PT888317E - Derivados do acido 4-hidroxi-fenilalcanoico substituido com actividade agonista para ppar-gama - Google Patents

Derivados do acido 4-hidroxi-fenilalcanoico substituido com actividade agonista para ppar-gama Download PDF

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PT888317E
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ethoxy
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PT97906130T
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Grady Evan Boswell
John Mark O'callaghan
Timothy Mark Willson
Robert Anthony Mook
Istvan Kaldor
Brad Richard Henke
David Norman Deaton
Jon Loren Collins
Jeffrey Edmond Cobb
Marcus Brackeen
Matthew Jude Sharp
Greg Alan Erickson
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Description

r\ DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO 4-HIDROXI-FENILALCANÓICO SUBSTITUÍDO COM ACTIVIDADE AGONISTA PARA PPAR-GAMA" A presente invenção refere-se a certos composto novos, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contenham e à sua utilização em medicina. Mais particularmente, refere-se a compostos que exibem activação, incluindo actividade agonista, para o receptor gama activado por proliferador de peroxissoma (PPAR-gama) permitindo assim que modulem os níveis de glucose no sangue em mamíferos. 0 tratamento de Diabetes Mellitus de Tipo II ou Não Dependente de Insulina (NIDDM) permanece insatisfatório apesar da utilização generalizada de insulina, sulfonilureias (p. ex. cloropropamida, tolbutamida, tolazamida), e biguanidas (p. ex., fenformina, metformina) como agentes hipoglicémicos. 0 tratamento da NIDDM inicia-se normalmente com uma combinação de dieta e de exercício, com progressão para hipoglicémicos orais (p. ex. sulfonilureias) e em casos mais severos, insulina. Infelizmente, os hipoglicémicos disponíveis sofrem de uma grande variedade de efeitos tóxicos indesejáveis que limitam a sua utilidade no tratamento da NIDDM. Existe assim uma clara necessidade para o desenvolvimento de novos agentes hipoglicémicos que podem ser menos tóxicos ou que são bem sucedidos onde os outros são ineficazes.
Na última década emergiu uma classe de compostos conhecidos como tiazolidinedionas (p. ex. Pat. Nos. 5 089 514, 4 342 771, 4 367 234, 4 340 605, 5 306 726) como agentes antidiabéticos eficazes para aumentar a sensibilidade à insulina de tecidos alvo (músculo esquelético, fígado, adiposo) em modelos animais de NIDDM e também reduzem os níveis de lípido e de insulina nestes modelos animais. Recentemente, a troglitazona de 1 tiazolidinediona demonstrou possuir os mesmos efeitos benéficos em doentes humanos que sofrem de tolerância prejudicada à glucose, uma condição metabólica que precede o desenvolvimento de NIDDM, como nos doentes que sofrem de NIDDM (J.J. Nolan et al., N. Eng. J. Med. 1188-1193, 331 (1994)). Embora o mecanismo de acção não seja claro, as tiazolidinedionas não provocam aumento na secreção de insulina ou no número de afinidade para sítios de ligação ao receptor da insulina, sugerindo que as tiazolidinedionas amplificam os acontecimentos pós-receptor na cascata de sinalização da insulina (J.R. Colca e D. R. Morton, "Antihyperglycemic thiazolidinediones: ciglitazone and its analogs", em New Antidiabetic Drugs, C.J. Bailey e P.R. Flatt, eds., Smith-Gordon, Nova Iorque, 255-261 (1990)).
As tiazolidinedionas também induzem a diferenciação de adipócitos in vitro de linhas celulares de pré-adipócitos (A. Hiragun, et al. J. Cell. Physiol. 124-130, 134 (1988); R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol. 393-398, 41 (1992)). O tratamento de linhas celulares de pré-adipócitos com a pioglitazona de tiazolidinediona resulta num aumento da expressão dos genes específicos de adipócitos aP2 e adipsina bem como das proteínas de transporte da glucose GLUT-1 e GLUT-4, 'que sugerem que os efeitos de hipoglicemia das tiazolidinedionas observados in vivo possam ser mediados através do tecido adiposo.
Recentemente, foi descoberto um membro isolado da superfamília de receptores de esteróide/tiróide/retinóide dos factores de transcrição activados pelo ligando, denominado Receptor gama Activado pelo Proliferador de Peroxissoma (PPAR-gama). O PPAR-gama é um de uma subfamília de PPARs intimamente relacionados codificados por genes independentes (C. Dreyer, et al., Cell 879-887, 68 (1992); A. Schmidt, et al., Mol. Endocrinol. 1634-1641, 6, (1992); Y. Zhu, et al., J. Biol. Chem. 26817-26820, 2 ΓΝ,
C , Ο / 268 (1993); S.A. Kliewer et al.r Proc. Nat. Acad. Sei. USA 7355-7359, 91 (1994)). Foram isolados três PPARs de mamíferos e denominados PPAR-alfa, PPAR-gama e NUC-1. Estes PPARs regulam a expressão de genes alvo através da ligação a elementos de sequência de ADN, denominados elementos de resposta a PPAR (PPRE). Até à data, os PPREs foram identificados nos estimuladores de um número de genes que codificam para proteínas que regulam o metabolismo dos lípidos sugerindo que os PPAR desempenham um papel essencial na cascata de sinalização adipogénica e na hemeostasia lipídica (H. Keller e W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291-296, 4 (1993)). Foi agora relatado que as tiazolidinedionas são activadores potentes e selectivos de PPAR-gama e se ligam directamente ao receptor de PPAR-gama (J.M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), fornecendo indicações que o PPAR-gama é um alvo possível para as acções terapêuticas das tiazolidinedionas.
Descobriu-se agora um novo grupo de compostos que se ligam ao receptor de PPAR-gama e o activam. Estes compostos também demonstraram uma boa actividade de diminuição de glucose no sangue e são por isso de utilidade no tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia, dislipidemia, e são de particular utilidade no tratamento da diabetes de Tipo II.
Estes compostos também são indicados como sendo de utilidade para o tratamento e/ou profilaxia de outras doenças incluindo a diabetes de Tipo I, hipertrigliceridemia, síndroma X, resistência à insulina, falha cardíaca, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensão e doença cardiovascular, especialmente aterosclerose. Adicionalmente, estes compostos são indicados como sendo úteis para a regulação do apetite e ingestão de alimentos em sujeitos que sofrem de desordens tais como obesidade, anorexia bulímica e anorexia nervosa. 3
I
f
De acordo com o referido, a presente invenção é dirigida a compostos possuindo a fórmula (I): A —B—0
AI k—
CO2R1 Z (I) em que A é seleccionado do grupo consistindo em: (i) fenilo, em que o referido fenilo é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos; átomos de halogéneo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-3, fluoroalcoxilo C1-3, nitrilo, ou -NR7R8 em que R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-3; (ii) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre; e
(iii) em que o cujo anel átomo em um anel bicíclico fundido anel C representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (ii) acima, bicíclico está ligado ao grupo B através de um anel do anel C; B é seleccionado do grupo consistindo em: (iv) alquileno Ci_6; (v) alquileno-MCi-6 ou alquileno Ci-6 alquileno MCi-β, em que M é O, S, ou -NR2 em que R2 representa hidrogénio ou alquilo Ci-3; 4
(vi) um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo de azoto e opcionalmente pelo menos mais um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por alquilo Ci_3; e (vii) Het-alqui 1 eno Ci 6, em que Het representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (vi) acima;
Alk representa alquileno C1-3; R1 representa hidrogénio ou alquilo C1-3; Z é seleccionado do grupo consistindo em: (viii) -(alquileno Ci-3)fenilo, cujo fenilo é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; e (ix) -NR3R4, em que R3 representa hidrogénio ou alquilo C1-3, e R4 representa -Y-(C=0)-T-R5, ou -Y-(CH(OH))-T-R5, em que: (a) Y representa uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquileno C4-6 ou cicloalquenileno, um grupo heterocíclico como definido no Ponto (vi) acima, ou fenilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo Ci_3 e/ou um ou mais átomos de halogéneo; (b) T representa uma ligação, alquilenoxilo Ci_3, -0- ou - N(R6)-, em que R6 representa hidrogénio ou alquilo C1-3; (c) R5 representa alquilo Ci-e,, cicloalquilo C4-6 ou cicloalquenilo, fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes grupos; átomos de halogéneo, alquilo Ci-3, grupos alcoxilo C1-3, alquileno C0-3NR9R10 (em que cada R9 e R10 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-3, S02 alquilo 5
Ci-3, ou -C02alquilo C1-3, -S02NHalquilo C1-3) / alquileno C0-3C02h, alquileno C0-3CO2alquilo C1-3, ou -OCH2C (0) NH2) , um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros como definido no ponto (ii) acima, um anel biciclico fundido
em que o anel D representa um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por (=0), cujo anel biciclico está ligado a T através de um átomo em anel do anel D: ou -alquileno C1-6MR11 M é 0, S, ou -NR2 em que R12 e R11 são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-3; ou uma forma tautomérica destes, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes.
Os especialistas na técnica reconhecerão que existem estereocentros em compostos de Fórmula (I) . De acordo com isso, a presente invenção inclui todos os estereoisómeros e isómeros geométricos possíveis de Fórmula (I) e inclui não apenas compostos racémicos mas também os isómeros opticamente activos. Quando se deseja um composto de Fórmula (I) como um enantiómero único, pode ser obtido quer através da resolução do produto final através de síntese estereoespecífica do material de partida ou de qualquer intermédio conveniente isomericamente puros. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser realizada através de qualquer método conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de E.L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) e Tables of Resolving Agents de S.H. Wilen. Adicionalmente, em situações 6 V V. j - / em que são possíveis tautómeros dos compostos de Fórmula (I), a presente Invenção pretende incluir todas as formas tautoméricas dos compostos.
Também deve ser entendido pelos especialistas na técnica que os compostos da presente invenção podem também ser utilizados sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste. Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) incluem sais convencionais formados a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos aceitáveis, bem como de sais de adição de ácido de amónio quaternários. Mais exemplos específicos de sais de ácidos adequados incluem clorídrico, bromídico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico-, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, pamoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, naftaleno-2-sulfónico, benzenossulfónico, hidroxinaftóico, iodídico, málico, esteróico, tânico e afins. Outros ácidos tais como o oxálico, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de compostos da invenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais exemplos específicos de sais básicos adequados incluem sais de sódio, lítio, potássio, magnésio, alumínio, cálcio, zinco, N, N1-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e procaína. As referências de aqui em diante a um composto de acordo com a invenção incluem tanto os compostos de Fórmula (I) como os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Os termos alquilo ou alquileno C1-3 e alquilo ou alquileno Ci_6 como aqui utilizados contêm respectivamente 1 a 3 ou 1 a 6 átomos de carbono e incluem apropriadamente grupos alquilo ou 7 7 alquileno de cadeia simples e ramificada, tipicamente metilo, metileno, grupos etilo e etileno e grupos propilo, propileno, butilo e butileno de cadeia simples e ramificada. O termo alquenilo ou alquenileno C2-6 como aqui utilizado contém 2 a 6 átomos de carbono e inclui apropriadamente grupos alquenilo e alquenileno de cadeia simples e ramificada, em particular propileno ou afins. 0 temo alquilenoxilo C1-3 como aqui utilizado significa -0-alquileno Ci_3, em que o alquileno C1-3 é substancialmente como definido acima, p. ex. -0-CH2- etc.
Os termos cicloalquilo C4-6, cicloalquileno C4.6, cicloalquenilo C4-6 e cicloalquenileno C4-6 incluem grupos cíclicos contendo 4 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopentano, ciclopentileno, ciclohexano, ciclohexileno, ciclohexeno e ciclohexenileno. 0 termo halogéneo como aqui utilizado inclui flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros como aqui utilizado inclui grupos heterocicloalquilo de 5- ou 6- membros não substituídos e grupos heteroarilo substituídos ou não substituídos, p. ex. imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo ou tetrazolilo substituídos ou não substituídos.
Por grupo heterocíclico substituído entende-se um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros substituído por um ou mais dos seguintes: átomos de halogéneo, alquilo C1-3, grupos alcoxilo Ci-3, alquileno C0-3 N R9R10 (em que cada R9 e R10 é independentemente 8 \ hidrogénio, alquilo Ci_3, -SO2 alquilo C1-3 ou C02 alquilo Ci_3, -S02NH alquilo C1-3), alquileno C0-3 C02H, alquileno C0-3 C02 alquilo C1-3, -OCH2C (0) NH2, f luoroalquilo -C1-3, -CN ou S alquilo Ci_6-
Na fórmula (I) acima, no caso em que Y representa uma ligação, o átomo de azoto de -NR3R4 está directamente ligado a - (C*=0) ou (CH(OH)) ou R4, i.e. Z representa -N (R3) - (C=0) -T-R5 ou N (R3) (CH (OH) )-T-R5. De forma semelhante, no caso em que T representa uma ligação, -(C=0) ou (CH(OH)) de R4 está directamente ligado a R5, i.e. Z representa -N (R3)-Y-(C=0)-R5 ou -N (R3)-Y-(CH (OH))-R5. Pode dar-se o caso em que tanto Y como T representem uma ligação, em que Z representa -N (R3) - (C=0)-R5 ou -N(R3)-(CH(0H) )-R5.
Convenientemente, A representa qualquer um de fenilo, heteroarilo (p. ex. piridilo) ou
em que o anel fundido C representa um grupo heteroarilo de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo de azoto e opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de azoto e oxigénio (p. ex. oxazolilo, imidazolilo). Particularmente, A representa qualquer um de fenilo, piridilo, piperazinilo, ou benzoxazolilo, podendo qualquer um deles ser substituído por um ou mais alquilos C1-3, especialmente fenilo, piperazinilo, ou piridilo. B representa adequadamente qualquer um de alquileno C^ (p. ex. metileno) , -N (CHj) alquileno C1-3 (p. ex. -N(CH3) (CH2)2.) ou Het- alquileno Ci_6, em que Het representa um grupo heterocíclico de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo de azoto e opcionalmente pelo menos mais um heteroátomo seleccionado de oxigénio e enxofre (p. ex. pirrolidinilo, oxazolilo e tiazolilo) 9
e convenientemente substituído por alquilo C1-3. Particularmente, B representa -N (CH3) (CH2) 2, oxazolilo-alquileno C1-6, cujo oxazolilo é opcionalmente substituído por alquilo C1-3, ou tiazolilo que é opcionalmente substituído por alquilo C1-3.
Alk representa apropriadamente metileno. R1 representa apropriadamente hidrogénio, metilo ou etilo, especialmente hidrogénio.
Adequadamente Z pode representar -(alquileno C1-3) fenilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, tais como benzilo opcionalmente substituído. Preferencialmente Z representa -NR3R4 substancialmente como aqui descrito anteriormente. Geralmente R3 representa hidrogénio. Como aqui descrito anteriormente, R4 representa -Y-(C=0)-T-R5, ou -Y-(CH(OH))-T-R5 especialmente -Y(C=0)-T-R5, e agrupamentos particulares representados por R4 incluem: Y representa fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou um ou mais grupos alquilo C1-3 p. ex. grupos metilo), T representa uma ligação ou um átomo de oxigénio, e R5 representa alquilo ou fenilo Ci_3 (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos alquilo C1-3) ; Y representa um grupo heterocíclico substancialmente como aqui descrito anteriormente (p. ex. tienilo), T representa uma ligação e R5 representa fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos alquilo C1-3); Y representa alquenileno- C2-6 (P· ex. propenileno), T representa uma ligação e R5 representa fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo); 10 Γ\ ''Λ. 7
Y representa cicloalquenileno- C4-6 (p. ex. ciclohexenileno), T representa uma ligação e R5 representa fenilo; Y representa fenilo, T representa uma ligação e R5 representa um grupo heterocíclico substancialmcntc como aqui descrito anteriormente (p. ex. piperidilo); Y representa uma ligação, T representa uma ligação e R5 representa um anel biciclico
substancialmente como aqui descrito anteriormente (p. ex. D representa um anel heterocíclico de 6 membros, em particular piranilo substituído por (C=0)); Y representa fenilo, T representa uma ligação e R5 representa cicloalquilo C4-6 (p. ex. ciclohexilo); Y representa fenilo, T representa alquilenoxilo C1-3 (p. ex. -0-CH2-) ou N(R6)- (p. ex. -NH-) e R5 representa fenilo.
Preferencialmente, quando Z representa NR3R4, R3 representa H e R4 representa Y-(C=0)-T-R5, o referido NH e o referido (C=0) estão posicionados orto em relação um ao outro em Y (que é fenilo) , T é uma ligação ou -0-, R5 é alquilo C1-6, ou fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais: átomos de halogéneo, alquilo C1-3, grupos alcoxilo C1-3, alquileno C0-3NR9R10 em que cada R9 e R10 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-3, -SC>2alquilo C1-3, ou -CO2 alquilo C1-3, -SO2NH alquilo C1-3, alquileno C0_3 C02H, alquileno C0-3 CO2 alquilo C1-3, ou -OCH2C (0) NH2) . Y particularmente adequado representa fenilo, T representa uma 11 ligação ou -0- e R5 representa alquilo ou fenilo C1-3 p.ex. R4 representa
R 0 em que R13 representa fenilo ou OCH3.
Um sub-grupo de compostos apropriado de acordo com a presente invenção pode ser representado pela fórmula (Ia)
Ar (Ia) 0^/
em que A e B são substancialmente como aqui descrito anteriormente, e Ar representa fenilo ou um grupo de heteroarilo de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre; e sais e solvatos destes.
Adequadamente na fórmula (Ia), A é seleccionado de fenilo, piridilo e benzoxazoilo. Em particular, A na Fórmula (Ia) representa fenilo ou piridilo. Além disso, B na Fórmula (Ia) é adequadamente seleccionado de -NR2alquileno C1-6 substancialmente com aqui descrito anteriormente e Het-alquileno C1-6 opcionalmente substituído por alquilo C1-3 substancialmente como aqui descrito anteriormente. Em particular, B na fórmula (Ia) representa -N (CH3) (CH2) 2- ou oxazolil-alquileno C1-6, cujo oxazolilo é opcionalmente substituído por alquilo C1-3, p. ex. metilo. 12
Um sub-grupo particular dos compostos de fórmula 1 são compostos de fórmula (I): em que; A é seleccionado a partir do grupo consistindo em: (i) fenilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; (ii) um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre; e (iii) um anel bicíclico fundido
em que o grupo C representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (ii) acima, cujo anel bicíclico está ligado ao grupo B através de um átomo em anel do anel C; B é seleccionado do grupo consistindo em: (iv) alquileno Ci_6; (v) -NR2alquileno Ci-6, em que R2 representa hidrogénio ou alquilo Ci_3; (vi) um grupo heterocíclico de b- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo de azoto e opcionalmente pelo menos mais um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por alquilo C1-3; e 13 ζ— V. Γ\
(vii) Het-alquileno Ci-6, em que Het representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (vi) acima;
Alk representa alquileno Ci_3; R1 representa hidrogénio ou alquilo Ci-3; Z é seleccionado do grupo consistindo em: (viii) -(alquileno Ci_3) fenilo, cujo fenilo é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; e (ix) -NR3R4, em que R3 representa hidrogénio ou alquilo Ci-3, e R4 representa -Y-(C=0)-T-R5, ou -Y-(CH(OH))-T-R5, em que; (a) Y representa uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquileno ou cicloalquenileno C4_6, um grupo heterocíclico como definido no ponto (vi) acima, ou fenilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo Ci-3 e/ou um ou mais átomos de halogéneo; (b) T representa uma ligação, alquilenoxilo Ci-3, -0- ou -N(R6)-, em que R6 representa hidrogénio ou alquilo C3_ 3'* (c) R5 representa alquilo Ci_5, cicloalquilo C4-6 ou cicloalquenilo, fenilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos alquilo C1-3, um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros como definido no ponto (ii) acima, ou um anel bicíclico fundido 14 Γ\ em que D representa um grupo heterocíclico de 5- ou 6-membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por (=0), cujo anel bicíclico está ligado a T através de um átomo em anel do anel D; ou uma forma tautomérica deste, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Compostos particulares de acordo com a presente invenção incluem:
Sal de diciclohexamina de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2(S)-(1-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)-propiónico Éster metálico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2(S)-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)-propiónico
Sal de diciclohexilamina de ácido 2(S)-(2-benzoil-ciclohex-l-enilamino)-3-(4-benziloxi-fenil)-propiónico Ácido 2-(2-benzoilfenilamino)-3-(4-benziloxifenil)propanóico Éster metilico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2-(2-benziloxi-fenilamino)-propiónico Éster metilico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2-(fenilcarbamoil-fenilamino)-propiónico Éster metilico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2-[2-(piperidina-1-carbonil)-fenilamino]-propiónico Ácido 2-(3-benzoil-tiofen-2-il-amino)-3-(4-benziloxi-fenil)- propiónico Ácido 2-(2-benzoil-tiofen-3-il-amino)-3-(4-benziloxi-fenil)- propiónico 15 r·
\ \? / Éster metílico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2(S)-[4-oxo-4H-cromeno-3-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(metil-piridin-2-il- amino)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(metil-piridin-2-il- amino)-etoxi]-fenil}-propiónico Éster etílico de ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil)-propiónico
Sal de diciclohexilamina de ácido 2-(l-metil-3-oxo-3-fenil- propenilamino)-3{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 3—(4—[2—(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]fenil)-2-(2- benzoil-fenilamino)-propiónico Ácido 3—{4 —[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]fenil}-2- (2- benzoil-fenilamino)-propiónico
Sal de diciclohexilamina de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il- metil-amino)-etoxi]fenil}-2(S)-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenil-amino)-propiónico
Sal de diciclohexilamina de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il- metil-amino)-etoxi]fenil}-2(S)-(3-(3-iodo-fenil)-l-metil-3-οχο-propenilamino]-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]fenil}-2-(2- benzoil-4-metil-fenilamino)-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]fenil}-2- (2-benzoil-4-cloro-fenilamino)-propiónico Ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2-(2- benzoil-fenilamino)-propiónico Ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il)-pirrolidin-2R-il-metoxi)-fenil]- 2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico Ácido 3-[4—(l-benzoxazol-2-il) pirrolidin-2S-il-metoxi)—fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico Ácido 3—{4—[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil)-2- (2-ciclohexanocarbonil-fenilamino)-propiónico Ácido 3—(4—[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2- 16 (-/7 benzoil-tiofen-3-ilamino)-propiónico
Trifluoroacetato de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-benzil-propiónico
Trifluoroacetato de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-bromo-benzil)-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2 (S)-[(4-oxo-4H-cromeno-3-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-clorofenil)-tiazol- 4ilmetoxi-fenil}-propiónico Ácido 3-[4-(2-benzoimidazol-l-il-etoxi)-fenil]-2-(2-benzoil- fenilamino) -propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metoxi)-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(5-metil-2-(4-fluoro)-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(5-metil-2-(5-metil- tien-2-il)-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-l-fenil-lH- pirazol-3-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[2-(5-metil-2-piperidin- l-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)— 3 — {4 —[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2—(5-meti1-2-(4- piridil)-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(2-dimetilamino-5- metil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—(4 —[2-(5-metil-2- (5-metil-isoxazol-3-il)-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(4-metil [1,2,3]tiadiazol-5-il)-tiazol-4-il]-etoxi]-fenil)-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4 — {2 —[5-metil-2- (4-metil- 17 Γ· \. piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etoxi]-fenil)-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4—{2—[2—(3-dimetilamino-propilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4 — {2 —[2-metoxi-etilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Éster metilico de ácido 2-(l-carboxi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico Éster metilico de ácido 2-(l-carboxi-2-{4-[2-(4- clorofenilsulfanil)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico Éster metilico de ácido 2-(l-carboxi-2-{4-[2-(1-fenil- pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-etilamino}-benzóico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2- ciclopentanocarbonil-fenilamino)-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- (2-cicloheptanocarbonil-fenilamino)-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-ciclohexanocarbonil-5-fluoro-fenilamino)-propiónico Ácido 3—{4 —[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- (4-ciclohexanocarbonil-2-metil-2 H-pirazol-3-ilamino)-propiónico Ácido 3—{4—[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- (3-benzoil-tiofeno-2-ilamino)-propiónico Ácido 2-(2-ciclohexanocarbonil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-(2-ciclohexanocarbonil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico Ácido 3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(S)-[2-(piridina-4-carbonil)-fenilamino]-propiónico Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-2(S)-[2-(piridina-N-óxido-4-carbonil)-fenilamino]-propiónico Ácido 3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(S)-[2-(piridina-3-carbonil)-fenilamino]-propiónico Ácido 3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxil-fenil}-2(S)- 18 \ \
·ν ~ :^7 [2-(piridine-N-óxido-3-carbonil)-fenilamino]-propiónico Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(5-metil-3-fenil- pirazol-l-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(l-piridin-2-il-pirrolidin-2S-il-metoxi)-fenil]-propiónico Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-(1-meti1-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-(3-furan-2-il-5-metil- pirazol-l-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2S- (2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-(5-metil-3-fenil-[1,2,4] triazol-l-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-(3-metoximetil-5-metil- 2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Sal de cloridrato de ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5- metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-(5-metil-2-fenil-tiazol- 4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(5-metil-2-(3-metil- tien-2-il)-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2 — {4-[2-(5-nitro-2-piridoxi)-etoxi]-fenil}-1-metoxi-carbonil-etilamino)-benzóico Ácido 2(S)-(2 — {4 —[2-(5-cloro-2-piridilsulfanil)-etoxi]-fenil}-l-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico Ácido 2(S)-(2-{4-[2-(N-etil-2-metil-toluidino)-etoxi]-fenil} -1-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico Ácido 3-[4-(3-benzoxazol-2-il-tiazolidin-4(R)-ilmetoxi)-fenil]-2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(4-trifluorometil-benzoil)-fenilamino-propiónico Ácido 3-(4-(2-(benzoxazol-2-il-metil-aiuino)-etoxi]-fenil)-2-(2-(2-tiofenocarbonil)-fenilamino-propiónico Ácido 3-(4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(3-tiofenocarbonil)-fenilamino-propiónico Ácido 3—{4 —[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2- 19 • ·
(3-trifluorometilbenzoil)-fenilamino-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(2-trifluorometilbenzoil)-fenilamino-propiónico Ácido 3—{4 — [2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2- (3-metoxi-benzoil)-fenilamino-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2— (2-metoxi-benzoil)-fenilamino-propiónico Ácido 3—{4—[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2- (3-metil-benzoil)-fenilamino-propiónico
Cloridrato de ácido 2-[2-(4-dimetilaminometil-benzoil)-fenilamino]—3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Cloridrato de ácido 2-[2-(4-aminometil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}—2 —[2— (2,6-dimetilbenzoil)-fenilamino-propiónico Ácido 3-(2-{l-carboxi-2-[4-(2-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}- etoxi)-fenil]-etilamino}-benzoil-benzóico Ácido 2-[2-(3-hidroximetil-benzoil)-fenilamino]-3-{4- [2- (5- metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Cloridrato de ácido 2-[2-(3-aminoetil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Cloridrato de ácido 2-[2-(3-dimetilaminoetil-benzoil)-fenilamino]—3—{4 —[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Éster metilico de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil]-etilamino)-benzóico Cloridrato de 2-aminoetilamida de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico Cloridrato de 3-aminopropilamida de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-{4-{2- (5-metil -2- fenil- oxazol-4-il) -etoxi]- fenil}- etilamino) -benzóico
Metilamida de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico 20 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- [2-(3-hidroxi-benzoil)-fenilamino]-propiónico Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2- [2-(4-propilsulfamoil-benzoil)-fenilamino]-propiónico Ácido 2 - [2-(3-amino-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-[2-(3-metanossulfonilamino-benzoil)-fenilamino]-3-{4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-[2-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-fenilamino]-3-{4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2- [2-(3-hidroxi-benzoil)-fenilamino]—3—{4 —[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2- [2- (3-carbanoilmetoxi-benzoil) -fenilamino] -3- {4- [2-(-5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Cloridrato de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4 — [2-(5-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(5-metil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi]-fenil)-propiónico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(5-metil-2-piperazin-l-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico Ácido (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4 — {2 —[5-metil-2-(4-metil- sulfonil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propiónico Éster metílico de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-{4-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico Ácido 2(S)-[l-metoxicarbonil-2-(4 — {2 —[5-metil-2-(4-meti1- piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-eLoxi}-fenil)-etilamino]-benzóico Éster metilico de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-(4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-fenil)-etilamino)-benzóico Éster metilico de ácido 2 (S)-(l-carboxi-2-(4-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-fenil)-etilamino)-benzóico 21 Ácido 3—{4—[2—(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-3-(4- benzoil-tienilamino)-propiónico Ácido 3—{4—[2—(benzoxazol-2-il-metilamino) -etoxi]-fenil}-2-(2- (4-bifenilcarbonil)-fenilamino)-propiónico Ácido 3—{4—[2—(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil)-2- (2- (4-metoxi-benzoil)-fenilamino)-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil]-2-(2-(4-metil-benzoil)-fenilamino)-propiónico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2- (2-(2-metil-benzoil)-fenilamino)-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]- fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)—3—(4—[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4 —[2-(4-cloro-fenilsulfanil)- etoxi]-fenil)-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(4-isopropil-benziloxi)- fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(4-cloro-benziloxi)-fenil}- propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-propoxi- fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[2-(4-dimetilamino-fenil)- etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)—3—(4—[2-(4-bromo-fenoxi)-etoxi]- fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-nitro-piridin-2- iloxi)-etoxi]-fenil)-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-[3-(6-metil-piridin-2- il)-propoxi]-etoxi)-fenil)-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(2-piridin-3-il-etoxi]- fenil]-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-(3-metil-6-oxo-6H- piridazin-l-il)-etoxi]-fenil)-propiónico 22
Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-trifluorometoxi- fenil)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4 —[2-(3-ciano-fenoxi)-etoxi]- fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(6-metoxi-piridin-2- ilsulfanil)-etoxi]-fenil}-propiónico Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)—3—(4—[1-(4-nitrofenil)- pirrolidin-2-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
Um sub-grupo particular de compostos de acordo com a presente invenção inclui: Éster metilico de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2(S)- (2-benzoil-fenilamino)-propiónico; Ácido 3—{4 —[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2- ciclohexanocarbonil-fenilamino)-propiónico; Ácido 3-(4-(2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- (2-benzoil-tiofen-3-ilamino)-propiónico. Ácido 2(S)-[l-metoxicarbonil-2-(4-(2-[5-metil-2-(4-metil- piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-etilamino]-benzóico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—(4—[2-(metil-piridin-2-il- amino)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—(4—[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes. A invenção proporciona ainda um composto de Fórmula (I) , ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, para utilização em terapia, e em particular, em medicina humana.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona a 23
utilização de um composto de Fórmula (I), ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste para o fabrico de um medicamento para o tratamento de condições em que a modificação dos efeitos de PPAR-gama é para beneficio terapêutico.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se aqui um método para o tratamento de um mamífero, incluindo o homem, em particular no tratamento de condições em que a modificação dos efeitos de PPAR-gama tem beneficio terapêutico, compreendendo o método a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I)', ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
Será entendido pelos especialistas na técnica que a referência aqui apresentada para tratamento se estende à profilaxia bem como ao tratamento de doenças estabelecidas ou sintomas. Além disso, deve ser entendido que a quantidade de um composto da invenção necessária para utilização no tratamento variará com a natureza da condição a ser tratada e com a idade e a condição do doente e em última instância resultará do julgamento do médico ou veterinário assistente. Contudo, de um modo geral, as doses empregues para o tratamento de um adulto encontram-se tipicamente no intervalo de 0,02-5000 mg por dia, p. ex., 1-1500 mg por dia. A dose desejável pode convenientemente ser apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas a intervalos apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia.
Embora seja possível que os compostos da presente invenção possam ser administrados terapeuticamente como um químico bruto, é preferível apresentar o ingrediente activo como uma formulação farmacêutica. De acordo com o exposto, a presente invenção 24
proporciona ainda uma formulação terapêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) , ou (Ia) , ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. 0(s) vecículo(s) deve(m) ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com 03 outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu receptor. É ainda proporcionado pela presente invenção um processo de preparação de uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou (Ia), cujo processo compreende misturar um composto de fórmula (I), ou (Ia), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, com um ou mais veículos para este farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
As formulações da presente invenção incluem as especialmente formuladas para administração oral, bocal, parentérica, transdérmica, por inalação, intranasal, por via transmucosa, por implante, ou rectal, todavia, é preferida a administração oral. Para administração bocal, a formulação pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de uma maneira convencional. Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona), filtros (por exemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol ou sílica), desintegradores (por exemplo, amido de batata glicolato de sódio e amido) ou agentes humidificantes, tais como laurilssulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos com métodos bem conhecidos na técnica. 25
Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser incorporados em preparações líquidas orais tais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, por exemplo. Além disso, as formulações contendo estes compostos podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outros veículos adequados antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão tais como xarope de sorbitol, metilcelulose, xarope de glucose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir 'óleos comestíveis) tais como óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenoglicol ou álcool etílico; e conservantes tais como p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico. Essas preparações podem também ser formuladas como supositórios, p. ex. contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Adicionalmente, as formulações da presente invenção podem ser formuladas para administração parentérica por injècção . ou infusão contínua. As formulações para injècção podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar sob a forma de pó para constituição com um veículo adequado (p. ex., água estéril isenta de pirogénio) antes da utilização.
As formulações de acordo com a invenção podem ser formuladas como uma preparação de armazenamento. Essas formulações de acção prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intraniiiRr.nl armftnte) ou por injècção 26 intramuscular. De acordo com o exposto, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (como uma emulsão num óleo aceitável, por exemplo), resinas de troca iónica ou como derivados moderadamente solúveis como um sal moderadamente solúvel, por exemplo.
As formulações de acordo com a invenção podem conter entre 0,1-99% do ingrediente activo, convenientemente de 30 - 95% para comprimidos e cápsulas e 3 - 50% para preparações liquidas. São ainda proporcionados pela presente invenção processos para a preparação de compostos de fórmula (I) . Salvo indicação em contrário, A, B, Alk, R1 e Z (e os outros substituintes aqui apresentados) são substancialmente como aqui descrito anteriormente.
De acordo com um processo geral (A) , um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (II)
(II) quer directa ou indirectamente, através de uma reacção de um ou de vários passos, fazendo-o reagir com um composto de fórmula A-B-X em que X é um grupo de saida ou um grupo hidroxilo, e B representa um grupo compreendendo alquileno Ci_6, sendo B tal que X esteja ligado directamente a um alquileno Ci-ç.
As condições de reacção adequadas são descritas abaixo e nos Exemplos acompanhantes. Ver também, por exemplo, Chung et ai., Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), pp. 5767-5776, (1993), Solar et al., Selective 0-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chemistry, 31, pp 1996 1997 (1966), O. Mitsunobu, Synthesis, p 1 (1981), e f\ D.L. Hughes, Org. React. Vol. 42, p 335 (1992).
