JP2010526149A - 消化管がんの処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、消化管がんの処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用；消化管がんを有する温血動物、特にヒトを処置する方法であって、当該動物に治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤、特に本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法；ならびに医薬組成物および商品パッケージに関する。

Description

発明の分野
本発明は、消化管がんの処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用；消化管がんを有する温血動物、特にヒトを処置する方法であって、当該動物に治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤、特に本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法；ならびに医薬組成物および商品パッケージに関する。

発明の背景
消化管がんを有する患者の全生存率は低い。標準的な化学療法処置は必ずしも有効であるとは限らない。したがって、新規処置方法を開発する必要がある。

発明の要約
用語「消化管がん」は、本明細書において使用するとき、肝細胞がんおよび／または膵臓がんを含むが、これらに限定されない。

本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）である。ヒストンの可逆的アセチル化は、転写因子とＤＮＡの近接性を変化させることによって作用する、遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは共に、ヒストンのアセチル化レベルを制御してバランスを維持している。ＨＤＡの阻害は、高アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、これは多様な細胞応答をもたらす。

驚くべきことに、本発明において、ＨＤＡＣ阻害剤、特に本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物が、消化管がん、例えば肝細胞がんおよび／または膵臓がんの増殖を直接阻害することを見出した。

したがって本発明は、消化管がんの処置用医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。

図１は、ＨＣＴ１１６異種移植片モデルにおいて、ＬＢＨ５８９処置が腫瘍増殖を阻害することを示す。 図２は、Ｃｏｌｏ２０５結腸がん異種移植片モデルにおいて、ＬＢＨ５８９と５−フルオロウラシルの共処置が腫瘍増殖阻害および腫瘍増殖遅延を向上させることを示す。 図３は、１９種の膵臓がん細胞系におけるＬＢＨ５８９の抗増殖効果および細胞傷害効果を示す。

発明の詳細な説明
ＨＤＡＣ阻害剤化合物
本発明の組合せに使用するための特に興味のあるＨＤＡＣ阻害剤化合物は、式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ_１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、当該メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換であるかまたはアルキル置換基について下記の置換基の１個以上で置換されており；

Ｒ_２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６；−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ_６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１）−アリール−アルキル−；および−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択され；
Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なって、独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか；または
Ｒ_３とＲ_４はそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ_８であるか；または
Ｒ_２とＲ_３は、Ｒ_２が結合している窒素とＲ_３が結合している炭素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成してもよく；

Ｒ_５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ_１が１〜６であるとき、各炭素原子は所望により、独立してＲ_３および／またはＲ_４で置換されていてもよく；
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３およびＣＦ_３；ＮＯ_２；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１；ＯＲ_９；ＳＲ_９；ＣＮ；およびＮＲ_１０Ｒ_１１から独立して選択され；

Ｒ_６はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ＯＲ_１２；およびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
Ｒ_７はＯＲ_１５；ＳＲ_１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ_１６；ＳＯ_２Ｒ_１７；ＮＲ_１３Ｒ_１４；およびＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_６から選択され；
Ｒ_８はＨ；ＯＲ_１５；ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３およびＣＦ_３；Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ_３；およびＣ（Ｏ）ＣＦ_３から選択され；

Ｒ_１０およびＲ_１１は同一または異なって、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択され；
Ｒ_１２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールと非アリールの結合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ_１３およびＲ_１４は同一または異なって、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アミノアシルから独立して選択されるか；または
Ｒ_１３とＲ_１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環であり；

Ｒ_１５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され；
Ｒ_１６はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され；
Ｒ_１７はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリヘテロアリールおよびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ_１３；Ｓ；およびＳ（Ｏ）から選択される〕
のヒドロキサメート化合物またはその薬学的に許容される塩である。

適切なとき、「非置換」は、置換基が存在しないかまたは置換基が水素のみであることを意味する。

ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。

アルキル置換基は、特に定めのない限り、直鎖および分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを含む。好適な直鎖および分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を含む。特に定めのない限り、アルキル置換基は非置換アルキル基と、１個以上の好適な置換基；アシル；シクロアルキル；ハロ；オキシアルキル；アルキルアミノ；アミノアルキル；アシルアミノ；およびＯＲ_１５、例えばアルコキシで置換されたアルキル基の両方を含み、これは不飽和、すなわち１個以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合が存在していてもよい。好ましいアルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。

