KR20080035683A - 데아세틸라제 억제제의 사용 방법 - Google Patents

데아세틸라제 억제제의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080035683A
KR20080035683A KR1020087005629A KR20087005629A KR20080035683A KR 20080035683 A KR20080035683 A KR 20080035683A KR 1020087005629 A KR1020087005629 A KR 1020087005629A KR 20087005629 A KR20087005629 A KR 20087005629A KR 20080035683 A KR20080035683 A KR 20080035683A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020087005629A
Other languages
English (en)
Inventor
세이고 이즈모
수라이 쉬바파 쉐티
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20080035683A publication Critical patent/KR20080035683A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 데아세틸라제 억제제인 히드록사메이트 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 병리학적 심장비대증 및 심부전증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
데아세틸라제 억제제, 히드록사메이트 화합물, 심장비대증, 심부전증

Description

데아세틸라제 억제제의 사용 방법 {Method of Use of Deacetylase Inhibitors}
본 발명은 히스톤 데아세틸라제의 억제제인 히드록사메이트 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 심장비대증 및 심부전증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 유용하다.
히스톤의 가역적인 아세틸화는, 전사 인자가 DNA로 접근하는 것을 변경시킴으로써 작용하는 유전자 발현의 주요 조절인자이다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDA) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께, 히스톤의 아세틸화 수준이 균형을 유지하도록 제어한다. HDA를 억제하면, 과아세틸화된 히스톤이 축적되고, 그 결과 다양한 세포 반응이 유발된다.
HDA의 억제제는 암 세포에 대한 치료 효과에 대해 연구되어 왔다. 예를 들어, 부티르산, 및 나트륨 페닐부티레이트를 비롯한 그의 유도체는 시험관내에서 인간 결장 암종, 백혈병 및 망막모세포종 세포주의 아팝토시스 (apoptosis)를 유도하는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 부티르산 및 그의 유도체는 신속하게 대사되는 경향이 있고 생체내 반감기가 매우 짧기 때문에 유용한 약제가 아니다. 항암 활성에 대해 광범위하게 연구된 다른 HDA 억제제로는 트리코스타틴 A (trichostatin A) 및 트라폭신 (trapoxin)이 있다. 트리코스타틴 A는 항진균제 및 항생제이며, 포유동물 HDA의 가역적인 억제제이다. 트라폭신는 시클릭 테트라펩티드로서, 포유동물 HDA의 비가역적인 억제제이다. 트리코스타틴 및 트라폭신이 항암 활성에 대해 연구되기는 했지만, 이들 화합물의 생체내 불안정성으로 인해 항암 약물로서의 적합성이 부족하다.
또한, HDA 억제제는 병리학적 심장비대증 및 심부전증에 대한 치료 효과에 대해 연구되어 왔다. 심장 근육세포에 의해 발현되는 호메오도메인 (homeodomain) 단백질인 Hop를 과다발현하는 트렌스제닉 (transgenic) 마우스에서는 중증 심장비대증, 심장 섬유증 및 조기 사망이 발병한다. 이러한 동물을 HDA 억제제인 트리코스타틴 A로 치료하면 심장비대증이 예방된다 (Kook et al. 2003). 또한, 트리코스타틴 A는 이소프로테레놀 (isoproterenol)의 주입에 의해 유발된 비대증을 감쇄시킨다. 트리코스타틴의 생체내 불안정성으로 인해, 상기 약물은 심부전증에 대한 치료 옵션으로서의 적합성이 부족하다. 따라서, 병리학적 심장비대증을 치료 및/또는 예방하고, 심부전증 및 사망을 초래하는 생화학적 과정을 완화시키거나 역전시키기에 적합한 활성 제제에 대한 강력한 요구가 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명은 약제로서 유용한, 하기 화학식 I의 효능있는 데아세틸라제 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008016758391-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6 알킬 (특히, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고;
R2는 H, C1-C10 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8를 나타내거나; 또는
R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
R5는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4 알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN, 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R9는 C1-C4 알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예컨대 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4 알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
R15는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테 로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은, 병리학적 심장비대증 및 심부전증의 치료 및/또는 예방에 특히 효능이 있는 제약 조성물의 활성 제제로서 적합하다. 상기 제약 조성물은 제약상 유효량의 본 발명의 활성 제제를 제약상 허용되는 여타 부형제, 담체, 충전재, 희석제 등과 함께 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 유효량"은 치료적 결과, 특히 병리학적 심장비대증 및 심부전증에 대한 억제 효과 (예를 들어, 병리학적으로 비대해진 심장 세포, 및 심부전증 및 부정맥형성을 비롯한 그의 부작용의 억제)를 달성하기 위해 숙주에게 투여해야 하는 양을 나타낸다.
본 발명은 데아세틸라제의 억제제 (바람직하게는, 히스톤 데아세틸라제의 억제제)인 히드록사메이트 화합물 (예컨대, 히드록삼산)을 제공한다. 상기 히드록사메이트 화합물은 병리학적 심장비대증 및 심부전증의 치료 및/또는 예방에 매우 적합하다. 본 발명의 히드록사메이트 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure 112008016758391-PCT00002
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6 알킬 (특히, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고;
R2는 H, C1-C10 알킬 (바람직하게는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8를 나타내거나; 또는
R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
R5는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4 알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN, 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R9는 C1-C4 알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예컨대 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4 알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
R15는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
적절하게, "치환되지 않은"은 치환기가 존재하지 않거나, 유일한 치환기가 수소인 것을 의미한다.
