CN101282718A - 脱乙酰酶抑制剂的使用方法 - Google Patents

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CN101282718A CNA2006800376140A CN200680037614A CN101282718A CN 101282718 A CN101282718 A CN 101282718A CN A2006800376140 A CNA2006800376140 A CN A2006800376140A CN 200680037614 A CN200680037614 A CN 200680037614A CN 101282718 A CN101282718 A CN 101282718A
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Abstract

本发明提供了治疗和/或预防病理性心脏肥大和心力衰竭的方法，该方法包括施用异羟肟酸化合物，其为脱乙酰酶抑制剂。

Description

脱乙酰酶抑制剂的使用方法
本发明涉及作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的异羟肟酸化合物。本发明的化合物可用作治疗和/或预防心脏肥大和心力衰竭的药物。
背景
组蛋白的可逆乙酰化是通过改变转录因子至DNA的可接近性起作用的基因表达的主要调节剂。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白乙酰化水平以维持平衡。HDA的抑制导致高乙酰化组蛋白蓄积，这产生各种细胞应答。
已经研究了HDA抑制剂对癌细胞的治疗作用。例如，已经报道丁酸及其衍生物、包括苯基丁酸钠在人结肠癌、白血病和视网膜母细胞瘤细胞系中体外诱导细胞凋亡。然而，丁酸及其衍生物不是有用的药理活性剂，因为它们趋向于被快速代谢，具有非产短的体内半衰期。其它已经被广泛研究了其抗癌活性的HDA抑制剂有曲古抑菌素A和trapoxin(曲坡欣)。曲古抑菌素A为抗真菌药和抗生素，为哺乳动物HDA的可逆抑制剂。trapoxin(曲坡欣)为环状四肽，其为哺乳动物HDA的不可逆抑制剂。虽然已经研究了曲古抑菌素和trapoxin(曲坡欣)的抗癌活性，但是这些化合物的体内不稳定性使得它们较不适宜作为抗癌药。
还研究了HDA抑制剂对病理性心脏肥大和心力衰竭的治疗作用。过表达Hop(由心肌细胞表达的同源结构域蛋白)的转基因小鼠发生严重的心脏肥大、心脏纤维化和早产儿死亡。使用HDA抑制剂曲古抑菌素A治疗这些动物预防了心脏肥大(Kook等人，2003)。此外，曲古抑菌素A还减弱了因输注异丙肾上腺素诱发的肥大。曲古抑菌素的体内不稳定性使得它较不适宜作为心力衰竭的治疗选项。因此，对于适于治疗和/或预防病理性心脏肥大和改善或逆转导致心力衰竭和死亡的生化过程的活性剂存在迫切需求。
概述
本发明提供了可用作药物活性剂的有效的式(I)脱乙酰酶抑制剂化合物或其可药用盐，
Figure A20068003761400051
其中
R1为H、卤素或直链C1-C6烃基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个下文对烃基取代基所述的取代基取代)；
R2选自H、C1-C10烃基(例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、环烃基烃基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烃基-和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同且独立地为H、C1-C6烃基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与它所连接的氮一起和R3与它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；
R5选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环和混合的芳基及非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1为1-6时，碳原子各自可以任选地和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C1-C4烃基如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、环烃基烃基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基、2-苯基乙烯基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)和杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)；
R9选自C1-C4烃基如CH3和CF3、C(O)-烃基如C(O)CH3和C(O)CF3；
R10和R11相同或不同且独立地选自H、C1-C4烃基和-C(O)-烃基；
R12选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、芳基、混合的芳基及非芳基多环、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)和杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)；
R13和R14相同或不同且独立地选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基，或者R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、多杂芳基和NR13R14；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
本发明的化合物适于在特别有效地治疗和/或预防病理性心脏肥大和心力衰竭的药物组合物中用作活性剂。该药物组合物具有药物有效量的本发明的活性剂以及它可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的术语药物有效量表示施用于宿主以获得治疗结果所需的量，所述的治疗结果尤其是对病理性心脏肥大和心力衰竭的抑制作用，例如对病理性肥大心脏细胞及其有害结果、包括心力衰竭和心律失常发生的抑制作用。
详细描述
本发明提供了作为脱乙酰酶抑制剂、优选组蛋白脱乙酰酶抑制剂的异羟肟酸化合物、例如异羟肟酸类。异羟肟酸化合物非常适于治疗和/或预防病理性心脏肥大和心力衰竭。本发明的异羟肟酸化合物具有结构(I)或其可药用盐：
Figure A20068003761400071
其中
R1为H、卤素或直链C1-C6烃基(尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或者被一个或多个下文对烃基取代基所述的取代基取代)；