シクロアルキル置換基は、特に定めのない限り、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。特に定めのない限り、シクロアルキル置換基は非置換シクロアルキル基と、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ_１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。好ましいシクロアルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。

アルキル置換基およびシクロアルキル置換基の上記説明はまた、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のような（これらに限定されない）他の置換基のアルキル部分にも適用する。

ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜９員脂肪族環、例えば４〜７員脂肪族環を含む。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンを含む。特に定めのない限り、本環は非置換であるかまたは炭素原子上で、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ハロ；アミノ；アルキルアミノおよびＯＲ_１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されている。特に定めのない限り、窒素ヘテロ原子は非置換であるかまたはＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル；アミノアシル；アルキルスルホニル；およびアリールスルホニルで置換されている。

シクロアルキルアルキル置換基は、式−（ＣＨ_２）_ｎ５−シクロアルキル〔式中、ｎ５は１〜６の数である〕の置換基を含む。好適なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等を含む。当該置換基は非置換であるかまたはアルキル部分もしくはシクロアルキル部分で、アルキルおよびシクロアルキルについて上記のものを含む好適な置換基で置換されている。

アリール置換基は非置換フェニルならびにＣ_１−Ｃ_６アルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；Ｏ（ＣＯ）アルキル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アミノスルホニル；アリールスルホニルおよびＯＲ_１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されたフェニルを含む。好ましい置換基はＣ_１−Ｃ_６アルキル；シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アルコキシ；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。好適なアリール基の例は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。

芳香族性多環はナフチルならびにＣ_１−Ｃ_６アルキル；アルキルシクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アミノスルホニルおよびＯＲ_１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されたナフチルを含む。

ヘテロアリール置換基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香環を有する化合物を含む。典型的なヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾリル、ピラジン等を含む。特に定めのない限り、ヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは炭素原子上で、アルキル、上記アルキル置換基および他のヘテロアリール置換基を含む１個以上の好適な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ_１３で置換されており；特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。

アリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ_２）_ｎ５−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ５−１−（ＣＨ−アリール）−（ＣＨ_２）_ｎ５−アリールまたは−（ＣＨ_２）_ｎ５−１ＣＨ（アリール）（アリール）〔式中、アリールおよびｎ５は上記に定義されている〕の基を含む。当該アリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５，５−ジメチル−３−フェニルペンチル等を含む。アリールアルキル置換基は非置換であるかまたは、アルキル部分もしくはアリール部分またはその両方でアルキルおよびアリール置換基について上記のとおりに置換されている。

ヘテロアリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ_２）_ｎ５−ヘテロアリール〔式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記に定義されており、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素と結合している〕の基、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは、ヘテロアリール置換基およびアルキル置換基について上記のとおりに置換されている。

アミノアシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ_１３Ｒ_１４）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_５〔式中、ｎ、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_５は上記に記載されている〕の基を含む。好適なアミノアシル置換基は天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−もしくはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチル酸アシルおよび±−３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。

非芳香族性多環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であり、そして各環はそれぞれ０、１個またはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含んでいてもよい。非芳香族性多環の好適な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−［ｆ］−アズレンを含む。当該置換基は非置換であるかまたはシクロアルキル基について上記のとおりに置換されている。

アリールと非アリールの混合多環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であってよく、そして少なくとも１個の環が芳香族性である。アリールと非アリールの結合多環の好適な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセンおよび９Ｈ−フルオレンを含む。当該置換基は非置換であるかまたはニトロでもしくはシクロアルキルについて上記のとおりに置換されている。

ポリヘテロアリール置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ独立して５または６員であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、該縮合環系は芳香族性である。ポリヘテロアリール環系の好適な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリン等を含む。特に定めのない限り、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上でアルキル、上記アルキル置換基および式−Ｏ−（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２））_１−３Ｈの置換基を含む１個以上の好適な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ_１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。

