)，2.82-2.96(m，2H)，2.71(s，3H)，2.70(d，2H)，1.74-1.95(m，3H)，1.46-1.67(m，2H)。 
实施例45：(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00871
步骤A 
将(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述实施例11步骤A-D，250mg，1.07mmol)与TFA(1ml)在DCM(4ml)中的混合物在室温下搅拌6h。然后在真空中除去溶剂，固体用Et2O研制，得到272mg(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸，为其三氟乙酸盐。 
Y＝87％ 
步骤B 
将(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(272mg，0.93mmol)、4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(如制备例9所述得到，283mg，0.93mmol)与1.7M KOH(0.820ml)在EtOH(10ml)中的混合物在0℃下搅拌8h，然后在室温下搅拌6天。将混合物用10％HCI酸化，直至达到pH3，过滤所得沉淀，得到184mg4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯盐酸盐。 
Y＝40％ 
步骤C 
将4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯盐酸盐(184mg，0.363mmol)溶于DMF (5ml)、THF(5ml)和TEA(0.190ml，1.47mmol)。然后向所得溶液加入EDC(140mg，0.736mmol)、HOBT(99mg，0.736mmol)和NH2OTHP(51.6mg，0.441mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0.2)，将所得化合物溶于DCM，用HCl/Et2O处理1h。滤出沉淀，用DCM洗涤。将吸湿性粉末溶于水，冷冻干燥，得到53mg(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺，为其双-盐酸盐。 
Y＝32％ 
LC-MS：方法C，rt＝1.08；(ES+)MH+：379.18 
1H NMR(DMSO-d6+TFA 353 K)δ(ppm)：9.20(bs，2H)，8.98(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.07(m，2H)，7.95(d，1H)，7.68(d，1H)，7.65(d，1H)，7.51(d，1H)，7.08(m，2H)，7.05(d，1H)，3.59-3.70(m，4H)，3.16-3.33(m，4H)。 
实施例46：(E)-3-(4-{(E)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00881
步骤A 
将4-甲酰基肉桂酸(397mg，2.25mmol)、1-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如制备例10所述得到，570mg，2.25mmol)与1.7MKOH(2.66ml)在EtOH(25ml)中的混合物在0℃下搅拌3h，然后用10％HCl酸化。浓缩溶液，直至有黄色沉淀生成。过滤固体，得到823mg(E)-3-(4-{(E)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯 基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐。 
Y＝82％ 
步骤B 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸盐酸盐(250mg，0.56mmol)、HOBT(139mg，1.03mmol)、EDC(196mg，1.03mmol)、TEA(0.568ml，4.08mmol)与NH2OTHP(89mg，0.765mmol)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残余物在水与AcOEt之间分配。分离各相，将水层用NH4OH调节至碱性条件，用DCM萃取。收集有机萃取液，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0.1)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理2.5h。过滤沉淀，用异丙醇和二异丙醚研制，得到61mg(E)-3-(4-{(E)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐。 
Y＝23％ 
LC-MS：方法F，rt＝1.61；(ES+)MH+：426.17 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.83(bs，1H)，7.85(m，2H)，7.64(m，2H)，7.42-7.62(m，5H)，7.31(d，1H)，6.57(d，1H)，3.43(d，2H)，3.08-3.35(m，4H)，2.78-3.01(m，2H)，2.67(d，3H)。 
实施例47：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00891
步骤A
将1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮(如制备例所述得到11，250mg，1.07mmol)、(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述实施例11步骤A-D，251mg，1.07mmol)与1.7M KOH(0.633ml)在EtOH(10ml)中的混合物在4℃下搅拌过夜。将所得溶液用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2)，将所得产物溶于DCM(10ml)和TFA(2ml)，在室温下搅拌4h。蒸发溶剂，得到558mg(E)-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸，为其三-三氟乙酸盐。 
Y＝71％ 