R2选自H、C1-C10烃基(优选C1-C6烃基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、环烃基烃基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烃基-和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同且独立地为H、C1-C6烃基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与它所连接的氮一起和R3与它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；
R5选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环和混合的芳基及非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1为1-6时，碳原子各自可以任选地和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C1-C4烃基如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、环烃基烃基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基、2-苯基乙烯基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)和杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)；
R9选自C1-C4烃基如CH3和CF3、C(O)-烃基如C(O)CH3和C(O)CF3；
R10和R11相同或不同且独立地选自H、C1-C4烃基和-C(O)-烃基；
R12选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、芳基、混合的芳基及非芳基多环、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)和杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)；
R13和R14相同或不同且独立地选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(例如苄基)、杂芳基烃基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基，或者R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、多杂芳基和NR13R14；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
“未取代”适当时表示没有取代基或者仅有的取代基为氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
烃基取代基包括直链和支链C1-C6烃基，另有说明除外。适宜的直链和支链C1-C6烃基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，烃基取代基包括未取代的烃基和被一个或多个适宜的取代基取代的烃基，所述的取代基包括不饱和态(即有一条或多条C-C双键或三键)、酰基、环烃基、卤素、氧基烃基、烃基氨基、氨基烃基、酰基氨基和OR15如烃氧基。烃基的优选的取代基包括卤素、羟基、烃氧基、氧基烃基、烃基氨基和氨基烃基。
环烃基取代基包括C3-C9环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，另有说明除外。除非另有说明，环烃基取代基包括未取代的环烃基和被一个或多个适宜的取代基取代的环烃基，所述的取代基包括C1-C6烃基、卤素、羟基、氨基烃基、氧基烃基、烃基氨基和OR15如烃氧基。环烃基的优选的取代基包括卤素、羟基、烃氧基、氧基烃基、烃基氨基和氨基烃基。
烃基和环烃基取代基的以上讨论还应用于其它取代基的烃基部分，所述的其它取代基例如但不限于烃氧基、烃基胺、烃基酮、芳基烃基、杂芳基烃基、烃基磺酰基和烃基酯取代基等。
杂环烃基取代基包括含有1-3个选自氮、硫、氧的杂原子的3至9元脂肪族环，例如4至7元脂肪族环。适宜的杂环烃基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或吗啉代基、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷和1，4-氧杂硫杂环庚烷。除非另有说明，环是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的取代基包括C1-C6烃基、C4-C9环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(如苄基)、杂芳基烃基(如吡啶基甲基)、卤素、氨基、烃基氨基和OR15如烃氧基。除非另有说明，氮杂原子是未取代的或者被H、C1-C4烃基、芳基烃基(如苄基)、杂芳基烃基(如吡啶基甲基)、酰基、氨基酰基、烃基磺酰基和芳基磺酰基取代。
环烃基烃基取代基包括式-(CH2)n5-环烃基的化合物，其中n5是1-6的数。适宜的烃基环烃基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。这类取代基是未取代的或者在烃基部分或环烃基部分中被适宜的取代基取代，所述的取代基包括以上对烃基和环烃基所列的那些。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适宜的取代基取代的苯基，所述的取代基包括C1-C6烃基、环烃基烃基(如环丙基甲基)、O(CO)烃基、氧基烃基、卤素、硝基、氨基、烃基氨基、氨基烃基、烃基酮、腈、羧基烃基、烃基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和OR15如烃氧基。优选的取代基包括C1-C6烃基、环烃基(如环丙基甲基)、烃氧基、氧基烃基、卤素、硝基、氨基、烃基氨基、氨基烃基、烃基酮、腈、羧基烃基、烃基磺酰基、芳基磺酰基和氨基磺酰基。适宜的芳基的实例包括C1-C4烃基苯基、C1-C4烃氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧甲酰基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯基磺酰基苯基。
芳族多环包括萘基和被一个或多个适宜的取代基取代的萘基，所述的取代基包括C1-C6烃基、烃基环烃基(如环丙基甲基)、氧基烃基、卤素、硝基、氨基、烃基氨基、氨基烃基、烃基酮、腈、羧基烃基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和OR15如烃氧基。