非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、０個、１個またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含んでいてもよい。非芳香族性ポリヘテロ環の好適な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、デカヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ［ｂ，ｅ］ピランを含む。特に定めのない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上でアルキルおよび上記アルキル置換基を含む１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ_１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。

アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、少なくとも１個の環が芳香族性でなければならない。アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環の好適な例は、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを含む。特に定めのない限り、アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環式置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上で−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記アルキル置換基を含む１個以上の好適な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ_１３で置換されており；特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。

アミノ置換基は第１級、第２級および第３級アミンならびにその塩形、第４級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等を含む。

スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等を含む。

アシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４〔式中、ＷはＲ_１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである〕の基を含む。

アシルアミノ置換基は、式−Ｎ（Ｒ_１２）Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｎ（Ｒ_１２）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ（Ｒ_１２）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ〔Ｒ_１２およびＷは上記に定義されている〕の基を含む。

Ｒ_２置換基ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１）−アリール−アルキル−は、式：

の基である。

好ましい置換基はそれぞれ次のものを含む：
Ｒ_１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６、アミノアシルおよび−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択される；
Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なって、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ_３とＲ_４はそれらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ_８である；
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの結合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択される；
ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ_１が１〜６であるとき、各炭素原子はそれぞれ非置換であるかまたは独立してＲ_３および／またはＲ_４で置換されている；

ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１、ＯＲ_９、ＳＲ_９、ＣＮおよびＮＲ_１０Ｒ_１１から独立して選択される；
Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ_１２およびＮＲ_１３Ｒ_１４から独立して選択される；
Ｒ_７はＯＲ_１５、ＳＲ_１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１６、ＳＯ_２Ｒ_１７、ＮＲ_１３Ｒ_１４およびＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_６から選択される；
Ｒ_８はＨ、ＯＲ_１５、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択される；
Ｒ_１０およびＲ_１１は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択される；
Ｒ_１２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される；

Ｒ_１３およびＲ_１４は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから独立して選択される；
Ｒ_１５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択される；
Ｒ_１６はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択される；
Ｒ_１７はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択される；
ｍは０〜６から選択される整数である；
ＺはＯ、ＮＲ_１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される；
またはその薬学的に許容される塩。

有用な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＨであるもの、ｎ_２とｎ_３の一方が０であり、他方が１であるもの、特にＲ_２がＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであるものを含む。

ある好適なヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉａ）：

〔式中、
ｎ_４が０〜３であり；
Ｒ_２がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６、アミノアシルおよび−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択され；そして
Ｒ’_５がヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリールまたは結合アリール；および非アリールポリヘテロ環である〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。

他の好適なヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉａ）：

〔式中、
ｎ_４が０〜３であり；
Ｒ_２がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６、アミノアシルおよび−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択され；
Ｒ’_５がアリール；アリールアルキル；芳香族性多環；非芳香族性多環および結合アリール；ならびに非アリール多環、特にアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニルおよびｐ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−モノ、ジ−もしくはトリ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−もしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ，ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ，ｍ，ｐ−トリメトキシベンジルおよびオルト−、メタ−もしくはパラ−モノ、ジ−もしくはトリ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ，ｍ−ジエチルフェニルである〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。

別の興味ある群は、式（Ｉｂ）：

〔式中、
Ｒ’_２がＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；（ＣＨ_２）_２−４ＯＲ_２１から選択され、Ｒ_２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルであり；
Ｒ”_５が非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルであるかまたは置換された、１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

別の興味あるヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉｃ）：

〔式中、
Ｚ_１を含む環が芳香族性または非芳香族性であり、該非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ_１がＯ、ＳまたはＮ−Ｒ_２０であり；
Ｒ_１８がＨ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ_３もしくは４−ＣＦ_３で置換されたフェニル；またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
Ｒ_２０がＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり；
Ａ_１が１、２または３個の置換基であり、これらは独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；−ＯＲ_１９；ハロ；アルキルアミノ；アミノアルキル；ハロ；またはヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルであり；
Ｒ_１９がＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルおよび−（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２））_１−３Ｈから選択され；
Ｒ_２がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６、アミノアシルおよび−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択され；
ｖが０、１または２であり；
ｐが０〜３であり；そして
ｑが１〜５でありｒが０であるか；あるいは
ｑが０でありｒが１〜５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記定義のとおりである。