할로 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-C6 알킬이 포함된다. 적합한 직쇄 및 분지쇄 C1-C6 알킬 치환기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기는 치환되지 않은 알킬기와, 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합이 존재함)를 비롯하여 하나 이상의 적합한 치환기 (아실, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 및 OR15, 예컨대 알콕시)에 의해 치환된 알킬기 둘 모두를 포함한다. 알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
달리 특정하지 않는 한, 시클로알킬 치환기로는 C3-C9 시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 치환되지 않은 시클로알킬기와, C1-C6 알킬, 할로, 히드록시, 아미노알킬, 옥시알킬, 알킬아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 시클로알킬기 둘 모두를 포함한다. 시클로알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
알킬 및 시클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는 또한, 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬술포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등을 비롯한 다른 치환기의 알킬 부분에도 적용된다.
헤테로시클로알킬 치환기로는 질소, 황, 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 9-원 지방족 고리, 예컨대 4- 내지 7-원 지방족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로시클로알킬 치환기의 예로는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 탄소 원자 상에서 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 할로, 아미노, 알킬 아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 질소 헤테로원자는 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실, 아미노아실, 알킬술포닐 및 아릴술포닐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알킬알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-시클로알킬 (여기서, n5는 1 내지 6의 수임)의 화합물이 포함된다. 적합한 알킬시클로알킬 치환기로는 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 등이 있다. 상기 치환기는 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분에서, 알킬 및 시클로알킬에 대해 상기 나열된 것들을 비롯한 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴 치환기로는 치환되지 않은 페닐, 및 C1-C6 알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), O(CO)알킬, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 페닐이 포함된다. 바람직한 치환기로는 C1-C6 알킬, 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 알콕시, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노술포닐이 있다. 적합한 아릴기의 예로는 C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 히드록시에틸페닐, 디메틸아미노페닐, 아미노프로필페닐, 카르브에톡시페닐, 메탄술포닐페닐 및 톨릴술포닐페닐이 있다.
방향족 폴리사이클로는 나프틸, 및 C1-C6 알킬, 알킬시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 나프틸이 포함된다.
헤테로아릴 치환기로는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자)를 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 고리를 갖는 화합물이 포함된다. 전형적인 헤테로아릴 치환기로는 푸릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴, 피라진 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기 및 또다른 헤테로아릴 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-아릴, -(CH2)n5 -1-(CH아릴)-(CH2)n5-아릴 또는 -(CH2)n5 -1-CH(아릴)(아릴) [여기서, 아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같음]의 기가 포함된다. 상기 아릴알킬 치환기로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 톨릴-3-프로필, 2-페닐프로필, 디페닐메틸, 2-디페닐에틸, 5,5-디메틸-3-페닐펜틸 등이 있다. 아릴알킬 치환기는 알킬 부분 또는 아릴 부분, 또는 둘 모두에서, 알킬 및 아릴 치환기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같고, 가교기는 헤테로아릴 부분의 탄소 또는 질소에 연결됨)의 기가 포함되며, 그 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 퀴놀릴에틸, 및 피롤릴부틸이 있다. 헤테로아릴 치환기는 헤테로아릴 및 알킬 치환기에 대해 상기 논의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
아미노 아실 치환기로는 화학식 -C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5 (여기서, n, R13, R14 및 R5는 상기 기재된 바와 같음)의 기가 포함된다. 적합한 아미노아실 치환기로는 천연 및 비-천연 아미노산, 예를 들어 글리시닐, D-트립토파닐, L-리시닐, D- 또는 L-호모세리닐, 4-아미노부티르산 아실, ±-3-아민-4-헥세노일이 있다.
비-방향족 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 0개 또는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리사이클의 적합한 예로는 데칼린, 옥타히드로인덴, 퍼히드로벤조시클로헵텐, 퍼히드로벤조-[f]-아줄렌이 있다. 상기 치환기는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 하나 이상의 고리가 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클의 적합한 예로는 메틸렌디옥시페닐, 비스-메틸렌디옥시페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 디벤조수베란, 디히드로안트라센, 9H-플루오렌이 있다. 상기 치환기는 니트로에 의해, 또는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
폴리헤테로아릴 치환기로는, 각 고리가 독립적으로 5- 또는 6-원일 수 있으며, 융합 고리계가 방향족이도록 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 폴리헤테로아릴 고리계의 적합한 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 벤즈인돌, 벤즈옥사졸, 피롤로퀴놀린 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 폴리헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기, 및 화학식 -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H의 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있으며, 0개 또는 1개 이상의 C-C 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 헥시톨, 시스-퍼히드로-시클로헵타[b]피리디닐, 데카히드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐, 2,8-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-티에노[3,2-b]티오펜, 퍼히드로피롤로[3,2-b]피롤, 퍼히드로나프티리딘, 퍼히드로-1H-디시클로펜타[b,e]피란이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 고리가 반드시 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 2,3-디히드로인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 5,11-디히드로-10H-디벤즈[b,e][1,4]디아제핀, 5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 1,2-디히드로피롤로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀, 1,5-디히드로-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4-온, 1,2,3,4,6,11-헥사히드로-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 -N-OH, =N-OH, 알킬, 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아미노 치환기로는 1급, 2급 및 3급 아민, 및 염 형태의 4급 아민이 포함된다. 아미노 치환기의 예로는 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴 아미노, 모노- 및 디-아릴알킬 아미노, 아릴-아릴알킬아미노, 알킬-아릴아미노, 알킬-아릴알킬아미노 등이 있다.
술포닐 치환기로는 알킬술포닐 및 아릴술포닐이 포함되며, 그 예로는 메탄 술포닐, 벤젠 술포닐, 토실 등이 있다.
아실 치환기로는 화학식 -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W 또는 -C(O)NR13R14 (여기서, W는 R16, H 또는 시클로알킬알킬임)의 기가 포함된다.
아실아미노 치환기로는 화학식 -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W 및 -N(R12)C(O)-NHOH (R12 및 W는 상기 정의된 바와 같음)의 치환기가 포함된다.