杂芳基取代基包括具有含有一个或多个杂原子、例如1-4个杂原子的5至7元芳香族环的化合物，所述的杂原子选自N、O和S。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另有说明，杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的取代基包括烃基、以上确定的烃基取代基和另一个杂芳基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烃基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基烃基取代基包括式-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH-芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上所定义。这类芳基烃基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烃基取代基是未取代的或者如上文对烃基和芳基取代基所述的那样在烃基部分或芳基部分或这两部分中被取代。
杂芳基烃基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如上所定义，并且桥连基与杂芳基部分的碳或氮连接，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基是未取代的或者如上文对杂芳基和烃基取代基所讨论的那样被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基团，其中n、R13、R14和R5如上所述。适宜的氨基酰基取代基包括天然和非天然氨基酸，例如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基和±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳族多环取代基包括二环和三环稠环系统，其中环各自可以是4至9元环并且环各自可以含有零条、一条或多条双键和/或三键。适宜的非芳族多环的实例包括萘烷、八氢茚、全氢苯并环庚烯和全氢苯并-[f]-薁。这类取代基是未取代的或者如上文对环烃基所述的那样被取代。
混合的芳基及非芳基多环取代基包括二环和三环稠环系统，其中环各自可以是4至9元环并且至少一个环是芳香族环。适宜的混合的芳基及非芳基多环的实例包括亚甲二氧基苯基、双-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢萘、二苯并环庚烷(dibenzosuberane)、二氢蒽和9H-芴。这类取代基是未取代的或者被硝基取代或如上文对环烃基所述的那样被取代。
多杂芳基取代基包括二环和三环稠环系统，其中环各自可以独立地是5或6元环并且含有一个或多个杂原子、例如1、2、3或4个杂原子，所述的杂原子选自O、N或S，以使稠环系统是芳香族的。适宜的多杂芳基环系统的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另有说明，多杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的取代基包括烃基、以上确定的烃基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烃基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳族多杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中环各自可以是4至9元环、含有一个或多个杂原子、例如1、2、3或4个杂原子(所述的杂原子选自O、N或S)并且含有零条或者一条或多条C-C双键或三键。适宜的非芳族多杂环的实例包括己糖醇、顺式-全氢-环庚三烯并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂
Figure A20068003761400121
基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烃、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢萘啶、全氢-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另有说明，非芳族多杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括烃基和以上确定的烃基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烃基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
混合的芳基及非芳基多杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中环各自可以是4至9元环、含有一个或多个选自O、N或S的杂原子并且至少一个环必须是芳香族环。适宜的混合的芳基及非芳基多杂环的实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure A20068003761400122
5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure A20068003761400123
1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂
Figure A20068003761400124
1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-5-酮。除非另有说明，混合的芳基及非芳基多杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的取代基包括-N-OH、＝N-OH、烃基和以上确定的烃基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R13取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烃基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯、仲和叔胺以及盐形式的季胺。氨基取代基的实例包括单和二烃基氨基、单和二芳基氨基、单和二芳基烃基氨基、芳基-芳基烃基氨基、烃基-芳基氨基、烃基-芳基烃基氨基等。
磺酰基取代基包括烃基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14的基团，其中W是R16、H或环烃基烃基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH的取代基，并且R12和W如上所定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烃基-是下式基团：