特に有用な式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ_２がＨまたは−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ_１がＨであるもの；例えばＲ_１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３であり、ｒが０であるものまたはｑが０であり、ｒが１〜３であるもの、特にＺ_１がＮ−Ｒ_２０であるものである。これらの化合物のＲ_２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。

別の興味あるヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉｄ）：

〔式中、
Ｚ_１がＯ、ＳまたはＮ−Ｒ_２０であり；
Ｒ_１８がＨ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ_３もしくは４−ＣＦ_３で置換されたフェニル；またはヘテロアリールであり；
Ｒ_２０がＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり；
Ａ_１が１、２または３個の置換基であり、これらは独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ_１９またはハロであり；
Ｒ_１９がＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
ｐが０〜３であり；そして
ｑが１〜５でありｒが０であるか；あるいは
ｑが０でありｒが１〜５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記定義のとおりである。

特に有用な式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ_２がＨまたは−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ_１がＨであるもの；例えばＲ_１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３であり、ｒが０であるものまたはｑが０であり、ｒが１〜３であるものである。これらの化合物のＲ_２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。

本発明はさらに、式（Ｉｅ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記定義のとおりである。

特に有用な式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ_１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位で置換されたフェニル、またはヘテロアリール環、例えばピリジル環であるものである。

別の有用な式（Ｉｅ）の化合物群は、Ｒ_２がＨまたは−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ_１がＨであるもの；例えばＲ_１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３であるものである。これらの化合物のＲ_２は、好ましくはＨまたはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。これらの化合物のｐは好ましくは１であり、Ｒ_３およびＲ_４は好ましくはＨである。

別の有用な式（Ｉｅ）の化合物群は、Ｒ_１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであり、当該２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−もしくは４−ピリジル置換基が非置換であるかまたはヘテロアリール環について上記のとおりに置換されており；Ｒ_２がＨまたは−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの；特にＲ_１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３であるものである。これらの化合物のＲ_２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。

Ｒ_２０がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、特にＨである式（Ｉｅ）の化合物はそれぞれ、上記式（Ｉｅ）の化合物の重要な下位群のメンバーである。

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩は、重要な式（Ｉｅ）の化合物である。

本発明はさらに、式（Ｉｆ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記定義のとおりである。

有用な式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ_２がＨまたは−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ_１がＨであるもの；例えばＲ_１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０であり、ｒが１〜３であるものを含む。これらの化合物のＲ_２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（ベンゾフル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は重要な式（Ｉｆ）の化合物である。

上記化合物は、しばしば薬学的に許容される塩形で使用される。薬学的に許容される塩は、適切であるとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば金属塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸、硫酸およびリン酸の塩；および有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸および乳酸の塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩はメシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。

式（Ｉ）に含まれるさらなるＨＤＡＩ化合物およびそれらの合成は、WO 02/22577に記載されている。WO 02/22577に含まれる２つの好ましい化合物は：

・ Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩；および

・ Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩である。

本発明は特に、消化管がんの処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。

本発明に使用するＨＤＡＣ阻害剤は、上記アッセイにおいて好ましくは５０〜２５００ｎＭ、より好ましくは２５０〜２０００ｎＭ、最も好ましくは５００〜１２５０ｎＭのＩＣ_５０値を示す。

さらにまた、本発明は、消化管がん、特に肝細胞がんまたは膵臓がんを処置する方法であって、それを必要とする温血動物、特にヒトに治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、好ましくはそれを必要とする温血動物、特にヒトに治療上有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する該化合物の塩を投与することを含む方法に関する。

用語「処置」は、本明細書において使用するとき、消化管がんを有するかまたは当該がんの前段階である患者の処置であって、当該患者の該疾患の進行の遅延を達成する処置を含む。

本発明は、消化管がん、特に肝細胞がんまたは膵臓がんを処置する方法であって、それを必要とする温血動物に消化管がん、特に肝細胞がんまたは膵臓がんに対して有効な量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。

