CN109942564A - 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(A)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐,通过试验证明，本发明式(A)所示化合物能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC的活性，并且，本发明的化合物对多种肿瘤细胞的增殖活性具有明显的抑制效果，特别是化合物Ⅱ‑1～Ⅱ‑4，Ⅱ‑6～Ⅱ‑7，Ⅱ‑13,Ⅱ‑15,Ⅱ‑18，Ⅱ‑25～Ⅱ‑26,Ⅲ‑1～Ⅲ‑4,Ⅲ‑12～Ⅲ‑13，其抑制效果优于已知的对照化合物SAHA。所以，本发明化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及抗肿瘤药物上具有非常大的潜力。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一种1,2,4-噁二唑异羟肟酸类的新型化合物及其制备方法，以及其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体的正常细胞。此外，许多细胞毒性药物治疗范围有限，易引起不良反应，长期给药会产生耐药性问题。
近年来，人们发现靶向抗癌药物可以靶向于特异性通路，阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。目前已经发现了很多抗肿瘤靶点，其中组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDAC)是目前抗癌新药开发的重要靶标之一。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而这两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetyltransferases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶。组蛋白的乙酰化是一类催化脱去组蛋白的赖氨酸上乙酰基的酶，其在染色质固缩及染色质重塑及所决定的基因调控上起着关键作用，是表观遗传调控的重要组成部分，而这一调控机制的异常，则与肿瘤的发生和发展密切相关。
研究表明，组蛋白乙酰化酶抑制剂可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡和抗肿瘤血管生成，对肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移具有抑制作用。已知的组蛋白乙酰化酶抑制剂按结构可分为四类：(一)异羟肟酸类似物，代表化合物有：SAHA(2006年批准上市，应用于皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL))；Panobinostat(2015年批准上市,用于多发性骨髓瘤的治疗)；Belinostat(临床II期)等；(二)苯甲酰胺类似物，代表化合物有Entinostat(临床II期)，Mocetinostat(临床II期)，Chidamide(2014年上市,治疗CTCL)等；(三)环肽类，代表化合物有Romidepsin(2009年批准上市，应用于CTCL)；(四)脂肪族羧酸类，代表化合物有Valproic acid(临床III期)，VP-101(临床II期)等。
但是，由于SAHA、Panobinostat和FK228均属于HDAC非选择性抑制剂，由于对较多的信号通路均有抑制作用，其毒副作用较强。已有临床数据表明，SAHA可导致血栓形成和神经毒性，而FK228与用药有关的3级以上不良反应的发生率高达66％，并有心脏毒性。此外，SAHA和FK228这两个药物与临床有效直接关联的吸收峰浓度明显高于其体外抑制正常或肿瘤细胞生长所需浓度，从而对正常细胞产生直接的细胞毒作用，增加了药物使用的毒副作用，严重限制了他们在肿瘤治疗中联合其它不同作用机制药物进行肿瘤综合治疗的应用。
所以，研究出活性更强、选择性和安全性更高的组蛋白乙酰化酶抑制剂，在提高抗肿瘤活性的同时，减少对正常组织或细胞的影响，是亟须解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种活性更强、选择性和安全性更高的组蛋白乙酰化酶抑制剂。
本发明提供了式(A)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-O(CH2)nC(O)-、-C(O)(CH2)nO-、-(CH2)nOC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)O(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m-或-(CH2)nSO2(CH2)m-，
其中，A环选自取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的不饱和杂环基、取代或未取代的不饱和环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R4和R5各自独立地选自无、-SO2-、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
m、n各自独立地选自0至10的整数；
X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
M选自-Lm-Rm，Lm选自0～6个亚甲基，Rm选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基、取代或未取代的C2-10炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、胍基、脲基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环，
上述Rm上的取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基或被0～3个R1取代的下列基团：饱和环烷基、饱和杂环基、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基，
上述R1选自-L-R9，其中L选自0-6个亚甲基，R9选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基、取代或未取代的C2-10炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、胍基、脲基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环，
其中R1中的所述取代基选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、-NH2、-NO2、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、C1-4烷基或其卤代物、C1-4烷氧基或其卤代物、C2-4烯基或其卤代物、C2-4炔基或其卤代物、3～8元环烷基或其卤代物、3～8元杂环基或其卤代物、芳基或其卤代物、芳基或其卤代物、杂芳基或其卤代物；
上述R2选自氢、羟基、C1-10的烷基、C3-8饱和杂环基、C3-8饱和环烷基、苯基、苄基、杂芳基；
上述R3选自无或C1-10的亚烷基。
进一步地，
所述化合物的结构如式(B)所示：
其中，Lm选自0～3个亚甲基；
Rma选自H、卤素、氰基、羟基、羧基或被0～3个R1取代的下列基团：饱和环烷基、饱和杂环基、芳基、杂芳基；
R1表示的范围与上述式(A)中相同；
X、表示的范围与上述式(A)中相同。
进一步地，
所述化合物的结构如式(I)所示：
其中：R1、X、表示的范围与上述式(B)中相同。
进一步地，
选自其中A环选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的5～6元不饱和杂环，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述不饱和杂环上的杂原子选自N、S、O；R4和R5各自独立地选自无、-S(O)2-、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；
X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基。
进一步地，
选自其中A环选自苯环、6元氮杂芳环，所述取代基选自；R4和R5各自独立地选自无、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；
X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基。
进一步地，
所述化合物的结构如式(II)所示：
其中，R1表示的范围与上述式(I)中相同。
进一步地，
所述化合物的结构如式(III)所示：
其中，R1表示的范围与上述式(I)中相同。
进一步地，
R1选自-L-R9，其中L选自0-4个亚甲基，R9选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、取代或未取代的苯并杂环基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2，
上述R1中的所述取代基选自氰基、羟基、羧基、卤素、-NH2、-NO2、、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、C1-4烷基或其卤代物、C1-4烷氧基或其卤代物、C2-4烯基或其卤代物、C2-4炔基或其卤代物；
上述R2选自氢、氘、羟基、C1-10的烷基、C3-8饱和杂环基、C3-8饱和环烷基、苯基、苄基；上述R3选自无或C1-10的亚烷基。
进一步地，
R1选自-L-R9，其中L选自0-1个亚甲基，R9选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的-R3SO2R2、-OR3SO2R2，
上述R1中的所述取代基选自氰基、羟基、羧基、卤素、-NH2、-NO2、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、C1-4烷基或其卤代物、C1-4烷氧基或其卤代物、C2-4烯基或其卤代物、C2-4炔基或其卤代物；
上述R2选自C1-4的烷基，上述R3选自无或C1-4的亚烷基；
上述卤素选自F、Cl、Br、I，优选为F、Cl、Br。
进一步地，
所述化合物的结构选自：
本发明还提供了一种制备上述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)式(1-1)所示化合物与酯类化合物反应，得到式(1-2)所示化合物；
(2)式(1-2)所示化合物与三氟乙酸反应，得到式(1-3)所示化合物；
(3)式(1-3)所示化合物与R1-Y反应，得到式(1-4)所示化合物；
(4)式(1-4)所示化合物在与NH2OH反应，得到式(I)所示化合物；
其中，式(1-1)所示化合物结构为所述酯类化合物的结构为式(1-2)所示化合物结构为式(1-3)所示化合物结构为式(1-4)所示化合物结构为式(I)所示化合物结构为
R10选自甲基或乙基；
Y选自卤素：F、Cl、Br、I；
X、R1和表示的范围与上述式(I)中相同。
进一步地，
所述方法包括以下步骤：
(1)式(1-1)所示化合物与式(2-4)所示化合物反应，得到式(2-5)所示化合物；
(2)式(2-5)所示化合物与三氟乙酸反应，得到式(2-6)所示化合物；
(3)式(2-6)所示化合物与R1-Y反应，得到式(2-8)所示化合物；
(4)式(2-8)所示化合物与NH2OH反应，得到式(II)所示化合物；
其中，式(1-1)所示化合物结构为式(2-4)所示化合物结构为式(2-5)所示化合物结构为式(2-6)所示化合物结构为式(2-8)所示化合物结构为式(II)所示化合物的结构为
Y选自卤素：F、Cl、Br、I；
R1表示的范围与上述式(II)中相同。
进一步地，
所述方法包括以下步骤：
(1)式(1-1)所示化合物与MeNH2反应，得到式(3-1)所示化合物；
(2)式(3-1)所示化合物与式(3-2)所示化合物反应，得到式(3-3)所示化合物；
(3)式(3-3)所示化合物与三氟乙酸反应，得到式(3-4)所示化合物；
(3)式(3-4)所示化合物与R1-Y反应，得到式(3-6)所示化合物；
(4)式(3-6)所示化合物与NH2OH反应，得到式(III)所示化合物；