Figure A20068003761400131
对各取代基的优选项包括如下定义：
R1是H、卤素或直链C1-C4烃基；
R2选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同且独立地选自H和C1-C6烃基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8；
R5选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环以及混合的芳基及非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1是1-6时，碳原子各自是未取代的或者独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C1-C4烃基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、烃基环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基和杂芳基烃基；
R9选自C1-C4烃基和C(O)-烃基；
R10和R11相同或不同且独立地选自H、C1-C4烃基和-C(O)-烃基；
R12选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基和杂芳基烃基；
R13和R14相同或不同且独立地选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和氨基酰基；
R15选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S和S(O)；
或其可药用盐。
有用的式(I)化合物包括其中R1、X、Y、R3和R4各自是H的那些，包括其中n2和n3中之一是0且另一个是1的那些，尤其是其中R2是H或-CH2-CH2-OH的那些。
适宜的一类异羟肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐：
Figure A20068003761400141
其中
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、烃基环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；并且
R5′是杂芳基、杂芳基烃基(如吡啶基甲基)、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基或混合的芳基及非芳基多杂环。
适宜的另一类异羟肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐：
Figure A20068003761400151
其中
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R5′是芳基、芳基烃基、芳族多环、非芳族多环以及混合的芳基及非芳基多环；尤其是芳基，例如对氟苯基、对氯苯基、对-O-C1-C4烃基苯基如对甲氧基苯基和对-C1-C4烃基苯基，以及芳基烃基，例如苄基、邻-、间-或对-氟苄基、邻-、间-或对-氯苄基、邻-、间-或对-单、二或三-O-C1-C4烃基苄基如邻-、间-或对-甲氧基苄基、间，对-二乙氧基苄基、邻，间，对三甲氧基苄基和邻-、间-或对-单、二或三-C1-C4烃基苯基如对甲基、间，间-二乙基苯基。
另一类感兴趣的是式(Ib)化合物或其可药用盐：
Figure A20068003761400152
其中
R2′选自H、C1-C6烃基、C4-C6环烃基、环烃基烃基(如环丙基甲基)、(CH2)2-4OR21，其中R21是H、甲基、乙基、丙基和异丙基；并且
R5″是未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基或者取代的1H-吲哚-3-基(如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Ic)化合物或其可药用盐：
Figure A20068003761400161
其中
含有Z1的环是芳族或非芳族环，其中非芳族环是饱和或不饱和的，
Z1是O、S或N-R20；
R18是H、卤素、C1-C6烃基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烃基、芳基如未取代的苯基或者被4-OCH3或4-CF3取代的苯基或者杂芳基如2-呋喃基、2-噻吩基或者2-、3-或4-吡啶基；
R20是H、C1-C6烃基、C1-C6烃基-C3-C9环烃基(如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(如苄基)、杂芳基烃基(如吡啶基甲基)、酰基(如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基)或者磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基)；
A1是1、2或3个独立地是H、C1-C6烃基、-OR19、卤素、烃基氨基、氨基烃基、卤素或杂芳基烃基(如吡啶基甲基)的取代基；
R19选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(如苄基)、杂芳基烃基(如吡啶基甲基)和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H；
R2选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、烃基环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
v是0、1或2；
p是0-3；并且
q是1-5且r是0；或者
q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上所定义。
尤其有用的式(Ic)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些，尤其是其中Z1是N-R20的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Id)化合物或其可药用盐：
Figure A20068003761400171
其中
Z1是O、S或N-R20；
R18是H、卤素、C1-C6烃基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烃基、芳基如未取代的苯基或者被4-OCH3或4-CF3取代的苯基或者杂芳基；