R2 치환기인 HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬-은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112008016758391-PCT00003
각 치환기에 대해,
R1이 H, 할로 또는 직쇄 C1-C4 알킬이고,
R2가 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고,
R3 및 R4가 동일하거나 상이하며, H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내고,
R5가 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고,
n, n1, n2 및 n3이 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 치환되거나 치환되지 않고,
X 및 Y가 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4 알킬, CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고,
R6이 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, OR12 및 NR13R14로부터 선택되고,
R7이 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고,
R8이 H, OR15, NR13R14, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
R9가 C1-C4 알킬 및 C(O)-알킬로부터 선택되고,
R10 및 R11이 동일하거나 상이하며, H, C1-C4 알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R12가 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
R13 및 R14가 동일하거나 상이하며, H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되고,
R15가 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고,
R16이 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고,
R17이 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 NR13R14로부터 선택되고,
m이 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고,
Z가 O, NR13, S, S(O)으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
유용한 화학식 I의 화합물로는 n2 및 n3 중 하나가 0이고 다른 하나가 1인 화합물, 특히 R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것을 비롯하여, R1, X, Y, R3 및 R4가 각각 H인 화합물이 포함된다.
히드록사메이트 화합물의 한 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112008016758391-PCT00004
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클이다.
히드록사메이트 화합물의 또다른 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112008016758391-PCT00005
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 아릴, 아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 특히 아릴, 예를 들어 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-O-C1-C4-알킬페닐, 예를 들어 p-메톡시페닐, 및 p-C1-C4-알킬페닐, 및 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-플루오로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-클로로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-O-C1-C4-알킬벤질, 예컨대 오르토-, 메타- 또는 파라-메톡시벤질, m,p-디에톡시벤질, o,m,p-트리메톡시벤질, 및 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-C1-C4-알킬페닐, 예컨대 p-메틸, m,m-디에틸페닐이다.
관심의 대상이 되는 또다른 부류는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112008016758391-PCT00006
상기 식에서,
R2'은 H, C1-C6 알킬, C4-C6 시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), (CH2)2-4OR21 (여기서, R21은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필임)로부터 선택되고;
R5"은 치환되지 않은 1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일, 또는 치환된 1H-인돌-3-일, 예를 들어 5-플루오로-1H-인돌-3-일 또는 5-메톡시-1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일이다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112008016758391-PCT00007
상기 식에서,
Z1을 함유하는 고리는 방향족 또는 비-방향족이며, 상기 비-방향족 고리는 포화되거나 불포화되어 있고;
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐), 또는 헤테로아릴 (예컨대, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜)이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실 (아세틸, 프로피오닐, 벤조일) 또는 술포닐 (메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19, 할로, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로 또는 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)인 1, 2 또는 3개의 치환기이고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸) 및 -(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
v는 0, 1 또는 2이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이며;
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ic의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물, 특히 Z1이 N-R20인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112008016758391-PCT00008
상기 식에서,
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예 컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐) 또는 헤테로아릴이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실 (아세틸, 프로피오닐, 벤조일) 또는 술포닐 (메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19 또는 할로인 1, 2 또는 3개의 치환기이고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이며;
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Id의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이 다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008016758391-PCT00009
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ie의 화합물은 R18이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬기, 치환된 C1-C4알킬기, C3-C7시클로알킬기, 치환되지 않은 페닐, 파라-위치에서 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴 (예컨대, 피리딜) 고리인 화합물이다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R18이 H, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (여기서, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 및 2-, 3- 또는 4-피리딜 치환기는 헤테로아릴 고리에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음)이고, R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
R20이 H 또는 C1-C6알킬 (특히, H)인 화학식 Ie의 화합물은 상기 기재된 화학식 Ie의 화합물의 하위 부류 각각의 중요한 구성원이다.
N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 Ie의 화합물이다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008016758391-PCT00010
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 If의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
N-히드록시-3-[4-[[[(2-(벤조푸르-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 If의 화합물이다.
상기 기재된 화합물은 대체로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용된다. 제약상 허용되는 염으로는, 적절한 경우에 제약상 허용되는 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들어 금속염, 예컨대 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염, 및 아미노산 부가염 및 술포네이트 염이 포함된다. 산 부가염으로는 무기산 부가염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트) 및 유기산 부가염 (예를 들어, 알킬 술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트)이 포함된다. 금속염의 예로 알칼리 금속염 (예를 들어, 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 마그네슘염 및 칼슘염), 알루미늄염 및 아연염이 있다. 암모늄염의 예로는 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이 있다. 유기 아민 부가염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이 있다. 아미노산 부가염의 예로는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신과의 염이 있다. 술포네이트 염으로는 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염이 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명에 따른 다수의 데아세틸라제 억제제 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 개별 입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려됨을 이해해야 한다.
본 발명의 히드록사메이트 화합물은 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록사메이트 화합물은 메틸 4-포르밀 신나메이트를 트립타민과 반응시킨 후, 당해 반응물을 히드록사메이트 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 예컨대, 메틸 4-포르밀 신나메이트 (2)는 4-포르밀신남산 (3)의 산-촉매화된 에스테르화 반응에 의해 제조된다 (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995; 68:2355-2362). 메틸 4-포르밀 신나메이트 (2)의 다른 제법은 메틸 아크릴레이트 (4)의 4-브로모벤즈알데히드 (5)를 사용한 Pd-촉매화된 커플링에 의한 것이다.