步骤B 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸三-三氟乙酸盐(558mg，0.76mmol)、HOBT(205mg，1.52mmol)、EDC(290mg，1.52mmol)、TEA(0.423ml，3.04mmol)与NH2OTHP(107mg，0.913mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用水稀释，用NH4OH调节至碱性条件，用AcOEt和DCM萃取。收集有机萃取液，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH96:4:0.2)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理2h。过滤吸湿性沉淀，冷冻干燥，得到130mg标题化合物。取70mg经过制备型LC-MS纯化，得到35mg(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺，为其甲酸盐。 
LC-MS：方法F，rt＝0.93；(ES+)MH+：407.20 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.90(bs，1H)，8.90(d，1H)，8.24(dd，1H)，8.15(s，1H)，7.63(d，1H)，7.50(d，1H)，7.33-7.47(m，5H)，7.20-7.33(m，1H)，6.98(d，1H)，3.58(s，2H)，2.27(m，4H)，2.18(m，4H)，2.05(s，3H)。 
实施例48：(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯 基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00911
步骤A 
将(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸三氟乙酸盐(如实施例45步骤A所述，206mg，0.71mmol)、4-(4-乙酰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(如制备例12所述，368mg，1.16mmol)与1.7M KOH(2ml)在EtOH(12ml)中的混合物在4℃下搅拌过夜。过滤所得沉淀，用AcOEt洗涤，得到250mg4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，为其钾盐。 
Y＝69％ 
步骤B 
将4-(4-{(E)-3-[6-((E)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯钾盐(250mg，0.48mmol)、HOBT(130mg，0.96mmol)、EDC(184mg，0.96mmol)、TEA(0.134ml，0.96mmol)与NH2OTHP(84mg，0.72mmol)在DMF(4ml)与DCM(4ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将溶液用DCM稀释，用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.1)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理4h。过滤所得沉淀，经过制备型LC-MS纯化，得到40mg(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺，为其甲酸盐。 
Y＝19％ 
LC-MS：方法F，rt＝0.91；(ES+)MH+：393.18 
1H NMR(DMSO-d6 353K)δ(ppm)：8.99(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.18(s，1H)，8.08(m，2H)，7.87-8.01(m，1H)，7.68-7.80(m，1H)，7.64(d，1H)，7.51(d，1H)，7.51(m，2H)，7.05(d，1H)，3.58(s，2H)， 2.75-2.86(m，4H)，2.33-2.46(m，4H)。 
实施例49：(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00921
步骤A 
将1-[4-(4-乙酰基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮(遵循制备例12所述工艺制备，500mg，1.92mmol)、(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述，448mg，1.92mmol)与1.7M KOH(1.2ml)在EtOH(19ml)中的混合物在室温下搅拌6h，然后在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0.1)，将所得产物溶于DCM(1.5ml)和TFA(0.560ml)。将溶液在室温下搅拌3h，然后蒸发溶剂，得到300mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸，为其双-三氟乙酸盐(该化合物无需进一步纯化即可用于下一步)。 
步骤B 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐(300mg)、HOBT(105mg，0.78mmol)、EDC(149mg，0.78mmol)、TEA(0.271ml，1.95mmol)与NH2OTHP(69mg，0.58mmol)在DMF(2ml)与DCM(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的NH2OTHP(69mg，0.58mmol)，在室温下搅拌过夜后，将溶液用DCM稀释，用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 96:4:0.1)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理3h。过滤所得沉淀，经过制备型LC-MS纯化，得到9.4mg (E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺，为其双-三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法F，rt＝0.94；(ES+)MH+：435.21 
1H NMR(DMSO-d6 353K+TFA)δ(ppm)：9.01(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.21(m，2H)，7.97(d，1H)，7.77(d，1H)，7.71(m，2H)，7.66(d，1H)，7.52(d，1H)，7.05(d，1H)，4.42(s，2H)，3.71(m，4H)，3.03-3.35(m，4H)，2.05(s，3H)。 