当業者は十分に、ＨＤＡＣ活性を阻害する化合物の消化管がんに対する本明細書に記載の有利な効果を証明するための関連した試験モデルを選択することができる。ＨＤＡＣ活性を阻害する化合物の薬理学的活性は、例えば好適な臨床試験または下記実施例の方法によって示すこともできる。

本発明はまた、リンパ増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物の使用または本発明の組合せ剤の使用を提供する。

実施例
実施例１
単層増殖阻害アッセイ
ＭＴＴは細胞増殖速度を測定するための比色分析アッセイである。黄色テトラゾリウムＭＴＴ（３−（４、５−ジメチルチアゾリル−２）−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）は活性細胞において代謝的に、部分的にはデヒドロゲナーゼ酵素の作用によって還元されて、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨのような還元均等物を生じる。得られた細胞内紫色ホルマザンは可溶化されて、分光光度的手段によって定量することができる。生じたシグナルは、細胞数と直接比例する。ＭＴＴアッセイを詳細に記載すると、外側の列を空白にしたままでマルチウェル組織培養皿で６点または９点の薬剤力価を用いて試験を実施した。細胞を完全培地で密度１０^３〜１０^４細胞／ｍｌにそれぞれ懸濁し、各ウェルにそれぞれ加えた。次いで適切な培地（２００μｌ）を加えた。２４時間後、１０μｌのＭＴＳ溶液を１つのプレートに加えて、化合物添加時点（Ｔ_０）での活性を測定した。このプレートを３７℃で４時間インキュベートし、Molecular Devices ThermomaxによってSoftmaxプログラムを用いて、４９０ｎｍでの吸光度を測定した。Ｔ_０プレートは試験開始時の初期活性のリファレンスとして用いた。

化合物の添加は播種の２４時間後、Ｔ_０測定と同じ時点で開始した。予めＩＣ_５０値を測定した化合物それぞれの４倍、２倍、１倍、０．５倍、０．２５倍および０．１２５倍の連続希釈を９６ディープウェルプレート中で、最も高い濃度をプレートの端にして作成した。６つの希釈物をそれぞれ３連で加え、細胞を含まない空の外列に完全培地を加えた。化合物を単独または化合物ＩＩＩ（ＬＢＨ５８９）との組合せでプレートに加えた。該プレートを３７℃で播種から７２時間インキュベートした。ＭＴＳ溶液を加え（Ｔ_０プレートと同様に）、４時間後に読み取った。データを分析するため、培地のみの平均値（バックグラウンド）を各試験ウェルから減じ、各化合物希釈物についての３連の値を平均した。次の式を用いて増殖率を計算した。
Ｘ＞Ｔ_０であるとき、％増殖＝１００×（（Ｘ−Ｔ_０）／（ＧＣ−Ｔ_０））
Ｘ＜Ｔ_０であるとき、％増殖＝１００×（Ｘ−Ｔ_０）／Ｔ_０）
Ｔ_０＝Ｔ_０−バックグラウンドの平均値
ＧＣ＝未処理細胞（３連）−バックグラウンドの平均値
Ｘ＝化合物処理細胞（３連）−バックグラウンドの平均値

細胞増殖を５０％阻害するために必要なＬＢＨ５８９の濃度であるＩＣ５０と、元の接種数の５０％に細胞数を減少させる（細胞を殺す）ために必要な濃度であるＬＤ５０を測定した。「％増殖」を化合物濃度に対してプロットして、Microsoft Excelのユーザー定義スプライン関数を用いてＩＣ５０とＬＤ５０を計算した。

多様な３６種の結腸がん細胞に対するＬＢＨ５８９の抗増殖効果および細胞傷害効果を、次の表に記載する：

結腸がん細胞系をＤＭＳＯビークルコントロールまたは多様な濃度のＬＢＨ５８９で３日間処理した。細胞増殖を細胞播種日と処置の３日後に測定した。上記の通りＩＣ５０値およびＬＤ５０値を計算した。ＬＢＨ５８９は、低ナノモル濃度のＩＣ５０値によって示されるように、試験した３６種の結腸がん細胞系全てに対して強力な抗増殖効果を示した。ＬＢＨ５８９はまた、ＬＤ５０＜１μＭ（ｎ＝３１）で試験した結腸がん細胞系の大部分において強力な細胞傷害効果も示した。