其中，式(1-1)所示化合物结构为式(3-1)所示化合物结构为式(3-2)所示化合物结构为式(3-3)所示化合物结构为式(3-4)所示化合物结构为式(3-6)所示化合物结构为式(III)所示化合物的结构为
Y选自卤素：F、Cl、Br、I；
R1表示的范围与上述式(III)中相同。
本发明还提供了一种上述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
进一步地，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为治疗肿瘤的药物。
进一步地，所述肿瘤为血液瘤或实体瘤；优选地，所述血液瘤为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病，所述实体瘤为肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌或宫颈癌；更优选地，所述血液瘤为多发性骨髓瘤MM1S、U266、B细胞淋巴瘤Ramos、HBL-1或慢性骨髓单核细胞白血病MV4-11、K562、RPMI8226，所述实体瘤为人源乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231、SKBR3、卵巢癌A2780s、SKOV-3、肝癌HepG2、肺癌H460、A549、宫颈癌Hela、结肠癌HCT116或卵巢癌A2780s。
本发明还提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，该药物组合物包含上述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
进一步地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂或色素。
进一步地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
通过试验证明，本发明式(I)所示化合物能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC的活性，并且，本发明的化合物对多种肿瘤细胞的增殖活性具有明显的抑制效果，特别是化合物Ⅱ-1～Ⅱ-4，Ⅱ-6～Ⅱ-7，Ⅱ-13,Ⅱ-15,Ⅱ-18，Ⅱ-25～Ⅱ-26,Ⅲ-1～Ⅲ-4,Ⅲ-12～Ⅲ-13，其抑制效果优于已知的对照化合物SAHA。所以，本发明化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及抗肿瘤药物上具有非常大的潜力。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，C1-10烷基表明任何含1-10个碳原子的烷基。
“-SO2-”表示的结构为
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各浓度的本发明化合物III-2、对照化合物SAHA对乙酰化蛋白水平的影响，其中GAPDH为内参蛋白。
图2为各浓度的本发明化合物III-2对乙酰化蛋白水平的影响，其中GAPDH为内参蛋白。
图3为本发明化合物III-2、对照化合物SAHA对结肠癌HCT116的治疗效果，其中左上方图为肿瘤生长曲线，右上方图为各组小鼠治疗过程中体重的变化，左下方图为各组肿瘤瘤重比较，右下方图为各组肿瘤照片。
图4为本发明化合物III-2、对照化合物SAHA对卵巢癌A2780s的治疗效果，其中左上方图为肿瘤生长曲线，右上方图为各组小鼠治疗过程中体重的变化，左下方图为各组肿瘤瘤重比较，右下方图为各组肿瘤照片。
图5为本发明化合物III-2、对照化合物ACY1215对B细胞淋巴瘤HBL-1的治疗效果，其中左上方图为肿瘤生长曲线，右上方图为各组小鼠治疗过程中体重的变化，左下方图为各组肿瘤瘤重比较，右下方图为各组肿瘤照片。
图6为本发明化合物III-2、对照化合物ACY1215对B细胞淋巴瘤Ramos的治疗效果，其中左上方图为肿瘤生长曲线，右上方图为各组小鼠治疗过程中体重的变化，左下方图为各组肿瘤瘤重比较，右下方图为各组肿瘤照片。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
1、按照以下合成路线，合成本发明式(I)所示化合物：
(1)将式(1-1)与不同的酯类化合物反应生成式(1-2)所示化合物；
(2)在CF3COOH/CH2Cl2条件下，使式(1-2)所示化合物反应生成式(1-3)所示化合物；
(3)将式(1-3)在K2CO3,KI,MeCN条件下与R1-Y反应，生成(1-4)所示化合物；
(4)将式(1-4)所示化合物加入MeOH中，并加入NH2OH和KOH，反应生成式(I)所示化合物。
2、按照以下合成路线，合成本发明式(II)所示化合物：
(1)将式(1-1)和(2-4)所示化合物加入MeCN，并加入CsCO3,KI，反应生成式(2-5)所示化合物；
(2)将式(2-5)所示化合物加CF3COOH，反应生成式(2-6)所示化合物；
(3)使式(2-6)所示化合物与R1-Y反应生成式(2-8)所示化合物；
(4)将式(2-8)所示化合物加入MeOH，并加入NH2OH和KOH，反应生成式(II)所示化合物。
3、按照以下合成路线，合成本发明式(III)所示化合物：
(1)将式(1-1)所示化合物加入至EtOH中，加入MeNH2，反应生成式(3-1)所示化合物；
(2)将式(3-1)所示化合物与(3-2)所示化合物加入CH3CN，并加入K2CO3,KI，反应生成式(3-3)所示化合物；
(3)将式(3-3)所示化合物加入CF3COOH，反应生成式(3-4)所示化合物；
(4)使式(3-4)所示化合物与R1-Y反应生成式(3-6)所示化合物；
(5)将式(3-6)所示化合物加入MeOH，并加入NH2OH和KOH，反应生成式(III)所示化合物。
上述3个合成路线中，R10选自甲基或乙基；
Y选自卤素，即F、Cl、Br或I；
X、R1和表示的范围与发明内容中式(I)相同。
4、本发明化合物合成过程中的中间产物的合成：
4.1式(1-1)所示化合物的合成：
(a)式(2-2)所示化合物t-Butyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)piperidine-1-carboxylate的合成
将化合物(2-1)N-Boc-4-氰基哌啶(2.0g,9.51mmol)溶于25mL的EtOH溶液中，然后加入5mL的H2O，常温下搅拌5min。再加入NH2OH·HCl(0.91g,14.27mmol)和K2CO3(1.6g,19.02mmol)后回流过夜，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯，1:1)，碘显观察。反应完全后，减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×120mL)萃取，合并有机相后加入MgSO4干燥，减压下旋去溶剂后得到目标产品，收率81％，白色粉末状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),5.31(s,2H),4.01-3.87(m,2H),2.80-2.58(m,2H),2.14(tt,J＝11.7,3.5Hz,1H),1.72-1.62(m,2H),1.49-1.40(m,2H),1.39(s,9H).MS(ESI),m/z:244.20[M+H]+.
(b)式(1-1)所示化合物t-Butyl-4-(5-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate的合成
(i)向溶有化合物(2-2)(1.5g,6.17mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三乙胺(1.25g,12.33mmol)，将反应液冷在0℃下搅拌10min。然后，缓慢滴加氯乙酰氯(0.69mL,9.25mmol)至反应液中，滴加完成后，将反应转入室温下搅拌。TLC检测(石油醚/乙酸乙酯，2:1)，出现一个紫外吸收点。反应完成后，减压下旋去溶剂，得到中间体粗产品。
(ii)将得到的粗产品中间体溶于二氧六环(25mL)溶液中，回流下反应2h，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯，3:1)，紫外吸收点消失，碘显观察。反应完全后，减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相后加入MgSO4干燥，减压旋干溶剂后利用硅胶色谱柱分离纯化得到淡黄色目标产物，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.08(s,2H),3.99-3.88(m,2H),3.06(tt,J＝11.3,3.8Hz,1H),2.99-2.85(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.61-1.46(m,2H),1.40(s,9H).MS(ESI),m/z:302.19[M+H]+.
4.2式(2-5)所示化合物的合成：
t-Butyl-4-(5-((4-(3-methoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)methyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate(2-5)_
将化合物(1-1)(1.0g,3.31mmol)，4-羟基肉桂酸甲酯(0.65g,3.65mmol)和Cs2CO3(1.62g,4.97mmol)依次加入100mL的反应瓶中，然后加入30mL的乙腈溶液后过夜回流反应，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯，3:1)，反应完全后旋干溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后得到目标化合物，收率90％，白色粉末状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.21-4.06(m,2H),3.80(s,3H),3.04-2.96(m,1H),2.96-2.87(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.47(s,9H).MS(ESI),m/z:444.20[M+H]+.
4.3式(2-6)所示化合物的合成：
Methyl-3-(4-((3-(piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate-2,2,2-trifluoroacetate(2-6)
将化合物(2-5)(1.25g,6.3mmol)溶于15mL的二氯甲烷溶液中，然后加入三氟乙酸(2.34mL)，常温下反应4h，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯，1:1)，反应完全后减压浓缩溶剂，加入乙醚(20mL)溶剂后析出白色固体，过滤，得到目标产品，收率95％，白色粉末状固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62(s,1H),8.36(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),5.58(s,2H),3.71(s,3H),3.34–3.28(m,2H),3.27–3.18(m,1H),3.10–2.98(m,2H),2.17–2.05(m,2H),1.91–1.77(m,2H).MS(ESI),m/z:344.19[M+H]+.
4.4式(2-8)所示各个化合物的合成：
Methyl-3-(4-((3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(5)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入BnBr(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.35–7.28(m,4H),7.27–7.21(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),5.55(s,2H),3.71(s,3H),3.48(s,2H),2.87–2.75(m,3H),2.14–2.03(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.78–1.61(m,2H).MS(ESI),m/z:434.19[M+H]+.