实施例50：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00931
步骤A 
在0℃下，将1-(4-羟基甲基-苯基)-乙酮(750mg，5mmol)的EtOH(15ml)溶液滴加到被搅拌的(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述，1.16g，5mmol)与1.7M KOH(4.4ml)的EtOH(10ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌5h，过滤所得沉淀，用二异丙醚研制，得到630mg所需的(E)-3-{5-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酸叔丁基酯。将母液用水稀释，用AcOEt萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。残余物用EtOH研制，得到另外70mg(E)-3-{5-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酸叔丁基酯。 
Y＝39％ 
步骤B 
将(E)-3-{5-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酸叔丁基酯(700mg，1.92mmol)与TFA(2.9ml)的DCM(10ml)溶液在室温下搅拌3h，然后在真空中蒸发溶剂。将所得黄色固体用KOH (240mg，4.28mmol)的EtOH(30ml)溶液处理30min。将混合物用HCl/Et2O酸化，用布氏漏斗过滤固体。将粉末溶于DCM(10ml)、DMF(10ml)和TEA(1.1ml，7.76mmol)，加入HOBT(524mg，3.88mmol)、EDC(741mg，3.88mmol)和NH2OTHP(227mg，1.94mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，用DCM萃取两次。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.1)，得到230mg(E)-3-{5-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺。 
Y＝30％ 
步骤C 
将甲磺酰氯(0.133ml，1.72mmol)滴加到被搅拌的(E)-3-{5-[(E)-3-(4-羟基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(230mg，0.56mmol)与TEA(0.48ml，3.44mmol)在DCM(2.5ml)与DMF(2.5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌40min。然后加入更多的甲磺酰氯(0.067ml，0.86mmol)和TEA(0.120ml，0.86mmol)。搅拌另外1h后，将溶液用5％NaHCO3处理，用DCM萃取两次。收集有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.1)，得到275mg甲磺酸4-((E)-3-{6-[(E)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基]-吡啶-3-基}-丙烯酰基)-苄基酯与(E)-3-{5-[(E)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物。将80mg这种混合物溶于CH3CN(10ml)，加入TEA(0.046ml，0.33mmol)和N-甲基哌嗪(0.022ml，0.198mmol)。将溶液在80℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。加入更多的N-甲基哌嗪(0.022ml，0.198mmol)和TEA(0.046ml，0.33mmol)，将混合物在80℃下搅拌另外1h。在真空中除去溶剂，使残余物在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0.1)，将产物溶于DCM，用 HCl/Et2O处理2h。过滤所得沉淀，用DCM冲洗，得到14.5mg(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺，为其三-盐酸盐。 
Y＝3.3％ 
LC-MS：方法F，rt＝1.07；(ES+)MH+：407.26 
1H NMR(DMSO-d6 353K+TFA)δ(ppm)：9.01(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.14(m，2H)，7.89-8.05(m，1H)，7.75(d，1H)，7.63-7.71(m，3H)，7.52(d，1H)，7.06(d，1H)，4.05(s，2H)，3.26-3.47(m，4H)，2.97-3.21(m，4H)，2.79(s，3H)。 
实施例51：(E)-3-(4-{(E)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00951
步骤A 
将4-甲酰基肉桂酸(250mg，1.42mmol)、1-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如制备例13所述得到，358mg，1.42mmol)与1.7MKOH(1.67ml)在EtOH(10ml)中的混合物在0℃下搅拌6h，然后用10％HCl酸化，直至达到pH6。过滤所得黄色沉淀，用EtOH和Et2O冲洗，得到519mg(E)-3-(4-{(E)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸。反应产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B 
将(E)-3-(4-{(E)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯 基}-苯基)-丙烯酸(来自步骤A的化合物，205mg)、HOBT(134mg，0.99mmol)、EDC(190mg，0.99mmol)、TEA(0.138ml，0.99mmol)与NH2OTHP(70mg，0.60mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用AcOEt萃取两次。将有机相用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0.2)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理3h。过滤沉淀，用DCM和Et2O冲洗，得到124mg(E)-3-(4-{(E)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐。 