Por exemplo, A é preferencialmente fenilo, piridilo, benzoxazolilo ou piperazinilo, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos alquilo C1-3. Mais preferencialmente, A representa fenilo, piridilo, benzoxazolilo (piperazinilo). B é preferencialmente alquileno Het C1-6 como aqui descrito anteriormente e Z é preferencialmente -NH-Y-(C=0)-T-R5 em que Y é fenilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo C1-3 e/ou um ou mais átomos de halogéneo; T é uma ligação ou -O-e R5 representa alquilo C1-6 ou fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, alquilo C1-3, grupos alcoxilo C1-3, alquileno Co-3NR9R10 em que cada R9 e R10 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-3, -S02alquilo C1-3, S02NHalquilo Ci_3, alquileno C0-3 C02H, CO-3, alquileno C0-3 C02 alquilo C1-3, ou -0CH2C(0)NH2) .
Mais preferencialmente X representa um grupo haleto ou um grupo alquil- ou arilsulfonoxilo e R1 representa hidrogénio. Aida mais preferencialmente, os ,compostos de fórmulas ABX e fórmula (II) são:
em que OMs é um grupo de saída mesilato e R13 representa um grupo fenilo ou OCH3. 28
Nos compostos de fórmula (II) em que R1 representa um grupo alquilo C1-3, preferencialmente metilo, e X um grupo hidroxilo a reacção entre ABX e o composto de fórmula (II) compreende uma reacção de Mitsunobu seguida por hidrólise do grupo de éster de alquilo no ácido correspondente sem isolar o éster. Preferencialmente a mistura de reacção dc Mitsunobu compreende tolueno.
Mais preferencialmente os compostos de fórmula ABX e (II) são
R em que R13 é um grupo fenilo ou OCH3. Quando Z representa o seguinte composto:
HN
R então o composto de fórmula (II) é preparado preparando primeiro um composto de fórmula (II) em que Z é
seguido por uma desidrogenação com um catalisador de desidrogenação na presença de um aceitador de hidrogénio. Preferencialmente, este aceitador de hidrogénio é um composto nitro aromático.
Um composto de fórmula (I) pode ser preparado através da reacção com A-B-X, de tal modo que X esteja ligado directamente a um alquileno Ci-6 como descrito acima e em que X seja um grupo hidroxilo ou um grupo de saída adequado tal como um halogéneo ou um grupo alquil- ou arilsulfoniloxilo (p. ex. mesilato)
Alternativamente, no caso em que B representa -NR2alquileno Ci-6, pode ser preparado um composto de fórmula (I) a partir de um composto de fórmula (II) através de um intermediário protegido que pode ser representado apropriadamente através da fórmula (III) P I CH3-N—alquileno
AI k—^
Cl-6—0
CO2R1 Z ( III ) em que P representa um grupo de protecção, tal como um alcoxicarbonilo, p. ex. t-butoxicarbonilo ou afins, utilizando técnicas como aqui descritas adiante nos Exemplos acompanhantes e representando reacções de protecção e desprotecção conhecidas na técnica p. ex. como descritas em T.W. Green & P.G.M. Wuts 30
> \ (1991), Protecting Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons.
Um composto de fórmula (II) pode, por exemplo, ser preparado adequadamente a partir de um composto de fórmula (IV)
CO2R1
Alk-(IV) NH2 através da reacção com uma dicetona p. ex. 2-benzoil-ciclohexanona, apropriadamente na presença de um metal catalisador p. ex. paládio. Preferencialmente, R1 é alquilo, e a dicetona é primeiro feita reagir com a amina seguido por desidrogenação na presença de um catalisador metálico e um aceitador de hidrogénio. Preferencialmente, os aceitadores de hidrogénio são compostos nitro aromáticos que são facilmente reduzidos, p. ex. p-nitrotolueno. Se for desejável que R1 seja hidrogénio, o composto em que R1 é alquilo pode ser hidrolisado, por exemplo, numa base numa mistura de solvente de água e de um solvente polar-aprótico. Está comercialmente disponível um composto de fórmula (IV) ou pode ser preparado como descrito em J. Med. Chem 1978, 21(5), 430-7.
De acordo com outro processo geral (B) , pode ser preparado um composto de fórmula (I) a partir de um composto de fórmula (V)
adequadamente através da reacção com NR3R4H. Por exemplo, a reacção pode ser realizada adequadamente através de refluxo na 31 -r? presença de um catalisador metálico p. ex. um catalisador de ródio (dimero de acetato de ródio) , e apropriadamente um solvente de hidrocarboneto p. ex. tolueno ou afins. Deve ser entendido que o processo (B) produz compostos de fórmula (I) em que Z representa -NR3R4.
Um composto de fórmula (V) pode ser preparado através de diazotização de um composto de fórmula (VI)
Apropriadamente, a reacção de diazotização é realizada por refluxo na presença de um nitrito p. ex. nitrito de isoamilo.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser os comercialmente disponíveis p. ex. éster metílico de O-benzil-tirosina. Podem ser preparados compostos alternativos de fórmula (VI) a partir de materiais de partida conhecidos p. ex. haleto de benzoxazole e um aminoálcool como aqui descrito adiante nos exemplos acompanhantes.
Pode contudo ser preparado um composto de fórmula (I) directamente a partir de um composto de fórmula (VI) através de um processo geral (C) . Por exemplo, um composto de fórmula (VI) pode ser reagido com uma dicetona de fórmula geral CH3-(CH2)n-(C=0) -CH2- (C=0) -T-R5, em que n é um inteiro seleccionado de 0 a 3, de modo a produzir um composto de fórmula (I) em que Z representa -NH-alquenileno C2-6_(C=0)-T-R5. Noutra realização, um composto de fórmula (VI) pode ser acilado através de reacçáo com R5- (C=0) -X, em que X é um grupo de saida adequado substancialmente como aqui descrito anteriormente, adequadamente na presença de uma base p. ex. uma amina terciária, tal como trietilamina ou afins. 32
‘s/v''’ /
De acordo com um outro processo (D), um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (VII)
através da reacção com uma base forte, adequadamente uma amida de metal alcalino, seguido por reacção com um composto de fórmula Z-X, em que X é um grupo de saida adequado como aqui descrito anteriormente. Em particular, o processo (D) é empregue na preparação de compostos de fórmula (I) em que Z representa (alquileno C1-3)fenilo substancialmente como aqui descrito anteriormente. Adequadamente, a reacção é realizada na presença de um solvente éter, p. ex. tetrahidrofurano, com agitação durante várias horas.
Apropriadamente, um composto de fórmula (VII) pode ser preparado a partir de compostos de fórmulas (VIII) e (IX):
A—B —P (VIII) em que P pode ser um grupo de protecção adequado substancialmente como aqui descrito anteriormente. Os compostos de fórmula (IX) estão disponíveis comercialmente. Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos, utilizando técnicas, por exemplo, como referidas acima partindo de um haleto de benzoxazole e de um aminoálcool.
De acordo com outro processo geral (E), um composto de fórmula 33 (I) pode ser preparado por ciclisação de um composto de fórmula (X) NH2
N —B—O
Alk
co2r 1
Z (X)
H para produzir um composto de fórmula (I) em que A representa um anel bicíclico
sendo C um anel heterociclico de 5- ou 6- membros contendo dois heteroátomos de azoto, sendo a ciclisação convenientemente realizada num ambiente acidico.
Adequadamente um composto de fórmula (X) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XI)
CO2R1 através da reacção com diamina de 1,2-fenileno, adequadamente na presença de um carbonato de metal alcalino, p. ex. carbonato de potássio ou afins. X é um grupo de saida substancialmente como aqui descrito anteriormente, em particular um grupo de mesilato.
Um composto de fórmula (XI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XII)
34 (XII)
X
X
\ \ adequadamente através da reacção com, por exemplo, um alquilo ou haleto de arilsulfonilo, p. ex. cloreto de sulfonilometano, apropriadamente na presença de um solvente de éter p. ex. tetrahidrofurano, e uma amina terciária p. ex. trietilamina.
Um composto de fórmula (XII) pode ser apropriadamente preparado a partir de um composto de fórmula (II) substancialmente como aqui descrito anteriormente, p. ex. através da reacção com um carbonato de alquileno na presença de um carbonato de metal alcalino p. ex. carbonato de potássio.
De acordo com outro aspecto da invenção um composto de fórmula (I) pode ser convertido- noutro composto de fórmula (I) . Uma reacção de interconversão particular envolve a conversão de um composto de fórmula (I) em que R1 representa alquilo C1-3, num composto de fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio, empregando adequadamente técnicas hidrolíticas p. ex. um hidróxido de metal alcalino, na presença de um solvente de éter, p. ex. tetrahidrofurano e um solvente alcoólico, p. ex. metanol ou afim.
Deve portanto ser entendido pelos especialistas.na técnica que os compostos que caem dentro da fórmula geral (I), podem nalguns casos, ser como aqui descritos anteriormente na secção intermédia, na medida em que são úteis para a preparação de outros compostos de fórmula (I) .
Para qualquer um dos processos gerais e esquemas acima descritos, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos. Os grupos de protecçâo são empregues de acordo com métodos convencionais de síntese orgânica (T.W. Green e P.G.M. Wuts (1981) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estes grupos são removidos num estádio conveniente da síntese utilizando métodos conhecidos na técnica. 35 Γ\
Assim, por exemplo, grupos amino podem ser protegidos por um grupo seleccionado de aralquilo (p. ex., benzilo), acilo, ou sulfonilo, p. ex. alilsulfonilo, terc-butoxicarbonilo, ftalimida, ou tosilo; sendo a remoção subsequente do grupo de protecção realizada quando desejado por hidrólise ou hidrogenólise em condições convencionais. A33im, por exemplo, os grupo terc-butoxicarbonilo podem ser removidos por hidrólise em condições acidicas. Os grupos hidroxilo e carbonilo podem ser protegidos utilizando quaisquer grupos de protecção de hidroxilo ou de carbonilo convencionais. Exemplos de grupos de protecção de hidroxilo e de carbonilo adequados incluem grupos seleccionados de alquilo, p. ex. metilo, terc-butilo, ou metoximetilo, aralquilo, p. ex. benzilo, difenilmetilo, ou trifenilmetilo, grupos heterociclicos tais como tetrahidropiranilo, acilo, p. ex. acetilo ou benzoilo, e grupos sililo tais como trialquilsililo, p. ex. terc-butildimetilsililo. Os grupos de protecção de hidroxilo podem ser removidos por técnicas convencionais. Assim, por exemplo, grupos alquilo, sililo, acilo e heterociclicos podem ser removidos por hidrólise em condições acidicas ou básicas. Os grupos aralquilo tais como trifenilmetilo podem ser removidos de forma semelhante por hidrólise em condições acidicas. Os grupos aralquilo tais como benzilo podem ser clivados por hidrogenólise na presença de um catalisador de metal Nobre tal como paládio-em-carvâo. Os grupos sililo podem também ser convenientemente removidos utilizando uma fonte de iões flúor tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio.
Muitas das reacções e vias sintéticas acima podem ser realizadas em suporte sólido. Por exemplo, R1 na fórmula (II) pode representar um suporte em fase sólida adequado, por exemplo, R1 pode ser uma resina de poliestireno de cloreto de 2-clorotritilo. Após a realização das reacções apropriadas, o composto desejável de Fórmula (I) pode ser isolado por clivagem 36
do suporte de fase sólida.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a síntese de alguns compostos particulares da presente invenção e ainda para exemplificar aplicações particulares dos processos gerais descritos acima. De acordo com o exposto, a secção de Exemplos que se segue não pretende de forma alguma limitar o âmbito da invenção aqui contemplada.
Como aqui utilizados, os símbolos e convenções utilizados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society. Salvo referência em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação suplementar. Especificamente, podem ser utilizadas as seguintes abreviaturas nos exemplos e ao longo da especificação: g (gramas); mg (miligramas); L (litros); mL (mililitros); pL (microlitros); psi (libras por polegada quadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenosa); Hz (Hertz), MHz (megahertz); mol (moles); RT ou rt (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); pf. (ponto de fusão); TLC (cromatografia em camada fina); HPLC (cromatografia líquida de elevada pressão); tr (tempo de retenção); RP (fase reversa); MeOH (metanol); TFA (ácido trifluoracético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (sulfóxido de dimetilo); EtOAc (acetato de etilo); DCM (diclorometano); DMF (dimetilformamida); Et3N (trietilamina); 1,1-carbonildiimidazole (CDI); isobutilcloroformato (iBuCF); N-hidroxissuccinimida (HOSu); N-hidroxibènzotriazole (HOBT); azodicarboxilato de dletilo (DEAD); dicarbonato de di-terc-butilo ((B0C2)0); cloridrato de etilcarbodiimida (EDC) ; cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP); terc-butiloxicarbonilo (BOC); diciclohexilcarbodiimida (DCC); benziloxicarbonilo (Cbz); NaHC03 (bicarbonato de sódio saturado aquoso). Todas as referências a 37 __' 7
éter referem-se a éter dietílico; solução salina refere-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Salvo indicação em contrário todas as reacções foram conduzidas à temperatura ambiente.
Os espectros de 1HRMN foram registados num instrumento Varian VXR-300, num Varian Unity-300, ou num Varian Unity-400. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ) . As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz) . Os padrões de separação são designados como s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo.
Os espectros de massa de baixa resolução (EM) foram registados num espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 ou num SCIEX-APIiii. Todos os espectros de massa foram registados no modo de ião positivo sob métodos de ionização de electroaspersão (ES), ionização química (Cl), impacto de electrões (EI) ou por bombardeamento rápido de átomos (FAB). Os espectros de infravermelhos (IV) foram obtidos num espectrómetro Nicolet 510 FT-IR utilizando uma célula de NaCl de 1 mm. As rotações foram registadas num polarímetro Perkin-Elmer 241. Todas as reacções foram monitorizadas por cromatografia em camada fina em placas de gel de sílica E. Merck de 0,25 mm (60F-254), visualizadas com luz UV, ácido fosf omolíbdico etanólico a 7% ou solução de p-anisaldeído. A cromatografia de "flash" em coluna foi realizada em gel de sílica (malha de 230-400, Merck).
Os produLos foram purificados por cromatografia preparativa líquida a elevada pressão de fase reversa (RP-HPLC) utilizando um equipamento Waters Modelo 3000 Delta Prep equipado com um cartuxo de compressão radial Delta-pak (C18, 300 A, 15 m, 47 mm x 300 mm) ou um sistema Pharmacia LKB utilizando colunas Merck 38 7
Lobar de sílica ou C18 de fase reversa. Foram utilizados gradientes lineares em todos os casos e o caudal de fluxo foi de 10-100 mL/minuto (tO = 5,0 min.). Todos os solventes continham
TFA a 0,1%. A pureza analítica foi avaliada por RP-HPLC utilizando um sistema Waters 600E equipado com um espectrómetro de sequência de díodos Waters 990 (intervalo I de 200-400 nM) ou um sistema Hewlett Packard da série 1050 equipado com um espectrómetro de sequência de díodos. A fase estacionária foi uma coluna Dynamax C8 (25 cm x 4,1 mm), uma coluna Dynamax 60a C18 (25 cm x 4,6 mm), uma coluna Vydac C18 (5 m, 4,6 mm x 250 mm) ou uma coluna Rainin C18 (5 m, 4,6 mm x 250 mm). 0 caudal do fluxo foi de 1,0 a 1,5 mL/min. (tO = 2,8 ou 3,0 min.) e os sistemas de solvente foram como descrito abaixo. A pureza enantiomérica foi avaliada utilizando uma coluna Chiralpak AD (25 cm x 4,6 mm) ou uma coluna Chiralpak OD (25 cm x 4,6 mm) num sistema de HPLC Hewlet Packard da série 1050 equipado com um espectrómetro de sequência de díodos ou num sistema de Fluido
Supercrítico (SFC) utilizando C02/metanol como a fase móvel.
INTERMEDIÁRIOS
Intermediário 1 Éster metálico de ácido 3-(4-benziloxifenil)-2-diazo propiónico.
Uma solução de 2,5 g (8,77 mmol) de éster metílico de 0-benziltirosina, 1,03 g (8,77 mmol) de nitrito de isoamilo, e 1,57 g (26,2 mmol) de ácido acético glacial em clorofórmio (65 mL) foi agitada e sujeita a refluxo durante 15 min e depois arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi concentrada num resíduo oleoso, dissolvida em EtOAc (100 mL) , e lavada com NaHC03 a 5%. A parte orgânica foi então seca (MgS04) , filtrada, e concentrada num resíduo oleoso que foi sujeito a cromatografia em gel de sílica utilizando Hexano/EtOAc (1:1) para produzir o composto do título. 1H RMN (CDCI3) δ 7,43-7,31 (m, 5H) 7,14 (d, 39
2Η, J=8,7) 6,90 (m, 2H) 5,03 (s, 2H) 3,76 (s, 3H) 3,56 (s, 2H). Intermediário 2 Éster metílico de ácido 2-(4-benziloxibenzil)-3-hidroxi-3-fenil-2,3-dihidro-lH-indole-2-carboxílico. A uma solução em refluxo de 250 mg (0,84 mmol) do intermediário 1 e 316 mg (1,59 mmol) de 2-aminobenzofenona em tolueno (5 mL) foi adicionado 1 mg (0,002 mmol, 0,24 equiv) de dimero de acetato de Ródio(II). A solução resultante foi sujeita a refluxo durante 10 min, arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em HC1 a 2N (10 mL), e extraída com EtOAc. A parte orgânica foi seca (MgSOí) , filtrada, concentrada, e sujeita a cromatografia em gel de sílica utilizando Hexano/EtOAc (3:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCI3) δ 7,62 (s, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,43-7,24 (m, 9H) 7,11-7,09 (d, 1H, J=7,2) 6, 92-6, 82 (m, 7H) 5,01 (s, 2H) 3,77 (s, 3H) 2,66 (s, 1H) 2,45 (Abq, 2H, J AB=13,5, DnAB=40,2).
Intermediário 3 Éster metilico de ácido 2-(3-benzoil-tiofen-2-il-amino)-3-(4-benziloxi-fenil)-propiónico.
Foi adicionado 3 mg (0,0067 mmol) de dimero de acetato de ródio(II) a uma solução em agitação de 300 mg (1,01 mmol) de intermediário 1 (Kawamatsu, Y. et al. Arzneim-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) e 110 mg (0,57 mmol) de (2-amino-tiofen-3-il)- fenil-metanona (Robba, M., et al. Buli. Soc. Chim. Fr. 1974, 12(2), 2864-70.) em 10 mL de tolueno a 80°C. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 5 min, depois arrefecida até à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" utilizando CH2CI2 (puro) como eluente para produzir 120 mg do composto do título; TLC(CH2CI2):Rf=0,40). 40
.X
Intermediário 4 Éster metílico de ácido 2-(2-benzoil-tiofen-3-il-amino)-3-(4-benziloxi-fenil)-propiónico. 0 composto do titulo (280 mg) foi preparado a partir de 600 mg (2,02 mmol) de Intermediário 1 (Kawamatsu, Y. et al. Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) e 203 mg (1,0 mmol) de (3-amino-tiofen-2-il)-fenil-metanona (Kiehne, H. (Bayer A.G.) Ger. Offen. 1945964 (25 de Março, 1971)) de acordo com o método do
Intermediário 3 seguido por purificação por cromatografia de "flash" utilizando CH2CI2 (puro) como eluente; TLC (CH2CI2 (puro) ) : Rf=0,45).
Intermediário 5 N-2- (N-metilaminoetanol) -1,3-benzoxazole. A uma solução em agitação de 10 g (133 mmol) de N-metilaminoetanol á 0°C foi adicionado gota a gota 10 g (65,2 mmol) de 2-clorobenzoxazole. A solução resultante foi agitada durante lhe foi diluída com água (250 mL) e extraída com EtOAc. A parte orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgS04> , filtrada, e concentrada para produzir 12,2 g de um óleo acastanhado que solidificou durante o respouso, p.f. 56-58°C. Ί
Intermediário 6 N-2-[ (N-metilaminoetil-l-metilsulfonato) -1,3-benzoxazole] . A uma solução em agitação de 22 g (114,6 mmol) de Intermediário 5, e 14,43 g (126 mmol) de cloreto de metanossulfonilo em diclorometano (100 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota 17,6 mL (126,3 mmol) de TEA. A suspensão resultante foi agitada durante lhe diluída com água (200 mL) e solução de H3PO4 a 1 M (100 mL) . A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, e concentrada para produzir 20 g de um sólido branco, p.f. 94-96°C. 41 /
Intermediário 7 Éster metilico de ácido 2-amino-3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino) -etoxi] -fenil} -propiónico. A uma solução em agitação de 3,61 g (18,5 mmol) de éster metilico de (S)-tirosina e 0,81 g (20,4 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 60¾ em óleo mineral) em 50 mL de UMf à temperatura ambiente foi adicionado 5,0 g (18,5 mmol) de
Intermediário 6. A solução resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi interrompida com água e extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc (gradiente de 3:7 até 0:1) como eluente para produzir 1,45 g (rendimento de 21%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES)m/e 370 (MH.
Intermediário 8 Ácido 2 (S) -amino-3- {4- [2- (benzoxazol-2-il-metil-amino) -etoxi] -fenil}-propiónico.
Foi adicionado 13,5 mL (13,5 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio a 1 N a uma solução em agitação de 5,00 g (13,5 mmol) de intermediário 7 (Faller, A. et al. WO 94/29285) em 25 mL de MeOH, e a solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. 0 MeOH foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com 25 mL de água. A solução foi extraída com 25 mL de éter três vezes, depois a fase aquosa foi acidificada utilizando 14 mL de ácido clorídrico a 1 N. 0 sólido branco resultante foi filtrado, lavado com 3 x 25 mL de água e seco sob pressão reduzida para produzir 4,02 g do composto do título; EM de baixa resolução (API+)m/e 356 (MH+).
Intermediário 9 Éster metilico de ácido 2-diazo-3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil- 42
amino)-etoxi]-fenil} -propiónico. A reacção foi realizada atrás de um escudo de protecção de impactos. A uma solução saturada de 1,45 g de Intermediário 7 e 0,7 mL (11,8 mmol) de ácido acético glacial em 40 mL de clorofórmio foi adicionado 0,5 mL (3,93 mmol) de nitrito de isoamilo. A solução resultante foi aquecida a G0°C durante 0,25 h. A solução sofreu uma alteração de cor para laranja/castanho após aquecimento. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com água e depois lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. As partes orgânicas foram então secas (MgSO*) e o solvente foi removido in vacuo para produzir quantitativamente o composto do titulo que foi utilizado directamente sem purificação posterior: EM de· baixa resolução (ES) m/e 381 (MH+), 353.
Intermediário 10 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico. O composto do título (110 mg) foi preparado a partir de 0,17 g (0,5 mmol) de Intermediário 9 e 0,11 g (0,5 mmol) de 2- aminobenzofenona de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (gradiente de 3:7 até 1:1): EM de baixa resolução (ES) m/e 550 (MH+).
Intermediário 11 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-benzoil-4-metil-fenilamino) -propiónico. 0 composto do título (100 mg) foi preparado a partir de 0,13 g (0,3 mmol) de Intermediário 9 e 0,10 g (0,5 mmol) de 2-amino-5- metilbenzofenona de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (gradiente 3:7 até 1:1): EM de 43 i <Γ ·· __ baixa resolução (ES) m/e 564 (MH+).
Intermediário 12 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi] -fenil}-2-(2-cidohexanocarbonil-fenilamino) -propiónico. O composto do titulo (61 mg) foi preparado a partir de 125 mg (0,33 mmol) do Intermediário 11 e 87,9 mg (0,46 mmol, 1,4 equiv.) de (2-amino-fenil)-ciclohexil-metanona de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 3/1 até 1/1 como eluente: EM de baixa resolução (API) m/e 556,3 (MH+).
Intermediário 13 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-benzoil-tiofen-3-ilamino)-propiónico. 0 composto do titulo (130 mg) foi preparado a partir de 200 mg (0,53 mmol) de Intermediário 9 e 149 mg (0,74 mmol, 1,4 equiv.) de (3-amino-tiofen-2-il)-fenil-metanona de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 3/1 até 1/1 como eluente:* EM a baixa resolução (API) m/e 556,2 (MH+).
Intermediário 14 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico. A uma solução em agitação de 1,40 g (7,77 mmol) de éster metilico de ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico em 15,5 mL de DMF a 0°C foi adicionado 310,7 mg (7,77 mmol, 1,0 equiv.) de hidreto de sódio a 60% em dispersão em óleo. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos e foi adicionado 2,31 g (8,55 mmol, 1,1 equiv.) de Intermediário 6. A solução resultante 44 foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 19 h, depois interrompida com H2O. A mistura de reacção foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgS04) , e os solventes removidos in vacuo. A purificação por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 1/1 como eluente produziu 1,61 g do composto do titulo como um óleo claro: EM de baixa resolução (ES) m/e 355 (MH+).
Intermediário 15 Éster metálico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-benzil-propiónico. A uma solução em agitação de 502,2 mg (1,42 mmol) de intermediário 14 em 10 mL de THF a -78°C foi adicionado 1,70 mL (1,70 mmol, 1,2 equiv.) de uma solução de NaHMDS a 1,0 M em THF. A solução resultante foi agitada durante 15 min e foi adicionado 315,1 mg (1,84 mmol, 1,3 equiv.) de brometo de benzilo em 4,0 mL de THF. A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente no banho e agitada durante 4 h, depois interrompida com H2O. A mistura de reacção foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgS04) , e os solventes foram removidos in vacuo. A purificação por cromatografia de "flash" em coluna em gel de: sílica utilizando hexano/EtOAc 3/2 como eluente produziu 90,8 mg do composto do título como um óleo claro: EM de baixa resolução (ES) m/e 445 (MH+).
Intermediário 16 Éster metálico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-bromo-benzil)-propiónico. A uma solução em agitação de 1,00 mg (2,82 mmol) de intermediário 15 em 10 mL de THF a -78°C foi adicionado 2,26 mL (3,39 mmol, 1,2 equiv.) de uma solução de LDA a 1,5 M em ciclohexano. A solução resultante foi agitada durante 15 min e foi adicionado 843,3 mg (3,39 mmol, 1,2 equiv.) de brometo de 2- 45
Pi7 >----7 bromo-benzilo em 4,0 mL de THF. A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente no banho e agitada durante 4 h, depois interrompida com H20. A mistura de reacção foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgSOí), e os solventes foram removidos in vacuo. A purificação por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 3/2 como eluente produziu 318,5 g do composto do título como um óleo claro: EM de baixa resolução (ES) m/e 523 (MH+).
Intermediário 17
{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-MeOH
Foi adicionado borohidreto de sódio (0,5 g, 13,2 mmol) a uma solução agitada de 5,12 g (20 mmol) de 4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-benzaldeído (Cantello, B. C. C. Et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-85) em 50 mL de álcool etílico anidro. A mistura foi agitada a 20°C durante 2 h. Foi adicionado à mistura 10 mL de água e foi agitada durante 30 min. 0 álcool etílico foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado ao resíduo 50 mL de água e 100 mL de éter dietílico. A mistura foi agitada durante 30 min, depois foi adicionada uma quantidade adicional de 100 mL de éter. As fases foram separadas, a fase orgânica foi estraída com 100 mL de água três vezes, seca com sulfato de nagnésio anidro, depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 5,06 g do composto do título: TLC (Hexano/EtOAc(1:1)):Rf=0,50).
Intermediário 18 [2-(4-Bromometil-fenoxi)-etil]-metil-piridin-2-il-amina
Foi adicionado dibrometo de trifenilfosfina (422 mg, 1,0 mmol) a uma solução agitada de 258 mg (1 mmol) de intermediário 17 em 10 mL de cloreto de metileno a 5°C. A mistura foi agitada durante 30 min, e foi deixada aquecer até 20°C, depois foi adicionado 422 mg (1 mmol) de brometo de trifenilfosf ina de uma vez. A 46
mistura foi agitada durante mais 30 min, depois foi adicionado 20 mL de cloreto de metileno, e a solução foi arrefecida para 0°C. Foi adicionado à mistura 30 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e depois foi agitada durante 30 min. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com 20 mL de cloreto de metileno duas vezes, depois as fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 20°C. 0 residuo foi purificado por cromatografia de "flash" utilizando hexano/EtOAc(4:1) como eluente. As fracções foram concentradas sob pressão reduzida a 15-20°C para produzir 260 mg do composto do título: TLC (Hexano/EtOAc(1:1)): Rf=0,90).
Intermediário 19 Éster etilico de ácido 2-benzohidrilidenoamino-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução de 4,0 g (71,4 mmol) de hidróxido de potássio em 4 mL de água foi adicionada a uma solução arrefecida (0°C) de 3,50 g (10,9 mmol) de Intermediário 18, 3,70 g (13,8 mmol) de éster etílico de N-(difenilmetileno)-glicina e 4,3 g (16,1 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutiilamónio durante 5 min. A mistura amarela resultante foi agitada durante lha 5-10°C, depois foi adicionado 10 g de sulfato de magnésio anidro, e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida sem utilizar aquecimento exterior. O resíduo foi transferido para uma coluna empacotada com gel de sílica que foi pré-lavada com uma mistura solvente contendo Hexano/EtOAc/Net3(40:1:1). A purificação por cromatografia de "flash" utilizando hexano/EtOAc (4:1) e depois hexano/EtOAc (2:1) resultou em 5,66 g do composto do título: TLC (Hexano/EtOAc(5:1)): Rf=0,30.
Intermediário 20 47
Éster etílico de ácido 2-amino-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico A uma solução agitada de 5,66 g (11,1 mmol) de Intermediário 19 em 200 mL de etanol, foi adicionado 20 mL de ácido clorídrico conc. a 20°C durante 15 min, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionada gota a gota à solução 400 mL de uma solução concentrada de bicarbonato de sódio, e quando a evolução do dióxido de carbono parou foi adicionado 200 mL de cloreto de metileno. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de cloreto de metileno. As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por
cromatografia de "flash" utilizando os solventes hexano/EtOAc(1:1), EtOAc(puro), depois EtOAc/EtOH (9:1) como eluente para produzir 3,19 g do composto do título: TLC (Hexano/EtOAc(1:1)): Rf=0,10).
Intermediário 21 Éster etílico de ácido 3-hidroxi-2-{4-[2- (metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-benzil}-3-fenil-2,3-dihidro-lH-indole-2-carboxíli-co O composto do título (310 mg) foi preparado a partir de 291 mg (0,85 mmol) de Intermediário 20 de acordo com o método do Intermediário 1 seguido por reacção com 197 mg (1 mmol) de 2-aminobenzofenona de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em gel de sílica utilizando hexano-EtOAc(4:1) depois hexano:EtOAc(1:1) como eluente: EM de baixa resolução (ESP+) m/e 524 (MH+).
Intermediário 22 Ácido 2-amino-3-{4- [2- (metil-piridin-2-il-amino) -etoxi] fenil}- 48
propiónico A uma solução agitada de 160 mg (0,46 mmol) de Intermediário 20 em 3,2 mL de MeOH, foi adicionado 112 mg (2 mmol) de hidróxido de potássio em 1 mL de água. A mistura foi agitada durante 5 h a 20°C, depois o MeOH foi removido sob pressão reduzida. Foi adiconado à mistura 240 mg (2 mmol) de bissulfito de sódio em 5 mL de água e a mistura foi agitada a 20°C durante 30 min. O precipitado foi filtrado e lavado com 5 mL de água três vezes. O filtado foi ajustado para pH = 5 utilizando solução saturada de bicarbonato de sódio e o precipitado foi filtrado, e lavado com 5 mL de água três vezes. Os sólidos foram combinados e secos sob pressão reduzida para produzir 115 mg do composto do titulo: TLC (EtOH(puro)): Rf=0,05).
Intermediário 23 Éster metilico de ácido (S) -2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico
Uma mistura agitada de 92 g (0,45 mol) de 2-benzoil-ciclohexanona, (Denny, W.A. et al. J. Med. Chem. 1978, 21(5), 430-7) 78 g (0,40 mol) de éster metilico de L-tirosina, 17,0 g de Paládio em carvão activado (a 10%) foi sujeita a refluxo durante 2 h em 1 L de anisole enquanto que a água resultante foi removida por um dispositivo de Dean-Stark. A mistura foi arrefecida até 80 °C e o Pd/C foi filtrado, e lavado com 50 mL de anisole três vezes. A mistura foi arrefecida para 40°C, foi adicionado 1 L de hexano e mantida a -20°C durante 48 h. 0 sólido foi filtrado, lavado com 200 mL de hexano cinco vezes para produzir 89,0 g de éster metilico de ácido (S)-2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico bruto. Este sólido foi misturado com 220 mL de MeOH, e a mistura foi sujeita a refluxo durante 30 min. a mistura foi arrefecida para 0°C, o produto foi filtrado e lavado com 50 mL de MeOH frio (-20°C) duas vezes, depois seco sob pressõa reduzida para produzir 67,4 g do composto do titulo, p.f. 185-6°C; em a baixa resolução 49 c— f\ v (ESP+) m/e 376 (MH+).
Intermediário 24 2-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil-amino)etanol
Uma solução de 10 g (0,133 mol) de 2-(metilamino) etanol em 266 mL de CH2CI2 a 25°C foi tratada com 29,1 g (0,133 mol) de BOC2O. Após agitação durante 3 h, a reacção foi concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc (1:1 51 1:2 E 1:4) originou 23,3 g (100%) do composto do título como um óleo claro: EM de baixa resolução (ES) m/e 198 (Mna+).
Intermediário 25 Éster metílico de ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução de 1,5 g (3,99 mmol) de Intermadiário 23, 770 mg (4,39 mmol, 1,1 equiv) de Intermediário 24 e 1,57 g (5,99 mmol, 1,5 equiv) de trifenilfosfina em 40 mL de THF a 25°C foi tratada gota a gota com 0, 944 mL (5,99 mmol, 1,5 equiv) de DEAD. A reacção foi agitada a 25°C durante 48 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (2:1) como eluente para produzir 1,37 g (65%) do composto do título como um óleo viscoso amarelo: EM de baixa resolução /ES) m/e 555 (Mna+), 533 (MH+).
Intermdiário 26 Éster metílico de ácido 2 (S)-(2-benxoil-fenilamino)-3-{4-[2- (motil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução de 2,56 g (4,81 mmol) de Intermediário 25 em 56 mL de CH2CI2 a 25°C foi tratada com 56 mL (0,73 mol, 152 equiv) de TFA. Após agitação durante 30 min, a solução foi neutralizada com NaHCCb saturado seguido por NaHCC>3 sólido e extraída com 50 \ ; r CH2CI2· As partes orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas, e concentradas in vacuo. A amina bruta foi utilizada imediatamente na reacção seguinte. Uma solução de 2,08 g (4,81 mmol) da amina bruta nos 480 mL de 2-fluoropiridina acima foi sujeita a refluxo durante 16 h e depois concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (2:1) como eluente proporcionou 1,85 g (76%) do composto do título como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (Cl) m/e 511 (MH+), 510 (M+).