Methyl-3-(4-((3-(1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(6)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-甲基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.80(s,3H),3.49(s,2H),2.98–2.89(m,J＝11.4Hz,2H),2.87–2.75(m,1H),2.34(s,3H),2.16–2.06(m,2H),2.03–1.96(m,2H),1.96–1.84(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acryl ate(7)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3-甲基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.51(s,2H),3.01–2.90(m,2H),2.88–2.76(m,1H),2.35(s,3H),2.20–2.07(m,2H),2.03–1.87(m,4H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acryl ate(8)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-甲基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色固体粉末，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.26(m,1H),7.23–7.10(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.47(s,2H),2.97–2.90(m,2H),2.88–2.78(m,1H),2.36(s,3H),2.18–2.09(m,2H),2.03–1.95(m,2H),1.94–1.81(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acryl ate(9)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),7.03–6.95(m,4H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.48(s,2H),2.95–2.88(m,2H),2.87–2.77(m,1H),2.15–2.07(m,2H),2.04–1.97(m,2H),1.95–1.85(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(10)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.43–7.37(m,1H),7.26–7.20(m,1H),7.13–7.08(m,1H),7.04(d,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(dd,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.61(s,2H),3.01–2.92(m,2H),2.86–2.77(m,1H),2.23–2.14(m,2H),2.04–1.98(m,2H),1.97–1.88(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(3-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(11)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.32–7.27(m,1H),7.14–7.07(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.98–6.90(m,1H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.54(s,2H),2.99–2.79(m,3H),2.27–1.84(m,6H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2,4-difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phe nyl)acrylate(12)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2,4-二氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.89–6.75(m,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.56(s,2H),2.95–2.90(m,2H),2.86–2.77(m,1H),2.22–2.12(m,2H),2.07–1.97(m,2H),1.96–1.87(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(3,4-difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phe nyl)acrylate(13)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3,4-二氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.23–7.16(m,1H),7.13–7.05(m,1H),7.05–7.02(m,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.80(s,3H),3.46(s,2H),2.94–2.87(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.18–2.08(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.96–1.84(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2,5-difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phe nyl)acrylate(14)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2,5-二氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.22–7.15(m,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.98–6.87(m,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.80(s,3H),3.59(s,2H),3.01–2.91(m,2H),2.90–2.79(m,1H),2.30–2.17(m,2H),2.08–2.01(m,2H),2.00–1.91(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2,6-difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phe nyl)acrylate(15)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2,6-二氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.26–7.20(m,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.95–6.86(m,2H),6.33(d,J＝15.9Hz,1H),5.27(s,2H),3.80(s,3H),3.75(s,2H),3.07–2.95(m,2H),2.83–2.68(m,1H),2.32–2.16(m,2H),2.07–1.99(m,2H),1.98–1.85(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2-chloro-4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(16)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氯-4-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色固体粉末，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.54–7.44(m,J＝8.6Hz,3H),7.10(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.98–6.93(m,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.80(s,3H),3.60(s,2H),3.01–2.91(m,2H),2.91–2.81(m,1H),2.31–2.18(m,2H),2.09–2.00(m,2H),1.99–1.86(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2-chlorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(17)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氯苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄粉末状固体，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.14(m,3H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.80(s,3H),3.66(s,2H),3.14–2.94(m,2H),2.91–2.76(m,1H),2.38–2.18(m,2H),2.13–1.84(m,4H)
Methyl-3-(4-((3-(1-(4-bromobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(18)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-溴苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。黄色粉末状固体，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.48(s,2H),2.94–2.88(m,2H),2.87–2.78(m,1H),2.18–2.07(m,2H),2.05–1.97(m,2H),1.96–1.83(m,2H)
Methyl-3-(4-((3-(1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phen yl)acrylate(19)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-甲氧基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.80(s,3H),3.52(s,2H),3.02–2.92(m,2H),2.89–2.78(m,1H),2.24–1.88(m,6H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2,3-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)p henyl)acrylate(20)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2,3-二甲氧基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.07–6.94(m,4H),6.84(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.58(s,2H),3.03–2.95(m,2H),2.86–2.77(m,1H),2.23–2.13(m,2H),2.05–1.97(m,2H),1.95–1.86(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)m ethoxy)phenyl)acrylate(21)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3,5-二三氟甲基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89–7.72(m,3H),7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.80(s,3H),3.63(s,2H),3.00–2.82(m,3H),2.27–2.15(m,2H),2.10–1.88(m,4H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(2-cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)a crylate(22)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氰基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J＝4.5Hz,1H),7.63(d,J＝3.5Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.73(s,2H),2.99–2.91(m,2H),2.90–2.81(m,1H),2.32–2.21(m,2H),2.06–1.99(m,2H),1.98–1.87(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(3-(methylsulfonyl)propyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methox y)phenyl)acrylate(23)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3-氯丙基甲基砜(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.80(s,3H),3.20–3.08(m,2H),3.04–2.83(m,6H),2.66–2.49(m,2H),2.27–1.86(m,8H).
Methyl-3-(4-((3-(1-propylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(24)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入1-碘代丙烷(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.80(s,3H),3.05–2.96(m,2H),2.89–2.78(m,1H),2.43–2.31(m,2H),2.19–1.87(m,J＝40.0Hz,6H),1.62–1.50(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).
Methyl-3-(4-((3-(1-allylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(25)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入丙烯酰碘(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.96–5.83(m,1H),5.28(s,2H),5.25–5.15(m,2H),3.80(s,3H),3.10–3.03(m,2H),3.02–2.95(m,2H),2.90–2.79(m,1H),2.25–2.03(m,4H),2.00–1.88(m,2H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(3-ethoxy-4-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(26)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-(3-(甲砜基)丙基)苯(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率69％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.94–6.75(m,3H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.17–4.03(m,4H),3.80(s,3H),3.48(s,2H),3.35–3.25(m,2H),3.02–2.78(m,6H),2.42–2.27(m,2H),2.21–1.79(m,6H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(4-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(27)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入1-(溴甲基)-4-(3-(甲砜基)丙基)苯(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.36–7.26(m,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝7.9Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.11(t,J＝5.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.48(s,2H),3.30–3.21(m,2H),3.04–2.87(m,5H),2.86–2.78(m,1H),2.39–2.29(m,2H),2.19–1.80(m,6H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(3-fluoro-4-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-o xadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(28)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-(溴甲基)-2-氟-1-(3-(甲砜基)丙基)苯(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。黄色粉末状固体，收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.22–7.04(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.95–6.88(m,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.56–3.40(m,2H),3.29(t,J＝7.6Hz,2H),2.97(s,3H),2.94–2.76(m,3H),2.44–2.30(m,2H),2.22–1.82(m,6H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(4-methoxy-3-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylate(29)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入1-(溴甲基)-4-(3-(甲砜基)丙基)苯(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.98–6.93(m,1H),6.90–6.86(m,1H),6.84–6.79(m,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.49(s,2H),3.35–3.26(m,2H),2.95(s,3H),2.94–2.79(m,3H),2.40–2.31(m,2H),2.21–1.86(m,6H).
Methyl-3-(4-((3-(1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)p henyl)acrylate(30)的合成
式(2-6)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氯-5-乙基嘧啶(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。黄色粉末状固体，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,2H),7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.77–4.67(m,2H),3.80(s,3H),3.16–3.01(m,3H),2.47(q,J＝7.6Hz,2H),2.15–2.06(m,2H),1.92–1.78(m,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).
4.5式(3-1)所示化合物的合成：
t-Butyl-4-(5-((methylamino)methyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidine-1-carb oxylate(3-1)的合成
将化合物(1-1)(0.6g,2mmol)加入50mL的反应瓶中，然后加入15mL的30％的甲胺醇溶液，室温下搅拌反应2h，TLC检测，碘显观察，反应完全后，减压旋去溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后得到目标化合物31。收率91％，淡黄色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.02(s,2H),3.04–2.81(m,3H),2.53(s,3H),2.05–1.95(m,2H),1.91–1.70(m,2H),1.47(s,9H).MS(ESI),m/z:297.2[M+H]+.
4.6式(3-3)所示化合物的合成：
Ethyl-2-(((3-(1-(t-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(3-3)的合成
将化合物(3-1)(0.3g,1mmol)溶于15mL的MeOH溶液中，依次加入DIPEA(2.5mL,1.5mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.2g,1.1mmol)，常温下反应8h，析出大量固体，TLC检测，反应完全后，过滤，得到目标化合物32。收率71％，白色粉末状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(m,2H),5.20(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.98–3.83(m,2H),3.32(s,3H),2.98(tt,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.92–2.81(m,2H),1.93–1.85(m,2H),1.54–1.41(m,2H),1.39(s,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI),m/z:469.7[M+Na]+.