LC-MS：方法F，rt＝1.40；(ES+)MH+：426.19 
1H NMR(DMSO-d6 353K)δ(ppm)：7.76(m，2H)，7.61(m，2H)，7.48(d，1H)，7.45(d，1H)，7.42(d，1H)，7.22(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.62(d，1H)，3.86(m，4H)，3.22(m，4H)，2.83(s，3H)。 
实施例52：(E)-3-(5-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺 
Figure G200780018172XD00961
步骤A 
将1-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮(如制备例4所述得到，360mg，1.43mmol)的EtOH(20ml)溶液滴加到被搅拌和冷却至-15℃的(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如实施例11步骤A-D所述，332mg，1.43mmol)与1.7M KOH(0.85ml)的EtOH(15ml)溶液中。将混合物在-15℃下搅拌3h，然后在水与AcOEt之间分配。将有机层 经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗反应混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 96:4:0.1)，将所得产物溶于DCM(2ml)和TFA(0.6ml)。将该溶液在室温下搅拌4h，然后在真空中除去溶剂，得到192mg(E)-3-(5-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐。粗混合物无需任何进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸双-三氟乙酸盐(步骤A所得，190mg)、HOBT(81mg，0.60mmol)、EDC(115mg，0.60mmol)、TEA(0.335ml，2.4mmol)与NH2OTHP(52.6mg，0.45mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室温下搅拌4h。蒸发溶剂，使残余物在水与AcOEt之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH从97:3:0.1到95:5:0.1)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O在室温下处理3h。过滤沉淀，用异丙醇研制。粗混合物经过制备型LC-MS纯化，得到25mg(E)-3-(5-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺，为其双-三氟乙酸盐。 
LC-MS：方法F，rt＝1.83；(ES+)MH+：427.13 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.72(bs 1H)，9.06(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.80(d，1H)，7.64-7.76(m，2H)，7.47-7.64(m，2H)，7.39(t，1H)，7.01(d，1H)，3.94-4.16(m，2H)，3.40-3.65(m，2H)，3.05-3.23(m，4H)，2.88(s，3H)。 
实施例53：(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺
Figure G200780018172XD00981
步骤A 
将1.7M KOH(0.634ml)滴加到被搅拌的(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(参见实施例11步骤A-D，250mg，1.078mmol)与1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮(如制备例14所述得到，250mg，1.078mmol)在EtOH(15ml)中的混合物中。将所得溶液在0℃下搅拌7h，然后用水稀释，用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗产物经过色谱柱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH从97:3:0.1至95:5:0.2)，将所需中间体溶于DCM(4ml)和TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌6h，然后在真空中除去溶剂，得到200mg(E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸，为其三-三氟乙酸盐。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。 
步骤B 
将(E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸三-三氟乙酸盐(来自步骤A的粗化合物，194mg)、HOBT(83mg，0.616mmol)、EDC(118mg，0.616mmol)、TEA(0.127ml，0.92mmol)与NH2OTHP(44mg，0.376mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将所得溶液用水稀释，用AcOEt和DCM萃取。收集有机相，用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。粗混合物经过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH从97:3:0.1至95:5:0.2)，将所得产物溶于DCM，用HCl/Et2O处理3h。过滤沉淀，经过制备型LC-MS纯化，得到9mg(E)-N-羟基-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺，为其三-三氟乙酸盐。