Intermediário 27 Éster metálico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2 (S)- (2-benzoil-fenilamino)-propiónico
Uma solução de 319 g (0,60 mmol) de Intermediário 25 em 7 mL de CH2CI2 a 25°C foi tratada com 7 mL (90,9 mol, 152 equiv) de TFA. Após agitação durante 30 min, a solução foi neutralizada com NaHC03 saturado e extraída com CH2CI2. As partes orgânicas combinadas foram secas (Na2SCM, filtradas, e concentradas in vacuo. A uma solução de 259 mg (0,60 nmol) da amina acima em 6 mL de THF a 25°C foi adicionado 0,250 mL (1,80 mmol, 3 equiv) de Et3N seguido por 0,103 mL (0,90 mmol, 1,5 equiv) de 2-clorobenzoxazole. Após agitação durante 24 h,~ a reacção foi diluida com EtOAc, vertida para NaHCC>3 saturado e extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas (NaaSO^) , filtradas e concentradas in vacuo. A Purificação por cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc (2:1 E l.:l) proporcionou 244 mg (74%) do composto do título como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES) m/e 572 (MNa+), 550 (MH+).
Intermediário 28 Éster l-Benzoxazol-2-il-pirrolidin-2S-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico 51 Ρ A uma solução de 1,0 g (9,89 mmol) de L-prolinol em 19,8 mL de
THF a 0°C foi adicionado 3,0 mL (21,8 mmol, 2,2 equiv) de Et3N seguido por 1,24 mL (10,9 mmol, 1,1 equiv) de 2-clorobenzoxazole. A reacção foi filtrada lavando com THF, e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 10 mL de piridina e tratado com 1,9 g (9,89 mmol, 1 equiv) de cloreto de p-toluenossulfonilo. Após agitação durante 24 h, a reacção foi vertida em H20, e o produto foi extraído com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc (2:1) originou 2,76 g (75%) do composto do título como um sólido branco: 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,67 (d, 2H, J=12,3), 7,33-6,94 (m, 6H) , 4,4 6 (dd, 1H, J = 7,8, 16,2), 4,30-4,10 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25-1,90 (m, 4H); EM de baixa resolução (ES) m/e 395 (MNa+) , 373 (MH+) ; Anal. (C19H20N2O4S) Calcul. C, 61,27; H, 5,41; N, 7,52; S, 8,61 Encontrado C, 61,20; H, 5,46; N, 7,46; S, 8,55; TLC (hexanos/EtOAc (2:1)): Rf=0,28.
Intermediário 29 Éster de ácido tolueno-4-sulfónico e l-Benzoxazol-2-il-pirrolidin-2R-ilmetilo O composto do título (1,6 g) foi preparado a partir de 1,0 g (9,89 mmol) de D-prolinol de acordo com o método do Intermediário 28 seguido por purificação através da trituração do sólido com hexanos/EtOAc (1:1): EM de baixa resolução (ES) m/e 395 (MNa+), 373 (MH+).
Intermediário 30 Éster metílico de ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il) -pirrolidin-2S-il-metoxi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico
Uma solução de 2,0 g (5,33 mmol) de Intermediário 23 e 1,98 g (5,33 mmol, 1 equiv) de intermediário 28 em 21,3 mL de DMF a 52 7 r' 25°C sob azoto foi tratada com 2,08 g (6,4 mmol, 1,2 equiv) de Cs2C03. A reacção foi aquecida a 80°C e agitada 24 h. Após arrefecimento para 25°C a reacção foi vertida para H20 e hexanos/EtOAc (1:1) e extraída com hexanos/EtOAc (1:1). As partes orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas, e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc (1:5:1) originou 2,2 6 g (74%) do composto do título como um sólido amarelo: EM de baixa resolução (ES) m/e 598 (MNa+), 576 (MH+).
Intermediário 31 Éster metilico de ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il) -pirrolidin-2R-il-metoxi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico 0 composto do título (285 mg) foi preparado a partir de 0,25 g (0,67 mmol) de Intermediário 23 e 0, 248 g (0,67 mmol, 1 equiv) de Intermediário 29 de acordo com o método do Intermediário 30 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc (1:5:1): EM de baixa resolução (ES) m/e (MNa+), 577 (MH+).
Intermediário 32 l-Benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-ol A uma solução .em agitação de 5,1 mL (44,6 mmol) de 2-clorobenzoxazole em 35 mL de THF a 0°C foi adicionado 4,28 g (49,0 mmol, 1,1 equiv.) de (R) -3-hidroxipirrolidina e 4,42 mL (32 mmol, 0,72 equiv.) de trietilamina. A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, lavado com THF (3x5 mL) , e o filtrado foi concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 1/1 para EtOAc como eluente produziu 3,74 g do composto do título: EM de baixa resolução (ESP) m/e 205 (MH+). 53 7
Intermediário 33 Éster de l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-ilo de ácido metanossulfónico A uma solução em agitação de 3,74 g (18,3 mmol) de Intermediário 32 em 30 mL de piridina foi adicionado 1,37 mL (17,8 mmol, 0,93 equiv.) de cloreto de metanossulfonilo. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente depois interrompida em água gelada (100 mL) . A mistura de reacção foi extraída com DCM (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com NaHC03 saturado, solução salina, secos (MgSOí) , e os solventes foram removidos in vacuo. A purificação por trituração com álcool isopropílico produziu 3,71 g do composto do título: EM de baixa resolução (ESP) m/e 283 (MH+).
Intermediário 34 Éster metílico de ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino) -propiónico O composto do título (156 mg) foi preparado a partir de 188 mg (0,50 mmol) de Intermediário 23 e 155 mg (0,55 mmol, 1,1 equiv.) de Intermediário 33 de acordo com o método do Intermediário 30 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 3/1 a 1/1 como eluente: EM de baixa resolução (ESP) m/e 562 (MH+).
Intermediário 35 Éster metilico de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução de 0,25 g de Intermediário 23 (0,67 mmol), 0,20 g de 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol (0,98 mmol, 2,0 equiv, Maybridge), e 0,35 g de trifenilfosfina (1,33 mmol, 2,0 equiv) em 10 mL de THF anidro foi arrefecida a 0°C e tratada com 0,21 mL de azodicarboxilato de dietilo (1,33 mmol, 2,0 equiv). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 54
18 h, concentrada in vacuo purificada por cromatografia de "flash" em gel de sílica (7:3 hexano:EtOAc). Isto produziu 0,26 g (70%) do composto do título como uma espuma amarela, pf 55-60°C; EM de baixa resolução (ES) m/e 561 (MH+).
Intermediário 36 Éster metílico de ácido 2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-clorofenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenilj-propiónico 0 composto do título (210 mg) foi preparado a partir de 150 mg (0,40 mmol) de Intermediário 23 e 107 mg (0,44 mmol, 1,1 equiv) de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)tiazole de acordo com o método do Intermediário 30 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 8/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 584 (MH+), 583 (M+) .
Intermediário 37 Éster metilico de ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-propiónico
Uma suspensão de 400 mg (1,06 mmol) de Intermediário 23, 930 mg (10,60 mmol, 10,0 equiv) de carbonato de etileno, e 175 mg (1,28 mmol, 1,2 equiv) de K2CO3 em 10 mL de DMF foi aquecida a 95°C ' durante 3 h com agitação. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para 100 mL de Et20 e extraída com H2O (2 x 50 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e os solventes foram removidos in vacuo. A purificação do sólido amarelo por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente produziu 440 mg do composto do título como um óleo amarelo límpido: 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 8,90 (d, 1H, J = 7,5), 7,60 (m, 2H) , 7,52-7,31 (m, 5H) , 7,20 (dd, 2H, J = 2,2, 6,5), 6,83 (dd, 2H, J = 2,2, 6,5), 6,60 (m, 2H) , 4,51 (s, 1H) , 4,38 (dd, 1H, J = 5,9, 5,9), 4,04 (m, 2H) , 3,94 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 55 7
3,17 (m, 2H).
Intermediário 38 Éster metilico de ácido 2-(2-benzoil-fenilami.no)-3-[4-(2-metanossulfoniloxi-etoxi)-fenil]-propiónico A uma solução em agitação de 350 mg (0,83 mmol) de Intermediário 37 em 8 mL de THF à temperatura ambiente foi adicionado 0,23 mL (1,67 mmol, 2,0 equiv) de Et3N, seguido por 0,13 mL (1,67 mmol, 2,0 equiv) de cloreto de metanossulfonilo. A mistura resultante foi agitada durante 90 min à temperatura ambiente depois aquecida a 45°C durante 1 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para 50 mL de Et20 e extraída com H20 (2 x 50 mL) . A camada orgânica' foi separada, seca (K2C03) , e os solventes foram removidos in vacuo para produzir 430 mg do composto do título como um óleo amarelo límpido, que foi utilizado sem purificação posterior: EM de baixa resolução MS (Cl) m/e 499 (MH+), 498 (M+).
Intermediário 39 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(2-amino-fenilamino-etoxi]-fenil}-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico A uma solução em agitação de 425 mg (0,85 mmol) de Intermediário 38 em 5 mL de DMF seca à temperatura ambiente foi adicionado 590 mg (4,27 mmol, 5,0 equiv) de K2CC>3 e 4 62 mg (4,27 mmol, 5,0 equiv) de 1,2-fenilenodiamina. A solução resultante foi aquecida a 80°C durante 17 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em 50 mL de Et20 e extraída sequencialmente com HC1 a 1 N (1 x 20 mL) , NaHCCb (1 x 20 mL) e H20 (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, seca (K2C03) , e os solventes removidos in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente produziu 90 mg do composto do título como um óleo amarelo límpido que descolorou 56
? / durante ο repouso e deve ser utilizado imediatamente após a purificação: EM de baixa resolução (Cl) m/e 511 (MH+), 510 (M+) .
Intermediário 40 Éster metilico de ácido 3-[4-(2-benzoimidazol-l-il-etoxi)-fenll]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico A uma solução em agitação de 90 mg (0,18 mmol) de Intermediário 39 em 3 mL de ortoformato de trietilo foi adicionado 5 mg de ácido p-toluenossulfónico, que produziu um precipitado branco. Esta suspensão foi aquecida a 80°C com agitação, durante a qual muito do precipitado desapareceu. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para 20 mL de Et20/diclorometano 1:1 e extraída com H20 (1 x 20 mL) , separada, seca (MgS04) , e os solventes foram removidos in vacuo. A purificação do produto bruto por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc como eluente produziu 94 mg do composto do título como um óleo amarelo límpido: EM de baixa resolução (Cl) m/e 521 (MH+), 520 (M+).
Intermediário 41 1-(3-iodo-fenil)-butano-1,3-diona
Foi adicionado 4,0 g (100: mmol) de hidreto de sódio (a 60%) a uma solução agitada de 13,8 g (50 mmol) de éster etílico de ácido 3-iodobenzóico e 12 mL (160 mmol) de acetona em 25 mL de THF anidro. A mistura foi agitada a 25°C durante 20 min, depois aquecida lentamente até 30°C. Teve início uma reacção exotérmica, e a temperatura foi mantida abaixo de 30°C com um banho de água. Após lha evolução do hidrogénio parou, e a mistura foi arrefecida para 5°C, e interrompida com 150 mL de ácido clorídrico aquoso a 3%. Foram adicionados à solução 200 mL de éter, as fases foram então separadas. A fase orgânica foi lavada três vezes com 100 mL de água, seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob 57
pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com 200 mL de hexano, depois o precipitado foi filtrado, e lavado três vezes com 50 mL de hexano. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia de "flash" em gel de sílica com hexano (puro), depois hexano-EtOAc(4:1) como eluentes para produzir 7,0 g do composto do título, que foi cristalizado a partir de hexano a -40°C; TLC (Hexano-EtOAc(4:1)): Rf=0,65).
Intermediário 42 Éster metálico de ácido [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-acético
Foi aquecida uma mistura pura de 725 mg (4,80 mmol) de 4-metoxibenzamida e 1,0 g (4,80 mmol) de metil-4-bromo-3-oxo-pentanoato a 120°C durante 2 h. A mistura escura resultante foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com 2 mL de diclorometano e purificada por cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 3/1 como eluente para produzir 189 mg do composto do título como um sólido amarelo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 285 (MH+), 284 (M+) .
Intermediário 43 2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol ;
A uma solução em agitação de 185 mg (0,71 mmol) de Intermediário 42 em 5 mL de THF a 0°C foi adicionado 0,71 mL (0,71 mmol, 1,0 equiv) de uma solução a 1,0 M de LÍAIH4 em THF. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min depois arrefecida a 0°C e interrompida por adição cuidadosa de 0,027 mL de H2O, seguida de adição de 0,027 mL de NaOH a 15% e 0,080 mL de H2O. A mistura resultante foi filtrada para remover os sólidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 164 mg do composto do título como um óleo amarelo claro: RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,8), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 3,92 (dt, 2H, J = 5,7, 11,5), 3,86 (s, 3H) , 3,35 (t, 1H, J = 58 v -- ) / 6,2), 2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,32 (s, 3H).
Intermediário 44 Éster metilico de ácido 2(S)- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metoxi)-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico A uma solução em agitação de 195 mg (0,74 mmol, 1,05 equiv) de trifenilfosfina em 5 mL de THF a 0°C foi adicionado gota a gota 117 mg (0,67 mmol, 0,95 equiv) de azodicarboxilato de dietilo. A solução amarela clara resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min depois adicionada gota a gota com uma solução de 265 mg (0,71 mmol) de Intermediário 23 e 165 mg (0,71 mmol) de Intermediário 43 em 5 mL de THF. A solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e o solvente foi então removido sob vácuo. 0 resíduo foi agitado vigorosamente durante 1 h em 30 mL de solução bifásica de éter dietílico/LiOH a 1 N 2:1 para efectuar a remoção selectiva do Intermediário 23 residual. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H20, seca (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo. A purificação do sólido amarelo por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente produziu 200 mg do composto do título como um sólido amarelo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 591 (MH+).
Intermediário 45 Éster metilico de ácido [2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-acético
Uma solução de 667 mg (4,80 mmol) de 4-fluorobenzamida e 1,0 g (4,80 mmol) de metil-4-bromo-3-oxo-pentanoato em 6 mL de tolueno seco foi aquecida a 120°C durante 16 h. A mistura escura resultante foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com 10 mL de EtOAc, e lavada com NaHC03 (1 x 10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , e os solventes foram removidos sob vácuo. A purificação do material por cromatografia de "flash" em 59
coluna de gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 4/1 como eluente produziu 308 mg do composto do título como um óleo límpido: XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) , 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H) .
Intermediário 46 2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol 0 composto do título foi preparado a partir de 300 mg (1,20 mitiol) de Intermediário 45 pelo procedimento de preparação do Intermediário 43 para produzir 248 mg do composto do título como um sólido branco: EM de baixa resolução (FAB) m/e 221 (M+).
Intermediário 47 Éster metílico de ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fluoro)-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (298 mg) foi preparado a partir de 407 mg (1,08 mmol) de Intermediário 23 e 240 mg (1,08 mmol) de Intermediário 46 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 580 (MH+), 579 (M+).
Intermediário 48 2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-etanol A uma solução em agitação de 150 mg (0,96 mmol) de 3,5-dioxohexanoato de metilo em 5 mL de MeOH à temperatura ambiente foi adicionado 104 mg (0,96 mmol) de fenilhidrazina seguido por 10 mg de ácido p-toluenossulfónico. A mistura de reacção foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente depois sujeita a refluxo durante 2 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 10 mL de EtOAc, e lavada com NaHCOa (1 x 10 mL). A camada orgânica foi separada, seca (MgS04), e os solventes foram removidos em vácuo. A purificação do material por 60
\ Ί / cromatografia de "flash" em coluna de gel de sílica produziu hexano/EtOAc 3/1 como eluente para produzir 180 mg de éster metílico ciclizado. O material foi então reduzido de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Intermediário 43: XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,41 (m, 5H), 6,10(s, 1H), 3,81(t, 2H) , J = 6,5), 2,89 (t, 2H, J = 6,5), 2,32(s, 3H) .
Intermediário 49 Éster metilico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (100 mg) foi preparado a partir de 275 mg (0,74 mmol) do Intermediário 23 e 150 mg (0,74 mmol) do Intermediário 48 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando uma eluição em gradiente de hexano/EtOAc 4/1 a hexano/EtOAc 2/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 561 (MH+) , 560(M+).
Intermediário 50 Éster metilico de ácido [2-(2-piperidin-l-il)-5-metil-oxazol-4-il]-acético
Uma mistura de 1,72 g (13,40 mmol, 4,0 equiv) de carboxamida de 1-piperidina e 700 mg (3,35 mmol) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo em 3 mL de DMF seca foi aquecida a 120°C durante 15 h. A mistura escura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 10 mL de EtOAc, e lavada com H2O (1 x 10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04), e os solventes foram removidos sob vácuo. A purificação do material por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente produziu 192 mg do composto do titulo como um óleo laranja: EM de baixa resolução (FAB) m/e 240 (MH+) , 239 (M+) . 61
Intermediário 51 2-[5-metil-2-piperidin-l-il-oxazol-4-il]-etanol 0 composto do titulo (145 mg) foi preparado a partir de 190 mg (0,80 mmol) de Intermediário 50 de acordo com o método do Intermediário 43: *H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 5,03 (t, 1H, J = 5,8), 3, 90 (d, 2H, J = 5,9), 3,/3(m, 4H) , 2,83(t, 2H, J=5,9), 2,19 (s, 3H), 1,71(m, 6H) .
Intermediário 52 Éster metílico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-piperidin-l-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do titulo (280 mg) foi preparado a partir de 250 mg (0,67 mmol) de Intermediário 23 e 140 mg (0,67 mmol) de Intermediário 51 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido de purificação por cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 568 (MH+) , 567 (M+) .
Intermediário 53 Tiocarboxamida de 1-morfolina A uma solução em agitação de 2,0 g (11,20 mmol, 1,15 equiv) de tiocarbonildiimidazole em 30 mL de THF à temperatura ambiente foi adicionado 932 mg (10,70 mmol) de morfolina. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h depois aquecida a 55°C durante 1 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e aproximadamente 20 mL de THF foi removido sob vácuo, e depois foi adicionado 10 mL de uma solução de amónia a 2,0 M em MeOH e a mistura de reacção foi selada e agitada durante 15 h. Foi então adicionado mais 10 mL de amónia a 2,0 M em MeOH e a reacção foi agitada num banho de água quente durante 8 h, durante as quais surgiu um precipitado branco. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietilico, recolhido e seco para proporcionar 745 mg do composto do titulo: EM de baixa 62
resolução (FAB) m/e 147 (MH+) .
Intermediário 54 Éster metilico de 2-(2-morfolin-4-il-5-metil-tiazol-4-il)-acético
Uma mistura de 375 mg (2,56 mmol) de Intermediário 53 e 536 mg (2,56 mmol) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo em 5 mL de etanol absoluto foi sujeita a refluxo durante 5 h. A reacção foi arrefecida até á temperatura ambiente e o etanol foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi diluído com 10 mL de EtOAc, e lavado com NaHCCb (1 x 10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgSOí) , e os solventes forem removidos sob vácuo. A purificação do material através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente produziu 590 mg do composto do título como um óleo límpido: 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 3,79 (m, 4H) , 3,69 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H) , 3,38 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H).
Intermediário 55 2-[5-metil-2-morfolin-l-il-oxazol-4-il]-etanol o composto do título (487 mg) foi preparado a partir de 590 mg (2,27 mmol) de Intermediário 54 de acordo com o método do
Intermediário 43: *H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 4,29 (t, 1H, J=5,9), 3,90 (d, 2H, J=5,9) , 3,82 (m, 6H) , 3,37 (m, 4H) , 2,68 (t, 2H, J=5,4), 2,22 (s, 3H).
Intermediário 56 Éster metilico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2—morfolin-4-il-fciazol-4-±l)-etoxi]-fenil)-propiónioo 0 composto do título (810 mg) foi preparado a partir de 7 60 mg (2,02 mmol) de Intermediário 23 e 480 mg (2,02 mmol) de
Intermediário 55 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em 63
coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 2/1 como eluente: *1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8, 89 (d , 1H , J =7,3), 7,59 (d 2H, J=8, 6) , 7,47 ' (m, - 3H) , 7,33 (dd, 1H, J=7, 2, 7,2), 7,17 (d 2H, J=8, 6) , 6,82 (d, 2H, J= =8,6), 6,63 (d, 1H, J= 8,5), 6,57 (dd 1H, J=7 ,5 , 7,5) , 4 ,37 (dd, 1H =7,2, 13, 3), 4,15 (t, 2H J=7, D, 3, 78 (m, 4H) , 3,69 (s, 3H), 3,69 (s, 2H) , 3,36 (m, 4H) 3,19 (dd 9 1H, J= 6,0, 13,9), 3,11 (dd, , 1H, J=7, 3, 13,9), 2,93 (t 2H, J=7, D , 2,23 (s, 3H) .
Intermediário 57 Éster metílico de ácido [2- (2-pirindin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il]-acético
Uma mistura de 800 mg (5,79 mmol) de tioisonicotinamida e 1,21 g (5,79 mmol) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo em 20 mL de tolueno/etanol absoluto 1:1 foi aquecida a 100°C durante 18 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 20 mL de EtOAc, e lavada com NaHCCh (1 x 10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04), e os· solventes foram removidos sob vácuo. A purificação do material através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 1/1 como eluente produziu 630 mg do composto do título como um sólido laranja: *H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,64 (d, 2H, J=6,1) , 7,70 (d, 2H, J=6,l), 3,82 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H).
Intermediário 58 2-[5-metil-2-(4-piridil)-tiazol-4-il]etanol 0 composto do título foi preparado a partir de 620 mg (2,50 mmol) de Intermediário 57 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de EtOAc para EtOAc/MeOH 30/1 como eluente: *H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,66 (d, 2H, J=6,l), 7,71 (d, 2H, J=6,l), 4,01 64
(m, 2H), 3,57 (t, 1H, J=6,0), 2,93 (t, 2H, J=5,8), 2,46 (s, 3H). Intermediário 59 Éster metílico de ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-piridil)-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do titulo foi preparado a partir de 255 mg (0,68 mmol) de Intermediário 23 e 150 mg (0,68 mmol) de Intermediário 58 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica utilizando hexano/EtOAc 3/2 como eluente: Anal. (C34H31N3O4S) Calcul. C, 70, 69; H, 5,41; N, 7,27, Encontrado C, 70,44; H, 5,50; N, 7,03.
Intermediário 60 Éster metílico de ácido [2-(2-dimetilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-acético
Uma mistura de 750 mg (7,20 mmol, 1,5 equiv) de N,N-dimetiltioureia e 1,00 g (4,80 mmol) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo em 10 mL de dioxano foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 20 mL de EtOAc, e lavada com NaHC03 (1 x 10 mL). A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , e os solventes foram removidos sob vácuo. A purificação do material através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de hexano/EtOAc 1/5 a EtOAc/MeOH 20/1 como eluente produziu 210 mg do composto do título como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 216 (M+), 215 (M+).
Intermediário 61 2-[2-dimetilamino-5-metil-oxazol-4-il]-etanol O composto do título foi preparado a partir de 210 mg (0,98 mmol) de Intermediário 60 de acordo com o método do Intermediário 43: EM de baixa resolução (FAB) m/e 188 (MH+) , 187 65
(Μ+) .
Intermediário 62 Éster metílico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(2-dimetilamino-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do titulo (168 mg) foi preparado a partir de 390 mg (1,00 mmol) do Intermediário 23 e 185 mg (1,00 mmol) de Intermediário 61 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando inicialmente hexano/EtOAc 2/1 como eluente para remover impurezas não polares utilizando depois clorofórmio/MeOH para eluir o produto desejado: EM de baixa resolução (FAB) m/e 544 (M+) .
Intermediário 63 5-Metilisoxazole-3-tiocarboxamida
Uma suspensão de 525 mg (4,16 mmol) de 5-metilisoxazole-3-carboxamida e 1,85 g (4,58 mmol, 1,1 equiv) de reagente de Lawesson em 15 mL de tolueno seco foi aquecida até ao refluxo durante 5 h, durante as quais a mistura de reacção tomou uma cor amarela clara. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi ‘'removido sob vácuo. A purificação do material através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de hexano/EtOAc 5/1 a hexano/EtOAc 1/1 como eluente seguido por trituração com acetonitrilo, filtração para remover os produtos secundários sólidos do reagente de Lawesson e a remoção do solvente produziram 614 mg do composto do título como um óleo amarelo: 1H RMN (C.nc.1 3, 300 MHz) δ 8,05 (s, br,2H), 6,52 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) .
Intermediário 64 Éster metílico de ácido 2-[5-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-il)- 66
\ oxazol-4-il]-acético 0 composto do título (375 mg) foi preparado a partir de 591 mg (4,15 mmol) do Intermediário 63 e 950 mg (4,47 mmol, 1,10 equiv) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo de acordo com o método do Intermediário 45 . seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 5/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 216 (MH+) , 215 (M+).
Intermediário 65 2-[5-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-oxazol-4-il]-etanol O composto do título (187 mg) foi preparado a partir de 375 mg (1,49 mmol) de Intermediário 64 de acordo com o método do Intermediário 43: XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 6,50(s, 1H), 3,97 (m, 2H) , 3,46 (t, 1H, J= 6,2) , 2,92 (t, 2H, J=5,6), 2,49 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H).
Intermediário 66 Éster metilico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-piónico 0 composto do título (470 mg) foi preparado a partir de 530 mg (1,45 mmol) de Intermediário 23 e 317 mg (1,45 mmol) de Intermediário 65 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de hexano/EtOAc 4/1 até hexano/EtOAc 2/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 582 (MH+).
Intermediário 67 Éster metilico de ácido [5-metil-2-(4-metil[1,2,3]tiadiazol-5-il)-oxazol-4-il]-acético O composto do título (560 mg) foi preparado a partir de 1,0 q 67
(7,00 mmol) de 4-metil-l,2,3-tiadiazole-5-carboxamida e 2,97 g (7,35 mmol, 1,05 equiv) de reagente de Lawesson de acordo com o método do Intermediário 63, seguido pelo procedimento descrito para a preparação do Intermediário 45 e purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/ELOAc 4/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 270 (M+) .
Intermediário 68 2-[5-metil-2-(4-meti1[1,2,3]tiadiazol-5-il)-oxazol-4-il]-etanol O composto do título (350 mg) foi preparado a partir de 560 mg (2,08 mmol) de Intermediário 67 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 3,99 (m, 2H), 3,02 (s, br, 1H), 2,94 (m, 5H), 2,49 (s, 3H).
Intermediário 69 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[5-metil-2-(4- metil[1,2,3]tiadiazol-5-il)-tiazol-4-il]-etoxi}-£enil-propiónico 0 composto do título (235 mg) foi preparado a partir de 560 mg (1,49 mmol) de Intermediário 23 e 360 mg (1,49 mmol) de Intermediário 68 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de hexano/EtOAc 4/1 até hexano/EtOAc 3/1 como eluente: XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,88 (d, 1H, J=7,3), 7,59 (dd, 2H, J=l, 6, 8,4) 7,48(m, 3H) , 7,33 (dd, 1H, J=7,3, 7,3), 7,17 (d, 2H, J=8,5), 6,80 (d, 2H, J=8,5), 6,62 (d, 1H, J=8,6), 6,58 (dd, 1H, J=7,6, 7,6), 4,38 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J=6,5) , 3,69 (s, 3H) , 3,16 (m, 4H) , 2,92 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Intermediário 70 Éster metílico de ácido [5-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)- 68 Γ\ tiazol-4-il]-acético Ο composto do título (490 mg) foi preparado a partir de 18,7 g (104,8 mmol) de tiocarbonildiimidazole e 10 g (99,8 mmol) de 1-metilpiperazina de acordo com o método do Intermediário 53, seguido pelo procedimento descrito para a preparação do Intermediário 60 e purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (3:17) como eluente: TLC (MeOH/EtOAc (1:9)): Rf = 0,15.
Intermediário 71 2-[5-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etanol O composto do título (2,20 g) foi preparado a partir de 2,87 g (8,10 mmol) de Intermediário 70 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorof órmio/MeOH 10/1 como eluente: XH RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 4,42 (s, br, 1H) , 3,85 (m, 2H), 3,41 (m, 4H) , 2,67 (t, 2H, J-5,4), 2,49 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Intermediário 72 Éster metílico de ácido [2-(3-dimetilamino-propilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-acético 0 composto do título (854 mg) foi preparado a partir de 1,0 g (6,20 mmol) de 3-dimetilaminopropiltioureia e 1,30 g (6,20 mmol) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo de acordo com o método do Intermediário 45: EM de baixa resolução (FAB) m/e 272 (M+).
Intermediário 73 2-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol O composto do título (608 mg) foi preparado a partir de 850 mg (3,14 mmol) de Intermediário 72 de acordo com o método do Intermediário 43: *H RMN (CDC13, 400 MHz) d 6,18 (s, br, 1H) , 4,40 (s, br, 1H), 3,83 (t, 2H) , J=5,5), 3,28 (m, 2H) , 2,65 (t, 69
2Η, J=5,5) , 2,39 (t, 2H, J=6,4), 2,23 (s, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 1, 76 (m, 2H) .
Intermediário 74 Éster metílico de ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[2-(3-dimetilamino-propilamino) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi> -fenil) -propiónico
Uma suspensão de 715 mg (2,73 mmol, 1,10 equiv) de trifenilfosfina, 929 mg (2,48 mmol) de Intermediário 23, e 600 mg (2,48 mmol) de Intermediário 73 em 25 mL de tolueno seco foi aquecido a 95°C durante 15 min para realizar a dissolução de Intermediário 23 para proporcionar uma solução amarela clara. A esta solução foi adicionado gota a gota 452 mg (2,60 mmol, 1,05 equiv) de azodicarboxilato de dietilo durante 5 min. A reacção foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. O tolueno foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH 1/1 com hidróxido de amónia como eluente para produzir 770 mg do composto do título como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 602 (MH+) , 601 (M+) .
Intermediário 75 2-[2-(2-metoxi-etilamino)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol O composto do titulo (800 mg) foi preparado a partir de 750 mg (5,59 mmol) de 2-metoxietiltioureia e 1,17 g (5,59 mmol) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo de acordo com o método do Intermediário 60, seguido pelo procedimento descrito para a preparação do intermediário 43 e purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente: *H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 3,82 (t, 2H, J=5,5), 3,58 (t, 2H, J=6,9), 3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J=6,9), 2,19 (s, 3H). 70
: ... y
Intermediário 76 Éster metílico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[2-(2-metoxi-etilarnino)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-pro-piónico 0 composto do título (907 mg) foi preparado a partir de 1,38 g (3,70 mmol) de Intermediário 23, e 800 mg (3,70 mmol) de Intermediário 75 de acordo com o método do Intermediário 74 seguido por purificação através de MPLC (Coluna Merck Lobar Si60, éter dietílico/diclorometano 1/4 como eluente): EM de baixa resolução EM (FAB) m/e 574 (M+) .
Intermediário 77 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-ciclopentanocarbonil-fenilamino)-propiónico 0 composto do título (580 mg) foi preparado a partir de 650 mg (1,71 mmol) de Intermediário 9, 646 mg (3,42 mmol, 2,0 equiv.) de (2-amino-fenil)-ciclopentil-metanona e 15 mg (0,003 mmol, 0,01 equiv.) de acetato de ródio de acordo com o método do
Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 7/3 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 542,1 (MH+) .
Intermediário 78 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-cicloheptanocarbonil-fenilamino) -propiónico 0 composto do título (130 mg) foi preparado a partir de 650 mg (1,71 mmol) de Intermediário 9, 742 mg (3,42 mmol, 2,0 equiv.) de (2-amino-fenil)-cicloheptil-metanona e 15 mg de acetato de ródio de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 7/3 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 569, 9 (MH+) . 71
Intermediário 79 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-ciclohexanocarbonil-5-fluoro-fenilamino)-propiónico 0 composto do titulo (392 mg) foi preparado a partir de 400 mg (1,71 mmol) de Intermediário 9, 325 mg (1,47 mmol, 1,4 equiv.) de (2-amino-4-fluoro-fenil)-cicloheptil-metanona e 10 mg de acetato de ródio de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 7/3 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 574,0 (MH+) .
Intermediário 80 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexanocarbonil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-propiónico 0 composto do título (278 mg) foi preparado a partir de 400 mg (1,05 mmol) de Intermediário 9, 287 mg (1,47 mmol, 1,4 equiv.) de (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il-ciclohexil-metanona e 10 mg de acetato de ródio de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 7/3 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 560,2 (MH+) .
Intermediário 81 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(3-benzoil-tiofeno-2-ilamino)-propiónico 0 composto do título (145 mg) foi preparado a partir de 137 mg (0,36 mmol) de Intermediário 9, 104 mg (0,51 mmol, 1,4 equiv.) de (2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona e 5 mg de acetato de ródio de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 7/3 como eluente: EM de baixa 72
r* resolução (ES) m/e 556,0 (MH+) .
Intermediário 83 Éster metilico de ácido 2- (2-ciclohexanocarbonil-fenilamino) -3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil>-propiónico O composto do titulo (2,89 g) foi preparado a partir de 3,03 g (7,75 mmol) de Intermediário 121, 2,07 g (10,51 mmol, 1,4 equiv.) de (2-amino-fenil)-ciclohexil-metanona e 69 mg de acetato de ródio de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM até 1/99 de éter dietílico/DCM como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 567,4 (MH+); os enantiómeros deste material foram então separados numa coluna Prep OD; Enantiómero 1: RMN, EM, HPLC idêntico para o racemato. Enantiómero 2: RMN, EM, HPLC idêntico para o racemato.
Intermediário 84
Metanossulfonato de (S)(-)-l-benzil-pirrolidin-3-il
Foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (2,03 mmol, 26,2 mmol, 0,93 equiv) a (S) (-)-l-benzil-3-pirrolidinol (5 g, 28,2 mmol) em piridina (40 mL) . A mistura de reacção agitada durante 3h foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com DCM (3 X 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado, solução salina e secos (MgS04) para produzir 3 g do composto do título: EM de baixa resolução (EM) m/e 256,0 (MH+) .
Intermediário 85 Éster metilico de ácido 2-(2-benzolil-fenilamino)-3-[4-(1-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-propiónico A uma solução em agitação de 1,0 g (2,66 mmol) de Intermediário 23 em 30 mL de DMF foi adicionado 0,95 g (2,95 mmol, 1,1 equiv.) de carbonato de césio e 747 mg (2,93 mmol, 1,1 equiv.) de 73 \ i ' . ' 1 i
Intermediário 84. A solução resultante foi agitada durante 24 h a 45°C depois interrompida em 10 mL de água. A mistura de reacção foi vertida em 25 mL de EtOAc e 25 mL de Et20 e extraída com H2O (3 X 10 mL) . A camada orgânica foi seca (MgSOí) , e os solventes foram removidos sob vácuo. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica uLilizaiido hexano/EtOAc 7/3 como eluente produziu 0,68 g do composto do título: EM de baixa resolução (API) m/e 535,1 (MH+) .
Intermediário 86 Éster metilico de ácido 3- [4- (l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico
A 0,60 g de Intermediário '85 (1,12 mmol) em DCM (30 mL) a 0°C foi adicionado cloroformato de alfa-cloroetilo (0,24 mL, 2,24 mmol, 2 equiv) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 30 min e depois foi concentrada até à secura. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (100 mL), sujeito a refluxo durante 2,5 h, depois concentrado até à secura. A este material bruto (0,71 g, 1,12 mmol) foi adicionado trietilamina (0,47 mL, 3,36 mmol, 3 equiv). A mistura de reacção foi agitada durante 5 min seguido por adição gota a gota de 2-cloro-benzoxazole em THF (2 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente, foi concentrada sob vácuo. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando Et20/DCM 10/90 como eluente produziu 200 mg do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 562,1 (MH+) .
Intermediário 87 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(S)-[2-(piridina-4-carbonil)-fenilamino]-propiónico 0 composto do título (2,92 g) foi preparado a partir de Intermediário 120 (3,65 g, 9,61 mmol) e 2-(piridina-4-carbonil)- 74
ciclohexanona (2,92 g, 9,61 mmol) de acordo com o método do Intermediário 23 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 98/2 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 546,0 (MH+).
Intermediário 88 Éster metílico de ácido 3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[2-(piridina-N-óxido-4-carbonil)-fenilamino]-propiónico
Ao intermediário 87 (200 mg, 0,36 mmol) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado mCPBA (185 mg, 1,07 mmol, 3 equiv) . Após 24 h a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 98/2 até 90/10 como eluente produziu 90 mg do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 578,1 (MH+) .
Intermediário 89 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(S)-[2-(piridina-3-carbonil)-fenilamino]-propiónico 0 composto do título (540 mg) foi preparado a partir de Intermediário 120 (1,30 g, 2,63 mmol) e 2-(piridina-3-carbonil)-ciclohexanona (1,07 g, 5,26 mmol) de acordo com o método do Intermediário 23 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano até 1/1 de hexano/EtOAc como: EM de baixa resolução (ES) m/e 562,2 (MH+) .
Intermediário 90 2-(5-metil-3-fenil-pirazol-l-il)-etanol
Uma solução de 497 mg (3,14 mmol) de 3-metil-5-fenilpirazole em 75 r\
12,6 mL de DMF a 0°C foi tratada com 138 mg (3,45 mmol, a 60% em óleo) de NaH. Após agitação durante 15 min, foi adicionado 1,38 g (15,7 mmol) de carbonato de etileno, e a reacção foi aquecida até 25°C e agitada durante a noite. A reacção foi diluída com H2O e o produto foi extraído com hexanos/EtOAc (1:1). As partes orgânicas combinadas foram secas (NgS04) , filtradas, e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (1:3) como eluente para produzir 305 mg (48%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 225 (MNa+) , 203 (MH+) .
Intermediário 91 Éster metálico de ácido 2S- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-l-il)-etoxi]-fenil} -propiónico
Uma solução de 169 mg (0,45 mmol) de Intermediário 23, 100 mg (0,49 mmol) de Intermediário 90, e 177 mg (0,67 mmol) de trifenilfosfina em 4,5 mL de THF a 25°C foi tratada gota a gota com 0,106 mL (0,67 mmol) de DEAD. A reacção foi agitada a 25°C durante 24 h depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (2:1) como eluente para produzir 116 mg (46%) do composto do título como um óleo viscoso: EM de baixa resolução (ES) m/e 582 (MNa+) , 560 (MH+) .
Intermediário 92 Éster metálico de ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(1-terc-bntoxicarbonil-pirrolidin-2S-il-metoxi)-fenil]-propiónico O composto do título (1,62 g) foi preparado a partir de 2,82 g (7,5 mmol) de Intermediário 23 e 1,66 g (8,25 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-L-prolinol de acordo com o método de Intermediário 91 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica eluindo com 76
V hexanos/EtOAc (3:1) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 581 (MNa+) , 559 (MH+).
Intermediário 93 Éster metálico de ácido 2S- (2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(1-piridin-2-il-pirrolidin-2S-il-metoxi)-fenil]-propiónieo
Uma solução de 2,95 g (5,3 mmol) de Intermediário 92 em 62 mL de CH2CI2 foi tratada com 62 mL de ácido trifluoroacético e agitada durante 1 h. A reacção foi diluida com CH2CI2 e tornada básica com Na2C03 saturado. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas, e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 210 mL de 2-fluoropiridina e aquecido até ao refluxo durante 24 h. Durante o arrefecimento a 25°C a reacção foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc (2:1) para produzir 1,2 g (42%) do composto do título como um óleo amarelo viscoso: EM de baixa resolução (ES) m/e 558 (MNa+), 536(MH+).
Intermediário 94 2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etanol
Uma solução de 674 mg (4,26 mmol) de l-metil-4-fenilimidazole (Kashima, C.; Harada, Y.; Hosomi, A. Heterocycles 1993, 35, 433) em 8,5 mL de THF a -78°C foi tratada com 1,9 mL (4,69 mmol) de uma solução de nBuLi a 2,5 M em hexanos. Após agitação durante 10 min, foi adicionado 1,1 mL (21,3 mmol) de óxido de etileno. A reacção foi agitada durante 5 min depois aquecida a 25°C e agitada durante 1 h. Durante o arrefecimento a 0°C foi adicionado 1,1 mL (21,3 mmol) de óxido de etileno, e a reacção foi aquecida para 25°C e agitada durante a noite. A reacção foi vertida em H20 e extraída com Et20. As partes orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas, e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de 77
"flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH (95:5), e o produto recolhido foi recristalizado de CH2Cl2/EtOAc para produzir 178 mg (21%) do composto do título como um sólido branco: EM de baixa resolução (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+) .
Intermediário 95 Éster metílico de ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (90 mg) foi preparado a partir de 93 mg (0,25 mmol) de Intermediário 23 e 50 mg (0,25 mmol) de
Intermediário 94 de acordo com o método do Intermediário 91 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (1:3) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 582 (MNa+) , 560(MH+) .
Intermediário 96 3-furan-2-il-5-metilpirazole A uma solução de 1,07 g (7,03 mmol) de 1-(2-furil)-1,3- butanodiona em 26 mL de MeOH a 25°C foi adicionado 0,442 mL (14,07 mmol) de hidrazina. A reacção foi agitada durante 24 h depois concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (1:1) como eluente para produzir 1,02 g (98%) do composto do título: EM de baixa resolução (Cl) m/e 149 (MH+) .
Intermediário 97 2-(3-furan-2-il-5-metil-pirazol-l-il)-etanol O composto do título (189 mg) foi preparado a partir de 1,01 g (6,82 mmol) de Intermediário 96 de acordo com o método do Intermediário 90 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (1:3) como eluente: EM de baixa resolução (Cl) m/e 78
V. <· . . ' · · · 215 (MNa+) , 193 (MH+).
Intermediário 98 2- (5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-l-il)-etanol 0 composto do titulo (140 mg) foi preparado a partir de 550 mg (3,45 mmol) de 3-fenil-5-metil-[1,2,4]triazole (Francis, J.E.; Gorczyca, L.A.; Mazzenga, G.C.; Meckler, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5133) de acordo com o método do Intermediário 90 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH (95:5) como eluente e recristalização a partir de Et20: EM de baixa resolução (Cl) m/e 204 (MH+) .
Intermediário 99 Éster metílico de ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-l-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (186 mg) foi preparado a partir de 196 mg (0,52 mmol) de intermediário 23 e 106 mg (0,52 mmol) de
Intermediário 98 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (1:1 E 1:2) como eluente: EM de baixa’ resolução (ES) m/e 583 (MNa+) , 561 (MH+) .
Intermediário 100 3- metoximetil-5-metil-2-fenil-3H-imidazole A uma solução de 1,0 g (6,32 mmol) de 4-metil-2-fenilimidazole em 25 mL de DMF a 0°C foi adicionado 278 mg (6,95 mmol, a 60% em óleo) de NaH. Após agitação durante 5 min foi adicionado 0,528 mL (6,95 mmol) de éter metílico de clorometilo e a reacção foi aquecida a 25°C e agitada durante 4 h. A reacção foi vertida em H20, e o produto foi extraído com hexanos/EtOAc (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas, e 79
concentradas sob vácuo. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (5:95) como eluente produziu 816 mg (64%) do composto do título:' EM de baixa resolução (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+) .
Intermediário 101 2-(3-metoximetil-5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etanol 0 composto do título (433 mg) foi preparado a partir de 710 mg (3,51 mmol) de Intermediário 100 de acordo com o método do Intermediário 94 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH (93:7) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 269 (MNa+) , 247 (MH+) .
Intermediário 102 Éster metílico de ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(3-metoximetil-5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do titulo (347 mg) foi preparado a partir de 314 mg (0,84 mmol) de Intermediário 23 e 207 mg (0,84 mmol) de Intermediário 101 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos (3:1) como eluente para produzir 347 mg (69%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 604 (MNa+) , 626(MH+).
Intermediário 103 2-(3-trimetilsililetoximetil-5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etanol
Uma solução de 1,04 g (6,57 mmol) de 2-fenil-3-metilimidazole em 25 mL de DMF a 0°C foi tratada com 289 mg (7,23 mmol, a 60% em óleo) de NaH. Após agitação durante 5 min foi adicionado 1,28 mL (7,23 mmol) de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo. A 80
reacção foi agitada durante 10 min e depois aquecida a 25°C e agitada durante a noite. A reacção foi vertida em H20, e o produto foi extraído com hexanos/EtOAc (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH (98:2) como eluente para produzir 1,18 g (62%) do intermediário protegido. Este material foi então convertido no composto do título (851 mg) de acordo com o método do Intermediário 94 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH (95:5 E 9:1) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 233 (MH+) .
Intermediário 104 Éster metálico de ácido 2S- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (542 mg) foi preparado a partir de 931 mg (2,48 mmol) de Intermediário 23 e 825 mg (2,48 mmol) de Intermediário 103 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (2:1 E 1:1)) como eluente para produzir 867 mg de intermediário impuro. Uma solução de 830 mg (1,2 mmol) deste material em 12 mL de CH3CN a 0°C foi tratada com 0,222 mL (1,8 mmol) de BF3*OEt2. Após agitação durante 30 min a 0°C depois a 25°C durante 1 h, foi adicionado mais 0,444 mL (3,6 mmol) de BF3*OEt2 e a agitação prosseguiu durante 35 min. A reacção foi vertida em NaHC03 saturado e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas, e combinadas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (1:1) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 560 (MH') . 81
Intermediário 105 Éster metílico de ácido 5-metil-2-fenil-4-tiazoleacético O composto do título (827 mg) foi preparado a partir de 1,0 g (4,78 mmol) de 4-bromo-3-oxo-pentanoato e 2,6 g (19,14 mmol) de tiobenzamida de acordo com o método do intermediário 42 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (3:1) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 270(MNa+), 248 (MH+) .
Intermediário 106 2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol 0 composto do título (538 mg) foi preparado a partir de 817 mg (3,30 mmol) de Intermediário 105 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (1:2) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 242 (MNa+) , 219 (MH+).
Intermediário 107 Éster metílico de ácido 2S- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiázol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (378 mg) foi preparado a partir de 348 mg (0,93 mmol) de Intermediário 23 e 203 mg (0,93 mmol) de Intermediário 106 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexanos/EtOAc (3:1) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 599(MNa+), 577(MH+) .
Intermediário 108 3- (5-Metil-2-tienilamino)-4-oxopentanoato de metilo
Uma mistura de 19,3 g (0,136 mol) de ácido 5-metil-2-tiofenocarboxílico em 200 mL de tolueno foi tratada com 10,9 mL 82
(0,15 mol) de cloreto de tionilo. A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 15 h, depois concentrada sob vácuo. O óleo resultante foi adicionado em porções a uma solução de 25,0 g (0,136 mol) de cloridrato de ácido b-metilaspártico em 80 mL de piridina a 0°C a uma taxa para manter a temperatura <10°C. Após a adição estar completa a 3olução foi deixada a agitar a 25°C durante 1 h, tratada com 50 mL de anidrido acético e aquecida a 90°C durante 2 h. a mistura foi então arrefecida para 25°C, vertida em 700 mL de HC1 a 1 N, e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com HC1 a 3 N, uma vez com água, uma vez com NaHC03 aq a 5%, e finalmente com solução salina. A solução foi seca (Na2S04) , então sujeita a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos: EtOAc 3/2 para obter 9,1 g (25%) do composto do título como um óleo amarelo: EM (ES+) m/e 270 (MH+) .
Intermediário 109 Éster metilico de ácido (5-metil-2-(5-metil-2-tienil)-oxazo-4-il)acético
Uma solução de 3,97 g (14,7 mmol) de Intermediário 108 em 100 mL de acetonitrilo anidro foi tratada com 4,1 mL (44,2 mmol) de oxicloreto de fósforo e aquecida até ao refluxo durante 5 h. A solução foi arrefecida para 25°C e foi decantado um óleo escuro do depósito no fundo do frasco. A solução foi concentrada sob vácuo e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi saturada com KHCO3, as camadas foram separadas e a solução foi extraída mais duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo para produzir um óleo laranja, que foi sujeito a cromatografia em gel de sílica eluindo com diclorometano:EtOAc 20/1. O resíduo após concentração sob vácuo foi recromatografado em gel de sílica eluindo com hexano:EtOAc 2/1 para obter 2,94 g (79%) do composto do título como um óleo rosa-laranja: EM (API+) m/e 252 (MH+). 83
‘~7
Intermediário 110 2-(5-metil-2-(5-metil-2-tienil)-oxazol-4-il)etanol 0 composto do titulo (1,05 g) foi preparado a partir de 2,94 g (11,7 mmol) de Intermediário 109 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica eluindo com hexanos:EtOAc 1/1: EM (API+) m/e 224 (MH+).
Intermediário 111 Éster metilico de ácido 2(S)- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-5-metil-2-(5-metil-2-tienil)-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do titulo (440 mg) foi preparado a partir de 700 mg (3,13 mmol) de Intermediário 110 e 1,18 g (3,13 mmol) de Intermediário 23 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica eluindo com tolueno:EtOAc 20/1: EM (ES+) m/e 581 (MH+); TLC (PhMe:EtOAc/90:10):Rf=0,25.
Intermediário 112 Éster metilico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2- (5-metil-2-(3-metil-tien-2-il)-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (100 mg) foi preparado a partir de 3,7 g de éster metilico de ácido (5-metil-2-(3-metil-2-tienil)-oxazo-4-il) acético (preparado de modo análogo ao Intermediário 109) de acordo com o método do Intermediário 43 seguido por reacção com 375 mg (1,0 mmol) de Intermediário 23 de acordo com o método do Intermediário 44, seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica eluindo com tolueno:EtOAc a 95:5: EM (ES+) m/e 581 (MH+); TLC (PhMe:EtOAc/90:10) : Rf=0, 38 .
Intermediário 113 Éster metilico de ácido 2-(2-iodo-fenil)-3-{4-[2-(benzoxazol-2- 84
/ il-metil-ami.no) -etoxi] -fenil) -propiónico A uma solução de 2,88 g (13,15 mmol) de 2-iodoanilina agitada em 50 mL de tolueno sob uma atmosfera de azoto a 25°C foi adicionado 26,3 mL de uma solução de Intermediário 10 a 0,1 M em tolueno, seguido por 58 mg (0,132 mmol) de dimero de acetato de ródio (II) . A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C, depois concentrada sob vácuo num óleo castanho escuro. 0 produto bruto foi sujeito a cromatografia em gel de sílica eluindo com CH2CI2 para obter 1,12 g (75%) do composto do título: EM (API) m/e 573 (MH+) , 572 (M+) .
Intermediário 114 Éster terc-butílico de ácido 4 (R) -hidroximetil-tiazolidina-3-carboxílico
Uma solução de 4,66 g (20 mmol) de N-Boc-tioprolina e 3,84 mL (22 mmol) de DIEA dissolvidos em 10 mL de THF foi arrefecida a 0°C e tratada com 2,1 mL (22 mmol) de cloroformato de etilo. Após 30 min à temperatura ambiente o precipitado branco é removido, a solução arrefecida até 0°C a é adicionada gota a gota uma solução de 8,32 g (220 mmol) de borohidreto de sódio em 30 mL de H2O. A reacção foi agitada durante 24 h, depois arrefecida para 0°C e interrompida adicionando ácido acético gota a gota. 0 produto foi então extraído com EtOAc, as partes orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com bicarbonato de sódio e ácido cítrico, secas com sulfato de magnésio, filtradas e os solventes foram removidos sob vácuo para proporcionar 2,33 g do composto do título: EM(ES+) m/e 242(M+23), 120 (M-Boc+1) .
Intermediário 115 Éster terc-butílico de ácido 4(R)-{4-[2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-2-metoxicarbonil-etil]-fenoximetil}-tiazolidina-3-carboxílico 85
Γ\ \ \ Γ >7 *7 A uma solução de 1,20 g (5,48 mmol) de Intermediário 114, 2,05 g (5,48 mmol) de Intermediário 23 e 1,58 g (6,03 mmol) de trifenilfosfina em 7 mL de THF foi adicionado gota a gota 0,95 mL (6,03 mmol) de DEAD a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, os solventes foram removidos In vacUo e a mistura bruta foi purificada atravé3 de cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano 1/3 comP eluente para produzir 530 mg do composto do título: EM(ES+) m/e 599(M+23).
Intermediário 116 Éster metilico de 3- [4-(3-benzoxazol-2-il-tiazolidin-4(R)-ilmetoxi)-fenil]-2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico 0 Intermediário 115 (500 mg, 0,868 mmol) foi tratado com 5 mL de HC1 a 4N em dioxano durante 1,5 h. Os solventes foram então evaporados e o sal de cloridrato bruto foi dissolvido em 20 mL de diclorometano. A esta solução foi adicionado 767 mg (5,0 mmol) de clorobenzoxazole e 1,29 g (10,0 mmol) de DIEA e a solução resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 36 h. Os voláteis foram então removidos in vacuo, e o resíduo sólido foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando Et=Ac/hexano 1:1 como eluente para produzir 128/ mg do composto do título: EM(ES+)m/e 594 (MH+).
Intermediário 117 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-hidroxifenil)-propiónico 0 composto do título (1,63 g) foi preparado a partir de 1,79 g (4,66 mmol) de Intermediário 23 de acordo com o método do Exemplo 32: EM (ES+) m/e 384(MH+23).
Intermediário 118 Éster (2-cloro-fenil)-difenil-metilico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino) -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico ligado a resina de 86 7
polistireno
Uma solução de 1,63 g (4,4 mmol) de Intermediário 117 em 10 mL de MeOH e 5 mL de água foi tratada com 0,852 (4,4 mmol) de bicarbonato de césio. A solução foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, depois os solventes foram removidos e o sal de césio sólido resultante foi seco in vaauu. Uma mistura de 480 mg da resina de CI-Tritil-polistireno (PS) (substituição 1,5 mmol/g) em 4 mL de DMF seca foi tratada com 60 mg (~1 mmol) do sal de césio acima descrito e reagido durante 20 h a 50°C. A resina foi então removida por filtração e lavada sucessivamente com DMF a lOx, 1:1 DMF/etanol, etanol e éter dietilico, resultando em 550 mg do produto seco. A substituição (0,49 mmol/g) deste derivado da resina foi então calculado com base na análise de combustão (Cencontrado *70, 4 6%, Hncontrado 5, 94"δ, Nencontrado 0,68%) .
Intermediário 119 Éster metilico de ácido 2(S)-(terc-butoxicarbonil-amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico 0 composto do titulo (15,9 g) foi preparado a partir de 15,0 g (73,8 mmol) de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol e 21,8 g (73,8 mmol) de éster metilico de ácido 2(S)-(terc- butoxicarbonil-amino) -3-(4-hidroxifenil)-propiónico de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando éster dietílíco/diclorometano (1:19): EM de baixa resolução EM(ES) m/e 481 (MH+) .
Intermediário 120 Éster metilico de ácido 2 (S)-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico A uma solução agitada de 15,92 g (33,1 mmol) de Intermediário 119 em 300 mL de diclorometano à temperatura ambiente foi 87
adicionado 33 mL (10% do volume) de ácido trifluoroacético. Após agitação durante 5 h, a reacção foi interrompida com NaOH a 0,1 N e as camadas foram separadas. As partes orgânicas foram lavadas com água, as camadas foram separadas, as partes orgânicas foram secas (MgS04), e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do titulo como o sal de acetato de monotriflúor: EM de baixa resolução (ES) m/e 381 (MH+) .
Intermediário 121 Éster metilico de ácido 2-diazo-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil>-propiónico O composto do titulo (240 mg) foi preparado a partir de 500 mg (1,01 mmol) de Intermediário 120 de acordo com o método do Intermediário 9 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (3:7) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 364 (M-N2)+.
Intermediário 122 Éster metilico de ácido 2-[2-iodo-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (3,93 g) foi preparado a partir do Intermediário 121 (3,08 g, 7,87 mmol), 21-iodoanilina (2,07 g, 9,44 mmol) e Rh20Ac4 (100 mg) de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica com hexano/EtOAc (85:15): EM de baixa resolução (ES+) m/e 583 (MH+) .
Intermediário 123 Éster metilico de ácido 2-[2-(4-formil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma suspensão de K2CO3 (356 mg, 2,58 mmol) em dioxano (13 mL) contendo Intermediário 122 (500 mg, 0,86 mmol), ácido 4-formilfenil borónico (193 mg, 1,29 mmol) e Pd(Cl) 2 (PPh3> 2 (18,0 88
mg, 26 mmol) foi aquecida (a 100°C) sob 1 atm de CO durante 24 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura foi dividida entre 50 mL de água e 50 mL de EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com NaOH a 0,5 M (50 mL) , água (50 mL) e solução salina (25 mL) . Esta solução foi seca sobre MgSC>4 e concentrada num óleo castanho que foi sujeito a cromatografia em gel de sílica (150 g) com hexano/EtOAc (85:15) para obter iodeto de partida não reagido (0,32 g, rendimento de 64%) e o composto do titulo (99,1 mg, 168 mmol, rendimento de 20%) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES) m/e 589 (MH+) .
Intermediário 124 Éster metílico de ácido 2-[2-(3-formil-benzoil)-fenilamino]3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Seguindo o procedimento para o Intermediário 123 utilizando ácido 3-formilbenzenoborónico, o composto do título foi isolado (rendimento de 25%) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES+) m/e 589 (MH+) .
Intermediário 125 Éster metílico de ácido 2(S)-(l-metoxicarbonil-2{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico
Uma solução de Intermediário 120 (664 mg, 1,75 mmol) e metilciclohexanona-2-carboxilato (300 mg, 1,92 mmol) em tolueno (50 mL) foi sujeito a refluxo durante 16 h sob N2 numa armadilha de Dean-Stark (banho de óleo à temp de 130°) . 0 tolueno foi então removido por evaporação em rotavapor e substituído com anisole (50 mL) . a esta solução foi adicionado paládio a 10% em carbono (250 mg) e a suspensão resultante foi aquecida a 190° e agitada durante 6 h sob N2. Após arrefecimento à temperatura ambiente o catalisador foi removido por filtração através de uma pilha de Celite (5 g) com uma lavagem com EtOAc (200 mL) . O filtrado foi concentrado num óleo castanho que foi sujeito a 89
cromatografia de "flash" em gel de sílica (100 g) com hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar o composto do título (590 mg, 66%) como um sólido branco: pf 102-103°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 515 (MH+) .
Intermediário 126 Ácido 2- (S) - (l-metoxicarbonil-2-{4-{2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-etilamino)-benzóico
Uma suspensão de K2CO3 (267 mg, 1,9 mmol) em dioxano (50 mL) e água (0,1 mL) contendo Intermediário 122 (375,2 mg, 0,64 mmol) e Pd (Cl) 2 (PPh3) 2 (22,6 mg, 0,032 mmol) numa bomba de Parr de 250 mL de volume foi agitada a 125° sob CO (200 psi) durante 16 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente e em ambiente de CO, a mistura resultante foi diluída com EtOAc (250 mL) e lavada com HC1 a 2,0 M e solução salina (50 mL cada). A solução orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada num óleo castanho que foi sujeito a cromatografia em gel de sílica (50 g) com EtOAc/hexano (1/1 com HOAc a 0,1%) para produzir o composto do título (110 mg, 34%) como um sólido branco: pf 173-174°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 501 (MH+) .
Intermediário 127 , Éster metilico de ácido (2S)-2-(l-metoxicarbonil-2-{4-hidroxifenil}-etilamino)-benzóico
Uma solução de 20,0 g (0,10 mol) de éster metilico de (L)- tirosina e 28,8 g (0,18 mol, 1,8 equiv.) de metilcíclohexanona-2-carboxilato em 300 mL de tolueno é aquecida até ao refluxo
durante 2 h, com remoção de H2O através de uma armadilha de Dean-Strap. A solução amarela resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e o tolueno foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 250 mL de anisole e foi adicionado 5,0 g de Pd/C a 10%. A mistura resultante foi aquecida a 200°C durante 7 h, arrefecida até à temperatura ambiente, foi 90
\ adicionado mais 5,0 g de Pd/C a 10% e a mistura foi reaquecida a 200°C durante mais 7 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma pilha de Celite para remover o Pd. O filtrado foi concentrado sob vácuo a 60°C e o resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 7/3 como eluente para produzir um sólido amarelo claro. Este material foi triturado com éter dietílico/hexano 1/1 e filtrado para produzir 15,75 g (47%) do composto do título como um sólido branco: EM de baixa resolução (ES+) m/e 330 (MH+) .
Intermediário 128 Éster metálico de ácido 2-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-benzil}-3-(3-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-lH-indole-2-carboxílico 0 composto do título (1,45 g) foi preparado a partir de 2,09 g (5,49 mmol) de Intermediário 9, 2,0 g (6,59 mmol) de (2-amino-fenil)-(4-benziloxi-fenil)-metanona (J. Org. Chem., 1991, 56 (11), 3750-3752) e 120 mg (0,27 mmol) de dímero de acetato de ródio (II) de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (gradiente de 2:3- até 1:1) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 678 (MNa+), 656 (MH+) .
Intermediário 129 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(3-benzoloxi-benzoil)-fenilamino propiónico A uma solução agitada de 1,45 g (2,21 mmol) de Intermediário 128 em 22 mL de tolueno foi adicionado 1,1 mL (7,52 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. A solução resultante foi aquecida até ao refluxo durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica 91 Γ\ \ \ utilizando EtOAc/hexano (gradiente de 2:3 a 1:1) como eluente para produzir 1,02 g (rendimento de 70%) do composto do titulo: EM de baixa resolução (ES) m/e 678 (M+Na+), 656 (MH+) .
Intermediário 130 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-benzoil)-fenilamino]-propiónico
Uma solução de 600 mg (0,91 mmol) de Intermediário 129 em 9 mL de EtOAc foi evacuada e passada por argon. Foi adicionado à solução 300 mg (50% em peso) de Paládio em carbono (100%) . A mistura resultante foi evacuada e passada por argon. Após agitação sob 1 atm de hidrogénio durante 16 h a reacção foi filtrada attavés de celite sob uma corrente de azoto. As partes orgânicas foram recolhidas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do titulo que foi utilizado directamente sem purificação posterior: EM de baixa resolução (ES) m/e 588 (MNa+) , 566 (MH+) .
Intermediário 131 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[2-(4-propilsulfamoil-benzoil)-fenilamino]-propiónico O composto do titulo (70 mg) foi preparado a partir de 190 mg (0,77 mmol) de ácido 4-propilsulfamoil-benzenoborónico e 300 mg (0,52 mmol) de Intermediário 122 de acordo com o método do Intermediário 126 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (1:2) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 704 (MNa+) , 682 (MH+) .
Intermediário 132 Éster metilico de ácido 2-[2-(3-amino-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}propiónico 92
/ 0 composto do titulo (640 mg) foi preparado a partir de 400 mg (2,58 mmol) de ácido 3-aminobenzenoborónico e 1,0 g (1,72 mmol) de Intermediário 122 de acordo com o método do Intermediário 126 seguido por purificação através de cromatografia em gel de silica utilizando EtOAc/hexano (2:3) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 598 (MNa+) , 576(MH+).
Intermediário 133 Éster metilico de ácido 2-[2-(3-metanosulfonilamino-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico A uma solução agitada de 150 mg (0,26 mmol) de Intermediário 132 em 3 mL de diclorometano a 0°C foi adicionado 0,06 mL (0,78 mmol) de piridina e 0,02 mL (0,29 mmol) de cloreto de metanossulfonilo. Após aquecimento à temperatura ambiente durante 1,25 h, a reacção foi lavada com NaHC03 Sat. e água, as camadas foram separadas, as partes orgânicas foram secas (Na2SC>4) , e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (1:1) como eluente para produzir 60 mg (rendimento de 35%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 654 (MH+) . ·.»
Intermediário 134 Éster metilico de ácido 2-[2-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico A uma solução agitada de 180 mg (0,31 mmol) de Intermediário 132 em 3 mT, de diclorometano foi adicionado 65 mL (0,47 mmol) de trietilamina. A solução foi arrefecida até 0°C e foi adicionado 0,27 mL (0,34 mmol) de metilcloroformato. Após aquecimento à temperatura ambiente durante a noite o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel 93 Γ\ \
/ de sílica utilizando EtOAc/hexano (2:3) como eluente para produzir 50 mg (rendimento de 25%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 634 (MH+) .
Intermediário 135 Éster metilico de ácido 2-[2-(3-benziloxi-benzoil) -fenilamino] -3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (580 mg) foi preparado a partir de 480 mg (2,06 mmol) de ácido 3-benziloxibenzenoborónico e 0,8 g (1,37 mmol) de Intermediário 122 de acordo com o método do
Intermediário 126 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (gradiente de 3:17‘‘a 1:4) como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 667 (MH+) .
Intermediário 136 Éster metilico de ácido 2-[2-(3-hidroxi-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil} -propiónico
Uma solução de 100 mg (0,15 mmol) de Intermediário 135 em 1,5 mL de EtOAc foi evacuada e passada por argon. Foi adicionado à solução 110 mg (100% em peso) de Paládio em carbono (a 10%). A mistura resultante foi evacuada e passada por argon. Após agitação sob 1 atm de hidrogénio durante 16h, a reacção foi filtrada através de celite sob uma atmosfera de azoto. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (3:7) como eluente para produzir 56 mg (rendimento de 37%) do composto do título: EM de baixa resolução (FAB) m/e 577 (MH+) .
Intermediário 137 Éster metilico de ácido 2-[2-(3-carbonilmetoxi-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil} -propiónico 94 ·-> A uma solução agitada de 100 mg (0,17 mmol) de Intermediário 136 em 2 mL de THF anidro a 0°C foi adicionado 8 mg (0,19 mmol) de uma suspensão de NaH a 60%. Após agitação durante 5 min foi adicionado á mistura 24 mg (0,17 mmol) de 2-bromoacetamida. A solução foi aquecida até á temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc. As camadas foram separadas, as partes orgânicas foram secas (Na2S04), e o solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido amarelo. O sólido foi purificado através de trituração com hexano para produzir 73 mg (rendimento de 66%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 656,2 (MNa+) , 634 (MH+) .
Intermediário 138 Éster metílico de ácido 3-azido-4-oxo-pentanóico A uma solução de 2,23 g (10,67 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromo-4-oxo-pentanóico em 11 mL de DMF a 0°C foi adicionado 690 mg (10,67 mmol) de azida de sódio. Após aquecimento à temperatura ambiente durante 2,5 h, a reacção foi diluída com água e extraída com éter dietílico/hexano (1:1). As camadas foram separadas, as partes orgânicas foram secas (Na2S04) , e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando éter dietílico/hexano (gradiente de 1:4 até 2:3) para produzir 1,07 g (rendimento de 58%) do composto do título: EM de baixa resolução (FAB) m/e 172 (MH+) .
Intermediário 139 Éster metílico de ácido 3-amino-4-oxo-pentanóico
Uma solução de 1,0 g (5,8 mmol) de Intermediário 138 em 25 mL de MeOH foi evacuada e passada por argon. Foi adicionado à solução 290 mg (a 30% em peso) de Paládio em carbono (a 10%) . A mistura resultante foi evacuada e passada por argon. Após agitação sob hidrogénio a 1 atm durante 4 h a reacção foi filtrada através de 95 7 7
/ celite sob uma corrente de azoto. As partes orgânicas foram recolhidas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir 940 mg (rendimento de 90%) do composto do titulo que foi utilizado sem purificação posterior: EM de baixa resolução (ES) m/e 146 (MH+) .
Intermediário 140 Éster metilico de ácido 4-oxo-3- [ (piridina-4-carbonil) -amino] -pentanóico A uma solução de 940 mg (5,18 mmol) de Intermediário 139 em 52 mL de diclorometano a 0°C foi adicionado 2,9 mL (20,72 mmol) de trietilamina. Após agitação durante 5 min, foi adicionado 1,0 g (5,69 mmol) de cloridrato de cloreto de isonicotinoilo e a reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A solução agitada foi diluída com água, as camadas foram separadas, as partes orgânicas foram secas (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (gradiente de 0:1 até 1:19) para produzir 360 mg (rendimento de 28%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 251 (MH+) .
Intermediário 141 Éster metilico de ácido (5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)-acético A uma solução agitada de 250 mg (1,0 mmol) de Intermediário 140 em 7 mL de tolueno anidro foi adicionado 0,28 mL (3,0 mmol) de POCI3 (ampola fresca) e a reacção foi aquecida até ao refluxo durante 16 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente a reacção foi diluída com EtOAc e as partes orgânicas foram lavadas com NaHC03 Sat., secas (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (1:19 com NH4OH a 0,1%) como eluente para produzir 180 mg (rendimento de 78%) do composto do título: 96 \ '· \
EM de baixa resolução (ES) m/e 233 (MH+) .
Intermediário 142 2-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)-etanol 0 composto do título (200 mg) foi preparado a partir de 285 mg (1,23 mmol) de Intermediário 141 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido de purificação através de cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (1:19) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 205 (MH+) .
Intermediário 143 Éster metilico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-propiónico 0 composto do título (210 mg) foi preparado a partir de 0,15 g (0,73 mmol) de Intermediário 142 e 0,27 g (0,73 mmol) de Intermediário 23 de acordo com o método do Intermediário 44 seguido por cromatografia em gel de sílica utilizando
EtOAc/hexano (gradiente de 1:1 até 9:1): EM de baixa resolução (ES) m/e 562 (MH+) .
Intermediário 144
Amida de ácido 4-terc-butoxicarbonil-piperazina-l-carbotiótico 0 composto do título (1,5 g) foi preparado a partir de 3,01 g (16,91 mmol) de tiocarbonildiimidazole e 3,0 g (16,12 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-piperazina de acordo com o método do Intermediário 53 seguido de purificação através de trituração com éter dietílico: EM de baixa resolução (ES) m/e 24 6 (MH+) .
Intermediário 145 Éster metilico de ácido [5-metil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-acético 0 composto do título (1,18 g) foi preparado a partir de 1,2 g (4,89 mmol) de intermediário 144 e 1,02 g (4,89 mmol) de metil- 97
4-bromo-3-oxo-pentanoato de acordo com o método do Intermediário 60 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/diclorometano (1:19) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 356 (MH+) .
Intermediário 146 2-[5-metil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etanol O composto do título (820 mg) foi preparado a partir de 1,0 g (2,81 mmol) de Intermediário 145 de acordo com o método do Intermediário 43 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/diclorometano (1:19) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 328 (MH+) .
Intermediário 147 Éster metílico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi)-fenil)-propiónico O composto do título (4 90 mg) foi preparado a partir de 300 mg (0,92 mmol) de Intermediário 146 e 330 mg (0,87 mmol) de Intermediário 23 de acordo com o método do Intermediário 45 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/diclorometano (1:49) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 707 (MNa+), 685 (MH+).
Intermediário 148 Éster metilico de ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-piperazin-l-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil]-propiónico A uma solução agitada de 650 mg (0,95 mmol) de Intermediário 147 em 10 mL de diclorometano foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. Após agitação durante 1,5 h, a reacção foi lavada com água e NaHC03 Sat. As camadas foram separadas, as partes orgânicas foram secas (MgSOí) e o solvente foi removido 98
f\ sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (1:4) como eluente para produzir 17 6 mg (rendimento de 32%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 607 (MNa+) , 585 (MH+).
Intermediário 149 Éster metílico de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metilsulfonil-piperazin-l-il) -tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico A uma solução agitada de 170 mg (0,29 mmol) de Intermediário 148 em 3 mL de diclorometano a 0°C foi adicionado 0,07 mL (0,87 mmol) de piridina e 0,025 mL (0,32 mmol) de cloreto de metanossulfonilo. 'Após aquecimento à temperatura ambiente, a reacção foi lavada com NaHC03 Sat. e água. As camadas foram separadas, as partes orgânicas foram secas (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (2:1) como eluente para produzir 140 mg (rendimento de 74%) do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 663(MH+) . Intermediário 150 Éster metílico de ácido 2 (S)- (2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-l-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico
Uma suspensão de 350 mg (1,37 mmol, 1,10 equiv) de trifenilfosfina, 395 mg (1,20 mmol) de Intermediário 127 e 290 mg (1,32 mmol) de Intermediário 106 em 10 mL de tolueno seco foi aquecida a 80°C durante 15 min para realizar a dissolução do Intermediário 127 para proporcionar uma solução incolor clara. A esta solução foi adicionado 250 mg (1,26 mmol, 1,05 equiv) de azodicarboxilato de diisopropilo gota a gota durante 5 min. A reacção foi então deixada arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. 0 tolueno foi removido sob vácuo e o resíduo foi então agitado vigorosamente durante 1 h em 10 mL de solução bifásica de éter dietílico/LiOH a 1:1, para realizar a 99
\ι remoção selectiva do Intermediário 127 residual. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H2O, seca (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo. 0 material foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 5/1 como eluente para produzir 400 mg do composto do titulo como um sólido branco: EM de baixa resolução (FAB) m/e 531(MH+) .
Intermediário 151 Éster metilico de ácido 2(S)- (2-{4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-etoxi]-fenil]-1-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico 0 composto do título (118 mg) foi preparado a partir de 100 mg (0,30 mmol) de Intermediário 127 e 69 mg (0,36 mmol) de 2— (4 — clorofeniltio)-etanol de acordo com o método do Intermediário 150 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 5/1 como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 500(M+) .
Intermediário 152 Éster metilico de ácido 2(S)- (2-{4-[2-(5-nitro-2-piridiloxi)-etoxi]-fenil}-1-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico 0 composto do título (109 mg) foi preparado a partir de 139 mg (0,754 mmol) de 2-(5-nitro-2-piridiloxi)etanol e 248 mg (0,754 mmol) Intermediário 127 de acordo com o método do Intermediário 150 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" (2:lHex:EtOAc): EM de baixa resolução m/e 496(MH+).
Intermediário 153 Éster metilico de ácido 2 (S)-(2-{4-[2-(5-cloro-2-piridilsulfanil)-etoxi]-fenil]-1-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico O composto do título (155 mg) foi preparado a partir de 156 mg (0,824 mmol) de 2-(5-cloropirid-2-iltio)etanol e 271 mg (0,824 100 7
mmol) de Intermediário 127 de acordo com o método do intermediário 150 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" (4:lHex:EtOAc): *H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,39 (d, 1H, 2,3), 8,19 (d, 1H) , 7,89 (dd, 1H, J=l,5, 8,0), 7,78(d, 1H, J=2,5), 7,45(dd, 1H, J=2,4, 8,5), 7,14(d, 4H, J=8,5) , 6,86 (d, 2H, 8,5), 6,62 (t, 1H, 7,6), 6,54 (d, 1H, J=8,4), 4,33 (q, 1H, J=6,7), 4,19 (t, 2H, J=6,7), 3,85 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) , 3,52 (t, 2H, J=6,7), 3,12 (ddd, 2H, J=5,4, 7,1, 7,1) .
Intermediário 154 Éster metílico de ácido 2(S)-(2-{4-[2-(N-etil-2-metil-toluidino) -etoxi] -£enil}-l-metoxicarbonil-etilamino) -benzóico 0 composto do titulo (90 mg) foi preparado a partir de 123 mg (0,687 mmol) de 2-(N-etil-m-toluidino)etanol e 226 mg (0,687 mmol) de intermediário 127 de acordo com o método do
Intermediário 150 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" (4:lHex:RtOAc): EM de baixa resolução m/e 4 91 (MH+) .
Intermediário 155 Éster metilico de ácido 2tS) - (2-{4-[2- (4-dimetilamino-fenil) -etoxi]-fenil}-1-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico O composto do titulo (290 mg) foi preparado a partir de 110 mg (0,64 mmol) de álcool 4-(dimetilamino)fenetilo e 200 mg (0,61 mmol de Intermediário 127 de acordo com o método do
Intermediário 150 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando trietil- amina/F.tOAc/hexano (1:4:15) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 499 (MNa+) .
Intermediário 156 Éster metílico de ácido 2 (S) - [l-metoxicarbonil-2-(4-{2-[5-metil- 101 1-piperazin-l-il)-tiazol-4il)-etoxi}-fenil)-etilamino]- benzóico J:o do titulo (360 mg) foi preparado a partir de 187 mg ol) de Intermediário 71 e 240 mg (0,74 mmol) de ário 127 de acordo com o método do Intermediário 150 JJe purificação através de croma toyrafia em gel de silica o MeOH/EtOAc (1:9) como eluente: EM de baixa resolução 533 (MH+) . ário 157 itilico de ácido 2(S)-(2-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico ro do titulo (230 mg) foi preparado a partir de 100 mg ol) de álcool 4-clorof enetilo e 200 mg (0,61 mmol de ário 127 de acordo com o método do Intermediário 150 jie purificação através de cromatografia em gel de silica lo EtOAc/hexano (1:3 com TEA a 1%) como eluente: EM de olução (ES) m/e 490 (MNa~) , 4 68 (MH+) .
Intermedi ário 158 2-(4-tri A uma s (trifluoa adicionac reacção 16 h. A foi inte Após aqu^ sob vácu extraída orgânica as parte sob vácu fluorometoxi-fenil)-etanol olução agitada de 1,0 g (4,54 mmol) de ácido 4-ometoxi)-fenilacético em 15 mL de THE anidro a 0°C foi lo gota a gota 9 mL (9,08 mmol) de BH3THF a 1 M e a foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante mistura foi arrefecida novamente para 0°C e a reacção rrompida com 15 mL de água/ácido acético/THF (1:1:3). :cimento à temperatura ambiente o solvente foi removido o, o resíduo foi diluído com água, e a solução foi com EtOAc. As camadas foram separadas, as partes foram lavadas com NaHCC>3, as camadas foram separadas, orgânicas foram secas (MgSCU) e o solvente foi removido . O resíduo foi purificado através de cromatografia em 102
gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (1:1) como eluente para produzir 540 mg (rendimento de 57%) do composto do título: TLC (EtOAc/hexano (1:1)) : Rf= 0,43.
Intermediário 159 Éster metilico de ácido 2(S)-(l-metoxicarbonil-2-{4-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-fenil)-etilamino)-benzóico
O composto do título (280 mg) foi preparado a partir de 130 mg (0,64 mmol) de Intermediário 158 e 200 mg (0,61 mmol) de Intermediário 127 de acordo com o método do Intermediário 150 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (1:3) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 540 (MNa+) . N
Intermediário 160 Éster metilico de ácido 2-{4-2[benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-benzil}-3-hidroxi-3-fenil-2,3-dihidro-lH-tieno[3,4-b] pirrole-2 carboxílico 0 composto do título (100 mg) foi preparado a partir de 198 mg (0,52 mmol) de Intermediário 9 e 160 mg (0,79 mmol) de 2-amino-3-benzoiltiofeno (Hromatka, O. et al. Monatsh. Chem. 1973, 104(6), 1513-19) de acordo com o método do Intermediário 3 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc a 20-40% em hexanos: EM de baixa resolução (Cl) m/e 556 (MH+) .
Intermediário 161 Éster metilico de ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-(4-bifenilcarbonil)-fenilamino)-propiónico O composto do título (830 mg) foi preparado a partir de 1,83 mg (5,7 mmol) de éster metilico de 2-(4-fenilbenzoil)ciclohexanona (Child, R.G. et al. J. Pharm. Sei. 1977, 66(4), 466-76) de acordo com o método do Intermediário 23 seguido de purificação 103
através de cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc/hexano a 1/9: EM de baixa resolução (Cl) m/e 452 (MHT) .
Intermediário 162 Éster metílico de ácido 3-(4-2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2-(4-bifenilcarbonll)-fenilamino)-propiónico A uma solução de DMF (5 mL) de Intermediário 161 (9,78 g, 1,73 mmol) foi adicionado 57 mg de NaH a 80% seguido por 0,47 g (1,73 mmol) de Intermediário 6 em 5 mL de DMF. A mistura foi agitada durante 18 h a 80°C, interrompida com água (5 mL) , concentrada até á secura e extraída de 30 mL de água com EtOAc (3 x 30 mL) .
As partes orgânicas foram secas (MgS04) , concentradas e purificadas através de cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc/hexanos a 1/1 para produzir 0,90 g do composto do titulo: EM de baixa resolução (Cl) m/e 626 (MH+) .
Intermediário 163 Éster metílico de ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-(4-metoxibenzoil)-fenilamino)-propiónico O composto do título (2,31 g) foi preparado a partir de 4,64 (20 mmol) de 2-(4-metoxibenzoil)-ciclohexanona (Howard, A.S. et al. Tetrahedron Lett. Λ979, (15), 1339-40) e 6,43 g (20 mmol) de » cloridrato de éster metílico de O-benzil-L-tirosina como um sólido amarelo como descrito para o Intermediário 161: EM de baixa resolução (Cl) m/e 406 (MH+) .
Intermediário 164 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2-(4-metoxibenzoil)-fenilamino)-propiónico O composto do título (0,34 g) foi preparado a partir de Intermediário 163 (0,5 g, 1,23 mmol) e de Intermediário 6 (0,33 g, 1,23 mmol) como descrito acima para para o Intermediário 162: EM de baixa resolução (Cl) m/e 581 (MH+) . 104
Intermediário 165 Éster metílico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2-(4-metilbenzoil)-fenilamino)-propiónico O composto do título (810 mg) foi preparado a partir de 0,6 g (1,58 mmol) de intermediário 9 e 1,0 g (4,73 mmol) de 2-amino-4'-metilbenzofenona (Frye, S.V. et al. J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750-52) de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc a 30-50% em hexanos: EM de baixa resolução (ESP+) m/e 586 (M + Na+) .
Intermediário 166 Éster metilico de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2-(2-metilbenzoil)-fenilamino)-propiónico 0 composto do título (800 mg) foi preparado a partir de 628 mg (1,65 mmol) de Intermediário 9 e 523 mg (2,48 mmol) de 2-amino-2'-metilbenzofenona (Frye, S.V. et al. J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750-52) de acordo com o método do Intermediário 3 seguido por purificação através de cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc a 20-40% em hexanos: EM de baixa resolução (Cl) m/e 564 (MH+) .
EXEMPLOS
Exemplo 1
Sal de diciclohexilamina de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2(S)-(1-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)-propiónico
Uma mistura agitada de 5,42 g (20 mmol) de O-benzil-L-tirosina, 4,4 mL (22 mmol) de diciclohexilamina 3 3,24 g (20 mmol) de 1-benzoilacetona em 100 mL de MeOH foi sujeita a refluxo durante 24 h. Foi então adicionado lentamente à solução 500 mL de etanol absoluto e o MeOH foi removido do frasco de reacção por 105
··> destilação à mesma taxa. A solução foi então arrefecida a 0°C, agitada durante 30 min e depois filtrada. 0 sólido branco foi lavado três vezes com 15 mL de etanol absoluto frio (-20°C) depois seco para produzir 7,60 g do composto do titulo: EM de baixa resolução (FAB+) m/e 597 (MH+), 182 (DCAH+) ; Anal. (Ο3θΗ40Ν2Ο4) Calculado C, 76, 47; H, 8,10; N, 4,69 Encontrado C, 76,44; H, 8,16; N 4,63.
Exemplo 2 Éster metílico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2(S)-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)-propiónico A uma suspensão agitada de 2,98 g (5 mmol) do Exemplo 1 e 1,50 g (10,8 mmol) de carbonato de potássio anidro em 30 mL de dimetilformamida anidra foi adicionado 0,37 mL (6 mmol) de iodeto de metilo numa porção. A mistura foi agitada durante 1 h, depois foi adicionada uma quantidade adicional de 0,5 mL (8 mmol) de iodeto de metilo. A suspensão foi agitada durante mais 20 min e depois foi diluída com 100 mL de éter. Foi adicionado 100 mL de solução salina e as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída seis vezes com 200 mL de solução salina, a fase orgânica foi então seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" (SÍO2, eluente: hexano/EtOAc (5:1) depois hexano/EtOAc (1:1)) para produzir 1,4 g do composto do título: EM de baixa resolução (ESP+) m/e 430 (MH+) ; Anal. (C27H27NO4) Cale. C, 75,50; H, 6,33; N, 3,26 Encontrado C, 75,41; H, 6,35; N, 3,28.
Exemplo 3
Sal de diciclohexilamina de ácido 2(S)-(2-benzoil-ciclohex-l-enilamino)-3-(4-benziloxi-fenil)-propiónico
Uma mistura agitada de 1,35 g (5 mmol) de o-benzil-L-tirosina, 1,0 mL (5 mmol) dicilohexilamina e 1,01 g (5 mmol) de 2- 106
f.
benzoilciclohexanona (Denny, William A.; Cain, Bruce F.; J. Med. Chem. (1978), 21 (5), 430-7) em 25 mL de MeOH foi sujeita a refluxo durante 24 h. A solução foi então arrefecida a 20°C e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo através de cromatografia de "flash" utilizando hexano/EtOAc (1:1) depois EtOAc (puro), finalmente CHCl3/MeOH (10:1) como eluentes resultou em 1,4 g do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) Ô 12, 00 (d, 1H, J=8,4) 7,3 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J=8,5) , 6,85 (d, 2H, J=8,5), 5,01 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H, J=8, - 5, 13,7), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 3H) 1,93 (m, , 3H), 1,66 (m, 3H), 1,53 (d, 2H, J=12 ,3), 1,30 (m, 2H), 1,20 (m, 12H), 1,03 m (2H); EM de baixa resolução (ESP+) m/e 456 (MH+).
Exemplo 4 Ácido 2-(2-benzoilfenilamino)-3-(4-benziloxifenil)propanóico A uma solução de 185 mg (0,62 mmol) de Intermediário 2 em 8 mL (1:1; dioxano:água) foi adicionado 500 mg (11,9 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio. A suspensão resultante foi agitada a 50°C durante lhe depois foi arrefecida à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de ácido fosfórico a 1 M até ser alcançado o pH de 5,5 ao qual a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSOí), filtrados e concentrados e sujeitos a cromatograf ia em gel de sílica utilizando CH2Cl2/MeOH (9:1) para produzir 133 mg do composto do título. 1H RMN (CDC13) δ 8,87 (bs, 1H) 7, 60-7,58 (d, 2H, J=6) 7,94-7,32 m (10H), 7,23-7,21 (d, 2H, J=3, 9), 6, 90-6,88 (m, 2H) 6, 67-6,56 (m, 2H) , 4,98 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 2H) ; Em de baixa resolução (FAB+) m/e (MH+) 452,1.
Exemplo 5 Éster metílico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2-(2-benziloxi- 107 fenilamino)-propiónico
Foi adicionado 3 mg (0,0067 mmol) de dímero de acetato de ródio(II) a uma solução agitada de 150 mg (0,50 mmol) de Intermediário 1 (Kawamatsu, Y. et al. Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) e 113 mg (0,50 mmol) de éster benzilico de ácido 2-amino-benzóico em 5 mL de tolueno a 80°C. A mistura foi agitada a 80°C durante 5 min, depois arrefecida à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" utilizando hexano/EtOAc (5:1) como eluente para produzir 130 mg do composto do título. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,19 (d, 1H, J=7,3), 7,95 (dd, 1H, J=1,4, 7,9), 7,35 (m, 11H) , 7,12 (d, 2H, J=8,5), 6,87 (d, 2H, J=8,5) , 6,60 (t, 1H, J-7,5), 6,53 (d, 1H, J=8,6), 5,30 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H), 4,32 (q, 1H, J=6,4), 3,65 (s, 3H) , 3,14 (dd, 1H, J=6,0, 13,6), 3,08 (dd, 1H, J=7,2, 13,7); EM de baixa resolução (ESP+) m/e 496 (MH+).
Exemplo 6 Éster metilico de ácido 3- (4-benziloxi-fenil)-2-(fenilcarbamoil-fenilamino)-propiónico 0 composto do título foi preparado a partir de 150 mg (0,50 mmol) de Intermediário 1 (Kawamatsu,- Y. et al. Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) e 110 mg (0,51 mmol) de 2-amino-benzanilida de acordo com o método do Exemplo 5: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=7,9), 7,54 (d, 2H, J-8,0), 7,47 (d, 1H, J=7,9) , 7,35 (m, 8H) , 7,13 (m, 3H) , 6,85 (d, 2H, J=8,6), 6,68 (t, 1H, J=7,5), 6,61 (d, 1H, J=8,4), 4,96 (s, 2H), 4,30 (q, 1H, 3=1,2), 3,64 (s, 3H) , 3,10 (m, 2H) ; EM de baixa resolução (ESP+) m/e 481 (MH+).
Exemplo 7 Éster metilico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2-[2-(piperidina-1-carbonil)-fenilamino]-propiónico 108
0 composto do titulo (90 mg) foi preparado a partir de 150 mg (0,50 mmol) de Intermediário 1 (Kawamatsu, Y. et al. Arzneim.-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) e 103 mg (0,50 mmol) de 2-amino- fenil)-piperidina-l-il-metanona (Ahern, T.P., et al. Can. J. Chem. 1976, 54(2), 290-6.) de acordo com o método do Exemplo 5 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em gel de silica utilizando hexano/EtOAc (1:1) como eluente: 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,40 (m, 5H) , 7,21 (t, 1H, J=8,2), 7,15 (m, 3H) , 6,93 (d, 2H, J=8,7), 6,73 (t, 1H, J=7,4), 6,59 (d, 1H, J=8,2), 5,21 (d(largo) , 1H, J=8,3), 5,06 (s, 2H) , 4,30 (dd, 1H, J=7,9, 8,8), 3,69 (s, 3H) , 3, 45 (m, 4H) , 3,10 (m, 2H) , 1,55 (m, 6H); EM de baixa resolução (ESP+) m/e 473 (MH+).
Exemplo 8 Ácido 2- (3-benzoil-tiofen-2-il-amino)-3-(4-benziloxi-fenil)- propiónico
Uma solução de 100 mg (1,78 mmol) de hidróxido de potássio em 1 mL de água foi adicionado a uma solução agitada de 120 mg (0,25 mmol) de Intermediário 3 em 10 mL de MeOH. A mistura foi agitada durante 2 h a 20°C e depois ajustada a pH=2 com ácido clorídrico aquoso a 5%. Foi adicionado 50 mL de água à mistura e depois foi extraída com 20 mL de cloreto de metileno três vezes. As fases 1 orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, depois concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em gel de sílica utilizando as misturas de solventes de EtOAc (puro) e depois EtOAc/EtOH (1:1) como eluentes para proporcionar 27 mg do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,68 (d, 1H, J=6,9), 7,45 (m, 10H), 7,14 (d, 2H, J=8,0), 6,86 (d, 2H, J-8,0), 6,80 (d, 1H, J=5,6), 6,27 (d, 1H, J-5,5), 5,03 (s, 2H) , 3,80 (m, 1H), 3,23 (d, br, 1H, J=9,0), 3,06 (d, 1H, J=9,5); EM de baixa resolução (ESP+) m/e 458 (MH+). 109 Γ~\ Γ~—
Exemplo 9 Ácido 2- (2-benzoil-tiofen-3-il-amino) -3- (4-benziloxi-fenil) - propiónico
Uma solução de 300 mg (5,35 mmol) de hidróxido de potássio em 2 mL de água foi adicionado a uma solução agitada de 280 mg (0,59 mmol) de Intermediário 4 em 10 mL de MeOH. A mistura foi agitada durante 2 h a 20°C e depois foram adicionados 50 mL de água, 50 mL de solução salina e 3 mL de ácido acético. A emulsão resultante foi extraída três vezes com 20 mL de cloreto de metileno. As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, depois concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em gel de sílica utilizando CH2CI2 (puro), EtOAc/EtOH (9:1) e finalmente EtOH(puro) como eluentes para proporcionar 90 mg do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,95 (d, 1H, J=7,7) , 7,62 (m, 3H) , 7,45 (m, 3H) , 7,30 (m, 5H) , 7,09 (d, 2H, J=8,4), 6,80 (d, 2H, J=8,2), 6,60 (d, 1H, J=5,5), 4,96 (s, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,13 (d, br, 1H, J=ll,8), 2,90 (dd, 1H, J=l,6, 3,4); EM de baixa resolução (ESP+) m/e 458 (MH+).
Exemplo 10 Éster metílico de ácido 3-(4-benziloxi-fenil)-2(S)-[(4-oxo-4H-cromeno-3-carbonil)-amino]-propiónico
Uma solução em agitação de 360 mg (2 mmol) de ácido cromeno-3-carboxílico em 25 mL de CH2CI2 a 0°C foram adicionadas várias gotas de DMF seguidas por 1 mL de solução de cloreto de oxalilo a 2 M em CH2C12. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e foram adicionados 643 mg (2 mmol) de cloridrato de éster metílico de O-benzil-L-tirosina e 0,2 g (2,0 mmol) de trietilamina em 15 mL de CH2CI2 e a agitação prosseguiu durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado por LCC em S1O2 (hexanorEtOAc 13:7) proporcionando 83 mg do composto do título como um sólido 110
branco: EM de baixa resolução (ES+ (M+H), 458; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; CH3CN a 50-90% em água com tampão TFA a 0,1%; 15 minutos; 2 mL/min): tr= 10,44 min.
Exemplo 11 Ácido 2- (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [2- (metil-piriclin-2-il- amino)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução agitada de 300 mg (0,57 mmol) de Intermediário 21 300 mg (5,2 mmol) de hidróxido de potássio em 10 mL de etanol foi sujeita a refluxo durante 30 min. A solução amarela foi arrefecida a 20°C, foi adicionado à solução 0,3 mL (5,2 mmol) de ácido acético, depois foram adicionados 30 mL gota a gota. A mistura foi agitada a 20°,C durante 30 min, o sólido foi filtrado e lavado três vezes com 20 mL de água para produzir 180 mg do composto do titulo: EM de baixa resolução (ESP+) m/e 496 (MH+); Anal. (C30H29N3O4.1/2H20) Calcul. C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33 Encontrado C, 71,97; H, 5,98; N 8,33.
Exemplo 12 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[2- (metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução de 1,85 g (3,63 mmol) de Intermediário 26 em 30 mL de THF, 10 mL de água, e 10 mL de MeOH a 0°C foi tratada com 5,45 mL (5,45 mmol, 1,5 equiv) de LiOH a 1 M, gota a gota. Após aquecimento a 25°C e agitação durante 2 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (<25°C). A camada aquosa residual foi tratada com EtOAc, acidificada até pH 1 com HC1 a 1 N, e extraída com EtOAc. As partes orgânicas combinadas foram concentradas in -vácuo e trituradas com EtOAc. A filtração produziu 1,24 g do composto do título como um sólido amarelo. Foi obtido 0,50 g adicional (97% de rendimento total) de produto após concentração do filtrado, trituração com EtOAc, e filtração: EM de baixa resolução (Cl) m/e 518 (MNa+), 496 (MH+); 111
Anal. (C30H29N3O4 · Ο * 8H2O) , C, 70, 65; Η, 6,05; N, 8,24 Encontrado C, 70,74; H, 6,25; N, 7,92.
Exemplo 13 Éster etílico de ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(me til - piridin-2-il-asu.no)-etoxi.]-fanil}-propiónico
Uma solução agitada de 100 mg (0,19 mmol) de Intermediário 21 e 100 mg (0,65 mmol) de 1, 8-diazabicilo [5.4.0] undec-7-eno em 5 mL de tolueno foi sujeito a refluxo durante 12 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc (4:1) para produzir 70 mg do composto do título: EM de baixa resolução (ESP+) m/e 524 (MH+); TLC(hexano/EtOAc (4:1)): Rf=0,30).
Exemplo 14
Sal de diciclohexilamina de ácido 2-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)-3{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma suspensão agitada de 105 mg (0,33 mmol) de Intermediário 22, 58,5 mg (0,36 mmol) de 1-benzoilacetona, 0,066 mL (0,33 mmol) de diciclohexilamina foi sujeita a refluxo durante 24 h em 7 mL de MeOH. Foi adicionado à solução 120 mL de etanol anidro, depois a mistura MeOH-etanol foi removida do frasco por destilação à pressão atmosférica. Quando o restante volume de reacção era cerca de 5 mL, a mistura foi concentrada utilizando pressão reduzida. Foi adicionado 3 mL de éter anidro ao resíduo a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a -5-0°C durante 30 min. O sólido foi filtrado, e lavado três vezes com 5 mL de éter frio (-50°C) para produzir 105 mg do composto do título: EM de baixa resolução (ESP+) m/e 460 (MH-DCA+), 182-(DCAH+); Anal. (C39H52N4O4) Calcul. C, 73, 09; H, 8,18; N, 8,74 Encontrado C, 73,03; H, 8,13; N 8,72. 112 os enantiómeros do sal de diciclohexilamina de ácido 2-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)—3{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico foram separados através de cromatografia quiral, (método: SFC, Coluna: Semi-Prep Chiralpak AD (25x2 cm), fase móvel: C02/Metanol (F.t2NH a 0,1%) (75:25) , fluxo: 5,0 mL/min, pressão: 3000 psi, volume de inj: 50 mL, temp: 40°C, detector de comprimento de onda: 350 nM. Quantidade injectada: 15 mg) para obter 4,7 mg de sal de dietilamina de ácido (S)-2-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)-3{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico (RT: 61,5 min.) e 5,5 mg de sal de dietilamina de ácido (R)-2-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenilamino)-3{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico (RT:69,8 min.): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 11,76 (d, 1H, J= σ\ 00 II 9,46 (s(largo), 2H), 8,11 (d, 1H, , J-4,2) 7,77 (d, 2H, J= =7,8) 7 ,40 (m, 2H) , 7,37 (d, . 2H, J=7,5), 7,09 (d, 2H, J=8, ,3) , 6, 75 (d, 2H, J=8,2), 6,50 (m, 2H) , 5 , 52(s, 1H), 4,24 (m, 1H) , - 4, 08 (t, 2H, J=5 ,3), 3, 92(t, 2H, J-5,4) , 3,21 (m, 1H), 3,10 (s, 3H) , 2 ,96 (m, 5H) , 1,61 (s, 3H), 1 ,33 (m, 6H) .
Exemplo 15 Ácido 3-(4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil>-2- (2-benzoil-fenilamino)-propiónico O composto do titulo (24 mg foi preparado a partir de 0,11 g (0,2 mmol) de Intermediário 10 e 0,11 g (2,1 mmol) de hidróxido de potássio de acordo com o método do Exemplo 11 seguido de purificação através de HPLC de fase reversa utilizando acetonitrilo/água ( gradiente de 15% a 80% durante 0,5 h) como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 536 (MH+) ; EM de elevada resolução (FAB) 536,283 (MH+), C32H29N3O5 requer 536,2185; HPLC de fase reversa tr=21,2 min, até = 1,77 min.
Exemplo 16 113 Ácido 3-{4- [2-benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- (2-benzoil-fenilamino)-propiónico 0 composto do título (209 mg) foi preparado a partir de 0,234 g (0,43 mmol) de intermediário 10 de acordo com o método do Exemplo 12 seguido por purificação através de trituração com Et20/hexanos: EM de baixa resolução (Cl) m/e 558 (MNa+) , 536 (MH+); Anal. (C32H29N3O5· 1,1H20) Calcul. C, 69,20; H, 5,66; N, 7,57 Encontrado C, 69,45; H, 5,82; N, 7,18; TLC (EtOAc/MeOH/MeOH)): Rf=0,23.
Exemplo 17
Sal de diciclohexilamina de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il- metil-amino)-etoxi]-fenil}-2(S)-(l-metil-3-oxo-3-fenil-propenil-amino)-propiónico 0 composto do título foi preparado a partir de 0,35 g (1,0 mmol) de Intermediário 8, 0,22 mL (1,1 mmol) de diciclohexilamina e 0,18 g (1,11 mmol) de 1-benzoilacetona de acordo com o método do Exemplo 14: 1H RMN (DMS0-d6, 300 MHz) δ 11,47 (d, 1H, J=8,9) 7,84 (m, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 7,31 (d, 1H, J=7,5), 7,18 (m, 3H) , 7,03 (t, 1H, J=7,5) , 6,86 (d, 2H, J=8,3), 5,60 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H, J=4,9) , 4,07 (m, 1H) , 3,91 (t, 2H, J=4,8), 3,26 (s, 3H) , 3,14 (dd, 1H, J= 4,3, 14,2), 3,01 (m, 2H) , 2,81 (dd, 1H, J=8,8,·· 13,7), 1,99 (s, 3H), 1,80-1,05 (m, 20H); EM de baixa resolução (FAB+) m/e 500 (MH-DCA+), 182 (DCAH+).
Exemplo 18
Sal de diciclohexilamina de ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il- metil-amino)-etoxi]-fenil}-2(S)-[3-(3-iodo-£enil)-l-metil-3-οχο-propenilamino]-propiónico 0 composto do título (370 mg) foi preparado a partir de 0,35 g (1,0 mmol) de Intermediário 8, 0,22 mL (1,1 mmol) de
diciclohexilamina e 0,29 g (1,0 mmol) de 1-(3-iodo-fenil)-butano-1,3-diona de acordo com o método do Exemplo 14: 1H RMN 114
(DMSO· -d6, 300 MHz) δ 11, 48 (d, 1H, J= =8,9) 7,84 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J =7,8) , 7 ,20 (m, 4H) , 7 ,03 ( t, 1H, J= 7,5) , 6,86 (m, 3H, J), 5,59 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J=5, D, 4,08 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J=5,4 >, 3, 27 (s, 3H) , 3, 15 (dd, 1H, J=3,8 , 13, r 4), 3,02 (m, 2H) , 2,82 (dd, 1H, J=8,8, 13, 7), 2,00 (s, 3H) , 1,80 -1,10 (m, 20H) ; EM de baixa resolução (FAB+) m/e 626 (MH-DCA+), 182 (DCAHI).
Exemplo 19 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- (2-benzoil-4-metil-fenilamino)-propiónico
0 composto do título (5 mg) foi preparado a partir de 0,10 g (0,2 mmol) de Intermediário 11 de acordo com o método do Exemplo 11 seguido por purificação através de H4PLC de fase reversa utilizando acetonitrilo/água (gradiente de 15% a 80% durante 0,5 h) como eluente: EM de baixa resolução (FAB) m/e 550 (MH+) ; EM de alta resolução (FAB) m/e 550, 2349 (MH+) , C33H31N3O5 requer 550,2342.
Exemplo 20 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil>-2- (2- benzoil-4-cloro-fenilamino)-propiónico A reacção foi realizada atrás de um escudo de protecçâo de impacto. A uma solução agitada de 0,20 g (0,5 mmol) de Intermediário 9 e 0,15 g (0,6 mmol) de 2-amino-5- clorobenzofenona em 10 mL de tolueno a 80°C foi adicionado 2,4 mg (5,3 mmol) de dímero de acetato de ródio (II). O azoto libertou-se imediatamente da reacção. A solução foi aquecida durante 2 h e depois arrefecida à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/hexano (gradiente de 3:7 a 6:4) como gradiente. O resíduo purificado foi então recolhido em 10 mL de etanol e foi adicionado 0,10 g (2,0 mmol) de hidróxido de potássio. A mistura resultante foi 115 Γ\ » \ / aquecida a 80°C durante 2 h. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com 20 mL de água. Foi então adicionado ácido acético glacial gota a gota até um pH de 5-6. Foi recolhido um precipitado amarelo e lavado com água e depois lavado com hexano. O sólido foi seco sob vácuo a 40°C durante 0,5 h de depois purificado através de cromatogrsfia em gel de sílica utilizando MeOH/cloreto de metileno (1:9) como eluente. Foi recolhido um sólido que foi então recristalizado em cloreto de metileno (contendo MeOH a 1%) para produzir 29,7 mg do composto do título: EM de baixa resolução (FAB) m/e 570 (MH+);
Anal. Calcul. para C32H28N3O5CI, C, 67,43%, H, 4,95%, N, 7,37%. Encontrado C, 67,36%, H, 4,95%, N, 7,35%.
Exemplo 21 Ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2- (2-benzoil-fenilamino) -propiónico A uma solução em agitação de 130 mg (0,23 mmol) de Intermediário 34 em 3 mL de dioxano e 3 mL de H20 foi adicionado 10 mg (0,23 mmol, 1,0 equiv.) de hidróxido de lítio. A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e depois acidificada para pH 2. A mistura de reacção foi vertida em 50 mL de EtOAc e lavada com solução salina (1 X 10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e os solventes foram removidos in vacuo. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH/HOAc 9/1/0,1 como eluente produziu 127 mg do composto do título: EM de baixa resolução (ESP) m/e 548,0 (MH+). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 10-90% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=13,46 min (t0=3 min).
Exemplo 22 Ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il)-pirrolidin-2R-il-metoxi)-fenil]- 2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico 116 Γ-, Ο composto do título (150 mg) foi preparado a partir de 0,17 g (0,30 mmol) de Intermediário 31 de acordo com o método do
Exemplo 12: EM de baixa resolução (ES) m/e 562 (M+); TLC (EtOAc/MeOH (9:1)): Rf= 0,34.
Exemplo 23 Ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il)-pirrolidin-2S-il-metoxi)-fenil]-2- (2-benzoil-fenilamino)-propiónico 0 composto do título (2,14 g) foi preparado a partir de 2,26 g (3,93 mmol) de Intermediário 30 de acordo com o método do
Exemplo 12 seguido por purificação através de trituração com hexanos/Et20: EM de baixa resolução (ES) m/e 562 (M+) ; Anal. C34H3i'N3C>5*0,9H2O) calcul. C, 70, 67; H, 5,72; N, 7,27 Encontrado C, 70,65; H, 6,01; N, 7,28.
Exemplo 24 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2- ciclohexanocarbonil-fenilamino)-propiónico O composto do título (44 mg) foi preparado a partir de 61 mg (0,11 mmol) de Intermediário 12 de acordo com o método do
Exemplo 21 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 9/1 como eluente: EM de baixa resolução (API) m/e 542,3 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 10-90% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=14,51 min (10= 3 min) .
Exemplo 25 Ácido 3-(4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-benzoil-tiofen-3-ilamino)-propiónico. O composto do título (44 mg) foi preparado a partir de 113 mg (0,20 mmol) de Intermediário 13 de acordo com o método do
Exemplo 21 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 19/1 como 117 eluente: EM de baixa resolução (API) m/e 542,2 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 10-90% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=12,60 min (t0= 3 min).
Exemplo 26
Trifluocoacetato de ácido 3-{4- [2- (benzoxarol-2-il~metil oiiu.no) -etoxi]-fenil}-2-benzil-propiónico. A uma solução em agitação de 90,8 mg (0,2042 mmol) de Intermediário 15 em 2,0 mL de uma mistura de 2:1 de THF:H20 à temperatura ambiente foi adicionado 9,8 mg (0,4085 mmol, 2,0 equiv) de LiOH. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 19 h, depois extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com HC1 a 1,0 N com EtOAc. As. camadas orgânicas foram secas (MgS04) , e os solventes foram removidos in vacuo. A purificação através de HPLC de fase reversa preparatória utilizando CH3CN a 15-80%/H2O com tampão TFA a 1% como eluente produziu 87,3 mg do composto do título como um sólido branco amorfo: EM de baixa resolução (ES) m/e 429 (M-H) ; EM de alta resolução (FAB) m/e para 026Η27Ν204: calcul. 431,1938; encontrado 431, 1965 (MH+) .
Exemplo 27
Trifluoroacetato de ácido 3-{4-[2-.(benzoxazol-2-il-metil-amino) -etoxi]-fenil}-2-(2-bromo-benzil)-propiónico. 0 composto do título (31 mg) foi preparado a partir de 51,9 mg (0,0991 mmol) de Intermediário 16 de acordo com o método do Exemplo 26 seguido por purificação através de HPLC de fase reversa preparatória utilizando CH3CN a 15-80%/H2O com tampão TFA a 1% como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 507 (M-H); EM de alta resolução (FAB) m/e para C26H26BrN204: calcul. 509,1075; encontrado 509,1085 (MH+).
Exemplo 28 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2(S)- 118
[(4-oxo-4H-cromene-3-carbonil)-amino]-propiónico. A uma suspensão em agitação de 120 mg de NaH a 60% em 10 mL de DMF a 0°C foi adicionado 990 mg (3,0 mmol) de éster metilico de N-carbobenzoxi-L-tirosina em 10 mL de DMF. A mistura resultante foi agitada até se tornar límpida. Foi então adicionado 810 mg (3,0 mmol) de N-2-[(N-metilaminoetil-l-metilsulfonato)-1,3-benzoxazole em 10 mL de DMF e misturado durante a noite à temperatura ambiente. o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com HC1 a IN, NaHCC>3 aq. sat e água. O EtOAc foi evaporado proporcionando 300 mg de óleo amarelo (EM (ES+) (M+H=504)) . O óleo foi redissolvido em EtOAc, foi adicionado 50 mg de Pd/C a 10% e a mistura de reacção foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante a noite. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado proporcionando 190 mg de éster amínico como um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação posterior. Foram adicionadas várias gotas de DMF a uma solução em agitação de 90 mg (0,5 mmol) de ácido cromone-3-carboxílico em 15 mL de CH2CI2 a 0°C seguido por 0,25 mL de solução de cloreto de oxalilo a 2 M em CH2C12. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e foi adicionado 190 mg (0,5 mmol) do éster amínico preparado anteriormente e 50 mg (0,5 mmol) de trietilamina em 15 mL de CH2CI2 e a agitação prosseguiu durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido numa mistura de THF e água e foi adicionado 0,5 mL de NaOH a 1 N e a mistura foi agitada durante 3 h. Foi adicionado 30 mg (0,5 mmol) de ácido acético e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC Prep. de RP produzindo 11 mg do composto do titulo: EM de baixa resolução (ESI) (M1II1), 528; RP- HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; CH3CN a 50-90% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 15 minutos; 2 mL/min): tr= 3,20 min.
Exemplo 29 119
Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilaxnino) -3-{4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução de 0,21 g (0,37 mmol) de Intermediário 35 em 20 mL de THF:água a 6:4 foi tratada com 13 mg (0,56 mmol, 1,5 equiv) de LiOH. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 h, TLC (SIO2, 7:3 hexano:ELOAc) indicou uma quantidade significativa de material de partida a Rf=0,51 e um novo componente principal na origem. A solução foi tratada com mais 6 mg de LiOH e agitada durante mais 2 h, altura em que a TLC não indicou a presença de material de partida residual. A solução foi neutralizada através da adição de 1 mL de HC1 aquoso a 1 N e foi sujeita a evaporação em rotação para remover o THF. Resultou uma mistura amarela que foi extraída com CHCI3 (3x20 mL) . os extractos combinados foram lavados com água (3x50 mL), secos sobre MgS04 anidro, e concentrados in vacuo para produzir 0,20 g (99%) do composto do título como uma espuma amarela: pf 85-90°C; 1H-RMN (DMS0-d6, 200 MHz) δ 8,66 (d, 1H, J=7,8), 7,91 (m, 2H) , 7,64-7,33 (m, 10H) , 7,13 (d, 2H, J=8,3), 6,82 (m, 3H), 6,62 (t, 1H, J=7,5), 4,54 (m, 1H) , 4,15 (t, 2H, J=6,5) , 3,10 (m, 2H) , 2,90 (t, 2H, J=6,5), 2,34 (s, 3H) ; EM de baixa resolução (ES) m/e 547 (MH+) ; Anal. (C34H3oN205_0,3H20) Calcul. C, 73,98; H, 5,59; N, 5,07 Encontrado C, 73,91; H, 5,62; N, 5,00; TLC (CH2Cl2/MeOH(95:5)): Rf=0,49.
Exemplo 30 Ácido 2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-elorofenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propiónico O composto do título (154 mg) foi preparado a partir de 200 mg (0,34 mmol) de Intermediário 36 de acordo com o método do Exemplo 12 seguido de purificação através de trituração com acetonitrilo/clorofórmio 1/1: EM de baixa resolução (FAB) m/e 572 (MH++ 2), 571 (MH++ 1), 570 (MH+), 569 (M+); Anal. (C32H25C1N204S) Calcul. C, 67,54; H, 4,43; N, 4,92, Encontrado C, 67,36; H, 4,51; N, 4,9Ò. 120
Ácido 3-[4-(2-benzoimidazol-l-il-etoxi)-fenil]-2-(2-benzoil- fenilamino)-propiónico 0 composto do título (58 mg) foi preparado a partir de 90 mg (0,17 mmol) de Intermediário 40 de acordo com o método do Exemplo 12 seguido de purificação através de trituração com EtOAc e purificação de MPLC de fase reversa utilizando coluna O 18 e acetonitrilo/H20 a 3/2 como eluente: EM de baixa resolução (Cl) m/e 506 (MH+), 460, 281, 145; EM de alta resolução (C31H27N3O4) Cale. 506,2080, Encontrado 506,2091.
Exemplo 32 <- Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-metoxi)-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico A uma solução em agitação de 190 mg (0,32 mmol) de Intermediário 44 em 7 mL de THF/MeOH/H20 (6:0,1:1) à temperatura ambiente foi adicionado 0,50 mL (0,50 mmol, 1,6 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em água. A solução resultante foi agitada durante 18 h h temperatura ambiente, depois foi vertida em 50 mL de EtOAc e extraída com HCl a 1 N (2 x 50 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , e os solventes foram removidos sob vácuo-A purificação do sólido amarelo através de trituração em EtOAc/éter dietílico a 1:1 seguida por filtração sob vácuo e secagem sob vácuo produziu 96 mg do composto do título como um sólido amarelo amorfo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 578 (MH+), 577 (M+) ; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; CH3CN a 30-80% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 30 minutos; 1 mL/min): t=25,59 min.
Exemplo 33 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-fluoro)-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (205 mg) foi preparado a partir de 280 mg 121 V /
(0,48 mmol) de Intermediário 47 e 0,73 mL (0,73 iranol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H2O de acordo com o método do Exemplo 32: EM de baixa resolução (FAB) m/e 566 (MH+) , 565 (M+) ; Anal. (C34H29FN2O5) Calcul. C, 72,33; H, 5,18; N, 4,96, Encontrado C, 72,24; H, 5,23; N, 4,89.
Exemplo 34 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(5-metil-tien-2-il)-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do titulo (297 mg) foi preparado a partir de 440 mg (0,76 mmol) de Intermediário 111 e 1,10 mL (1,10 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20 de acordo com o método do Exemplo 32: EM de baixa resolução (FAB) m/e 568 (MH+) , 567 (M+) ; Anal. (C33H30N2O5S) Calcul. C, 69, 95; H, 5,34; N, 4,94,
Encontrado C, 69,31; H, 5,37; N, 4,91.
Exemplo 35 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-l-fenil-lH- pirazol-3-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (74 mg) foi preparado a partir de 100 mg (0,18 mmol) de Intermediário 49 e 0,27 mL (0,27 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H2O de acordo com-o método do
Exemplo 32: EM de baixa resolução (FAB) m/e 547 (MH+) , 546 (M+) ; tr=14,73 min.; Anal. (C34H31N3O4) Calcul. C, 74,84; H, 5,73; N, 7,70, Encontrado C, 74,89; H, 5,79; N, 7,62.
Exemplo 36 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[2-(5-metil-2-piperidin- l-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico O composto do título (47 mg) foi preparado a partir de 270 mg (0,48 mmol) de Intermediário 52 e 0,70 mL (0,70 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H2O de acordo com o método do
Exemplo 32: EM de baixa resolução (FAB) m/e 555 (MH+) , 554 (M+) ; 122
V - RP-HPLC (Dynamax C-18 25 cm x 4,1 mm; CH3CN a 30-80% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 30 minutos; 1 mL/min): tr=18,54 min.
Exemplo 37 Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [2- (5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (456 mg) foi preparado a partir de 810 mg (1,38 mmol) de Intermediário 56 e 2,00 mL (2,00 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20 de acordo com o método do
Exemplo 32. A purificação do óleo amarelo através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 12/1 como eluente seguida de trituração em EtOAc/éter dietílico 1:1 proporcionou um sólido amarelo amorfo: pf 148-151°C; EM de baixa resolução (FAB) m/e 573 (MH+) , 572 (M+) ; Anal. ((^HsaNaOsS^HCl) Calcul. C, 63,20; H, 5,64; N, 6,91, Encontrado C, 63,68; H, 5,70; N, 6,73.
Exemplo 38 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-(4-piridil) -tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (102 mg) foi preparado a partir de 165 mg (0,29 mmol) de Intermediário 59 e 0,43 mL (0,43 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20 de acordo com o método do
Exemplo 32. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente seguida de trituração em EtOAc/éter dietílico 1:1 proporcionou um sólido amarelo amorfo: pf 155-158°C; EM de baixa resolução (FAB) m/e 564 (M+) ; Anal. (C33H29N304S»2HC1) Calcul. C, 62,16; H, 5,06; N, 6,59, Encontrado C, 62,41; H, 4,82; N, 6,83.
Exemplo 39 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(2-dimetilamino-5- metil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico A uma solução em agitação de 150 mg (0,27 mmol) de Intermediário 123
62 em 7 mL de THF/Me0H/H20 (6:0,1:1) à temperatura ambiente foi adicionado 0,42 mL (0,42 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, depois o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em THF e acidificado com 0,022 mL (0,42 mmol, 1,5 equiv) de ácido sulfúrico concentrado. A purificação do óleo amarelo através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 1/1 com hidróxido de amónio como eluente produziu 39 mg de composto do título como um sólido amarelo amorfo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 531 (MH+) , 530 (M+) ; Anal. (C3oH3iN304S»H20) Calcul. C, 65,79; H, 6,07; N, 7,67, Encontrado C, 65,74; H, 5,87; N, 7,54. 1. '
Exemplo 40 Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [2- (5-metil-2- (5-metil- isoxazol-3-il)tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (220 mg) foi preparado a partir de 450 mg (0,77 mmol) de Intermediário 66 e 1,20 mL (1,2 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20 de acordo com o método do
Exemplo 32. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente seguida de trituração em éter dietílico proporcionou um sólido amarelo amorfo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 568 (MH+) ; Anal. (C32H29N305S»H20) Calcul. C, 65, 62; H, 5,34; N, 7,17,
Encontrado C, 65,64; H, 5,13; N, 7,13.
Exemplo 41 Ácido 2 (S)- (2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-[5-metil-2-(4-metil [1,2,3]tiadiazol-5-il)-tiazol-4-il)-etoxi}-fenil)-propiónico 0 composto do título (120 mg) foi preparado a partir de 230 mg (0,38 mmol) de Intermediário 69 e 0, 575 mL (0,58 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20 de acordo com o método do Exemplo 32. A purificação através de cromatografia de 124 "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente proporcionou um sólido amarelo amorfo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 585 (MH+) ; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; CH3CN a 50-100% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 30 minutos; 1 mL/min) : tr=16,52 min.
Exemplo 42 Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- (4-{2-[5-metil-2- (4-metil- piperazin-l-il) -tiazol-4-il] -etoxij-fenil) -propiónico
Uma suspensão de 1,93 g (7,40 mmol, 1,10 equiv) de trifenilfosfina, 2,51 g (6,70 mmol) de Intermediário 23, e 2,20 g (6,70 mmol) de Intermediário 71 em 40 mL de tolueno seco foi aquecida a 95°C durante 15 min para realizar a dissolução de Intermediário 23 para proporcionar uma solução amarela límpida. A esta solução foi adicionado 1,23 g (7,04 mmol, 1,05 equiv) de azodicarboxilato de dietilo gota a gota durante 10 min. A reacção foi então deixada arrefecer á temperatura ambiente e agitada durante 16 h. O tolueno foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH 10/1 com hidróxido de amónio a 1% como eluente para produzir 3,06 g do composto do título como um óleo amarelo. Aproximadamente 130 mg do material foi dissolvido em éter dietílico e o pH foi ajustado para 1,0 através da adição de uma solução de HC1 a 1,0 M em éter dietílico. 0 precipitado amarelo resultante foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 100 mg do sal de HC1: EM de baixa resolução (FAB) m/e 599 (MH+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; CH3CN a 30-80% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 30 minutos; 1 mL/min): tr=17,79 min.
Exemplo 43 Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- (4—<2— [2- (3-dimetilamino- propilamino) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxij-fenil) -propiónico 125 \Ν
ν Ο composto do título (522 mg) foi preparado a partir de 695 mg (1,15 mmol) de Intermediário 74 e 1,75 mL (1,74 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H2O de acordo com o método do Exemplo 32. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando MeOH como eluente seguido por Lrituração com EtOAc proporcionou um sólido amarelo amorfo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 587 (MH+) ; Anal. (C33H38N404S»HC1*H20)
Calcul. C, 61,81; H, 6,44; N, 8,73, Encontrado C, 61,93; H, 6,20; N, 8,77.
Exemplo 44 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(2-[2-(2-metoxi-etil- amino) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi)-fenil) -propiónico 0 composto do título (473 mg) foi preparado a partir de 907 mg (1,58 mmol) de Intermediário 76 e 12,40 mL (2,40 mmol, 1,5 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H2O de acordo com o método do Exemplo 32. A purificação através de cromatografia de
"flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente proporcionou um sólido amarelo amorfo; EM de baixa resolução (FAB) m/e 560 (M+) Anal. (C3iH33N305S*HCl»H20)
Calcul. C, 60,63; H, 5,91; N, 6,84, Encontrado C, 60,61; H, 5,55; N, 6,83.
Exemplo 45 Éster metilico de ácido 2-(lcarboxi-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico O composto do título (290 mg) foi preparado a partir de 400 mg (0,75 mmol) de Intermediário 150 e 1,50 mL (1,50 mmol, 2,0 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20 de acordo com o método do Exemplo 32. A purificação através de cromatografia de
"flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente proporcionou um sólido branco: EM de baixa resolução (FAB) m/e 517 (M+) Anal. (C29H28N205S*H20) Calcul. C, 126
65,15; Η, 5,65; Ν, 5,24, Encontrado C, 65,60; Η, 5,35; Ν, 5,23. Exemplo 46 Éster metílico de ácido 2-(l-carboxi-2-{4-[2-(4-clorofenil-sulfanil)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico 0 composto do titulo (40 mg) foi preparado a partir de 118 mg (0,24 mmol) de Intermediário 151 e 0,47 mL (0,47 mmol, 2,0 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em H20 de acordo com o método do Exemplo 32. A purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente proporcionou um sólido castanho claro: EM de baixa resolução (FAB) m/e 486 (M+) ; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4,1 mm; CH3CN a 50-100% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 30 minutos; 1 mL/min): tr=16,81 min.
Exemplo 47 Éster metílico de ácido 2-{l-carboxi-2-[4-(l-fenil-pirrolidin-2-ilemtoxi)-fenil]-etilamino)-benzóico
Uma suspensão de 95 mg (0,36 mmol, 1,10 equiv) de trifenilfosfina, 100 mg (0,30 mmol) de Intermediário 127, e 80 mg (0,36 mmol) de (S)-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-pirrolidinaMeOH em 5 mL de tolueno seco foi aquecida a 80°C durantei 15 min para realizar a dissolução do Intermediário 127 para proporcionar uma solução amarela límpida. A esta solução foi adicionado 68 mg (0,33 mmol, 1,2 equiv) de azodicarboxilato de diisopropilo gota a gota durante 5 min. A reacção foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente e agitada durante 16 h. 0 tolueno foi removido sob vácuo e depois o resíduo foi agitado vigorosamente durante 1 h em 10 mL de solução bifásica de éter dietílico/LiOH a 1 N a 1/1 para realizar a remoção do Intermediário 127 residual. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H20, seca (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo. O material foi purificado através de cromatografia de 127
"flash" em coluna em gel de sílica utilizando hexano/EtOAc 3/1 como eluente para produzir 94 mg do composto do título como um sólido amarelo. Este material foi dissolvido em 5 mL de THF/Me0H/H20 (4:0,1:1) à temperatura ambiente e foi adicionado 0,35 (0,35 mmol, 2,0 equiv) de uma solução de LiOH a 1,0 M em água. A solução resultante foi agitada durante 4 h ά temperatura ambiente, depois foi vertida em 20 mL de EtOAc e extraída com HC1 a 1 N (2 x 10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , e os solventes foram removidos sob vácuo. A purificação do material através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando clorofórmio/MeOH 9/1 como eluente produziu 30 mg do composto do titulo como um sólido amarelo: EM de baixa resolução (FAB) m/e 520 (MH+) ; Anal. (C28H29N307»H20) calcul. C, 62,56; H, 5,81; N, 7,82, Encontrado C, 62,18; H, 5,50; N, 7,86.
Exemplo 48 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2- ciclopetanocarbonil-fenilamino)-propiónico 0 composto do título (66 mg) foi preparado a partir de 0,55 g (1,07 mmol) de Intermediário 77 e 67,5 mg (1,61 mmol, 1,5 equiv.) de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 98/2 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 526,2 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H20 com tampão de TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min) : tr=21,29 min (to=3 min) .
Exemplo 49 Ácido 3-{4-[2-benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil>-2-(2- cicloheptanocarbonil-fenilamino)-propiónico 0 composto do título (39 mg) foi preparado a partir de 0,13 g (0,23 mmol) de Intermediário 78 e 14,5 mg (0,35 mmol, 1,5 equiv.) de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 128 r \ >^7
32 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 98/2 a 90/10 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 554,1 (MH-); RP-HPLC
(Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=24,86 min (t0= 3min).
Exemplo 50 Ácido 3-{4-[2-benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil)-2-(2- ciclohexanocarbonil-5-fluoro-fenilamino)-propiónico
0 composto do título (139 mg) foi preparado a partir de 0,39 g (0,68 rtimol) de Intermediário 79 e 34,4 mg (0,82 mmol, 1,2 equiv.) de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido· por purificação através de cromatografia de ".flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 98/2 a 95/5 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 558,0 (MH-); RP-HPLC
(Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=22,62 min (to= 3 min).
Exemplo 51 Ácido 3-{4-[2-benzoxazol-2-il-metil-amino) -etoxi]-fenil)-2-(4- ciclohexanocarbonil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-propiónico 0 composto do título (68 mg) foi preparado a partir de 0,175 g (0,31 mmol) de Intermediário 80 e 16 mg (0,37 mmol, 1,2 equiv.) de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 98/2 a DCM/MeOH/HOAc 90/10/0,1 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 544,1 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=14,66 min (to= 3 min) .
Exemplo 52 Ácido 3-{4-[2-benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- (3- 129 Λ / benzoil-tiofeno-2-ilamino) -propiónico 0 composto do titulo (77 mg) foi preparado a partir de 0,145 g (0,26 mmol) de Intermediário 81 e 14 mg (0,34 mmol, 1,3 equiv.) de hidróxido de litio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 95/5 a 90/10 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 558,0 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=18,16 min (to= 3 min) .
Exemplo 53 Ácido 2-(2-ciclohexanocarbonil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do titulo (750 mg) foi preparado a partir de 1,08 g (1,90 mmol) do enantiómero 1 do Intermediário 83 e 120 mg (2,86 mmol, 1,5 equiv.) de hidróxido de litio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido por purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 95/5 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 551,2 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H20 com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr=18,22 min (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 X 250 mm, 5 m; 0,7 mL(njin; volume de inj 3 mL, UV 230 nM; 60/40 IPA/hexano; 30 min); tr=7,44 min, 99,99% ee.
Exemplo 54 Ácido 2- (2-ciclohexanocarbonil-fenilamino)-3-{4- [2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
O composto do título (78 mg) foi preparado a partir de 220 mg (0,39 mmol) de enantiómero 2 do Intermediário 83 e 24 mg (0,58 mmol, 1,5 equiv.) de hidróxido de litio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 95/5 como eluente: EM, HPLC idêntico ao Exemplo 53. Daicel Chiral OD-H 130
(4,6 X 250 mm, 5 m; 0,7 mL/min; volume de inj 3 mL, UV 230 nZM; 60/40 IPA/Hexano; 30 min); tr= 11,67 min, 99,3% ee.
Exemplo 55 Ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2- (2- benzoil-fenilamino) -propiónico O composto do título (115 mg) foi preparado a partir de 200 mg (0,36 mmol) de éster metílico de ácido 3-[4-(l-benzoxazol-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico e 18 mg (0,43 mmol, 1,2 equiv.) de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando DCM/MeOH 90/10 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 546,0 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr= 17,92 min (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 X 250 mm, 5m; 0,7 mL/min; volume inj 3 mL, UV 230 nM; 40/60/0,1 IPA/hexano/TEA; 30 min); tr= 6,8 min e 10,0 min.
Exemplo 56 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-2(S)-[2-(piridine-4-carbonil)-fenilamino]-propiónico 0 composto do título (815 mg) foi preparado a partir de 1,71 g (3,05 mmol) de Intermediário 87 e 192 mg (4,57 mmol, 1,5 equiv.) de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de trituração em DCM: EM de baixa resolução (ES) m/e 546 (MH*); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr= 16,35 min (to= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 X 250 mm, 5m; 0,7 mL/min; volume inj 3 mL, UV 230 nM; 40/60/0,1 IPA/hexano/TEA; 30 min); tr= 9,21 min, 96% ee.
Exemplo 57 131
Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2 (S) -[2-(piridine-N-óxido-4-carbonil)-fenilamino] -propiónico 0 composto do titulo (52 mg) foi preparado a partir de 70 mg (0,12 mmol) de Intermediário 88 e 10 mg (0,24 mmol, 2 equiv.) de hidróxido de litio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica utilizando DCM/MeOH 90/10 como eluente: XH RMN (DMSO-d6 400 MHz) δ 8,69 (d, 1H, J= 7,2), 8,26 (d, 2H, J= 7,1), 7,85 (m, 3H) , 7,46 (m, 4H) , 7,38 (m, 2H) , 7,05 (d, 2H, J=8,4), 6,74 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H); EM de baixa resolução (ES) m/e 562 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em 'H2O com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min) ; tr= 15,92 min (to= 3 min).
Exemplo 58 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(S)-[2-(piridine-3-carbonil)-fenilamino]-propiónico 0 composto do titulo (506 mg) foi preparado a partir de 0,54 g (0,96 mmol) de Intermediário 89 e 122 mg (2,88 mmol, 3,0 equiv.) dé hidróxido de litio de acordo com o método- do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica utilizando DCM/MeOH 90/10 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 546 (MH~) ; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr= 17,31 min (t0= 3 min). Daicel Chiral OD-H (4,6 X 250 mm, 5m; 0,7 mL/min; volume inj 3 mL, UV 230 nM; 40/60/0, 1 IPA/hexano/TEA; 30 min); tr= 8,98 min, 78% ee.
Exemplo 59 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(S)-[2- (piridine-N-óxido-3-carbonil) -fenilamino] -propiónico 132
Ao Intermediário 89 (100 mg, 0,18 mmol) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado mCPBA (57 mg, 0,33 mmol, 1,5 equiv) . Após 24 h foi adicionado um segundo 1,5 equiv de mCPBA. A mistura de reacção agitada durante 2 h foi concentrada até à secura e purificada através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica utilizando DCM/MeOH 95/5 como eluente produzindo 50 mg do intermediário N-óxido: EM de baixa resolução (ES) m/e 578,3 (MH+) . A hidrólise de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de silica utilizando DCM/MeOH 90/10 como eluente produziu 20 mg do composto do título: EM de baixa resolução (ES) m/e 562 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH3CN a 30-80% em H2O com tampão TFA a 0,1%; 25 minutos; 1 mL/min); tr= 15,70 min (to= 3 min).
Exemplo 60 Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-3-fenil- pirazol-l-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do título (77 mg) foi preparado a partir de 110 mg (0,20 mmol) de Intermediário 91 e 0,295 mL (0,295 mmol) de LiOH a 1 M de acordo com o método do Exemplo 32 seguido por purificação de "flash" em coluna em gel de sílica eluindo com clorofórmio/MeOH (9:1) e trituração com Et20/hexanos: EM de baixa resolução (ES) m/e 546 (MH+) ; Anal. (C34H31N3O4.1,2¾O) Calcul. C, 71,99; H, 5,94; N, 7,41 Encontrado C, 71,96; H, 5,85; N, 7,33; RP-HPLC (C-18, 4,6 mm x 25 cm; CH3CN a 50-100% em H20 com TFA a 0,1%; 30 minutos; 1 mL/min): tr=14,5 min (to= 3 min).
Exemplo 61 Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(l-piridin-2-il-pirrolidin-2S-il-metoxi)-fenil]-propiónico O composto do titulo (1,17 mg) foi preparado a partir de 1,2 g (2,24 mmol) de Intermediário 93 e 3,4 mL (3,4 mmol) de LiOH a 1 133 * 1
N de acordo com o método do Exemplo 32 seguido por purificação através de trituração com CHCl3/Et20: EM de baixa resolução (ES) m/e 522 (M+) ; Anal. (C32H3iN3O4.HCl*0, 6H20) Calcul. C, 67,56; H, 5,88; N, 7,39; Cl, 6,23 Encontrado C, 67,57; H, 5,87; N, 7,31; Cl, 6,46.
Exemplo 62 Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{-4[2-(l-metil-4-fenil-lH- imidazol-2-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do titulo (70 mg) foi preparado a partir de 83 mg (0,15 mmol) de Intermediário 95 e 0,223 mL (0,223 mmol) de LiOH a 1 N de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de trituração com EtOAc: EM de baixa resolução (ES) m/e 546 (MH+) ; Anal. (C34H3iN3O4,HC1,0,5H20) Calcul. C, 69, 09; H, 5,63; N, 7,11; Cl, 6,00 Encontrado C, 69,08; H, 5,63; N, 7,04; Cl, 6,04.
Exemplo 63 Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(3-furan-2-il-5-metil- pirazol-l-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Uma solução de 239 mg (0,911 mmol) de trifenilfosfina em 1,8 mL de THF anidro a 0°C foi tratada com 0,143 mL (0,911 mmol) de DEAD de um modo gota a gota. Após agitação durante 10 min, a mistura foi adicionada a uma solução de 342 mg (0,911 mmol) de Intermediário 23 e 175 mg (0,911 mmol) de Intermediário 97 em 1,8 mL de THF anidro a 25°C. A reacção foi agitada a 25°C durante 15 h depois concentrada sob vácuo (0^25°C). O resíduo foi purificado através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando EtOAc/hexanos (1:1) como eluente para produzir éster intermediário impuro. O éster bruto foi hidrolizado de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando CHCl3/MeOH (9:1) como eluente seguido por 134
trituração com Et20 para produzir 180 mg (37%) do composto do titulo como um sólido amarelo: EM de baixa resolução (ES) m/e 558 (MNa+) , 536 (MH+) ; Anal. (C32H29N3(V1,2H20) Calcul. C, 68, 98; H, 5,68; N, 7,54 Encontrado C, 68,65; H, 5,29; N, 7,76; TLC (CHCl3/MeOH (9:1)): Rf=0,24.
Exemplo 64 Ácido 2S- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-3-fenil-[1,2,4] triazol-l-il)-etoxi]-fenil} -propiónico 0 composto do titulo (141 mg) foi preparado a partir de 180 mg (0,32 mmol) de Intermediário 99 e 0,482 mL (0,482 mmol) de LiOH a 1 N de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de trituração com-. Et20: EM de baixa resolução (ES) m/e 569 (MNa+) , 547 (MH+) ; Anal. (C33H30N4O4*0, 1H20) Calcul. C, 70,20; H, 5,71; N, 9,92 Encontrado C, 70,35; H, 5,70; N, 9,98; TLC (CHCl3/MeOH (9:1)): Rf= 0,25.
Exemplo 65 Ácido 2S- (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [2- (3-metoximetil-5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico 0 composto do titulo (324 mg) foi preparado a partir de 340 mg (0,56 mmol) de Intermediário 102 e 0,845 mL (0,845 mmol) de LiOH a 1 N de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de trituração com Et20: EM de baixa resolução (ES) m/e 612 (MNa+) , 590 (MH+) ; Anal. (C36H35N3O5*0,3H20) Calcul. C, 68,47; H, 5,84; N, 6,65 Encontrado C, 68,46; H, 6,14; N, 6,41; TLC (CHCl3/MeOH (9:1)): Rf= 0,20.
Exemplo 66
Sal de cloridrato de ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico
0 composto do titulo (162 mg) foi preparado a partir de 200 mg (0,36 mmol) de Intermediário 104 e 0,536 mL (0,536 mmol) de LiOH 135
a 1 N de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de trituração com Et0Ac/Et20: EM de baixa resolução (ES) m/e 546 (MH+) ; Anal. (C34H31N3O4· 1,0H2O) Calcul. C, 68,05; H, 5,71; N, 7,00; Cl, 5,91 Encontrado C, 68,03; H, 5,74; N, 6,94; Cl, 5,98.
Exemplo 67 Ácido 2S-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do titulo (283 mg) foi preparado a partir de 350 mg (0,61 mmol) de Intermediário 107 e 0,91 mL (0,91 mmol) de LiOH a 1 N de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de trituração com Et20/hexanos: EM de baixa resolução , (ES) m/e 586 (MNa+) , 563 (M+); Anal. (C34H3oN2C>4S«0,3H20) Calcul. C, 71,89; H, 5,43; N, 4,93; S, 5,64 Encontrado C, 71,91; H, 5,44; N, 4,93; S, 5,62.
Exemplo 68 Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- { 4- [2- (5-metil-2- (3-metil- tien-2-il)-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do titulo (90 mg) foi preparado a partir de 100 mg (0,17 mmol) de Intermediário 112 e 10,8 mg (0,258 mmol, 1,5 equiv) de LiOH de acordo com o método do Exemplo 32: EM de baixa resolução (ES-) m/e 565,0 (MH-) ; Anal. (C33H3oN205»0,14EtOAc)
Calcul. C, 69,04; H, 5,56; N, 4,65 Encontrado C, 69,45; H, 5,95; N, 4,33.
Exemplo 69 Ácido 2(S)- (2-{4-[2- (5-nitro-2-piridiloxi)-etoxi]-fenil}-l- metoxicarbonil-etilamino)-benzóico
Uma solução de 109 mg (0,220 mmol) de Intermediário 152 em THF (2 mL) e EtOH (2 mL) foi tratada com LiOH a 1 Μ (1 mL) . A reacção foi agitada durante 45 min. Foram adicionados água (10 136 "7 Γ\ mL) e HC1 a 1 N (1 mL). A reacção foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) . As partes orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (1 x 30 mL), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O material foi purificado por cromatografia de "flash" utilizando EtOAc + AcOH a 0,1% como eluente para produzir 25 mg (24%) do composto do titulo: RMN (CDC13, 400 MIlz) δ 9,07 (d, 1H, J=2,7) , 8,36 (dd, 1H, J= 2,8, 6,3), 7,91 (dd, 1H, J=l,6, 6,3), 7,35 (t, 1H J=7,4) , 7,20 (d, 2H, J=8,7), 6,88 (dd, 3H, J=2,7, 7,7), 6,68 (t, 1H, J=7,4), 6,58 (d, 1H, J=8,3), 4,77 (t, 2H, J=4,6) , 4,32 (m, 3H) , 3,86 (s, 3H), 3,20 (ddd, 2H, J= 5,1, 7,7, 7,7); EM de baixa resolução m/e 480 (MH-).
Exemplo 70 Ácido 2 (S) - (2-{4- [2- (5-cloro-2-piridilsulfanil) -etoxi] -fenil)-l-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico 0 composto do título (90 mg) foi preparado a partir de 155 mg (0,310 mmol) de Intermediário 153 de acordo com o método do
Exemplo 69: *H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,38 (d, 1H, J=2, 4), 8,19 (d, 1H, J=5, 9), 7,91 (d, 1H, J=8,l) , 7,46 (dd, 1H, J= 2,5, 7), 7,34 (t, 1H, J=7,l) , 7,19 (d, 2H, J= = 8,5), 7 ,13 (d, 1H, J=8 , 6) , 6, 87 (d, 2H, J=7,5) , 6,67 (t, 1H, J=7,5) , 6 ,57 (d, 1H, J=8 ,4), 4,30 (m, 1H) , 4,18 (t, 2H, J= =6,8), 3,85 (s, 3H) , 3,52 (t, 2H, J=6, 8) , 3, 18 (ddd, 2H, J= 5,1, 7,5, 7,5) ; EM de baixa resolução m/e (MH-), 486(M).
Exemplo 71 Ácido 2(S)-(2-{4-[2-(N-etil-2-metil-toluidino)-etoxi]-fenil}-1-metoxicarbonil-etilamino)-benzóico O composto do título (16 mg) foi preparado a partir de 90 mq (0,184 mmol) de Intermediário 154 de acordo com o método do Exemplo 69: XH RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J= 6,7) , 7,33 (t, 1H, J=8,4) , 7,18 (d, 2H, J=7,9), 7,11 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,67 (t, 2H, J=8,5), 6,56 (d, 2H, J=8,4), 6,53 (m, 137
1Η), 4,30 (q, 1H, J=6,9), 4,07 (m, 2H) , 3,85(s, 3H) , 3,69(m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,21 (ddd, 2H, J=5,3, 7,7, 7,7), 1,2 (m, 3H); EM de baixa resolução m/e 475 (MH-), 476(M).
Exemplo 72 Ácido 3-[4-(3-benzoxazol-2-il-tiazolidin-4(R)-ilmetoxi)-fenil]- 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico
Uma solução de 0100 mg (0,168 nunol) de Intermediário 116 dissolvido em 5 mL de 2/2/1 (v/v) de acetonitrilo/MeOH/água foi tratada com 17,5 mg (0,337 mmol) de Li0H-H20 durante 2 h à temperatura ambiente. A reacção foi interrompida com um excesso de ácido cítrico, os voláteis foram removidos por evaporação e o produto foi dividido entre EtOAc e água. Os orgânicos foram então combinados, secos e o resíduo sólido deixado após evaporação com rotação foi posteriormente purificado em C18HPLV preparativa para produzir 50 mg do composto do título: TLC: Rf=0,41 (clorofórmio/MeOH 9/1); EM (ES+) m/e 580 (M+l); Anal. (C33H29N305S'2TFA) Cale. C, 55, 02; H, 3,87; N, 3,87; N, 5,20; S, 3,97, Encontrado C, 54,38; H, 3,90; N, 5,19; S 3,91.
Exemplo 73 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2- ^-trifluorometil-benzoil)-fenilamino-propiónico
Uma solução de Intermediário 113 (250 mg, 0,44 mmol), K2CO3, (182 mg, 1,3 mmol), Pd (Cl) 2 (PPh3) 2 (9,2 mg, 0,013 mmol) e ácido 4-trifluorometilbenzenoborónico (91,4 mg, 0,48 mmol) em dioxano (4,4 mL) foi agitada sob CO (1 atm, balão) a 100°C durante 20 h. A mistura heterogénea castanha resultante foi dividida entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL) . A solução de EtOAc foi lavada com NaOH a 2,0 M e solução salina (25 mL cada), seca sobre MgSOí e concentrada num óleo castanho. Este material foi sujeito a cromatografia em gel de sílica (75 g) com EtOAc/hexano 1/2 como 138
eluente para produzir éster metílico de ácido 3-(4-[2-
(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(4-trifluorome-til-benzoil)-fenilamino-propiónico (206,9 mg, 76%) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES+) m/e 618 (MH+) ; TLC (EtOAc/hexano, (1/1)): Rf=0,51. Uma solução do éster metílico (206,9 mg, 0,335 mitiol) em TI-lF/EtOH/1,0 M LiOH (3/1/1,5 mL) foi hidrolizada seguindo as condições descritas no Exemplo 32 para produzir o composto do titulo (175 mg, 86%) como um sólido amarelo: pf 177-178°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 604 (MH+) ; Anal. Cale. para C33H28F3N3O5 1,0 H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76; Encontrado: C, 63,44; H, 4,71; N, 6,52.
Exemplo 74 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(2-tiofenocarbonil)-fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado para o Exemplo 73, o composto do título foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 2-tiofenoborónico num rendimento final de 27% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 76-80°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 542 (MH+) ; EM de alta resolução (FAB+) Calcul. para C30H27N3O5S1 (MH+) : 542,1750; Encontrado: 542,1750.
Exemplo 75 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(3-tiofenocarbonil)-fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado para o Exemplo 73, o composto do título foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 3-tiofenoborónico num rendimento final de 28% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 85-95°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 542 (MH+) ; Anal. Calcul. para C30H27N3O5Si'l, 5H20: C, 63,37; H, 5,32; N, 7,39; Encontrado: C, 63,48; H, 4,97; N, 7,08.
Exemplo 76 139
V
V
\ \ \- ·' Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- [2-(3-trifluorometilbenzoil)-fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado no Exemplo 73, o composto do titulo foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 3-trifluorobenzenoborónico num rendimento final de 63% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 159-160°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 604 (MH+) ; Anal. Calcul. para C33H28N3O5S10,5H20: C, 64,70; H, 4,77; N, 6,86; Encontrado: C, 64,77; H, 4,75; N, 6,83.
Exemplo 77 Ácido 3-{4- [2- (benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2-(2-trifluorometil-benzoil)-fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado no Exemplo 73, o composto do titulo foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 2-trifluorometilbenzenoborónico num rendimento final de 70% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 102-106°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 604 (MH+) ; Anal. Calcul. para C33H28E3N3O5* 1,0H2O: C, 63,76; H, 4,86; N, 6,76; Encontrado: C, 63,82; H, 4,72; N, 6,58.
Exemplo 78 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- [2-(3-metoxi-benzoil)-fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado no Exemplo 73, o composto do titulo foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 3-metoxibenzenoborónico num rendimento final de 61% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 76-80°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 566 (MH+) ; Anal. Calcul. para C33H3iN3C>6’l, 5Η20: C, 66, 88; H, 5,78; N, 7,09; Encontrado: C, 66,53; H, 5,45; N, 6,78.
Exemplo 79 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2- [2- 140 7 (2-metoxi-benzoil) -fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado no Exemplo 73, o composto do titulo foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 2-metoxibenzenoborónico num rendimento final de 49% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 98-102°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 5 66 (MH+) ; Anal. Calcul. para C33H28N3O6 2, OH2O: C, 65,88; H, 5,86; N, 6,98; Encontrado: C, 65,98; H, 5,50; N, 6,64.
Exemplo 80 Ácido 3-{4- [2- (benzoxazol-2-il-metil-amino) -etoxi] -fenil}-2- [2- (3-metil-benzoil)-fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado no Exemplo 73, o composto do titulo foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 3— metilbenzenoborónico num rendimento final de 52% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 80-85°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 550 (MH+) ; Anal. Calcul. para C33H3iN305'l, 5H20: C, 68,74; H, 5,94; N, 7,29; Encontrado: C, 68,49; H, 5,66; N, 7,00.
Exemplo 81
Cloridrato de ácido 2- [2- (4-dimetilaminoetil-benzoil) - fenilamino]-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi]fenil}-propiónico A uma solução de Intermediário 123 (96 mg, 1,63 mmol), dimetilamina (0,85 mL, 0,17 mmol), e HOAc (3,7 mL, 0,065 mmol) em MeOH/THF ((3/1), 4 mL) foi adicionado cianoborohidreto de sódio (20 mg, 0,33 mmol). A solução resultante foi agitada sob N2 durante 6 h. A solução foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHC03 a 1,0 M (20 mL) e solução salina (20 mL) . Esta solução foi seca sobre MgSC>4 e concentrada num semi-sólido amarelo que foi sujeito a cromatograf ia de "flash" em gel de sílica com EtOAc para eluir os produtos menos polares e depois com EtOAc/MeOH 98/2 para eluir o produto éster metílico de dimetilbenzilamida: EM de baixa resolução (ES) m/e 618 (MH+) ; TLC (EtOAc); Rf 0,13. Este material foi hidrolizado de acordo com o 141 procedimento delineado no Exemplo 32 para produzir o composto do titulo (28,0 mg, 27% para 2 passos) como um sólido amarelo: pf 103-105°C; EH de baixa resolução (ES) m/e 604 (MH+) ; EM de alta resolução (FAB+) m/e (MH+) Cale. para C37H37N3O5: 604,2811, Encontrado: 604,2816.
Cloridrato de ácido 2-[2- (4-aminometil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi-fenil}-propiónico A uma solução do intermediário 123 (167 mg, 0,284 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (11 mg, 284 mmol).. A solução resultante foi agitada sob N2 durante 30 minutos e interrompida com acetona (1 mL). Após agitar por mais 30 minutos, a mistura foi diluida com EtOAc (50 mL) e lavada com NaOH a 2,0 M, Na2HCC>3 e salino (20 mL cada). Esta solução foi seca em MgS04 e concentrada num óleo castanho escuro que foi sujeito a cromatografia de "flash" em gel de sílica com EtOAc/hexano 2/3 como eluente para produzir o álcool benzílico (129 mg, rendimento de 77%) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES+) m/e 591 (MH+) ; TLC (EtOAc/hexano (1/1)); Rf=0,33. A uma solução do álcool benzílico acima (97 mg, 0,165 mmol) e trietilamina (27,5 mL, 0,20 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (14,0 mL, 0,18 mmol). A solução resultante foi agitada sob N2 durante 3 h. A solução foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com HC1 a 2,0 M, água, NaHCOs a 1,0 M e solução salina (20 mL cada). A solução foi seca sobre MgS04 e concentrada para produzir o mesilato correspondente (105 mg) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES+) m/e 669 (MH+) ; TLC (EtOAc/tolueno (1/3)); Rf=0,74. A uma solução do mesilato acima (105 mg, 0,156 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado NaN3 (31 mg, 0,18 mmol). A solução resultante foi agitada sob N2 durante 16 g. Após adição de NaHC03 a 1,0 Μ (1 mL) , os solventes foram removidos através de evaporação em rotação e o resíduo foi dividido entre água (20 mL) c EtOAc (50 mL) . A solução de 142
EtOAc foi lavada com água e solução salina (20 mL de cada), seca sob MgS04 e concentrada para produzir a azida de benzilo (96,3 mg) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES+) m/e 616 (MH+) ; TLC (EtOAc/hexano (1/2)); Rf=0,45. A uma solução da azida acima (96 mg, 0,156 mmol) em THF (5 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado trifenilfosfina (45 mg, 0,172 mmol). A solução resultante foi agitada sob N2 durante 24 h. A solução foi então diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaOH a 2,0 M (10 mL) e solução salina (25 mL). A solução orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada num óleo amarelo que foi sujeito a cromatografia de "flash" em gel de sílica com CHCl3/MeOH 95/5 como eluente para produzir o éster metílico de amina de benzilo (73 mg, rendimento de 75% a partir do álcool .benzilico) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES+) m/e 590 (MH+) ; TLC (CHCl3/MeOH (9/1));
Rf=0,23. Uma solução do éster metílico de amina de benzilo acima em THF/EtOH/LiOH a 1,0 M (3/1/1,5 mL) foi agitada durante 16 h sob N2. Os solventes foram removidos por evaporação em rotação e o resíduo foi dissolvido em água (15 mL) e lavado com éter (25 mL) . A camada aquosa foi acidificada para pH 2 com HC1 a 2,0 M para produzir uma suspensão floculante. A mistura foi concentrada para 5 mL e centrifugada (7100 rpm, 5 min). A solução aquosa foi decantada e o depósito amarelo resultante foi ressuspendido em água (10 mL) e centrifugado como acima (3X). O sólido amarelo assim obtido foi suspendido em água (2 mL) e liofilizado. O sólido amarelo resultante foi suspendido em EtOAc e centrifugado (3X). O depósito resultante foi seco sob vácuo para proporcionar o composto do título (56,8 mg, rendimento de 82%) como um pó amarelo: pf 134-136°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 576 (MH+) ; EM de alta resolução (FAB+) m/e (MH+) Cale. para C35H33N3O5; 576,2498; Encontrado 576,2495; TLC (CHCl3/MeOH (4/1)+ gota de HOAc); Rf=0,30.
Exemplo 83 Ácido 3-{4-[2-(benaoxaaol-2-il-metil-amino) -etoxi]-£enil}-2-[2— 143
(2,6-dimetilbenzoil)-fenilamino-propiónico
Utilizando o protocolo relatado para o Exemplo 73, o composto do titulo foi sintetizado a partir de Intermediário 113 e ácido 2,6-dimetilbenzenoborónico num rendimento final de 13% e foi isolado como um sólido amarelo: pf 85-90°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 564 (MH+) ; EM de alta resolução (FAB+) Cale. para C34H33N3O5 (MH+) : 564,2498; Encontrado: 564,2484.
Exemplo 84 Ácido 3-(2-{l-carboxi-2-[4-(2-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}- etoxi)-fenil]-etilamino)-benzoilbenzóico A uma solução de Intermediário 124 (75 mg, 128 mmol) em acetona (5 mL) 'foi adicionado gota a gota reagente de Jones a 2,67 M (48 mL, 128 mmol). A solução verde escura resultante foi agitada durante 2 h. A reacção foi interrompida com a adição de iPrOH (1 mL) . Após agitação durante mais 15 min, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com HCl a 1,0 M (20 mL), água (20 mL) e solução salina (10 mL). Esta solução foi seca sobre MgS04 e concentrada num óleo castanho que foi sujeito a cromatografia de "flash" em gel de sílica eluindo com CHCla/MeOH (98/2 contendo HOAc a 0,1%) para produzir éster metílico de ácido 3-(2-(1-carboxi-2-[4-(2—{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-etilamino}-benzoilbenzóico (25 mg, 33%) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES) m/e 605 (MH+) ; TLC (CHCla/MeOH (95/5));
Rf=0,20. O éster metílico acima foi hidrolizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 32 para produzir o composto do título (24 mg, 98%) como um sólido amarelo: pf 107-110°C; EM de baixa resolução EM (ES“) m/e 589 (M-H-) ; Anal. Cale. C35H3oN207-0, 5H20: C, 70,11; H, 5,21; N, 4,67; Encontrado C, 69,99; H, 5,28; N, 4,51.
Exemplo 85 Ácido 2-[2-(3-hidroximetil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5- 144
metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
A uma solução de Intermediário 124 (257 mg, 0,43 mmol) em THF
(10 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (16,5 mg, 0,43 mmol). A solução resultante foi agitada sob N2 durante 45 min e interrompida com acetona (1 mL) e agitada durante mais 10 min. Após adição de NaHC03 a 1,0 Μ (1 mL) os solventes foram removidos através de evaporação em rotação e o resíduo foi dividido entre EtOAc (50 mL) e água (20 mL) . A camada de EtOAc foi lavada com água (20 mL) e solução salina (10 mL) e seca sobre MgS04. Esta solução foi concentrada para produzir um óleo amarelo que foi sujeito a cromatografia de "flash" em gel de sílica (30 g) com EtOAc/hexano (2/3) para produzir o éster metilico de ácido 2 — [2 — (3-hidroximetil-benzoil)-fenilamino]—3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (211 mg, 82%) como um óleo amarelo: EM de baixa resolução (ES+) m/e 591 (MH+) ; TLC (EtOAc/hexano (1/1)); Rf=0,39. Uma solução do éster metilico (45 mg) foi hidrolizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32 para produzir o composto do título (43 mg, 97%) como um óleo amarelo: pf 87-90°C; EM de baixa resolução (ES~) m/e 575 (M-H') ; Anal. Cale. para C35H32N2O6.0,5H2O) C, 71,78; H, 5,68; N, 4,78; Encontrado C, 71,70; H, 6,06; N, 4,45.
Exemplo 86
Cloridrato de ácido 2-[2-(3-aminometil-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil]-propiónico
Utilizando a mesma via sintética utilizada para o Exemplo 82, o Intermediário 124 foi convertido no composto do título: pf 138-140°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 576 (MH+); Anal. Cale. para C35H33N305'HC1O, 75ΗςΟ) C, 67,19; H, 5,72; N, 6,72; Encontrado C, 67,25; H, 5,92; N, 6,35.
Exemplo 87
Cloridrato de ácido 2-[2-(3-dimetilaminometil-benzoil)- 145
η fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Utilizando a via análoga utilizada para o Exemplo 81, o Intermediário 124 foi convertido no composto do titulo: pf 120-124°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 604 (MH+) ; Anal. Cale. para C37H37N3Q5’HC1'3H20) C, 64,01; H, 6,39; N, 6,05; Encontrado C, 63,62; H, 6,03; N, 5,78.
Exemplo 88 Éster metílico de ácido 2-(S)- (l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico
Uma solução de Intermediário 125 (582 mg, 1,13 mmol) em THF/EtOH/LiOH a'1,0 M (3/1/1, 15 mL) foi agitada sob N2 durante '2 h. Foi adicionada uma solução de HC1 a 0,4 M (25 mL) e a mistura foi então extraída com EtOAc (150 mL). Este extracto foi lavado com solução salina (25 mL) e seco sobre Na2S04 e concentrado num sólido branco. Este material foi sujeito a cromatografia de "flash" em gel de sílica com EtOAc (contendo HOAc a 0,1%) para produzir o composto do título (450 mg, 80%) como um sólido branco: pf 140-141°C; RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,95 (br, s, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J=8,0), 7,49 -7, 45 (m, 3H) , 7,35 (t, 1H, J=7,9), 7,08 (d, 2H, J=8,5), 6,82 (d, 1H, J=8,6), 6,69 (d, 1H, J=8,6), 6,59 (t, 1H, J=7,5), 4,42-4,38 (m, 1H) , 4,15 (t, 2H, J=6,7) , 3,75 (s, 3H) , 3,09 (dd, 1H, J=5,3, 13,9), 2,96 (dd, 1H, J=6,l, 14,0) , 2, 89 (t, 2H, J=6,6) , 2,32 (s, 3H) ; EM de baixa resolução (ES+) m/e 501 (MH+); TLC (EtOAc): Rf=0,51; Cromatografia Quiral (Chiralcel OD-H, 4,6 X 250 mm, EtOH/hexano (3/7) e TFA a 0,1% TFA, 0,7 mL/min) : tr=7,8 min (enantiómero principal): 88% ee; [a]D=-9,8°, a = -0,109°, c=l,ll (CH2C12) não corrigido para ee) ; Anal. Cale. para C29H2eN2=6: C, 69,51; H, 5,68; N, 5,54; Encontrado: C, 69,40; H, 5,74; N. 5,42.
Exemplo 89 146
Cloridrato de 2-aminoetilamida de ácido 2-(S)-(l-carboxi-2-{4-{2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico Δ uma solução de Intermediário 126 (48,9 mg, 0,98 mmol), HOBT (5 mg, 37 mmol), trietilamina (20,4 mL, 146 mmol) e terc-butil N- (2-aminoetil) carbamato (16,9 mL, 107 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (22,4 mg, 117 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h sob N2 e depois diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com 25 mL cada de HC1 (2x) a 0,5 M, NH4C1 saturado, água e NaHCC>3 (2X) a 2,0 M e solução salina (10 mL) . Esta solução foi seca sobre MgSC>4 e concentrada num óleo castanho que foi sujeito a cromatografia de "flash" em gel de sílica com EtOAc/hexano 1/1 como eluente para produzir (37 mg, 59%) de um óleo incolor: EM de baixa resolução (ES+) m/e 643 (MH+) ; TLC (hexano/EtOAc (1/1) ) :Rf=0,35. Uma solução deste material em THF/EtOH/LiOH a 1,0 M (3/1/1, 5 mL) foi agitada sob N2 durante 16 h. Os solventes foram removidos por evaporação em rotação e o resíduo foi recolhido em água (100 mL) e acidificado com HC1 (2 mL) a 2,0 Μ. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL). este extracto foi lavado com solução salina (10 mL) , seco sobre MgS04 e concentrado num sólido incolor. Este material foi dissolvido em HC1 a 4,0 M em dioxano (2 mL) e agitado sob N2 durante 1 h. 0 dioxano foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (42 mg, 100%) como um sólido branco higroscópico: pf 110-115°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 529 (MH+); EM de alta resolução (FAB+) Cale. para C3oH32N405 (MH+) : 529, 2451; Encontrado: 529,2454; TLC (CHCl3/MeOH (9/1)) : Rf=0,04.
Exemplo 90
Cloridrato de 3-aminopropilamida de ácido 2-(S)-(l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-etilamino)-benzóico 147 7 r-\
Através da utilização da via análoga ao Exmeplo 89, o composto do titulo foi obtido num rendimento de 95% a partir de Intermediário 126 e terc-butil N- (3-aminopropil)carbamato como um sólido branco higroscópico: pf 95-98°C; EM de baixa resolução (ES+) m/e 543 (MH+) ; EM de alta resolução (FAB+) Cale. para
C31H34N4O5 (MH+) : 543,2607; Encontrado: 543,2609; TLC (CHCl3/MeOH (9/1)) : Rf=0,04.
Exemplo 91 Ácido 2-(S)-(l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-etilamino)-benzóico metilamida A uma solução de Intermediário 126 (49,5 mg, 0,10 mmol) , HOBt (6,7 mg, 49 mmol), t-rietilamina (41,3 mL, 0,30 mmol) e metilamina (12,8 mL (solução a 40% em água), 0,15 mmol) em CH2CI2 foi adicionado l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (22,7 mg, 0,12 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h sob N2 e então diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com 20 mL de cada um de HC1 a 0,5 M (2x) , NH4C1 saturado, água e NaHCCb a 2,0 M (2x) . Esta solução foi seca sobre MgS04 e concentrada a um óleo amarelo que foi sujeita a cromatograf ia de "flash" em gel de sílica (10 g) com EtOAc/hexano (1/1) para produzir 33,8 mg (67%) de um óleo incolor: EM de baixa resolução (ES+) m/e 514 (MH+) ; TLC (hexano/EtOAc (1/1)): Rf=0,31. Este material foi hidrolizado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 32 para produzir o composto do título (33,4 mg, 100%) como um sólido branco: pf 85-90°C; XH RMN (DMS0-d6, 400 MHz) δ 12,71 (s, 1H) , 8,24-8,20 (m, 2H) , 7,90-7,88 (m, 2H) , 7, 49-7, 45 (m, 4H) , 7,21 (t, 1H, J=7,2) , 7,10 (d, 2H, J=8,5), 6,82 (d, 2H, J-8,6), 6,60- 6,53 (m, 2H), 4,23-4,22 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J-6,5), 3,02 (dd, 1H, J=5, 6, 13, 8), 2, 92-2,87 (m, 3H) , 2,69 (d, 3H, J=4,5), 2,33
(s, 3H) ; EM de alta resolução (ES+) m/e 500 (MH+) ; TLC (hexano/EtOAc (2/1)): Rf=0,06. 148
/*
Exemplo 92 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-[2- (3-hidroxi-benzoil)-fenilamino]-propiónico 0 composto do título (140 mg) foi preparado a partir de 500 mg (0,88 mmol) de Intermediário 130 e 111 mg (2,65 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/diclorometano 1:19 como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 552 (MH+) ; RP-HPLC (50-100% CH3CN em água com tampão TFA a 0,1%, 25 min): tr=7,46 min.
Exemplo 93 Ácido ' 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[2- (4-propilsulfamoil-benzoil)-fenilamino]-propiónico 0 composto do título (31 mg) foi preparado a partir de 70 mg (0,102 mmol) de Intermediário 131 e 21 mg (0,31 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de trituração com MeOH/hexano (1:19) e depois EtOAc/hexano (1:19): EM de baixa resolução (ES) m/e 668,3 (MH+) ; RP-HPLC (CH3CN a 50-100% em água com tampão TFA a 1%, 25 min): tr=14,52 min; Anal. {C37H37N3O7S·0, 5H2O) C, 65,66; H, 5,66; N, 6,21 Encontrado C, 65,82; H, 5,61; N, 6,18.
Exemplo 94 Ácido 2-[2-(3-amino-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (35 mg) foi preparado a partir de 73 mg (0,13 mmol) de Intermediário 132 e 19 mg (0,39 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica com etil MeOH/diclorometano (gradiente de 1:19 para 1:4) como eluente seguido de trituração com MeOH/hexano (1:19) e depois EtOH/hexano (1:9): EM de baixa resolução (ES) 149
m/e 562 (MH+) ; RP-HPLC (CH3CN a 0-100% em água com tampão TFA a 0,1%, 25 min) : tr=16,51 min; EM de alta resolução (FAB) m/e 562,2348 (MH+) , C34H31N3O5 requer 562,2342.
Exemplo 95 Ácido 2-[2- (3-netanossulfonilanino-benroil)-fenilamino]-3-{4- [ 2 -(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-propiónico 0 composto do título (23 mg) foi preparado a partir de 60 mg (0,10 mmol) de Intermediário 133 e 1 mg (0,28 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de silica utilizando MeOH/diclorometano (1:9 com ácido acético a 1%) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 640,2 (MH+) ; RP-HPLC (CH3CN a 50-100% em água com tampão TFA a 0,1%, 25 min): tr=12,02 min; EM de alta resolução (FAB) m/e 640,2116 (MH+) , C35H33N3O7S requer 640,2117.
Exemplo 96 Ácido 2-[2-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-fenilamino]-3-{4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico O composto do titulo (28 mg) foi preparado a partir de 50 mg (0,79 mmol) de Intermediário 134, e 12 mg (0,28 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/diclorometano (1:9 com ácido acético a 1%) como eluente e trituração com EtOAc-hexano (1:9): EM de baixa resolução (ES) m/e 642 (MNa+) ; 620 (MH+) ; RP-HPLC (CH3CN a 50-100% em água com tampão TFA a 0,1%, 25 min): tr=13,73 min; EM de alta resolução (FAB) m/e 620,2384 (MH+) , C36H33N3O7 requer 620,2397.
Exemplo 97 Ácido 2-[2-(3-hidroxi-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2- 150
fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 0 composto do título (13 mg) foi preparado a partir de 50 mg (0,087 mmol) de Intermediário 136 e 13,6 mg (0,32 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/diclorometano (gradiente de 1:9 a 1:9 + ácido acético a 0,1%) como eluente e trituração com MeOH/hexano (1:19): EM de baixa resolução (ES) m/e 561 (M-H)+; RP-HPLC (CH3CN a 50-100% em água com tampão TFA a 0,1%, 25 min) : tr=12,121 min; EM de alta resolução (FAB) m/e 563,2186 (MH+) , C34H30N2O6 requer 563,2182.
Exemplo 98 * Ácido 2-[2-(3-carbanoilmetoxi-benzoil)-fenilamino]-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico 0 composto do título (16 mg) foi preparado a partir de 73 mg (0,12 mmol) de Intermediário 137 e 16,0 mg (0,38 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica com EtOAc/hexano como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 618 (M-H)+; RP-HPLC (CH3CN a 50-100% em água com tampão TFA a 0,1%, 25 min): tr=10,06 min; EM de alta resolução (FAB) m/e 620,2384 (MH+), C36H33N3O7 requer 620,2397.
Exemplo 99 Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [2- (5-metil-2-piridin-4- il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil)-propiónico O composto do título (191 mg) foi preparado a partir de 210 mg (0,37 mmol) de Intermediário 143 e 49,0 mg (1,12 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica com MeOH/diclorometano (1:9) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 548 (MH+) ; EM de baixa resolução (EI) 151
m/e 548,2194 (MH+), C33H29N3O5 requer 548,2185.
Exemplo 100
Cloridrato de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2- [5-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico O composto do título (429 mg) foi preparado a partir de 500 mg (0,84 mmol) do Exemplo 42 e 110 mg (2,52 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (gradiente de 2:3 a 3:2 a 4:1) e acidificado com 0,75 mL (0,74 mmoL) de HC1 a 1 M em éter dietílico. 0 solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título com um sal de cloridrato: TLC (MeOH/EtOAc (2:3)): Rf= 0,17; EM de baixa resolução (ES) m/e 585 (MH+) ; EM de alta resolução (EI) m/e 585,2541 (MH+) , C33H36N4O4S requer 585,2536.
Exemplo 101 Ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino]-3-(4-(2-[5-metil-2-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil}-propiónico 0 composto do título (80 mg) foi preparado a partir de 140 mg (0,20 mmol) de Intermediário 147 e 26 mg (0,60 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (gradiente de 3:7 a 1:1): EM de baixa resolução (ES) m/e 669 (M-H)+; EM de alta resolução (FAB) m/e 671,2915 (MH+) , C37H42N4O6S requer 671,2903.
Exemplo 102 Ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-(4- [2- (5-metil-2-piperazin-l-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 152 η, \ \ A uma solução de 65 mg (0,10 mmol) do Exemplo 101 em 1 mL de 1,4-dioxano foi adicionado 1,5 mL de HCl a 4 M em 1,4-dioxano. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 h, o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando acetonitrilo/água com tampão TFA a 0,1% (gradiente de 30-50% durante 30 min) como eluente para produzir o composto do título como um sal de acetato de monotriflúor: EM de baixa resolução (ES) m/e 571,2 (MH+) ; EM de alta resolução (FAB) m/e 571,2382 (MH+) , C32H34N4O4S requer 571,2379.
Exemplo 103 Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[5-metil-2-(4- metilsulfonil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil}-propiónico O composto do título (123 mg) foi preparado a partir de 140 mg (0,21 mmol) de Intermediário 149 e 26 mg (0,60 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de trituração com EtOAc/hexano (1:19): EM de baixa resolução (ES) m/e 647 (M-H)+; EM de alta resolução (FAB) m/e 6749,2151 (MH+) , C33H36N4O6S requer 649,2155.
Exemplo 104 Éster metilico de ácido 2(S)- (l-carboxi-2-{4-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etoxi]-fenil>-etilamino)-benzóico 0 composto do título (30 mg) foi preparado a partir de 290 mg (0,61 mmol) de Intermediário 155 e 71 mg (1,83 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do
Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (gradiente de 0:1 a 1:9) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 461 (M-H)+; EM de alta resolução (FAB) m/e 463,2228 (MH+) , C27H30N2O5 requer 463,2233. 153
Exemplo 105
Acido 2(S)-[l-metoxicarbonil-2-(4 —{2 —[5-metil-2-(4-metil- piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-etilamino]-benzóico 0 composto do titulo (150 mg) foi preparado a partir de 360 mg (0,65 mmol) de Intermediário 156 e 92 mg (2,19 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio de acordo com o Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (gradiente de 3:2 a 3:2 com NH4OH a 1% a 4:1 com NH4OH a 1% e água a 1%) como eluente: RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,04 (d, 1H, J=6,8) , 7,72 (d, 1H, J=8,0) , 7,26 (t, 1H, J=7,2), 7,04 (d, 2H, J=8,4) , 6,72 (d, 2H, J=8,5) , 6,59 (d, 1H, j=8,7), 6,47 (t, 1H, J=7,2), 4,06 (m, 3H) , 3,74 (s, 3H), 3,26 (m, 4H) , 3, 03 (dd, 1H, J=5,1, 13, 8), 2,87 (dd, 1H, J=6,5, 13,7), 2,79 (t, 2H, J=6,8), 2,34 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ; TLC (MeOH/EtOAc EM de baixa resolução (ES) m/e 537 (M-H)+; EM de alta resolução (FAB) m/e 539,2328 (MH+) , C28H34N4O5S requer 539,2328.
Exemplo 106 Éster metílico de ácido 2 (S)-(l-cárboxi-2-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico 0 composto do título (142 mg) foi preparado a partir de 230 mg (0,49 mmol) de Intermediário 157 e 70 mg (1,67 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (gradiente de 0:1 a 1:19 a 1:9 com NH4OH a 1%) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 452 (MH)+; EM de alta resolução (FAB) m/e 454,1421 (MH+) , C25H24NO5CI requer 454,1421.
Exemplo 107 Éster metílico de ácido 2(S)-(l-carboxi-2-{4-[2-(4- 154
Γ\
trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-fenil}-etilamino)-benzóico 0 composto do título (128 mg) foi preparado a partir de 280 mg (0,54 mmol) de Intermediário 159 e 72 mg (1,72 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio de acordo com o método do Exemplo 32 seguido de purificação através de cromatografia em gel de sílica utilizando MeOH/EtOAc (gradiente de 0:1 a 1:19 com NH4OH a 1%) como eluente: EM de baixa resolução (ES) m/e 502 (MH)+; EM de alta resolução (FAB) m/e 504,1647 (MH+) , C26H24NO6F3 requer 504,1634; TLC (MeOH/EtOAc (1:19)): Rf=0,63.
Exemplo 108 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-3-(4- benzoil-tienilamino)-propiónico
Uma solução de 100 mg (0,18 mmol) de intermediário 160 em 5 mL de etanol e 1 mL de água foi aquecida até ao refluxo com 30 mg de KOH durante 45 minutos. A solução foi concentrada num óleo, acidificada com HC1 a 0,1 N para pH=5, e extraída com clorofórmio (2x20 mL) . A concentração e purificação através de cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc, depois com ácido acético a 1% em EtOAc produziu o composto do título (45 mg) como um sólido amarelo: EM de baixa resolução (ESP+) m/e 542 (MH+) ; TLC (EtOAc com AcOH a 1%) : Rf=0,38.
Exemplo 109 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2- (4-bifenilcarbonil)-fenilamino)-propiónico
A uma solução de 0,9 mg (1,44 mmol) de intermediário 162 em 5 mL de água e 50 mL de MeOH foi adicionado 0,6 g (14,4 mmol) de LiOH. A mistura foi sujeita a refluxo durante 0,5 h, concentrada e dividida entre solução de tampão fosfato a pH 7 e EtOAc. Os orgânicos concentrados foram purificados através de cromatografia em gel de sílica eluindo com MeOH a 0-5% em CH2CI2 para produzir o composto do título como um sólido amarelo: *H RMN 155
(CDC13, 200 MHz) δ 9,00 (br s, 1H) , 7,7-7,6 (m, 7H) , 7,5-7,35 (m, 5H) , 7,2-6,95 (m, 5H), 6,75 (m, 3H), 6,63 (t, 1H, J=7,5), 4,45 (br s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,2 (d, 2H, J=5,7; EM de baixa resolução (Cl) m/e 612 (MH+) .
Exemplo 110 Ácido 3-(4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2-(4-metoxi-benzoil)-fenilamino)-propiónico O composto do título foi preparado a partir de 0,29 mg (0,5 mmol) de intermediário 164 e 31 mg de LiOH (0,75 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32 seguido purificação através de trituração com hexanos: 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHz) δ 8,35 (d, 2H, J-7,3) 7,5 (d, 2H, J=8,6), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,15-6,9 (m, 5H) , 6,8 (m, 3H) , 6,6 (m, 1H) , 4,3 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H), 3,8 (m, 5H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H); EM de baixa resolução (Cl) m/e 566 (MH+) .
Exemplo 111 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2-(4-metil-benzoil)-fenilamino)-propiónico A uma solução de 760 mg (1,35 mmol) de intermediário 165 e 70 mL de MeOH e 15 ml de água foi adicionado 0,57 g (13,5 mmol) de LiOH. A solução agitada foi sujeita a refluxo durante 4 h, concentrada, recuperada em água (15 mL) e CHCI3 (15 mL) e a fase aquosa foi ajustada a pH=6-7 com HC1 a 1,0 N. A extracçào com CHCI3 seguida de purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo primeiro com EtOAc, depois EtOAc com AcOH a 0,5% proporcionou 90 mg do composto do título: TLC (EtOAc com AcOH a 0,5%) : Rf= 0,44; EM de. baixa resolução (ESP+) m/e 550 (MH+) .
Exemplo 112 Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metilamino)-etoxi]-fenil}-2-(2- (2-metil-benzoil)-fenilamino)-propiónico 156
0 composto do titulo foi preparado a partir de Intermediário 166 (687 mg, 1,22 mmol) como descrito para a preparação do Exemplo 111 para produzir 500 mg de produto bruto. A purificação através de cromatografia em gel de sílica eluindo primeiro com EtOAc a 4 0-50% em hexanos seguido por MeOH a 10% em CH2CI2 produziu 200 mg do composto do título. Foi obtida uma fracção pura (21 mg) através de TLC preparativa (2000 microns, eluindo com EtOAc contendo AcOH a 0,5%) : TLC (MeOH/CH2Cl2, 1/9): Rf=0,35; EM de baixa resolução (Cl) m/e 550 (MH+) .
Procedimento Geral para a Preparação do Exemplos 113-128
Um dispositivo de filtro sem seringa da Whatman PTFE "Autovial" de capacidade de 12 mL com uma membrana PTFE de 0,45 mm com microfibra de vidro foi carregado com 100 mg (1,1 mmol) de Intermediário 118, seguido de 4 mL de THF, o álcool apropriado (5 mmol) , DEAD (5 mmol) , e ou PÍ13P ou TBP (5 mmol) . Em condições alternativas foram utilizados TMAD (1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (5 mmol) e CH2C12:THF a 1:1 como solvente. Após rotação dos "autovials" num agitador orbital durante ~1,5 h a resina foi tratada com uma série de lavagens da resina com solventes na seguinte ordem: THF, MeOH, THF, DMF, CH2C12, depois foi seca durante 30 min. A resina foi clivada através de tratamento com ácido trifluoroacético a 10% em CH2C12 durante 1 h. Os filtrados foram recolhidos sob vácuo numa unidade de Processador em Coluna de Vidro Baker spe-24G, evaporados sob N2 e secos sob alto vácuo durante 24 h produzindo produto bruto. Os compostos foram então sujeitos a posterior purificação através de Coluna de HPLC Ci8 Waters Delta Prep: YMC-Pack ODS AA12S05-2520WT 250X20 mm I.D.S-5 mm, 120 Â, 0-100% B durante 1/2 h, caudal de 18 mL/min, monitorizado a 220, B=ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, A=ácido trifluoroacético a 0,1% em água. Coluna Analítica: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250X4, 6 mm I.D. S-5 mm, 120 À, 0-100% B a 1,5 mL/min durante 30 min, monitorizado a 220, B=ácido 157
trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, A=ácido trifluoroacético a 0,1% em água.
Exemplo 113 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-f enil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(4-clorofenil)etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 538 (MH+) ; Anal. (C3oH26N04C1 *TFA) ; HPLC: tr=22,43 min.
Exemplo 114 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(4-metil-tiazol-5-il)etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 487 (MH+) ; Anal. (C2eH26N04S»TFA) ; HPLC: tr=17,43 min.
Exemplo 115 Ácido 2- (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [2- (4-cloro-fenilsulfanil) -etoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(4-clorofenilsulfanil)etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 532 (MH+) ; Anal. (C30H26ClNO4S«TFA) ; HPLC: tr=22,65 min.
Exemplo 116 Ácido 2- (2-benzoil-fenilamino) -3- (4- (4-isopropil-benziloxi) - fenil]-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com álcool 4-isopropilbenzílico utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 516 (M+Na+), 494 (MH+) ; Anal. 158 A.rV' ‘***· (C32H3iNCVTFA) ; HPLC: tr=23,36 min.
Exemplo 117 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(4-cloro-benziloxi)-fenil]-propiónico
ReacçSo do Intermediário 118 com álcool 4-clorobenzilico utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 486(MH+); Anal. (C29H24CINO4 *TFA) ; HPLC: tr=21,95 min.
Exemplo 118 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[3-(4-metoxi-fenil)- propoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 3-(4-metoxifenil) propanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 510 (MH+) ; Anal. (C32H3iNOs*TFA) ; HPLC: tr=23,48 min.
Exemplo 119 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-dimetilamino-fenil)- etoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(4-N,N-dimetilaminofenil) etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 509 (MH+) ; Anal. (C32H32N204«TFA) ; HPLC: tr=16,81 min.
Exemplo 120 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[2-(4-bromo-fenoxi)-etoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(4-bromofenoxi) etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 560 (MH+); Anal. (C3oH26BrNOs*TFA) ; HPLC: tr=21,28 min. 159
Exemplo 121 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-nitro-piridin-2- iloxi)-etoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(5-nitropiridin-2-iloxi)etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 528 (MH+) ; Anal. (C29H25N3CVTFA) ; HPLC: tr=20,02 min.
Exemplo 122 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-{2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propoxi]-etoxi)-fenil)-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-[3-(6-metilpiridin-2- il)propoxi]etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 539 (MH+) ; Anal. (C33H34N2CVTFA) ; HPLC: tr=16,35 min.
Exemplo 123 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-[4-(2-piridin-3-il-etoxi]- fenil]-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(2-piridinil) etanol utilizando o procedimento geral·, descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 467 (MH+) ; Anal. (C29H26N2CVTFA) ; HPLC: tr=15,84 min.
Exemplo 124 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(3-metil-6-oxo-6H- piridazin-l-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
Reacção do Intermediário 118 com 2-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il) etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 498 (MH+) ; Anal. (C29H27N305’TFA) ; HPLC: tr=18,64 min. 160
Exemplo 125 Ácido 2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(4-trifluorometoxi- fenil)-etoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(4-trifluorometoxifenil) etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 550 (MH*); Anal. (C3iH26N05F3*TFA) .
Exemplo 126 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(3-ciano-fenoxi)-etoxi]-fenil}-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(3-cianofenoxi) etanol utilizando òv procedimento geral descrito acima produziu-·· um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 507 (MH+) ; Anal. (C31H26N2O5*TFA) .
Exemplo 127 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-[2-(6-metoxi-piridin-2-il-sulfanil)-etoxi]-fenil)-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com 2-(6-metoxi-piridin-2- ilsulfanil) etanol utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (ESP+) m/e 534 (MH+) ; Anal. (C3oH28N205S*TFA) ; HPLC: tr=21,88 min.
Exemplo 128 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-(4-(1-(4-nitrofenil)- pirrolidin-2-ilmetoxi]-fenil)-propiónico
Reacção do Intermediário 118 com (S)-(-)-1-(4-nitrofenil)-2-pirrolidinaMeOH utilizando o procedimento geral descrito acima produziu um sólido amarelo: EM (F.EP+) m/e 566 (MH+) ; Anal. (C33H3iN306S’TFA); HPLC: tr=22,07 min.
Intermediário 23 Alternativo 0 intermediário 23 foi preparado utilizando o seguinte processo 161 Γ·-- CSp alternativo. Éster metilico de L-tirosina (1,00 equiv., 0,96 em peso), 2-benzoil-ciclohexanona (W.A. Denny et al.t J. Med. Chem., 21(5), pp 430-437 (1978)) (1,00 equiv., 1,00 em peso) e dimetoximetano (5 volumes), foram combinados e aquecidos até ao refluxo durante a noite. Foram removidos 2-2,5 volumes de solvente por dlstilação, e a suspensão foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente. O produto foi recolhido através de filtração em vácuo, lavado com 0,5 volumes de dimetoxietano frio e seco em exsicador durante a noite. Este produto (1,00 em peso, 1.00 equiv.) foi combinado com paládio a 10% em carbono, (0,10 em peso), para-nitrotolueno (0,75 equiv., 0,27 em peso), e 1-butanol (8,0-12,0 volumes) e aquecido até refluxo viqoroso durante quatro a dezoito horas sob uma atmosfera de azoto. A suspensão foi filtrada a quente, sob azoto, através de uma rolha de celite, a pilha foi lavada com 1-butanol quente (2-5 volumes) e o filtrado foi arrefecido até á temperatura ambiente, após arrefecimento, os cristais foram recolhidos por filtração em vácuo, lavados uma vez com etanol absoluto, e secos ao ar.
Intermediário 117 Alternativo 0 Intermediário 117, o análogo de ácido do éster metilico Intermediário 23, foi preparado através do seguinte processo alternativo. A uma suspensão de Intermediário 23 (1,00 equiv., 1.0 em peso) em tetrahidrofurano (1,2-2,5 vol.) a 15-25°C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2,2 equiv., 0,24 em peso) em água (1,2-1,4 vol.) a uma taxa de modo a manter a temperatura abaixo de 25°C. Após a adição estar completa, a solução foi aquecida a 15-25°C e agitada até não existir mais material de partida detectável por TLC. Foi adicionado Ácido Clorídrico a 2-3 M (2,2-2,6 equiv., 2,7-3,3 vol.) até ser alcançado um pH <3, mantendo a temperatura abaixo de 25°C. Foi adicionado Acetato de Etilo (6,0-7,0 vol.), a mistura foi agitada vigorosamente durante 0,3-1,0 h, depois as camadas foram separadas e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi 162
extraída com solução salina (2,0-3,0 vol.) e a solução salina foi removida. A camada orgânica foi concentrada para 1,5-2,5 volumes e deixada a cristalizar. Foi adicionado heptano (4,0-5,0 vol.) para completar a cristalização. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com heptano (4,0-5,0 vol.) e secos.
Intermediário 167 0 análogo de mesilato do álcool de oxazole de Maybridge foi preparado utilizando o seguinte processo. A uma suspensão de 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol, (comercialmente disponível em Maybridge), (1,0 eq, 1,0 em peso) em tolueno (10 vol) e trietilamina (1,1 eq,. 0,75 vol) a 20 - 25°C foi adicionado cloreto de metassulf onilo (1,1 eq, 0,42 vol) a uma taxa que permitiu que a temperatura subisse para 40°C. Após a adição estar completa a reacção foi deixada arrefecer para 20 - 25°C durante 1 h. A fase orgânica foi lavada com água (3,5 vol) e solução salina (1,2 vol). A solução resultante foi concentrada para 5 volumes, e agitada a 25°C até a cristalização se iniciar. Foi adicionado heptano (5 vol) para completar a cristalização, e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com heptano (4,0 vol) e secos num forno com vácuo a 50°C.
Exemplo 29 Alternativo O composto do Exemplo 29 foi preparado através do seguinte método alternativo. A uma mistura do fenol, Intermediário 117, (1,0 eq, 1,0 em peso), em sulfóxido de dimetilo (1,0 vol) /água (2,0 vol) foi adicionado NaOH sólido (2,4 eq, 0,26 em peso). A solução resultante foi agitada a 50°C e foi adicionada gota a gota uma solução do mesilato, Intermediário 167 (1,28 eq, 1,0 em peso), em sulfóxido de dimetilo (3,0 vol) a uma taxa para manter uma temperatura de 48 - 52°C. Esta mistura foi agitada a 48 -52°C durante 22 horas, e lavada três vezes com éter metil-terc- 163
\ J Λ / Γ' s butílico (6,0 vol). A fase aquosa foi diluída primeiro com etanol (2,0 vol), seguido por ácido acético glacial (2,0 vol), e depois foi adicionada água (6,0 vol) gota a gota à solução com agitação vigorosa. Foram adicionados cristais de semente quando a solução se tornou turva e nebulosa. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (6,0 vol), depois etanol:água/50:50 (12,0 vol) e seco sob vácuo a 50°C. O sólido amarelo resultante foi recristalizado a partir de etanol: água/95:5 (18,0 vol), e seco sob vácuo até um peso constante a 50°C.
Segundo Exemplo 29 Alternativo O composto do Exemplo 29 foi preparado através^ do seguinte segundo método alternativo. A uma mistura de éster de fenol, Intermediário 23, (1 em peso)2-(5-metil-2-feniloxazol-4- il)etanol, (comercialmente disponível de Maybridge) (0,65 em peso), e trifenilfosfina (0,88 em peso) em tolueno (3,5 vol) a 40°C foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,66 vol) em tolueno (0,5 vol) gota a gota numa taxa de modo a manter a temperatura entre 4 0 e 50 °C. Após a reacção estar completa (HPLC) a solução resultante foi concentrada sob vácuo a 50°C através da remoção de tolueno (2 vol), deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com
éter de metil-terc-butilo (4 vol) e gelada a 0°C. Após lha 0°C a mistura foi filtrada para remover o óxido de trifenilfosfina e a pilha de filtro foi lavada com éter de metil-terc-butilo (2 vol). A solução resultante foi lavada com NaOH a 2,5 N (2,5 vol, 0°C) . Foi adicionado NaOH a 2,5 N (2,5 vol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a hidrólise estar completa (HPLC) . Foi adicionado sulfóxido de dimetllo (5 vol) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com éter de metil-terc-butilo (3 vol), diluída primeiro com etanol (2,0 vol), seguido por ácido acético glacial (2,0 vol), e depois foi adicionada água (6,0 vol) gota a gota à solução com agitação 164
vigorosa. Foram adicionados cristais de semente quando a solução se tornou turva e nebulosa. 0 precipitado resultante foi filtrado, depois lavado com etanol:água/50:50 (6 vol). Os sólidos resultantes foram misturados com etanol quente:água/50:50 (6 vol) e filtrados a 70°C. O sólido amarelo resultante foi recriotalizado a partir de etanol:água/95:5 (13,0 vol), e secos sob vácuo até um peso constante a 50°C.
DEMONSTRAÇÃO DA EFICÁCIA DOS COMPOSTOS
PROTOCOLOS 1. Ensaio de Cotransfecção Transiente de PPARgama: Os plasmideos de expressão de receptor quimérico pSG5-mPPARg e pSG5-hPPARg e o plasmideo repórter (UAS)5-tk-CAT foram descritos anteriormente (Kliewer, S.A., et al. Cell 83, 813-819 (1995); J.M. Lehmann et al. , J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)). Os ensaios de cotransfecção transiente utilizando estes plasmideos foram realizados como previamente descrito (Kliewer, S.A., et al. Cell 83, 813-819 (1995); J.M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)). 2. Ensaio de Ligação de Ligando de hPPARgama: 0 domínio de ligação do ligando PPAR-gama (aminoácidos 195-475) foi expresso com um marcador de 10x-histidina no terminal N em células de E. coli. As células foram lisadas e o receptor foi purificado por meio do epitopo marcador. A solução de armazenamento da proteína foi diluída para 200 nM em tampão de ensaio (Tris a 50 mM, KC1 a 50 mM, CHAPS a 20 mM pH 8, EDTA a 2 mM, DTT a 10 mM (de fresco)) imediatamente antes da utilização.
Os compostos de teste foram preparados como soluções de armazenamento a 6 mM em DMSO. Foram realizadas duas diluições sequenciais de 10-vezes em tampão de ensaio para produzir o composto e concentrações de DMSO de 60 μΜ e 1%, respectivamente. 165
Foi adicionado 12,5 pL do composto diluído a um poço na coluna mais à esquerda de uma placa de microtitulação contendo 67,5 μί de tampão de ensaio, os conteúdos do poço foram misturados, e foi transferido 25 pL da solução para o poço seguinte onde foi misturado com 50 μΐ, de tampão de ensaio (diluição de 3-vezes) . Este processo foi repetido para produzir um total de onze (11) concentrações alinhadas linha a linha na placa de 96 poços para cada composto de teste. A coluna mais à direita dos poços foi utilizada para controlos. Para cada experiência, foi aspergida até à secura uma quantidade apropriada de 3H-BRL 49,653 num frasco de vidro, ressuspendida em tampão de ensaio (Tris a 50 mM, KC1 a 50 mM, CHAPS a 20 mH pH 8, EDTA a 2 mM, DTT a 10 mM (de fresco) ) para produzir uma concentração a 400 nM, sujeito a vórtice, e sonicada durante 10 segundos. Foi adicionado radioligando ([3H]-BRL 49,653) e receptor a cada poço da placa contendo o composto do teste. As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 2 h, e depois arrefecidas em gelo durante 30 minutos. Foram aplicadas amostras de 50 μ]^ de cada poço de uma única placa de teste, em simultâneo num bloco de filtração em gel de 96 poços AGTC equilibrado (Advanced Genetics Technology Corp.) utilizando um sistema de pipetagem automatizado Zymak Rapidplate. 0 bloco foi colocado sobre uma placa de microtitulação limpa e centrifugado a 1 100 X g durante 4 min. Foi adicionado 200 pL de líquido de cintilação a cada poço, as placas foram seladas e deixadas a equilibrar durante pelo menos 4 horas antes da contagem num contador Wallac 1250 Microbeta. A ligação não específica, como avaliado através dos poços de controlo contendo um excesso de [3HJ-BRL 49,653, lui subtraída de todos os poços e foram construídos gráficos de concentração do composto versus CPM ligado. Os Ki foram determinados a partir de um ajuste mínimos quadrados não linear dos resultados num modelo simples de ligação competitiva. Com o 166 objectivo de análise de resultados foi utilizado um Kd para 13H]-BRL 49,653 de 200 nM. 3. Avaliação in vivo: As experiências foram realizadas em murganhos db/db (n=40-48), com aproximadamente 60 dias de idade, divididos ou no grupo de veículo ou no grupo dc tratamento. Foram colocados 8-12 animais de cada grupo em gaiolas metabólicas Nalgene, 2 por gaiola. Os restantes animais foram engaiolados em pilhas de gaiolas convencionais; 3-4 por caixa. Os compostos de teste foram dissolvidos num veículo apropriado. Foi administrado aos animais ou o veículo ou o composto (dose = 5 mg/kg) distribuídos a 5 mL/kg, b.i.d, através de cânula oral durante catorze dias. Foram realizadas medições diárias em murganhos mantidos em gaiolas metabólicas para determinar o consumo de comida e de água, a saída de urina e a excreção de glucose urinária e as alterações em peso corporal. Os animais mantidos nas pilhas de gaiolas foram pesados aproximadamente de quatro em quatro dias para monitorizar as alterações no peso corporal. Foi amostrado um número igual de animais de cada grupo nos dias 0, 4, 7 e 14. Os murganhos foram anestesiados com isoflurano, foram obtidas amostras de sangue através de punção cardíaca e analisadas para determinar os níveis no plasma de glucose, insulina, colesterol total, triglicéridos e ácidos gordos livres não esterificados (NEFA's). RESULTADOS BIOLÓGICOS PARA OS EXEMPLOS 1-128 Número do PPARg PPARg PPARg % de diminuição da
Exemplo_Act. Fold. EC5q (nM) Κτ (nM) glucose no plasma
Exemplo 1 26 60 55 Exemplo 2 23 100 1000 Exemplo 3 3 Exemplo 4 20 3000 1000 Exemplo 5 10 9000 >3000 167 58% Exemplo 6 4 Exemplo 7 5 Exemplo 8 720 21 Exemplo 9 630 700 Exemplo 10 170 300 Exemplo 11 23 10 110 Exemplo 12 5 20 Exemplo 13 60 1300 Exemplo 14 18 1 80 Exemplo 15 1 40 Exemplo 16 1 20 Exemplo 17 1 80 Exemplo 18 5 10 Exemplo 19 65 185 Exemplo 20 120 180 Exemplo 21 150 530 Exemplo 22 20 65 Exemplo 23 1 50 Exemplo 24 1 30 Exemplo 25 1 70 Exemplo 26 670 1900 Exemplo 27 400 300 Exemplo 28 25 Exemplo 29 0,2 20 Exemplo 30 50 300 Exemplo 31 450 145 Exemplo 32 1 25 Exemplo 33 0,1 30 Exemplo 34 0,5 10 Exemplo 35 5 1 Exemplo 36 40 380 Exemplo 37 1 50 Exemplo 38 1 160 Exemplo 39 865 3000 63% 70% 168
Exemplo 40 5 70 Exemplo 41 5 70 Exemplo 42 5 Exemplo 43 1000 1000 Exemplo 44 185 15 Exemplo 45 1 30 Exemplo 46 900 750 Exemplo 47 50 240 Exemplo 48 20 115 Exemplo 49 10 80 Exemplo 50 50 390 Exemplo 51 350 140 Exemplo 52 80 100 Exemplo 53 25 70 Exemplo 54 250 3000 Exemplo 55 460 1400 Exemplo 56 1 10 Exemplo 57 150 1245 Exemplo 58 1 30 Exemplo 59 95 100 Exemplo 60 1 15 Exemplo 61 15 10 Exemplo 62 20 20 Exemplo 63 20 30 Exemplo 64 10 50 Exemplo 65 140 40 Exemplo 66 230 20 Exemplo 67 0,2 10 Exemplo "68 1 10 Exemplo 69 100 290 Exemplo 70 200 250 Exemplo 71 150 Exemplo 72 5 30 Exemplo 73 25 115
Exemplo 74 55 800 Exemplo 75 100 75 Exemplo 76 10 110 Exemplo 77 65 155 Exemplo 78 200 40 Exemplo 79 30 50 Exemplo 80 10 10 Exemplo 81 400 130 Exemplo 82 25 65 Exemplo 83 165 350 Exemplo 84 55 Exemplo 85 20 Exemplo 86 30 650 Exemplo 87 465 1160 Exemplo 88 0,5 50 Exemplo 89 60 3000 Exemplo 90 3000 Exemplo 91 20 Exemplo 92 400 20 Exemplo 93 55 100 Exemplo 94 10 40 Exemplo 95 700 380 Exemplo 96 300 280 Exemplo 97 20 5 Exemplo 98 375 10 Exemplo 99 1 70 Exemplo 100 1 40 Exemplo 101 1 70 Exemplo 102 80 20 Exemplo 103 180 Exemplo 104 900 3000 Exemplo 105 35 140 Exemplo 106 300 140 Exemplo 107 190 40 170
Exemplo 108 20 80 Exemplo 109 200 700 Exemplo 110 65 50 Exemplo 111 10 70 Exemplo 112 10 130 Exemplo 113 80 150 Exemplo 114 250 140 Exemplo 115 165 200 Exemplo 116 165 470 Exemplo 117 1000 655 Exemplo 118 500 730 Exemplo 119 470 3000 Exemplo 120 350 65 Exemplo 121 320 100 Exemplo 122 500 625 Exemplo 123 620 280 Exemplo 124 810 130 Exemplo 125 200 160 Exemplo 126 800 370 Exemplo 127 460 160 Exemplo 128 20 70
Lisboa, 11 de Dezembro de 2001
HJTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
171

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto possuindo a fórmula (I): A—B—O
    1 (I) em que A é seleccionado do grupo consistindo em: (i) fenilo, em que o referido fenilo é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxilo C1-3, fluoralcoxilo C1.3, nitrilo, ou -NR7R8 em que R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-3; (ii) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre; e
    fundido em que (iii) um anel bicíclico o anel C representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (ii) acima, cujo anel bicíclico está ligado ao grupo B através de um átomo em anel do anel C; B é seleccionado do grupo consistindo em: (iv) alquileno Ci-s; (v) alquileno-MCi-6 ou alquileno Ci-6Malquileno MC1-6, em que M é 0, S, ou -NR2 em que R2 representa hidrogénio ou alquilo C1-3; 1 (vi) ΓΝ· > ' s' ; > f um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo de azoto e opcionalmente pelo menos mais um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por alquilo C1-3; e (vii) Het-alquileno C1-6, em que Het representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (vi) acima; Alk representa alquileno C1-3; R1 representa hidrogénio ou alquilo C1-3; Z é seleccionado do grupo consistindo em: (viii) -(alquileno C1-3) fenilo, cujo fenilo é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; e (ix) -NR3R4, em que R3 representa hidrogénio ou alquilo Ch-3, e R4 representa -Y- (C=0) -T-R5, ou -Y- (CH (OH) ) -T-R5, em que: (a) Y representa um fenilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo Ci_3 e/ou um ou mais átomos de halogéneo; (b) T representa uma ligação, alquilenooxilo C1-3, -0- ou -N(R6)-, em que R6 representa hidrogénio ou alquilo C1-3; (c) R5 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 ou cicloalquenilo, fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais: átomos de halogéneo, alquilo Ci-3, grupos alcoxilo C1-3, alquileno C0-3NR9R10 (em que cada R9 e R10 2
    é independentemente hidrogénio, alquilo Ci-3 -SC>2alquilo C1-3, ou -C02alquilo Ci_3, -SC>2NHalquilo Ci-3, alquileno C0-3CO2H, alquileno C0-3CO2alquilo Ci-3, ou OCH2C (0) NH2) , um grupo heterociclico de 5- ou 6-membros como definido no ponto (ii) acima, um anel biciclico fundido
    em que o anel D representa um grupo heterociclico de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por (=0), cujo anel biciclico está ligado a T através de um átomo em anel do anel D, ou -alquileno Ci-ôMR11 M é 0, S, ou -NR2 em que R12 e R11 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-3; ou uma forma tautomérica destes, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que cada um dos grupos heterocíclicos de 5- ou 6- membros é seleccionado independentemente do grupo consistindo de imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo ou tetrazolilo substituídos ou não substituídos.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que A representa fenilo, piridilo, piperazilo ou benzozolilo, qualquer dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais alquilos Ci-3. 3 4.
    h
    Composto de acordo com a reivindicação 3, em que A representa fenilo, piperazinilo ou piridilo.
  4. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, cm que B representa alquileno Ci-o, N (CH3) alquileno C1-3 ou Het-alquileno Ci_6 em que Het representa um grupo heterociclico de 5- membros contendo pelo menos um átomo de azoto e opcionalmente pelo menos mais um heteroátomo seleccionado de oxigénio e enxofre, substituído ou não substituído por alquilo C1-3.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que B representa N (CH3) (CH2) 2, oxazolil-alquileno Cx-6 em que o referido oxazolilo é opcionalmente substituído por alquilo C1-3, ou tiazolilo que é opcionalmente substituído por alquilo C1-3.
  6. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Alk representa metileno.
  7. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R1 representa hidrogénio, metilo ou etilo.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R1 é hidrogénio.
  9. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Z representa NR3R4 em que R3 c R4 são como definido na reivindicação 1.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que R3 é hidrogénio. 4 ι \
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que R4 representa -Y(C=0)-T-R5 em que Y, T e R5 são como definido na reivindicação 1.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12 em que T é uma ligação ou -0-.
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13 em que R5 representa alquilo C1-3 ou fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos alquilo C1-3) .
  14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que R3 representa H e R4 representa Y-(C=0)-T-R5, estando o referido NH e o referido (C=0) posicionados em orto um em relação ao outro em Y (que é fenilo), T é uma ligação ou -0-, R5 é alquilo Ci-6, ou fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais: átomos de halogéneo, alquilo Ci-3, grupos alcoxilo C1-3, alquileno Co_3NR9R10 em que cada R9 e R10 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-3, -SC>2alquilo C1-3, ou -C02alquilo C1-3, -SC>2NHalquilo C1-3, alquileno C0-3CO2H, alquileno C0-3C02alquilo C1-3, ou -0CH2C (0)NH2) .
  15. 16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou 15 em que R4 representa
    em que R13 é fenilo ou OCH3.
  16. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula l(a) 5 7 A—B—Ο
    0 ,co2h (la) Ar
    em que A e B são como descrito na reivindicação 1 e Ar representa um fenilo ou um grupo heteroarilo de 5 ou 6 membros contendo pelo menos o heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e solvatos destes.
  17. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula (I) :
    (I) em que A é seleccionado do grupo consistindo em: (i) fenilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; (ii) um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre; e (iii) um anel bicíclico fundido
    6
    em que o grupo C representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (ii) acima, cujo anel bicíclico está ligado ao grupo B através de um átomo em anel do anel C; B é seleccionado do grupo consistindo em: (iv) alquileno Ci-6; (v) -NR2alquileno Ci-6, em que R2 representa hidrogénio ou alquilo C1-3; (vi) um grupo heterocíclico de 5- ou 6- membros contendo pelo menos um heteroátomo de azoto e opcionalmente pelo menos mais um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por alquilo C1-3; e (vii) Het-alquileno C1-6, em que Het representa um grupo heterocíclico como definido no ponto (vi) acima; Alk representa alquileno C1-3; R1 representa hidrogénio ou alquilo C1-3; Z é seleccionado do grupo consistindo em: (viii) -(alquileno C1-3) fenilo, cujo fenilo é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; e (ix) -NR3R4, em que R3 representa hidrogénio ou alquilo C1-3, e R4 representa -Y-(C=0)-T-R5, ou -Y-(CH(OH))-T-R5, em que; 7
    Λ Λ ( (a) Υ representa um fenilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo Ci_3 e/ou um ou mais átomos de halogéneo; (b) T representa uma ligação, alquileneoxilo C1-3, -0- ou -N(R6)-, em que R6 representa hidrogénio ou alquilo Cl-3/‘ (c) R5 representa alquilo Ci_6, cicloalquilo C4-6 ou cicloalquenilo, fenilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos alquilo C1-3, um grupo heterocíclico de 5- ou 6-membros como definido no ponto (ii) acima, ou um anel bicíclico fundido
    em que D representa um grupo heterocíclico de 5- ou 6-membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre e opcionalmente substituído por (=0), cujo anel bicíclico está ligado a T através de um átomo em anel do anel D; ou uma forma tautomérica destes, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
  18. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado do grupo consistindo em: Éster metílico de ácido 2-(l-carboxi-2-{4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilj-etilamino)-benzóico Ácido 3—{4—[2—(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}- 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-propiónico; 8
    Ácido 3-{4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-ciclohexanocarbonil-fenilamino)-propiónico; Ácido 3—{4—[2—(benzoxazol-2-il-metil-amino)-etoxi]-fenil} -2-(2-benzoil-tiofen-3-ilamino)-propiónico. Ácido 2(S)-[l-metoxicarbonil-2-{4 — {2 —[5-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4-il]-etoxi)-fenil)-etilamino]-benzóico Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes.
  19. 20. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-19 ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  20. 21. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-19 para utilização em terapia. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-19 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pela PPAR-gama. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-19 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de indivíduos que necessitam de diminuir os níveis de glucose no sangue. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-19 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de hiperglicemia, dislipidemia, diabetes Tipo 9
    / II, diabetes Tipo I, hipertrigliceridemia, síndroma X, resistência à insulina, falha cardíaca, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensão, obesidade, bulimia anoréxica, anorexia nervosa, e doença cardiovascular, especialmente ateroesclerose.
  21. 25. Método para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1 compreendendo o passo de fazer reagir um composto de fórmula A-B-X com um composto de Fórmula (II).
    (II) em que A, B, alk, R1 e Z são como definido na reivindicação 1 e B compreende um grupo alquileno Ci-6 e X é um grupo de saída ou um grupo hidroxilo.
  22. 26. Método de acordo com a reivindicação 25 em que X é um grupo hidroxilo, um haleto, ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxilo, A é fenilo, piridilo, ou benzoxazolilo, B é o referido Het-Alquileno Ci-6, e Z é -NH-Y- (C=0) -T-R5 em que Y é fenilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo C1-3 e/ou um ou mais átomos de halogéneo; ,.T é uma ligação ou -0- e R5 é alquilo Ci-β ou fenilo {opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, alquilo Ci-3, grupos alcoxilo C1-3, alquileno C0-3NR9R10 em que cada R9 e R10 é independentemente hidrogénio, alquilo Ci_3, -S02alquilo C1-3, ou -C02alquilo C1-3, -S02NHalquilo Ci_3, alquileno C0-3C02H, CO-3, alquileno C0-3CO2alquilo C1-3, ou -0CH2C (0) NH2) .
  23. 27. Método de acordo com a reivindicação 25 ou 26 em que R1 é hidrogénio e X é um haleto, ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxilo. 10 \ “ / 28. Método de acordo com a reivindicação 27 em que o referido A-B-X e o referido composto de Fórmula (II) são: CH-
    OMs HO
    em que OMs é um grupo de saida mesilato e R13 representa um grupo fenilo ou -OCH3.
  24. 29. Método de acordo com a reivindicação 25 ou 26 em que R1 é um alquilo C1-3 e X é um grupo hidroxilo.
  25. 30. Método de acordo com a reivindicação 29 em que a referida reacção compreende uma reacção Mitsunobu seguida por hidrólise do grupo éster de alquilo descrito no ácido correspondente sem isolamento do éster.
  26. 31. Método de acordo com a reivindicação 30 em que a referida reacção Mitsunobu é realizada na mistura de reacção compreendendo tolueno.
  27. 32. Método de acordo com qualquer das reivindicações 29-31, em que o referido A-B-X e o referido composto de Fórmula (II) são:
    11 em que R13 é um grupo fenilo ou -OCH3.
  28. 33. Método de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que no composto de Fórmula (II), Z é
    e em que o composto de Fórmula II é preparado compreendendo os passos de primeiro preparar um composto de Fórmula (II) em que Z é
    seguido pelo passo de desidrogenação com um catalisador de desidrogenação na presença de um aceitador de hidrogénio.
  29. 34. Método de acordo com a reivindicação 33 em que cada aceitador de hidrogénio é um composto aromático nitro.
    Lisboa, 11 de Dezembro de 2001 MTE oficial da propriedade industrial 12
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