4.7式(3-4)所示化合物的合成：
Ethyl-2-(methyl((3-(piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate-2,2,2-trifluoroacetate(3-4)的合成
将化合物(3-3)(6.3mmol)溶于15mL的二氯甲烷溶液中，然后加入三氟乙酸(2.34mL)，常温下反应4h，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯，1:1)，反应完全后减压浓缩溶剂，加入乙醚(20mL)溶剂后析出白色固体，过滤，得到目标产品33。收率92％，白色粉末状固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.94–8.74(m,2H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),5.22(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(s,3H),3.33–3.26(m,2H),3.20–3.11(m,1H),3.07–2.96(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.85–1.73(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI),m/z:347.6[M+H]+。
4.8式(3-6)所示各个化合物的合成：
Ethyl-2-(((3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)pyrimid ine-5-carboxylate(34)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(d,J＝31.8Hz,2H),7.37–7.29(m,4H),7.28–7.23(m,1H),5.13(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.59–3.51(m,2H),3.38(s,3H),2.98–2.87(m,2H),2.84–2.72(m,1H),2.19–2.07(m,2H),2.02–1.84(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI),m/z:437.4[M+H]+.
Ethyl-2-(methyl((3-(1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(35)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-甲基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J＝27.7Hz,2H),7.24–7.16(m,2H),7.13(d,J＝7.4Hz,2H),5.13(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.56–3.43(m,2H),3.37(s,3H),2.99–2.87(m,2H),2.81–2.69(m,1H),2.34(s,3H),2.15–2.04(m,2H),2.01–1.81(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
Ethyl-2-(((3-(1-(2,3-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(36)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2,3-二甲氧基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J＝28.6Hz,2H),7.04–7.00(m,2H),6.87–6.81(m,1H),5.13(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.61(s,2H),3.37(s,3H),3.05–2.93(m,2H),2.84–2.71(m,1H),2.29–2.13(m,2H),2.07–1.97(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI),m/z:497.1[M+H]+.
Ethyl-2-(((3-(1-(2-chloro-4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(met hyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(37)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氯-4-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(d,J＝28.1Hz,2H),7.52–7.43(m,1H),7.09(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.01–6.91(m,1H),5.14(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.38(s,3H),3.01–2.87(m,2H),2.87–2.73(m,1H),2.26–2.15(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.93–1.80(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI),m/z:489.1[M+H]+.
Ethyl-2-(((3-(1-(2-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amin o)pyrimidine-5-carboxylate(38)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J＝28.7Hz,2H),7.43(s,1H),7.26–7.20(m,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),5.13(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),3.37(s,3H),3.03–2.90(m,2H),2.82–2.74(m,1H),2.27–2.13(m,2H),2.06–1.83(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)
Ethyl-2-(((3-(1-(4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)pyr imidine-5-carboxylate(39)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J＝28.7Hz,2H),7.36–7.28(m,2H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.38(s,3H),2.99–2.87(m,2H),2.84–2.73(m,1H),2.20–2.09(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)
Ethyl-2-(((3-(1-(3-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amin o)pyrimidine-5-carboxylate(40)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3-氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(d,J＝27.6Hz,2H),7.31–7.21(m,1H),7.17–7.05(m,2H),6.95(t,J＝8.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.38(s,3H),3.01–2.87(m,2H),2.84–2.72(m,1H),2.24–2.07(m,2H),2.07–1.85(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
Ethyl-2-(((3-(1-(2,4-difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)a mino)pyrimidine-5-carboxylate(41)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2,4-二氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J＝28.3Hz,2H),7.46–7.32(m,1H),6.89–6.83(m,1H),6.82–6.75(m,1H),5.13(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.38(s,3H),2.98–2.90(m,2H),2.83–2.70(m,1H),2.29–2.11(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.95–1.82(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
Ethyl-2-(methyl((3-(1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(42)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3-甲基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J＝28.3Hz,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.37(s,3H),2.99–2.87(m,2H),2.84–2.71(m,1H),2.34(s,3H),2.19–2.04(m,2H),2.04–1.84(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
Ethyl-2-(((3-(1-(4-cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amin o)pyrimidine-5-carboxylate(43)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入4-氰基苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。淡黄色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(d,J＝28.7Hz,2H),7.67–7.57(m,2H),7.54–7.41(m,2H),5.14(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.38(s,3H),2.96–2.85(m,2H),2.82–2.73(m,1H),2.24–2.07(m,2H),2.05–1.79(m,J＝28.8Hz,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
Ethyl-2-(((3-(1-(3,4-difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)a mino)pyrimidine-5-carboxylate(44)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3,4-二氟苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(d,J＝28.9Hz,2H),7.24–7.15(m,1H),7.13–7.00(m,2H),5.14(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.47(s,2H),3.38(s,3H),2.94–2.85(m,2H),2.84–2.72(m,1H),2.21–2.06(m,2H),2.02–1.80(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
Ethyl-2-(((3-(1-(2-cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amin o)pyrimidine-5-carboxylate(45)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入2-氯苄溴(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。白色粉末状固体，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(d,J＝27.4Hz,2H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.21(dtd,J＝23.6,7.5,1.6Hz,2H),5.14(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),3.38(s,3H),3.03–2.94(m,2H),2.87–2.74(m,1H),2.33–2.18(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
Ethyl-2-(methyl((3-(1-((2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(46)的合成
式(3-4)所示化合物(2.27mmol)，K2CO3(4.53mmol)和KI(0.22mmol)依次加入10mL的乙腈溶液中，然后向反应体系中加入3-(氯甲基)-2-甲基-1H-吲哚(2.49mmol)，常温下反应4h，反应完全后减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，旋干后用硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物。收率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d,J＝30.5Hz,2H),7.88(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.29–7.25(m,1H),7.09(pd,J＝7.1,1.3Hz,2H),5.12(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.68(s,2H),3.36(s,3H),3.06–2.95(m,2H),2.81–2.70(m,1H),2.42(s,3H),2.21–2.11(m,2H),2.04–1.92(m,2H),1.92–1.80(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
以下为以上述中间产物化合物5～30，34～46为原料，合成本发明的目标化合物。
实施例1～39：本发明化合物II-1～II-26，III-1～III-13的合成
分别将化合物5～30，34～46中一种化合物(1mmol)溶于MeOH/CH2Cl2(v/v,2:1)的混合溶液中，冷却至0℃，加入50％的NH2OH水溶液(0.9mL,30mmol)，然后再加入NaOH(80mg,2mmol)，转入常温下反应2h，TLC检测，反应完全后，旋蒸，除去CH2Cl2溶剂后，加入大量水，用冰乙酸调节pH至7-8后析出大量固体，过滤，经过硅胶色谱柱分离纯化得到目标化合物II-1～II-26，III-1～III-13。
以下为本发明化合物的结构、核磁数据、质谱数据:
(II-1)(E)-3-(4-((3-(1-苄基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺
3-(4-((3-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacryla mide
白色粉末状固体，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.68(s,1H),8.99(s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝16.1Hz,1H),7.36–7.28(m,4H),7.27–7.22(m,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.52(s,2H),3.48(s,2H),2.88–2.73(m,3H),2.13–2.03(m,2H),1.97–1.85(m,2H),1.78–1.61(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:175.20,173.46,166.81,158.63,138.89,129.54,129.23,128.63,127.34,115.63,62.76,61.24,52.76,33.64,29.91.MS(ESI),m/z:435.16[M+H]+.
(II-2)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)ph enyl)acrylamide
白色粉末状固体，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47:(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝14.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.31(d,J＝15.8Hz,1H),5.27(s,2H),3.43(s,2H),3.12–2.99(m,1H),2.86–2.72(m,2H),2.28(s,3H),2.14–2.05(m,2H),2.04–1.97(m,2H),1.80–1.65(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:183.02,166.86,158.34,136.39,135.59,129.27,129.21,128.92,115.55,62.40,61.24,52.35,34.01,29.49,21.16.MS(ESI),m/z:449.4[M+H]+.
(II-3)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)ph enyl)acrylamide
白色粉末状固体，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.10–7.03(m,4H),6.34(d,J＝15.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.43(s,2H),3.13–3.01(m,1H),2.86–2.77(m,2H),2.29(s,3H),2.15–2.06(m,2H),2.05–1.97(m,2H),1.77–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:183.04,166.82,138.64,137.67,129.91,129.41,128.52,128.02,126.39,115.63,62.68,61.25,52.44,33.98,29.48,21.48.MS(ESI),m/z:449.3[M+H]+.
(II-4)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-(2-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)ph enyl)acrylamide
白色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51(d,J＝6.9Hz,2H),7.36(d,J＝14.9Hz,1H),7.22(d,J＝5.8Hz,1H),7.18–7.14(m,3H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.33(d,J＝15.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.43(s,2H),3.15–3.04(m,1H),2.87–2.75(m,2H),2.32(s,3H),2.18–2.10(m,2H),2.05–1.97(m,2H),1.78–1.68(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:182.64,166.42,137.15,136.46,130.16,129.61,126.99,125.47,115.24,94.85,60.36,52.21,33.65,29.18,18.88.MS(ESI),m/z:449.2[M+H]+.