LC-MS：Waters Acquity UPLC，Micromass ZQ Singlequadrupole(Waters).柱Acquity UPLC HSS T3，2.1 x 100mm，1.8μm； 
流速：0.6ml/min分流比MS:废液/1:4； 
移动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.1％TFA；B相＝水/CH3CN5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-6min(A：0％，B：100％)，6.00-7.00min(A：0％，B：100％)，7.00-7.10min(A：95％，B：5％)；7.10-8.50min(A：95％，B：5％)UV检测波长254nm或BPI；注射体积：5μl 
rt＝2.00；(ES+)MH+：407.21 
1H NMR(DMSO-d6353K+TFA)δ(ppm)：9.00(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.08(dt，1H)，8.04(t，1H)，7.94(d，1H)，7.75(d，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.58(t，1H)，7.52(d，1H)，7.05(d，1H)，3.79(s，2H)，3.23(bs，4H)，2.80(s，3H)，2.68-2.85(m，4H)。 
2.生物学试验
方法和结果 
2.1  组蛋白乙酰化测定法 
为了评估化合物修改组蛋白乙酰化水平的能力，使用细胞系K562(得自人淋巴瘤)进行剂量-应答研究。简而言之，将细胞与化合物温育3小时，然后用1％甲醛的PBS溶液固定，用含有0.1％TritonX-100的PBS溶液渗透化。洗涤后，将细胞与10％山羊血清的PBS溶液在4℃下预温育30分钟，在室温下暴露于抗乙酰化组蛋白的单克隆抗体达1小时，然后与缀合有FITC的次生抗体温育1小时。借助细胞荧光测定法(FACS)测量组蛋白乙酰化水平(Ronzoni，S.et al.Cytometry A.2005，66，52-61)。 
本发明化合物在低微摩尔浓度或者甚至更低浓度下显示显著的组蛋白去乙酰化酶抑制活性(根据乙酰化的增加计算)。 
2.2 HDAC酶抑制作用测定法
按照所推荐的实验条件，利用BIOMOL试剂盒借助生化测定法测定HDAC抑制剂的体外活性。第一步，将5μgHeLa细胞核提取物加入到含有HDAC抑制剂和底物(侧链带有乙酰化氨基的赖氨酸)、浓度为116μM的溶液中。将样品在室温下温育10分钟，然后暴露于显色剂(在室温下15分钟)。在最后一步生成荧光团，利用355nm激发波长和460nm发射波长测量其荧光。 
所得结果阐述在下表4-6中，其中本发明化合物根据式(Ia)、(Ib)或(Ic)的归属加以分组。在表4-6中，标以(＊)的参照HDAC抑制剂是在专利申请PCT/EP2005/054949中公开的那些。 
相比于在先技术的参照HDAC抑制剂明显的是，本发明化合物显示显著的活性增强。 
表4：式(Ia)化合物 
Figure G200780018172XD01001
表5：式(Ib)化合物 
Figure G200780018172XD01002
Figure G200780018172XD01011
表6：式(Ic)化合物 
Figure G200780018172XD01012
Figure G200780018172XD01021
2.3 细胞生长：MTT测定法 
MTT[3-(4，5-二甲基噻唑基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓]试验是一种比色试验，借助线粒体脱氢酶，基于细胞代谢四唑鎓盐生成甲晶体的能力，能够测量细胞的活力和增殖。使处于指数生长期的细胞暴露于抑制剂。线粒体脱氢酶的活性和所生成的甲
Figure 200780018172X100002G200780018172XD0102143220QIETU
盐的量与存活细胞的数量是成比例的。借助UV-VIS分光光度法检测所生成的甲
Figure 200780018172X100002G200780018172XD0102143220QIETU
的量。 
将K562细胞与不同浓度的抑制剂温育72小时。在不同的时间点加入5mg/ml MTT的PBS溶液，将溶液在37℃下温育3-4小时。然后除去上清液，将甲
Figure 200780018172X100002G200780018172XD0102143220QIETU
晶体溶于DMSO与绝对乙醇的混合物(1:1，v:v)，利用分光光度计在550与570nm之间的波长下分析溶液。利用GraphPad软件计算IC50。 
2.4 细胞周期和细胞程序死亡 
将K562或HT29细胞悬液用递增量的HDAC抑制剂处理，目的是评估生物学应答。为了确立HDAC抑制剂对细胞周期和细胞程序死亡的效应，将细胞固定在70％乙醇中达30分钟，重新悬浮在加入有RNA酶(250μg/ml)的碘丙啶(PI：50μg/ml)中，在室温下温育24小时。利用FACScan Cytometer(Beckton Dickinson)分析样品。根据sub-G1分析，所试验的化合物能够决定清晰的细胞周期修饰，并且诱导细胞程序死亡。 
2.5 肝微粒体中的代谢稳定性 
实验工艺
将供试化合物溶于DMSO，最终浓度为1μM，与最终浓度为0.5mg/ml的小鼠或人肝微粒体(Xenotech)一起在磷酸钾缓冲液pH7.4中、在37℃下预温育10min。
预温育后，加入辅因子混合物(NADP，G6P，G6P-DH)开始反应；在0和30min采集等分试样，加入到乙腈中，目的是终止反应。离心后，分离上清液，用LC-MS/MS分析。 
总是平行研究没有辅因子的对照样品，目的是检查供试化合物的化学稳定性。 
每次都存在两种已知代谢稳定性的参照化合物7-乙氧基香豆素和普萘洛尔，以评估实验的有效性。 
在每份样品中加入固定浓度的维拉帕米作为LC-MS/MS分析的内标。 
数据分析
按照下列方程计算30min温育阶段后剩余的化合物百分比：[30min时的面积]/[0min时的面积]＊100％。 
样品分析
HPLC条件 
在连接有Sample Organizer和三重四极Premiere XE(Waters)界面的Acquity UPLC(Waters)上分析样品。洗脱剂为： 
A相：95％H2O，5％ACN+0.1％HCOOH 
B相：5％H2O，95％ACN+0.1％HCOOH 
柱：Acquity BEH C18 50 x 2.1mm1.7μm温度40℃.流速0.45ml/min，作为替代选择Acquity BEH C18 50 x 1mm 1.7μm温度40℃.流速0.2ml/min， 
下面报道色谱方法。 
表7：色谱方法 
  
时间(min) ％A ％B
0 98 2
0.2 98 2
0.21 0 100
1.5 0 100
1.6 98 2
2 98 2
[0933] MS方法 