Figure 112008016758391-PCT00011
부가적인 출발 물질은 4-카르복시벤즈알데히드 (6)으로부터 제조될 수 있고, 예시적인 방법이 알데히드 (9)의 제조에 대해 설명되어 있다 (하기 참조). 4-카르복시벤즈알데히드 (6)의 카르복실산은 적절한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 실릴 클로라이드 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴 클로라이드) 및 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)로 처리함으로써 실릴 에스테르 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴 에스테르)로서 보호될 수 있다. 생성된 실릴 에스테르 (7)은 적절한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF)) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)의 존재 하에 포스포네이트 에스테르 (예를 들어, 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트)로의 올레핀화 반응 (예를 들어, 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 올레핀화)을 거칠 수 있다. 생성된 디에스테르를 산 (예를 들어, 수성 염산)으로 처리하면 실릴 에스테르의 가수분해를 초래하여 산 (8)이 생성된다. 용매 (예를 들어, THF) 중에서, 예를 들어 보란-디메틸술파이드 복합체를 사용하여 산 (8)의 카르복실산을 선택적으로 환원시키면 중간체 알콜이 생성된다. 이 중간체 알콜은 스원 (Swern) 산화, 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 산화, 모파트 (Moffatt) 산화 등을 비롯한 다수의 공지된 방법에 의해 알데히드 (9)로 산화될 수 있다.
Figure 112008016758391-PCT00012
알데히드 출발 물질 (2 또는 9)는 환원성 아민화에 의해 2급 또는 3급 아민을 생성할 수 있다. 이는, 용매로서의 디클로로에탄 (DCE) 중에서 환원제로서의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(OAc)3)를 사용하여 메틸 4-포르밀 신나메이트 (2)를 트립타민 (10)과 반응시켜 아민 (11)을 생성하는 과정에 의해 예시된다. 산 촉매 (예를 들어, 아세트산 및 트리플루오로아세트산)의 존재 또는 부재 하에 다른 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 나트륨 보로히드라이드 (NaBH4) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (NaBH3CN)와 같은 다른 환원제를 사용할 수도 있다. 아민 (11)은 적합한 용매 (예를 들어, NaOH와 같은 염기의 존재 하의 THF) 중에서 50％ 수성 히드록실아민으로 처리함으로써 직접 히드록삼산 (12)로 전환될 수 있다. 히드록사메이트의 형성을 위한 다른 방법이 공지되어 있으며, 그 예로는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 메탄올/THF) 중에서 에스테르를 히드록실아민 히드로클로라이드 및 염기 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 메톡시화나트륨)와 반응시키는 것이 있다.
Figure 112008016758391-PCT00013
알데히드 (2)는 하기 표 1에 예시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 각종 아민을 사용하여 환원적으로 아민화될 수 있다. 생성된 에스테르는 나열된 방법에 의해 표적 히드록사메이트로 전환될 수 있다.
Figure 112008016758391-PCT00014
본 발명의 화합물을 합성하는 다른 방법은, 예를 들어 MeOH 중 환원제로서의 NaBH3CN 및 촉매로서의 HOAc를 사용하여, 하기 예시된 바와 같은 4-포르밀 신남산 (3)의 3-페닐프로필아민 (13)으로의 환원성 아민화로부터 출발한다. 생성된 아미노산 (14)의 염기성 질소는, 예를 들어 디-t-부틸디카르보네이트와의 반응에 의해 t-부톡시카르바메이트 (BOC)로서 보호되어 화합물 (15)를 생성할 수 있다.
Figure 112008016758391-PCT00015
카르복실산은 적합한 용매 (예를 들어, DMF) 중에서 탈수제 (예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)) 및 촉매 (예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT))를 사용하여 보호된 히드록실아민 (예를 들어, O-트리틸 히드록실아민)과 커플링되어 화합물 (16)을 생성할 수 있다. 화합물 (16)을 강산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 (TFA))으로 처리하면 본 발명의 히드록삼산 (17)이 생성된다. 이 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물의 부가적인 예로는 하기 화합물들이 있다.
Figure 112008016758391-PCT00016
3급 아민 화합물은 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 디클로로에탄 중 환원제로서의 NaBH3CN 및 촉매로서의 HOAc를 사용하여 화합물 (30)을 니코틴알데히드 (32)로 환원성 아민화 반응시키면 에스테르 (34)가 생성된다. 산 촉매 (예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재 또는 부재 하에 다른 용매 또는 용매 혼합물 중에서 다른 환원제 (예를 들어, NaBH4 및 NaBH(OAc)3)를 사용할 수도 있다. 에스테르 (34)를 MeOH 중에서 HONH2ㆍHCl, NaOH와 반응시키면 히드록사메이트 (36)이 생성된다.
Figure 112008016758391-PCT00017
이 방법에 의해 제조된 3급 아민 화합물로는 하기 표 2에 예시된 것들이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112008016758391-PCT00018
3급 아민을 제조하는 다른 방법은 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 2급 아민을 알킬화제와 반응시키는 것이다. 예를 들어, 아민 (11) 및 브로마이드 (40)의 디메틸술폭시드 (DMSO) 용액을 (i-Pr)2NEt의 존재 하에 가열하면 3급 아민 (42)가 수득된다. 3급 아민 (42)를 MeOH 중에서 HONH2ㆍHCl, NaOH와 반응시키면 히드록사메이트 (43)이 생성된다. 실릴기는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 히드록사메이트 (43)은 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산) 또는 플루오라이드로 처리되어 히드록시에틸 화합물 (44)를 생성할 수 있다.
Figure 112008016758391-PCT00019
히드록사메이트 화합물 또는 그의 염은 제약 조성물, 특히 데아세틸라제 (특히, 히스톤 데아세틸라제) 억제 특성을 갖는 제약 조성물의 제조에 적합하다. 무흉선 (athymic) 마우스를 사용한 연구 결과, 히드록사메이트 화합물이 생체내에서 HDA를 억제하고 히스톤 아세틸화를 증가시키는 것으로 증명되었다.
추가로, 본 발명은 제약상 유효량의 1종 이상의 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 병리학적 심장비대증 및 심부전증을 치료하기 위해 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 사람을 비롯한 포유동물에게 장내 투여 (예를 들어, 경구 또는 직장) 및 비경구 투여하기에 적합하다.