(II-5)(E)-3-(4-((3-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(4-Fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydr oxyacrylamide
白色粉末状固体，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝14.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),7.14(t,J＝8.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.47(s,2H),3.17–3.01(m,1H),2.83–2.75(m,2H),2.15–2.07(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.80–1.69(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:183.01,166.82,134.91,131.11,131.03,129.42,115.64,115.45,115.24,61.67,61.25,52.29,33.95,29.46.MS(ESI),m/z:453.2[M+H]+.
(II-6)(E)-3-(4-((3-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺
3-(4-((3-(1-(2-Fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydr oxyacrylamide
白色粉末状固体，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.33(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.55(s,2H),3.12–3.01(m,1H),2.88–2.75(m,2H),2.19–2.12(m,2H),2.06–1.98(m,2H),2.06–1.98(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:182.98,166.82,132.07,129.58,124.68,115.73,115.63,115.50,61.25,55.11,52.23,33.85,29.45.MS(ESI),m/z:453.2[M+H]+.
(II-7)(E)-3-(4-((3-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺
3-(4-((3-(1-(3-Fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydr oxyacrylamide
白色粉末状固体，收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J＝15.7Hz,1H),7.51(d,J＝5.1Hz,2H),7.32–7.27(m,1H),7.10(t,J＝9.1Hz,2H),7.04–6.93(m,3H),6.36(d,J＝15.6Hz,1H),5.29(s,2H),3.62(s,2H),3.09–2.95(m,2H),2.91–2.77(m,1H),2.31–2.16(m,2H),2.11–1.88(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:183.03,166.82,133.06,129.48,128.68,115.72,115.53,115.31,61.25,55.11,52.24,33.89,29.46.MS(ESI),m/z:453.3[M+H]+.
(II-8)(E)-3-(4-((3-(1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺
3-(4-((3-(1-(2,4-Difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
白色粉末状固体，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.49–7.42(m,1H),7.40(d,J＝15.9Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.11–7.03(m,3H),6.33(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.52(s,2H),3.13–3.02(m,1H),2.87–2.77(m,2H),2.19–2.10(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.79–1.65(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:182.96,166.81,129.48,115.64,111.79,104.31,61.25,54.61,52.10,33.82,29.43.MS(ESI),m/z:471.2[M+H]+.
(II-9)(E)-3-(4-((3-(1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(3,4-Difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
白色粉末状固体，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,J＝15.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.24–7.16(m,1H),7.13–7.07(m,1H),7.07–7.03(m,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.51(s,2H),2.98–2.91(m,2H),2.90–2.79(m,1H),2.24–2.11(m,2H),2.09–2.00(m,2H),2.00–1.86(m,2H).MS(ESI),m/z:471.4[M+H]+.
(II-10)(E)-3-(4-((3-(1-(2,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(2,5-Difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
淡黄色粉末状固体，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝15.8Hz,1H),7.27–7.19(m,2H),7.18–7.11(m,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.32(d,J＝15.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.55(s,2H),3.13–3.02(m,1H),2.87–2.79(m,2H),2.24–2.12(m,2H),2.07–1.98(m,2H),1.83–1.70(m,2H).MS(ESI),m/z:471.1[M+H]+.
(II-11)(E)-3-(4-((3-(1-(2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(2,6-Difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
白色粉末状固体，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.44–7.37(m,1H),7.25(d,J＝15.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.31(d,J＝15.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.60(s,2H),3.09–2.99(m,1H),2.87–2.80(m,2H),2.23–2.11(m,2H),2.04–1.88(m,2H),1.76–1.63(m,2H).MS(ESI),m/z:471.4[M+H]+.
(II-12)(E)-3-(4-((3-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(2-Chloro-4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
淡黄色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.56–7.50(m,1H),7.47(d,J＝15.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),5.53(s,2H),3.54(s,2H),2.90–2.79(m,J＝11.8Hz,3H),2.25–2.13(m,2H),1.98–1.86(m,2H),1.77–1.63(m,2H).MS(ESI),m/z:487.2[M+H]+.
(II-13)(E)-3-(4-((3-(1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(2-Chlorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydr oxyacrylamide
黄色粉末状固体，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝22.1Hz,1H),7.43–7.25(m,4H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(d,J＝15.7Hz,1H),5.30(s,2H),3.58(s,2H),3.16–3.06(m,1H),2.88–2.80(m,2H),2.28–2.18(m,2H),2.08–1.99(m,2H),1.83–1.72(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:182.99,166.82,136.18,133.74,131.26,129.72,129.46,129.46,129.06,129.06,127.52,115.64,61.26,59.15,52.52,33.85,29.50.MS(ESI),m/z:469.7[M+H]+.
(II-14)(E)-3-(4-((3-(1-(4-溴苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(4-Bromobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydr oxyacrylamide
黄色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51(d,J＝8.3Hz,4H),7.36(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.46(s,2H),3.14–3.03(m,1H),2.84–2.73(m,2H),2.18–2.07(m,2H),2.06–1.97(m,2H),1.82–1.66(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:182.99,166.82,138.29,131.53,131.39,129.38,120.38,115.63,61.71,61.24,52.32,33.90,29.46.MS(ESI),m/z:513.5[M+H]+.
(II-15)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)p henyl)acrylamide
白色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝15.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.73(s,3H),3.41(s,2H),3.11–3.02(m,1H),2.85–2.74(m,2H),2.13–2.04(m,2H),2.03–1.97(m,2H),1.79–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:183.04,166.80,158.73,130.50,129.50,115.65,114.01,62.05,61.25,55.45,52.27,34.03,29.48.MS(ESI),m/z:465.3[M+H]+.
(II-16)(E)-3-(4-((3-(1-(2,3-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(2,3-Dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
白色粉末状固体，收率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝15.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.47(s,2H),3.14–3.01(m,1H),2.87–2.78(m,2H),2.19–2.07(m,2H),2.05–1.98(m,2H),1.80–1.63(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:182.55,174.69,172.97,166.30,152.44,147.22,131.89,131.74,128.97,123.54,121.94,115.13,111.55,60.74,60.18,56.03,55.52,52.41,52.06,33.47,33.13,29.51,29.11.MS(ESI),m/z:495.2[M+H]+.
(II-17)(E)-3-(4-((3-(1-(3,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
黄色粉末状固体，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(s,2H),7.99(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝15.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.71(s,2H),3.16–3.06(m,1H),2.86–2.77(m,2H),2.26–2.16(m,2H),2.09–2.01(m,2H),1.85–1.72(m,2H).MS(ESI),m/z:571.5[M+H]+.
(II-18)(E)-3-(4-((3-(1-(2-氰基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(2-Cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydr oxyacrylamide
淡黄色粉末状固体，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝15.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.67(s,2H),3.18–3.07(m,1H),2.88–2.75(m,2H),2.31–2.16(m,2H),2.10–1.98(m,2H),1.84–1.65(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:182.94,166.81,142.66,133.50,130.56,129.50,128.46,118.17,115.64,112.53,61.25,60.34,52.36,33.76,29.40.MS(ESI),m/z:460.3[M+H]+.
(II-19)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-(3-(甲基砜基)丙基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-(3-(methylsulfonyl)propyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)me thoxy)phenyl)acrylamide
淡黄色粉末状固体，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝15.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.49–3.40(m,1H),3.11(dd,J＝9.2,6.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.83(d,J＝11.3Hz,2H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.13–2.06(m,2H),2.05–2.00(m,2H),1.87–1.81(m,2H),1.78–1.66(m,2H).MS(ESI),m/z:465.2[M+H]+.
(II-20)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-丙基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-propylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acryla mide
白色粉末状固体，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.58–7.49(m,2H),7.41(d,J＝15.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.10–3.00(m,1H),2.88–2.79(m,2H),2.23(m,2H),2.08–1.99(m,4H),1.79–1.64(m,2H),1.49–1.36(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:387.2[M+H]+.
(II-21)(E)-3-(4-((3-(1-烯丙基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-Allylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylam ide
淡黄色粉末状固体，收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.58–7.49(m,2H),7.41(d,J＝15.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(dd,J＝15.8,3.2Hz,1H),5.89–5.75(m,1H),5.30(s,2H),5.22–2.06(m,2H),3.11–3.00(m,1H),2.95(d,J＝6.4Hz,2H),2.88–2.78(m,2H),2.13–1.89(m,4H),1.80–1.61(m,2H).MS(ESI),m/z:385.1[M+H]+.
(II-22)(E)-3-(4-((3-(3-乙氧基-4-(3-(甲基砜基)丙氧基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(3-Ethoxy-4-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiaz ol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
黄色粉末状固体，收率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(dd,J＝8.0,4.3Hz,2H),7.41(d,J＝15.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.35(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.10–3.96(m,4H),3.40(s,2H),3.30–3.23(m,2H),3.12–3.03(m,1H),3.02(s,3H),2.86–2.76(m,2H),2.19–1.88(m,6H),1.82–1.62(m,2H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI),m/z:615.5[M+H]+.