按照MRM(多反应监测)ESI Pos模式分析样品。 
MS条件：毛细管电压3.4kV，光源温度115℃，去溶剂化温度450℃去溶剂化气体900l/h，细胞压力3.310-3mbar。 
就每种化合物而言都优化锥形电压和碰撞能量。与内标维拉帕米一起进行每种化合物的获取。 
所得结果阐述在下表8-10中，其中本发明化合物根据式(Ia)、(Ib)或(Ic)的归属加以分组。标以(＊)的参照HDAC抑制剂是在专利申请PCT/EP2005/054949中公开的那些。 
相比于在先技术的参照HDAC抑制剂明显的是，本发明化合物显示显著的代谢稳定性增强。 
表8：式(Ia)化合物 
Figure G200780018172XD01041
表9：式(Ib)化合物 
Figure G200780018172XD01042
Figure G200780018172XD01051
表10：式(Ic)化合物 
Figure G200780018172XD01052
Figure G200780018172XD01061

Claims (17)

1.式(I)化合物
其中：
Q是CH-NR3R4或NR5；
X是CH或氮；
Y是价键或CH2；
Z是CH或氮；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3，R4独立地是C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷基或(CO)R7；
R7是C1-C6烷基；
R11，R12是氢；
及其药学上可接受的盐；
并且排除下列化合物：
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中一个或多个上述烷基是C1-C4烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
R1是氢或氯；
R3，R4独立地是C1-C2烷基；
R5是氢、C1-C2烷基或(CO)R7；
R7是C1-C2烷基。
4.根据权利要求1的化合物，具有式(Ia)
Figure FSB00000870305700021
其中：
Q是CH-NR3R4或NR5；
X是CH或氮；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3，R4独立地是C1-C4烷基；
R5是氢、C1-C4烷基或(CO)R7；
R7是C1-C6烷基；
R11，R12是氢。
5.根据权利要求4的化合物，其中：
R3，R4独立地是C1-C2烷基；
R7是C1-C4烷基。
6.根据权利要求4的化合物，其中：
Q是NR5；
X是氮；
R7是C1-C4烷基。
7.根据权利要求1的化合物，具有式(Ib)
Figure FSB00000870305700031
其中：
Q是CH-NR3R4或NR5；
X是CH或氮；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3，R4独立地是C1-C4烷基；
R5是氢、C1-C4烷基或(CO)R7；
R7是C1-C6烷基；
R11，R12是氢；
排除下列化合物：
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺。
8.根据权利要求1的化合物，具有式(Ic)
Figure FSB00000870305700032
其中：
Q是CH-NR3R4或NR5；
X是CH或氮；
Y是价键或CH2；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3，R4独立地是C1-C4烷基；
R5是氢、C1-C4烷基或(CO)R7；
R7是C1-C6烷基；
R11，R12是氢。
9.根据权利要求8的化合物，其中：
Q是NR5；
R5是氢、C1-C2烷基或(CO)R7；
R7是C1-C4烷基。
10.根据权利要求1的化合物，选自：
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-N-羟基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺；
(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺；
(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺。
11.得到如权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用被保护的羟基胺处理，继之以羟基胺脱保护步骤，
Figure FSB00000870305700051
其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R11和R12具有与式(I)所述相同的含义。
12.根据权利要求11的方法，其中式(II)化合物是从式(XI)化合物得到的
Figure FSB00000870305700052
其中X、Y、R1、R2、R11、R12和Z具有与式(I)所示相同的含义，W2是CO，其中所述式(XI)化合物用能够转化W2基团为如式(I)定义的Q的试剂处理，或者
Q不为NH的式(II)化合物是从式(V)化合物得到的
Figure FSB00000870305700061
其中X、Y、R1、R2、R11、R12和Z具有与式(I)所示相同的含义，W1是NH，其中所述式(V)化合物用能够转化W1基团为如式(I)定义的、不为NH的Q的试剂处理。
13.根据权利要求11的方法，其中式(II)化合物是从式(IV)化合物与式(III)化合物反应得到的
Figure FSB00000870305700062
其中Q、X、Y、R1、R2、R11、R12和Z具有与式(I)所示相同的含义。
14.药物组合物，包含一种或多种如权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物以及药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14的组合物，为片剂、胶囊剂、丸剂、口服制备物、粉剂、颗粒制备物、可注射或可输注的溶液或悬液、栓剂、乳液、霜剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、油剂或洗剂、膜剂或药贴的形式。
16.一种或多种如权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物在药品制备中的用途，该药品用于预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调有联系的疾病。
17.根据权利要求16的用途，其中所述疾病是癌症。
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