実施例２
メス無胸腺ヌードマウスにＨＣＴ１１６結腸がん細胞を皮下的に埋め込んだ。腫瘍が１２０ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達したとき、マウスをマウス８匹の群に無作為化した。５、１０または２０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９で静脈内（ｉｖ）に５回／週で３週間または７５ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルで静脈内に１回／週で３週間マウスを処置した。毎週動物をノギスで測定した。コントロール動物に対する処置動物の腫瘍体積の変化率（％Ｔ／Ｃ）として化合物の活性を測定した。開始時の腫瘍体積に対する試験終了時の最終腫瘍体積の変化率として、退縮率を測定した。５または１０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９による処置はＨＣＴ１１６腫瘍増殖を１７％および６％の％Ｔ／Ｃでそれぞれ阻害した。２０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９による処置は、８％の腫瘍退縮をもたらした。結果を図１に記載する。

実施例３
メス無胸腺ヌードマウスにＣｏｌｏ２０５結腸がん細胞を皮下的に埋め込んだ。腫瘍が２２０ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達したとき、マウスをマウス１０匹の群に無作為化した。３０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９で静脈内に毎週月曜日、水曜日、金曜日に３週間、７５ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルを腹腔内に１回／週で３週間または２種の薬剤の組合せでマウスを処置した。腫瘍増殖阻害（図２Ａ）のために、コントロール動物に対する処置動物の腫瘍体積の変化率（％Ｔ／Ｃ）として化合物の活性を測定した。開始時の腫瘍体積に対する試験終了時の最終腫瘍体積の変化率として、退縮率を測定した。腫瘍増殖の遅延（図２Ｂ）のために、腫瘍体積１０００ｍｍ^３と予め定義した試験エンドポイントに達する平均計算時間の変化（ＴＴＥ）として化合物の活性を測定した。ビークル、ＬＢＨ、５−ＦＵ、および組合せ処置の平均ＴＴＥは、それぞれ３９．５日、３２．９日、４４．５日および５７．１日であった。ＬＢＨ５８９または５−ＦＵ単剤処置によって腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）および腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）が導かれた。より重要なことに、組合せ処置によってＴＧＩとＴＧＤの両方が顕著に向上した。図２は結果を示す。

実施例４
膵臓がん細胞系をＤＭＳＯビークルコントロールまたは多様な濃度のＬＢＨ５８９で３日間処理した。細胞増殖は、細胞播種した日および処置の３日後に測定した。上記の通りＩＣ５０値およびＬＤ５０値を計算した。ＬＢＨ５８９は、低ナノモル濃度のＩＣ５０値によって示されるように、試験した１２種の膵臓がん細胞系全てに対して強力な抗増殖効果を示した。ＬＢＨ５８９はまた、ＬＤ５０＜１μＭ（ｎ＝１０）で試験した膵臓がん細胞系の大部分において強力な細胞傷害効果も示した。

表２は１２種の膵臓がん細胞系のパネルにおけるＬＢＨ５８９の抗増殖効果および細胞傷害効果を記載する：

１９種の膵臓がん細胞系のパネルを細胞増殖アッセイにおいて独立して評価した。細胞をＤＭＳＯビークルコントロールまたは多様な濃度のＬＢＨ５８９で６日間処理した。表２に示した結果と同様に、ＬＢＨ５８９は、低ナノモル濃度のＩＣ５０値によって示されるように、１９種の膵臓がん細胞系全てに対して強力な抗増殖効果を示した。ＬＢＨ５８９はまた、ＬＤ５０＜１μＭで１９種の膵臓がん細胞系の１８種において強力な細胞傷害効果も示した。結果を図３に示す。

Claims (10)