R20是H、C1-C6烃基、C1-C6烃基-C3-C9环烃基(如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烃基(如苄基)、杂芳基烃基(如吡啶基甲基)、酰基(如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或者磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；
A1是1、2或3个独立地是H、C1-C6烃基、-OR19或卤素的取代基；
R19选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基(如苄基)和杂芳基烃基(如吡啶基甲基)；
p是0-3；并且
q是1-5且r是0；或者
q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上所定义。
尤其有用的式(Id)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
本发明还涉及式(Ie)化合物或其可药用盐：
Figure A20068003761400181
可变的取代基如上所定义。
尤其有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烃基、取代的C1-C4烃基、C3-C7环烃基、未取代的苯基、在对位被取代的苯基或者杂芳基环(如吡啶基)环的那些。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或者2-、3-或4-吡啶基(其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或者如上文对杂芳基环所述的那样被取代)和R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些；尤其是其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
其中R20是H或C1-C6烃基、尤其是H的那些式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物的各亚类的重要成员。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Ie)化合物。
本发明还涉及式(If)化合物或其可药用盐：
Figure A20068003761400191
可变的取代基如上所定义。
有用的式(If)化合物包括其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自是H和其中q是1-3且r是0或者其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选是H或-CH2-CH2-OH，并且q和r的总数优选是1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(If)化合物。
上述的化合物通常以可药用盐的形式使用。可药用盐适宜时包括可药用的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐如碱和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐以及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，例如烃基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐和乳酸盐。金属盐的实例有碱金属盐，例如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐。铵盐的实例有铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例有与吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例有与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
正如对本领域技术人员而言是显而易见的那样，本发明的脱乙酰酶抑制剂中有许多含有不对称碳原子。因此，应当理解，单独的立体异构体也视为包括在本发明的范围内。
本发明的异羟肟酸化合物可以通过已知的有机合成方法来生产。例如，异羟肟酸化合物可以通过使4-甲酰基肉桂酸甲酯与色胺反应、然后将反应物转化为异羟肟酸化合物来生产。作为举例，4-甲酰基肉桂酸甲酯2通过使4-甲酰基肉桂酸3进行酸催化的酯化反应来制备(Bull.Chem.Soc.Jpn.1995；68：2355-2362)。制备4-甲酰基肉桂酸甲酯2的供选方法通过丙烯酸甲酯4与4-溴苯甲醛5的Pd-催化的偶联来进行。
另外的原料可以由4-羧基苯甲醛6来制备，下文所示的示例性方法解释说明了醛9的制备。通过在适当溶剂(例如二氯甲烷)中用甲硅烷基氯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)和碱(例如三乙胺)处理，将4-羧基苯甲醛6中的羧酸保护为甲硅烷基酯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基酯)。所得甲硅烷基酯7可以与膦酸酯(例如2-膦酰基丙酸三乙酯)在碱(例如氢化钠)的存在下、在适当溶剂(例如四氢呋喃(THF))中进行烯化反应(例如霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)烯化反应)。将所得二元酯用酸(例如盐酸水溶液)处理，使得甲硅烷基酯水解得到酸8。采用例如硼烷-二甲硫复合物在溶剂(例如THF)中使8的羧酸进行选择性还原，得到中间体醇。该中间体醇可以通过许多已知方法氧化为醛9，所述方法包括但不限于斯文(Swern)氧化反应、戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)氧化反应、莫法特(Moffatt)氧化反应等。
醛原料2或9可以被还原性胺化，得到仲胺或叔胺。这一过程通过采用三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)作为还原剂在二氯乙烷(DCE)溶剂中使4-甲酰基肉桂酸甲酯2与色胺10反应以得到胺11来进行示例。可以在其它溶剂或溶剂混合物中、在有或无酸催化剂(例如乙酸和三氟乙酸)的存在下使用其它还原剂如硼氢化钠(NaBH4)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。通过用50％羟胺水溶液在适宜溶剂(例如在碱如NaOH存在下的THF)中进行处理，可以将胺11直接转化为异羟肟酸12。形成异羟肟酸的其它方法是已知的，包括使酯与羟胺盐酸盐和碱(例如氢氧化钠或甲醇钠)在适宜的溶剂或溶剂混合物(例如甲醇、乙醇或甲醇/THF)中反应。
Figure A20068003761400211
醛2可以采用各种胺进行还原性胺化，所述的胺例如但不限于表1中所示例的那些。所得的酯可以通过所列的方法转化为目标异羟肟酸。
表1
Figure A20068003761400221
Figure A20068003761400222