히드록사메이트 화합물은, 장내 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 상기 화합물을 갖는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 활성 성분을 (a) 희석제, (b) 윤활제, (c) 결합제 (정제), 필요한 경우 (d) 붕해제, 및/또는 (e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 주사용 조성물은 수성의 등장성 용액 또는 현탁액이 바람직하고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조되는 것이 유리하다. 상기 조성물은 멸균되고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 부가적으로, 상기 조성물은 치료상 가치있는 다른 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합법, 과립화법 또는 코팅법에 따라 각각 제조되며, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
또한, 적합한 제제로는 수성 및 비-수성의 멸균 주사 용액제 (산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있음), 및 수성 및 비-수성의 멸균 현탁액제 (현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있음)를 비롯한 비경구 투여용 제제가 있다. 상기 제제는 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기 (예를 들어, 밀봉 앰풀 및 바이알) 중에서 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체 (예를 들어, 주사용수)를 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액이 앞서 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 히드록사메이트 화합물을 다른 치료 양식과 조합하여 사용하는 것이 구상된다. 따라서, 상기 기재된 요법에 더하여, 추가의 "표준" 제약 심장 요법을 환자에게 제공할 수도 있다. 표준 요법의 예로는 소위 "베타 차단제", 항고혈압제, 강심제, 항혈전제, 혈관확장제, 호르몬 길항제, 수축촉진제, 이뇨제, 엔도텔린 길항제, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, ACE 억제제, 안지오텐신 유형 2 수용체 길항제 및 사이토카인 차단제/억제제가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
조합은, 둘 모두의 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 제약 제제와 심장 세포를 접촉시킴으로써, 또는 동시에 2개의 개별 조성물 또는 제제와 심장 세포를 접촉시킴으로써 (여기서, 한 조성물은 발현 구조물을 포함하고, 다른 조성물은 상기 치료제를 포함함) 달성된다. 별법으로, 히드록사메이트 화합물 요법은 수분 내지 수주의 간격으로 다른 치료제의 투여에 선행하거나 후행할 수 있다. 다른 치료제와 발현 구조물이 상기 세포에 개별적으로 투여되는 실시양태에서, 상기 치료제 및 발현 구조물이 상기 세포에 대해 여전히 유리한 조합 효과를 발휘할 수 있도록, 일반적으로 각각의 전달 시간 사이에 과도하게 많은 시간이 경과되지 않게 해야 할 것이다. 이러한 경우, 전형적으로는 상기 세포를 서로 약 12 내지 24시간 이내에 2가지 치료 양식과 접촉시키는 것이 고려되며, 보다 바람직하게는 서로 약 6 내지 12시간 이내에 접촉시키고, 단지 약 12시간의 지연 시간이 가장 바람직하다. 그러나, 몇몇 경우에는 치료 기간을 상당히 연장시키는 것이 바람직할 수 있으며, 이 경우 각각의 투여 사이에 수일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 수주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주)가 경과한다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 병리학적으로 비대해진 심장 상태, 및 심부전증 및 부정맥을 비롯한 그의 부작용을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은, 관여하는 사건 (예를 들어, 심근 경색 등) 또는 병인 (특발성, 가족성, 약물 유발성, 고혈압 관련성, 판막 질환 관련성, 허혈 관련성, 만성 알콜 중독 관련성, 감염 관련성 등)과 무관하게, 확장성 심근병증을 비롯한 병리학적 심증비대증 및 심부전증 (확장기, 수축기, 또는 복합된 확장기와 수축기)을 치료 및/또는 예방하는데 특히 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
< 실시예 P1 >
N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 제조
MeOH 및 HCl (6.7 g, 0.18 mol)에 4-포르밀신남산 (25 g, 0.143 mol)을 첨가하여 4-포르밀신남산 메틸에스테르를 제조하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 황색 고체를 EtOAc에 용해시키고, 이 용액을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 연황색 고체 (25.0 g, 92％)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 디클로로에탄 중 트립타민 (16.3 g, 100 mmol) 및 4-포르밀신남산 메틸에스테르 (19 g, 100 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (21 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물 을 10％ K2CO3 용액으로 희석하고, 유기상을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(4-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 (29 g)를 수득하였다. MeOH (100 mL) 중 KOH (87％; 12.9 g, 0.2 mol)의 용액을 MeOH (200 mL) 중 HONH2ㆍHCl (13.9 g, 0.2 mol)의 용액에 첨가하여 침전물을 생성시켰다. 15분 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 여액을 진공 하에 대략 75 mL로 증발시켰다. 혼합물을 여과하고, MeOH를 사용하여 부피를 100 mL로 조정하였다. 생성된 2M HONH2 용액을 2주 이하 동안 -20℃에서 N2 하에 보관하였다. 이어서, 3-(4-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 (2.20 g, 6.50 mmol)를 MeOH 중 2 M HONH2 (30 mL, 60 mmol)에 첨가한 후, MeOH (5 mL) 중 KOH (420 mg, 6.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 드라이 아이스를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 고온의 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 냉각시키고, -20℃에서 밤새 보관하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 빙냉 MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 수득하였다 (m/z 336 [MH+]).
< 실시예 P2 >
N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸] 페닐]-2E-2-프로펜아미드의 제조
DMSO (100 mL) 중 3-(4-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 (12.6 g, 37.7 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (12.8 g, 53.6 mmol), (i-Pr)2NEt (7.42 g, 57.4 mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 8시간 후, 혼합물을 CH2Cl2/H2O로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3-[4-({[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-(2E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 (13.1 g)를 수득하였다. 실시예 P1에서 히드록사메이트 화합물의 제조에 대해 기재된 절차에 따라, 3-[4-({[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-(2E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 (5.4 g, 11 mmol)를 N-히드록시-3-[4-({[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-(2E)-2-프로펜아미드 (5.1 g)로 전환시키고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 이어서, 히드록삼산 (5.0 g, 13.3 mmol)을 95％ TFA/H2O (59 mL)에 용해시키고, 4시간 동안 40 내지 50℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다 (m/z 380 [MH+]).