1. 消化管がんの処置用医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の使用。
2. ＨＤＡＣ阻害剤が式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ_１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、当該メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換であるかまたはアルキル置換基について下記の置換基の１個以上で置換されており；
   Ｒ_２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６；−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ_６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１）−アリール−アルキル−；および−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択され；
   Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なって、独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか；または
   Ｒ_３とＲ_４はそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ_８であるか；または
   Ｒ_２とＲ_３は、Ｒ_２が結合している窒素とＲ_３が結合している炭素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールポリヘテロ環の結合環を形成してもよく；
   Ｒ_５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択され；
   ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ_１が１〜６であるとき、各炭素原子は所望により、独立してＲ_３および／またはＲ_４で置換されていてもよく；
   ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３およびＣＦ_３；ＮＯ_２；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１；ＯＲ_９；ＳＲ_９；ＣＮ；およびＮＲ_１０Ｒ_１１から独立して選択され；
   Ｒ_６はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ＯＲ_１２；およびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
   Ｒ_７はＯＲ_１５；ＳＲ_１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ_１６；ＳＯ_２Ｒ_１７；ＮＲ_１３Ｒ_１４；およびＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_６から選択され；
   Ｒ_８はＨ；ＯＲ_１５；ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
   Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３およびＣＦ_３；Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ_３；およびＣ（Ｏ）ＣＦ_３から選択され；
   Ｒ_１０およびＲ_１１は同一または異なって、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択され；
   Ｒ_１２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールと非アリールの結合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
   Ｒ_１３およびＲ_１４は同一または異なって、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アミノアシルから独立して選択されるか；または
   Ｒ_１３とＲ_１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環であり；
   Ｒ_１５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され；
   Ｒ_１６はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され；
   Ｒ_１７はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリヘテロアリールおよびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
   ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
   ＺはＯ；ＮＲ_１３；Ｓ；およびＳ（Ｏ）から選択される〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
3. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
   

   

   を有するＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の使用。
4. 消化管がんが肝細胞がんまたは膵臓がんである、請求項１〜３の何れかに記載の使用。
5. 温血動物がヒトである、請求項１〜３の何れかに記載の使用。
6. 消化管がんを処置するであって、それを必要とする温血動物に治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む方法。
7. 治療上有効量の式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ_１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、当該メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換であるかまたはアルキル置換基について下記の置換基の１個以上で置換されており；
   Ｒ_２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６；−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ_６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１）−アリール−アルキル−；および−（ＣＨ_２）_ｎＲ_７から選択され；
   Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なって、独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか；または
   Ｒ_３とＲ_４はそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ_８であるか；または
   Ｒ_２とＲ_３は、Ｒ_２が結合している窒素とＲ_３が結合している炭素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールポリヘテロ環の結合環を形成してもよく；
   Ｒ_５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択され；
   ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ_１が１〜６であるとき、各炭素原子は所望により、独立してＲ_３および／またはＲ_４で置換されていてもよく；
   ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３およびＣＦ_３；ＮＯ_２；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１；ＯＲ_９；ＳＲ_９；ＣＮ；およびＮＲ_１０Ｒ_１１から独立して選択され；
   Ｒ_６はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ＯＲ_１２；およびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
   Ｒ_７はＯＲ_１５；ＳＲ_１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ_１６；ＳＯ_２Ｒ_１７；ＮＲ_１３Ｒ_１４；およびＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_６から選択され；
   Ｒ_８はＨ；ＯＲ_１５；ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
   Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３およびＣＦ_３；Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ_３；およびＣ（Ｏ）ＣＦ_３から選択され；
   Ｒ_１０およびＲ_１１は同一または異なって、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択され；
   Ｒ_１２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールと非アリールの結合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
   Ｒ_１３およびＲ_１４は同一または異なって、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アミノアシルから独立して選択されるか；または
   Ｒ_１３とＲ_１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環であり；
   Ｒ_１５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され；
   Ｒ_１６はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ_２）_ｍＺＲ_１２から選択され；
   Ｒ_１７はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリヘテロアリールおよびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
   ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
   ＺはＯ；ＮＲ_１３；Ｓ；およびＳ（Ｏ）から選択される〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする温血動物に投与することを含む、請求項６に記載の方法。
8. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
   

   

   を有するＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
9. 消化管がんが肝細胞がんまたは膵臓がんである、請求項６に記載の方法。
10. 温血動物がヒトである、請求項６に記載の方法。

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