合成本发明的化合物的供选方法开始于4-甲酰基肉桂酸3与3-苯基丙胺13的还原性胺化(如下所示例)，该反应采用例如NaBH3CN作为还原剂在MeOH和作为催化剂的HOAc中进行。所得的氨基酸14的碱性氮可以被保护，例如通过与焦碳酸二叔丁基酯反应得到15被保护为叔丁基氨基甲酸酯(BOC)。
Figure A20068003761400231
采用脱水剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI))和催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT))在适宜的溶剂(例如DMF)中，可以使羧酸与被保护的羟胺(例如O-三苯甲基羟胺)偶联，生成16。采用强酸(例如三氟乙酸(TFA))处理16，得到本发明的异羟肟酸17。可以通过该方法制备的化合物的另外的实例有：
Figure A20068003761400232
叔胺化合物可以通过许多方法来制备。采用NaBH3CN作为还原剂在二氯乙烷和作为催化剂的HOAc中使30与烟醛(nicotinaldehyde)32进行还原性胺化，得到酯34。在其它溶剂或溶剂混合物中、在有或无酸催化剂(例如乙酸、三氟乙酸等)的存在下可以使用其它还原剂(例如NaBH4和NaBH(OAc)3)。使酯34与HONH2·HCl、NaOH在MeOH中反应，得到异羟肟酸36。
Figure A20068003761400241
通过该方法制备的叔胺化合物例如但不限于表2所列的那些。
表2
Figure A20068003761400243
制备叔胺的供选方法通过使仲胺与烷基化剂在适宜溶剂中、在碱的存在下反应来进行。例如，在(i-Pr)2NEt存在下加热胺11与溴化物40的二甲亚砜(DMSO)溶液，得到叔胺42。叔胺42与HONH2·HCl、NaOH在MeOH中反应，得到异羟肟酸43。甲硅烷基可通过本领域技术人员已知的任意方法除去。例如，可以用酸如三氟乙酸或氟化物处理异羟肟酸43，生成羟基乙基化合物44。
异羟肟酸化合物或其盐适于制备药物组合物，尤其是具有脱乙酰酶、尤其是组蛋白脱乙酰酶抑制性质的药物组合物。采用无胸腺小鼠进行的研究证明，异羟肟酸化合物导致体内HDA抑制和组蛋白乙酰化增加
Figure A20068003761400252
Figure A20068003761400253
。
本发明还包括药物组合物，其包含药物有效量的一种或多种上述化合物作为活性成分。本发明的药物组合物适于单独或与一种或多种可药用载体组合经肠如经口服或直肠和经胃肠道外施用于包括人在内的哺乳动物来治疗病理性心脏肥大和心力衰竭。
异羟肟酸化合物可用于制备药物组合物，其含有有效量的与适于经肠或经胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混合的化合物。优选是片剂和明胶胶囊，它们包含活性成分以及(a)稀释剂；(b)润滑剂；(c)粘合剂(片剂)；如果需要的话还包含(d)崩解剂；和/或(e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选是等张水性溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，组合物还可以含有其它在治疗上有价值的物质。组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有优选约1-50％的活性成分。
适宜的制剂还包括用于经胃肠道外施用的制剂，包括水性和非水性无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可以包含助悬剂和增稠剂。这些制剂可以在单位剂量或多剂量容器如密封安瓿和小瓶中呈现，并且可以在仅需在临用前添加无菌液体载体如注射用水的冷冻干燥(冻干)状态下储存。即时的注射溶液和混悬液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
在另一项实施方案中，预计使用异羟肟酸化合物与其它治疗方式的组合。因此，除上述治疗外，还可以为患者提供更多的“标准”药物心脏治疗。标准治疗的实例非限制性地包括所谓的“β-阻滞剂”、抗高血压药、强心剂、抗血栓药、血管扩张剂、激素拮抗剂、iontropes(变力剂)、利尿药、内皮素拮抗剂、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素2型受体拮抗剂和细胞因子阻滞剂/抑制剂。
组合可以通过使心脏细胞与包括两种活性剂的单一组合物或药物制剂接触或者通过使细胞同时与两种分离的组合物或制剂(其中一种组合物包含表达构建体而另一种组合物包含活性剂)接触得以实现。或者，异羟肟酸化合物治疗可以以数分钟至数周的间隔在其它活性剂施用之前或之后施用。在其中其它活性剂和表达构建体分别应用于细胞的实施方案中，人们通常将确保在每次传送之间的时间间隔不会过长，以便活性剂和表达构建体将仍然能发挥对细胞的有利联合作用。在这类实例中，关注如下情况：通常使细胞接受相互在约12-24小时内、更优选相互在约6-12小时内的两种治疗方式，最优选仅约12小时的延迟时间。但是，在一些情况下，可以期望显著延长治疗时间，其中在各施用之间经过数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
如上文所讨论的那样，本发明的化合物可用于治疗和/或预防病理性肥大心脏状题及其不良后果，包括心力衰竭和心律失常。本发明的化合物可特别用于治疗和/或预防病理性心脏肥大、包括扩张型心肌病和心力衰竭(舒张期、收缩期或联合的舒张期及收缩期心力衰竭)，无论其诱发事件(例如心肌梗塞等)或病因(特发性、家族性、药物诱发性或与高血压、心瓣膜病、局部缺血、慢性酒精中毒、感染相关等)如何。
下列实施例用于解释本发明，而不应当构成对本发明的限制。
实施例P1
N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备
通过在MeOH和HCl(6.7g，0.18mol)中添加4-甲酰基肉桂酸(25g，0.143mol)生成4-甲酰基肉桂酸甲酯。将所得混悬液加热回流3小时，冷却，蒸发至干。将所得黄色固体溶于EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，蒸发，得到淡黄色固体，将其未经进一步纯化进行使用(25.0g，92％)。向色胺(16.3g，100mmol)和4-甲酰基肉桂酸甲酯(19g，100mmol)在二氯乙烷中的溶液中加入NaBH(OAc)3(21g，100mmol)。4小时后，将该混合物用10％K2CO3溶液稀释，分离有机相，水溶液用CH2Cl2萃取。将所合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发，残余物通过快速色谱法纯化，得到3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(29g)。将KOH(12.9g，87％，0.2mol)在MeOH(100mL)中的溶液加入到HONH2·HCl(13.9g，0.2mol)在MeOH(200mL)中的溶液中，产生沉淀。15分钟后，过滤该混合物，滤饼用MeOH洗涤，滤液在真空中蒸发至约75mL。过滤混合物，用MeOH将体积调节至100mL。将所得溶液2M HONH2储存在N2和-20℃下一直到2周。然后将3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(2.20g，6.50mmol)加入在MeOH中的2M HONH2(30mL，60mmol)中，随后加入KOH(420mg，6.5mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。2小时后，向反应物中加入干冰，将混合物蒸发至干。将残余物溶于热MeOH(20mL)中，冷却，于-20℃储存过夜。过滤所得混悬液，固体用冰冷的MeOH洗涤，在真空中干燥，得到N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 336[MH+])。