< 실시예 P3 >
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 제조
무수 THF (1000 mL) 중 LiAlH4 (17 g, 445 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2-메틸인돌-3-글리옥실아미드 (30 g, 148 mmol)를 30분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3시간 동안 환류 온도에서 유지시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O (17 ml), 15％ NaOH (수성, 17 ml) 및 H2O (51 ml)로 처리하였다. 혼합물을 MgSO4로 처리하고, 여과하고, 여액을 증발시켜, MeOH에 용해되어 있는 2-메틸트립타민을 수득하였다. 메틸 4-포르밀신나메이트 (16.9 g, 88.8 mmol)를 상기 용액에 첨가한 후, NaBH3CN (8.4 g) 및 AcOH (1 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 NaHCO3 (수성)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-{[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로펜산 메틸 에스테르를 수득하였다. 상기 에스테르를 MeOH에 용해시키고, 1.0 M HCl/디옥산 (1 내지 1.5 당량)에 이어 Et2O를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 Et2O로 세척하고, 완전히 건조시켜 3-(4-{[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로펜산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다. 1.0 M NaOH (수성, 85 mL)를 메틸 에스테르 히드로클로라 이드 (14.9 g, 38.6 mmol) 및 HONH2 (50％ 수용액, 24.0 mL, 약 391.2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 6시간 후, 빙냉 용액을 H2O 및 NH4Cl (수성, 0.86 M, 100 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 수득하였다 (m/z 350 [MH+]).
< 실시예 1 내지 265>
하기 화합물들을 실시예 P1, P2 및 P3에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008016758391-PCT00020
Figure 112008016758391-PCT00021
Figure 112008016758391-PCT00022
Figure 112008016758391-PCT00023
Figure 112008016758391-PCT00024
Figure 112008016758391-PCT00025
Figure 112008016758391-PCT00026
Figure 112008016758391-PCT00027
Figure 112008016758391-PCT00028
Figure 112008016758391-PCT00029
Figure 112008016758391-PCT00030
Figure 112008016758391-PCT00031
Figure 112008016758391-PCT00032
Figure 112008016758391-PCT00033
Figure 112008016758391-PCT00034
Figure 112008016758391-PCT00035
Figure 112008016758391-PCT00036
Figure 112008016758391-PCT00037
Figure 112008016758391-PCT00038
Figure 112008016758391-PCT00039
Figure 112008016758391-PCT00040
Figure 112008016758391-PCT00041
Figure 112008016758391-PCT00042
Figure 112008016758391-PCT00043
Figure 112008016758391-PCT00044
Figure 112008016758391-PCT00045
Figure 112008016758391-PCT00046
Figure 112008016758391-PCT00047
Figure 112008016758391-PCT00048
Figure 112008016758391-PCT00049
Figure 112008016758391-PCT00050
Figure 112008016758391-PCT00051
Figure 112008016758391-PCT00052
Figure 112008016758391-PCT00053
Figure 112008016758391-PCT00054
Figure 112008016758391-PCT00055
Figure 112008016758391-PCT00056
Figure 112008016758391-PCT00057
Figure 112008016758391-PCT00058
Figure 112008016758391-PCT00059
< 실시예 B1>
병리학적 심장비대증에 대한 본 발명의 제제 (시험 제제)의 유익한 효과를 확인하기 위해, 상행 (ascending) 또는 가로 (transverse) 대동맥이 밴딩된 마우스 모델을 압력-과부하 모델로서 이용하였다. 이 목적을 위해, 문헌 [Tarnavski et al. (2004)] 또는 [Ogita et al. (2004)]에 기재된 방법을 이용하였다. 요컨대, 마취된 C57BL/6 수컷 마우스 (11 내지 12주령)의 상행 또는 가로 대동맥을 밴딩하는 수술 절차를 수행하였다. 모의-수술 마우스를 대상으로 대동맥의 수축이 없는 유사한 수술 절차를 수행하였다.
수술 전, 또는 수술 후에 주기적으로, 의식이 있는 동물에서 비-침습적으로 테일-커프 (tail-cuff) 혈량측정법에 의해 혈압 및 심박수를 측정하였다. 가벼운 마취 하에, 2-차원 M-모드 심장초음파검사 (2-dimensional guided M-mode echocardiography)를 수행하였다. 좌심실의 구획 단축률은 문헌 [Ogita et al. (2004)]에 기재된 바와 같이 [(LVDD－LVSD)/LVDD] × 100 (％)로 계산하였다. LVDD 및 LVSD는 각각 좌심실의 확장기말 (end-diastolic) 및 수축기말 (end-systolic) 챔버 치수를 나타낸다. 좌심실 질량은 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3- (LVDD)3] (mg)로 계산하였으며, 여기서 PWTD는 확장기 후벽 두께를 나타내고, VSTD는 확장기 심실 격벽 두께를 나타낸다.
상기 평가 후에, 동물을 대동맥-밴딩 군과 모의-수술 군으로 무작위 분류하였다. 대동맥-밴딩 수술의 말기에, 동물을 대조군 (비히클 처치) 또는 시험군 (약물 처치)으로 배정하였다. 모든 군의 동물들은, 데이타 분석을 위해 이들을 이용하기 전에 4주 이상 동안 동행하였다.
마취제를 과도한 용량으로 주사하여 마우스를 안락사시킨 후에 심장을 적출하였다. 체중에 대한 심장 중량의 비율을 확인하였다. 문헌 [Tarnavski et al. (2004)]에 앞서 기재된 바와 같이 심장의 단면부를 제조하고, 이를 헤마톡실린-에오신 및 매이슨 트리크롬 (Masson's trichrome)으로 염색하고, 광학현미경 하에서 관찰하였다.