(II-23)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-(4-(3-(甲基砜基)丙氧基)苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-(4-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadi azol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylamide
黄色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝15.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.06(t,J＝6.2Hz,2H),3.41(s,2H),3.29-3.24(m,2H),3.10–3.04(m,1H),3.02(s,3H),2.84–2.73(m,2H),2.18–1.96(m,6H),1.79–1.63(m,2H).MS(ESI),m/z:571.5[M+H]+.
(II-24)(E)-3-(4-((3-(1-(3-(甲基砜基)丙氧基)苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(3-Fluoro-4-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazo l-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
黄色粉末状固体，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.67(s,1H),8.97(s,1H),7.57–7.49(m,2H),7.39(d,J＝15.7Hz,1H),7.18–7.01(m,5H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.42(s,2H),3.30–3.23(m,2H),3.12–3.03(m,1H),3.02(s,3H),2.84–2.76(m,2H),2.20–2.11(m,2H),2.11–2.04(m,2H),2.03–1.87(m,2H),1.80–1.63(m,2H).MS(ESI),m/z:589.2[M+H]+.
(II-25)(E)-N-羟基-3-(4-((3-(1-(4-甲氧基-3-(3-(甲基砜基)丙氧基)苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-Hydroxy-3-(4-((3-(1-(4-methoxy-3-(3-(methylsulfonyl)propoxy)benzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)acrylamide
黄色粉末状固体，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.58–7.49(m,2H),7.40(d,J＝15.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝7.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.35(d,J＝15.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.40(s,2H),3.30–3.23(m,2H),3.11–2.96(m,4H),2.86–2.75(m,2H),2.22–1.87(m,6H),1.80–1.63(m,2H).MS(ESI),m/z:601.2[M+H]+.
(II-26)(E)-3-(4-((3-(1-(5-乙基嘧啶-2基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((3-(1-(5-Ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
黄色粉末状固体，收率64％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26(s,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝15.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.35(d,J＝15.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.56(d,J＝13.3Hz,2H),3.48–3.38(m,1H),3.21–3.08(m,2H),2.43(q,J＝7.5Hz,2H),2.15–2.05(m,2H),1.75–1.61(m,2H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H).MS(ESI),m/z:451.1[M+H]+.
(III-1)2-(((3-(1-苄基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypy rimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),9.04(s,1H),8.69(s,2H),7.35–7.27(m,4H),7.27–7.21(m,1H),5.16(s,2H),3.47(d,J＝3.9Hz,2H),3.30–3.22(m,3H),3.07–2.96(m,1H),2.84–2.76(m,2H),2.13–2.01(m,2H),2.00–1.84(m,2H),1.77–1.57(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ:182.31,176.51,172.98,167.30,161.82,138.50,128.82,128.23,126.9,115.72,62.37,52.39,45.33,36.08,33.27,29.51.MS(ESI),m/z:424.6[M+H]+.
(III-2)N-羟基-2-(甲基((3-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)嘧啶-5-甲酰胺；
N-Hydroxy-2-(methyl((3-(1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),5.15(s,2H),3.41(s,2H),3.29(s,3H),2.83–2.76(m,2H),2.76–2.68(m,1H),2.27(s,3H),2.07–1.98(m,2H),1.91–1.81(m,2H),1.69–1.57(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:176.50,172.98,161.82,135.93,135.36,128.82,128.79,115.73,62.12,52.33,45.33,36.08,33.30,29.52,20.76.MS(ESI),m/z:438.37[M+H]+.
(III-3)2-(((3-(1-(2,3-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(2,3-Dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)ami no)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),8.89(s,1H),8.65(s,2H),7.04–6.98(m,1H),6.95–6.88(m,2H),5.13(s,2H),3.78(s,3H),3.70(s,3H),3.45(d,J＝3.3Hz,2H),3.26(s,2H),3.21(s,1H),2.88–2.78(m,2H),2.78–2.69(m,1H),2.15–2.03(m,2H),1.99–1.82(m,2H),1.76–1.56(m,2H).MS(ESI),m/z:484.3[M+H]+.
(III-4)2-(((3-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(2-Chloro-4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)a mino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
淡黄色粉末状固体，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),9.17(s,1H),8.68(s,2H),7.52(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.20(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.53(s,2H),3.28(s,3H),2.86–2.79(m,2H),2.79–2.73(m,1H),2.21–2.11(m,2H),1.92–1.84(m,2H),1.72–1.60(m,2H).MS(ESI),m/z:476.0[M+H]+.
(III-5)2-(((3-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(2-Fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,2H),7.40(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.21–7.12(m,2H),5.12(s,2H),3.53(d,J＝5.0Hz,2H),3.26(m,3H),2.85–2.79(m,2H),2.78–2.69(m,1H),2.18–2.06(m,2H),2.01–1.83(m,2H),1.76–1.57(m,2H).MS(ESI),m/z:441.8[M+H]+.
(III-6)2-(((3-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(4-Fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),9.04(s,1H),8.69(s,2H),7.32(dd,J＝8.2,5.9Hz,2H),7.13(td,J＝8.9,2.1Hz,2H),5.13(s,2H),3.52–3.41(m,2H),3.31–3.22(m,3H),2.82–2.70(m,3H),2.13–2.02(m,2H),2.00–1.83(m,2H),1.75–1.58(m,2H).MS(ESI),m/z:442.11[M+H]+.
(III-7)2-(((3-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(3-Fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,2H),7.42–7.32(m,H),7.18–7.02(m,3H),5.13(s,2H),3.55–3.46(m,2H),3.30–3.22(m,3H),2.85–2.69(m,3H),2.16–2.04(m,2H),2.02–1.83(m,2H),1.80–1.59(m,2H).MS(ESI),m/z:442.19[M+H]+.
(III-8)2-(((3-(1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(2,4-Difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
淡黄色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,2H),7.44(dd,J＝15.4,8.5Hz,1H),7.22–7.14(m,1H),7.10–7.00(m,1H),5.12(s,2H),3.57–3.46(m,2H),3.30–3.21(m,3H),2.87–2.68(m,3H),2.17–2.03(m,2H),2.01–1.83(m,2H),1.71–1.56(m,2H).MS(ESI),m/z:460.10[M+H]+.
(III-9)N-羟基-2-(甲基((3-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)胺)嘧啶-5-甲酰胺；
N-Hydroxy-2-(methyl((3-(1-(3-methylbenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.00(m,3H),5.15(s,2H),3.41(s,2H),3.29(s,3H),2.84–2.69(m,3H),2.09–2.00(m,2H),1.91–1.83(m,2H),1.70–1.58(m,2H).MS(ESI),m/z:438.19[M+H]+.
(III-10)2-(((3-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(4-Cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
淡黄色粉末状固体，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),9.04(s,1H),8.68(s,2H),7.61(d,J＝6.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),5.13(s,2H),3.50–3.45(m,2H),3.30–3.20(m,3H),2.83–2.70(m,3H),2.14–2.02(m,2H),2.01–1.83(m,2H),1.79–1.58(m,2H).MS(ESI),m/z:450.5[M+H]+.
(III-11)2-(((3-(1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(3,4-Difluorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
淡黄色粉末状固体，收率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.68(s,2H),7.42–7.28(m,2H),7.17–7.12(m,1H),5.13(s,2H),3.50–3.41(m,2H),3.30–3.21(m,3H),2.84–2.71(m,3H),2.16–2.04(m,2H),2.01–1.84(m,2H),1.78–1.59(m,2H).MS(ESI),m/z:460.24[M+H]+.
(III-12)2-(((3-(1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)(甲基)胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺；
2-(((3-(1-(2-Chlorobenzyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)(methyl)amino)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
白色粉末状固体，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),9.04(s,1H),8.68(s,2H),7.49(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.42(dt,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),5.13(s,2H),3.63–3.51(m,2H),3.30–3.23(m,3H),2.88–2.72(m,3H),2.26–2.12(m,2H),2.03–1.86(m,2H),1.80–1.60(m,2H).MS(ESI),m/z:458.08[M+H]+.
(III-13)N-羟基-2-(甲基((3-(1-((2-甲基-1H-吲哚-3基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)胺)嘧啶-5-甲酰胺；
N-Hydroxy-2-(methyl((3-(1-((2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadia zol-5-yl)methyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide
淡黄色粉末状固体，收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),10.78(s,1H),9.02(s,1H),8.67(s,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.00–6.88(m,2H),5.13(s,2H),3.55(s,2H),3.29–3.21(m,3H),2.91–2.80(m,2H),2.76–2.66(m,1H),2.34(s,3H),2.09–1.99(m,2H),1.89–1.79(m,2H),1.69–1.53(m,2H).MS(ESI),m/z:477.21[M+H]+.
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、本发明化合物抑制HDAC(HDAC1、HDAC6以及HDAC8)活性的体外实验
1、实验方法
通过荧光偶联的乙酰化肽段底物法(Lys-Ac-AMC)测定抑制HDAC活性。HDAC1、HDAC6以及HDAC8蛋白购买自BPS Bioscience公司，反应缓冲液体系为改良的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.0)。本发明小分子化合物由100％DMSO溶解配制。HDAC按一定浓度配制于缓冲液中作为酶溶液；胰蛋白酶(trypsin)和偶联荧光基团4-氨基-7-香豆素的乙酰化肽段(Ac-peptide)底物按一定浓度配制于缓冲液中作为底物溶液。化合物按设计浓度分别为10uM、1uM、0.5uM、0.1uM、0.05uM、0.01uM、0.005uM、0.001uM、0.00005加入384孔板中的反应孔，然后反应孔中加入15μl HDAC溶液(对照孔中加15μl空白缓冲液)，在室温孵育15分钟，随后加入10μl底物溶液开始反应，反应中HDAC蛋白终浓度为6nM，trypsin终浓度为0.05μM，Ac-peptide终浓度为8μM。将384孔板在室温下避光进行孵育，孵育1小时后，用酶标仪测定荧光强度(发射波长355nm，吸收波长460nm)；结果数据通过GraphPad Prism软件分析，
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)a曲线斜率))计算IC50值，其中，Y为抑制率(％)，X为化合物浓度。
2、实验结果
结果如表1所示，可以看出本发明化合物III-1,III-2对HDAC1的抑制活性比对照化合物SAHA(已知的HDAC抑制剂)更强，化合物II-1，II-5，II-7，II-16对HDAC6的抑制活性比对照化合物SAHA更强
表1本发明化合物对HDAC 1，HDAC 6，HDAC 8的IC50
备注：a：IC50＞1μM；b：0.1μM＜IC50＜1μM；c：0.01μM＜IC50＜0.1μM；d：IC50＜0.01μM。
实验例2、本发明化合物对肿瘤细胞增殖活性的影响
1、实验方法
肿瘤细胞系A375：人黑素瘤细胞；H460：肺腺癌细胞；Hela：人宫颈癌细胞；HepG2：人肝癌细胞；SKOV-3：人卵巢癌细胞，都购买自ATCC并按ATCC推荐培养方法培养至对数生长状态。对数生长期的细胞按2000-3000个/孔铺板于96孔板中，如果是贴壁生长细胞待细胞贴壁，然后按设定浓度向实验孔中加化合物孵育96h后，代表实体瘤模型的肿瘤细胞用MTT法，代表血液瘤模型的肿瘤细胞用cck-8法测定细胞增殖活性。结果数据通过Graph PadPrism软件分析，
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)a曲线斜率))计算IC50值，其中，Y为抑制率(％)，X为化合物浓度。
2、实验结果
结果如表2所示，可以看出本发明化合物对上述实验中各种肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50均小于或等于对照化合物SAHA，说明本发明化合物对多种肿瘤细胞的增殖活性的抑制效果均优于对照化合物SAHA、或与对照化合物相当，特别是化合物Ⅱ-1～Ⅱ-4，Ⅱ-6～Ⅱ-7，Ⅱ-13,Ⅱ-15～Ⅱ-16,Ⅱ-18，Ⅱ-25,Ⅲ-1～Ⅲ-4,Ⅲ-12～Ⅲ-13，其抑制活性明显优于对照化合物SAHA。
表2本发明化合物体外抗肿瘤细胞增值的活性
备注：a：IC50＞1μM；b：0.1μM＜IC50＜1μM；c：0.01μM＜IC50＜0.1μM；d：IC50＜0.01μM。
实验例3、本发明化合物Ⅲ-2对乙酰化蛋白水平影响的研究
1、实验方法
采用蛋白质印迹法(western blot)进行实验，具体为：按设计浓度向已经贴壁的每组约2×106个hct116细胞或5×106个MV4-11加本发明化合物Ⅲ-2或阳性对照化合物SAHA，处理4小时后，加胰酶消化收集细胞。将细胞用冷PBS洗2次后，加RIPA裂解液裂解细胞(RIPA裂解液购买自碧云天，货号P0013B，临使用时加1mM浓度的PMSF)。冰上裂解30分钟，其间间隙涡旋。再在冰浴上对裂解液进行超声处理(超声3秒，间歇10秒，每组反复超声5次)。在4℃以12,000g离心20分钟，收集上清液,加SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(购买自碧云天，货号P0015F)混匀后置于沸水中加热5分钟，即为蛋白样品。用BCA法对样品进行蛋白浓度定量。每组取20μg总蛋白进行15％浓度SDS-PAGE电泳，并再选取一额外孔道上样5μl预染蛋白marker(购买自Thermo，货号26616)以对比蛋白分子量及检测转膜结果。待溴酚蓝条带电泳至接近凝胶底部时，终止电泳，将凝胶上蛋白转至0.22μm孔径PVDF膜。以200mA恒定电流转膜1.5小时后，取出PVDF膜，在5％脱脂牛奶中封闭1小时。封闭完成后，在4℃孵育一抗过夜(Ac-H3抗体购买自santa cruz，货号sc-56616；Ac-α-tubulin抗体购买自santa cruz，货号sc-23950)。用TBS/T洗膜3次，每次10分钟。室温孵育过氧化辣根酶偶联的二抗1小时，再用TBS/T洗膜3次，每次10分钟。将膜再用TBS洗5分钟，到暗室中利用胶片曝光显影。检测的GAPDH蛋白为内参蛋白(GAPDH抗体购买自中杉金桥，货号TA-08)。
2、实验结果
由附图1和附图2可知，Ⅲ-2和阳性药物SAHA随着浓度的增加，剂量依赖地使Ac-α-tubulin和Ac-H3的水平上调，说明Ⅲ-2和阳性药物SAHA都能剂量依赖性地上调tubulin和H3蛋白的乙酰化程度。
实验例4、化合物III-2对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性研究
1、实验方法
采用与实验例2相同的方法，分别测定本发明化合物III-2对多种肿瘤细胞株的增殖活性的影响，以化合物ACY-1215(已知的HDAC6选择性抑制剂)、SAHA为对照。
2、实验方法
结果如表3所示，可以看出本发明化合物III-2对多种肿瘤细胞株的增殖活性的抑制效果均明显强于对照化合物ACY-1215和SAHA。
表3化合物III-2、对照化合物ACY-1215和SAHA对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性
实验例5、本发明化合物Ⅲ-2在结肠癌HCT116模型上的治疗效果
1、实验方法
实验用体重18～20g的雌性裸鼠，皮下接种5.0×106HCT116细胞，共接种42只，并随机分成6组，优选化合物Ⅲ-2设置6.25mg/kg、12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg共4个剂量梯度，对照药物SAHA设剂量为100mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第十天Ⅲ-2和SAHA经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药8次(实验过程中Ⅲ-2 12.5mg/kg剂量组两只实验动物意外死亡)。于停药后称重，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图3。
2、实验结果
实验结果表明，与溶剂组相比，6.25、12.5、25和50mg/kg剂量的Ⅲ-2抑瘤率分别为51.28％，58.64％，60.37％和66.05％；对照药物SAHA组的抑瘤率为59.23％。因此，Ⅲ-2具有显著抑制结肠癌HCT116皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物SAHA。
实验例6、本发明化合物Ⅲ-2在卵巢癌A2780s模型上的治疗效果
1、实验方法
实验用体重16～20g的雌性裸鼠，皮下接种5.0×106A2780s细胞，共接种30只，并随机分成5组，优选化合物Ⅲ-2设置12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg共3个剂量梯度，对照药物SAHA设剂量为100mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第十二天Ⅲ-2和SAHA经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药16次，于停药后称重(Ⅲ-2 50mg/kg组和SAHA组各发生一只小鼠死亡)，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图4。
2、实验结果
实验结果表明，与溶剂组相比，12.5、25和50mg/kg剂量的Ⅲ-2抑瘤率分别为78.49％，82.02％和81.70％；对照药物SAHA组的抑瘤率为72.46％。因此，Ⅲ-2具有显著抑制卵巢癌A2780s皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物SAHA。
实验例7、本发明化合物Ⅲ-2在B细胞淋巴瘤HBL-1模型上的治疗效果
1、实验方法
实验用体重20～25g的雌性NOD/SCID小鼠，皮下接种1×107HBL-1细胞，共接种48只，并随机分成6组，优选化合物Ⅲ-2设置10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg共4个剂量梯度，以HDAC6选择性抑制剂ACY1215作为对照药物，剂量为40mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第十四天Ⅲ-2和ACY1215经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药9次，于停药后称重，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图5。
2、实验结果
实验结果表明，与溶剂组相比，10、20、40和80mg/kg剂量的Ⅲ-2抑瘤率分别为31.70％，25.23％，58.22％和56.88％；对照药物ACY1215组的抑瘤率为26.75％。因此，Ⅲ-2具有显著抑制B细胞淋巴瘤HBL-1皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物ACY1215。
实验例8、本发明化合物Ⅲ-2在B细胞淋巴瘤Ramos模型上的治疗效果
1、实验方法
实验用体重20～24g的雌性NOD/SCID小鼠，皮下接种1×107Ramos细胞，共接种48只，并随机分成6组，优选化合物Ⅲ-2设置10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg共4个剂量梯度，以HDAC6选择性抑制剂ACY1215作为对照药物，剂量为40mg/kg，生理盐水组作为溶剂对照组。于接种肿瘤细胞后的第八天Ⅲ-2和ACY1215经灌胃给药，隔天给药一次，共连续给药6次，于停药后称重(实验过程中Ⅲ-2 80mg/kg剂量组出现一只小鼠死亡现象，此剂量可能对个别个体表现出毒性)，观察小鼠肿瘤体积、生成率，瘤重研究结果见附图6。
2、实验结果
实验结果表明，与溶剂组相比，10、20mg/kg两个剂量的Ⅲ-2无抑制肿瘤生长效果，40和80mg/kg剂量的Ⅲ-2抑瘤率分别为22.54％和58.79％；对照药物ACY1215组无抑制肿瘤生长效果。因此，Ⅲ-2在80mg/kg剂量下具有显著抑制B细胞淋巴瘤Ramos皮下瘤模型生长效果，并且其效果优于对照药物ACY1215。