实施例P2
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备
将3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(12.6g，37.7mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(12.8g，53.6mmol)、(i-Pr)2NEt(7.42g，57.4mmol)在DMSO(100mL)中的溶液加热至50℃。8小时后，将混合物用CH2Cl2/H2O进行分配。有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物进行硅胶色谱法，得到3-[4-({[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酸甲酯(13.1g)。按照实施例P1中制备异羟肟酸化合物所述的操作，将3-[4-({[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酸甲酯(5.4g，11mmol)转化为N-羟基-3-[4-({[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(5.1g)，未经进一步纯化进行使用。然后将异羟肟酸(5.0g，13.3mmol)溶于95％TFA/H2O(59mL)中，于40-50℃加热4小时。将混合物蒸发，残余物通过反相HPLC纯化，得到N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，为三氟乙酸盐(m/z 380[MH+])。
实施例P3
N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备
将LiAlH4(17g，445mmol)在无水THF(1000mL)中的混悬液冷却至0℃，历经30分钟分批加入2-甲基吲哚-3-乙醛酰胺(2-methylindole-3-glyoxylamide)(30g，148mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在回流状态下维持3小时。将反应物冷却至0℃，用H2O(17ml)、15％NaOH(水溶液，17ml)和H2O(51ml)处理。混合物用MgSO4处理并过滤，将滤液蒸发，得到2-甲基色胺，将其溶于MeOH中。将4-甲酰基肉桂酸甲酯(16.9g，88.8mmol)加入到溶液中，随后加入NaBH3CN(8.4g)和AcOH(1当量)。1小时后，将反应物用NaHCO3(水溶液)稀释，用EtOAc萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过色谱法纯化，得到3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯。将该酯溶于MeOH中，加入1.0M HCl/二噁烷(1-1.5当量)，随后加入Et2O。过滤所得沉淀物，用Et2O洗涤固体，充分干燥，得到3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯盐酸盐。将1.0M NaOH(水溶液，85mL)加入到甲酯盐酸盐(14.9g，38.6mmol)和HONH2(50％水溶液，24.0mL，约391.2mmol)的冰冷溶液中。6小时后，用H2O和NH4Cl(水溶液，0.86M，100mL)稀释该冰冷溶液。过滤所得沉淀物，用H2O洗涤，干燥，得到N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 350[MH+])。
实施例1-265
按照与实施例P1、P2和P3中所公开的方法类似的方法制备下列化合物：
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实施例B1
使用上行或横主动脉绷扎小鼠模型作为压力过度负荷模型以确定本发明的物质(测试物质)对病理性心脏肥大的有益作用。对于该目的，使用Tarnavski等人(2004)或Ogita等人(2004)所述的方法。简言之，使麻醉的C57BL/6雄性小鼠(11-12周龄)接受上行或横主动脉绷扎手术操作。模拟手术小鼠接受类似的手术操作，但不绷紧主动脉。
通过尾套体积描记法在手术前和在手术后周期性地以非侵入方式在有意识的动物中测定血压和心率。在轻度麻醉状态下，实施二维引导的M-型超声心动描记术。如Ogita等人(2004)所述的那样，将左心室射血分数缩短百分比计算为[(LVDD-LVSD)/LVDD]×100(％)。LVDD和LVSD分别表示左心室舒张末期和收缩末期室尺寸。左心室体积计算为1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)，其中PWTD表示舒张期后壁厚度，VSTD表示舒张期室间隔厚度。
在上述评价后，将动物随机分入主动脉绷扎组或模拟手术组。在主动脉绷扎操作结束时，将动物指定为对照组(载体处理)或测试组(药物处理)。对所有组进行跟踪不少于4周，然后采用它们进行数据分析。
在超剂量注射麻醉剂使小鼠处以安乐死后，切离心脏。确定心脏重量与体重之比。如以前Tarnavski等人(2004)所述的那样制备心脏切片，用苏木精-伊红和Masson三色染液染色，在光学显微镜下观察。
实施例B2
还在长期输注肾上腺素受体激动剂的小鼠中确定了本发明的活性剂对心脏肥大的有益作用。在这些研究中，通过手术方式给雄性C57B1/6小鼠(22-26g)植入递送异丙肾上腺素(30mg/kg/天)不少于14天的微型渗透泵以诱发心脏肥大。对照组动物接受负荷载体的微型渗透泵。
通过尾套体积描记法在手术前和在手术后周期性地以非侵入方式在有意识的动物中测定血压和心率。在轻度麻醉状态下，实施二维引导的M-型超声心动描记术。如Ogita等人(2004)所述的那样，将左心室射血分数缩短百分比计算为[(LVDD-LVSD)/LVDD]×100(％)。LVDD和LVSD分别表示左心室舒张末期和收缩末期室尺寸。左心室体积计算为1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)，其中PWTD表示舒张期后壁厚度，VSTD表示舒张期室间隔厚度。
在上述评价后，将动物随机分入微型泵植入组(载体/药物)或模拟手术组。对所有组进行跟踪不少于14天，然后采用它们进行数据分析。
在超剂量注射麻醉剂使小鼠处以安乐死后，切离心脏。确定心脏重量与体重之比。如以前Tarnavski等人(2004)所述的那样制备心脏横切片，用苏木精-伊红和Masson三色染液染色，在光学显微镜下观察。
实施例B3
在心肌梗塞和心力衰竭鼠模型中确定本发明的化合物对心脏肥大和心力衰竭的有益作用。如Tarnavski等人(2004)所述的那样，通过在麻醉状态下结扎左前降支(LAD)冠状动脉在小鼠(11-12周龄)中诱发心肌梗塞。模拟手术动物进行相同的实验操作步骤，但不进行冠状动脉结扎。
通过尾套体积描记法在手术前和在手术后周期性地以非侵入方式在有意识的动物中测定血压和心率。在轻度麻醉状态下，实施二维引导的M-型超声心动描记术。如Ogita等人(2004)所述的那样，将左心室射血分数缩短百分比计算为[(LVDD-LVSD)/LVDD]×100(％)。LVDD和LVSD分别表示左心室舒张末期和收缩末期室尺寸。左心室体积计算为1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)，其中PWTD表示舒张期后壁厚度，VSTD表示舒张期室间隔厚度。
在处死动物前使用用于血压测量的侵入性方法。将顶端安装微型流体压力计的Millar导管(1.4法国)插入右侧颈动脉，前行进入LV室以测量LV压力。
在上述评价后，将动物(结扎的，模拟手术操作的)分为2组，用本发明的化合物或相应的载体处理。对所有组进行跟踪不少于14天，然后采用它们进行数据分析。
在超剂量注射麻醉剂使小鼠处以安乐死后，切离心脏。确定心脏重量与体重之比。如以前Tarnavski等人(2004)所述的那样制备心脏横切片，用苏木精-伊红和Masson三色染液染色，在光学显微镜下观察。
实施例B4
还确定了本发明的化合物对在狗中由于心动过速诱发的心脏肥大的有益作用。在这些研究中，使用略作修改的Motte等人(2003)所述的技术。简言之，通过手术使双极起搏器导联通过右侧颈静脉前行，并植入麻醉杂种狗的右心室尖。将程序脉冲发生器插入表皮下颈部袋并与起搏器导联连接。
如Motte等人(2003)所述的那样使动物接受刺激频率逐步增加的起搏方案。通过以180次搏动/分钟激活脉搏发生器开始起搏，持续1周，随后在第2周内实施200次搏动/分钟，在第3周内实施220次搏动/分钟，最终在最后2周内实施240次搏动/分钟。研究在基线(第0周)和整个起搏期间(即第1周至第5周)每周一次进行。在起搏的第3天，给予测试物质或匹配的安慰剂，以相同的日剂量继续一直到5周时研究结束。
监测体重、直肠温度、心率(HR)、呼吸率(RR)和血压。在使用3.5-至5-MHz机械扇形探针检测连续ECG下进行多普勒回波心动描记术。测定左心室舒张末期内径(LVIDd)和收缩期内径(LVIDs)以及收缩期和舒张期左心室游离壁(LVFWs和LVFWd)和室间隔厚度(IVSs和IVSd)。通过脉冲多普勒获得主动脉血流图像。使用速度谱来测定喷血前期时间(PEP)和左心室射血时间(LVET)。根据这些数据计算左心室舒张末期容积(EDV)和收缩期容积(ESV)、左心室射血分数(LVEF)和平均周缘纤维缩短速度(MVCF)。
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Claims (2)

1.治疗和/或预防哺乳动物的病理性心脏肥大和心力衰竭的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1为H、卤素或直链C1-C6烃基；
R2选自H、C1-C10烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、-(CH2)nC(O)R6、-(CH2)nOC(O)R6、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烃基-和-(CH2)nR7；
R3和R4相同或不同且独立地为H、C1-C6烃基、酰基或酰基氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与它所连接的氮一起和R3与它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；
R5选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基及非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环和混合的芳基及非芳基多杂环；
n、n1、n2和n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1为1-6时，碳原子各自可以任选地和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C1-C4烃基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、环烃基烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基和杂芳基烃基；
R9选自C1-C4烃基和C(O)-烃基；
R10和R11相同或不同且独立地选自H、C1-C4烃基和-C(O)-烃基；
R12选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、C4-C9杂环烃基烃基、芳基、混合的芳基及非芳基多环、杂芳基、芳基烃基和杂芳基烃基；
R13和R14相同或不同且独立地选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、氨基酰基，或者R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烃基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或者混合的芳基及非芳基多杂环；
R15选自H、C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烃基、C4-C9环烃基、C4-C9杂环烃基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、多杂芳基和NR13R14；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
2.权利要求1的方法，其中式(I)化合物选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
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