< 실시예 B2>
또한, 심장비대증에 대한 본 발명의 제제의 유익한 효과를, 아드레날린 수용체 (adrenoreceptor) 효능제가 만성적으로 주입된 마우스에서 확인하였다. 이 연구에서, 이소프로테레놀 (30 mg/kg/일)을 14일 이상의 기간 동안 전달하는 삼투압 미니-펌프를 수컷 C57B1/6 마우스 (22 내지 26 g)에게 수술로 이식하여 심장비대증을 유발시켰다. 대조군 동물에게는 비히클이 적재된 미니-펌프를 이식하였다.
수술 전, 또는 수술 후에 주기적으로, 의식이 있는 동물에서 비-침습적으로 테일-커프 혈량측정법에 의해 혈압 및 심박수를 측정하였다. 가벼운 마취 하에, 2-차원 M-모드 심장초음파검사를 수행하였다. 좌심실의 구획 단축률은 문헌 [Ogita et al. (2004)]에 기재된 바와 같이 [(LVDD－LVSD)/LVDD] × 100 (％)로 계산하였다. LVDD 및 LVSD는 각각 좌심실의 확장기말 및 수축기말 챔버 치수를 나타낸다. 좌심실 질량은 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg)로 계산하였으며, 여기서 PWTD는 확장기 후벽 두께를 나타내고, VSTD는 확장기 심실 격벽 두께를 나타낸다.
상기 평가 후에, 동물을 미니-펌프 이식군 (비히클/약물) 또는 모의-수술 군으로 무작위 분류하였다. 모든 군의 동물들은, 데이타 분석을 위해 이들을 이용하기 전에 14일 이상 동안 동행하였다.
마취제를 과도한 용량으로 주사하여 마우스를 안락사시킨 후에 심장을 적출하였다. 체중에 대한 심장 중량의 비율을 확인하였다. 문헌 [Tarnavski et al. (2004)]에 앞서 기재된 바와 같이 심장의 횡단면을 제조하고, 이를 헤마톡실린-에오신 및 매이슨 트리크롬으로 염색하고, 광학현미경 하에서 관찰하였다.
< 실시예 B3>
심장비대증 및 심부전증에 대한 본 발명의 화합물의 유익한 효과를, 쥐과동물의 심근 경색 및 심부전증 모델에서 확인하였다. 문헌 [Tarnavski et al. (2004)]에 기재된 바와 같이, 마취 하에 좌측 전방 하행 (LAD) 관상동맥을 결찰시킴으로써 마우스 (11 내지 12주령)에서 심근 경색을 유발시켰다. 모의-수술 동물을 대상으로 관상동맥의 결찰이 없는 동일한 실험적 절차를 수행하였다.
수술 전, 또는 수술 후에 주기적으로, 의식이 있는 동물에서 비-침습적으로 테일-커프 혈량측정법에 의해 혈압 및 심박수를 측정하였다. 가벼운 마취 하에, 2-차원 M-모드 심장초음파검사를 수행하였다. 좌심실의 구획 단축률은 문헌 [Ogita et al. (2004)]에 기재된 바와 같이 [(LVDD－LVSD)/LVDD] × 100 (％)로 계산하였다. LVDD 및 LVSD는 각각 좌심실의 확장기말 및 수축기말 챔버 치수를 나타낸다. 좌심실 질량은 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg)로 계산하였으며, 여기서 PWTD는 확장기 후벽 두께를 나타내고, VSTD는 확장기 심실 격벽 두께를 나타낸다.
동물을 희생시키기 전에 침습적 방법을 이용하여 혈압을 측정하였다. 미세혈압계가 끝에 달린 밀러 카테터 (Millar catheter; 굵기: 1.4 French)를 우측 경동맥에 삽입하고 LV 챔버까지 연장시켜 LV 혈압을 측정하였다.
상기 평가 후에, 동물 (결찰, 모의 수술)을 2개의 군으로 분류하고, 본 발명의 화합물 또는 상응하는 비히클로 처치하였다. 모든 군의 동물들은, 데이타 분석을 위해 이들을 이용하기 전에 14일 이상 동안 동행하였다.
마취제를 과도한 용량으로 주사하여 마우스를 안락사시킨 후에 심장을 적출하였다. 체중에 대한 심장 중량의 비율을 확인하였다. 문헌 [Tarnavski et al. (2004)]에 앞서 기재된 바와 같이 심장의 횡단면을 제조하고, 이를 헤마톡실린-에오신 및 매이슨 트리크롬으로 염색하고, 광학현미경 하에서 관찰하였다.
< 실시예 B4>
또한, 개에서 빈맥 (tachycardia)에 의해 유발된 심장비대증에 대한 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 확인하였다. 문헌 [Motte et al. (2003)]에 기재된 기술을 약간 변형하여 본 연구에 이용하였다. 요컨대, 양극성 박동조절기 리드 (bipolar pacemaker lead)를 우측 경정맥을 통해 수술로 넣어, 마취된 잡종 (mongrel) 개의 우심실 꼭대기에 이식하였다. 프로그램화 가능한 맥박 발생기를 표피하 경부 포켓 (subcuticular cervical pocket)에 삽입하고, 이를 박동조절기 리드와 접속시켰다.