综上，本发明提供了式(A)所示化合物及其制备方法，本发明的化合物能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC的活性，并且，本发明的化合物对多种肿瘤细胞的增殖活性具有明显的抑制效果，，特别是化合物Ⅱ-1～Ⅱ-4，Ⅱ-6～Ⅱ-7，Ⅱ-13,Ⅱ-15～Ⅱ-16,Ⅱ-18，Ⅱ-25,Ⅲ-1～Ⅲ-4,Ⅲ-12～Ⅲ-13，其抑制效果优于已知的对照化合物SAHA。所以，本发明化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及抗肿瘤药物上具有非常大的潜力。
Claims (19)
1.式(A)所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、-O(CH2)nC(O)-、-C(O)(CH2)nO-、-(CH2)nOC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)O(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NH(CH2)m-或-(CH2)nSO2(CH2)m-，
其中，A环选自取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的不饱和杂环基、取代或未取代的不饱和环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R4和R5各自独立地选自无、-SO2-、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
m、n各自独立地选自0至10的整数；
X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
M选自-Lm-Rm，Lm选自0～6个亚甲基，Rm选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基、取代或未取代的C2-10炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、胍基、脲基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环，
上述Rm上的取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基或被0～3个R1取代的下列基团：饱和环烷基、饱和杂环基、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基，
上述R1选自-L-R9，其中L选自0-6个亚甲基，R9选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C2-10烯基、取代或未取代的C2-10炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、胍基、脲基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的饱和杂环基、取代或未取代的饱和环烷基、取代或未取代的稠环，
其中R1中的所述取代基选自氘、氰基、羟基、羧基、卤素、-NH2、-NO2、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、C1-4烷基或其卤代物、C1-4烷氧基或其卤代物、C2-4烯基或其卤代物、C2-4炔基或其卤代物、3～8元环烷基或其卤代物、3～8元杂环基或其卤代物、芳基或其卤代物、芳基或其卤代物、杂芳基或其卤代物；
上述R2选自氢、羟基、C1-10的烷基、C3-8饱和杂环基、C3-8饱和环烷基、苯基、苄基、杂芳基；
上述R3选自无或C1-10的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(B)所示：
其中，Lm选自0～3个亚甲基；
Rma选自H、卤素、氰基、羟基、羧基或被0～3个R1取代的下列基团：饱和环烷基、饱和杂环基、芳基、杂芳基；R1表示的范围与权利要求1中相同；
X、表示的范围与权利要求1中相同。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(I)所示：
其中：R1、X、表示的范围与权利要求2中相同。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
选自其中A环选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的5～6元不饱和杂环，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基，所述不饱和杂环上的杂原子选自N、S、O；R4和R5各自独立地选自无、-S(O)2-、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；
X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
选自其中A环选自苯环、6元氮杂芳环，所述取代基选自；R4和R5各自独立地选自无、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；
X选自NR6、氧或硫；其中R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(II)所示：
其中，R1表示的范围与权利要求5相同。
7.根据权利要求5所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(III)所示：
其中，R1表示的范围与权利要求5相同。
8.根据权利要求6或7所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自-L-R9，其中L选自0-4个亚甲基，R9选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、(R2)2NR3-、R2COR3-、R2R3O-、R2OR3-、R2SR3-、R2OC(O)R3-、R2C(O)OR3-、-NH2、-NO2、R2NHR3-、R2CONHR3-、R2NHCOR3-、取代或未取代的苯并杂环基、-R3SO2R2、-OR3SO2R2，
上述R1中的所述取代基选自氰基、羟基、羧基、卤素、-NH2、-NO2、、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、C1-4烷基或其卤代物、C1-4烷氧基或其卤代物、C2-4烯基或其卤代物、C2-4炔基或其卤代物；
上述R2选自氢、氘、羟基、C1-10的烷基、C3-8饱和杂环基、C3-8饱和环烷基、苯基、苄基；上述R3选自无或C1-10的亚烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自-L-R9，其中L选自0-1个亚甲基，R9选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的-R3SO2R2、-OR3SO2R2，
上述R1中的所述取代基选自氰基、羟基、羧基、卤素、-NH2、-NO2、-R3SO2R2、-OR3SO2R2、C1-4烷基或其卤代物、C1-4烷氧基或其卤代物、C2-4烯基或其卤代物、C2-4炔基或其卤代物；
上述R2选自C1-4的烷基，上述R3选自无或C1-4的亚烷基；
上述卤素选自F、Cl、Br、I，优选为F、Cl、Br。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构选自：
11.一种制备权利要求3-10任一项权利要求所述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)式(1-1)所示化合物与酯类化合物反应，得到式(1-2)所示化合物；
(2)式(1-2)所示化合物与三氟乙酸反应，得到式(1-3)所示化合物；
(3)式(1-3)所示化合物与R1-Y反应，得到式(1-4)所示化合物；
(4)式(1-4)所示化合物在与NH2OH反应，得到式(I)所示化合物；
其中，式(1-1)所示化合物结构为所述酯类化合物的结构为式(1-2)所示化合物结构为式(1-3)所示化合物结构为式(1-4)所示化合物结构为式(I)所示化合物结构为
R10选自甲基或乙基；
Y选自卤素：F、Cl、Br、I；
X、R1和表示的范围与权利要求3相同。
12.一种制备权利要求6、8-10任一项权利要求所述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)式(1-1)所示化合物与式(2-4)所示化合物反应，得到式(2-5)所示化合物；
(2)式(2-5)所示化合物与三氟乙酸反应，得到式(2-6)所示化合物；
(3)式(2-6)所示化合物与R1-Y反应，得到式(2-8)所示化合物；
(4)式(2-8)所示化合物与NH2OH反应，得到式(II)所示化合物；
其中，式(1-1)所示化合物结构为式(2-4)所示化合物结构为式(2-5)所示化合物结构为式(2-6)所示化合物结构为式(2-8)所示化合物结构为式(II)所示化合物的结构为
Y选自卤素：F、Cl、Br、I；
R1表示的范围与权利要求6中相同。
13.一种制备权利要求7-10任一项权利要求所述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)式(1-1)所示化合物与MeNH2反应，得到式(3-1)所示化合物；
(2)式(3-1)所示化合物与式(3-2)所示化合物反应，得到式(3-3)所示化合物；
(3)式(3-3)所示化合物与三氟乙酸反应，得到式(3-4)所示化合物；
(3)式(3-4)所示化合物与R1-Y反应，得到式(3-6)所示化合物；
(4)式(3-6)所示化合物与NH2OH反应，得到式(III)所示化合物；
其中，式(1-1)所示化合物结构为式(3-1)所示化合物结构为式(3-2)所示化合物结构为式(3-3)所示化合物结构为式(3-4)所示化合物结构为式(3-6)所示化合物结构为式(III)所示化合物的结构为
Y选自卤素：F、Cl、Br、I；
R1表示的范围与权利要求7中相同。
14.一种权利要求1-10任一项权利要求所述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为治疗肿瘤的药物。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为血液瘤或实体瘤；优选地，所述血液瘤为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病，所述实体瘤为肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌或宫颈癌；更优选地，所述血液瘤为多发性骨髓瘤MM1S、U266、B细胞淋巴瘤Ramos、HBL-1或慢性骨髓单核细胞白血病MV4-11、K562、RPMI8226，所述实体瘤为人源乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231、SKBR3、卵巢癌A2780s、SKOV-3、肝癌HepG2、肺癌H460、A549、宫颈癌Hela、结肠癌HCT116或卵巢癌A2780s。
17.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含权利要求1-10任一项权利要求所述化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂或色素。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
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