문헌 [Motte et al. (2003)]에 기재된 바와 같이, 자극 빈도수를 단계적으로 증가시키면서 동물에게 조율 (pacing) 프로토콜을 수행하였다. 조율은 맥박 발생기를 1분 당 180회의 박동수로 활성화시킴으로써 개시되었고, 이를 1주일 동안 지속한 후에 제2 주째에 걸쳐 1분 당 200회의 박동수, 제3 주째에 걸쳐 1분 당 220회의 박동수, 최종적으로 마지막 2주에 걸쳐 1분 당 200회의 박동수로 변경하였다. 이 조사는 기저선 (0주째)에서 수행하고, 조율 기간 (즉, 1주째 내지 5주째) 전반에는 매주 1회 수행하였다. 조율 3일째, 시험 제제 또는 상응하는 위약을 투여하고, 5주째 연구의 마지막까지 동일한 1일 투여량을 계속 투여하였다.
체중, 직장 온도, 심박수 (HR), 호흡율 (RR) 및 혈압을 모니터링하였다. 3.5- 내지 5-MHz 기계적 섹터 프로브 (mechanical sector probe)로 ECG의 지속적인 모니터링 하에 도플러 (Doppler) 심장초음파검사를 수행하였다. 좌심실 내부 확장기말 직경 (LVIDd) 및 수축기말 직경 (LVIDs), 및 수축기 및 확장기 좌심실 자유벽 (LVFWs 및 LVFWd) 및 심실간 격벽 두께 (IVSs 및 IVSd)를 측정하였다. 대동맥 흐름의 이미지는 간헐파 도플러 (pulsed-wave Doppler)에 의해 얻었다. 속도 스펙트럼을 이용하여 박출 전 기간 (preejection period; PEP) 및 좌심실 박출 시간 (LVET)을 측정하였다. 이들 데이타로부터, 좌심실 확장기말 부피 (EDV) 및 수축기 말 부피 (ESV), 좌심실 박출 분율 (LVEF), 및 둘레 섬유 단축의 평균 속도 (MVCF)를 계산하였다.
<참고문헌>
Figure 112008016758391-PCT00061

Claims (2)

  1. 포유동물에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 병리학적 심장비대증 및 심부전증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008016758391-PCT00062
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H, C1-C10 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8를 나타내거나; 또는
    R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
    n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4 알킬, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
    R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
    R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R9는 C1-C4 알킬 및 C(O)-알킬로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4 알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
    R15는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
    R16은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
    R17은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
    m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
    Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
KR1020087005629A 2005-08-10 2006-08-09 데아세틸라제 억제제의 사용 방법 KR20080035683A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70713705P 2005-08-10 2005-08-10
US60/707,137 2005-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080035683A true KR20080035683A (ko) 2008-04-23

Family

ID=37596312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087005629A KR20080035683A (ko) 2005-08-10 2006-08-09 데아세틸라제 억제제의 사용 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090012066A1 (ko)
EP (1) EP1915141A1 (ko)
JP (1) JP2009504656A (ko)
KR (1) KR20080035683A (ko)
CN (1) CN101282718A (ko)
AU (1) AU2006280062A1 (ko)
BR (1) BRPI0614903A2 (ko)
CA (1) CA2617636A1 (ko)
MX (1) MX2008001964A (ko)
RU (1) RU2008108909A (ko)
WO (1) WO2007021682A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
AU2008214299B2 (en) 2007-02-06 2014-01-09 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
EA018618B1 (ru) 2007-10-01 2013-09-30 Ликсте Байотекнолоджи, Инк. Ингибиторы hdac
CA2730148C (en) 2008-08-01 2018-04-03 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
US8227473B2 (en) 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
ES2736200T3 (es) 2009-07-22 2019-12-26 Univ Illinois Inhibidores de HDAC y métodos terapéuticos que utilizan los mismos
EP2488025A4 (en) 2009-10-15 2013-04-03 Childrens Medical Center SEPIAPTERIC INTREDUCTASE INHIBITION FOR PAIN TREATMENT
MX355015B (es) * 2011-09-15 2018-04-02 Univ Taipei Medical Uso de hidroxamatos de indolilo e indolinilo para tratar insuficiencia cardiaca o lesión neuronal.
EA201591931A1 (ru) 2013-04-09 2016-05-31 Ликсте Байотекнолоджи, Инк. Композиции оксабициклогептанов и оксабициклогептенов
CN103664734B (zh) * 2013-12-10 2015-09-23 广州康缔安生物科技有限公司 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
CN106977425B (zh) * 2017-04-01 2019-07-19 清华大学深圳研究生院 具有dna甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
CN108379585B (zh) * 2018-04-16 2020-10-16 复旦大学附属中山医院 Hdac4抑制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用
US10787946B2 (en) 2018-09-19 2020-09-29 Faurecia Emissions Control Technologies, Usa, Llc Heated dosing mixer
CN109942564A (zh) * 2019-04-16 2019-06-28 四川大学华西医院 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
JP2005525345A (ja) * 2002-02-15 2005-08-25 スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ Ｔｒｘ媒介性疾患を処置する方法
ES2308065T3 (es) * 2004-04-30 2008-12-01 Topotarget Germany Ag Formulacion que comprende un inhibidor de histona desacetilasa, que exhibe una liberacion bifasica.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006280062A1 (en) 2007-02-22
CN101282718A (zh) 2008-10-08
CA2617636A1 (en) 2007-02-22
EP1915141A1 (en) 2008-04-30
WO2007021682A1 (en) 2007-02-22
RU2008108909A (ru) 2009-09-20
BRPI0614903A2 (pt) 2011-04-19
US20090012066A1 (en) 2009-01-08
JP2009504656A (ja) 2009-02-05
MX2008001964A (es) 2008-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080035683A (ko) 데아세틸라제 억제제의 사용 방법
US6833384B2 (en) Deacetylase inhibitors
AU2001282129A1 (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
EP1443967B1 (en) Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
ES2660892T3 (es) Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
AU2008204928B2 (en) Formulations of deacetylase inhibitors
JP2010526830A (ja) 黒色腫の処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用
CZ341799A3 (cs) Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků
JP2010526149A (ja) 消化管がんの処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid