BG108597A - Антидиабетични средства за орално приложение - Google Patents

Антидиабетични средства за орално приложение Download PDF

Info

Publication number
BG108597A
BG108597A BG108597A BG10859704A BG108597A BG 108597 A BG108597 A BG 108597A BG 108597 A BG108597 A BG 108597A BG 10859704 A BG10859704 A BG 10859704A BG 108597 A BG108597 A BG 108597A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
methyl
propionic acid
oxazol
ethoxy
Prior art date
Application number
BG108597A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher BIGGE
Alexander BRIDGES
Augustin CASIMIRO-GARCIA
Stephen Fakhoury
Helen Lee
Jessica REED
Robert Schaum
Kevin SCHLOSSER
Karen Sexton
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner-Lambert Company, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company, Llc filed Critical Warner-Lambert Company, Llc
Publication of BG108597A publication Critical patent/BG108597A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения и тяхна фармацевтично приемлива сол, които са полезни като антидиабетични средства. Те имат формула, в която А, Х, Q, Y, В, D, Z и Е имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, включващи едно или повече съединения с формула I, до метод за получаването им и до междинни съединения, полезни за получаването на посочените съединения. а

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до съединения, които са полезни като антидиабетични средства.
Предшестващо сгьстояние на техниката
Диабет тип II или инсулин независим диабет (NIDDM) е значителен здравословен проблем, чието разпространение се увеличава. Между 1990 и 1998 разпространението на NIDDM в Съединените Американски Щати се увеличава с 33 процента, като засяга 13 милиона хора. Още 5 милиона хора се предполага, че имат недиагностициран NIDDM, а други 14 милиона хора имат намалена глюкозна толерантност.
Директните медицински разходи, свързани диабет, са $44 милиарда през 1997, дължащи се главно на диабетични усложнения, свързани с
хипергликемия, включващи диабетична ангиопатия, атеросклероза, диабетична нефропатия, диабетична невропатия и диабетични очни усложнения като ретинопатия, образуване на перде и глаукома.
NIDDM е едно от редица болестни състояния, свързани с феномена на инсулинова резистентност. Инсулиновата резистентност се дефинира като намалена чувствителност спрямо действията на инсулин в целия организъм или отделни тъкани като скелетномускулна тъкан, сърдечномускулна тъкан, мастна тъкан или чернодробна тъкан. Инсулиновата резистентност се
явява у много индивиди с или без диабет. Синдром на инсулиновата резистентност (тук по-долу IRS) се отнася до група от прояви, които включват инсулинова резистентност; хиперинсулинемия; инсулин независим диабет (NIDDM); артериална хипертония; централно (висцерално) затлъстяване; и дислипидемия.
Основната цел на IRS терапията и по този начин на терапията на диабет е да се намалят нивата на кръвната захар, за да се предотвратят акутни и продължителни болестни усложнения. За някои хора подходяща диета и повече физически упражнения могат да бъдат успешна терапевтична опция за постигане на целта за контрол на захарта. Когато подходящата диета и физическите упражнения са неуспешни, се започва с лекарствена терапия с орални антидиабетични средства.
Към днешна дата са разработени редица орални антидиабетични средства. Например, сулфонилуреи се използват обикновено за стимулиране на инсулин. Бигуанид метформин се използва обикновено за подобряване на инсулиновата чувствителност и за намаляване на преработката на глюкоза в черния дроб. Акарбоза се използва за ограничаване на хипергликемията след приемане на храна, тиазолидин-2,4-диони се използват за усилване на инсулиновото действие.
Нови лекарствени терапии за лечение на NIDDM са фокусирани отчасти върху откриването на нови агонисти на пероксизомалния рецептор активиращ пролиферацията (PPAR). PPAR са членове на суперсемейството на ядрени рецептори на транскрипционните фактори, която включва стероид, тироид и витамин D рецептори. PPAR играят роля при контрола на експресията на протеини, които регулират липидния метаболизъм. Има три PPAR подвидове: PPAR a, PPAR δ и PPAR γ.
Всеки PPAR рецептор показва различен стил на тъканна експресия и различия в активирането чрез структурно различни съединения. PPAR γ, например, се експресира най-обилно в мастна тъкан и по-малко в скелтномускулните, сърдечните, чернодробните, чревните, бъбречните, съдовоендотелиалните и глаткомускулните клетки както и макрофаги. Съществуват две изоформи на PPAR γ, означени като γχ и γ2, респективно. PPAR γ
медиира адипоцитната сигнализация, отлагането на липиди и мастния метаболизъм. Данните, събрани до днешна дата, подкрепят заключението, че PPAR γе основната и може би единствената молекулна мишена, медиираща инсулин сензибилизиращото действие на един клас антидиабетични средства, тиазолидин-2,4-дионите.
По повод на монотерапията или комбинираната терапия, новите и доказаните орални антидиабетични средства все още се
разглеждат като такива с непостоянна и даже ограничена ефективност. Действието на оралните антидиабетични терапии могат да бъдат ограничени, отчасти поради слаб или ограничен гликемичен контрол или слабо съдействие от страна на пациента вследствие на неприемливи странични ефекти. Тези странични ефекти включват оток, увеличаване на теглото или дори сериозни усложнения. Например, хипогликемия се наблюдава при някои пациент, които приемат сулфонилуреи. Метформин, един заместен бигуанид, може да предизвика диария и стомашночревен дискомфорт. В заключение, оток, увеличаване на теглото, и в някои случаи, хепатотоксичност, се свързват с прилагането на някои тиазолидин-2,4-дионови антидиабетични средства. Комбинираната терапия, която използва две или повече от горните средства е обичайна, но обикновено води само до постепенно подобряване гликемичния контрол.
резултат на това съществува необходимост, от орални антидиабетични средства, които могат да се използват самостоятелно или в комбинация, и които не водят до увеличение на страничните ефекти като задържане на течност, периферен оток, увеличаване на теглото или по-сериозни усложнения.
Техническа същност на изобретението
На тези и други нужди отговаря настоящето изобретение което се отнася до съединение с формула (I)
В
А-Х-ОЛ :-е
D или негова
фармацевтично приемлива сол, където:
е арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, кондензиран хетероарил и заместен кондензиран хетероарил, (С3-С7)циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
X е верига с. 2 до 5 атоми дължина, избрана от 'w'CH2-Ow· ™CH2-CH2OW wCH2-CH2-CH2v ^сн2-=^ ’ ’ ’ » или и ,, 2 > където “wn” означава място на свързване;
Q е арил или заместен арил;
хетероарил или заместен хетероарил;
кондензиран хетероарил или заместен кондензиран
хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил,
мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на
хетероарила;
Y и Z отсъстват независимо един от друг или са
(CRiRJ., и (CRsRz)),,, респективно, където Rx-R4 са независимо един от друг Н, халогено, (Ci-Cr.) алкил, хидрокси, (СУ-СУ) алкокси, а m и η са независимо един от друг 1, 2 или 3;
В е Н, халогено, (Ci~С,.) алкил, халогено (Ci~C6) алкил или (СУ-е. ) алкокси;
D е Н, -NH-арил или заместен -NH-арил, (СУ-С. ) алканоил и заместен алканоил, бензоил и заместен бензоил, арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, (С;,-С-) циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
Е е COR· , където R·. е (СУ-СУ) алкил, OH, (СУ-СУ) алкокси,
NR R-, където R; и R-, са независимо един от друг Н или (СУС.У алкил или единият от R; и R- е Н или (СУ-СУ.) алкил, а другият при условие, е SO..R-, където хетероарил или
заместен
Q е фенил, Y и Z са СН·, В е Н и Е е СО2Н, D не е пиролил.
Изобретението осигурява също така и съединение с формула
Ме
R10 R
R<
II или негова фармацевтично приемлива сол, където:
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от 'w'CH2Ow WCH2-CH2-CH2·''' * > ’ 1 T/f ΤΤΤ/ΐ
където “wn” означава място на свързване;
Q е арил или заместен арил;
хетероарил или заместен хетероарил;
кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила;
В е Н, халогено, (С<-О) алкил, халогено (С-.-С.-.) алкил или (С1-С;) алкокси;
Е е COR2., където Rr е (Ci-CJ алкил, OH, (Ci-Cf!) алкокси, NR...R , където Rr. и R/ са независимо един от друг Н или (CLС6) алкил или единият от R6 и R7 е Н или (Ci~C6) алкил, а другият е SCbRs/ където Ra е Н или (Ci-Cg) алкил, или Е е заместен хетероарил или
друг Н,
R',-Ri.· са независимо един от халогено, арил, (Ci—
Се)алкил, халогено (С1-С6) алкил, (С1~С6) алканоил, халогено (Ск
С. ) алканоил, (С --е ,) циклоалкилкарбонил, бензоил или халогено (С.-C,J алканоил; и или 2 от J, К, и L са N, при условие, че когато J, К или L
R i ] или
Ri. отсъства в тази позиция.
Изобретението осигурява също така съединение с формула или негова
А е арил и хетероарил
фармацевтично приемлива заместен арил, и заместен хетероарил, сол, където:
кондензиран хетероарил и заместен кондензиран хетероарил, (С-С )циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от 'CHg’O
CH2-CH2-CH2~·, —CH2-CH2-OW
АЛА сн2
където “'wv'” означава място на свързване, и където -ХА може да бъде свързана в
3, 4, 5 или 6 позиция на индолиниловата група; и
Е е СОЮ-., където Rr е (Ci-CG) алкил, ОН, (Сг—С6) алкокси,
NFUR-, където Re и R·,- са независимо един от друг Н или (Ci~
С6) алкил или единият от R6 и R7 е Н или (Ci-С6) алкил, а другият е SO. R.., където Rh е Н или (Ci~CG) алкил или Е е заместен
хетероарил или
Изобретението осигурява също така съединение, което е:
Изобретението осигурява също така съединение, което е:
COOMe
Изобретението осигурява също така съединение, което е:
(R)-2-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}1-пирол-1-ил~етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(R)-2-етил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R)-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R)-2-метил-З-{4- [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-З-метил-5-(2-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
(R) -2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-З-(4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S) -3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-2-етил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S;-2-етил-З-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил}етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-2-пропил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-пропил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3,3,З-трифлуороетил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3,3,З-трифлуороетил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-2-флуорометил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-флуорометил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-
ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3-{4- [2- (5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-2флуорометил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-2флуорометил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(R)-3-(4-[2-( 5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(S)-3-{4-[2-( 5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(R) -3-{4-[2-( 5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил)-1пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(S) -3-(4-[2 -( 5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил)-1пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R)—3—{4—[2—(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил)-2 пирол-1-ил-пропионоЕа киселина;
(S)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил)-2 пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3-{4-[2-( 5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил)-1- (S) пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
(3)-3-(4-)2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил)-1- (S)пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
(R)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2ил)-етокси]-фенил)-пропионова киселина;
(S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-3, 3, З-трифлуоро-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)'етокси]-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3,3, З-трифлуоро-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил) етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R) -2-етил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S) -2-етил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R) -2-пропил-З-{4- [2- (5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S) -2-пропил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3,3,З-трифлуороетил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3,3,З-трифлуороетил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-пирол-1-ил-3-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
(R)-2-пирол-1-ил-3-[4-(4'-трифлуорометил~бифенил-4илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
(R)-2-(2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]]-1-пирол-1-ил-етил)- 5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(S) - 2 - (2 —[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил}]-1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(R)-2-етил-2-[4 —(4’-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)-
фенил}]-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(S)-2-етил-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси) фенил}1-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R)-2-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(S)-2-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]-1-пирол~1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R)-2-метил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-метил-З-[4- (4 '-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R) - 3-метил-5-(3-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2, 4-триазол;
(S) - 3-метил-5-(3-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
(R)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-[4-(4'-трифлуорометилбифенил-4-илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
(S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-[4-(4'-трифлуорометил бифенил-4-илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
(S)-3,3,З-трифлуоро-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3,3,З-трифлуоро-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-2-етил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-етил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)-
фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-2-пропил-3-[4 —(4'-трифлуорометил-бифенил-4 илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-пропил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3, 3, З-трифлуороетил-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-
4-илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3,3,З-трифлуороетил-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил4-илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R) -2-флуорометил-2-[4- (4 '-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S) -2-флуорометил-2-[4 —(4’-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(R)- 2-3-(4-(2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(S)-2-етил-2-(4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]феннл}-1-пнрол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R)-2-етил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R) -2-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(S) -2-2-(4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(R) -2-метил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S) -2-метил-З-(4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-З-метил-5- (3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-
етокси]-фенил}-1- (S) -пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
(S)-З-метил-5- (3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-
етокси]-фенил}-1-(S) -пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
(R)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-3,3,З-трифлуоро-2-(4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино) етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-2-етил-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-етил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R) -2-пропил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S) -2-пропил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3,3,З-трифлуороетил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионоЕа киселина;
(R)-3,3, З-трифлуороетил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(R)-2-флуорометил-2-(4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина; или (S)-2-флуорометил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина.
Изобретението осигурява също така съединение, което е:
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-2-(З-бензоил-пирол-1-ил)—3—{4—[2—(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
(S)-3-(4-(2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
N-(S)-(3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-бензенсулфонамид
N- (S)- (3-(4- [2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид;
(S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-пропионова киселина;
(S)-2-(3-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-3-(4-(2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
(S)-2-(3-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси)-фенил]-пропионова киселина;
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина;.
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-2пиридин-4-ил-пропионова киселина;
2-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол
2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина;
N-(2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид
N-(2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
3- {4-[3- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2фенил-пропионова киселина;
(S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)-3—{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил) -етокси.] -фенил} -пропионова киселина;
3-{4 —[2 —(бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил-2пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-пирол-1-ил-3-(4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-3-{4-[2- (4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил} - 2пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S) -3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-3-(4-{2-[(7-хлоро-хинолин-4-ил)-метил-амино]етокси}-фенил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)—3—{4—[2—(4— метил-2-фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-2-[2, 5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина;
3-{4-[2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1 -ил-пропионов'а киселина;
2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол~
4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-{4- [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси)-фенил]-пропионова киселина;
(S)— 3 — { 4 -[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
(S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
3—(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2тиофен-2-ил-пропионова киселина;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина;
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина;
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(3-трифлуорофенил)-пропионова киселина;
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина; (R)
2-(4-метокси-фенил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]- фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
2-метил-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-фенил-пропионова киселина;
2,2-диметил-З-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол~4-ил)етокси]-фенил}-пропионова киселина;
2-флуоро-З-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2 (2-оксо-пиролидин-1-ил)-пропионова киселина;
2- етил-5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1,3,4-оксадиазол
3- (4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3- I 4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина;
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина;
- {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(3-трифлуорофенил)-пропионова киселина;
(R)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина;
S)-2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина; метилов естер
3-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-пропионова киселина;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-пропионова киселина;
(S)-2-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол
(S)-2-етил-5- (2-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил]-1-пирол-1-ил-етил)-1, 3, 4-оксадиазол (S)-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол (S)-З-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси] -фенил}-1- (3).-пирол-1-ил-етил) -4Н-1,2, 4-триазол
2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
2- (4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина;
3- (1-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]бензил}-1Н-пирол-2-ил)-пропионова киселина;
(1-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5илокси)-фенил-оцетна киселина;
2-(1-метил-lH-индол-З-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол
1-ил)-пропионова киселина;
2-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил)-пропионова киселина;
3-(4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-етокси]-индол-1-ил)пропионова киселина;
(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-1ил)-оцетна киселина;
4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил}-
оцетна киселина;
4-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1- ил]-маслена киселина;
3-(З-флуоро-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(S)-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-4-ил-пропионова киселина;
2-метил-5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил]-1-фенил-етил)-2Н-тетразол
1- метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1Н-тетразол
2- метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина;
2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-тисфен-З-ил-пропионова киселина;
N-(2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид
N-(2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
3-{3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- изоксазол-5-ил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
2-(5-мстил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-(4-]3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2фенил-пропионова киселина;
3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2ф' 111I III Ip' ' I I! i' »I I' ' I. I |·Ί H '' '.111 111 · I ;
I ο- I/- ( 5-мет11л-2-фе|111.||-окс>1,-:ч.11--4-н.||) -ечч ч<си ]-ииридни-
3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{б-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-
3-ил]-2-фенилпропионова киселина;
3-{б-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-фенилпропионова киселина;
3-{6-[2 —(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-
3-ил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-акрилова киселина;
{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}фенилоцетна киселина {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина; метилов естер
метил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] бензиламино}-фенилоцетна киселина;
б-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-2карбоксилна киселина;
3-{5-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-нафтален-
1-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-Σ-
Ι, 2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина; етилов естер
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-
1,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина;
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2 пиразол-1-ил-пропионова киселина;
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}— 2 —
1,2,4-триазол-1-ил-пропионова киселина;
5-метил-2-фенил-4-проп-2-енилоксазол
3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]- фенил]-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина;
3-(4- [3- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) -пропил]’-фенил}-2- пиридин-3-ил-пропионова киселина;
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина;
2-бифенил-4-ил-3-{4—[3—(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина;
2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-
проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина;
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина;
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина;
2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-(4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
(S)-3-(4-([(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3-(4-([ацетил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3-(4-{[метил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3-(4-([2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил~пропионова киселина;
(S)-3-[4-((бензил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол~4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3-[4-({бензоил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
(S)-3-[4-((ацетил-[2-ί5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
4-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-маслена киселина;
3-{1-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
бутан-1-сулфонова киселина; (3-(4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-амид
Ν-(3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-
фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид
3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{3-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
4-{4-[3—(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-маслена киселина;
2-пирол-1-ил-4-(4-трифлуорометансулфонил-фенил)-маслена киселина; метилоЕ естер
3-{1-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
бутан-1-сулфонова киселина; (3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-амид;
N-(3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид;
3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1йнил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
3-{З-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионоЕа киселина;
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
Изобретението осигурява също така съединение, което е:
(S)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилоЕ естер;
(S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси,]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пи.рол-1-ил) -пропионова киселина метилов естер;
N-(S)-(3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-бензенсулфонамид
N-(S)- (3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-(4-(2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
(S } - 2 - ιЗ-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил) -3- [4 - (2-флуоробензилоксиi-фенил]-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер;.
3-{4-[2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-4-ил-пропионова киселина метилов естер;
2-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-
етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол;
2-метил-З-{4 —[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
N-(2,2-диметил-З-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид;
N-(2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер;
(S) -2- (2-ацетил’-пирол-1-ил)-3-(4- [2- (5-метил-2-фенил оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(2-(бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-{4-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-(4-{2-[ (7-хлоро-хинолин-4-ил) -метил-амино] етокси}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)— 3 —{4 —[2-(4метил-2-фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(2, 5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер;
3-(4-[2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етокси]-фенил}-2 пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-етокси]-фенил }-пропионова киселина метилов естер;
2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-етокси]-фенил}.-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси)-фенил]-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-{4-[2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
(S) -2- (2,5-диме'тил-пирол-1-ил) -3- (4- [2- (5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилоЕ естер;
3-(4-)2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2- (3-трифлуорофенил)-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер; (R)
2-(4-метокси-фенил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
3-{4 —[2 —(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]фенил}-2-пирол-1~ил-пропионова киселина метилов естер;
2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина метилов естер;
2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-флуоро-3-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина метилов естер;
- { 4 - [ 2 - (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2- (2-оксо-пиролидин-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
2-етил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1,3,4-оксадиазол
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2 (З-трифлуорофенил)-пропионова киселина метилов естер;
(R)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер; метилов естер
3-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-пропионова киселина метилов естер;
3-{4- [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-2-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
(S)-2-етил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол~4-ил)етокси]-фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(S)—2—(4—[2—(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
(S)-3-метил-5-(2-{4-[2-(,5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1- (S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
2-(4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов
естер;
3-(1-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]бензил}-1Н-пирол-2-ил)-пропионова киселина метилов естер;
(1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5илокси)-фенил-оцетна киселина метилов естер;
2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
2- (4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил)-пропионова киселина метилов естер;
3- (4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-етокси]-индол-1-ил)- пропионова киселина метилоЕ естер;
(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-1ил)-оцетна киселина метилов естер;
4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил} оцетна киселина метилов естер;
4-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1- ил]-маслена киселина метилов естер;
3-(З-флуоро-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(S)-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-4-ил-пропионова киселина метилов естер;
2-метил-5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол~4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол
1-метил-5-(2—{4—[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1Н-тетразол
2-метил-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
2-метил-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-тиофен-З-ил-пропионова киселина метилов естер;
N-(2,2-диметил-З-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид
N-(2-флуоро-З-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
3-(3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]изоксазол-5-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-(4-(3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2фенилпропионова киселина метилов естер;
3-(6-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-фенилпропионова киселина метилов естер;
3-(6-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-фенилпропионова киселина метилов естер;
3-(6-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-акрилова киселина метилов естер;
(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер;
{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер; метилов естер метил-(4- (2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер;
6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-2- карбоксилна киселина метилов естер;
3-{5-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-нафтален-
1-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2
1,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер; етилов естер
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-21,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиразол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-
1,2,4-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
5-метил-2-фенил-4-проп-2-енилоксазол
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
2-бифенил-4-ил-3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-(4-{[(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-(4-{[ацетил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-(4-{[метил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-(4-{[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-[4 - ((бензил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(SI-3-[4-((бензоил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
(S)-3-[4-({ацетил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
4-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-маслена киселинг1 метилов естер;
3-{1-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{З-метокси-4-[3—(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3- { З-метокси-4-[2 —(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
бутан-1-сулфонова киселина метилов естер; (3-{4-[3-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол-1-илпропионил)-амид
N-(3-{4-[3-(5-метил-2-фенил~оксазол-4-ил)-пропил]фенил)-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид
3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1.-ил~пропионова киселина метилов естер;
3-{З-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил-
3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
4-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил]-2пирол-1-ил-маелена киселина метилов естер;
2-пирол-1-ил-4-’( 4-трифлуорометансулфонил-фенил) -маслена киселина метилов естер; метилов естер
3-(1-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{З-метокси-4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-2-пир'ол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
бутан-1-сулфонова киселина метилов естер; (3-(4-(3-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол-1-илпропионил)-амид
N-(3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид
3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(З-етил-4- [2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
3-(6-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил3-ил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
Изобретението осигурява също така фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I, II или III, смесено с носител, разредител или ексципиент.
Изобретението осигурява също така метод за лечение, профилактика или контрол на инсулинонезависим захарен диабет при бозайници, включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от
това, на ефективно количество от съединение с формула I, II
или III.
Изобретението осигурява също така метод за лечение,
профилактика или контрол на затлъстяване при бозайници,1
включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Изобретението осигурява също така метод за намаляване на телесното тегло при затлъстели бозайници, включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I, II или III
Изобретението осигурява също така метод за лечение, профилактика или контрол на хипергликемия при бозайник, включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I, II или III
Изобретението осигурява също така метод за лечение, профилактика или контрол на хиперлипидемия при бозайник включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Изобретението осигурява също така метод за лечение, профилактика или контрол на хиперхолестеремия при бозайник Еключващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Изобретението осигурява също така метод за лечение, профилактика или контрол на атеросклероза при бозайник включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Изобретението осигурява също така метод за лечение,
профилактика или . контрол на хипертриглицеридемия при
бозайник, включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от
това, на ефективно количество от съединение с формула I, II
или III.
Изобретението осигурява също така метод за лечение, профилактика или контрол на хиперинсулинемия при бозайник, включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Изобретението осигурява също така метод за лечение на пациент, страдащ от атипични инсулинови разстройства и/или глюкозни разстройства, свързани с циркулиращи глюкокортикоиди, растежен хормон, катехоламини, глюкагон или паратироиден хормон, включващ прилагане към пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I,
II или III.
Изобретението осигурява също така метод за лечение на инсулинорезистентен синдром при хора, включващ прилагане към пациент, нуждаещ се от лечение, на състав с формула I, II или
III.
Изобретението осигурява също така метод за модулиране на PPAR активността при бозайник, включващ прилагане към бозайник на ефективно количество от PPAR модулатор с формула I, II или III.
Изобретението осигурява също така метод за понижаване на глюкозата в кръвта при бозайник, включващ прилагане към бозайник на ефективно количество от съединение с формула I,
II или III.
Изобретението осигурява също така метод за модулиране на диференциацията на мастните клетки при бозайник, включващ прилагане към бозайник на ефективно количество от съединение с формула I, II или III.
Изобретението осигурява също така метод за получаване на съединение с формула (I)
или негова фармацевтично приемлива сол, където:
арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, кондензиран хетероарил и заместен кондензиран хетероарил, (Сф-С-) циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от '^ΌΗρ-Ο' •'~'CH2'CH2-OW —СН2-СН2-СН2- ~^сн2-^^ ’ ’ ’ > или сн ч ,, 2 > където “,vw'” означава място на свързване;
Q е арил или заместен арил;
хетероарил или заместен хетероарил;
кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил,
мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила;
Y и Z отсъстват независимо един от друг или са (CRiRJn и (CR.R,).., където R:-R.; са независимо един от друг Н, халогено, (С;-С.) алкил, хидрокси, (С]-C.J алкокси, a m и η са независимо един от друг 1, 2 или 3;
В е Н, халогено, (Ci~C6) алкил, халогено (Ci~C6) алкил или (Ci - С5) алкокси;
D е Н, -NH-арил или заместен -NH-арил,
(Ci~Cs) алканоил -и заместен алканоил, бензоил и заместен бензоил, арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, (С (-Ст)циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
Е е COR5, където R5 е (Ci-C6) алкил, ОН, (Сх-С6) алкокси,
NR6R-, където R6 и R7 са независимо един от друг Н или (CiС,-0 алкил или единият, от R6 и R? е Н или (С1-Сб) алкил, а другият
Е е заместен v ~~ СНг-СНг-О·^ ~ ,
Хе * * Q е фенил, Y и Z са СН2,
СО2Н, D не е пиролил.
включващ:
(а) хидролизиране на естерния остатък в съединението с формула Ι-А до киселинен остатък при базични условия.
В A-X-0'Y+Z-C°!R
D
R= Me, Et
I-A
B д-Х-оЛ-Н-СОаН
D
I
Изобретението осигурява също така метод за получаване на
съединение с формула (II)
където:
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от
-''“'CHg-O·^ ^СНг^СНг-О·^ •w'CH2-CH2-CH2v ~^СН2-=г или > където означава място на свързване;
арил или заместен арил;
хетероарил или заместен хетероарил;
кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила;
В е Н, халогено, (С:-С<?) алкил, халогено алкил или (С1~Сб) алкокси;
Е е COR.5, където Rs е (Сф-Сб) алкил, OH, (Ci-C6) алкокси, NR6R7, където R6 и R7 са независимо един от друг Н или (CiС6) алкил или единият от R6 и R7 е Н или (Ci-Cs) алкил, а другият е SO2R8/ където R8 е Н или (Ci-Ce) алкил или Е е заместен хетероарил или
R9-R12 са независимо един от друг Н, халогено, арил, (CiС6) алкил, халогено (Ci-Сб) алкил, (Ci-Сб) алканоил, халогено (Ci—
Сб) алканоил (Сз~С7) циклоалкилкарбонил бензоил или халогено (С2-Сб) алканоил; и един или два от J, К, и L са N, при условие, че когато J, К или L са N, R9, Rio, R11 или
Ri_ отсъства в тази позиция;
включващ:
(а) алкилиране на 1 с и декарбоксилиране на когато
при което се образува 4;
(Ь) купелуване
9-BBN, THF.rt
9-BBN I0^~Ph I
3'
ΡάΘΐ2(εΙρρί)2·θ52θθ3'
Ph3As, DMF-HzO, rt
(с) хидролизиране на естерния остатък в 4, при което се образува съединение съгласно изобретението.
Изобретението осигурява също така метод за съединение с формула (III) :
получаване на
където:
А е арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, кондензиран хетероарил и заместен хетероарил, (С .-С-)циклоалкил и заместен циклоалкил или кондензиран хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от WCH2-OW '«СНг-СНг-О’· •^'СНг-СНг-СНг·' ’ ’ ’ ’ или llwA„ > където означава място на свързване;и
Е е CORr;, където Rs е (Ci-CJ алкил, OH, (С1~Сб) алкокси,
NR.-.R-, където R,, и R- са независимо един от друг Н или (ΟιC. ) алкил или единият от R.·; и R-, е Н или (Cj-CJ алкил, а другият е SO R„, където R е Н или (Ci—С. ) алкил или Е е заместен
хетероарил или
включващ:
(а) получаване на съединение 6 чрез купелуване на бета хидрокси естер б с индолово производно 5:
(Ь) отстраняване на бензиловата група в 7 при което се получава 8;
(d) хидролизираме на естерния остатък в 10, при което се получава съединение съгласно изобретението.
Подробно описание на изобретението
Използвани са следните дефиниции, ако не описано друго: халогено е флуоро, хлоро, бромо или йодо. Алкил, алкокси, алкенил, алкинил, и т.н. означава линейни и разклонени групи; но отнасянето до отделен радикал като например пропил обхваща само линеен радикал, един разклонен изомер, като например изопропил се цитира отделно.
Понятието (Ci-Cf,) алкил означава линеен или разклонен въглеводороден радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми и включва например, метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, n-пентил, и п-хексил.
Понятието хетероциклоалкил означава моноциклена, кондензирана, съединена с мостова връзка или спиробициклена хетероциклена пръстенна система. Моноциклени хетероциклени пръстени съдържат от около 3 до 12 пръстенни атоми, с от 1 до хетероатоми, избрани от N, 0, и S, и предимно от 3 до 7 членни атоми, в пръстена. Бициклените хетероцикли съдържат от 7 до 17 членни атоми, предимно 7 до 12 членни атоми, в пръстена. Бициклените хетероцикли съдържат от около 7 до около 17 пръстенни атоми, предимно от 7 до 12 пръстенни атоми. Бициклените хетероциклени пръстени могат да бъдат кондензирани, спиро или съединени с мостова връзка пръстенни системи. Примери за хетероциклени групи включват циклични
етери (оксирани), като например етиленоксид, тетрахидрофуран, диоксан и заместени циклични етери, където заместителите са тези, описани по-горе за алкилови и циклоалкилови групи. Типично заместени циклични етери включват пропиленоксид, фенилоксиран (стиреноксид), цис-2-бутен-оксид (2,3диметилоксиран), 3-хлоротетрахидрофуран, 2,б-диметил-1,4диоксан, и др. . Хетероциклилови групи, съдържащи азот са групи, като например пиролидин, пиперидин, пиперазин, тетрахидротриазин, тетрахидропиразол, и заместени групи, като
например 3-аминопиролидин, 4-метилпиперазин-1-ил, и др. Типични хетероцикли, съдържащи сяра включват тетрахидротиофен, дихидро-1,З-дитиол-2-ил, и хексахидротиепин-4 ил. Други обикновено използвани хетероцикли са дихидрооксатиол-4-ил, тетрахидро-оксазолил, тетрахидро-оксадиазолил, тетрахидро-диоксазолил, тетрахидро-оксатиазолил, хексахидротриазинил, тетрахидро-оксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрахидропиримидинил, диоксолинил, октахидробензофуранил, октахидробензимидазолил, и октахидробензотиазолил. Във връзка с хетероцикли, съдържащи сяра, са включени и окислените сяра съдържащи хетероцикли съдържащи SO или S02 групи са. Примерите включват сулфоксидните и сулфоновите форми на тетрахидротиоПонятието арил означава цикличен или полицикличен ароматен пръстен с от 5 до 12 въглеродни атоми, който може да е и незаместен или заместен с до 3 заместващи групи, цитирани по-горе за алкил, 'алкенил, и алкинил. Примери за арилови групи включват фенил, 2,б-дихлорофенил, 3-метоксифенил, нафтил, 4-тионафтил, тетралинил, антрацинил, фенантренил,
бензонафтенил, флуоренил, 2-ацетамидофлуорен-9-ил, и 4'бромофенил.
Понятието хетероарил означава ароматна циклична или кондензирана полициклична пръстенна система с от 1 до 8 хетероатоми, избрани от N, 0, и S. Хетероариловите групи или кондензирани хетероарилови групи могат да бъдат незаместени или заместени с 1 до 3 заместители, избрани от описаните погоре за алкил, алкенил, и алкинил, например, цианотиенил и формилпиролил.
Типични хетероарилови групи включват 2- или 3-тиенил, 2-
или 3-фурил, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-,
4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5 изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-,4- или 5-изоксазолил,
3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-,
4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Ароматни кондензирани хетероарилови групи с 8 до 20 включват, но не се ограничават от 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или
8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4- , 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, б- или 7-индазолил,
2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 851 или 9-хинолизинил,
2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
8-хинолил, 1-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7или
8-изохинолинил, 1-,
4-, фталазинил, 2-, 3-,
4-,
5- или б-нафтиридинил,
2-,
3-, 5-, 6, 7- или 8-хиназолинил, 3-,
4-,
5-, 6-,
7- или 8-цинолинил,
6- или 7-птеридинил,
1-,
2-,
3-,
4-, 5-, 6-, 7или
8-4аН карбазолил,
1-,
2-,
3-,
4-, 5-, 6-, 7- или
1-,
4-, карбазолил,
3-,
5-,
6-, 7-, 8- или 9-карболинил,
1-,
о — - / 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-,
4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-,
8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или
фенатролинил, 1- , 2- 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил,
— f 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-,
4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил,
3-, 4- или тиено[2, 3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-,
3-,
7-,
101-, или
2-,
10или
3-,
11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил,2-, 3-, 5-, 6- или 72Н-фуро[3,2-Ь]-пиранил, 2-,
3-, 4-,
5-, 7- или 8-5Нпиридо[2,З-d]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло [ 4,З-d]оксазолил, 2-,4- или 5-4Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, 3-,
5- или
8-пиразино[2,З-d]пиридазинил, 2-,
3-, 5- или б-имидазо [2, 1Ь]тиазолил, 1-,
3-, 6-,
7-, 8- или
9-фуро[3,4-с]цинолинил, 1, 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, или или 11-4Н-пиридо[2,3с]карбазолил,
2-,
3-,
6“ или
7-имидазо[1,2 —
b] [1,2, 4] триазинил, 7-бензо [Ь]-тиенил, 2-, 4-, 5-, б- или 7-
4-,
5-,
6или
7-бензимидазолил, 2-, 4-,
5-, б- или 7-бензотиазолил,
1-,
2-,
4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-
Ь][2]бензазапинил.
Типични кондензирани хетероарилови групи бензоксапинил, 2-,
4-, 5-,
6-,
7или 8-бензоаксазинил, 1-,
2-,
3-, 5-, 6-,
9-, 10- или 11-1Н-пироло[1,2включват, но не се ограничават от 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
3-, 4-, , о- или бензо[Ь]тиенил, 2-,
7-индолил,
4-, 5-, 65-, 6- или 7-бензимидазолил,
2-, или
3-, 4-,
5-, 67-бензоксазолил, или или
74-,
7бензотиазолил.
Други хетероарилоЕИ групи включват следните групи, където “wv'” означава място на свързване.
$ л
N N О £
Алкилът, циклоалкилът, хет ероцикло алкилът, арилът, и хетероарилът могат да се заместят с 1 до 4 групи, избрани от халогено, хидрокси, циано, С)-С, алкокси, нитро, нитрозо, амино, Ci-Ci, алкиламино, ди-С-,-СУ алкиламино, карбокси, СУ-СУ
С-:-Сб алканоил, халогенометил, халогеноетил, тетрахалогеноетил,
С4)алкилсулфанил,
Cj-Cg алкоксикарбонил дихалогенометил, дихалогеноетил, пентахалогеноетил, (Ci-CJ алкилсулфинил, аминокарбонил, трихалогенометил, трихалогеноетил, тиол, (С1и аминосулфонил.
Примери на заместени алкилови групи включват флуорометил, трибромометил, хидроксиметил,
3-метоксипропил,
3карбоксипентил,
3,5-дибромо-б-аминокарбонилдецил, и
4етилсулфинилоктил.
Понятието пролекарство означава съединение, което се превръща in vivo до активно съединение. Понятието пролекарствена група означава група, която се превръща in vivo в активното съединение с формула I, където Е е заместен хетероарил или -СОгН. Такива групи са известни в областта и включват естеробразуващи групи, които образуват естерно пролекарство, като например бензилокси, ди(С1Сб)алкиламиноетилокси, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, фталидоил, етоксикарбонилоксиетил, 5-метил-2-оксо-1,3диоксол-4-илметил, и (Ci~C6) алкокси, евентуално заместен с N морфолино и амид-образуващи групи, като например ди(С1~
С<.) алкиламино. Други пролекарствени групи включват Ci-C6 алкокси, и 0' Мт, където М+ представлява катион. Предпочитани
катиони са натрий, калий, и амоний. Други катиони са магнезий и калций. Други пролекарствени групи включват О’Мм, където М++ е двувалентен катион, като например магнезий или калций.
Понятието диабет се отнася до метаболично разстройство, при което има нарушено глюкозно оползотворяване.
предизвикващо хипергликемия.
Преглед на патогенезиса и морфологията на диабета и неговите по-късни усложнения, особено
NIDDM, на разположение на практикуващите лекари, например, в Pathologic Basis of
Disease на Robins (5':h
Ed. рр. 910-922). Други метаболични разстройства, свързани с нарушено глюкозно оползотворяване и инсулинова резистентност включват
IRS, описано по-горе. Освен
важните явяващи се в по-късен етап усложнения на NIDDM (диабетична ангиопатия, атеросклероза, диабетична нефропатия, диабетична невропатия, и диабетични очни усложнения като например ретинопатия, образуване на перде и глаукома), с
NIDDM се свързват много други състояния, включващи дислипидемия глюкокортикоид индуцирана инсулинова резистентност, дислипидемия, поликистозен овариален синдром, затлъстяване, хипергликемия, хиперлипидемия, хиперхолестеремия, хипертриглицеридемия, хиперинсулинемия, и хипертония. Кратки дефиниции на тези състояния могат да се намерят в кой да е медицински речник, например, Stedman's Medical Dictionary (Xth Ed.).
Използваното тук понятие модулирам означава да променя (нещо, като например действие или процес); да го направи поподходящо за неговото действие. Cambridge Dictionaries Online (http:// dictionary. Cambridge. org/define. asp?key=modulate*2 + 0. last visited Jun. 20, 2002).
ба специалиста в областта е очевидно, че съединенията
съгласно изобретението които имат хирален център могат да съществуват и да бъдат в оптично активни и рацемични форми.
Някои съединения могат да притежават полиморфизъм. Трябва да се разбере, че настоящето изобретение обхваща всички рацемични, оптичноактивни, полиморфни или стереоизомерни форми или техни смеси, на съединение от изобретението, което притежава полезните свойства, описани тук, като в тази област е известно как да се получат оптичноактивни форми (например, чрез разделяне на рацемична форма чрез методи на чрез синтез от оптичноактивни изходни вещества, чрез хирален синтез или чрез хроматографско разделяне, при използване на хирална стационарна фаза) и как да се определи активност или цитотоксичност, като се използват стандартни тестове, описани тук или чрез използване на подобни тестове, които са добре известни в областта.
Специфичните и предпочитаните стойности изброени по-долу за радикали, заместители, и обхвати, са дадени само с илюстративна цел; те не изключват други дефинирани стойности или други стойности в дефинираните обхвати за радикалите и заместителите.
Обикновено (C.-CrJ алкил може да бъде метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо-бутил, втор-бутил, пентил, 3-пентил или хексил; (С>-О) алкокси може да бъде метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, пентокси, 3пентокси или хексилокси;
халогено (Ci-C6) алкил може да бъде йодометил, бромометил, хлорометил, флуорометил, трихлорометил, трифлуорометил, 2-хлороетил,
2,2,2-трифлуороетил или пентафлуороетил;
2-флуороетил, (Сз-С·/) хетероциклоалкил може да бъде пиролидинил, пиперидинил, фуранил, пиранил, тиофуранил, и тиопиранил; и хетероарил може да бъде фурил, имидазолил, триазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиролил, пиразинил, тетразолил, пиридил, (или неговия N-оксид), тиенил, пиримидинил (или неговия N-оксид), индолил, изохинолил (или неговия N-оксид) или хинолил (или неговия N оксид).
За съединение с формула (I), специфично значение за А е
значение за А е
Друго специфично където означава място
Друго на свързване. Друго специфично
Друго специфично значение за А е • Друго специфично значение за А е специфично значение
Друго специфично значение специфично значение за А е
Друго специфично значение за А е
Още едно друго специфично значение за А е wCHoOw
Специфично значение на X е z , място на свързване. Друго специфично —сн2-сн2-о— * · . Друго специфично значение
Друго специфично значение за X е v -'СН2Хе чсн2^.
специфично значение за специфично значение за X е
където “’'лл”означава
Още едно
Специфично значение
, където означава място на свързване. Друго специфично значение
Друго специфично значение за Q е
Ме-О
Друго друго за Q е
Друго специфично
Друго специфично значение за значение за Q
Друго специфично значение за Q е
. Друго специфично значение за Q е
Друго специфично значение за Q е значение
Друго значение за Q е ·□
Специфично
Специфично
Специфично
• Друго специфично
Друго специфично значение за Q е специфично значение
Друго специфично
значение значение значение на на
Още едно друго на
СН:.
СН,·.
е Н.
Друго
Друго специфично специфично значение специфично значение за В е F. Друго специфично значение за В е метил. Друго специфично значение за В е метокси.
Специфично значение на D е Н. Друго специфично значение за D е Ме. Друго специфично значение за D е
, където означава място на свързване. Друго специфично значение за D е
• Друго специфично значение
Друго специфично
Друго специфично значение
значение
значение за D е
пВи • Друго специфично . Друго
• Друго специфично
Друго специфично специфично значение
• Друго специфично
Друго специфично
Друго
Друго специфично специфично
значение за D е значение
. Друго специфично значение за D е
Ме • Друго
Ph . Друго специфично значение за D е специфично значение за D
Друго специфично
Друго
• Друго специфично значение за D е специфично значение за D е $
CI • Друго специфично значение за D е
01. Друго специфично значение
·□
Вг специфично
специфично
D е Срз специфично . Друго специфично значение за D е значение за D е
. Друго
Друго специфично значение значение за D е
• Друго
Друго специфично значение
значение
А N N за D е · Друго специфично
Вг. Друго специфично значение за
Друго специфично значение за
за D е ОМе. Друго
Друго специфично значение значение за D е
. Друго специфично значение за
или
Още едно друго специфично
Група съединения съгласно изобретението са съединения с формула I, където А е арил или заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил, кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил или хетероциклоалкил и
хетероциклоалкил; X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана
WCH2-OW 'V“'CH2CH2‘OW от ’ ’ където “'wv'” означава заместен арил;
кондензиран при условие, свързване от — СН2-СН2-СН2- ~~СН2-=^— ’ > или >
място на свързване; Q е арил или хетероарил хетероарил че когато
X към Q не или заместен хетероарил;
или заместен кондензиран
Q е пет-членен хетероарил, хетероарил;
мястото на е при хетероатома на хетероарила; Υ и
Z отсъстват независимо един от друг или са (CRjR-) Г[ и (CR.RJ,,,, където Rj-R-i са независимо един от
Сфалкил, хидрокси, (Ci~C6) алкокси, а от друг
1, 2 или 3;
е Н, друг н, m и η са независимо един халогено, (Ci~C6) алкил, халогено (С1-С6) алкилили (С1-С6) алкокси; D е Н, арил и заместен хетероарил; Е е СО.-Н, и
или хетероарил заместен арил
условие, че е фенил, В е Н, и
Е е СО^Н, D не е пиролил.
Друга съединения хетероарил група съединения съгласно изобретението са с формула I, където А е арил или заместен арил, или заместен хетероарил, кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, от или избрана 2 » където “ллп” означава място на свързване; Q е арил или заместен арил; хетероарил или заместен хетероарил;
кондензиран при условие, свързване от
Z отсъстват халогено,
С )алкокси;
че когато А хетероарил че когато
X към Q не или заместен кондензиран
Q е пет-членен хетероарил, е при независимо един хетероарил;
мястото на хетероатома на хетероарила;
от друг или са СН:-:; В е халогено (С;-СУ) алкил или хетероарил
СО2Н,
D е Н, са СН._, В е или заместен хетероарил; и
СН2-СН2-О
Q е фенил, Y и Z пиролил.
съединения съгласно група (•ЧАЛ
I » при условие,
СО2Н,
Н,
Друга изобретението са съединения с формула I, където арил или заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил, кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил или хетероциклоалкил и
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, заместен хетероциклоалкил;
wCH2-CH2-Ow, ’-^СНг-СНг-СНг'', WCH2 избрана от където означава място на свързване; Q е фенил или заместен фенил. нафтил или заместен нафтил, индолил или заместен индолил, пиридил или заместен пиридил или пиперидинил или заместен пиперидинил; Y и Z отсъстват независимо един от друг или са СН2; В е Н, F, метил или метокси. D е Н, заместен пиролил, пиридил, заместен фенил, диазолил или триазолил; и Е е СО-Н, ССУМе или CO2Et.
Друга група съединения съгласно изобретението са съединения формула I, където А е арил или заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил, кондензиран хетероарил
или заместен кондензиран хетероарил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от , или където означава място на свързване;
фенил или заместен фенил.
нафтил или заместен нафтил, индолил
или заместен индолил, пиридил или заместен пиридил или пиперидинил или заместен пиперидинил; Y и Z отсъстват независимо един от друг или са СН2; В е Н, F, метил или метокси. D е Н, заместен пиролил, пиридил, заместен фенил, диазолил или триазолил; и Е е СО2Н, СО2Ме или CO2Et.
Друга група съединения съгласно изобретението са
/°1 \ JT N zMe
съединения с формула I, където А е > където
“<ww” означава място на свързване; X е
—СН2-СН2-СН2-' —СН2-СН2Ю /
> f ИЛИ Q е арил
или заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил или кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила; В е
Η, халогено, (Ci-CrJ алкил, халогено (С1~Сб) алкил или (CiC.J алкокси; D е хетероарил или заместен хетероарил; Y е СН:„·;
Друга група съединения
съединения с формула I, където означава място на свързване; X съгласно изобретението са
е арил или заместен. арил, хетероарил или заместен хетероарил или кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила; В е Η; Y е CH ; Z е СН:: или отсъства; D е фенил или незаместен пиролил или пиролил заместен с 1, 2, 3 или 4 групи, избрани от метил, бромо, хлоро, ацетил,
трифлуороацетил, бензоил, циклохексанкарбонил,
и пропионил;
СО2Ме, CO2Et,
група съединения съгласно съединения с формула I, където означава място на свързване; X изобретението са
всеки от е фенил, индолинил, пиролил или пиридинил, може да бъде заместен или незаместен; Y е -(СН-);-; ί ί *
или отсъства; В е Н; D е Н,
които
и Е е СО:Н, СО2Ме, COEt.
Друга група съединения съгласно изобретението са
Ме
/Οί
N
съединения с формула I където А е > където “λλλλ”
—сн2-сн2-сн2- или—сн2-сн2-о—.
означава място на свързване; X ъ 6 4» И/1И 4» 4» »
rN\
f и Lz
А?
0 е или ; γ е -(СН2)2-; Z е СН2; В е Н; D е
Н; и Е е СОЛ, СО>Ме, C02Et.
Друга група съединения съединения с формула I където А
Y съгласно изобретението са
отсъства; В е Н; D и Е е СОЛ, СО;Ме, CO2Et.
Друга група съединения съединения с формула I, където означава място на е
X N N , \LJ ’
СН ;
Друга група
изобретението свързване; X
съгласно
отсъства;
, или nn>
съединения с формула I, където означава място на свързване;
Y е CH·; Z и Е е СОН, съединения отсъства; В е Н; D
е е СО2Н.
ССУМе или СОгЕФ.
Друга съединения
означава място на свързване; X
Y е СН:;В е
Λ
Н; D е
ИЛИ
и Е е СО2Н.
Група съединения съгласно изобретението са съединения с формула II, където X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от ~^CH2-OW — СН2-СН2-О— — CH2-CH2-CH2- —CH2-S— > > ’ » или >
където означава място на свързване; Q е арил или заместен арил; хетероарил или заместен хетероарил; кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила; В е
н, халогено , (Ci~Cr,) алкил, халогено (С.-СЦ |алкил или (Ci-
Сб) алкокси; и един или дьа от трите J, К и L, са Ν, при което
X N N , ά X \\ Р -или V-N |А ч COR5,
се образува и Е е
където Rr. е (С-.-C.J алкил, 0Н, (Ci-CJ алкокси, NR6Ri, където R6 и
R са независимо един от друг Н или (Ci-CJ алкил или единият от R. и R- е Н или (С:-СЦ алкил, а другият е SO/R;>,
Н или (Ci-CrJ алкил или Е е заместен хетероарил или
Друга група съединения съгласно изобретението са съединения с формула II, където X е верига дължина,избрана от —СН2-СН2-СН2-, — с 2 до 5 атоми —СНг-СНг-О—, където “-vwx” означава място на свързване; Q е арил или заместен арил;
хетероарил или заместен хетероарил; кондензиран хетероарил или заместен
кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен
хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при
хетероатома на хетероарила; В е Н, флуоро, метил,
от трите J, трифлуорометил или метокси; един или
и Е е CO Н, изобретението
Друга съгласно съединения група съединения
CO Ле, CO Et, дължина, избрана от ьн2 , където с формула II, където —сн2-сн2-сн2 или заместен арил;
кондензиран хетероарил при условие, че когато свързване
Н, флуоро, трите
J, от
X е верига с 2 до 5 атоми •~'CH2-CH2,OW 1 > > £ ,или означава място на свързване; Q е арил хетероарил или заместен или заместен кондензиран
Q е пет-членен хетероарил,
X към Q не метил, хетероарил;
хетероарил;
мястото на е при хетероатома на хетероарила; В е трифлуорометил или метокси; един или два от
А ,
O'
I
L, \\ ,,N .или са N, при което се образува ό
Ν; и Е е СОЛ, СОМе или CO. Et.
Друга група съединения съгласно изобретението са съединения с формула II, където X е верига с 2 до 5 атоми или-СН2-СН2-Одължина, избрана ОТ -сн2-сн2-сн2♦ I >7 където означава място на свързване; Q е арил или заместен арил; В е
Н, флуоро, метил, трифлуорометил или метокси; един или два от трите
J, са N, при което се образува
>
J или Ν'А Νί и Е e CO· Н, СОЛе или CO.Et.
Друга група съединения съгласно изобретението са съединения с формула II, където х ’~'СН2-СН2-СН2* дължина, избрана от * * * ·
X е верига с 2 до 5 атоми „л,-~сн2-сн2-о- , където означава място на свързване; Q е арил или заместен арил; В е
L, са N при което се образува
Н; един или два от трите J, К и
и Е е СО2Н.
Група съединения съгласно изобретението са съединения с формула III, където А е арил или заместен арил; хетероарил или заместен хетероарил, кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил; X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана •w'CH2-Ow W,CH2-CH2’OW '^СНг-СНг-СНо'' —СНо-^Ξ^ от ’ ’ ’ ’ или 2 > където означава място на свързване; и Е е
Друга група съединения съгласно изобретението са съединения с формула III където А е арил или заместен арил;
хетероарил или заместен хетероарил, кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил; X е верига с 2 до 5 атоми дължина, —СН2-СН2-О— —СН2-СН2-СН2избрана от · 2 · 2 2 2 » « или където и Е е СО2Н,
СО2Ме,
CO ,Et, “'vwv” означава място на свързване;
Друга група съединения съгласно изобретението са съединения с формула III, където А е арил или заместен арил; хетероарил или заместен хетероарил, кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил или хетероциклоалкил и
заместен хетероциклоалкил; X е верига избрана от —СНг-СНг-О—или —СН2-СН2-СН2с 2 до 5 където атоми дължина, “лллл” означава място на свързване; и Е е СО2Н, СО2Ме или CO2Et.
Друга група съединения съгласно изобретението са съединения с формула III, където
А е хетероарил или заместен хетероарил,
X е Еерига с до атоми дължина, избрана от
-^снг-снг-снг^ или^СН2-СН2-О— , където ** *vw>
означава място на свързване;
Е е СО2Н, С02Ме или
CO2Et.
Друга група съединения са съединения означава място на свързване; X съгласно формула III, където
изобретението
сн2-сн2-о—
Е е СО2Н.
Методи и нови междинни съединения за получаване на съединения с формула I са предвидени като допълнителни варианти и са илюстрирани със следните методи, в които значенията на родовите радикали са дадени по-горе, ако не е посочено друго. Някои съединения с формула
I са полезни като междинни съединения за получаване на други съединения с формула I.
Отбелязано е, че съединения с формула I, могат да се получат, като се използват защитни групи. Трябва да се отбележи, че подходящо използване и избор на защитни групи е добре известно на специалиста в областта, и не се лимитира от отделните пример по-долу. Трябва също така да е ясно, че такива групи служат не само за защита на химически реактивни места, но също така и да усилят разтворимостта или да ©
променят физичните свойства. Подходяща обща литература за защита със защитни групи и премахване на защитните групи е Protecting Groups in Organic Synthesis от T. W. Green и P. G. Wuts. Голям брой общи реакции като например окисления и редукции и т.н. не са показани подробно, но могат да се изпълнят по методи, известни на специалиста в областта. Общи методи за трансформация са реферирани добре в Comprehensive Organic Transformation от Richard Larock, и сериите Compendium of Organic Synthetic Methods published by Wiley-
Interscience. Обикновено изходните вещества се получават от търговски източници, ако не е посочено друго.
За специалиста в областта е очевидно, че съединения съгласно изобретението които имат един или повече хирални центъра могат да бъдат в и да бъдат изолирани оптичноактивни и рацемични форми. Някои съединения могат да притежават полиморфизъм. Трябва да се разбере, че настоящето изобретение обхваща всички рацемични, оптичноактивни, полиморфни, геометрични или стереоизомерни форми или техни смеси, на съединение съгласно изобретението, което притежава полезните свойства, описани тук, като в областта е добре известно как
Ί\ се получават оптичноактивни форми (например, чрез разделяне на рацемична форма чрез методи на прекристализиране, чрез синтез от оптичноактивни изходни вещества, чрез хирален синтез или чрез хроматографско разделяне, като се използва хирална стационарна фаза) и как се определя активност или цитотоксичност при използване на стандартни тестове, описани тук или при използване на други подобни тестове, които са добре известни в областта.
Освен това ще е очевидно за специалиста, че следващите схеми описват синтеза на съединения, където A, X, Q, Υ, В, D, Ζ или Е са дефинирани. Трябва обаче да се знае, че съединения съгласно изобретението, различни от тези разкрити тук, могат да се получат, като се използват стратегиите описани в схемите.
Схема описва общ подход за получаването на съединения с формула I, където пиролиловата група е незаместена.
Схема 1
ROH (С)
DEAD, Ph3P, THF
Е /=\ (ΧχΜβ
Τ /он
ROH c
В Схема 1, пиролотирозиновият напред като се остави тирозиновият естер В се получава найестер А да взаимодейства c
2,5-диметокситетрахидрофуран присъствието на база.
Метиловият естер е описан в
Схема 1, но е възможно използването на други естери.
Купелуване на аналог на пиролотирозинов естер със съединение, което има първична или
Еторична алкохолна група при условия тип Mitsounobu или подобни условия води до пиролотирозинметилестерно производно
D. При хидролиза на пиролотирозинметилестерното производно D при базични условия се получава съединение съгласно изобретението
Е.
Схема 2 описва получаването на съединения с формула I, където пиролиловата група има алкилов или арилкарбонилов заместител.
R
К2СО3, МеОН
N(Et)3, СН2С12
Rs алкил, арил
Х= С), Br, -O2C-R
Съгласно Схема естер В се
2,
1. КгСОа.МеОН
2. DEAD, РПзР, А
3. LiOH«HzO
в феноловата група защитава най-напред пиролотирозиновия като се използва халогенанхидрид или анхидрид като се използват добре известни на специалистите методи.
След това защитеният пиролотирозинметилестер халогенанхидрид, като могат да се използват
Е се например
Ацилиране се провежда пръстен, при което се бензоилови производни разделени
Премахване на оставя да взаимодейства с бензоилхлорид, въпреки че други халогенанхидриди във 2- или З-позиция получава смес от 2G-1 защитата или анхидриди.
на пироловия и 3-заместени и G-2, които могат да бъдат на от пиролотирозиновото производно G-1
Mitsunobu купелуване метилов естер Н-1 или се получава съединение конвенционални бензоиловата или G-2, техники.
група на последващо води до получаване на предпоследен
Н-2. След хидролиза на метиловия естер съгласно изобретението J-1 или J-2.
Един алтернативен подход за получаване на заместен пиролотирозин производно G-1 е описан в схема 3.
“В
HOAc, NaOH обр.хл., 30min
Н2, Pd/C
СН3ОН, 23°С
Съответно, метил-2,5-дихидро-2,5-диметокси-2-фуранкарбоксилат К реагира с фениллитий, при което се получава бензоилово производно L. Бензоилово производно L след това реагира с тирозинметилестер В, при което се получава съединение G-1. Съединение G-1 може да бъде превърнато в съединението на изобретението съгласно етапите, дадени погоре .
Схема 4 осигурява друг начин за получаване на съединенията съгласно изобретението, група повече от един- заместител.
където пиролиловата
R'Sn(Bu)3
Ред 1 на схема 4 описва синтеза на пиролотирозинметил естерни производни, притежаващи заместител на пиролил-2позиция.
Пиролотирозинметилестер В реагира с Nбромосукцинимид или подобен реагент, при което се получава 2бромо-пиролотирозинметилестерното производно М. 2-бромопиролотирозинметилестерното производно М може да се купелува алкохол С и да се хидролизира, при което се получава съединение съгласно изобретението. Алтернативно, 2-бромопиролотирозин-метилестерното производно М може да реагира с
алкилкалаен реактив при условия, известни в областта, при което се получава 2-алкил-пиролотирозинметилстерно производно
N, което може да се купелува и хидролизира за да се получат други съединения съгласно изобретението.
Ред 2 на схема 4 описва синтеза на дизаместени пиролотирозинметилестерни производни. Дикетон Р реагира с тирозинметилестер А в присъствието на киселина, при което се получава пиролотирозинметилестерно производно Р, където в 2и 5-позиции на пиролиловия пръстен има алкилови или арилови заместители. Пиролотирозинметилестерното производно Р може да се купелува с алкохол С или с алтернативен алкохол при условия от Mitsunobu-тип, последвано от хидролиза на естера, при което се получава съединение съгласно изобретението R.
Алтернативно, пиролотирозинметилестерно производно R може да бъде използвано, за да се получат други съединения съгласно изобретението, в които пиролиловият пръстен е тризаместен. Така, както е описано в ред 3 на схема 4, бромиране на пиролотирозинметилестерното производно R, като се използва
N-бромосукцинимид или подобен реагент, дава бромираното съединение S. Бромирано съединение S може да се
купелува и хидролизира, както е описано по-горе, при което се получава съединение съгласно изобретението. Бромирано съединение S може също да реагира с алкилкалаен реактив, за да се получат тризаместени производни като например V.
Схема 5 описва алтернативен синтез на съединения съгласно изобретението, където пиролиловият пръстен е заместен във 2-ра позиция.
Както е показано на схема 5, метилов естер W, получен чрез купелуване на 2-бромопиролотирозинметилестерно производно М с алкохол С, може да се купелува в присъствие на паладиев катализатор с алкил или арил, при което се получава 2-алкил- или 2-арил-заместеното пиролотирозинметилово производно X (представено е арилпроизводно X) . При хидролиза арил-производното X се изобретението.
превръща в съединение съгласно
Схема 6 осигурява съединения съгласно изобретението произлезли от дизаместено пиролотирозинметилестерно производно R.
О
R = Me, Ph
R
γ
Z
След третиране с основа, при което се получава феноксид, пиролотирозинметилестерно производно R може да реагира с множество алкилиращи реагенти, известни в областта, (виж, например, алкилиращи реагенти, изброени в Aldrich Handbook of Fine Chemicals (2000-2001). В схема 6, феноксидът на пиролотирозинметилестерно производно R реагира с 2флуоробензилбромид Y, последвано от хидролиза, при което се
получава съединение съгласно изобретението Z.
Схема 7 описва синтеза на съединения с формула I, където
X е -CH;CH:.NH-.
АД
ВВ
Нитро съединение АА реагира с 2,5-диметокситетрахидрофуран, при което се получава пироловото производно ВВ. Пироловото производно ВВ след това се естерифицира, като се използва триметилсилилазид, при което се получава метилестер СС. Редукция на нитрогрупата естер СС, като се използва Raney-никел в присъствието на водород, дава аминосъединението DD.
Като се прибави амино-съединение DD към алдехид FF (получен от алкохол ЕЕ чрез окисление) последваща редукция, се получава аминът
Амин GG се хидролизира, както е описано по-горе, при което се получава съединение съгласно изобретението.
Схема 8 описва синтеза на съединения с формула I, където
X е -CH_CH2S-.
Схема 8
Пиролотирозинметилестер В реагира с диметилтиокарбамоилхлорид, при което се получава съединение JJ. Като се загрее до 250°С, съединение JJ претърпява прегрупиране, при което се получава съединение КК. Третиране на КК с основа дава тиофеноксид, който реагира с показания алкилхалогенид LL, при което се получава тиоварианта на формула I - съединение ММ.
Алтернативно получаване на тиоварианта на съединение с формула I е представено в схема 9.
Схема 9
Пиролотирозинметилестер
В може да реагира с хлоросулфонова киселина в присъствието на елементен калай, при което се получава тиофенол NN. Алкилиране на NN и естерна хидролиза могат изобретението.
да дадат съединението ММ съгласно
Схема 10 описва синтеза на други съединения съгласно изобретението, където пиролиловата група е заменена с тиопиролилова група.
Схема 10
4-Хидрокси-бензилов алкохол
QQ реагира бензилбромид, при което се получава алкохол RR. Алкохол RR се превръща в бромида SS чрез третиране с трибромофосфин в присъствието на пиридин. Бромид SS реагира с тиопирол W при обичайните
условия на алкилиране, последвано от премахване на защитата, при което се получава съединение WW. Mitsunobu-купелуване на WW с алкохол С дава 'естер XX. Хидролиза на естер XX осигурява .съединение съгласно изобретението.
Схема 11 описва синтеза на съединения съгласно изобретението, в които пиролиловата група е заменена с друга арилова група, като например а фенил-заместена фенилова група.
Схема 11
Естерификация на 4-хидрокси-фенилаланин YY дава метилестер ZZ. Mitsunobu-купелуване и естерна хидролиза на съединение ZZ осигурява съединение съгласно изобретението.
Схема описва синтеза на съединения съгласно изобретението в които X е -СН-СН=СН- и D е хетероарил.
Схема 12
катализато р
--------------->.
В схема 12, купелуване на трифлата ААА. с винилово съединение в присъствието на органометален катализатор дава винилестер ВВВ. Хидролиза на естерната група в ВВВ, както е описано по-горе, осигурява съединение съгласно изобретението, в което R е алкил или заместен алкил, арил или заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил, хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил или хетероалкил или заместен хетероалкил.
Схема 13 описва синтеза на други съединения съгласно изобретението в които X е -CsC-CH;- и D е хетероарил.
Схема 13
ссс
В схема 13, купелуване на трифлата ΆΑΑ с алкинилово съединение ССС в присъствието на органометален катализатор дава алкинилестер DDD. Хидролиза на естерната група в DDD, както е описано по-горе, осигурява съединение съгласно изобретението, в което R е алкил или заместен алкил, арил или заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил, хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил или хетероалкил или заместен хетероалкил.
Схема 14 описва синтеза на съединения съгласно изобретението, в които X е хетероарил.
Схема 14
А
IHJ »>
ввв
ЕЕЕ
DDD
Схема 14 показва, че или виниловото съединение ВВВ или алкиниловото съединение DDD може да бъде редуцирано при условия, известни в областта, при което се получава наситеният вариант ЕЕЕ.
Схема 15 описва един път за получаване на съединения съгласно изобретението, в които Q е хетероарил или заместен хетероарил.
Схема 15
hQ-(^-CO2h
FFF
C
Ph-eY^-oH
Suzuki купелуване Me
GGG HHH
LAH
Ph^^\-O-^-CH2OH
Me JJJ рь-£р_о-ф-снгвг Me
ККК
Ph—СО2СН3
N·
LiOH
LiHMDS
LLL
Никотинова киселина FFF се естерифицира, при което се получава GGG. GGG се купелува с С, както е описано преди, при което се получава ННН. Естерната група в ННН се редуцира, при което се получава алкохол JJJ, който след това се превръща в халогенид ККК, като се използват обичайни методи. Алкилиране на метилестер на фенилоцетна киселина с ККК дава продукта LLL. LLL се хидролизира до съединение съгласно изобретението при условия, описани по-горе.
Схема 16 описЕа съединение съгласно изобретението, в което В е Н.
Схема 16
Ο
ΗΟ-'Ύ^ΟΜε —►
ΝΗ2
ΜΜΜ
5-замесетно индолово производно се получава по същия начин, но като се използва 5-бензилоксииндол във втория етап
МММ се превръща в пироловото производно
ΝΝΝ, както е направено по-горе. Хидроксигрупата на съединение
ΝΝΝ се превръща в отцепваща се група, като например бромид, мезилат
или тозилат или др., и след това се съединява с бензилзаместеното хидроксииндолово производно в N-позиция, при което се получава 000. Отстраняване на бензиловата защитна група в 000, последвано от купелуване с С, както е направено по-горе, води до QQQ. Осапунване на естерната група в QQQ дава съединението RRR съгласно изобретението.
Схема 17 описва синтеза на съединение съгласно изобретението, в което В е халогеноалкил.
Схема 17
Бензилоксииндоловото производно SSS се превръща в бромометиловото съединение ТТТ чрез третиране с формалдехид или негов еквивалент, Последвано от халогениране, като се използват обичайни условия. Съединение ТТТ след това се превръща Grignard-реактив, който след това претърпява 1,2— присъединяване с имин LUU, при което се получава VW. Амидната група в VW се хидролизира, при което се получава WWW. Купелуване на WWW с С, както е проведено по-горе, води до XXX. Образуване на пиролиловия пръстен, при което се получава XXX, осапунване на естерната група в YYY, както е проведено по-горе, води до съединението ZZZ съгласно изобретението.
Схема 18 описва синтеза на съединение съгласно изобретението където В е F.
Схема 18
Метод 1
Метод 2
5-замесетно индолово производно се получава по същия начин, но като се използва 5-бензилоксииндол
При метод 1 на схема 18 1-флуоро-2-фенилоцетна киселина се депротонира и реагира с ТТТ, при което се получава ΑΆΆ. При метод 2 на схема 18, Grignard-реактивът, получен от ТТТ, се комбинира с хидроксиметилово производно ЕЕЕ, при което се получава FFFF.
Схема 19 описва алтернативен синтез на съединение съгласно изобретението, в което В е F. Разликата между методите 1 и 2 в схема 19 е пътят, по който се използва пирол (GGGG ИЛИ QQQQ).
Схема 19
Метод 1
GGGG
5-замесетно индолово производно се получава по същия начин, но като се използва 5-бензилоксииндол
Метод 2
мммм
OEt о
OEt
NO2
ОООО
nh2
РРРР о
OEt ό
OQQQ
Така при метод 1, необходимото пиролово производно GGGG се купелува с ТТТ, както е направено в схема 17, при което се получава НННН. Купелуване на НННН до С, последвано от осапунване, осигурява съединение LLLL съгласно изобретението. При метод 2, необходимият пирол QQQQ се получава от ММММ чрез флуориране, декарбоксилиране и редукция. QQQQ след това се използва както при метод 1, при което се получава съединението съгласно изобретението.
Някои от съединенията с формула I могат допълнително да образуват фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни и/или основни соли. Всички тези форми са включени в обхвата на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли на съединенията с формула I включват соли, получени от нетоксични неорганични киселини като например солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, фосфориста и др., както и солите, получени от нетоксични органични киселини като например алифатни моно- и дикарбоксилни киселини, фенил-заместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандиови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини, и т.н. Такива соли включват сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат,.
пирофосфат, ацетат, трифлуороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат и др. Също така са включени соли на аминокиселини като например аргинат и др.
глюконат, галактуронат (виж, например,
Berge
S. М.
et al.,
Pharmaceutical Salts,
Journal of Pharmaceutical
Science,
Присъединителните с киселина соли на основни съединения се получават чрез контактуване на свободната основна форма с достатъчно количество от желаната киселина, при което се получава солта по обичайния начин.
Фармацевтично приемливи присъединителните с основи соли се образуват с метали или амини, като например алкални и алкалоземни метали или органични амини. Примери за метали, използвани като катиони, са натрий, калий, магнезий, калций,
и др.. Примери за подходящи амини са N,N'-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (виж, например, Berge S. М., supra., 1977).
Присъединителните с основа соли на киселинни съединения се получават чрез контактуване на свободната киселинна форма с достатъчно количество от желаната основа, при което се получава солта по обичайния начин.
Някои от съединенията на настоящото изобретение могат да съществуват включително в несолватиран вид както и като солватни форми, хидратни форми. Обикновено солватните форми, включително хидратните форми, са еквивалентни на несолватираните форми и се считат включени в обхвата на настоящото изобретение.
Някои от съединенията на настоящото изобретение притежават един или повече хирални центрове и всеки център може да бъде в R (D) или S (L) конфигурация. Настоящото изобретение включва всички енантиомерни и епимерни форми както и съответните техни смеси.
Съединенията с формула I могат да се формулират като фармацевтични състави и да се дават на бозайника приемник, като например човек, в различни форми, подходящи за избрания начин на прилагане, т.е. орално или парентерално, интравенозно, интрамускулно, локално или субкутанно.
Така настоящите съединения могат да се прилагат систематично, напр.. орално, в комбинация с фармацевтично
приемлив носител като, например, инертен разредител или асимилируем ядлив носител. Те могат да бъдат поставени в капсули от твърда или мека желатина, могат да се пресоват на таблетки или могат да бъдат включени директно в храната от диетата на пациента. За орално терапевтично приложение активното съединение може да бъде комбинирано с един или няколко ексципиенти и да се използва под формата на таблетки за гълтане, букални таблетки, пастили, капсули, елексири, суспензии, сиропи, облатки и др. Такива състави и препарати ще съдържат поне 0.1% активно съединение. Процентното съдържание на съставите и препаратите може, разбира се, да се варира и, ако е подходящо, да бъде между около 2 до около 60% от масата на дадена единична дозирана форма. Количеството активно съединение в такива терапевтично полезни състави е такова, че да се постигне ефективно ниво на дозата.
Таблетките, пастилите, хапчетата, капсулите и др. могат да съдържат и следното: свързващи вещества като например трагакант гума, акация, царевично нишесте или желатина; ексципиенти като например дикалциев фосфат; дезинтегратор като например царевично нишесте, картофено нишесте, алгинова
киселина и др; смазващо вещество като например магнезиев
стеарат; и подсладител като например захароза, фруктова,
лактоза или аспартам или ароматизатор, като например мента,
масло от Gaultheria или аромат на череши. Когато единичната дозирана форма е капсула, тя може да съдържа в допълнение на
веществата от горния тип и течен носител като растително масло или полиетиленгликол. Различни други вещества могат да присъстват като покрития или да модифицират физическата форма на твърдата единична дозирана форма. Например, таблетки, хапчета или капсули могат да бъдат покрити с желатина, восък, шеллак или захар и др. Сироп или елексир може да съдържа активното съединение., захароза или фруктоза като подсладител, метил- и пропилпарабени като консерванти, багрило и ароматизатор като например черешов или портокалов аромат. Разбира се, всяко вещество, използвано при получаване на ЕсякакЕа единична дозирана форма трябва да бъде фармацевтично приемливо и по същество нетоксично в прилаганите количества. Освен това, активното съединение може да бъде включено в препарати и устройства с продължително освобождаване.
Активното съединение може също така да бъде прилагано интравенозно или интраперитонеално чрез инфузия или инжекция. Разтвори на активното съединение или на негови соли могат да се приготвят с вода, евентуално смесени с нетоксично повърхностноактивно вещество. Дисперсии могат също да се приготвят, в глицерол, течни полиетиленгликоли, триацетин и техни смеси и в масла. При обикновени условия на съхранение и използване тези препарати съдържат консервант за профилактика развитието на микроорганизми.
Фармацевтичните дозирани форми за инжектиране или инфузия могат да съдържат стерилни водни разтвори или дисперсии или стерилни прахове, включващи активния компонент, които са пригодени за импровизирано приготвяне на стерилни инжекционни или инфузионни разтвори или дисперсии, евентуално капсулирани в липозоми. Във всички случаи окончателната дозирана форма трябва да бъде стерилна, течна и стабилна при условията на производство и съхраняване. Течният носител или ексципиент може да бъде разтворител или течна дисперсионна среда, включващи, например, вода, етанол, полиол (например, глицерол, пропиленгликол, течни полиетиленгликоли и др.), растителни масла, нетоксични глицерилестери и подходящи техни смеси. Подходящата течливост може да се поддържа, например, чрез образуване на липозоми поддържане на желаната големина на частиците в случая на дисперсии или чрез използване на
повърхностноактивни ' вещества. Профилактика действието на микроорганизми може да може да се постигне чрез различни антибактериални и антифунгални средства, например, парабени, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина, тимерозал и др. В много случаи ще се предпочита да се включат изотонични вещества, например, захари, буфери или натриев хлорид.
Продължителна абсорбция на инжекционните състави може да бъде постигната, като се използват в съставите средства, забавящи абсорбцията, например, алуминиев моностеарат и желатина.
Стерилни инжекционни разтвори се приготвят чрез
включване на активното съединение в необходимото количество подходящ разтворител с различни други компоненти, изброени по-горе, ако е необходимо, последвано от филтърна стерилизация. В случая на стерилни прахове за получаване на стерилни инжекционни разтвори предпочитаните методи за получаване са техниките на вакуумно сушене и сушене чрез замръзване techniques, при което се получава прах от активния компонент плюс всеки желан допълнителен компонент, присъстващ е по-горните стерилно филтрувани разтвори.
За локално приложение настоящите съединения могат да се прилагат в чиста форма, когато те са течности.
Обаче обикновено е желателно да се прилагат върху кожата като състави или формулировки в комбинация с дерматологично приемлив носител, който може да бъде тЕърдо вещество или течност.
Полезни твърди носители включват фино смлени твърди вещества като, например, талк, глина, микрокристална целулоза, силициев двуоксид, алуминиев оксид и др. Полезни
течни носители включват вода, алкохоли или гликоли или смеси вода-алкохол/гликол, в които настоящите съединения могат да бъдат разтворени или евентуално с помощта вещества. Добавки като диспергирани до ефективно ниво, на нетоксични повърхностноактивни например ароматни и допълнителни антимикробни средства могат да се прибавят, за да се оптимизират свойствата за дадено приложение. Получените течни състави могат да се прилагат от абсорбционен тампон за
импрегниране на бандажи и други превръзки или се пръскат върху засегнатото място с помпен спрей или аерозолен спрей.
Сгъстители като, например, синтетични полимери, мастни киселини, соли и естери на мастни киселини, мастни алкохоли, модифицирани целулози или модифицирани минерални вещества, могат също да се използват с течни носители, при което се образуват пасти за нанасяне, телове, мехлеми, сапуни и др., за директно нанасяне върху кожата на ползвателя.
Примери за полезни дерматологични състави, които могат да се използват да освобождават съединенията с формула I върху кожата, са известни в областта; например, виж Jacquet et al. (U.S. Pat. No. 4,608,392), Geria (U.S. Pat. No.
4,992,478), Smith et al. (U.S. Pat. No. 4,559,157) и Wortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508).
Полезните дози на съединенията с формула I могат да се определят чрез сравняване на тяхната in vitro активност, и in vivo активност в животински модели. Методи за екстраполация на ефективните дози при мишка и други животни за хора са известни в областта; например, виж U.S. Pat. No. 4,938,949.
Обикновено концентрацията на съединението(съединенията)
с формула I в течен състав, като например лосион, ще бъде от около 0.1-25 тегловни-%, предимно от около 0.5-10 тегловни-]2;.
Концентрацията в полутвърд или твърд състав като, например, гел или прах ще бъде около 0.1-5 тегловни-%, предимно около 0.5-2.5 тегловни-^.
Количеството на съединението или на негова активна сол или производно, необходимо за лечение ще варира не само с избраната специфична сол но и със схемата на приложение.
природата на състоянието, което се лекува, и възрастта състоянието на пациента и в крайна сметка от преценката на личния лекар и клиничния лекар.
Най-общо, обаче, подходяща доза ще бъде в границите от около 0.005 до около 100 mg/kg, напр., от около 0.1 до около mg/kg телесно тегло на ден, като например 0.03 до около mg на килограм телесно тегло на ден, предимно в границите от
0.06 до 90 mg/kg/ден, най-предпочитано в границите от 0.15
ДО mg/kg/ден.
Съединението е удобно да се прилага в единична дозирана форма; например, съдържаща 0.05 до 1000 mg, подходящо 0.1 до
750 mg, най-подходящо 0.5 до 500 mg от единична дозирана форма. активния компонент на
Идеално активният компонент ще се прилага за постигане
на пикови плазмени концентрации на активното съединение от
около 0.005 до около 7 5 μΜ, предимно около 0.01 до 50 μΜ, най-предпочитано около 0.02 до около 3 0 μΜ. Това може да се постигне, например, чрез интравенозна инжекция от 0.0005 до 5% разтвор на активния компонент, евентуално във физиологичен разтвор или чрез орално приложение като хап, съдържащ около 0.01-1 mg от активния компонент. Желаните кръвни нива могат да се поддържат чрез непрекъсната инфузия, при което се получава около 0.0001-5 mg/kg/час или чрез интермитиращи инфузии, съдържащи около 0.004-15 mg/kg от активния компонент(и).
Желаната доза може да се представя като единична доза или като разделени дози, които да се дават на подходящи интервали, например, като две, три, четири или повече поддози на ден. Тези поддози от своя страна могат да бъдат допълнително разделени, напр. на няколко отделни свободно разредени приложения; като например многократни инхалации от инсуфлатор или чрез поставяне на няколко капки в окото.
Противодиабетичното действие на съединение съгласно изобретението се демонстрира чрез фармакологични модели, които са добре известни в областта, например, като се използват модели, описани в изследванията по-долу.
Изследване А - 3T3-L1 Адипоцитен диференциален анализ (ADPDIFF)
Този анализ се използва за определяне на потенциала на предполагаеми PPAR-γ лиганди да индуцират диференциация на мастни клетки. Установен е количествен метод за определяне на способността на потенциални PPAR-γ лиганди да подпомагат адипогинезата на 3T3-L1 преадипоцити. 3T3-L1 преадипоцити се поставят в 96 ямкови плаки (20,000 клетки на ямка). След конфлуентност, съединенията, които първоначално са отбелязани като положителни от PPAR-γ лигандното изместване анализите за транскрипция на химерния рецептор се и PPAR-γ добавят в продължение на 4 дни с крайна концентрация от 2.5,
5.0 и 10 положителни контроли
49653 и 5 uM Troglitazone) и контроли с разредител (DMSO).
Клетките се допълват със среда, съдържаща FBS на
5-тия ден след третиране с лекарство и се инкубират още
4-6 дни.
Клетките се оцветяват с BODIPY флуоресцентно липофилно багрило за да се определи количеството на липидното съдържание на клетките. Анализът е оптимизиран за формат 96ямкови плаки. Приблизително 10 дни след третирането с лекарство, клетките се фиксират продължение на 15 min, последвано
3% формалинов разтвор в от оцветяване с BODIPY (80 цд/ml) в продължение на 20 min при стайна температура. След
това плаката се поставя в апарат CYTOFLUOR за измерване на флуоресценцията на BODIPY (екстензия=485/20; емисия=530/25). Създава се двумерен модел, за да се изчисли средната стойност от BODIPY измерванията и се представят като 2 от BRL 4 9653 при 5 цМ.
Изследване В - ANTCV1 Анализ за транскрипцията на антагонист
ANTCV1 транскрипционният анализ е един in vitro анализ, при който CV-1 клетките, клетъчна линия от бъбрек на африканска зелена маймуна, са трансфектирани с луциферазен репортерен конструкт, включващ фрагмент от белтъчен промотер свързващ мастната киселина, локализиран upstream спрямо ТК
TATA box. Ефикасността на трансфекцията се контролира чрез ко-трансфекция плазмид
CMV β-галактосидаза.
ДНК-ите са трансфектирани временно клеткиге чрез електропорация и клетките се поставят
96-ямкови плаки.
Изследваните съединения се разреждат до крайна концентрация от 2 5 μΜ в отделни ямки, съдържащи 300 пМ BRL. Контролните ямки съдържат както 0.51 DMSO контрола с разредител, така и антагонист PD
0157724-0000 при 2 5 μΜ и 3 00 пМ
BRL или само
300 пМ BRL.
продължение на
Клетките часа измерват за луциферазна се инкубират с двете и след това се събират.
лекарства
Лизатите и β-галактозидазна активност, като се се използва състоящия се от две части луциферазен кит от Tropix на луминометър EG&G Berthold MicroLumat LB96P. Степента на активност на BRL 49653 във всеки опит трябва да бъде над 4 за да се счита анализът за валиден.
Необработените данни се прехвърлят в електронна таблица Excel и за всяко съединение се определят съотношенията луцифераза/^-галактозидаза. Процентът BRL 4 9653 инхибиране за всяко съединение се изчислява като се раздели съотношението луцифераза/^-галактозидаза за всяко съединение на съотношението луцифераза/р-галактозидаза за DMSO вехикулумната контрола. Това число се поставя след това в следното уравнение': % BRL инхибиране= (BRL степен на активност-степен на активност на изследваното съединение & BRL/BRL степен на активност-1) хЮО.
Изследване С - CV-1 Анализ за транскрипцията на нативни рецептори (MKNRCV1)
Целта на този анализ е да се идентифицират лиганди, които активират ендогенните ядрени рецептори в CV-1 клетки.
Протокол: CV-1 клетки се котрансфектират с луциферазен репортер, съдържащ фрагмент от FATP промотер upstream спрямо ТК TATA box и CMV бета-галактозидазния плазмид.
Трансфектираните клетки се инкубират с лигандите за анализ в продължение на 48 часа. Клетъчните лизати се събират и се определят луциферазната и бета-галактозидазната активности.
Описание: Луциферазната и бета-галактозидазната активности в клетъчните лизати се измерват като се използва EG&G Berthold
луминометър. Тези стойности се въвеждат в таблица Excel с която се изчисляват съотношенията луцифераза/ бетагалактозидаза и данните се дават като процент активност спрямо контролното съединение, BRL 49653.
Изследване D — Измерване на глюкоза в кръвта (GlucoseA)
Глюкозата се получава 4 часа след дозиране с помощта на канюла от опашната вена (5 μΐ пълноценна кръв) в будни животни, държани без храна 4 часа. Взима се кръв в кювета за глюкоза под действието на капилярни сили и се отчита в анализатор HemoCue Glucose (Ryan Diagnostics). Кръвта се разрежда 1:2 със солев разтвор ако нивата на глюкозата са по-
високи от 4 00 mg/dl (височина на обхвата на измервателния уред) и резултатите се умножават по две.
Изследване Е
3T3-L1 Временен репортерен анализ
Този анализ се използва за определяне потенциала на предполагаеми PPAR-γ лиганди да активират промотера/енхансера на мишия аР2 ген. 3T3-L1 преадипоцити се култивират върху плаки, покрити с колаген в DMEM съдържаща 10% телешки серум в продължение на 48 часа след-конфлуентност. След това клетките се култивират за приблизително 3 дни в DMEM съдържащ 10% фетален говежди серум (FBS), 0.5-тМ метил изобутилксантин,
0.25 μΜ дексаметазон, и 1 ng/ml инсулин. Клетките се отделят от плаките с трипсин-EDTA и се суспендират отново във фосфатен солеви буфер (PBS).
Репортеният конструкт използван в този анализ е съставен от -5.4 КЬ 5' фланкираща област от мишия аР2 ген включен в мястото за клониране на TKpGL3 луциферазния вектор. Ефективността на трансфекция се контролира от котрансфекцията на референтния плазмид СМУ-р-галактозидаза. Репортерният конструкт и референтният плазмид са временно ко-
трансфектирани в клетките чрез електропорация. Трансфектираните клетки се поставят в покрити с колаген 96ямкови плаки и се култивират една нощ. След това клетките се инкубират в продължение на 48 часа с изследваните съединения и след това се събират. Лизатите се измерват за луциферазна и β-галактозидазна активност, като се използва Dual-Light.RTM. луциферазен кит от Tropix на луминометър EG&G Berthold MicroLumat LB96P.
Данните са събрани в таблици 1-3.
100
ADPDIFF гликоза Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
Таблица 1
%BRL @ 5 μΜ ec50 %brl inhib @ 25 ЦМ @ 25 uM
117 2 87 -80.3333
122 9.5 63 37
131 34 59
99 13 44 65
0 1.4 83@5μΜ -22
,ΰ#' 110 3.2 97 -30
7 0 ъ
90 3.3 101 -117
O-CCvO^· 94 0 84
О-ССдОу - 88 - 46.5- - --20. 0 —2000 - 12 53.8
CKGX^' 161 61 47
t/M: 45 37 @ 5 μΜ 49
101 съединение ADPDIFF пнокоза %BRL @ 5 μΜ
Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1 INHIB @ 25 μΜ
EC50 . %BRL @ 25 μΜ
-50.3 12.9 46
-157.2
-5.1 3.6 60 20
0.06 85 -57.5
60.8 2.2 91 -20
105
113.3
-40.1
109.4
1.9 87 @5μΜ -15
0.01 70 -17.5
0.03 86 -59
102
ADPDIFF глюкоза д %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 съединение
%BRL ec50 %BRL
@ 5 μΜ @25 μΜ
125 0.9 54
ANTCV1 INHIB @ 25 μΜ
120
4.7 83 -12
23.6 70 -10
0.7 42 59
-194.0 83.3 0.9 54 29
24 -3
11 80
103 съединение
ADPDIFF глюкоза %BRL @ 5 μΜ
Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 %BRL @25 UM ес50
ANTCV1 INHIB @ 25 нМ
16.0
2000
132
-72.5 31.1 0.4
-112
-58.8 17.8
0.15 106
-104
OH
104
ADPDIFF глюкоза Д %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV
%BRL @ 5 μΜ ec50 %brl inhib @ 25 μΜ @ 25 UN
31 2000 50 -44
О-ФОДАф 88 111 -127
0 29 2.7 75 . -94 -65
HO 2 20 55
34 49 © 5 μΜ -15
2.7 86 © 5 μΜ -21
CM СНЛ. 27 @5μΜ 15
0-^—Ό~А» ό 110© 5 μΜ 18
СХСХ^ 1.2
105
ADPDIFF глюкоза Д %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV %BRL EC50 %BRL INHIB @ 5 μΜ @ 25 μΜ @ 25 lxN, съединение
106
съединение ADPDIFF %BRL @ 5 μΜ глюкоза д %BRL MKNRCV1 ес50 1 MKNRCV1 %BRL @25 цМ ANTCVI INHIB @ 25 иМ
97 155.0 -66.5 0.7 102 -102
107
ADPDIFF глюкоза д %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
. %BRL ec50 %brl INHIB
@ 5 μΜ @25μΜ @ 25 uM
съединение
no
112
183
0.7 96 2
1.3 78 -42
1.7 79 -29
1.4 157 0
2000 47 25
40 44
22 50
25 -40
34 -218
30 -44
108 съединение
-ADPDIFF глюкоза Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 %BRL EC50 %BRL @ 5 μΜ @ 25 uM
112
113
11.1 65
2000 59
ANTCV] INHIB @ 25 uM
1.0
1.3 82@5μΜ
3.6 and 47 @ 5μΜ
109
съединение ADPDIFF %BRL глюкоза д %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ec50 %brl ANTCV1 INHIB
@ 5 μΜ @25μΜ @ 25 llM
1 Л VCO 58 and 39 @ 5 μΜ -5
26@5μΜ -29
o-ccx^ 40 12
ОЧСХ^” 75 @5μΜ -58
Таблица 2
Биологична активност
PD номер структурна формула AD3T3-L1 репортер In vivo
Pd No./ пример ECio(nM) Мах. %Rosi Δ Glucose@ 20 mg/kg % Rosiglitazone
0336683 94 /ΓΌΟ- СГ00“ 9700 62.8 -53 24.38
0338227 92 9570 59 не е изследвано
0338228 91 1.06 96 -293.07 128.9%
0339165 93 10.0 активност на рацемат 90 активност за 5*’ янантиямее.. PD 344170:- 219 @ 10 102.49%
0333941 53 ζό ίθΟΗ 113 50 96%
110
В Таблица 2, е показано, че PD 0333941 понижава гликозата в кръвта в Ob/Ob диабетен миши модел при 3 mg/Kg.
Съединението показва доза отговор с максимален ефект при 30
mg/Kg.
Отново в Таблица 2, PD 0338228 се оценява за
селективната си активност спрямо трите типа PPARs като се
използват HepG2 клетки. При тези скрининги, PD 338228 показва
EC.sub.50=71.8 пМ в HepG2-hALPHA анализа (PPAR alpha) и ЕС50 = 92.5 пМ в HepG2-mGAMMA анализа (PPAR gamma) . Той не е
активен спрямо PPAR beta. В PPAR alpha анализа, максималният ефект на PD 3328228 е само 61% от максималната активност на сравнителното средство (GW9578). Резултатите, получени с Rosiglitazone и PD 326234 са включени в таблицата, показана по-долу.
Таблица 3
Резюме на с елективна активност за 338228 с HepG2 клетки (2-1-2002)
HepG2-hAlpha HepG2-hBeta HepG2-mGamma
Max. Rm Max. Res.% Max. Rea.% EC50
Fold ЕС50 Fold (uM) %GW501516 ЕС50 Fold %Rosi. ECSO
съединения (иМ) GW9578 (uM)
GW9578 45.8(1) ' 100.0 130пМ
GW501516 54.8(1) 100.0 2.49ПМ
Rosiglitazone — 7.02(20) 100.0 • .........-1 259.7nM ~ 92Лг11И J
0338228-0000(Р) | 27.9(10) 61.0 - 71.8пМ | 4.9(20) 9.0 a 26.7(10) 381.0 |
В таблица 3, GW9578 се отнася до:
GW501516 се отнася до:
Ill
PD агонист в съединение вижда от
338228 анализ се за определя
AD3T3-L1 действа като двоен като мощен, репортер.
алфа/гама анализите за селективност.
То
PPARgamma пълен
Освен това, това агонист както се проявява частичен агонистичен профил за PPARalpha. При оценяване в ОЬ/ОЬ миши модел за диабет, PD 338228 е способен да нормализира напълно глюкозните нива в плазмата на mg/kg за 14 дни. Неговата активност е сравнима или даже по-добра, отколкото тази на розиглитазон. PD 338228 е мощно средство за лечение на диабет тип II и дислипидемии.
както например това състояние описано в ръководството Merck Manual (1992).
Най-общо, съединенията от изобретението могат да индуцират диференциация на мастни клетки както е описано тест А. Резултатите от тест
Е, показват по-специално, че съединенията от изобретението могат да понижават нивата на глюкоза в мишка.
Тъй като съединенията от изобретението индуцират адипоцитна диференциация и намаляване нивата на глюкозата в кръвта, те могат да бъдат полезни за лечение на разстройства свързани с инсулинова резистентност. Такива разстройства включват: NIDDM, диабетична ангиопатия, атероскелероза, диабетична нефропатия, диабетична невропатия, и диабетични очни усложнения като ретинопатия, образуване на перде и
112 глаукома, както и глюкокортикоид индуцирана инсулинова
резистентност, дислипидемия, поликистозен овариален синдром,
затлъстяване, хипергликемия, хиперлипидемия, хипер-
холестеремия, хипертриглицеридемия, хиперинсулинемия, и
хипертония.
Следователно, изобретението включва също така метод за лечение на заболяване при човек или друг бозайник, при което е еключена инсулинова резистентност и е необходимо намаляване
нивото на глюкозата, като методът включва прилагане към споменатия човек или бозайник на ефективно количество от съединение с формула
I или негова фармацевтично приемлива сол. Изобретението включва също така метод за лечение или профилактика на инсулинова резистентност при бозайник включващ прилагане към споменатия бозайник на ефективно
количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол. Освен това, съединения съгласно изобретението могат да се използват in vitro или in vivo като фармацевтични и биохимични инструменти които помагат в разкриването и оценяването на други средства, понижаващи глюкозата и PPAR γ агонисти.
Естери с общата формула VI се хидролизират лесно до съединения съгласно изобретението. Съответно, изобретението включва също така метод за получаване на съединение с формула
I чрез хидролизиране на съединение с формула VI.
Освен това, естери с общата формула VI могат да действат като пролекарства за съединения с формула I. Следователно, изобретението включва също така метод за лечение на заболяване при човек или друг бозайник, при което се включва инсулинова резистентност и е необходимо намаляване нивото на
113 глюкозата, като методът включващ прилагане към споменатия човек или бозайник на ефективно количество от съединение с формула VI; или негова фармацевтично приемлива сол.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина (3)
Обща процедура за хидролиза на естер (Обща процедура А) .
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (400 mg, 0.930 mmol) се разтваря в THF (10 mL) и Н20 (10 mL) . LiOH монохидрат (45 mg, 1.07 mmol) се прибавя на една порция и суспензията се
бърка в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (20 mL) и Н2О (20 mL) и органичната фаза се отделя. След подкисляване на водната фаза до pH приблизително 2 с воден разтвор на НС1 и екстрахиране с EtOAc (2 х 20 mL) , органичните фази се' обединяват и се промиват с Н2О (10 mL) , солев разтвор (10 mL), и се сушат над MgSO^. След отстраняване на разтворителя под вакуум се получава 3 под формата на бели кристали (320 mg, 0.769 mmol). След прекристализиране от
EtOAc/хексан се получава под формата на фини бели игли с 51% добив. Т.т.=155-56 °C. C25H24N2O4 маса изчисл. = 416.475;
М+1(намер.) = 417.2. ХН NMR (400 MHz) CDC13 δ: 7.91 (2Н, m),
7.38 (ЗН, m), 6.90 (2Н, d, J=8.5 Hz), 6.71 (2H, d, J=8.5 Hz),
114
6.69 (2Н, t, J=2.0, 2.1 Hz), 6.12 (2H, t, J=1.9, 1.9 Hz),
4.69 (1Н, dd, J=7.08, 8.03 Hz), 4. 16 (2H, t, 6.5, 6.5 Hz),
3.34 (1Н, dd, J=6.6, 6.6 Hz), 3.17 (1H, dd, J-8.3, 8.3 Hz),
2.93 (2Н, t, J=6.6, 6.6 Hz), 2.32 ( 3H, s) . CHN (теоретично =
С=72 . 10, H=5.81, N=6.73, CHN намерено; C=72.09, H=5.58,
N=6.63.
(S) -3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (2) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (2)
Обща процедура на купелуване (Обща процедура В) .
Пиролотирозинметилестер (1)
10.9 mmol),
2-(5-метил2-фенилоксазол-4-ил)етанол
10.9 mmol) трифенилфосфин (3.15 д, 12.0 mmol) се разтварят азодикарбоксилат прибавя бавно в уравновеси до 23 разрежда с EtOAc разтвор (30 разтворителя под
EtOAc/хексан под Nv при 0 °C.
Разтвор на диетил(DEAD) (1.89 mL, 12.0 mmol) в THF (50 mL) продължение на 30 мин.
°C· в продължение на 18 (50 mL) и се промиват се сушат над вакуум, SiO2 гелна се води до получаване и се оставя да часа. Разтворът се се
След отстраняване на хроматография с 10% на 2.4 g от 2 с 51% като
115 безцветно масло. масспектрометиря с ниска разделителна способност (LRMS) С.;,зН^Д 0?| м.т. =430.501 изч. М+1=431.2
намерено Д NMR (400 MHz) CDClj δ: 7.95 i (2H, d, J=5.8 Hz),
7.40 (3H, m) , 6.85 (2H, d, J=8.3 Hz ), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz),
6.66 (2H, s), 6.10 (2H, s) , 4.63 ( 1H, dd, J= 6.83, 8.30 Hz),
4.16 (2H, t, 6.6, 6.6 Hz), 3.65 (3H , s) , 3. .29 (1H, dd, J=6.3,
6.3 Hz) , 3.13 (1H, dd, J= 8.8, 8.8 Hz) , 2 .93 (2H, t, J=6.6,
6.6 Hz), 2.32 (ЗН, s).
(Ь) Пиролотирозинметилестер (1)
S-тирозинметилестер (25.6 д, 131 mmol),
2, 5-диметокси-
тетрахидрофуран (17 mL, 223 mmol) и NaOAc (21.5 g, 262 mmol) се разтварят в 1:1 смес от Н2О и оцетна киселина (150 mL:150 mL) и се бърка докато се хомогенизира (са. 30 мин.). След това температурата се повишава до 100 ° за 20 мин. в маслена баня като през това време разтворът се оцвети в тъмнокафяво. След посоченото време, разтворът се сваля от горещата баня и се оставя да се охлади до 23 ?С. Реакционната смес се разрежда с Η.Ό (100 mL) и се екстрахира с EtOAc (3 х 7 5 mL) .
Органичните фази се обединяват и се промиват последователно с
Н2О (2 х 75 mL) , солев разтвор (50 mL) и се сушат над Mg2SO4.
Разтворителят се отделя под вакуум и суровият остатък се хроматографира с 5% МеОН/СНС1з при което се получават 15 g (35% добив) кремави'кристали. ХН NMR (400 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.83 (2Н, d, 8 Hz), 6.67 (2H, d, 2 Hz), 6.65 (2H, d, 8 Hz), 6.11
116 (2Н, d, 2Hz), 4.65 (1H, q, 6 Hz), 4.66 (1H, s), 3.66 (3H, s), 3.31 (1H, dd, 6 Hz), 3.28 UH, dd, 6 Hz).
Процедурите, описани в Пример 1 се използват за получаване на (R)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина и рацемична (S)-3-I4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина.
Пример 2
(S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (9)
Провежда се естерна хидролиза на (S)-2-(2-бензоил-пирол1-ил)-3-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-
пропионова киселина метилов естер (8) по начин, подобен на
Обща процедура А. След обработка на (S)-2-(2-бензоил-пирол-1 ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер (9) (498 mg, 0.932 mmol)c с
LiOH, се получават 430 mg (S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4~ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (10) (0.827 mmol) с 89% добив. CjcHjsNoOs Мол.тегло:
520.5752; М+1(намер.)=521.2. ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.93 (2Н, d, J=8.1 Hz), 7.66 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.48 (1H, m), 7.37 (6H, m) , 7.16 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.67 (2H, d,
J=8.3 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.16 (1H, t, J=2.9, 2.9
117
Hz) , 5.78 (1H, s) , 4.09 (2H, m) , 3.52 (1H, dd, J=6.1, 14.4
Hz) , 3.21 (1H, dd, J=9.03, 14.1 Hz), 2.91 (2H, t, J=6.6, 6.6
Hz) , 2.31 (3H, s) .
(S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-пропионова киселина метилов естер (8) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (8)
(S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил) пропионова киселина метилов естер (7) се свързва с 2- (5—
метил-2-фенилоксазол-4-ил)етанол по начин, подобен а описания в Обща процедура В. Фенол 7 (3.1 д, 8.88 mmol), се обработва с 1 mol еквивалент от всеки от алкохол (1.8 д, 8.88 mmol), трифенилфосфин (2.33 д, 8.88 mmol), и диетил азодикарбоксилат (1.40 mL, 8.88 mmol), при което се получават 2.3 g (4.31 mmol) 2-заместен продукт с 49% добив като бледожълто масло. С-,Η.υΝΟ. Мол.тегло: 534.602; М+1 (намер . ) =535.2 . ]Н NMR (CDClj) δ: 7.96 (2Н, dd, J=1.9, 7.8 Hz), 7.54 (2H, m) , 7.40 (6H, m) ,
7.09 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J=1.5, 3.9 Hz), 6.12 (1H, dd, J=1.5, 2.7 Hz), 6.10 (1H, bs), 4.10 (2H, m) , 3.74 (3H, s), 3.44 (1H, dd,
118
J=5.4, 13.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J=10, 14 Hz), 2.91 (2H, t,
J=6.6, 6.6 Hz), 2.32 (3H, s).
(b) (S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина метилов естер (7)
Обща процедура С. Бензоена киселина (S)-4-[2-(2-бензоилпирол-1-ил)-2-метоксикарбонил-етил]-фенил естер (5) (300 mg, 0.661 mmol) се разтваря в безводен метилов алкохол (10 mL) и се оставя под N2 при 23 °C. След добавяне на К2С02 (136 mg, 0.991 mmol) суспензията се бърка интензивно в продължение на 3 часа и периодично се следи с TLC. След завършване, метанолът се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира с 10% EtOAc/хексан, при което се получава свободен фенол 7 с
90¾ добив (200 mg, 0.60 mmol) като бял прах. (S)-2-(2-
бензоил-пирол-1-ил)-3 -(4- -хидрокси-фенил)-пропионова киселина
метилов естер ( 7) . C21H19NO4 Мол. тегло: 349. 380;
М+1(намер.)=350.3. ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.57 (2H, dd,
J=1.5, 7.5 Hz) 7.46 ( 1H, m) , 7.36 (2Η, m), 7.09 (1H, s) , 6.86
(2Н, d, J=8.5 Hz), 6. 60 (2H , d, J=8.5 Hz), 6.60 (1H, s) , 6.13
(1H, dd, J=2.7, 4.1 Hz) / 6.09 (1H, s), 4.62 (1H, s) , 3.73
(ЗН, s), 3.44 (1Н, dd, J=5.6, 14.1 Hz), 3.17 (1Н, dd, J=9.8,
14.1 Hz).
(c) Бензоена киселина (S)-4-[2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-2метоксикарбонил-етил]-фенил естер (5) и Бензоена киселина
119 tS)-4-[2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-2-метоксикарбонил-етил]-фенил естер (6)
6
Обща процедура D. трифлуорометан сулфонова киселина (45 цЬ, 0.516 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор на бензоена киселина 4-(2-метоксикарбонил-2-пирол-1-ил-етил)фенилестер (4) (150 .mg, 0.430 mmol) и бензоил хлорид (60 цЬ, 0.516 mmol) в дихлорометан (20 mL) при 28 'С под N2. След бъркане в продължение на 18 часа, разтворителят се отделя под вакуум. БЮг гелна хроматография на получения остатък с 10% EtOAc/хексан води до получаване на 80 mg 2-заместен пирол (5) (0.177 mmol, 40%) и 37 mg добив) .
Бензоена киселина метоксикарбонил-етил]-фенил 453.4860; М+1(намер.)=454.2 (2Н, dd, J=1.2, 8.5 Hz), 1 (2Н, m) , 7.07 (2Н, d, J=8. J=8.8 Hz) , 6.62 (1H, t, J=1 3.9 Hz), 6.15 (1H, s), 3.1 14.1 Hz), 3.29 (1H, dd, J=10
Бензоена киселина
метоксикарбонил-етил]-фенил
453.4860; М+1(намер.)=454.2
3-заместен (6) (0.082 mmol, 20% (S) -4- [2- (2-бензоил-пирол-1-ил)-2естер (5) C2hH23NO5: Маса (изч.) . гН NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.13
L61 (ЗН, m), 7.47 (ЗН, m) , 7.40
Hz),7.04 (1Н, s) , 7.00 (2H, d, .7, 2.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J=2.7, '6 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=5.6, , 14.1 Hz).
(S)-4- [2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-2естер (6). C2rH23NO5: Маса (изч.) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8.14
120
(2Н, d, J=7.1 Hz) , 7 .70 ( 2H, d, J=7.1 Hz), 7.60 (1H, m), 7.43
(5Н, m), 7.16 (1H, t, J= =1.7, 1.9 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 .8),
7.04 (2H, d, J=8.5 Hz) , 6.76 (1H, q, J=1.0, 1.9, 2.2 Hz) ,
6.69 (1H, J=1.2, 1.7, 1.7 Hz), 4.73 (1H, dd, J=5.9, 9.5
Hz) , 3.74 (ЗН, S), 3 .43 ( 1H, dd, 5.8, 14.1 Hz), 3.25 (1H, dd,
J=9.2, 13.9 Hz).
(d) Бензоена киселина
4-(2-метоксикарбонил-2-пирол-1-ил- етил)-фенил естер (4)
Обща процедура Е. Триетиламин (290 цЬ, 2.06 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор на пиролотирозинметилестер (252 mg, 1.03 mmol) в дихлорометан (20 mL) под N/ при 2 3 °C. Бензоил хлорид (143 цЬ, 1.2 3 mmol) се прибавя на капки в продължение на 5 минути и реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и се хроматографира със SiO2 с 10% EtOAc/хексан, при което се получава бензоиловият естер 4 с 86% добив (310 mg, 0.89 mmol) като бяла пяна. C21H19NO4 маса изчисл. =349.380; М+1(намер.)=350.2. ХН NMR (400 MHz, CDC13)
δ: 8.17 (2H, d, J=6.35 Hz) , 7.62 (1H, m) , 7 . 47 (2H, m) , 7.09
(2H, d, J=8.8 Hz) ,' 7 .04 (2H, d, J=8.6 Hz ), 6.71 (2H , t,
J=2.2, 2.1 Hz), 6.16 (2H, t, J=2.2, 2.2 Hz] 4.72 (1H, dd,
J=2.4, 2.4 Hz), 3.70 ( 3H, s), 3.43 (1H, dd, J=6.3, 6.3 Hz) ,
3.25 (1Н, dd, J=9.0, 9.0 Hz) .
Пример 3
121 (S)-2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (12)
Естерна хидролиза се провежда по начин, подобен на Обща процедура А. След обработка с LiOH, (S)-2-(З-бензоил-пирол-1 ил) -3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} пропионова киселина метилов естер (11) (400 mg, 0.749 mmol) води до получаване на 260 mg карбоксилна киселина (S)-2-(3бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-
етокси]-фенил}-пропионова киселина (12). (0.500 mmol) c 67%
ДОбИВ. C32H2PN2O5 Мол.тегло: 520. 5752; M+l(намер .)=521.2. 2H NMR
(400 MHz, CDCI3) δ: 7.92 (2H, m) ) ,. 7.62 (2H, d, J=8.0 Hz) ) , 7.26
(6Н, т), 7.06 ( 1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.3 Hz) 1 , 6.69 1 (2H / d,
J=7.8 Hz), 6.68 (1H, s) 1, 6.60 (1H, t, J=1.5, 1.5 Hz) / 4.65
(1Н, t, J=6.8, 8.1 Hz) , 4.09 (3H,m), 3.31 ( 1H, dd, J= 6.6,
14.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J=9.0, 14.1 Hz), 2.95 (2H, J=6. .6, 6.1
Hz), 2.31 (ЗН, s).
(S)-2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (11) се получава по следния начин.
(a) (S) -2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-3—{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (11)
122
Получава се по начин, подобен на описания в Обща процедура В. (S)-2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-хидроксифенил)-пропионова киселина метилов естер (8) (800 mg, 2.29 mmol), се обработва с 1 mol еквивалент с всеки от 2-(5-метил2-фенилоксазол-4-ил)етанол (465 mg, 2.29 mmol), трифенилфосфин (600 mg, 2.29 mmol) и диетил азодикарбоксилат (360 μΙ>, 2.29 mmol), при което се получават 400 mg (0.749 mmol) 3-заместено съединение (11) с 32% добив като бледожълто масло. C33H30N2O5 Мол. тегло: 534.602; М+1 (намер.) =535.2 . 1Н NMR
(400 MHz, CDCI3) 1 δ: 8.00 (2H, m), 7.67 (2H, d, J=6. 8 Hz) , 7.40
(6Н, m) , 7.08 ( 1H, t, J=1.9, 1.9Hz), 6.84 (2H. : d, J=8.5 Hz) ,
6.72 (2Н, d, J8 .5 H z), 6.71 1 [1H, t, J=2.2, 2.2 Hz) , 6.66 (1H,
t, J = 1.7 Hz) , 4.65 (1H, dd, J=5.6 Hz), 4.16 (2H :, m) , 3.71
(ЗН, s) , 3.31 ( 1H, dd, J=5.8 , 14.1 Hz), 3.13 (1H, dd, J- = 9.3,
14.0 Hz) , 2.98 (2H, m) , 2.01 (3H, s) .
(b) (S) -2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина метилов естер (10)
123
Получава се от бензоена киселина (3)-4-[2-(3-бензоилпирол-1-ил)-2-метоксикарбонил-етил]-фенил естер (6) съгласно Общи методики С-Е. C2iHi9NO4 Мол.тегло: 349.380;
М+1 (намер. )=350.3. ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.68 (2Н, d, J=6.8 Hz), 7.48 (1H, m), 7.40 (3H, m) , 7.10 (1H, t, J=1.7,
1.9 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.73 (1H, t, J=2.9 Hz, 2.2 Hz), 6.67 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.65 (1H, s), 4.66 (1H, dd, J=5.6, 9.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J=5.6, 13.9 Hz),
3.13 (1H, dd, J=9.5, 14.1 Hz).
Пример 4 (S)-3-(4 - (2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} - 2(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина (15)
Съединението се получава както е описано в Обща процедура A. (S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (14) (1.6 д, 3.14 mmol) се хидролизира, при което се получава (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина (15) (1.2 д, 2.43 mmol) със 77% добив като кремави кристали, които се прекристализират от EtOAc/хексан. Т.топене. 146 °С147 С. Мол. тегло: 492.565; М+1=493.2. ХН NMR (400 MHz, CDC1J δ: 7.91 (2Н, dd, J=3.7, 7.3 Hz), 7.44 (2H, d,
124
J=7 . 3 Hz), 7.37 (3H, m) 1, 7.27 ' (2H, t, J=7.5, 7.8 Hz) , 7.11
(1H, t, J=7.3, 7.3 Hz), 7.01 ( 1H, s ), 6.93 (2H , d, J=8.5 Hz) ,
6.71 (2H, d, J=8.5,Hz) , 6.69 (1H, t, J=2.4, 2.4 Hz) , 6.42
(1H, t, J=2.0, 2.7 Hz) , 4.67 (1H, t, J=7.1, 7.8 Hz) , 4 .10
(2H, t, J=6.3, 6.6 Hz), 3.36 (1H, dd, J=6.8, 14.2 Hz) , 3.18
(1H, dd, J=8.0, 13.9 Hz) , 2.93 (2H, m), 2.32 (3H, s) .
CHN ( теоретичен) C=75.59 ; H=5. 73; N=5.69; (на iMep. ) 1 C=75 '.42;
Н=5.80; N=5.50.
(S)-3-{4-[2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]
фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (14) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-{4-[2-( 5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (14)
Съединението се получава чрез Mitsunobu купелуване, както е описано в Обща процедура В.
(S)-3-(4-Хидрокси-фенил)2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (13) (2.0 д, 6.23 mmol) дава продукта на взаимодействието (S)-3(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-(3фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (14) (1.6 д, 3.16 mmol) с 51¾ добив като бледожълто масло. C.JR.NO,;
Мол.тегло: 506.592; М+1(намер.)=507.1. гН NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.94 (2Н, d, J=8.1 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40 (3H,
125
т) , 7.29 (2Н, t, J=7.3, 7.6 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.3, 7.2 Hz),
7.00 (1Н, s), 6.90 (2Н, d, J=8.1 Hz) , 6.74 (2H, d, J=8.1 Hz) ,
6.68 (1Н, s), 6.42 (1Н, s), 4.65 (1H, t, J=7.8,. 7.3 Hz), 4.17
(2Н, t, J=6.6, 6.8 Hz), 3.69 (ЗН, s), 3.33 (1H, dd, J=6.6,
13.9 Hz), 3.19 (1H, dd, J=9.3, 13.7 Hz), 2.92 (2H, t, J=6.6,
7.1 Hz), 2.35 (3H, s') .
(b) (S)-3-(4-Хидрокси-фенил)-2-(З-фенил-пирол-1-ил)пропионова киселина метилов естер (13)
Тирозинметилестер (390 mg, 2.0 mmol) се прибавя към суспензия от З-фенил-2,5-диметокси-тетрахидрофуран (500 mg,
2.4 mmol) и NaOAc (328 mg, 2.4 mmol) в H2O (10 mL) и HOAc (10 mL) . След варене под обратен хладник в продължение на 1 час, се получават 562 mg (1.75 mmol) от (S)-3-(4-хидрокси-фенил)2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (13) с добив 8 7% като бледожълто масло. C20H19NO3 Мол.тегло:
321.370 ; M+l(намер.)= 322.1 . ΣΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.47
(2H, d, J=7 .3 Hz), 7. 30 (2H, t, J=7.6, 7.8 Hz) , 7.14 (1H / t,
J=7.3, 7.3 Hz ) 7.01 (1H, s), 6.88 (2H, d, J= =8.3 Hz ) , 6.67
(1H, s) , 6. 67 (2H, d, J=8 . 5 Hz) , 6.43 (1H, s), 4.65 ( 1H, dd,
J= 6.3, 8.5 Hz ), 4.60 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.34 ( 1H, dd,
J=6.3, 13.9 Hz ), 3.20 (1H, dd, J=8.8, 13.9 Hz).
Пример 5
126 (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]-фенил}-2(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина (16)
О
(S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-(З-фенил-пирол-1-ил)пропионова киселина метилов естер (13) взаимодейства с 2(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етанол както в Обща процедура В (24% добив). Хидролиза на естера както в Обща процедура А води до получаване на киселина (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-илметил-амино)-етокси]-фенил)-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина (16) с 34% добив. С. .Н. уО,:, Мол.тегло: 481.543; M+l=482.2; lH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.49 (2Н, d, J=7.1 Hz),
7.30 (5H, m) , 7.13 (2H, dt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.09 (1H, t, J=2.0, 2.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.77 (1H, t, J=2.4,
2.7 Hz), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.47 (1H, t, J=2.0, 2.7 Hz), 4.73 (1H, t, J=7.6, 7.8 Hz), 4.15 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.92 (1H, m) , 3.80 (1H, m) , 3.40 (1H, dd, J=7.6, 13.9 Hz), 3.26 (3H, s) , 3.25 (1H, m) .
Пример 6
N-(S)-(3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионил)-бензенсулфонамид(17)
(S)-3-{4 - [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил~пропионова киселина (3) (275 mg, 0.661 mmol) се разтваря в СН?С1: (10 mL) под N·- и при 23 °C. След това се добавя 1,1-карбонилдиимидазол (128 mg, 0.793 mmol) и разтворът се бърка в продължение на 16 часа. В отделна колба, 60% суспензия от натриев хидроксид (26 mg, 0.661 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор на бензенсулфонамид (124 mg, 0793 mmol) в сух DMF (5 mL) при -7 8 °C под N-. След 30 минути, разтворът се оставя да достигне равновесие до 23 °C за 1 час, след това се прехвърля на капки чрез спринцовка към гореспоменатия разтвор от смесен анхидрид. След два часа, реакционната смес се разрежда с СН2С12 (50 mL) и се промива с Н20 (20 mL) , солев разтвор (20 mL) , и се суши над MgSCL. Si02 гелна хроматография с 30% EtOAc/хексан води до получаване на ацилсуфонамид 17 (37 mg, 0.067 mmol) с 10% добив като безцветно масло. C31H29N3O5S; Мол.тегло: 555.645; М+1 = 556.0. 1Н
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8. 01 (4H, m) , 7.70 (1H, 'm), 7 . 55 (3H,
т) , 7.44 (2Н, d, J=1.9 Hz) / 6.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 6. 67 (2H,
d, J = 8.3 Hz) , 6.48 (2H, s ), 6.21 (2H, s), 4.73 (1H, s ) . 4.55
(1Н, dd, J=4 . ,4, 10.5 Hz) , 4 • 19 ( UH, t, J=6.3, 6.1 Hz ) , 3.41
(1Н, dd, J=3. 9, 14.6 Hz) , 3. 02 (3: H, m) , 2.37 (3H, s)
Пример 7
N-(S)-(3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид (18)
128
Ме Ο о о
а АЛ- 18
zN> п
Като се описва метода, използван в Пример 6, (S)-3-{4-
[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-2-пирол-1ил-пропионова киселина (3) (200 mg, 0.481 mmol) дава N-(S)(3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид (18) (130 mg, 0.263) с
55% добив като безцветно масло по начин, подобен на този, използван за получаване на N-(S)-(3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-бензенсулфонамид (17). C26H27N3O5S; Мол.тегло: 493.576; М+1=494.2. ХН
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.93 (2Н, dd, J=2.4, 7.8 Hz), 7.4 (ЗН,
m) , 6.99 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.68 (2H, d, J=8.5
Hz), 6.66 (2H, s), 6.03 (2H,s), (1H, bs) , 4.57 (1H, m) , 4.13 (2H, t, J=6.5, 6.8 Hz), 3.35 (1H , dd, J=5.1, 14.2 Hz), 3.09 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.91 (2H, t, J=6.6, 6.6 Hz), 2.33 (3H,
s) .
Пример 8 (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионова киселина (21)
129
Хидролиза на 107 mg (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер (20) съгласно Обща процедура А води до получаване на (S)-2-(3-изобутирил-пирол1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина (21) (23 mg, 0.047 mmol) с 22% добив като жълто масло. C29H30N2O5 Мол.тегло за (S)-2-(3-изобутирил-пирол1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-
пропионова киселина (21 ) : 486.559; M-l=485.2. Ή NMR (400 MHz,
CDC1; ,) δ: 7.96 (2Н, dd, J= =2.2, 2.2 Hz) , 7.41 (3H, m) , 7.31 (1H,
t, J= =2.0, 2.0 Hz), 6.92 ( 2H, d, J=8.8 Hz) , 6.73 (2H, d, J=8.8
Hz) , 6.69 (1Η, d, J=2 . 2 Hz), 6.53 (1H, dd, J=1.4, 2.9 Hz) ,
4.72 (1H, dd, J=7 . 1, 8 . 1 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.6, 6.8 Hz) ,
3.38 (1H, dd, J=6.8, 13. 9 Hz), 3.17 (1H, dd, J=8.1, 13.9 Hz) ,
3.12 (1H, m), 2.99 (2H, t , J=6.6, 6.6 Hz) , 2.37 (3H, s) , 1.11
(6Н, dd, 6.8, 8.8 H z) .
(a) (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (20) се получава по следния начин
(S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (19) (300 mg, 0.952 mmol) взаимодейства с 2-(5метил-2-фенилоксазол-4-ил)етанол както в Обща процедура В, при което се получава (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3-(4130 [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (20) (120 mg, 0.240 mmol) с 25% добив.
(b) (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (19)
Получава се съгласно Общи методики С-Е. Съединението от заглавието се получава по начин, подобен на този, използван за получаване на съединение #10 при използване на изобутирил хлорид. NMR (δ; СНС13) ; 7.22 (1Н, s) ; 6.79 (2Н, d, J=8.5 Hz);
6.69 (2Н, d, J=8.4 Hz); 6.67 (1H, m) ; 6.57 (1H, m);4.68 (1H, m) ; 3.74 (3H, s) ; 3.34 (1H, m) ; 3.11 (2H, m) ; 1.13 (6H, t, J=7.0, 7.0 Hz). CIMS m/z 316.1 (M)+
Пример 9
(3)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (24)
Получава се от (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер (23) както в Обща процедура
131
A. C32H34N2O5 Мол.тегло: 526.623; M+l=527.2, . XH NMR (400 MHz,
CDCI3) δ: 7.91 (2H , dd, , J=3 .7, 7 .1 Hz), 7 .39 (3H, t, J=3.2,
2.7 Hz), 7.30 (1H, s) , 6.89 (2H, m), 6.75 (3H, m) , 6.45 (1H,
m) , 4.68 (1Н, m) , 4.09 (2H, m) , 3.34 (1H, m) , 3.13 (1H, m),
2.95 (2H, m) , 2.79 (1H, m) , 2.34 (3H, s), 1.74 (5H, m) , 1.66
(1H, m), 1.45 (2H, m) , 1.26 (1H, 1 m) .
(S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (23) се получава по следния начин.
(a) (S) -2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-(4-[2- (5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (23)
(S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (22) взаимодейства с 2-(5-метил-2фенилоксазол-4-ил)етанол съгласно Обща процедура В, при което се получава съединението от заглавието.
(b) (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (22)
132
Съединението от заглавието се получава с 43% добив по начин, подобен на този, използван за получаване на съединение #10 при използване на циклохексан карбонилхлорид. NMR (δ;
CHCI3) ;6.80 (2H, d, , J=8 . 5 Hz ) ; 6 . 65 (2H, d, J= 8.5 Hz); 6.63
(1H, s); 6.54 (1H, s) ; 4.90 (1H, s) ; 4.65 (1H, m) ; 3.71 (3H,
s); 3.30 (1H, m) ; 3.13 (1H, m) ; 2.81 (1H, m) ; 1.79 (4H, m) ;
1.67 (1H, m); 1.45 (2H, m) ; 1 .29 (3H, m) .
Пример 10
(S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]-фенил}-2(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина (26)
Хидролиза на (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)етокси]-фенил}-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)пропионова киселина метилов естер (25) както в Обща процедура А води до получаване на съединението от заглавието. C30H33N3O5 Мол.тегло: 515.600; M+l=516.2. ТН NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.35 (2Н, ш) , 7.34 (1Н, s) , 7.23 (1Н, s), 7.15 (1Н, dt=J=1.0, 7.5 Hz), 7.02 (1Н, dt, J=1.2, 7,8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.5 Hz),
I
133
6.74 (1H, s), 6.72 (2H, d, J=8.5 Hz), 6. 57 (1H, dd, J= = 1.5,
2.9 Hz:, 4.73 (1H, t, J=7.6, 7.6 Hz), 4.07 (2 H, m ), 3.88 (2H,
m) , 3.37 (1H, dd, J=7.6, 13.9 Hz), 3.28 (3H, s) , 3.18 (1H,
dd, J=7.6, 13 . 9 Hz) , 2.83 (1H, t, J=8.8, 8.8 Hz) I , 1.77 (4H,
m), 1.66 (1H, m), 1.46 (2H, dd, J=2.4, 3.9 Hz), 1. 27 (3H, m) .
(S)-3-(4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (25) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]- фенил}-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (25)
Получава се съгласно Обща процедура В, като се използва
2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етанол като алкохол.
NMR (δ;
CHCIJ ; 7.34 (1Н, d, J=7.5 Hz);
7.25 (1H, s); 7.15 (1H, t,
J=7.5, 7.8 Hz); 7.00 (1H, t, J=7.5, 7.8 Hz);
6.86 (2H, d,
J=8.3 Hz); 6.73 (2H, d, J=8.3 Hz); 6.65 (1H, s); 6.55 (1H,
s); 4.66 (1H, m) ; 4.20 (2H, t, J=5.1, 5.1 Hz); 3.92 (2H, t,
J=5.1, 5.1 Hz); 3.72 (3H, s) ; 3.32 (1H, m) ; 3.32 (3H, s) ;
3.18 (1H, m) ; 2.81 (1H, m) ; 1.79 (4H, m) ; 1.65 (1H, m) ; 1.42 (2H, m); 1.22 (3H, m) .
Пример 11
134 (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси) -фенил]-пропионова киселина (28)
Хидролиза на (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3[4-(2-флуоро-бензилокси)-фенил]-пропионова киселина метилов естер (27) съгласно Обща процедура А води до получаване на (S) -2- (З-циклохексан'карбонил-пирол-1-ил) -3- [4- (2-флуоробензилокси)-фенил ]-пропионова киселина (28) (20 mg, 0.044 mmol) in 16% добив като бледожълто масло. 2 И -FNC· · Мол.тегло:
449.514; М+1=450.1 ]H NMR (400 MHz, CDC1-) δ: 7.46 (1H, t,
J=7.5, 7.5 Hz ), 7 .20 (1H, m) , 7.14 (1H, t , 0=7.3, 7.3 Hz) ,
7.07 (1Н, t, J=9. 0, 9 .5 Hz), 6.91 (2H, d , 0=8.5, 8.5 Hz) ,
6.90 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.5, 8.5 Hz) , 6.66 (1H, s) , 6.58
(1H, s), 5.06 (2H, s) , 4.74 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3 :.22 (1H,
m) , 2.83 (1H, t, d: = 12.2 !, 12.2 Hz) .1.80 (2H, m) , 1.68 (2H, m) ,
1.47 (3H, m), 1.29 (3H, m) .
(S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси) -фенил]-пропионова киселина метилов естер (27) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси) -фенил ] -пропионова киселина метилов естер (27)
135
Съгласно Обща процедура В чрез взаимодействие на (S)-2(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (27) с 2-флуоро-бензил алкохол. Съединението от
заглавието се изолира със 70¾ добив.
Пример 12 (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-2[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина (33)
Съгласно Обща процедура А. При разбъркване към разтвор на (S) -3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (32) (2.608 д, 4.7 mmol) в 2-метокси етанол, (8 mL) и вода (2 mL) се прибавя литиев хидроксид (113 mg) . Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути, изсипва се във вода, подкислява се с воден разтвор на НС1, екстрахира се с EtOAc и се суши над MgSO4. Разтворителят се отделя при понижено налягане.
136
Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с 1:1 EtOAc:хексан. Получената бяла пяна се прекристализира като се използва етилацетат хексан, при което се получават бели иглести кристали. Добив = 1.232 д, 51%.
Т.топене 187-188 °C. 500 MHz LH NMR (CDCI3) δ 7.87 (m, 2H) ,
7.35 (m, ЗН), 7.17 (т, 1Н) , 7.0 (s, 1H, br) 6. 80 (d, 2H J=8
Hz) , 6.66 (d, 2Н, J=8 Hz), 6.15 (m, 1H), 4.07 (t, 2H, J=6.7
Hz) , 3.41 (d,d 1Н J=14.4, 5.0) 3.11 (dd, 1H J=14.4, 9.28)
2.89 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) ; MS m/z 513 (M+l) , 514 Анализ:
Изч. за C27H23F3N2O5 C, 63.28; H, 4.52 ; N, 5.47. намерено: C,
63.19; Н, 4.48; N, 5’.27.
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (32) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (32)
По метод 32-А: При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4хидрокси-фенил)-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]пропионова киселина метилов естер (31) (1.0 д, 2.93 mmol) в безводен THF (10 mL) се прибавя трифенил фосфин (7 68 mg, 2.93 mmol) и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)етанол (595 mg, 2.93 mmol) . Разтвор на диетил азодикарбоксилат (DEAD) (461 nL,
137
2.93 mmol) в безводен THF (5 mL) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. След това разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получава жълто масло.
По метод 32-В: При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4хидрокси-фенил)-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]пропионова киселина метилов естер (32) (800 mg, 2.34 mmol) в безводен THF (10 mL) се прибавя трифенил фосфин (615 mg, 2.34 mmol) и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил) етанол (476 mg, 2.34 mmol). Разтвор на диизопропилазодикарбоксилат (DIAD)
2.34 mmol) в безводен
THF (5 mL) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура продължение на
След това разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получава жълто масло.
Обединените реакционни смеси от методи 32-А и 32-В се
обединяват и се пречистват хроматографски, като се елуира с 1:10 до 1:1 EtOAc:хексан. Съединението от заглавието се изолира като матово масло (2.608 д, 89% добив). 500 MHz :Н NMR (CDC13) δ 7.96 (m, 2Н) , 7.39 (m, ЗН) , 7.18 (m, 1Н) , 7.0 (s, 1H, br) 6.79 (d, 2H J=8.3 Hz), 6.68 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.20 (m, 1H) , 4.15 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.70 (s, 3H) 3.43 (d,d 1H J=14.4, 5.12) 3.12 (dd, 1H J=14.4, 9.5) 2.92 (t, 2H J=6.6), 2.32 (s, 3H) ; MS m/z' 526 (M+l), 527.
(b) (S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-(2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)- пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (31)
138
При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-ацетокси-фенил)2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина
метилов естер (30) (2.13 д, 5.57 mmol) в безводен метанол (20 mL) се прибавя К2СОз (770 mg, 5.57 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 0 мин.
и се изсипва във вода, подкислява се с воден разтвор на НС1, екстрахира се с EtOAc, суши се с MgSO4 и разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получава
бледожълто масло. (1.826 д, 96% добив). 500 MHz :Н NMR (i
δ 7.19 (m, 1H) , 7.1 (s, 1H, br) , 6.79 (d, 2H J=8.6 Hz),
(d, 2Н, J= 8.6 Hz) , 6 .22 (m, 1H) , 4.67 (s, 1H) 3.72 (s,
3.44 (d,d 1H J=14.4, 5. 4) , 3.12 (dd, 1H J=14.4, 9.8),
6.62
ЗН) ,
2.01
CDC13) (s, ЗН) ; MS m/z 342 .(M+l) , 343.
(с) (S)-3-(4-ацетокси-фенил)-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (30)
При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-ацетокси-фенил)2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (29) (2.9 д,
139
10.1 mmol) в CH2C12 (20 mL) се прибавя трифлуорооцетен анхидрид (1.71 mL, 12.1 mmol) и трифлуорометансулфонова киселина (1.07 pL, 12.1 mmol). Реакционната смес се оцветява оранжево. Реакционната смес се бърка в продължение на 5 минути и се изсипва в разтвор на NH4C1, екстрахира се с EtOAc, суши се (MgSOJ . Разтворителят се отделя при понижено налягане. Полученото оранжево масло се пречиства хроматографски 1:10 до 1:1 EtOAc:хексан, при което се получава желаният продукт като безцветно масло (2.13 д, 55% добив) 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ 7.21 (m, 1Н) , 7.19 (s, 1H, br), 6.94 (d, 2H J=8.6 Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.23 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=14.4, 5.4), 3.18 (dd, 1H J=14.4, 9.5), 2.23 (s, 3H); MS m/z 384 (M+l), 385.
(d) (S)-3-(4-ацетокси-фенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (29)
Ме
I
При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-хидрокси-фенил)2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер 1 (10 д, 40 mmol) в CH2CL2 (100 mL) , се прибавя 2,6-лутидин (9.5 mL, 81.6 mmol) и ацетил хлорид (5.8 mL, 8.16 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се изсипва във вода, екстрахира се с EtOAc, суши се (MgSOJ и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът масло се пречиства хроматографски, 1:5 EtOAc:хексан и съединението се получава като безцветно масло (8.25 д, 71%). 500 MHz :Н NMR (CDCI3) 6.96 (d, 2Н J=8.8 Hz), 6.91 (d, 2Н,
140
288 (M+l),
Пример 13
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2 пиридин-4-ил-пропионова киселина (34, PD 0330732)
Това съединение се синтезира както е описано за съединение 33 като се използва етил 4-пиридил ацетат като изходно вещество. ТН NMR d6-DMSO δ 2.30 (s, ЗН) 2.85 (m, ЗН) 3.02 (m, 2Н) 4.11 (t, 2Н) 6.80 (d, 2Н) 7.06 (d, 2Н) 7.44 (m, ЗН) 7.65 (d, 2Н) 7.84 (d, 2Н) 8.63 (s, 2Н) . MS(M-44) (минус карбоксилат) : 385.1. Анализ: изчислено за CRrH^O.^. 1.67 Н20:
С, 68.05; Н, 5.82; N, 6.11. намерено: С, 68.03; Н, 6.00; N, 6.11.
Пример 14 (S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)—3-{4—[2-(5-метил~2-фенил-оксазол-
4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (37)
(S) -2-(2-ацетил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил~2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (36) (601 mg, 1.27 mmol) се хидролизира както е описано в Обща процедура А, при което се получава съединението от
141 заглавието като бяла пяна (129 mg, 22¾ добив). Т.топене 110 °C
-112 '-с. 1 500 MHz ’Н NMR (CDC1J δ 7.91 (m, 2H) , 7.37 (m, 3H) ,
6.95 (т, 1Н) , 6.87 (m, 3H, br) 6.70 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.09
(т, 1Н) , 4.12 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.47 ( d, d 1H J=14.4, 4.0)
3.15 (dd, 1Н J=14 . 4, 9 .0) 2.90 (t, 2H, J=6. 8 Hz), 2.37 (S,
ЗН) , 2.31 (S, 3H) ; MS m/z 459 (M+l), 460.
(S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-пропионова киселина метилов естер (36) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)—3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (36)
По метод 36-А: При разбъркване към разтвор на (S)-2-(2 ацетил-пирол-1-ил)-3-{4-[хидрокси]-фенил)-пропионова киселина метилов естер (35) ('500 mg, 1.74 mmol) в безводен THF (15 mL) се прибавя трифенил фосфин (685 mg, 2.61 mmol) и 2-(5-метил2-фенилоксазол-4-ил) етанол (388 mg, 1.91 mmol). Разтвор на DEAD (411 pL, 2.61 mmol) в безводен THF (5 mL) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се получава като жълто масло.
По метод 36-В: При разбъркване към разтвор на (S)-2-(2ацетил-пирол-1-ил)-3-(4-[хидрокси]-фенил}-пропионова киселина
142
метилов естер (35) (500 mg, 1.74 mmol) в безводен THF (15 mL) се прибавя трифенил фосфин (685 mg, 2.61 mmol) и 2-(5-метил2-фенилоксазол-4-ил) етанол (388 mg, 1.91 mmol). Разтвор на DIAD (514 pL, 2.61 mmol) в безводен THF (5 mL) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се получава като жълто масло.
Суровите вещества от реакции 36-А и 36-В се обединяват и пречистват хроматографски 1:10 до 1:1 етилацетат:хексан, при което се получава съединението от заглавието като мътно масло. (601 mg, 73% добив) . 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ 7.94 (m, 2Н) , 7.40 (m, ЗН), 6.92 (m, 1Н) , 6.88 (s, 1H, br) 6.82 (m, 2H) 6.61 (m, 2H), 6.09 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.69 (s, 3H) 3.42 (dd 1HJ=14.2, 5.37) 3.12 (dd, 1H J=14.4, 9.76) 2.91 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.35 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; MS m/z 473 (M+l), 474.
(b) (S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)-3-(4-[хидрокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер (35)
Ме
НО.
Междинното съединение (S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)-3-(4[ацетокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (34) се деацетилира съгласно Общата процедура С. Веществото се пречиства хроматографски EtOAc:хексан 1:1, при което се получава бистро масло, което при стоене се втвърдява (1.756
143
9/ 88% добив) . 500 MHz ;H NMR (CDC1J δ 6.93 (m, 1H) , 6.83 (d,
2H J=8.3 Hz) 6.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.10 (m, 1H) , 5.37 (s,
1H, br), 3.68 (s, 3H) 3.40 (d,d 1H J=14.2, 5.61 Hz) 3.12 (dd,
1H J=14.2, 9. 52) 2.35 (s, 3H), MS m/z 288 (M+l), 289.
(c) (S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)-3-(4-[ацетокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер (34)
Съгласно Общите процедури D и Е. При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-ацетокси-фенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (30) (4.40 д, 15.3 mmol) в СН2С12 (50 mL) се прибавя ацетил хлорид (1.31 mL, 18.4 mmol) и трифлуорометансулфонова киселина (1.63 mL, 18.4 mmol). Реакционната смес се оцветява в оранжево. Реакционната смес
се бърка в продължение на 5 минути и се изсипва в разтвор на NH4C1, екстрахира се с EtOAc, и се суши (MgSOJ . Разтворителят се отделя под вакуум. Полученото оранжево масло се пречиства хроматографски 1:2 EtOAc:хексан, при което се получава желаното вещество като безцветно масло (2.27 д, 45%). 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ 500 MHz ΣΗ NMR (CDCI3) δ 6.96 (d, 2H J=8.3 Hz)
6.92 (m, 2H) 6.89 (d, 2H, J=8 .3 Hz), 6.10 ( m, 1H), 3.70 (s,
3H) 3 .47 (d,d 1H J=14. .4, 5 . 62 Hz) 3.12 (dd, 1H J=14.4, 9.52)
2.35 1 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) , MS m/z 330 (M+l) , 331.
Пример 15
144
3-{4-[2-(бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1ил-пропионова киселина (39)
Съгласно Обща процедура А. Междинното съединение 3-{4[2-(бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (38) се хидролизира при което се получава бяло твърдо вещество, което се прекристализира като се използва EtOAC и хексан, при което се получава бял кристален прах (390 mg, 79¾) Т.топене 165 С-166 С; 500 MHz lH NMR (CDC13) δ 7.85 (d, 1Н, J=8.05 Hz), 7.75 (d,
8.05 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.91 (d, 2H J=8.54 Hz),
6.82 (d, 2H, J=8.54 Hz), 6.69 (m, 2H) , 6.14 (m, 2H) , 4.72 (dd, 1H, J=5.86, 8.79 Hz), 4.31 (t, 2H, J=6.59 Hz), 3.70 (t,
2H, J=6.59 Hz), 3.38 (d,d 1H J=14.16, 5.86 Hz), 3.22 (dd, 1H J=14.16, 8.79); MS m/z 404 (M+l).
(S)-3-{4-[2- (бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (38) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-{4-[2-(бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (38)
145
Съгласно Обща процедура В. При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (1) (828 mg, 3.38 mmol) в безводен THF (15 mL) се прибавя трифенил фосфин (886 mg, 3.38 mmol) и 2(бензотиазол-2-илсулфанил)-етанол (800 mg, 3.38 mmol). Разтвор на DIAD (665 цД, 3.38 mmol) в безводен THF (5 mL) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се пречиства хроматографски 1:10 до 1:1 EtOAc:хексан. Веществото се получава като мътно
масло. Добив = 510 mg, 29%. 500 MHz 1Н NMR (CDC13) δ 7.85 (d,
1Н, J=8.06 Hz), 7.75 (d, 8.06 Hz) , 7.40 (m, 1H), 7.30 (m,1H),
6.90 (d, 2H J=8.8 Hz: ), 6.83 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.70 (m, 2H),
6.14 (m, 2H) , 4.68 i (dd, 1H, J=6.34, 8.79 Hz), 4.32 (t, 2H,
J=6.59 Hz), 3.71 (t, 2H, J=6.59 Hz) , 3.693 (s, 3H), 3 .33 (d,d
1H J=13.9, 6.59 Hz), 3.19 (dd, 1H J=13.9, 8.79); MS m/z 439
(М+1).
Пример 16 (S)-2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-етокси]фенил}-пропионова киселина (41)
146
Получава се от (S)-2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2трифлуорометил-фенил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (40) като се използва хидролизният метод, описан в Обща процедура А. (Б)-2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (42) се
получава като бистро масло. (454 mg, 45% добив) δ 7.85 (d,
1H, J=8.05 Hz) , 7.45 (m, 2H) , 7.33 i it, 1H, J=8. 05 Hz) 6.90
(d,lH, J=8.54) , 6.75 (d, 2H J=8.54) 6.69 ( m, 2H ) , 6.15 (m,
2H) 4.73 (dd, 1H, J=5.86, 9.3) , 4.12 (t, 2H, J=6.84) 3.37
(dd, 1H, J=13.9, 5 .86) 3.25 (m, 5H) MS m/z 425 (M+l) Анализ:
Изч. за C;..H..,F.;NO: C, 65.50; H, 5.00; N, 3 . 47 . намерено: C,
64.92; H, 5.15; N, 3.28.
(S)-2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (40) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-
етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (40)
CF3 Me 1
ίίΎ CX/O
и Μ
40
Съгласно Обща процедура В. Получава се от междинното съединение (S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (1) и 2-(2-трифлуорометил-фенил)етанол. (S) -2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (40) се получава като мътно масло (1.04 д, 61% добив), δ 7.64 (d, 1Н, J=7,8 Hz), 7.46 (m, 2H) , 7.33 (t, 1H, J=7.8) 6.89 (d, 1H,
147
J=6. 59) , 6.75 (d, 2H J=6.59), 6.69 (m, 2H( ), 6.14 (m, 2H),
4.68 (dd, 1H, J=6.59, 8.78), 4.12 (t, 2H, J=6.8), 3.69 (s,
ЗН) , 3.33 (dd, , 1H, J= 13.9, 6.59), 3.25 (t, 2H, J=6.8), 3.16
(dd, 1Н, J=13. 9, 8.78) ; MS m/z 418 (M+l).
Пример 17 (S)-3-{4-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил}-2-пирол-
Получава се от (S)-3-{4-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (42) като се използва хидролизният метод, описан в Обща процедура А, при което се получава желаното вещество като розова пяна. Добив=270 mg, 38%. 500 MHz ХН NMR (CDCI3) δ 7.28 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J=9 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.90(m, 3H) 6.73 (m, 4H) , 6.10 (m, 2H) , 4.65 (d,d 1H, J=5.85, 8.79 Hz), 4.125 (t, 2H, J=5.15 Hz), 3.40 (dd, 1H J-13.7, 8.79), 3.27-3.08 (m, 11H); MS m/z 420 (M+l), 419 (M-l).
(S)-3-{4-[2- (4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (42) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-(4-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (42)
148
Съгласно Обща процедура В. Получава се от междинното съединение (S) -3-(4-хидрокси-фенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (1) и 2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)етанол. (S)-3-{4-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (41) се получава като безцветно масло (740 mg, 70% добив). 500 MHz ХН NMR (CDC1J δ 7.26 (m, 2Н) , 6.91 (d, 2Н, J=9 Hz), 6.98-6.76 (m, 5H), 6.70(m, 2H) , 6.14 (m, 2H) , 4.69 (d,d 1H, J=6.95,
8.79 Hz), 4.12 (t, 2H, J=7.08 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H J=6.35, 13.9), 3.21-3.16 (m, 5H), 2.85 (br s, 2H) , 2.73 (br s, 4H); MS m/z 434 (M+l).
Пример 18 (S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-
пирол-1-ил-пропионова киселина (45)
Получава се от (S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4ил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (44) като се използва хидролизният метод, описан в Обща процедура А. Веществото се прекристализира от етилацетат и
149
хексан, при което се получава желаното вещество като бели игли. Добив=1.20 д, 58% Т.т.=157-158 °C. ХН NMR (500 MHz) CDC13 5: 7.80 (2Н, m) , 7.34 (ЗН, т) , 6.87 (d, 2Н J=8.5 Hz), 6.73 (2Н, d, J=8.5 Hz), 6.66 (2H, m) , 6.11 (2H, m) , 4.68 (lH,dd,
J=6.35, 8.79 Hz), 4.20 (2H, t, 6.83 Hz), 3.34 (1H, dd, J=6.1,
13.9 Hz), 3.17 (1H, dd, J=, 8.79, 13.9 Hz), 3.12 (2H, t, J=6.59 Hz), 2.40 (3H, s) . Анализ: Изч. за C25H24N2O3S: C,
69.42; Η, 5.59; N, 6.48. намерено: C, 69.41; Η, 5.53; N, 6.29. MS m/z 433 (M+l), 431 (M-l).
(S)-3-{4-(2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (44) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-{4 —[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]-фенил}-
2-пирол-1-ил-пропионова киселина (44)
Съгласно Обща процедура В. Получава се от междинното съединение (S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (1) и 2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)етанол. (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (44) се получава като безцветно масло. Добив=2.15 д, 59%. 1Н NMR (500 MHz) CDC13 δ:
7.82 (2Н, т), 7.35 (ЗН, т), 6.84 (т. , 2Н), 6.73 (2Н, т) , 6.66
(2Н, т) , 6.10 (2Н, т) , 4.65 (1Н, dd , J=6.59, 8 .78 Hz), 4.23
(2Н, t, 6.83 Hz) , 3.65 (ЗН, т) , 3. 30 (1Н, dd, J=6.59, 13.9
Hz) , 3.17-3.11 (ЗН, т) , 2.41 (ЗН, s) . MS m/z 447 (M+l).
150
Пример 19 (S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (49)
Ме
Получава се от междинното съединение 2-(З-хлоро-2,5диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (48) като се използва хидролизният метод, описан в Обща процедура А. Веществото се пречиства хроматографски и се прекристализира от EtOAc/хексан, при което се получава желаното вещество като бял кристален прах. Добив=158 mg, 25%. ’н NMR (500 MHz) CDCI3 δ: 7.98 (2Н, m) , 7.43 (ЗН, m) , 6.75 (dd, 4Н, J=9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 4.70 (1H, dd, J=4.64, 10.25 Hz), 4.19 (2H, t, 6.59
Hz), 3.30 (1H, dd, J=4.64, 14.16 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.16,
10.25 Hz), 2.98 (2H, t, 6.59), 2.37 (3H, s), 1.99 (3H, br,s),
1.88 (3H br,s) MS m/z 479 (M+l) 477 (M-l).
(S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-l-ил)-3-(4-(ацетокси]фенил)-пропионова киселина метилов естер (48) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-пропионова киселина метилов естер (48)
151
При разбъркване към разтвор на (S)-2-(З-хлоро-2,5диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[ацетокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (674 mg, 1.93 mmol) описан в Пример 47
в безводен метанол (10 mL) се прибавя К:СО< (266 mg, 1.93 mmol) . Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 40 минути, изсипва се в EtOAc, измива се с вода, суши се (MgSOJ и разтворителят се отделя под вакуум, при което се получава 2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3{4-[хидрокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер като масло.
Това съединение се използва в реакцията в Общата процедура В.
При разбъркване към разтвор на (S) -2-(З-хлоро-2,5диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[хидрокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (47) в THF (10 при стайна температура се прибавя трифенил фосфин (541 mg,
2.06 mmol) и
2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)етанол (541 mg
2.06 mmol).
Разтвор на DIAD (406 цЬ, 2.06 mmol) в безводен прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 72 часа. След това разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски като се елуира с 1:10 EtOAc :хексан to 1:1 EtOAc: хексан. Това води до получаване на желаното вещество като безцветно масло. Добив=651 mg, 68%. ΣΗ NMR (500 MHz) CDC13 δ: 7.95 (2H, m) ,
7.40 (ЗН, m) , 6.76 (m, 4H) , 5.75 (1H, s) , 4.65 (1H, dd,
152
J=4.64, 10.25 Hz), 4.20 (2H, t, 6.59 Hz), 3.78 (3H,s), 3.42 (1H, dd, J=4.64, 14.16 Hz), 3.06 (1H, dd, J=14.16, 10.25 Hz), 2.91 (2H, t, 6.59), 2.30 (3H, s), 1.90 (3H, br,s), 1.82 (3H br,s) MS m/z 493 (M+l), 492 (M-l).
(b) (S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-[ацетокси]фенил}-пропионова киселина метилов естер (47)
При разбъркване към разтвор на (S)-2-(2,5-диметил-пирол1-ил)-3-{4-[ацетокси]-фенил[-пропионова киселина метилов естер (46) (2.45 д, 7.77 mmol) в THF (20 mL) при 0 °C се прибавя N-хлоросукцинамид (1.04 д, 7.77 mmol). След 30 минути, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски 1:10 до 1:1 EtOAc:хексан, при което се получава жълто масло. Добив=674 mg, 25%. ХН NMR (500 MHz) CDC13 δ: 6.92-6.83 (m, 4Н) , 5.71 (s, 1Н) , 4.66 (1H, dd,
J=4.64, 10.01 Hz), 3.49 (1H, dd, J=4.64, 14.16 Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.16, 10.01 Hz), 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.92 (3H, br,s), 1.82 (3H br,s) MS m/z 350 (M+l) 348 (M-l).
(c) (S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[ацетокси]-фенил}- пропионова киселина метилов естер (46)
153
При разбъркване към разтвор на L-тирозинметилестер (25 g, 0.128 mol) в толуен (300 mL) се прибавя 2, 5-хександион (15 mL, 0.128 mol) и р-толуенсулфонова киселина (1.22 д, 6.4 mmol) . Сместа се загрява при варене под обратен хладник с уловител Dean-Starke е продължение на 12 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря отново в етилацетат и се филтрува през слой от силикагел.
Разтворителят се отделя под вакуум и веществото жълто масло
се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 500 MHz 2Н NMR (CDC1.0 δ 6.60 (d, 2Н, J=6.6 Hz), 6.47 (d, 2H,
J=8.5 Hz), 5.47 (s, 2H) , 4.90 (dd, 1H, J=11.2, 4.3 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H, J=13.9, 4.3 Hz), 2.92 (dd, 1H, J=13.9,
11.2 Hz), 1.85 (s, 6H); MS m/z 274 (M+l).
(S)-2-(2,5-диметил-пирол-l-ил)-3-(4-хидрокси-фенил) пропионова киселина метилов естер се разтваря след това в дихлорометан (300 mL) , и ацетил хлорид (9.1 mL, 0.128 mol) и се добавят 2,6 лутидин (14.9 mL, 0.128 mol). Реакционната смес се бърка една нощ и след това се изсипва в етилацетат и се екстрахира със солев разтвор. Органичната фаза се суши над MgSO4 и разтворителят се отделя под вакуум, при което се получава кафяво масло. То се пречиства хроматографски, етилацетат:хексан 1:5 до 1:1, при което се получава бистро масло. Добив=22.14 g 55% *Н NMR 500 MHz (CDC1.J δ 6.89-6.83 (m, 4Н) 5.70 (s, 2Н) , 4.70 (dd, 1Н, J=9.77, 4.88 Hz), 3.72 (s, 3H) , 3.50 (dd, 1H, J=13.9, 4.88 Hz), 3.11 (dd, 1H, J=13.9, 9.77 Hz), 2.23 (3H, s) , 1.93 (s, 6H) ; MS m/z 316 (M+l), 314 (M-l)
Пример 20
154 (S)-3-(4-(2-((7-хлоро-хинолин-4-ил)-метил-амино]-етокси}фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (51)
3-(4-(2-((7-хлоро-хинолин-4-ил)-метил-амино]-етокси}-
фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (50) се хидролизира като се използва метода, описан в Обща процедура А, при което се получава 3-(4-(2-[(7-хлоро-хинолин-4-ил) метил-амино]-етокси}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина
253 mg, 19%. гН NMR 500 MHz (D6 DMSO) δ 8.59 (1Η, d, J=5.13
Hz) , 8 . 22 (1H, d, J=9.03 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.13 Hz) 7.46
(1Н, d, J: = 9.03 Hz),. 6.95 (1H, d, J=5.13 Hz ), 6.85 (1H, d,
J=8. 05) 6. 66-6.64 (4H, m), 5.80 (2H, s), 4.20 (1H br s), 4.17
(2Н, br s) , 3.60 (2H, br s ) 3.26-3.19 (1H, m) , 2.96, (3H, s),
2.91-2.88 (1H, m) MS m/z 448 (M-l).
(S)-3-(4-(2-( (7-хлоро-хинолин-4-ил)-метил-амино]етокси}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (50) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-(4-{2-[(7-хлоро-хинолин-4-ил)-метил-амино]-етокси}- фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (50)
155
Съгласно Обща процедура В. При разбъркване към разтвор
на 3-(4-хидрокси-фенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер, описан в пример 1 (828 mg, 3.38 mmol) в безводен THF (15 mL) се прибавя трифенил фосфин (886 mg, 3.38 mmol и 2-[ (7-хлоро-4-хинолил)-метиламино]етанол (800 mg, 3.38 mmol). Разтвор на DIAD (665 μι, 3.38 mmol) в безводен THF (5 mL) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски 1:10 EtOAc/хексан до 1:1 EtOAc/хексан. Веществото се получава като масло. Добив=1.36 g 87%. MS m/z 464 (M+l), 462 (Μ—1).
Пример 21 (S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(4-метил-2фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (55)
Получава се от (S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)3-{4-[2-(4-метил-2-фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер (54), описан в Обща процедура А. Желаното вещество се получава като кремав кристален прах. Добив=148 mg.
(S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-{4метил-2-фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (54) се получава по следния начин.
156 (a) (S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(4-метил2-фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (54)
Получава се от (S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)
3-{4-[хидрокси]-фенил]-пропионова киселина метилов естер (53) и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил) етанол като се използва метода, описан в Обща процедура В. Желаното вещество се получава като безцветно масло. Добив=474 mg.
(b) (S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[хидрокси]- фенил[-пропионова киселина метилов естер (53)
2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[ацетокси]фенил}-пропионова киселина метилов естер (52) се деацетилира като се използва метода, описан в Пример 32. Веществото се пречиства хроматографски 1:1 EtOAc:хексан и веществото се получава като масло, което при стоене се втвърдява, като се получава бяло кристално твърдо вещество. Добив=487 mg, 72%.
(с) (S) - 2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[ацетокси]фенил]-пропионова киселина метилов естер (52)
157
При разбъркване към разтвор на
2-(2,5-диметил-пирол-1ил)-3-{4-[ацетокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (2.45 д, 7.77 mmol) в CHcCl- се прибавя ацетил хлорид и трифлуорометан сулфонова киселина. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се пречиства хроматографски 1:10 до 1:1
EtOAc:хексан, при което се получава съединението от заглавието като жълто масло. Добив=674 mg, 25%.
Пример 22 (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина (59)
Съгласно Обща процедура А. Получава се от естера (58) (1.48 д, 2.62 mmol), при което се получава желаното вещество като бял прах 0.50 д, 34%. Масспектър (М+1), 541 (М-1) 539 (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер (58) се получава по следния начин.
158 (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов
Получава се съгласно
Обща процедура В като се използва (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-3 {4-[хидрокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (57) (1.08 д, 2.9 mmol), при което се получава желаното вещество изолирано хроматографски (1:10: 1:1 етилацетат:хексан като бяла пяна. Добив=1.48 g, 92% Масспектър (М+1), 555 (М-1) 553 (Ь) (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[хидрокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер
Получава се от междинното съединение, описано в пример (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-3(4-[ацетокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер деацетилира се като се използва метода, описан в
Обща процедура С. Веществото се пречиства хроматографски
EtOAc:хексан и веществото се получава като масло, което при
159 стоене се втвърдява като се получава бяло кристално твърдо вещество. Добив=4.5 д, 81% (М+1) 370 (Μ—1) 368.
(с) (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[ацетокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (57)
Ме
Ме (х2 Ме
При разбъркване към разтвор на 2-(2,5-диметил-пирол-1ил)-3-{4-[ацетокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (6.0 д, 19 mmol) в CH2CI2 (50 mL) се прибавя трифлуорооцетен анхидрид (4.0 mL, .28.5 mmol) и трифлуорометан сулфонова киселина (4.0 mL, 28.5 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути. Реакционната смес се изсипва в разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши (MgSO4) и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски 1:10 до 1:1 EtOAc:хексан, при което се получава жълто масло. Добив=6.22 д, 80% (М+1) 412 (М-1) 410.
Пример 2 3
3-{4-[2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1ил-пропионова киселина (61)
160
Получава се от 3-{4-[2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-
етокси] -фенил}-2-пир.ол-1 -ил-пропионова киселина метилов естер
(60) като се използва хидролизният метод, описан в Обща
процедура А, при което се получава желаното вещество като
бяла пяна. Добив=697 mg, 65%. Т.топене 210-212 X.. (М+1) 452,
(М-1) 450.
3-{4—[2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (60) се получава по следния начин.
(а) 3-(4-[2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (60)
Получава се от междинното съединение 3- (4-хидроксифенил)-2-[пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер (1) описан в Пример 1 и 2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етанол като се използва метода) описан в Обща процедура В. Желаното вещество се получава като бяла пяна. 1.125 д, 71% добив. М+1(намер.)=466
161
Пример 2 4
2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4- [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (64)
Смес от (S)-2- (З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (64) (150 mg, 0.29 mmol) и литиев хидроксид (35 mg, 1.47 mmol) в 2-метоксиетанол (4 mL) и Бода (1 mL) и се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Сместа се изсипва във вода, подкислява се с воден разтвор на 2N НС1, екстрахира се с EtOAc и се суши над MgSO<i. Разтворителят се
отделя при понижено налягане при което се получава желаната
пропионова киселина (125 mg, 87%) като бяло твърдо вещество.
500 MHz ХН NMR (CDC1; з) δ 7.96 (m, 2Н) , 7.43 (т, ЗН) , 6.92 (d,
2Н, J=8.5 Hz), 6.74 . (m, ЗН), 6.57 (т, 1Н) , 6.12 (т, 1Н), 4.63
(dd, . 1Н, J=8.3, 6.8 Hz) , 4.16 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.33 (dd,
1Н, J=13.9, 6.8 Hz) , 3.14 (dd, 1H, J=13 .9, 8.3 Hz), 2.98 (t,
2Н, J=6.6 Hz), 2 .37 i (s, зн; l ; MS m/ z 495, 497 (M+l).
(S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (63) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил- оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (63)
162
Съгласно Обща процедура
В. При разбъркване към разтвор на (S)-2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)-пропионова киселина метилов естер д, 3.08 mmol), трифенилфосфин (809 mg,
3.08 mmol) и
2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етанол mg, 3.08 mmol) прибавя на капки разтвор на диетилазодикарбоксилат (500 pL,
3.08 mmol) в THF (4 mL) . Сместа се бърка една нощ, след това се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 30%-40% EtOAc в хексан при което се получава продуктът на взаимодействието (590 mg, 38%) като жълто масло. 500 MHz гН NMR (CDCLa) δ 7.99 (m, 2Н) , 7.43 (m, ЗН) , 6.87 (m, 2Н) , 6.73 (m, ЗН), 6.55 (m, 1Н) , 6.11 (m 1H) , 4.59 (dd, 1H, J=9.0, 6.1 Hz), 4.20 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.71 (s, 3H) , 3.29 (dd, 1H, J=13.9, 6.1 Hz), 3.14 (dd, 1H, J=13.9, 9.0 Hz), 2.97 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.36 (s, 3H); MS m/z 509, 511 (M+l).
.(b) (S ) - 2- (З-бромо-пирол-1-ил) -3- (4-хидрокси-фенил) пропионова киселина метилов естер (62)
163
При разбъркване и охлаждане (-7 8 оС.) към разтвор на (S) -3-(4-хидрокси-фенил)-2-пирол~1-ил-пропионова киселина метилов естер (1.00 д, 4.08 mmol) в THF (20 mL) се прибавя Nбромосукцинимид (724 mg, 4.08 mmol). Получената смес се затопля до 0 С и се бърка в продължение на 3 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с 17%-27% EtOAc в хексан, при което се получава желаното вещество (1.08 д,
82%) като светлокафяво масло. 500 MHz :Н NMR (CDC13) δ 6.86
(d, 2Н, J=8.5 Hz), 6.71 (m, ЗН) , 6.55 (m, 1H) , 6.11 (m, 1H),
4.59 (dd, 1H, J=9.0, 6.3), 3.71 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H,
J=13.9, 6.3), 3.12 (dd, 1H, J=13.9, 9.0); MS m/z 325 (M+l).
Пример 2 5
2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил[-пропионова киселина (67)
Получава се по метода, описан в Обща процедура А от (S)2- (2-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил[-пропионова киселина метилов естер (67), при което се получава желаната пропионова киселина (93%) като мръснобяло твърдо вещество. 500 ΜΗζ гН NMR (CDC13) δ 7.95 (m, 2Н), 7.41 (m, ЗН) , 6.94 (m, 2Н) , 6.88 (m, 1Н),'6.75 (m, 2H) , 6.18 (t, 1H, J=3.4 Hz), 6.10 (m, 1H) , 5.10 (dd, 1H, J=8.8,
6.1 Hz), 4.15 (m, 2H) , 3.41 (dd, 1H, J=14.2, 6.1 Hz), 3.18
164 (dd, 1H, J=14.2, 8.8 Hz), 2.96 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H); MS m/z
495, 497 (M+l) .
(SI -2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (66) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (66)
Получава се по метода, описан в Обща процедура В от (S)
2- (2-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)-пропионова
киселина метилов естер (65), като се получава смес от изходното вещество и желаното съединение. Към разтвор на остатъка (0.61 mmol) в ацетонитрил (10 mL) се прибавя триетиламин (110 μΕ, 0.93 mmol) и бензоил хлорид (130 μΕ, 0.93 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с 20% до 30% EtOAc в хексан при което се получава желания естер (190 mg, 12% общо) като жълто масло. 500 MHz гН NMR (CDC1J δ 7.97 (m, 2Н) , 7.41 (m, ЗН) ,
6.89 (m, ЗН) , 6.76 (d, 2Н, J=8.5 Hz), 6.17 (m, 1H) , 6.09 (m,
1H) , 5.05 (dd, 1H, J=9.0, 6.1 Hz), 4.19 (t, 2H, J=6.6 Hz),
3.71 (s, 3H) , 3.35 (dd, 1H, J=14.2, 6.1 Hz), 3.15 (dd, 1H,
165
J=14.2, 9.0 Hz), 2.95 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.35 (s, 3H); MS m/z
509, 511 (M+l).
(b) (S)-2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина метилов естер (65)
При разбъркване и охлаждане (-78 °C) към разтвор на (S)3-(4-хидрокси-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (1.00 д, 4.08 mmol) в THF (20 mL) се прибавя N бромосукцинимид (724 mg, 4.08 mmol). Получената смес се бърка при -78 °C в продължение на 15 минути, после се затопля до 0 °C
и се бърка в продължение на 3 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 17% до 27% EtOAc в хексан при което се получава желаният пирол (1.01 д, 77%) като светлокафяво масло. 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ 6.89 (m, ЗН) , 6.69 (d, 2Н, J=8.5 Hz), 6.18 (m, 1H), 6.09 (m, 1H) , 5.05 (dd, 1H, J=9.0, 6.3 Hz), 3.72 (s, 3H) , 3.35 (dd, 1H, J=14.2, 6.3
Hz), 3.15 (dd, 1H, J=14.2, 9.0 Hz); MS m/z 324, 326 (M+l).
Пример 2 6
2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (70)
I
Получава се по метода, описан в Обща процедура А.
Хидролиза на метиловия естер (70) води до получаване на желаната киселина (59%) като бяло твърдо вещество. 500 MHz гН
NMR (CDCI3) δ 8.03 (m, 2H), 7.44 (m, 3H) , 6.93 (m, 2H), 6.75
(т, ЗН) , 6 . 13 (m, 1H), 6. 00 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H, J=9.0, . 6.1
Hz) , 4.20 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.40 (dd, 1H, J=14. 2,6.1 Hz) ,
3.19 (dd, 1Н, J 14.2,9.0 Hz), 3.00 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.37
(s, ЗН); MS m/z 451, 453 (M+l), (S)-2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (69) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (69)
Получава се по метода, описан в Обща процедура В от (S)2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)-пропионова киселина метилов естер (70) което дава желаното вещество (45%) като жълто масло. 500 MHz ХН NMR (CDCI3) δ 7.97 (m, 2Н),
167
7.40 (m, ЗН) , 6.90 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.75 (m, 3H) , 6.12 (m,
1H), 5.98 (m, 1H), 5.02 (dd, 1H, J=9.3, 6.1 Hz), 4.19 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H, J=14.2, 6.1 Hz), 3.15 (dd, 1H, J=14.2, 9.3 Hz), 2.95 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.35 (s,
3H); MS m/z 465, 467 (M+l).
(b) (S)-2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина метилов естер (68)
Получава се от (S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (1) и N-хлоросукцинимид,
при което се получава желаният пирол (41%) като жълто масло.
500 MHz ХН NMR (CDC1-) δ 6.88 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6 .77 ( m, 1H) ,
6.6 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.13 (m, 1H), 5.98 (m, 1H ) , 5. 02 (dd,
1Н, J=9. .3, 6.1 Hz), 3.72 (s, 3H), 3. 36 (dd, 1H, J=14 • 2, 6.1
Hz), 3.15 (dd, 1Н, J=14.2, 9.3 Hz); MS m/z 314, 316 (M+l).
Пример 2 7 (S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (74)
168
Получава се по метода, описан в Обща процедура А от (S)— 2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (75), при което се получава желаната киселина. 500 MHz гН NMR (CDC13) δ 7.97 (m, 2Н), 7.42 (m, ЗН) , 6.98 (m, 1Н) , 6.89 (m, ЗН), 6.71 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.12 (m, 1H) , 4.16 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.51 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J=14.5, 9.4 Hz), 2.95 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.71 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.67 (q, 2H, J=7.3 Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3 Hz). MS m/z 487 (M+l).
(S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (73) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (73)
Получава се по метода, описан в Обща процедура В от (S)2- (2-бутирил-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)-пропионова
киселина метилов естер (74) 1 при което се получава желаното
вещество (27%) като безцветно масло. 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ
7.96 (m, 2Н) , 7.42 (т, ЗН) , 6.94 (m, 1Н), 6.84 (d, 2H, J=8.3
Hz) , 6.08 (m, 1Н), 4.16 (t, 2Н, J=6.6 Hz), 3.70 (s, ЗН), 3.44
(dd, 1Н, J=14. ,2, 5.4 Hz ), з, .15 (dd, 1Н, J=14.2, 9.8 Hz), 2.93
169 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.66 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (m, 2H) ,
0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz); MS m/z 501 (M+l).
Следните съединения се получават съгласно Общи методики
С-Е.
(b) (S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина метилов естер (72)
При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-ацетокси-фенил)2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (73) (790 mg, 2.21 mmol) в безводен метанол (20 mL) се прибавя калиев карбонат (306 mg, 2.21 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на минути.
Разтворителят се отделя при понижено налягане.
Остатъкът се с 2N водна НС1, и
се суши над разтваря в EtOAc, измива се
MgSOi. Разтворителят се отделя при понижено налягане, при
което се получава желаният фенол (580 mg, 8 3 %) като безцветно
масло. 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ 6.90 (m, 4H) , 6.65 (d, 2Н,
J=8.5 Hz) , 6.12 (m, . 1Н) , 3.70 (s , ЗН) , 3.44 ( dd, 1Н, J=14.3,
5.6 Hz), 3.15 (dd, 1Н, J=14.3, 9.5 Hz), 2.68 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz); MS m/z 316 (M+l).
(c) (S)-3-(4-ацетокси-фенил)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)- пропионова киселина метилов естер (71)
170
v
При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-хидрокси-фенил)2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (1) (1.0 д, 4.04 mmol) в ацетонитрил (40 mL) се прибавя триетиламин (735 μι, 5.26 mmol) и ацетил хлорид (375 μΕ, 5.26). След бъркане при стайна температура една нощ, реакционната смес се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода, екстрахира се с EtOAc, суши се над MgSO4, и се концентрира. Суровото вещество се разтваря след това в дихлорометан (15 mL) . Прибавя се бутирилхлорид (505 μι, 4.85 mmol), последвано от трифлуорометансулфонова киселина (430 μι, 4.85 mmol).
Реакционната смес се бърка 10 секунди, изсипва се в наситен воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc.
фаза се суши се и разтворителят се
Органичната отделя при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 25% до 30% EtOAc в хексан, при което се получава желания пирол (7 90 mg, 55%) като безцветно масло. 500 ΜΗζ ΣΗ NMR (CDC13) δ 6.91 (m, 6Η) , 6.14 (m, 1H) , 4.86 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (m, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 2.25 (s,
3H), 1.66 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J=8.5 Hz); MS m/z 358 (M+l).
Пример 2 8 (S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоро-бензилокси)фенил]-пропионова киселина (76)
171
При разбъркване към разтвор на (S)-2-(2,5-диметил-пирол
1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)-пропионова киселина метилов естер (1) (500 mg, 1.82 mmol) натриев хидроксид (218 в диметилформамид (20 mL) се прибавя mg, 5.46 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15 минути и
2флуоробензил бромид (440 pL, 3.64 mmol) се прибавя. Сместа се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с воден разтвор на 2N НС1, екстрахира се с
EtOAc. Разтворът се суши над
MgSO4 и се концентрира под понижено налягане.
Остатъкът се разтваря в метанол (20 mL) и литиев хидроксид (437 mg, 18.2 mmol) се прибавя. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с воден разтвор на
2N
НС1, екстрахира се с
EtOAc. Разтворът се суши над MgSO4, концентрира се под понижено налягане и се хроматографира, като се елуира с 10% до 25% 6:1 EtOAc :НОАс в хексан за да се добие желаната пропионова киселина (300 mg, 45%). 500 MHz
NMR (DMSO) δ
7.46 (т, 1Н), 7.35 (т,
(S, 2Н) , 5.00 (S, 2Н) ,
(т, 1Н), 2.96 (dd, 1Н,
368 (М+1) •
(S)- •2- (2, 5-диметил
-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина метилов естер (75) се получава по следния начин.
172 (S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-( 4-хидрокси-фенил) пропионова киселина метилов естер (75) о
При разбъркване към разтвор на L-тирозинметилестер (3.90 д, 20.0 mmol) в толуен (200 mL) се прибавя 2, 5-хександион (2.34 mL, 20.0 mmol) и р-толуенсулфонова киселина (100 mg, 0.5 mmol). Сместа се загрява до кипене под обратен хладник 96 часа, след това се концентрира.
Неразтворимото твърдо вещество се филтрува и се промива с EtOAc.
Филтратът се концентрира и се хроматографира като се елуира с 10% до 25%
6:1 EtOAc:НОАс в хексан, при което се добива желаният пирол (3.14 д, 57%) като жълто масло. 500 MHz гН NMR (CDCI3) δ 6.60 (d, 2Н, J=6.6 Hz), 6.47 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.47 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H, J=11.2, 4.3 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H, J=13.9, 4.3 Hz), 2.92 (dd, 1H, J=13.9, 11.2 Hz), 1.85 (s, 6H); MS m/z 274 (M+l).
Пример 29 (S’) -3- (4-(2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) -етокси] -фенил}-2(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина (80)
Получава се съгласно обща процедура А от (S)-3-(4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-(2-метил-5173 фенил—пирол—1—ил)—пропионова киселина метилов естер (79),който се хидролизира, при което се получава желаната пропионова киселина (98%) като кафяво твърдо вещество. 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ 81.3 (m, 2Н) , 7.46 (т, ЗН) , 7.16 (т, ЗН) , 6.83 (т, 2Н), 6.60 (d, 2Н, J=9.0 Hz), 6.55 (d, 2Н, J=8.8 Hz), 5.96 (m, 1H) , 5.89 (d, 1H, J=3.4 Hz), 4.95 (dd, 1H, J=10.0,
5.1 Hz), 4.22 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.25 (m, 2H) , 3.07 (m, 3H) , 2.86 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS m/z 507 (M+l) .
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил]-2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (79) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина
Получава се съгласно обща процедура В от 3-(4-хидроксифенил) -2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (1) и се хроматографира върху силикагел като се елуира с 15% до 50% EtOAc в хексан, при което се получава
желания пирол (300 mg, 39%) като жълто масло. 500 MHz гН NMR
(CDCI3) δ 8.03 (m, 2H) , 7.43 (m, 3H) , 7.17 (m, 3H) , 6.84 (m,
2Н) , 6.59 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 6.53 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 5.94 (d,
1Н, J=3.4 Hz) , 5.87 (d, 1H, J=3. 4 Hz) ), 4.92 (dd, 1H, J= 9.9,
5.0 Hz) , 4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 2.99 (m,
174
3-[4-(2-флуоро-бензилокси)-фенил]-2-(2-метил-5-фенилпирол-1-ил)-пропионова киселина
Получава се съгласно обща процедура А от 3-(4-хидроксифенил) -2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (77) при което се получава желания пропионова
NMR киселина (23%) като жълто твърдо вещество. 500 MHz гН
(DMSO) δ 7.49 (t, 1H, J=7.3 Hz) , 7.38 (m, 1H), . 7.19 (m, 5H)
6.78 (m, 2H) , 6.67 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.53 (d, 2H, J= 8.5 Hz)
5.81 (d, 2H, J=3.2 Hz), 5.70 (d, 2H, J=3.4 Hz) , 5.02 (s, 2H)
4.85 (dd, , 1H, J=10.7, 4.6 Hz), 3.17 (m, 1H), 2.92 (m, 1H)
2.23 (s, 3H) ; MS m/z 430 (M+l).
/ /
!
3-(4-хидрокси-фенил)-2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)пропионова киселина метилов естер (77)
Получава се по метода, описан в пример 27 (а) от 1-фенил1,4-пентандион, при което се получава суровият пирол, който се използва в следващите етапи. MS m/z 336 (M+l).
175
Пример 3 Ο (S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-пропионова киселина (82)
Получава се по метода, описан в обща процедура А чрез in situ хидролиза на метиловия естер (81). Продуктът се хроматографира върху силикагел като се елуира с 30% до 60% EtOAc в хексан, за да се изолира желаната пропионова киселина
(5%) като червени кристали. 500 MHz XH NMR (CDClj) δ 7.96 (m,
2Н), 7.40 (т, ЗН), 6.63 (m, 4H) , 5.61 (s, 2H), 4.63 (dd, 1H,
J=10.0, 4.9 Hz), 4.38 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.38 (dd, 1H,
J=13.9, 4.9 Hz), 3.00 (dd, 1H, J=13.9, 10.0 Hz), 2.77 (m,
2H), 2.09 (s, ЗН), 1.84 (s, 6H); MS m/z 445 (M+l).
Пример 31
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина (87)
Съгласно обща процедура A. LiOH (0.24 g, 10 mmole) в 10 mL НгО се прибавя към разтвор на 3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропионил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова
176 киселина етилов естер (86) в 20 mL THF/метанол (1/1) и се бърка в продължение на 17 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се разтваря в Н2О. Тази смес се подкислява с IN НС1, и веществото се отделя чрез филтруване. 0.36 g (56% добив). Т.топене: 90 °C. to 92 °C, MS (M+l) 429.
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (86) се получава по следния начин.
(а) 3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (86)
Оксалилхлорид (0.5 mL) се прибавя към разтвор на 2—(5— метил-2-фенилоксазол-4-ил)оцетна киселина (84) (0.7 д, 2.88 mmole) в 10 mL СН2С12 с капка DMF, и се бърка при стайна температура в продължение на един час. Разтворителят след това се изпарява и остатъкът се разтваря в СН2С12 (20 mL) . Към тази смес се прибавя етил З-фенил-2-пиролопропионат (85), последван от А1С13 (0.77 д, 5.75 mmole). Сместа се бърка в продължение на 17 часа. След това се прибавят вода и EtOAc. Органичната фаза се измива със солев разтвор и наситен воден разтвор на NaHCO3. Чистият продукт се изолира чрез колонна хроматография (2/1 = хексан/EtOAc) (0.62 д, 45%). MS: М+1: 457.2.
(Ь) етил-З-фенил-2-пиролопропионат (85)
Триетиламин
прибавя
СН2С12.
фенилаланин в 50 mL температура разтворителят диетилетер.
филтруване, се
НС1
Сместа масло. Към продължение на 20 отделя и остатъкът към разтвор на етил се бърка при стайна минути. След това се разтваря отново в солта на триетиламин се отделя чрез филтратът се концентрира, при което се получава това масло се прибавя Н20 , оцетна киселина и NaOAc (3.87 g,
47.2 mmole), и 2,5диметокситетрахидрофуран (5.2 mL,
40.1 mmo1е)
Сместа се загрява при
100 °C в продължение на минути, след това се охлажда до стайна температура и се разрежда с EtOAc/H2O.
Органичната фаза се измива със солев разтвор и се сушат над
MgSO4, и разтворителят се отделя при понижено налягане. След пречистване на остатъка с колонна хроматография (10%
EtOAc/хексан) се получават
2.54 g чисто вещество (47%).
(с) 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)оцетна киселина (84)
КОН (1.79 д, 31.8 mmole) се прибавя към разтвор на 4-(2цианоетил)-5-метил-2-фенилоксазол (83) (1.5 д, 7.07 mmole) в
178 етанол/Н20 при стайна температура. След това сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 20 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в Н2О, измива се с етер, и водната фаза се подкислява с 1 N НС1. Веществото се събира чрез филтруване и се суши, при което се получава бял прах. 0.7 g (44% добив).
(d) 4-(2-Цианоетил)-5-метил-2-фенилоксазол (83)
4-(2-бромоетил)-5-метил-2-фенилоксазол (84-1) (1.33 д, 5 mmole) се прибавя към суспензия от KCN (0.65 д, 10 mmole) в 10 mL DMSO при стайна температура. Сместа се бърка в продължение на 17 часа, след това се разрежда с вода (100 mL) , екстрахира се с EtOAc, суши се и се изпарява, при което
се получава 1.1 g от веществото което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(е) 4-(2-бромоетил)-5-метил-2-фенилоксазол (82)
Трифенилфосфин (18 д, 68.9 mmole) и N-бромосукцинимид (12 д, 68.9 mmole) се добавят към разтвор на 2-(5-метил-2
179 фенилоксазол-4-ил) етанол (11.16 g, 54.9 mmole) в 100 mL THF. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. TLC и ΜΞ показват, че реакцията е завършила. След това реакционната смес се разпределя между EtOAc и наситен разтвор на NaHCO;,. Органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се и се пречиства чрез колонна хроматография (3:1=хексан:EtOAc). Веществото се изолира като бледожълт прах (13.5 д, 92.5%).
Пример 3 2
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2тиофен-2-ил-пропионова киселина (91)
Съгласно Обща процедура А. целевото съединение се получава чрез основна (LiOH) хидролиза на 3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина (90) в THF/H2O. Т.топене: 146 °C. to 147 °C,
MS(M+1) :434, Анализ: изчислено за C25H23O4NS: С, 69.26; Н, 5.35; N, 3.23. намерено: С, 68.90; Н, 5.43; N, 3.06. ХН NMR (DMSO-DU 5 7.95-6.75 (m, 14Н), 4.1 (t, 2Н) , 4.05 (t, 2Н) , 3.1 (m, IH) , 2.85 (т, 2Н), 2.3 (s, ЗН) .
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2тиофен-2-ил-пропионова киселина етилов естер (90) се получава по следния начин.
180 (a) 3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2тиофен-2-ил-пропионова киселина етилов естер (90)
Бензиловата група тиофенпропионат (89) ) в етил
3-(р-бензилоксифенил)-2се отделя с TMSI като ацетонитрил се използва като разтворител. Обща процедура В се използва за да се получи съединението от заглавието. Към разтвор на 2—(5— метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етанол с температура 0 °C и получения фенол, и трифенил фосфин в 10 mL THF се прибавя DEAD (1.00 mL, 6.4 mmole). След това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа. Разтворителят се отделя и
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина етилов естер (90) се изолира с помощта на колонна хроматография (2.1 д, 84%).
(Ь) етил 3-(р-бензилоксифенил)-2-тиофенпропионат (89)
Към разтвор на етил 2-тиофен ацетат (1.5 mL, 9.99 mmol) в 50 mL of THF под азот се прибавя на капки LiHMDS (10 mL, 1. ОМ в THF) при -40 °C. След като сместа се бърка в продължение на 30 мин., се прибавя съединение 3 в THF (50 mL) . Получената смес се бърка при стайна температура още 2 0
181 часа. Разтворителят се отделя и веществото се събира чрез колонна хроматография (2.9 д, 81%).
(с) р-Бензилоксибензил бромид (88)
Към разтвор на 4.6
прибавя разтвор 0.66 mL
g РВгз в 5 на пиридин от разтвор на 2 в 75 mL
THF. След стайна температура в продължение показват разрежда вещество mL сух THF при -5 °C се в 1.3 mL THF, това сместа се на 20 часа, че реакцията е завършила.
с THF (100 mL) и филтрува (12 д, 87%) се използва последвано бърка
TLC и
Реакционната смес при
MS се през целит, полученото в следващия етап без допълнително пречистване.
Пример 33
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина (92)
Това съединение се синтезира по същия начин, както в
Пример 32 с изключение на етил-2-тиофен-ацетат е заменен с метил-2-2-пиридин-3-ил-ацетат. Т.топене: 74.4-75.80 °C,
MS (М+1) : 471, Анализ: изчислено за C26H24O4N2: С, 66.32; Н, 5.49; N, 5.95. намерено: С, 66.34; Н, 5.86; N, 5.81. ХН
182
NMR(DMSO-D6) δ 8.37-6.73 (m, 13H) , 4.1 (t, 2H) , 3.8 (t, 2H) ,
2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.3 (s, 3H).
Пример 3 4
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина (93)
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 с изключение на това, че етил-2-тиофен-ацетат е заменен с метил 2-фенил ацетат. Т.топене: 177.9 °C до 179.1 °C, MS(M+1):417. Анализ: изчислено за CcsH^O-iNz: С, 72.10; Н, 5.81; N, 6.73. намерено: С, 73.41; Н, 6.04; N, 6.64. гН NMR(CDC13) δ 6.6-7.9 (m, 15Н) , 4.3 (t, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.41 (m, 1H) , 3.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H) .
Пример 3 5
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етоксил]-фенил}-2-(3трифлуорофенил)-пропионова киселина (94)
183
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 с изключение на това, че етил-2-тиофенацетат е заменен с метил 2-(3-трифлуорофенил)ацетат. Т.топене: 118.8 °C. to 110 °C, MS(M+1): 496.2,; Анализ: изчислено за C28H24O4NF3 НС1: С, 65.00; Н, 4.79; N, 2.71. намерено: С, 65.17; Н, 4.37; N, 2.32. гН NMR(DMSO-D6) δ 6.65-7.9 (m, 14Н) , 4.1 (t, 2H) , 4.0 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H).
Пример 3 6
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова
на 2-фенилоцетна
Към разтвор киселина (10 д, 73.4 mmol) в оксалил хлорид (7 mL, 80.2 mmol) и 200 mL CH2CI2, се прибавя капки от DMF и се бърка при стайна температура продължение на 2 часа, разтворителят се отделя и остатъкът се разтваря отново в 50 mL THF. Към този разтвор се прибавя на капки разтвор на литиев (R)-( + )-4-бензил-2-оксазолидинон при д, 37.1 mmol) в THF (50 mL) . Получената смес се бърка стайна температура в продължение на 17 часа.
Разтворителят се отделя и остатъкът обработва с наситен разтвор на NH4CI и се екстрахира с СН2С1з. Органичната фаза се измива със солев което се получават разтвор, и разтворителят се отделя, при
10.5 gm масло (97%). Т.топене: 124.1 °C до
428.1; Анализ: изчислено за C27H25O4N: С,
184
75.86; Η, 5.89; Ν, 3.28. намерено: С, 75.84; Η, 5.91; Ν, 3.24. ΧΗ NMR(DMSO-D6) δ 12.5 (br s, 1Η) , 7.05-6.75 (m, 14Η) ,
4.1 (t, 2Η), 3.72 (t, 2Н), 3.15 (m, 1Н) , 2.7-2.88 (m, 2H) ,
2.3 (s, 3H).
Пример 3 7
2-(4-метокси-фенил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионова киселина (96)
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 с изключение на това, че етил 2-тиофенацетат е заменен с метил р-метоксифенилацетат. Т.топене: 114.7 °C до 116.6 °C, MS(M+1): 458.1; Анализ: изчислено за Ο28Η27Ο5Ν: С,
73.51; Н, 5.95; N, 3.06. намерено: С, 73.31; Н, 5.76; N, С 2.89. ХН NMR (DMSO-DJ δ 7.85-6.70 (m, 13Н) , 3.65 (s,3H) , 4.1 (t, 2H) , 3.1 (m, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.7-2.88 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H).
Пример 3 8
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина (100)
185
Съединения 99 (0.213 g, 1.06 mmol) и 97 (0.285 g, 1.17 mmol) се смесват в 20 mL СН3С12 заедно с NaBH(OAc)3 (0.337 mg,
1.6 mmol) и HOAc (0.7 mL) при 0 °C в продължение на 24 часа. Реакционната смес след това се разрежда с СН2С12 и се промиват с наситен разтвор на NaHCO3. Органичната фаза се концентрира и пречиства хроматографски (4:1 EtOAc:хексан), .при което се получава твърдо вещество (0.15 д, 35%). Т.топене: 85.1 °C до
87.4 °C, MS(M+1) : 416.1; Анализ: изчислено за C2.5H25O3N3: С,
70.42; Н, 5.98; N, 9.85. намерено: С, 70.36; Н, 5.97; N, 9.65. ХН NMR(DMSO-D6) δ 7.9-5.9 (m, 13Н) , 4.79 (t, 2H) , 2.89
3.5 (m, ЗН), 2.6 (t, 2H), 2.2 (s, ЗН).
Съединения 99 и 98 се получават по следния начин.
(а) 3-(4-аминофенил)-2-пиролопропионова киселина метилов
естер (99)
Нитро-групата в съединение 98 се редуцира до амино група с Raney никел в МеОН, което се използва по-нататък без допълнително пречистване
186 (b)
3-(4-нитрофенил)-2-пиролопропионова киселина метилов естер (98)
Смес от 4-нитрофенилаланин диметокситетрахидрофуран (2.15 ацетат (1.603 д, 19.5 mmol) в киселина се загрява до 100 0 °C
(2.03 9.66 mmol), 2,5-
mL, 16 .6 mmo1), и натриев
10 mL вода и 10 mL оцетна
в продължение на 20 минути.
Черната твърда фаза се разпределя между EtOAc и Н2О.
Органичната фаза се суши се и разтворителят се отделя. 0.6 g чисто съединение (3-(4-нитрофенил)-2-пиролопропионова киселина) се получава чрез колонна хроматография (5%
МеОН/СН2С12) · Веществото се обработва с TMSCHN;, при което се получава метиловият 'естер (98).
(с) 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)ацеталдехид (97)
2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етанол (0.5 д, 2.5 mmol) се прибавя към разтвор на ([1,1,1-триацетокси-1,1-дихидро-
1,2-бензйодоксол-З(1-Н)-он (Dess-Martin реактив) в 10 mL СН;С12. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на един час. TLC и MS показват, че реакцията е завършила, и алдехидът 97 се изолира като масло.
Пример 39
187
2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина (101)
Това съединение се синтезира по същия начин, както
пример 32 с изключение на това, че етил-2-тиофенацетат е заменен с метил 2,2-метилфенилацетат. Т.топене: 178 °C до 179 °C, MS(M+1): 442.1; Анализ: изчислено за C28H27O5Ni 1/3 Н20: С, 75.08; Н, 6.18; N, ' 3.12. намерено: С, 75.21; Н, 6.34; N, 2.77. ХН NMR(DMSO-D6) δ 7.9-6.5 (m, 14Н) , 4.1 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H), 2.45 (s, ЗН), 2.3 (s, 2H), 1.25 (s, ЗН).
Пример 4 0
2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-пропионова киселина (102)
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 с изключение на това, че етил-2-тиофенацетат е заменен с метил-2,2-диметилацетат. Т.топене: 133 °C до 134 °C, MS(M+1): 380.1; Анализ: изчислено за C23H25O4N: С, 72.80; Н,
6.64; N, 3.69. намерено: С, 72.60; Н, 6.66; N, 3.50. ХН NMR
188 (DMSO-Dg) δ 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, ЗН), 6.95 (d, 2H) , 4.15 (t,
2H), 2.85 (t, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.3 (s, ЗН), 0.99 (s, ЗН).
Пример 41
2-флуоро-З-{4- [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина (103)
както с изключение пример 32 на това, че етил-2-тиофенацетат е заменен с метил-2,2-флуорофенилацетат. Т.топене: 163-165 °C,
С, 72.80;
Н,
5.43; N, 3.14. намерено: С, 72.50; Н,
5.56;
N,
3.06.
гН
NMR(DMSO-D6) δ 7.9-6.72 (m, 14Н) , 4.10 (t, 2H) ,
Пример 42
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2- (2оксо-пиролидин-1-ил)-пропионова киселина (104)
104
189
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 с изключение на това, че етил-2-тиофенацетат е
заменен с метил-2- (2-оксо-пиролидин-1-илфенил) ацетат. MS (М-
1):435.1; Анализ: изчислено за C25H26O5N2 Н2О: с, 66.30; Н,
6.19; N, 6.19. намерено: С, 66.26; Н, 6.19; N, 6.19. ':Н
NMR(DMSO-D 6) δ 7.88 (d, 2Н), 7.4 (m, ЗН) , 7.05 (d, 2Н), 6.75
(d, 2Н) , 4.60 (ш, 1Н), 4.1 (t, 2Н), 3.1-2.75 (m, 4Н), 2.3 (s,
ЗН) , 2.1-1.65 (ш, 6Н) .
Пример 4 3
2-етил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-фенил-етил)-1,3,4-оксадиазол (105)
Към разтвор с температура 0 °C на 3—{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-фенил-пропионова киселина (93) (0.197 д, 0.4 6 mmol) в 3 mL THF под N2 се прибавя 4-метилморфолин (0.084 mL, 0.65 mmol), последван от изобутилхлорформат (0.084 mL, 0.65 mmol). Реакционната смес се бърка при 0 °C в продължение на 30 мин., след това се филтрува в разтвор на хидразин (0.07 mL, 2.23 mmol) в 3 mL THF с температура 0 °C. Сместа се бърка в продължение на 50 мин. при 0 °C. След това се добавят EtOAc (10 mL) , вода, и NH4C1. Органичната фаза се отделя и се изпарява до бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря отново в 4 mL диоксан. Към получения разтвор се добавя триетилортопропионат
190 (0.28 mL, 1.39 mmol), и метансулфонова киселина (0.06 mL,
0.09 mmol). Сместа се загрява при 105 °C в продължение на 15 min, след това се охлажда до стайна температура. EtOAc се прибавя, след това се измива с наситен разтвор на NaHCO3 и солев разтвор. Разтворителят се изпарява и остатъкът се стрива с Et?O и хексан. Получава се бяло твърдо вещество (105). Т.топене: 110 'С, MS(М+1):480.2; Анализ: изчислено за
C30H29O3N3 1/2Н2О: С, 73.97; н, 6.31; N, 8.40. намерено; : С,
73.68; Н, 6.14; N, 8.59. ΣΗ NMR (CDCI3) δ 7.95 (d, 2Н), 7 .45-
7.2 (m, 8Н) . 6.95 (d, 2Н) , (d, 2Н), 6.6. 7 (d, 2Н) , 4.35 (t,
1Н), 4.15 (t, 2Н), 3.5 (т, 1H) , 3.2 (т, 1Н) , 2.95 (t, 2Н) ,
2.75 (т, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 1.3 (t, ЗН).
Пример 4 4
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина (107)
Съгласно обща процедура A, LiOH (0.24 д, 10 mmole) в 10 mL Н2О се прибавя към разтвор на 8 в 20 mL THF/метанол (1/1) и се бърка в продължение на 17 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се разтваря отново в Н2О, подкислява се с IN НС1, и веществото се събира чрез филтруване, общо тегло: 0.36 д (56%). Т.топене: 90 °C до 92 сС, MS (М+1) 429.
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (106) се получава по следния начин.
191 (a) 3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (106)
106
Оксалил хлорид .(0.5 mL) се прибавя към разтвор на 2-(5метил-2-фенилоксазол-4-ил)оцетна киселина (виж пример 31). (0.7 д, 2.88 mmole) в 10 mL СН2С1г с капка DMF и се бърка при стайна температура в продължение на един час, разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря отново в СН2С12 (20 mL) . След това се прибавя етил-З-фенил-2-пиролопропионат (виж пример 31),последван от А1С1з (0.77 д, 5.75 mmole). Сместа се бърка в продължение на 17 часа, прибавя се вода и EtOAc, органичната фаза се измива със солев разтвор, наситен разтвор на NaHCO3. Чистото вещество се изолира чрез колонна хроматография (2/1 = хексан/EtOAc), с тегло 0.62 g (45%).
Пример 45
3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина (108)
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 с изключение на това, че етил-2-тиофен-ацетат е заменен с метил-2-2-пиридин-3-ил-ацетат. Т.топене: 74.4 °C. до
192
75.80 °C, MS (M+l) :471, Анализ: изчислено за C26H24O4N2: С,
66.32; Н, 5.49; N, 5.95. намерено: С, 66.34; Н, 5.86; N,
5.81. аН NMR(DMSO-Dg) δ 8.37-6.73 (m, 13 Η), 4.1 (t, 2Η) , 3.8 (t, 2Н), 2.95 (m, 1Н), 2.80 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) .
Пример 4 6
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-2фенил-пропионова киселина (110)
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 от съответния метилов естер с изключение на това, че в реакцията на купелуване се използва съединение 108. Т.топене:
177.9 °C до 179.1 сС, MS(M+1): 417. Анализ: изчислено за C25H24O4N2: С, 72.10; Н, 5.81; N, 6.73. намерено: С, 73.41; Н, 6.04; N, 6.64. ХН NMR(CDC13) δ 6.6-7.9 (m, 15Н) , 4.3 (t, 2H) ,
3.7 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H).
метил-2-фенил-З-(р-хидрокси)фенил-пропионат (109 се получава по следния начин.
(а) метил-2-фенил-3--(р-хидрокси) фенил-пропионат (109)
109
193
Получава се от 2-фенил-З-(р-хидрокси)-фенил-пропионова киселина, като се използва триметилсилилазид като естерифициращо средство.
Пример 4 7
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-(3трифлуорофенил)-пропионова киселина (111)
Това съединение се синтезира по същия начин, както пример 32 с изключение на това, че етил-2-тиофен-ацетат е заменен с метил-2-(3-трифлуорофенил)-ацетат. Т.топене: 118.8 °C до 110 °C, MS (М+1): 496.2; Анализ: изчислено за C28H24O4NF3
0.6НС1: С, 65.00; Н, 4.79; N, 2.71. намерено: С, 65.17; Н, 4.37; N, 2.32. ХН NMR(DMSO-D6) 5 6.65-7.9 (m, 14Н) , 4.1 (t,
2Н), 4.0 (m, 2Н), 3.35 (m, 1Н), 3.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H).
Пример 48 (R)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина (113)
113
194
Синтезира се по същия начин както пример 32 с изключение на това, че етил 2-тиофен ацетат е заменен с съединение 112. Т.топене: 124.1 'С до 125 °C, MS(M+1): 428.1; Анализ: изчислено за C/-H25O4N: С, 75.86; Н, 5.89; N, 3.28. намерено: С, 75.84;
Н, 5.91; N, 3.24. Έ NMR(DMSO-D6) δ 12.5 (b, 1Н) , 7.06-6.75 (m, 14H), 4.1 (t, 2H) , 3.72 (t, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 2.7-2.88 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H).
Съединение 112 се получава по следния начин.
(а) Съединение (112).
Към разтвор на 2-фенилоцетна киселина (10 д, 73.4 mmol) в оксалил-хлорид (7 mL, 80.2 mmol) и 200 mL CH2CI2 се прибавят 2 капки DMF и се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се разтваря отново в 50 mL THF. Към този разтвор се прибавя на капки разтвор на литиев (R) -( +)-4-бензил-2-оксазолидинон (6.58 д,
37.1 mmol) в THF (50 mL) . Сместа се бърка отново при стайна температура в продължение на часа.
Разтворителят се отделя и остатъкът се обработва с наситен разтвор на ИН4С1 и се екстрахира с СН2С12. Фазата с СН2С1г се измива със солев разтвор, суши се над MgSO4, и се концентрира под вакуум, получават се 10.5 g масло (97% добив).
Пример 4 9
195
121а ЛмхСН3 N t Ph
121c Rs ух
Ph
121d R=XM,CH3 N
Обща процедура за получаването на аналози 121 a-d.
(S)-3-{4-[3- (метил-фенил-амино)-проп-1-инил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина (121а). Естер 120а (0.82 д,
2.201 mmol) се разтваря в THFrlbO (40:10 mL), прибавя се LiOH.H2O (0.138 д, 3.301 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3.5 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се разрежда с вода, подкислява се с 10%
НС1. Сместа се екстрахира с СНС13 (3 х 50 mL) . Обединените органични екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с 0-2% МеОН в СНС13 съдържащ мравчена киселина (0-0.1%), води до получаване на чист 129а като светлокафяво твърдо вещество (0.727 д, 92%): Т.топене 55
?С to 60 °C; гН NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.29-7.25 (m, 2 H), 7.21
(d, J= =8 . 0 Hz, 2 H) , 6.92 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.88 (d, J=8.4
Hz, 2 Η) , 6.83 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.65 (t, J=2.0 Hz, 2 H),
6.13 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.72 (dd, J=9.2 и 6.0 Hz, 1 H) , 4.23
(s, 2 Н), 3.41-3.20 (m, 2 Н) , 3.00 (s, 3 Н) ; CIMS m/z 359 (М+Н)+; IR 3418, 2960, 1726, 1597, 1272 ст'1. Анализ:
изчислено за C23H22N2O2.0.3 Н?О: С, 75,93; Н, 6.26; N, 7.74. намерено: С, 75.73; Н, 6.19; N, 7.53.
(S)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (121Ь). Получава се
196 от метилов естер 120b (0.337 д, 0.794 mmol) по общата процедура, описана за 129а. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (2:1) последван от хексан:етилацетат (2:1), съдържащ 0.2% мравчена киселина, води до получаване на киселина 128Ь като бледожълто твърдо вещество (0.231 д, 71%): т.т. 178 °C до 180 °C; ХН NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.78-7.76 (m, 2 Η), 7.22 (m, 3 Η), 7.05 (d, J=8.0 Hz,2 H) , 6.72' (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 6.46 (t, J=2.0 Hz, 2
H) , 5.86 (t, J=2.0 Hz, 2 H) , 4.48 (dd, J=9.6 и 5.6 Hz, 1 H) ,
3.50 (s, 2 H), 3.27-2.97 (m, 2 H) , 2.26 (s, 3 H) ; CIMS m/z
409 (M-H) + . Анализ: изчислено за C. Η.,.Ν.Ολ: C, 76.08; Η, 5.40;
N, 6.82. намерено: C, 75.77; Η, 5.45; N, 6.70.
(S)-3-(4-[3-(4-фенил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионоЕа киселина (121с). Получава се от естер 120с (0.344 g, 0.806 mmol) по общата процедура, описана за 129а. Пречистване чрез хроматография, като се елуира с 0-8% МеОН в СНС13, съдържащ 0.1% мравчена киселина,
води до получаване на чист 129c като бяло твърдо вещество
(0.307 д, 92%): T. топене 201 ° C-203 °C; :H NMR (CDC13, 4 00 MHz)
δ 7.33-21 (m, 5 H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 2 H) , 7.01 (d, J= =8.3
Hz, 2 Η), 6.70 (t, J=2.2 Hz, 2 H), 6.08 (t, J=2.2 Hz, 2 H) ,
4.68 (dd, J=8.8 и 6.1 Hz, 1 H), 3.91 (s, 2 H) , 3.48-3.20 (m,
4 Η), 2.98 (t, J=11.5 Hz, 2 H) , 2.61 (t, J= =11.9 Hz, 1 H),
2.25-2.13 (m, 2 H), 1.96 (d, J=12.7 Hz, 2 H ) ; CIMS m/z 413
(M+H)+. Анализ: изчислено за C27H28N2O2 0.9 H2O: C, 75.64; H,
7.01; N, 6.53. намерено: С, 75.29; Н, 6.75; N, 6.44.
(S)-3-(4-[3-(меЩил-пиридин-г-ил-амино)-проп-1-инил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (12 Id). Получава се от естер 120d (0.110 g, 0.294 mmol) по общата процедура,
197 описана по-горе. Киселината 129d се получава като жълто твърдо вещество (0.098 д, 93%) : ХН NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8.02 (m, 1 Η), 7.51-7.46 (m, 1 Η), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2 H) , 6.82 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.62-6.54 (m, 2 H) , 6.58 (t, J=2.0 Hz, 2 H) , 6.00 (t, J=2.2 Hz, 2 H) , 4.61 (dd, J=9.4 и 5.6 Hz, 1 H) , 4.37 (s, 2 H) , 3.35-3.10 (m, 2 H) , 3.05 (s, 3 H) ; CIMS m/z 360 (M+H) + , Анализ: изчислено за C22H21N3O2.0.5C4H8O2: С, 71.44;
Н, 6.25; N, 10.41. намерено: С, 71.14; Н, 6.07; N, 10.20.
Изходните естери се получават по следния начин.
(a) (120a-d)
120а
Обща процедура за синтеза на естерите 120a-d.
(S)-3-{4-[3-(метил-фенил-амино)-проп-1-инил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (120а). Трифлат 119 (1.66 д, 4.399 mmol) и Pd(PPh3)4 (0.356 д, 0.308 mmol) се разтварят в сух DMF (10 mL). Прибавя се разтвор на Ν-μθτηπ-Νпроп-2-инил-анилин (Magnus, Р; Ladlow, М; Elliot, J; Sook Kim, С. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 518-519) (1.27 g,
8.798 mmol) в DMF (2 mL), последван от триетиламин (1.84 mL,
198
13.197 mmol). Продухва се азот през реакционната смес в продължение на 0.5 часа. Прибавя се Cui (0.167 g, 0.880 mmol) и сместа се загрява при 4 5-50 °C в продължение на 6 часа под азот. През това време се вкарва допълнително Pd(PPh3)4 (0.356 g, 0.308 mmol). Загряването продължава 14 часа, добавя допълнително М-метил-11-проп-2-инил-анилин
4,399 mmol) и катализатор (0.254 загрява в продължение на още 12 часа. След това д, 0.220 mmol).
като се
(0.635 9/
Сместа се
сместа се
оставя да се охлади и се разрежда
mL). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с Et2O (4 х 80 mL) . Обединените органични екстракти се промиват с вода и солев разтвор. Активен въглен се прибавя и сместа се кипи в продължение на 15-2 0 мин. Суши се под MgSO4, филтрува се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с 60%-0% петролев етер в дихлорометан, последвано от второ хроматографско пречистване, като се елуира с хексан: етилацетат (7:1 до 5:1), води до получаване на чист 11 като гъсто масло (1.256 д, 77%): ХН NMR
(CD< С13, 400 ΜΗ ζ) δ 7.29 -7 .21 (m , 4 Η) , 7.23 (d, J=8 .0 Hz, 2
Н) , 6.92-6.' 66 (m, 1 Η) / 6.89 (d, J=8 .4 Hz, 2 H), 6.66 ( t,
J=2 .4 Hz, 2 Η) , 6. 12 ( t, J=2.4 Hz, 2 H) , 6. .68 (dd, J=9.2 и
6.4 Hz, 1 Η ) , 4.24 (s, 2 H) , 3 . 67 (s, 3 H) , 3.39-3. 18 (m, 2
Н) , 3.02 (s, 3 Η) ; CIMS m/ ζ 373 Μ+Η) +
(S)-3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (120Ь). това съединение се получава от трифлат 119 (1.47 д, 3.9 mmol) и 5-метил-2-фенил-4-проп-2-инилоксазол 125 (1.0 д, 5.070 mmol) по общата процедура, описана за 128а, с изключение на това, че не се прибавя допълнително катализатор или 127 и реакцията се провежда при 90 °C. Пречистване чрез
199 хроматография, като се елуира с хексан:етилацетат (5:1 до 4:1), води до получаване на чист 128Ь като гъсто масло (1.20, 73%) : :Н NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.45-7.39 (m, 3 H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2
H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 2 H), 6.68 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.13 (t,
J=2.0 Hz, 2 H), 4.70 (dd, J=8.8 и 6.4 Hz, 1 H) , 3.71 (s, 2
H) , 3.69 (s, 3 H) , '3.40-3.20 (m, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) ; CIMS m/z 425 (M+H)+.
(S)-3-{4-[3-(4-фенил-пиперидин-1-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (120с). Това съединение се получава от трифлат 119 (0.500 д, 1.325 mmol) и Н-проп-2-инил-4-фенилпиперидин (Lambert, S. J; Kabalka, G. W; Knapp, F. F. Jr; Srivastava, P. C. J. Org.
Chem. 1991, 56, 3707-3711) (0.396 g, 1.987 mmol) по общата процедура, описана за 128а с изключение на това, че реакцията се провежда при 85 °C. Допълнително катализатор (5 mol %) и Nпроп-2-инил-4-фенилпиперидин (0.132 g, 0.662 mmol) се прибавят след 20 часа. Пречистване чрез бърза хроматография
върху силикагел, като се елуира C ί 35%-45% етилацетат в
хексан, дава чист 128c като гъсто масло (0.344 g, 61%): NMR
(CDClj, 4 00 MHz) δ 7.32-7.17 ( m, 5 Η), 7.31 (d, J=8.4 Hz , 2
Η)', 6.93 (d, J=8 .0 Hz, 2 Η), 6.69 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6 .14
(t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.71 (dd, J=9.2 и 6 .4 Hz, 1 H), 3.70 (s,
3 H), 3.53 (s, 2 Η), 3.41-3.21 (m, 2 Η) , 3.08 (bd, J=11.6 Hz,
2 H), 2.55-2.46 (m, 1 Η), 2.36 (t, J=ll .2 Hz, 1 H), 2.35 (t,
J=11.2 Hz, 1 H) , 1.9,1-1.79 (m, 4 Η) ; CIMS m/z 427 (M+H)+.
(S)-3-{4-[3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-проп-1-инил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (120d). Това съединение се получава от трифлат 119 (0.526 д, 1.394
200 mmol) и 2-(Ц-метил-М-проп-2-инил)пиридин (виж 126, below) (0.407 g, 2.788 mmol) по общата процедура, описана за 128а, с изключение на това, че се използва пиперидин като разтворител вместо DMF. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (4:1), води до получаване на 128d като жълтеникаво гъсто масло (0.132 д, 25.3%): ХН NMR
(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.19-8.17 ( m, 1H), 7.48- 7 . 43 (m, 1 H) , 7.22
(d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.64 (t, J=2.0
Hz, 2 H) , 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.58 I (d, J=6,4 Hz, 1 H) ,
6.09 (t, J=2.0 Hz, 2' H) , 4.66 (dd, J: = 9.0 и 6 .4 Hz, 1 H) , 4.54
(s, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.3 6-3.16 (m, 2 H) , 3.09 (s, 3 H);
CIMS m/z 374 (М+Н)+.
(Ь) Трифлат 119, използван в реакцията на купелуване погоре, се получава по следния начин.
(S)-2-пирол-1-ил-3-[(4-трифлуорометансулфонилокси)фенил]пропионова киселина метилов естер (119)
119
Смес от фенол 1 (виж пример 1) (6.64 g, 27.088 mmol) и
N-фенилтрифлуорометансулфонимид (10.47 д, 27.9 mmol) в СН2С12 (70 mL) под азот се охлажда до 0 С. Бавно се прибавя триетиламин (4.15 mL, 29.8 mmol). Сместа се бърка при 0 °C в продължение на 1 час. След това се оставя температурата да достигне стайна температура бавно и при тази температура се бърка в продължение на 2.5 часа. Сместа се разрежда с Et2O (70
201 mL) и се промиват с вода, 1 N NaOH и солев разтвор. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (5:1), дава 127 като гъсто масло (9.55 д, 93%), което се втвърдява при охлаждане и стриване, при което се получава бяло твърдо вещество: [a]25D-93.6 °(с = 5, СНС1з) ; 2Н NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ
7.13 (d, J=8 .8 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 6.66 (t,
J=2.1 Hz, 2 Η) , 6.14 (t, J=2.1 Hz, 2 H) , 4.69 (dd, J=9.3 и
5.9 Hz, 1 Η), 3.72 (s, 3 H) , 3.43 -3.25 (m, 2 H); IR 1731,
1426, 1203, 1136 cm’l; CIMS m/z 378 (M+H) +. Анализ: изчислено
за C15H14F3NO5S: C, 47.75; H, 3.74 ; N, 3.71. намерено: C,
47.83; H, 3.64; N, 3.54.
(с) Алкините, които се използват в реакциите на купелуване по-горе, се получават по следния начин.
2- (М-метил-Ь1-проп-2-инил ) пиридин (118 )
118
Натриев хидрид (0.467 g, 11.673 mmol) се суспендира в DMF (10 mL) под азот и се бърка в ледена баня. Прибавя се 2(метиламино)пиридин (1 mL, 9.728 mmol) и сместа се бърка при 0 °C в продължение на 45 мин. След това се прибавя 80% разтвор на пропаргилбромид в толуен (1.19 mL, 10.7 mmol) . Сместа се оставя да достигне стайна температура и се бърка една нощ. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с Et?O. Обединените органични екстракти се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над MgSOi, филтруват се и разтворителят се отделя.
202
Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (8:1), дава 126 като масло (0.867 д, 61%) : ХН NMR (CDC13, 4 00 MHz) δ 8.17 (dd, J=4.6 и 1.7 Hz, 1
H) , 7.46 (dt, J=8.5 и 2.0 Hz, 1 H) , 6.58 (m, 2 H) , 4.35 (d,
J=2.4 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H) , 2.11 (t, J=2.4 Hz, 1 H) ; CIMS m/z 147 (M+H)+.
5-метил-2-фенил-4-проп-2-инилоксазол (117)
Съгласно процедурата на
Hulin (Hulin, В;
Newton, L. S;
Lewis, D.
M; Genereux, P.
E;
Gibbs,
М; Clark,
D.
A.
J. Med.
Chem. 1996, 39,
3897-3907) алкин 7 mmol) се разтваря в MeOH (150 mL) и се третира c 10% KOH
Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4.5 часа. След това остатъкът се разрежда с вода и се подкислява до pH около 2 с 6 М НС1.
Твърдото вещество, което пада като утайка, се отделя чрез филтруване под вакуум и се суши. Филтратът се екстрахира с етилацетат (3 х 40 mL) и обединените органични екстракти се сушат над
MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя.
Твърдото вещество, получено от предходните етапи, (2.19 д) се третира с TFA (16
TFAA (8 mL) при 35-4 0 °C една нощ, както е описано по-рано от Hulin и сътрудници, при което се получава оксазол след пречистване чрез бърза се като мръснобяло твърдо вещество (1.89 д, 94%) : JH
NMR (CDC13,
400 хроматография върху силикагел, като се елуира с
203
MHz) δ 7.96-7.99 (m, 2 Η), 7.37-7.44 (m, 3 Η), 3.50 (d, J=2.8
Hz, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.12 (t, J=2.8 Hz, 1 H) ; CIMS m/z
198 (M+H)+.
N- [ (1-ацетил-4-(триметилсилил)бут-3-инил]бензамид (116)
Амид 123 (2.55 д, 14.4 mmol) се разтваря в THF (150 mL) и се охлажда до -78 °C с азот. Прибавя се 1.0 М разтвор на LHMDS в THF (14.4 mL, 14.4 mmol) сместа се бърка в продължение на 0.5 часа. Прибавя се разтвор на З-бромо-1(триметилсилил) - 1-пропин (2.6 mL, 18.7 mmol) в THF (15 mL) .
Сместа се оставя да се затаопли до стайна температура и се бърка една нощ. Сместа се разрежда с вода и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 50 mL) и обединените органични екстракти се сушат над MgSC>4,
филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел като се елуира с хексан: етилацетат (3:1) води до получаване на амид 124 като бяло твърдо вещество (3.01 д, 73%) : lH NMR (CDCl-j, 400 MHz) δ 7.68 (d, J=7 .2 Hz, 2 H) , 7.40 (t, J=7.2 Hz, 1 H) , 7.32 (t,
J=7.2 Hz, 2 H) , 7.02 (bd, J=6.4 Hz, 1 H), 4.71 (q, J=5.2 Hz,
H), 2.78 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 0.01 (s, 9 H);
CIMS m/z 288 (M+H)+; IR 3396, 2961, 2174, 1722, 1644,1481,
1250 cm’l. Анализ: изчислено за CieH^nNCoSi: C, 66.86; H, 7.36;
N, 4.87. намерено: C, 67.15; H, 7.49; N, 4.72.
Бензамидоацетон (115)
204
Ο
115
Съгласно процедурата на Ellinger (Ellinger, L. P;
Goldberg, A. A. J. Chem. Soc. 1949, 263). N-(2-
Хидроксипропил)бензамид (123) (3.0 g, 16.7 mmol) се разтваря в CH2C12 (60 mL) и се прибавя PDC (9.42 g, 25.0 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и се прибавя още PDC (9.42 д, 25.0 mmol). Бъркането продължава 24 часа. Сместа се разрежда с етилацетат и се филтрува през целит. Остатъкът след това се пропуска през колона със силикагел, като се елуира с етилацетат.
Разтворителят се отделя и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (1:1), съдържащ МеОН (0 до 4%). Това пречистване дава амид 122 като бяло твърдо вещество (2.21 д, 75%) : :Н NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.76 (dd, J=7.0 и 1.5 Hz, 2 H), 7.48-7.36 (m, 3 H), 6.96 (bs, 1 H), 4.30 (d, J=4 . 6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H) ; CIMS m/z 178 (M+H)+.
N- (2-Хидроксипропил)бензамид (114)
Съгласно процедурата на Arai (Arai, К; Tamura, S;
Masumizu, T; Kawai, K.-I; NakaJima, S; Ueda, A. Can. J. Chem.
1990, 68, 903-907). Разтвор на 0Б-1-амино-2-пропанол (3.4 mL,
205
43.2 mmol) и триетиламин (16.4 mL, 117.9 mmol) в CH2CI2 (60 mL) под азот се охлажда при -78 °C. Прибавя се бензоилхлорид (4.6 mL, 39.3 mmol) на капки. Сместа се оставя да се затопли бавно и се бърка при стайна температура една нощ. След това се разрежда с СН2С12 (100 mL) и се промива със студена 5% НС1 и солев разтвор. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с CH-CI - (2 х 50 mL) . Обединените органични екстракти се сушат над Mgf’>0,;, филтруват се и разтворителят се
отделя. Остатъкът се суши под вакуум, амид 5 като бледожълто твърдо вещество при което се получава
( 6.21 88¾) : :Η NMR
(CDCI3, 400 MHz) δ 7.75 (d, J=6.8 Hz, 2 Η) , 7.49-7.39 (m, 3
Η), 6.57 (bs, 1 Η), 4.00 (m, 1 H), 3.67-3.61 (m, 1 Η) , 3.31-
3.24 (m, 1 Η), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H) .
Пример 50
SR LiOH, THF-HgO
r
^-у^СООСНз α COOH
128cRZ cH3
N t Ph
128d Rj<
Ph
129cR<n„ch3
I
Ph
129dRj<
Ph
Обща процедура за получаване на аналози 129a-d.
(S)-3-{4-[(Е)-3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (129а). Получава се от естер 128а (0.140 g, 0.328 mmol) по общата процедура. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (2:1), съдържащ мравчена
206 киселина (0-0.2%), води до получаване на киселина 138а като
мръснобяло твърдо вещество (0.085 g, 63% ): T. топене 132 °C -
133 °C; ХН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.41-7.39
(m, 3 Η) , 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.90 (d, J= d.4 Hz, 2 H),
6.65 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.37 (d, J=15.6 Hz, 1 H) , 6.25 (dt,
J=16.0 и 6.4 Hz, 1 H), 6.13 (t, J=2.0 : Hz, 2 H), 4.57 (dd,
J=8.8 и 6.0 Hz, 1 H) , 3. 39 (d, J=6.8 Hz, 2 H) , 3.38-3.15 (m,
2 H), 2.33 (s, 3 H ) ; CIMS m/z 413 (M+H)4 . Анализ : изчислено за
C26H24N2O3.0.1 H2O: c, 75. 38; H, 5.89; N, 6.76. намерено: C,
75.58; H, 6.21; N, 6. 37 .
(S)-3-{4-[(Е)-3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропенил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (129Ь). Получава се от естер 128b (0.481 д, 1.281 mmol) по общата процедура, описана по-горе. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с 0-15% МеОН в СНС13 последвано от
THF, , води до получаване на чист 138b (0 . 123 g, 26% ) : T. топене
155 °C-165 °C; XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.98 (dd, J=5.2 и 1.0
Hz, 1 H) , 7.52-7.47 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8 , .4 Hz, 2 H) , 6.91
(d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.66 (t, J=2.0 Hz, 2 H) , 6.56 (dd, J=6.4
и 5.2 Hz, 1 Н), 6.38 (d, J=15.6 Hz, 1 Η), 6.14 (dt, J=16.0 и
5.6 Hz, 1 H), 5.92 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.58 (dd, J=9.6 и 5.6
Hz, 1 H), 4.22 (dd, J=5 . 6 и 1.2 Hz, 2 H), 3.34-3.08 (m, 2 H) ,
3.02 (s, 3 H); CIMS m/z 362 (M+H)+.
(S)-3-{4-[(Е) — 3 —(метил-фенил-амино)-пропенил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина (129с). Естер 128с (0.877 д,
2.342 mmol) се разтваря в THF:H2O (40:10 mL) и се прибавя LiOH.H2O (0.147 д, 3.513 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3.5 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се разрежда с вода, подкислява се с 10%
207
НС1. Сместа се екстрахира с CHCI3 (3 х 50 mL) . Обединените органични екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с 0-3% МеОН в СНС13, съдържащ 0.1% мравчена киселина, води до получаване на чист 138с като кафеникаво твърдо вещество (0.280 д, 33%) : т.т. 85 °С-90 °C; ХН NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ Е-изомер: 7.26-7.18 (m, 3 Η), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 6.81-6.69 (m, 4 H), 6.68 (t, J=2 Hz, 2 H) , 2 H), 6.44 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.14 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.73
(dd, J=9.2 и 6.0 Hz, 1 Н) , 4.03 (dd, J=5.6 и 1.2 Hz, 2 Н),
3.48-3.24 (m, 2 Н) , 2.97 (s, 3 Н) ; CIMS m/z 361 (М+Н)+.
Анализ: изчислено за C;3H24N2O 2 · 0.9 Н2О: С, 74 .41; Н, 6.84; N,
7.55. намерено: С, 74 .03; Н, 6.62; N, 7 .36.
(S)-3-(4-[ (E)-3-(4—фенил—пиперидин—1—ил)-пропенил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (129d). Получава се от естер 128d (1.772 g, 4.135 mmol) по общата процедура.
Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с 0-12% МеОН в СНС13, съдържащ мравчена киселина (0%-
0.1%), води до получаване на киселина 138d като бледожълта
пяна (1.38 g, 80%: ) : Τ.топене 126 °С-130 °C; LH NMR (CDCI3, 400
MHz) δ 7.30-7. 18 ι (m, 5 Η), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 6.95 (d,
J=8 .1 Hz, 2 Η) , 6 .57 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 6.55 (t, J=2.0 Hz,
Н), 6.26 (dt, J=15.6 и 7.3
Н) , 4.56 (dd, J=8.8 и 6.1 Hz,
3.12 (m, 2 Η), 2.70-2.62 (m, (m, 2 H); CIMS m/z 415
Hz, 1 H ) , 6 . 02 (t, J=2.0 Hz , 2
1 H) , 3.69-3 .49 (m, 4 H) , 3. 42-
3 H), 2.33-2 . 2 6 (m, 2 H) , 1 . 91
(M+H)' Ah a j 1из : изчислен ;o за
C27H30N2O2.1.0CH2O2: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08. намерено: C,
72.85; H, 7.05; N, 6.06.
Изходните естери се получават по следния начин.
208
с (S)-3-{4-[(Е) — 3 —(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (128а). Смес от трифлат 119 (Пример 49) (1.5 д, 3.975 mmol), 5-метил-2-фенил-4-проп-2-енилоксазол 135 (1.19 д,
5.962 mmol), Pd(OAc)2 (0.045 д, 0.199 mmol), PPh3 (0.114 д, 0.437 mmol), триетиламин (1.10 mL, 7.95 mmol) се разтваря в DMF (15 mL) . Продухва се азот през сместа в продължение на 20-25 мин. Реакционната смес се загрява при 90 °C под азот в продължение на 44 часа. Сместа се оставя да се охлади и се
филтрува през слой целит, промива се с етилов етер. Вода се прибавя и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилов етер (4 х 60 mL). Обединените органични екстракти се промиват с вода, солев разтвор, сушат се над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с 20%-25% етилацетат в хексан, дава 137а като гъсто масло (0.668, 39%): 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8.00-7.97 (m, 2 Η), 7.44-7.39 (m, 3 Η), 7.22 (d, J=8. C Hz, 2 H) , 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.69 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.42 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 6.32 (dt, J=15.6 и
6.4 Hz, 1 H), 6.13 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.71 (dd, J=8.8 и 6.4
209
Hz, 1 Η), 3.68 (s, 3 Η), 3.42 (d, J=6.4 Hz, 2 H). 3.39-3.18 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H); CIMS m/z 427 (M+H)+.
(S)-3-{4-[(E)-3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропенил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов
Това съединение се получава от трифлат д, 5.30 mmol) и 2-(Ν-Μθτππ-Ν-προπ-2-θΗππ)пиридин 136
5.300 mmol), следвайки процедурата, описана за 137а. Допълнително Pd(OAc>2 се прибавя след 16 часа. Реакцията приключва след часа.
Пречистване чрез хроматография, като се елуира с води до получаване на
137Ь като хексан,
20%-25% етилацетат в
гъст о маел [Ο (0.600, 60%): : H NMR (CDC13,
(т, 1 Н), 7. .47-7.42 (m, 1 H) , 7. 21 (d,
(d, J=8.0 Hz , 2 H), 6.69 (t, J=2 . 0 Hz,
Н) , 6.42 (d, J=15.6 Hz, 1 H) ) t 6 .18 (dt
Н), 6.13 ( :t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.7 1 (dd, .
4.30 (dd, j= 5.6 и 1.2 Hz, , 2 H) , 3.66 (s
2 Н) , 3.05 (. s, 3 H); CIMS m/z 376 (M+H)+.
2- (П-метил-И-проп-2-енил) пиридин (127 ) , J=16.0 и 5.6
Hz, 1
Натриев хидрид (метиламино)пиридин
се бърка mL,
127
20.4 mmol) в ледена се суспендира в баня. Прибавя се
14.6 mmol). Ледената баня
DMF
2се отстранява и сместа се бърка при стайна температура продължение на 0.5 часа.
Сместа се охлажда отново в ледена баня и се прибавя алилбромид (1.9 mL, 21.9 mmol). Сместа се
210 оставя да достигне стайна температура и се бърка една нощ.
Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с ЕбгО. Обединените органични екстракти се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се
елуира c хексан:етилацетат (20:1), дава 127 като масло (1. 7 4
g, 80%) : !H NMR (CDClj, 400 MHz) δ 8 . 15 (m, 1 Η), 7.42 (m, 1
H), 6.53 (dd, J=6.8 и 4.8 Hz, 1 H) , 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H ) ,
5.89-5.79 (m, 1 H) , 5.14 (m, 1 H) , 4 . 14 (d, J=5.1 Hz, 2 H ) ,
3.03 (s, 3 Н); CIMS m/z 149 (М+Н)+.
5-метил-2-фенил-4-проп-2-енилоксазол (126)
126
Амид 125 (2.00 д, 9.205 mmol) се разтваря в TFA (16 mL) и се прибавя TFAA (8 mL) . Сместа се загрява при 35 °С-40 °C в продължение на 16 часа. Сместа се оставя да изстине и разтворителите се отстраняват под понижено налягане. Остатъкът се разрежда с наситен разтвор на NaHCO? (50 mL) и се прибавя твърд NaHCO3 , за да се неутрализира сместа. След това се екстрахира с етилацетат (3 х 60 mL) . Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (15:1), води до получаване на 135 (1.751 д, 95.5%): гН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.98 (d, J=7.8 Hz, 2 H) , 7.43-7.35 (m, 3 H), 6.03-5.93 (m, 1 H), 5.13 (dq, J=16.9 и
1.7 Hz, 1 H), 5.09 (dq, J=10.0 и 1.5 Hz, 1 H), 3.29 (d, 0=6.3
211
Hz, 2 Η), 2.32 (s, 3 Η) ; CIMS m/z 200 (M+H)+; IR 3070, 2924,
1638, 1450 cm'l.
N-(l-ацетилбут-З-енил)бензамид (125)
Бензамидоацетон (виж пример mmol) охлажда азот.
Прибавя се 1.0 М разтвор на LHMDS в THF (11.9 mL, 11.9 mmol) и сместа се бърка в продължение на 4 0 минути. Разтвор на алилбромид
15.39 mmol) в THF (10 mL) се прибавя.
Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Сместа се разрежда със солев разтвор и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 50 mL) и обединените органични екстракти се сушат над MgSO4,
филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (2:1 to 1:1), води до получаване на амид 9 (2.019 д, 78.5%): JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.79 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.51-7.41 (m, 3 H), 6.95 (bd, J=5.4 Hz, 1 H), 5.74-5.64 (m, 1 H), 5.17-5.12 (m, 2 H) , 4.88 (dt, J=6.8 и 5.4 Hz, 1 H), 2.85-2.78 (m, 1 H), 2.61-2.54 (m, 1 H) , 2.28 (s, 3 H) ; CIMS m/z 218 (M+H)+; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm'l. Анализ:
изчислено за C13H15NO2: C, 71.87; Η, 6.96; Ν, 6.45. намерено: С, 71.91; Η, 7.03; Ν, 6.52.
(а-2) Естери 128c-d се получават по следния начин.
212
128c Rs
Ph
Ph (S) -3- (4- [ (E) -3- (метил-фенил-амино) -проления] -фенил] -2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (128с). Трифлат 127 (0.98 д, 2.592 mmol), боратен естер 124 (0.850 д, 3.111 mmol), К2СОз (0.716 д, 5.184 mmol) се бъркат в сух толуен (25 mL) . Продухва се азот през сместа в продължение на 0.5 часа. Pd(PPh3)4 (0.149 g, 0.129 mmol) се прибавя и реакционната смес се загрява при 85 °C-90 °C в продължение на 24 часа. Сместа се оставя да изстине, разрежда се с етилацетат (70 mL) и се промива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и солев разтвор.
Органичните екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с 50-0% петролев етер в
дихлорометан, последвано от второ хроматографско пречистване, като се елуира с хексан: етилацетат (8:1 to 5:1), води до получаване на естер 137с като 94:6 E:Z смес от изомери (0.819 д, 84%). Е-изомер: ]Н NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.23-7.20 (m, 2
Η), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.77-
6.70 (m, 3 H), 6.69 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=16.0 Hz, 1
H), 6.19 (dt, J=15.6 и 5.6 Hz, 1 H), 6.13 (t, J=2.0 Hz, 2 H),
4.71 (dd, J=9.2 и 6.4 Hz, 1 H) , 4.05 (dd, J=5.6 и 1.2 Hz, 2
H), 3.69 (s, 3 H), 3.40-3.19 (m, 2 H) , 2.95 (s, 3 H) ; CIMS m/z 375 (M+H)+.
i.
213 (S)-3-{4-[(E)-3-(4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропенил] фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (128d).
Това съединение се получава от трифлат 127 (2.0 д, 5.296 mmol), и боратен естер 124 (2.6 д, 7.944 mmol), следвайки процедурата, описана за 128с. Пречистване чрез бърза хроматография, като се елуира с 33-45% етилацетат в хексан, съдържащ 1% Et3N, води до получаване на 128d (Е-изомер, 1.801 д, 79%) и E:Z смес (0.217 д, 9.9%) като масла. Е-изомер: ХН NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.50-7.15 (m, 7 Η), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.69 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1 H) , 6.27 (dt, J=15.6 и 6.8 Hz, 1 H), 6.13 (t, J=2.0 Hz, 2 H) , 4.71 (dd, J=8.8 и 6.4 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.40-3.19 (m, 2 H),
3.16 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.08 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.51-2.46 (m, 1 H), 2.07 (t, J=11.2 Hz, 1 H) , 2.06 (t, J=11.2 Hz, 1 H) ,
1.84-1.77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M+H)'.
метил-фенил-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)-винил]-амин (124)
Смес от 14-метил-М-проп-2-иниланилин (1.0 mL, 6.873 mmol) и пинаколборан (1.2 mL, 8.247 mmol) в СН2С12 (5 mL) се прибавя към Cp2ZrHCl (0.088 д, 0.343 mmol) при 0 °C. Сместа се оставя да се затопли при стайна температура и се бърка в продължение на 8 дни под азот. След това сместа се разрежда с Et2O (50 mL) и се промива с вода (30 mL) . Фазите се разделят и водната
214 фаза се екстрахира с Et2O (2 х 30 mL) . Обединените органични екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан: етилацетат (20:1 to 10:1), дава 124 като мръснобяло твърдо вещество (0.99 д, 53%): ХН NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7.21-7.17 (m, 2 Η), 6.69-6.64 (m, 3 Η), 6.60 (dt,
J=18.0 и 4.4 Hz, 1 Η), 5.55 (dt, J=18.0 и 1.6 Hz, 1 H) , 3.99 (dd, J=4.4 и 1.6 Hz, 2 H) , 2.94 (s, 3 H) , 1.25 (s, 12 H) ; CIMS m/z 274 (M+H)+.
(S)—3—{4—[(E)—3—(метил—фенил—амино)-пропенил]-фенил)-2 пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (123). Това съединение се получава от трифлат 119 (2.0 g, 5.296 mmol) и боратен естер 124 (2.6 д, 7.944 mmol), следвайки процедурата,
описана за 137с. Пречистване чрез бърза хроматография, като се елуира с 33-45% етилацетат в хексан, съдържащ 1% Et3N, води до получаване на 123 (Е-изомер, 1.801 д, 79%) и E:Z смес (0.217 д, 9.9%) като масла. Е-изомер: ХН NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.50-7.15 (m, 7 Η), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.69 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1 H) , 6.27 (dt, J=15.6 и 6.8 Hz, 1 H), 6.13 (t, J=2.0 Hz, 2 H) , 4.71 (dd, J=8.8 и 6.4 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.40-3.19 (m, 2 H), 3.19 (d, J=6.8 Hz, 2 H)_, 3.08 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.51-2.46 (m, 1 H), 2.07 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 2.06 (t, J=11.2 Hz, 1 H) , 1.84-1.77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M+H)+.
4-фенил-1-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил) - винил]-пиперидин (130)
215
Смес от М-проп-2-инил-4-фенилпиперидин (1.5 д, 7.526 mmol) и пинаколборан (1.64 mL, 11.289 mmol) в СН2С12 (8 mL) се прибавя към Cp2ZrHCl (0.194 g, 0.753 mmol) при 0 °C. Сместа се оставя да се затопли при стайна температура и се бърка в продължение на 48 часа под азот. След това сместа се разрежда с Et2O (50 mL) и внимателно се прибавя вода (30 mL). Фазите се разделят и органичните екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя, при което се получава 18 като (CDC13, 400 ΜΗζ) δ
6.0 (dt, J=18.0 и 1.6 Hz, 1 Η), 3.11 (dd,
J=6.4 (m,
CIMS m/z 328 (M+H)+.
Пример 51
R
131b
131aRZ ,CH3
N t>h
131d R Z.XH,
N
131c Rj<
Ph
216
Обща процедура за получаване на аналози 131a-d.
(S)-3-{4-[3-(метил-фенил-амино)-пропил]-фенил}-2-пирол1-ил-пропионова киселина (131а). Естер 130а (0.223 д, 0.592 mmol) се разтваря в THF:H2O (10:4 mL) и се прибавя LiOH.H2O
0.888 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3.5 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се разрежда с вода, подкислява се с10%
НС1. Сместа се екстрахира с СНС13 (3 х 50 mL) . Обединените органични екстракти се сушат над
MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира
0-5%
МеОН в СНС13, съдържащ мравчена киселина , води до получаване на чист 140а като светлокафяво твърдо вещество (CDC13, 400 ΜΗζ) δ
J=8.3 Hz, 2 Η),6.91 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.69 (t, J=2.0 Hz, 2
Η), 6.10 ( t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.73 (dd, J=9.1 и 6.3 Hz, 1 H),
3.42-3.18 (m, 4 H) , 2.52 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 1.88-1.81 (m, 2
Η). Анализ : изчислено за C23H26N2O2.O.I H2O: C, 75.84; H, 7.25;
7.40;
Ν,
N, 7.50.
7.69. намерено: С, 75.73; Н, (S)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (131Ь). Получава се g, 0.567 mmol) по общата процедура.
Пречистване чрез бърза хроматография, като се елуира с 33-50% етилацетат в хексан, съдържащ мравчена киселина (0-0.2%), води до получаване на чист
140Ь като светложълто твърдо
167 °С-168 °C; ХН
NMR (CDC13, 400
7.04 (d,
2.58
217 (S)-3-{4-[3-(4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропил]-фенил}-2 пирол-1-ил-пропионова киселина (131с). Получава се от естер
131с (0.248 д, 0.576 mmol) по общата процедура, описана погоре. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с 0-9% МеОН в CHCI3, съдържащ мравчена киселина (00.1%), води до получаване на чист 139с като °С-100 °C;
400
NMR (CDC13,
т. т.
(т, 3 Н), 7.14 (d, J= Д.З Hz, 2 H) , 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 2 H) ,
6.95 (d, J=8.0 Hz, 2 Η) , 6.67 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.04 (t,
J=2 . 0 Hz, 2 Η), 4.64 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 3.50 ( :m, 1 H), 3.45
(т, 1 Η) , 3.41- -3.09 1 (m, 2 H), 2.82 -2.78 (m, 2 H), 2.57- 2.33
(т, 4 Η), 2.21 (m, 2 H), 2.03- 1.99 (m, 2 H) , 1 .84 (m, 2 H) ;
CIMS m/z
C27H32N2.1. ο Н2О:
С,
Анализ: изчислено за
74.62; Н,
6.45. намерено: С, 74.23; Н, 7.63;
N,
6.25.
(S)-3-{4-[3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропил]-фенил}-2пирол-1~ил-пропионова киселина (131d). Получава се от естер
131d
Пречистване (0.378 g, 1.001 mmol) по общата процедура.
чрез бърза хроматография като се елуира ι ο 0-15% МеОН в СНС13
води ДО получа ване на 142d като бяло твърдо вещество (0.280
g, 77%) : T . T . 66 °C-68 °C; NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.90-7.85
(m, 1 Н) , 7.82 (d, J=6.0 Hz, 1 H ), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 3 Η),
6.94 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.87 (t , J=6.8 Hz, 1 Η), 6.66 (t,
J=2 . 0 Hz , 2 Η) , 5.96 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4 . 80 (dd, J=10.0 и
5.6 Hz, 1 Η), 3.55 (t, J=7.6 Hz, 2 Η), 3.37-3.15 (m, 2 Η),
3.12 (s, 3 Η), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2 Η) , 1 .94 (qn, J=7.2 Hz, 2
H) ; CIMS m/z 364 (M+H)+. Анализ: изчислено за C22H25N3O2.0.3
218
СНС13: С, 67.08; N, 6.39; N, 10.52. намерено: С, 67.30; Н,
6.39; N, 10.21.
(а) Естерите 130а-с се получават по следния начин.
Γί Н2, 20% Pd/C
THF г (
СООСНз 'СООСН3
130С R=~>
Ph (S)-3-{4-[3-(метил-фенил-амино)-пропил]-фенил} - 2-пирол-
1-ил-пропионова киселина метилов естер (130а). Алкин 120а (0.648 д, 1.739 mmol) се разтваря в МеОН (50 mL) и се прибавя 20% Pd/C (0.050 д) . Сместа се хидрира при стайна температура
в продължение на 18 часа. Сместа се филтрува през целит и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография като се елуира с хексан:етилацетат (6:1) води до получаване на 130а като масло (0.439 д, 67%): ΣΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 6.92 (d,
J=8.0 Hz, 2 H), 6.71 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 6.65 (t, J=7.8 Hz, 3
H) , 6.14 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.73 (dd, J=8.8 и 6.4 Hz, 1 H),
3.69 (s, 3 H), 3.41-3.20 (m, 2 H) , 3.30 (t, J=7.4 Hz, 2 H) ,
2.90 (s, 3 H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.86 (qn, J=7.6 Hz, 2
H); CIMS m/z 377 (M+H)+.
(S)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (130Ь).
Това съединение се получава от алкин 120b (0.249 д, 0.586 mmol) по общата процедура, описана за 130а с изключение на
219 това, че реакцията се провежда в THF. Суровият продукт се използва за следващите превръщания. Естер 130Ь се получава като масло (0.243, 96.8%): гН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.91 (dd,
J=8. 0 и 1.6 Hz, 2 H) , 7. 37-7.32 (m, 3 H ), 6.99 1 (d, J=8 .4 HZ,
2 H) 6.85 (d, . J=8.0 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=2.0 Hz, 2 H) / 6.07
(t, J= =2.0 Hz, 2 H) , 4.65 (dd, J=8.8 и 6 .8 Hz, 1 H) 1 , 3. 62 (s,
3 h: 1 , 3.33-3.11 (m, 2 H) , 2.54 (t, J=7 . 6 Hz, 2 H) f 2. 41 (t,
J=7 . 6 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.89 (qn, J=7 . 6 Hz, 2 H) / CIMS
m/z 429 (M+H)+.
(S)-3-{4-[3— (4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропил)-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (130с). Това съединение се получава от алкин 120с (0.408 д, 0.956 mmol), следвайки процедурата, описана за 130а. Реакцията се провежда в THF. Пречистването се постига чрез хроматография, като се елуира с 33-45% етилацетат в хексан, съдържащ 1.0% Et3N, при което се получава 130с като масло (0.262 д, 64%) : 1Н NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.24-7.10 (m, 5 Η), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 2
H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.65 (t, J=2.0 Hz, 2 H) , 6.08 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.66 (dd, J=8.8 и 6.4 Hz, 1 H) , 3.62 (s,
H), 3.34-3.12 (m, 2 H), 2,98 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.52 (t,
J=7.6 Hz, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 2.31 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.991.93 (m, 2 H), 1.80-1.72 (m, 6 H); CIMS m/z 431 (M+H)\ (S)— 3—{4-[3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (130d)
130d
220
Алкен 128b (0.430 g, 1.145 mmol) се разтваря в THF (16 mL) . 5% Pd/C (0.050 g) се прибавя и сместа се хидрира при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително катализатор (0.050 д) и реакцията продължава още 24 часа. Катализаторът се филтрува и разтворителят се отделя,
при което се получава естер 130d като гъсто масло (0.378 g, 1 H), 7.36-7.31
87%) : NMR (CDC13, 400 MHz ) δ 8.08-8.06 (m,
(ш, 1 Η) , 6.99 (d, J=8.0 Hz , 2 Η), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 2 H),
6.64 (t, J=2.0 Hz, 2 Hj, 6.4 3 (dd, J=6.4 и 5 . 4 Hz, 1 H), 6.33
(d, J= = 8. 8 Hz, ' 6.07 (t, J=2.C ) Hz, 2 H), 6 . 65 (dd, J=8.8 и 6.8
Hz, 1 Η) , 3.62 (s, 3 H), 3. 45 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.33-3.12
(т, 2 Η) , 2.94 (s, 3 H) , 2. 53 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.81 (qn,
J=7. 6 Hz , 2 H) ; CIMS m/z 378 (M+H)+.
Пример 52
S) -2-метил-З- { 4-[2-(5-метил-2~фенил~оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (134)
При разбъркване към разтвор на (Б)-2-метил-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (3.33 д, 7.5 mmol) в 2метоксиетанол (20 mL) и вода (5 mL) се прибавя литиев хидроксид(180 mg, 7.5 mmol) Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се изсипва във вода и се подкислява с разредена солна киселина. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се суши се
221 (MgS04) и пречистват хроматографски. Прекристализиране от етилацетат и хексан води до получаване на веществото под формата на бели кристали. Добив = 1.3 g,40% Т.топене 149.5 °С150.5 °C. 500 MHz ХН NMR (CDC13) δ 7.94 (m, 2Н) , 7.41 (m, ЗН) , 6.76 (m, 2Н), 6.70 (d, J=9 Hz) 6.65 (d, J=9 Hz) 6.18 (m, 2H) 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.36 (d, 1H, J=13.9) 3.29 (d, 1H J=13.9) 2.96 (t, 2HJ=6.8 Hz) 2.36 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) ; MS m/z 431 (M+l), 429 (M-l) Анализ: Изч . за C26H26N2O4 C, 72.54 ; Η, 6.09; Ν, 6.51. намерено: С, 72.17; Η, 6.15; Ν 6.50.
(S)-2-метил-3-{4-12-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер се получава по следния начин.
(a) (S)-2-метил-3-{4 -[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (133)
Ме
133
При разбъркване към разтвор на (S)-3-(4-хидрокси-фенил)-
2-метил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер, описан в пример 1 (2.44 д, 9.4 mmol), в безводен THF (25 mL) се прибавя трифенилфосфин (2.47 д, 9.4 mmol) и 2-(5-метил-2фенилоксазол-4-ил)-етанол (1.911 д, 9.4 mmol). Разтвор на DIAD (1.85 mL, 9.4 mmol) в безводен THF (10 mL) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. След това разтворителят се отделя при
222 понижено налягане, при което се получава жълто масло.
Реакционната смес се пречиства хроматографски като се елуира с 1:10 до 1:1 EtOAc:хексан, при което се получава желаният естер като мътно масло (3.33 д, 80). MS m/z 445 (M+l).
(b) (S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-метил-2-пирол-1-ил-пропионова
киселина метилов естер
При разбъркване към охладен (0 °C.) разтвор на метанол (20 mL) се прибавя на капки тионилхлорид (2.06 mL, 28.2 mmol) и реакционната смес се бърка в продължение на 5 минути. Прибавя се а-метил-Ь-тирозин (5 д, 25.6 mmol) и реакционната смес се затопля до стайна температура. Реакционната смес след това се вари под обратен хладник в продължение на 6 часа и се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отделя под вакуум. Суровият метилов естер се разтваря във вода (50 mL) и се прибавя оцетна киселина (50 mL) и натриев
40.9 mmol), 2,5 диметокси-тетрахидрофуран mL,
40.9 mmol). Реакционната смес се загрява при 90 °C в продължение на минути, изсипва се екстрахира с
Органичната фаза се суши над MgSO4 и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства хроматографски (като се използва етилацетат хексан 1:10 до 1:1), при което се получава желаният пирол (5.38 д, 81% д) като безцветно масло. 500 MHz rNMR (CDCI3) δ 6.71 (m,
2H) , 6.63 (d, 2H J=8.4 Hz), 6.57 (d, 2H J=8.4 Hz), 6.17 (m,
223
2Н) 3.34 (s, ЗН) , 3.36 (d, 1Н, J=13.9,) 3.25 (d, 1H, J=13.9)
1.6 (s, 3H); MS m/z 258 (M-l).
Пример 53
3-(5-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил } - пропионова киселина (140)
140
Смес от 4-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]индол-1-ил}-пропионова киселина метилов естер (136, 0.81 д,
2.00 mmol) и LiOH (240 mg, 10.0 mmol) в DME (16 mL) и вода (4 mL) се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Твърдото вещество се прекристализира от EtOAc/хексан, при което се получава желаната пропионова киселина (560 mg, 72%). 400 MHz ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (m, 2Η), 7.43 (m, ЗН), 7.31 (d, 1Н, J=8.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.71 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 6.24 (d, 1H, J=2.9 Hz), 4.28 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.14 (t, 2H,
224
J=6.6 Hz), 2.88 (t, 2H,
2.32 (s, 3H). MS m/z 391
J=6.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J=6.8 Hz), (M+l).
4-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1- ил}-пропионова киселина метилов естер се получава по следния начин.
(а) 4-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-пропионова киселина метилов естер (139)
Смес от 3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-
индол—1—ил}-пропионова киселина метилов естер (0.88 д, 2.18 mmol) и LiOH (260 mg, 10.9 mmol) в 2-метоксиетанол (16 mL) и вода (4 mL) се бърка при стайна температура една нощ.
Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Твърдото вещество се прекристализира от EtOAc/хексан, при което се получава желаната пропионова
киселина (400 mg, 47%) . 400 MHz ΣΗ NMR (DMSO-d6 ) δ 7. 8 6 (m,
2Н) , 7.43 (m, 3H) , 7 . 16 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.99 ( m, 2H) , 6.50
(d, 1Н, J=7.3 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=2.7 Hz) , 4.29 ( (t, 2H, J=6.8
225
Hz), 4.24 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.94 (t, 2H, J=6.4 Hx) , 2.65 (t,
2H, J=6.8 Hz), 2.35 (s, 3H). MS m/z 391 (M+l).
(b)
3-(4-хидрокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (138)
138
Смес от 3-(4-хидрокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (0.56 д, 2.55 mmol), цезиев карбонат (1.66 д, 5.11 mmol) и толуен-4-сулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил оксазол-4-ил)-етилов естер(1.63 д, 4.57 mmol) в DMF (25 mL) се загрява до 50 °C една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO.sub.s, и се концентрира под понижено налягане. Суровото масло се хроматографира, като се елуира с
20%-25% EtOAc (с 20% НОАс) в хексан, получава се желаната пропионова киселина (0.88 д, 85%). 400 MHz ХН NMR (DMSO-d6) δ
7.86 (m, 2Н), 7.44 (m, 3H) , 7.14 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6 .99 (m,
2Н) , 6.50 (dd , 1H, J=7. 1, 1 .0 Hz), 6.30 (d, J=3.2 Hz ), 4.33
(t, 2Н, J=6.8 Hz) , 4.24 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.49 (s, 3H ), 2.94
(t, 2Н, J=6.4 Hz) , 2.74 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.35 (s, 3H) . MS
m/z 405 (M+l).
(с) 3-(4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (137)
137
Смес от 3-(4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина
метилов естер (1. 52 д, 4.91 mmol) и 20% Pd/C (160 mg) в
метанол (25 mL) и THF (25 mL) се бърка под Н2 атмосфера в
продължение на 3 дни. Реакционната смес се филтрува и се
концентрира, при което се получава суровият без защита
продукт.. MS m/z 220 (М+1) 1 .
(d) 3-(4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина (136)
136
Разтвор на 4-бензилоксииндол (1.61 д, 7.21 mmol) и калиев хидроксид (2.02 д, 36.1 mmol) в DMSO (12 mL) се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Прибавя се етил-3-бромопропионат (1.11 mL, 8.65 mmol) и сместа се бърка една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Суровото масло се хроматографира, като се елуира с 25%—30% EtOAc (с 20% НОАс) в хексан, при което се получава желаната пропионова киселина (1.65 д, 77%). 400 MHz ХН NMR (DMSO-dfe) δ 7.44 (m, 2Н), 7.35
227 (m, 2H), 7.27 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.04 (d, 1H,
J=8.3 Hz), 6.97 (m, 1H) , 6.55 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.39 (m,
1H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J=6.8 Hz). MS m/z 296 (M+l).
(e) Толуен-4-сулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етилов естер (135)
Разтвор на 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етанол (2 д, 9.84 mmol), р-толуенсулфонилхлорид (2.25 д, 11.8 mmol) и DMAP (10 mg) в дихлорометан (40 mL) се охлажда до 0 °C. Прибавя се триетиламин (2.75 mL, 19.7 mmol) на капки. Реакционната смес се бърка при 0 °C в продължение на 3 часа, после се затопля до стайна температура през нощта. Разтворът се охлажда до 0 °C, разрежда се с вода (25 mL) и се неутрализира с IN НС1. Сместа се екстрахира с дихлорометан, измива се с наситен разтвор на
NaHCO3 и солев разтвор, суши се с MgSO4, и ce концентрира, при
което се получава каф яво твърдо вещество c почти количествен
добив. 400 MHz ХН NMR (DMSO-dg) δ 6.83 (m, , 2H ), 6.66 (m, 4H) ,
6.11 (т, 2Н), 4.65 ( dd, 1H, J=8.8, 6.6 Hz) , 3.66 (s, ЗН) ,
3.30 ( dd, 1Н, J=13.9, 6.6 Hz) , 3.15 (dd, 1H, J=13.9, 8.8 Hz) .
MS m/z 246 (M+l).
Пример 53а
4-(5-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил}пропионова киселина (140а)
228
140а
Получава се както в пример от съответната 3-(5бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина. Така, смес от 3-
{ 5 - [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил}пропионова киселина метилов естер (0.81 д, 2.00 mmol) и LiOH (240 mg, 10.0 mmol) в 2-метоксиетанол (16 mL) и вода (4 mL) се бърка при стайна температура една нощ.
Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено прекристализира от
налягане.
Твърдото вещество се
EtOAc/хексан, киселина (560 при което се получава
mg, 72%). 400 MHz 9 NMR
2Н) , 7.43 (m, ЗН), 7.31 (d, 1H, J=8. 8 Hz)
Hz) , 7.01 (d, 1Н, J=2.4 Hz), 6.71 (dd,
6.24 (d, 1H, J=2.9 Hz), 4.28 (t, 2H , J= 6
J=6.6 Hz), 2. 88 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2 . 65
2.-32 (s, 3H) . MS m/z 391 (M+l).
(DMSO-dg) δ , 7.23 (d, желаната пропионова
1Н, J=2.9
2Н,
4-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1- ил)-пропионова киселина (139а). Смес от 3-(5-хидрокси-индол1-ил)-пропионова киселина метилов естер (1.14 д, 5.20 mmol), цезиев карбонат (3.39 д, 10.4 mmol) и толуен-4-сулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етилов естер (3.27 д, 9.14 mmol) в DMF (50 mL) се загрява до 50 °C една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 2N НС1,
229 екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Суровото масло се хроматографира, като се елуира с 25%—30% EtOAc (с 20% НОАс) в хексан, при което се
получава желаната пропионова киселина (0.81 9/ 39% ) . 400 MHz
XH NMR ( DMSO-de.) δ 7.86 (, m, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 7. 31 (d, 1H,
9.0 Hz) , 7.21 (d, 1H, 2.9 Hz) , 7.01 (d, 1H, 2.2 Hz) , 6.71
(dd, 1H, 9.0, 2.2 Hz) , 6.24 (m, 1H), 4.32 ( t, 2H, J=6.8 Hz) ,
4 .14 (t, 2H, J=6.8 Hz ) , 3.50 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J=6.8 Hz) ,
2.75 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.32 (S, 3H). MS m/z 405 (M+l).
^*5
3-(5-хидрокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (138а). Смес от 3-(5-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (2.38 д, 7.69 mmol) и 20% Pd/C (145 mg) в метанол (25 mL) и THF (25 mL) се бърка под Н2-атмосфера в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, при което се получава продуктът без защитна група с почти количествен добив. 400 MHz ХН NMR (DMSO-dg) δ 7.19 (d, 1Н, J=8.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.58 (dd, 1H, 0=8.8, 2.4 Hz), 6.15 (d, 1H, J=2.4
Hz), 4.28 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.51 (s, 3H) , 2.74 (t, 2H, J=6.8
Hz). MS m/z 220 (M+l).
3- (5-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (137а). TMS-диазометан (6.65 mL, 13.3 mmol, 2.0 М в хексан) се прибавя към разтвор на 3-(5-бензилокси-индол-1ил)-пропионова киселина (2.27 д, 8.87 mmol) в толуен (72 mL) и метанол (18 mL) . Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути, гаси се с оцетна киселина и се концентрира. Желаният естер като кафяво масло се получава с почти количествен добив. 400 MHz ХН NMR (DMSOd6) δ 7.41 (m, 2Н), 7.33 (m, ЗН) , 7.25 (m, 2Н) , 7.06 (d, 1Н,
230
J=2.4 Hz), 6.80 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 6.25 (d, 1H, J=2.4
Hz), 5.03 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.50 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=6.7 Hz). MS m/z 310 (M+l).
3-(5-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина (136a).
Разтвор на 5-бензилоксииндол (4 g, 17.9 mmol) и калиев хидроксид (5.03 д, 89.6 mmol) в DMSO (30 mL) се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Прибавя се етил-3-бромопропионат (2.75 mb, 21.5 mmol) и сместа се бърка в продължение на 3 часа.
Реакционната смес се разрежда с
вода, подкислява се с 2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане.
Суровото масло се хроматографира, като се елуира с 25%-30%
EtOAc (с 20% НОАс) в хексан, при което се получава желаната пропионова киселина (2.56 д, 49%). 400 ΜΗζ гН NMR (DMSO-dg) δ
7.40 (m, 2Н), 7.33 (m, ЗН), 7.25 (m, 2Н), 7.06 (d, 1Н, J=2.4
Hz), 6.80 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 6.24 (dd, 1H, J=2.9, 0.7
Hz), 5.03 (s, 2H), 4.29 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.66 (t, 2H, J=6.7 Hz). MS m/z 324 (M+l).
Пример 54 (S)-2-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}1-пирол-1-ил-етил) -5-пропил-1, 3, 4-оксадиазол ('147 )
147
231
(S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина хидразид (147, 2.95 д, 6.85 mmol) се разтваря в диоксан (20 ml) и се прибавят триметилортобутират (3.29 mL, 20.5 mmol) и метан сулфонова киселина (100 pL, 1.37 mmol). Реакционната смес се загрява при 105 °C в продължение на 15 минути, след това се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Органичната фаза се измива с натриев бикарбонат, солев разтвор и се сушат над MgSO4. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъчното масло се пречиства хроматографски като се използва 1:10 до 1:1 етилацетат:хексан. (S)-2-(2-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-1-пирол-1-ил
етил )-5-пропил-1,3,4-оксадиазол се изолира като безцветно
масло. Добив=0.80 д, 24% ХН NMR I )400 MHz) δ (CDC13) 7.97 (2H,
т) , 7.41 (ЗН, т), 6.88 (2Н dd, J=2.2, 5.85) 6.74 (2H, dd,
J=l. 95, 6. .59 Hz), 6.69 (2Н, t, J: =2.2 Hz), 6.13 (2H, t, J=2.2
Hz) , 5.33 (1Н, dd, J=6.83, 8.78 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.83),
3.52 (1Н, dd, J=6.59, 14.16 Hz, ) , 3.45 (1H, dd, J=8 . 78, 14.16
Hz) . 2.95 (2H, t, J=6.59 Hz) 2.77 (2H, m) 2.35 (3H, s), 1.76
(2Н, sex, J=7.32), 0.97 (3H, t, J- =7.32), MS m/z 483 (M+l).
(S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина хидразид (146) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина хидразид (146)
232
(S)-3-{4-[2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) -етокси] фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина, получена както е описано в пример 1 (5 д, 12 mmol), се разтваря в THF (60 mL) и се прибавя 4-метилморфолин (1.70 mL, 15.5 mmol), последван от изобутилхлороформат (2.22 mL, 17.2 mmol). Получената суспензия се бърка в продължение на 30 минути при 10 °C и след това се филтрува в охладен (0 °C.) разтвор на хидразин (1.88 mL, 60 mmol) в THF (40 mL) . След бъркане в продължение на 45 минути сместа се изсипва в етилацетат и се измива с вода, наситен разтвор на амониев хлорид и след това със солев разтвор. Органичната фаза се отделя и се суши над MgSO4. След отстраняване на разтворителя под понижено налягане се получава желаният моноацилхидразид като безцветно масло, което се използва без допълнително пречистване. гН NMR (400 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.96 (2Н, m) , 7.40 (ЗН, m) , 6.88 (2Н d, J=8.78) 6.73 (2H, dd, J=1.95, 6.59 Hz), 6.62 (2H, t, J=2.2 Hz), 6.16 (2H, t, J=2.2 Hz), 5.59 (1H, dd, J=4.63, 10.49 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.59), 3.57 (1H, dd, J=4.63, 6.59, 14.4 Hz,), 3.15 (1H, dd, J=14.40, 10.49 Hz). 2.93 (2H, t, J=6.59 Hz) 2.33 (3H, s) MS m/z 431 (M+l).
Пример 55 (S)-2-етил-5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил )-1,3,4-оксадиазол (14 8)
233
(S)-3-(4-[2-(5—метил—2 —фенил—oксазол — 4 —ил)-етокси]-
фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина хидразид (146, 2.89 д, 6.72 mmol) се разтваря в диоксан (20 ml) и се прибавят триетилпропионат (4.06 mL, 20.2 mmol) и метансулфонова киселина (98 pL, 1.34 mmol). Реакционната смес се загрява при 105 °C в продължение на 15 минути, след това се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL) . Органичната фаза се измива с натриев бикарбонат, солев разтвор и се суши над MgSO^. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъчното
масло се пречиства хроматографски като се използва 1:10 до 1:1 етилацетат:хексан. 2-етил-5-(2-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4оксадиазол се изолира като безцветно масло. Добив = 0.82 д, 26% част от маслото се разтваря в етилов етер и се изпарява бавно, при което се получават прозрачни кристали. Добив=58 mg, т.т. 96.5-98 °C, C28H28N4O3 изчислено С,71.78; Н,6.02;
N,11.96. намерено С,71.68; Н,6.15; N,11.89. 73431 х 34 м.т.
=468.54
Пример 56 (S)-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол (149)
(S)-3- (4 - [2 - ( 5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-
фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина хидразид (146, 1.22 д, 2.85 mmol) се разтваря в диоксан (20 ml) и се прибавят триметилортоформат (1.42 mL, 8.56 mmol) и метансулфонова киселина (42, 0.57 mmol). Реакционната смес се загрява при 105 °C в продължение на 15 минути, след това се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Органичната фаза се измива с натриев бикарбонат, солев разтвор и се суши над MgSO4. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъчното масло се пречиства хроматографски като се използва 1:10 до
1:1 етилацетат:хексан. (S)-2-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-етокси]-фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3, 4-оксадиазол се
изолира като бистро лепкаво масло . Добив=401 mg, , 32% XH NMR
(400 ΜΗζ) δ (CDC13) 8.34 (1H, s), 7.96 (2H, m) , 7 .41 (3H, m) ,
6.88 (2Н d, J=8.79) 1 6.73 (2H, m) , 6. 62 (2H, t, J=2.2 Hz) ,
6.16 (2Н, t, J=2.2 Hz), 5.42 (1H, dd, J=6.83, 8 . 78 Hz), 4.18
(2Н, t, J=6. 59), 3. 57 (1H, dd, J: = 6.6, 13.9 Hz, ) i, 3.15 (1H,
dd, J=8.54, 13.9 Hz). 2.95 (2Н, t, J=6.59 Hz) 2.35 (ЗН, s) MS m/z 431 (M+l)
Пример 57 (S)-З-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол (151)
(S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-oксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина N'-(1-имино-етил)хидразид (150, 0.860 д, 1.82 mmol) се суспендира в параксилен (15 ml) и се загрява до 120 °C в запечатана тръба в продължение на 24 h. Веществото се изолира хроматографски 1:1 етилацетат:хексан, при което се получава желаното вещество като бяла пяна. Добив=684 mg, 76%. ‘н NMR (400 ΜΗζ) δ (CDC13)
7.96 (2Н, т) , 7.40 (ЗН, т) , 6.87 (2Н d, J=8.54) 6.77 (2H , t,
J=1. 95), 6.11 (2Н, d, J=8.54 Hz), 6.11 (2H, t, J=l. 95 Hz) ,
5.25 (1Н, dd, J=6.34, 9.27 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.83 ) , 3.51
(1Н, dd, J=6.1, 14.16 Hz,), 3.38 (1H, dd, J=9.27, 14 .16 Hz)
2.93 (2Н, t, J=6.59 Hz) 2.42 (3H, s) 2.34 (3H, s) MS m/z 454
(M+l) (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина N'-(1-имино-етил)хидразид (150) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина N'-(1-имино-етил)хидразид (150)
(S)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина хидразид (146, 1.22 д, 2.83 mmol) се разтваря в THF (20 ml) и се охлажда до 0 °C.
Прибавят се етилацетимидат хидрохлорид (420 mg, 3.40 mmol) и триетиламин (513 цЬ, 3.68 mmol) и реакционната смес се бърка при 0 °C в продължение на 1.5 часа, след това при стайна температура една нощ. Реакционната смес се пречиства хроматографски 1:20 до 1:4 метанол към дихлорометан. Желаното вещество се получава като розово твърдо вещество. Добив = 860 mg, 64% ХН NMR (400 ΜΗζ) δ (D6DMSO) 7.85 (2Н, m) , 7.42 (ЗН,
m) , 6.95 (2Н d, J=8.54), 6.90 (2Н, t, J=8.30), 6.73 (4H, m) , 5.85 (1H, m) , 4.08 (2H, t J=6.83), 3.11-2.93 (4H, m) 2.83 (2H, m) 2.43 (3H, s) MS m/z 472 (M+l)
Пример 58
2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (154)
(S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2 метилов естер (153, 1.46 д, 2.79 mmol) се хидролизира както е фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-пропионова киселина
237 описано в процедура А. Желаното вещество се изолира хроматографски 1;1 етилацетат:хексан. Добив = 0.633, 45%,
т.т. 158-159 °C. ХН NMR (400 MHz ) δ (CDC13) 8.06 (2H, m), 7.46
(ЗН, ш), 6.75-6.61 (6Н, т), 6.15 (1H, m), 4.21 (2H, t,
J=6.1), 3.25 (2Н, т) 3.05 (2Н, t, J=6.1) 2.41 (3H, s), 1.58
(ЗН, s) MS m/z 511 (M+l).
(S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)- 2-метил-З- (4-(2- (5-метил-2-
фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (153) се получава по следния начин.
(a) (S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-З-{4 —[2 —(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етоксиI-фенил}-пропионова киселина метилов естер (153)
(S)-2-(3-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-метилпропионова киселина метилов естер (152, 4.01 д, 11.8 mmol) взаимодейства, както е описано в процедура В. Естерът се изолира чрез хроматография 1:10 до 1:1 етилацетат:хексан като масло. Добив=1.46 д, 24%. ХН NMR (400 ΜΗζ) δ (CDC13) 7.96 (2Н, m) , 7.40 (ЗН, m), 6.75-6.57 (6Н, m), 6.15 (1Н, m), 4.18 (2H, m) , 3.73 (3H, s) 3.21 (2H, m) , 2.35 (3H, s), 1.54 (3H, s) MS m/z 525 (M+l), (b) (S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-метил- пропионова киселина метилов естер (152)
238
(S)-3-(4-хидрокси-фенил)-2-метил-2-пирол-1-ил-пропионова
киселина метилов естер (5.4 g 20.8 mmo1) се разтваря в
дихлорометан, (50 mL) и се охлажда до -78 °C. N-
Бромосукцинимид (4. 08 g, 22.9 mmol) се прибавя и реакционната
смес се затопля ДО стайна температура и се бърка в
продължение на 3 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се адсорбира върху силикагел. Хроматография, като се използва 1:10 до 1:1 етилацетат:хексан, води до получаване на желаното вещество като смола. Добив=6.44 д, 91%, ХН NMR (400 ΜΗζ) δ (CDC13) 6.71-6.58 (6Н, m), 6.16 (1Н, m), 3.75 (ЗН, s) 3.31-3.18 (2H, m), 1.55 (3H, s) MS m/z 525 (M+l).
Пример 59
3,3,З-трифлуоро-2-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)
етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (159)
3,3,З-трифлуоро-2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (158, 0.83 д, 13.3 mmol) се хидролизира, както е описано в процедура В. Веществото се прекристализира от горещ етилацетат, при което се получава 2.03 д, 31%, т.т. 201-203 °C. ХН NMR (400 ΜΗζ) δ (DCDMSO) 7.85 (2Н, m) , 7.42 (ЗН, m) ,
239
7.71 (2Н, d J=8.78), 6.93 (2H, br s), 6.79 (2H, d, J=8.78),
6.06 (2H, t, J=2.19) 4.12 (2H, t, J=6.59), 3.74 (1H, d,
J=14.39 Hz), 3.62 (1H, d, J=14.64) 2.85 (2H, t, J=6.58 Hz)
2.29 (3H, s) MS m/z 485 (M+l)
3,3,З-трифлуоро-2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (158) се получава по следния начин.
(а) 3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (158)
3,3,З-трифлуоро-2-(4-хидрокси-бензил)-2-пирол-1-илпропионова киселина етилов естер (157, 4.92 д, 15 mmol) взаимодейства, както е описано в процедура В. Веществото се пречиства хроматографски, при което се получава желаното вещество. Добив=6.83 д, 88%. ХН NMR (400 MHz) (CDCI3) 8.05
(2Н, т) , 7.44 (ЗН, т) , 6.98 (2Н, d J=8.54) , 6.81 (2H, br s) ,
6.75 (2Н, dd, J=2.19, 6.06), 6.23 (2Н, t, J=2.19 ) 4.22 (4H,
т) , 3.67 (2Н, 2d, J=14.39, Hz), 3.01 (2H, t, J=6. 58 Hz) 2.38
(ЗН, s) 1.21 (ЗН, m) MS m/z 513 (M+l) (b) 3, 3, З-трифлуоро-2-(4-хидрокси-бензил)-2-пирол-1-ил пропионова киселина етилов естер (157)
2-(4-бензилокси-бензил)-2-трет-бутоксикарбониламино-
3,3,3-трифлуоро-пропионова киселина етилов естер (156, 10.72 д) се разтваря в THF и се хидрира, като се използва паладий върху въглен. Продуктът 2-трет-бутоксикарбониламино-З,3,3-
трифлуоро-2-(4-хидрокси-бензил)-пропионова киселина етилов естер (156а) се използва суров в следващия етап.
Тионилхлорид (3.46 mL,
47.4 mmol) се прибавя към метанол (100 mL) при 0 °C. Прибавя се 2-трет-бутоксикарбониламино3,3,З-трифлуоро-2-(4-хидрокси-бензил)-пропионова киселина етилов естер (8.94 д, 23.7 mmol) и реакционната смес се оставя да достигне стайна температура и се бърка продължение на 24 h.
Разтворителят се отделя под вакуум и суровият продукт
2-амино-З,3,З-трифлуоро-2-(4-хидрокси-
бензил)-пропионова киселина етилов естер хидрохлорид се използва директно в следващия етап. MS m/z 278 (M+l)
2-Амино-З,3,З-трифлуоро-2-(4-хидрокси-бензил)-пропионова киселина етилов естер хидрохлорид
7.13 д, 22.7 mmol) се разтваря във вода ml) и оцетна киселина (40 mL) .
Натриев ацетат
36.3 mmol) и 2, 5-диметокситетрахидрофуран (4.7 mL,
36.3 mmol) се прибавят и реакционната смес се загрява при °C в продължение на 20 минути, докато вече не се регистрира изходно вещество чрез масспектрален анализ.
Реакционната смес се изсипва във вода, екстрахира се с етилацетат и се неутрализира, използва натриев карбонат. Органичната фаза се суши като се над MgSO4
241 и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски 1:10 до 1:1 етилацетат:хексан, при което се получава желаното вещество 3,3,З-трифлуоро-2-(4-хидроксибензил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина етилов естер като
бяло твърдо вещество . Добив = 4.95 g, 66%, NMR (400 MHz)
(CDC13) 6.98 (2H, m) , 6.83 (2Н, br s ), 6.75 (2H, m), 6.24 (2H,
t, J=2.44) 4 .24 (2Η, т), 3.70 (1H, d, J=14. 64 Hz), 3.66 (1H,
d, J=14.64) 1.21 (ЗН, t, J=7.32 ) MS m/z 328 (M+l)
(с) 2-(4-бензилокси-бензил)-2-трет-бутоксикарбониламино-
3,3,3-трифлуоро-пропионова киселина етилов естер (156)
Магнезиеви стърготини (2.82 д, се бъркат при стайна температура.
(11.3 д, 48.5 mmol) в THF (100 ml) внимателно се
0.16 mol) в толуен (5 ml)
4-Бензилокси-бензилхлорид се прибавя на капки, като следи образуването на
Grignard-съединението.
След като се прибави всичкият хлорид, реакционната смес се бърка докато не се наблюдава повече промяна на цвета.
Реактивът на
Grignard се прехвърля с тръба в разтвор на 2трет-бутоксикарбонилимино-3,3,3-трифлуоро-пропионова киселина етилов естер (155, 29.4 mmol) в THF (50 ml) при -78 °C.
Реакционната смес после се затопля до 0 °C и се бърка в продължение на 10 минути. Гаси се с наситен воден разтвор на амониев хлорид и веществото се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши MgSO4 и разтворителят се отделя под вакуум. Желаното вещество се изолира, като се използва
242 хроматография 1:10 до 1:1 етилацетат:хексан. 2-(4-Бензилоксибензил)-2-трет-бутоксикарбониламино-З,3,3-трифлуоропропионова киселина етилов естер се получава като бяло твърдо
вещество. Добив=10 .72 <3f 78% (3 етапа). XH NMR (400 MHz)
(CDCI3) 7 .43-7.32 ( 5Н, m) , 7.11 (2H, d, J=8.78) , 6.87 (2H , d,
J=8.78), 5.52 (1Н br s) , 5.02 (2Н, s) , 4.30 (2H, m( ) , 3.70
(2Н, d, J=13.9 Hz) , 1 .46, (9H, s) , 1.33 (ЗН, t, J=7 .32 ) MS
m/z 466 (М-1)
(d) 2-трет-Бутоксикарбонилимино-З,3,3-трифлуоро-пропионова киселина етилов естер (155)
Етил-З,3,3-трифлуоропируват (5 д, 29.4 mmol) се разтваря в дихлорометан и се прибавя трет-бутилкарбамат (3.44 д, 29.4 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се отделя под вакуум, при което се получава бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в етер (50 mL) и трифлуорооцетен анхидрид (4.57 mL, 32.34 mmol) се прибавя на капки в продължение на 30 минути при енергично бъркане. След бъркане в продължение на още 30 минути се прибавя пиридин (5.23 mL, 64.7 mmol) на капки и реакционната смес се бърка в продължение на още 2 часа. Прибавя се хексан (100 ml) и реакционната смес се филтрува бързо след охлаждане до -78 °C. Изолираният продукт 2-трет-бутоксикарбонилимино-З,3,3-трифлуоро-пропионова киселина етилов естер се съхранява под вакуум и се използва без допълнително пречистване. ХН NMR (400 MHz) (CDC13) 4.30
243 (2Н, q, J—7.32), 1.57, (9H, s), 1.37 (ЗН, t, J=7.32) MS m/z
269 (M)
Пример 60
2-(4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина (160)
Получава се както в пример 53, като се използва метил-2бромопропионат. Т.топене 143 °С-146 °C, CHN; изчислено: С, 73.20; Н, 5.80; N, 4.74; намерено: С, 72.95; Н, 5.86; N, 4.62.
Пример 61
3-(1-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-бензил]-1Н-
Смес от
3-(1-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-бензил]-1Н-пирол-2-ил)-пропионова киселина метилов
0.44 д, 1.48 mmol) и литиев хидроксид
7.39 mmol) в
2-метоксиетанол (12 mL) и вода (3 mL) се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се, екстрахира се с етилацетат,
244 суши се над MgSO4, и се концентрира под понижено налягане.
Суровото твърдо вещество се прекристализира от EtOAc/хексан, при което се получава желаната киселина. 400 MHz ХН NMR (DMSOd6) δ 7.84 (m, 2Н) , 7.43 (m, ЗН) , 7.11 (d, 2Н, J=8.1 Hz),
6.88 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.67 (m, 1H) , 5.88 (m, 1H) , 5.75 (dd, 1H, J=3.4, 2.7 Hz), 5.00 (s, 2H) , 2.55 (m, 4H), 2.38 (m, 4H) ,
2.23 (s, 3H), 1.82 (m, 2H). t.t. 139-141.
3-(l-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил] бензил}-1Н-пирол-2-ил)-пропионова киселина метилов естер (164) се получава по следния начин.
(а) 3-(1-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]бензил}-1Н-пирол-2-ил)-пропионова киселина метилов естер (164)
Смес от
3-(1-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-бензил}-1Н-пирол-2-ил)-акрилова киселина метилов mmol) и 10% Pd/C (59 mg) в метанол бърка под Н2-атмосфера в продължение на часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, при което се получава желаното вещество.
(Ь)
3-(1-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил] бензил}-1Н-пирол-2-ил)-акрилова киселина метилов естер (163)
Натриев хидрид (60%, 85 mg, 2.10 mmol) се прибавя към разтвор на 3-(1Н-пирол-2-ил)-акрилова киселина метилов естер (162, 265 mg, 1.75 mmol) в диметилформамид (15 mL) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15 минути.
4-[3-(4-Хлорометил-фенил)-пропил]-5-метил-2-фенил-оксазол (161, 1.14 д, 3.50 mmol) се прибавя и реакционната смес се загрява до 60 °C през нощта. Реакционната смес се разрежда с
245 вода, подкислява се, екстрахира се с етилацетат, суши се над
MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Смес от продукта и изходното вещество се използва в следващия етап.
(с) 3-(1Н-пирол-2-ил)-акрилова киселина метилов естер (162)
Разтвор на пирол-2-карбоксалдехид (2.5 д, 26.3 mmol) и метил (трифенилфосфоранилидин)-ацетат (9.23 д, 27.6 mmol) в толуен (250 mL) се загрява до 45 °C една нощ. Реакционната смес се концентрира под понижено налягане. Суровото масло се
хроматографира, като се елуира с 20%—30% EtOAc в хексан, при което се получава желаното вещество (2.70 д, 68%).
(d) 4-[3-(4-Хлорометил-фенил)-пропил]-5-метил-2-фенил-оксазол (161)
Разтвор на { 4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-метанол (2.0 д, 6.51 mmol) в дихлорометан (25 mL) се охлажда до °C.
Метансулфанилхлорид (550 μι, 7.16 mmol) триетиламин mL, 13.0 mmol) се прибавят и сместа се затопля до стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4CI, екстрахира се с CH2CI2, измива се със солев разтвор, суши се над
MgSCg и се концентрира под понижено налягане, при което се получава желаното вещество.
Пример 62 (1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5илокси)-фенил-оцетна киселина (169)
246
169
Смес от {1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Ниндол-5-илокси}-фенил-оцетна киселина метилов естер
1.44 g, 3.09 mmol) mg, 15.4 mmol) в 2-
метоксиетанол (24 mL) стайна температура една
Реакционната смес се разрежда вода, подкислява се с
2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане.
Суровото масло се хроматографира като се елуира с
30%
EtOAc (с 20%
НОАс) в хексан.
Полученото твърдо вещество се прекристализира от EtOAc/хексан, при което се получава желаната киселина
400
MHz 2Н
NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (m, 2Н) ,
7.35
7.00
1Н,
6.25
(d, 1Н, J=2.9 {1-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5илокси}-фенил-оцетна киселина метилов естер (168) се получава по следния начин.
(a) {1-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5- илокси]-фенил-оцетна киселина метилов естер (168)
Смес от 1-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-
индол-5-ol (167, 1.16 д, 3.64 mmol), цезиев карбонат (2.37 д,
7.29 mmol) и метил-а-бромофенилацетат (1.15 mL, 7.29 mmol) в
247 разрежда с етилацетат, се загрява до 55 °C една нощ. Реакционната смес се вода, подкислява суши се над MgSO4 налягане. . Суровото масло се се с и се
2N НС1, екстрахира се с концентрира под понижено хроматографира като се елуира с
15%-25% EtOAc (с 20% НОАс) в хексан, при което се получава желаното вещество (1.44 д, 85%).
(b) 1- [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5-о1 (167)
Смес от 3-(5-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина
метилов естер (166, 1.93 9/ 4.72 mmo1) и 2 0 % Pd/C (360 mg) в
етанол (40 mL) и THF ( 10 mL) се бърка под Н2-атмосфера в
продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува и се
концентрира. Пречиства се чрез хроматография , при което се
получава продуктът без защитна група с почти количествен добив.
(с) 5-бензилокси-1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]ΙΗ-индол (166)
5-Бензилоксииндол (2.0 д, 8.96 mmol) се разтваря в диметилформамид (90 mL) и се прибавя 60% натриев хидроксид (540 mg, 13.4 mmol). Толуен-4-сулфонова киселина 2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етилов естер (600 ptL, 5.37 mmol) се прибавя. Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Пречиства се като се използва хроматография. Добив 1.93 g (60%).
Пример 63
248
2-(1-метил-ΙΗ-индол-З-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (173)
2-(1-метил-lH-индол-З-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил© оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (172, 250 mg, 0.51 mmol) се разтваря в 2-метоксиетанол (4 mL) и Н2О (1 mL) . LiOH монохидрат (60 mg, 2.53 mmol) се прибавя на една порция и суспензията се бърка една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане, при което се получава желаното вещество. Почти
количествен добив. 400 MHz 9 NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (m, 2H) ,
7.58 (d, 1Н, J=7.8 Hz), 7.44 (m, 3H), 7.32 (t, 1H, J= 6.6 Hz) ,
7.17 (s, 1Н), 7.08 (m , 3H), 6.96 (m, 1H), 6.75 (dd, 2H,
J=8.5, 6.6 Hz), 4.10 ( m, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) ,
2.95 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.29 (. S, 3H) . . MS m/z
481 (M+l).
2- (1-метил-ΙΗ-индол-З-ил)-3-(4-(2-(5-метил -2-фенил-
оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (172) се получава по следния начин.
(а) 2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (172)
249
Разтвор на (1-метил-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина метилов естер (171,
50 mg, 2.21 mmol) в тетрахидрофуран (14 mL) се охлажда до °C.
Прибавя се литиев бис(триметилсилил)амид (1.0 М в THF,
2.32 mL,
2.32 mmol) и сместа се бърка при 0 °C в продължение на 1 час.
Разтвор на 4[2-(4-хлорометил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол (835 mg, 2.55 mmol) в THF (4 mL) се прибавя и реакционната смес се
затопля до стайна температура и се бърка в продължение на 6 часа. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Суровото масло се хроматографира като се елуира с 15%—20% EtOAc (с 20% НОАс) в хексан, при което се получава желаното вещество (250 mg, 23%).
(b) 4-(2-(4-Хлорометил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол (171)
Разтвор на (4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-
фенил}-метанол (170, 2.0 д, 6.46 mmol) в дихлорометан (25 mL) се охлажда до 0 °C. Прибавят се метансулфанилхлорид (550 pL, 7.16 mmol) и триетиламин (1.80 mL, 12.9 mmol) и сместа се затопля до стайна температура през нощта. Реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4C1, екстрахира се с CH2CI2, измива се със солев разтвор, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане, при което се получава желаното вещество.
(с) (1-метил-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина метилов естер (170)
TMS-диазометан (7.93 mL, 15.9 mmol, 2.0 М в хексан) се прибавя към разтвор на 1-метил-З-индолоцетна киселина (2.0 д, 10.6 mmol) в толуен (80 mL) и метанол (20 mL) . Реакционната
250 смес се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути, гаси се с оцетна киселина и се концентрира. Желаният естер се получава с почти количествен добив.
Пример 64
3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-1-ил)пропионова киселина (174)
Получава се, както е описано за пример 53, като се използва 4-(3-бромо-пропил)-5-метил-2-фенил-оксазол. т.т.
133-134, CHN (теоретично): 71.27%; С, 5.98%; Н, 6.93%; N. намерено: 71.19%; С, 5.92%; Н, 6.93%; N.
Пример 65
2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил)Получава се, пропионова киселина
както е описано за пример 53, като се използва метил 2-бромопропионат. Т.топене 157 °С-159 °C, CHN
251 (теоретично): 70.75%; С, 5.68%; Н, 7.17%; N. намерено:
70.82%; С, 5.74%; Н, 7.13%; N.
Пример 66
3-(4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-етокси]-индол-1-ил)-
пропионова киселина
Получава се, както е описано за пример 53, с изключение
на това, че алкилирането се извършва по следния начин. 3-(4Хидрокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер (1.73 д, 7.89 mmol), трифенилфосфин (2.07 д, 7.89 mmol) и 2-(2трифлуорометил-фенил)-етанол (1.25 mL, 7.89 mmol) се разтварят в тетрахидрофуран (35 mL). Диетилазодикарбоксилат (1.28 mL в 5 mL THF, 7.89 mmol) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Сместа се концентрира и пречиства хроматографски. Добив = 290 mg., 10%. т. т. =126-129, теоретично: 63.66%; С, 4.81%; Н, 3.71%; N. действително: 63.68%; С, 4.97%; Н, 3.71%; N.
Пример 67 (4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-1-ил)оцетна киселина (177)
Получава се оксазол, както е от 4-(3-бромо-пропил)-5-метил-2-фенилописано в пример 69. CHN:
теоретично:
7.17%; N. действително: 69.37%; С,
70.75%; С, 5.68%;
Н,
Пример 68
4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил}- оцетна киселина (178)
178
4-Бензилоксииндол (1.0 д, 4.48 mmol) се разтваря в диметилформамид (45 mL) и се прибавя 60% натриев хидроксид 180 mg, 4.48 mmol). Прибавя се етилбромоацетат (600 pL, 5.37 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSOj и се концентрира под понижено налягане. Почти количествен добив. Съединението след това се получава, както е описано за пример 53. м.т. =376.41, т.т. 193-196, CHN: теоретично: 70.20%; С, 5.36%; Н, 7.44%; N.
действително: 69.89%; С, 5.33%; Н, 7.39%; N.
253
Пример 69
4-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил}- маслена киселина
179
4-Бензилоксииндол (2.0 д, 8.96 mmol) се разтваря в толуен (5 mL) и се прибавя 60% натриев хидроксид (360 mg, 8.96 mmol). Сместа се загрява до 100 °C в продължение на 20 минути. Остатъкът се разтваря в диметилформамид (20 mL) и се прибавя γ-бутиролактон (1.38 mL, 17.9 mmol). Реакционната смес се загрява до 150 °C в продължение на 72 часа. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с 2N НС1, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и се концентрира под понижено налягане. Съединението след това се получава, както е описано за PD#0333941-0000. 73140 х 27, м.т. = 404.4, т.т. 151-154; CHN; теоретично: 71.27%; С, 5.98%; Н, 6.93%; N; действително: 71.01%; С, 6.02%; Н, 6.83%; N.
Пример 70
3-(З-флуоро-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(S)-пирол-1-ил-пропионова киселина (180)
254
Получава се,
както е описано за пример 1, като се използва 5-флуоро-Т-тирочип.
73140 х. т] м.т.
434.4, т.т.
=154-155, CHN; теоретично: 69.11%; С, 5.34%; Н, 6.45%; N;
действително: 69.09%; С, 5.25%; Н, 6.26%; N.
Пример 71
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-2пиридин-4-ил-пропионова киселина (181).
Съединението от заглавието се синтезира, както е описано в пример 12, като се използва етил-4-пиридилацетат като mg, ХН NMR d6-DMSO δ .11
7.65 (d,
2Н)
7.84
2Н)...MS(М-44)(минус карбоксилат) :
385.1.
Анализ: изчислено за Ο26Η24θ4Ν2 .1.67 Н2О :
С, 68.05; Н, 5.82; Ν,
6.11. намерено: С,
68.03; Н, 6.00; Ν, 6.11.
Пример 72
2-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол (186а) и 1-метил-5-(2-{4-[2(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-1-фенил-етил)1Н-тетразол (186Ь)
Смес от 5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1Н-тетразол (185а) и 5-(2-(4-[2255 (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}rl-фенил-етил)2Н-тетразол (185Ь) (0.23 д, 0.51 mmol), метилйодид (0.20 mL,
3.2 mmol), TEA (0.22 mL, 1.6 mmol) се вари под обратен хладник в ацетонитрил в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда и се концентрира. Остатъкът се разтваря в EtOAc, измива се с вода, суши се (MgSO4) . Веществата се изолират чрез колонна хроматография (25% до 35% EtOAc/хексан)
2-метилтетразол (186а): петно към фронта (13%). C28H27N5O2 маса изчисл.
465.555; М+1(намер.)=466.2.
HPLC: с-18 колона,
87%, 20/80 (CH3CN/H2O) до 90/10 за 20 минути, rt=18.876 минути, 254 nm.
Отсъствие на NOE между
Н35/Н23 утвърдена региохимия.
1-метил тетразол (186Ь): петно към старта (24%). C28H27N5O2 маса изчисл. = 465.555; М+1 (намер . ) =4 66.2 . HPLC: с18 колона, 85%, 20/80 (ΟΗβΟΝ/Η,Ο) до 90/10 за 20 минути, rt=17.438 минути, 254 nm. Наличие на NOE между Н35/Н23 утвърдена региохимия.
5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-фенил-етил)-1Н-тетразол (185а) и 5-(2-(4-(2-(5- метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Нтетразол (185Ь) се получават по следния начин.
(a) 5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-
1-фенил-етил)-1Н-тетразол (185а) и 5-(2-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол (185Ь)
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенилпропионитрил (184, 1.81 д, 4.47 mmol) се вари под обратен хладник с азидотрибутилкалай (2.3 mL, 8.4 mmol) в 20 mL
256
диоксан в продължение на 25 часа. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в Et2O. HCl-газ се барбутира през разтвора. Разтворът се концентрира и остатъкът се стрива с хексан и хексановият слой се декантира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (25% до 100% EtOAc/hex) , при което се получава смес от 5-(2-(4-(2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1Нтетразол (185а) и 5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)~ етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол (185Ь) (23% изходно вещество, 14% продукт).
(b) 3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенилпропионитрил (184)
Съединението от заглавието се получава съгласно обща процедура В като се използват 3-(4-хидрокси-фенил)-2-фенилпропионитрил (183) и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил) етанол като изходни вещества.
(с) 3-(4-хидрокси-фенил)-2-фенил-пропионитрил (183)
Бензиловата група в 3-(4-бензилокси-фенил)-2-фенилпропионитрил (182) се отделя чрез хидрогенолиза като се използва 10% Pd/C като катализатор.
(d) 3-(4-бензилокси-фенил)-2-фенил-пропионитрил (182)
Това съединение се синтезира по същия начин, както съединение 89 като се използват бензилцианид (2.4 mL, 21 mmol) и съединение 88 (5.85 д, 21 mmol) като изходни вещества.
Пример 7 3
2-метил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина (189)
257
Това съединение се получава както е описано в пример 32 като се използват 2-тиофен-З-ил-пропионова киселина етилов естер (188) и съединение 88 като изходни вещества. Т.топене: 165-166 °C. Анализ: изчислено за C26H25O4NS: С, 69.78; Н, 5.63; N, 3.13. намерено: С, 69.65; Н, 5.88; N, 3.00.
2-Тиофен-2-ил-пропионова киселина етилов естер се получава по следния начин.
(а) 2-Тиофен-2-ил-пропионова киселина етилов естер (188)
Това съединение се получава както е описано за съединение 89, като се използват етил 2-тиофен ацетат и метилйодид като изходни вещества.
Пример 74
2-метил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-З-ил-пропионова киселина (191)
Това съединение се получава, както е описано в пример
32, като се използват 2-тиофен-З-ил-пропионова киселина етилов естер (191) и съединение 88 като изходни вещества.
Т.топене: 165-166 °C. Анализ: изчислено за C26H25O4NS: С, 69.78;
Н, 5.63; N, 3.13. намерено: С, 69.65; Н, 5.88; N, 3.00.
2-Тиофен-З-ил-пропионова киселина етилов естер (190) се получава по следния начин.
(а) 2-Тиофен-З-ил-пропионова киселина етилов естер (190)
Това съединение се получава както е описано за съединение 89, като се използват етил 3-тиофен ацетат и метилйодид като изходни вещества.
Пример 75
258
N- (2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид (192)
Съединение 102 (0.493 д, 1.3 mmol), 4-DMAP (0.169 д, 1.4 mmol), EDC (0.266 д, 1.4 mmol) и метансулфонамид (0.132 д,
1.4 mmol) се обединяват в 10 mL СН2С12 и се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се измива с IN НС1 и
Н2О, суши се (MgSO4) . Колонна хроматография (25% до 40% EtOAc/хексан) се използва за изолиране на чистото съединение, което се прекристализира от Еб2О/хексан (73 mg, 12%). Т.топене: 112-113 °C. Анализ: изчислено за C74H28O5N2S: С,
63.14; Н, 6.18; N, 6.14. намерено: С, 63.46; Н, 6.20; N, 6.09.
Пример 7 6
N- (2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид (193)
Съединение 103 (1.003 д, 2.3 mmol) се подлага на същата обработка както по-горе за PD 0333437. (32 mg, 2%). Т.топене:
118-120 °C. Анализ: изчислено за CpgfXO^SF: С, 64.35; Н,
5.21; N, 5.36. намерено: С, 64.02; Н, 5.00; N, 5.15.
Пример 77
3-{3-[2 -(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-изоксазол-5ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (199)
3-{3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]изоксазол-5-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (198, 0.2 д, 0.5 mmol) се хидролизира, като се използва общата процедура А. (0.16 д, 81%). Т.топене: 143-144 °C.
Анализ: изчислено за C22H21O5N3.0.17 Н2О: С, 64.32; Н, 5.20; N,
259
10.23. намерено: С, 64.37; Н, 5.24: N, 9.79. C22H21N3O5 маса изчисл. =407.426; М+1(намер.)=408.2.
3-{3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]изоксазол-5-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (198) се получава по следния начин.
(а) 3-{3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-изоксазол-
5-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (198)
Съединението от заглавието се синтезира, , както е описано за съединение 89, като се използват пирол-2-ил-оцетна киселина метилов естер (197, 0.139 g, 1 mmol) и 5-Бромометил3- [2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-изоксазол (196, 0.359 д, 0.99 mmol) като изходни вещества. (0.20 д, 48%).
(Ь) пирол-2-ил-оцетна киселина метилов естер (197)
Обща процедура С (за синтез на съединение 1) се използва за синтезиране на пирол-2-ил-оцетна киселина метилов естер, като се използва глицинметилестер хидрохлорид (1.26 д, 10 mmol) като изходно вещество, като се загрява докато реакционната смес започне за пожълтява (7-10 минути). (1.01 ф д, 73%) (с) 5-Бромометил-З-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]изоксазол (196)
Въглероден тетрабромид (1.99 g, 6 mmol) се прибавя към охладен до 0 °C разтвор на {3-(2-(195, 5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-оксазол-5-ил}-метанол (0.91 д, 3 mmol) и РИзР (1.99 д, 7.6 mmol) в 15 mL THF. Реакционната смес се бърка при 0 °C в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира и се изолира чрез колонна хроматография (15% до 20% EtOAc/hex). (0.62 g, 57%)
I.
260 (d) {3-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-оксазол-5- ил]-метанол (195)
Натриев борохидрид (0.20 д, 5.3 mmol) се прибавя на порции към суспензия на 3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-оксазол-5-карбоксилна киселина метилов естер (194, 0.57 д, 1.7 mmol) в 15 mL МеОН при 0 °C. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с вода и разтворителят се отделя. Остатъкът се разтваря в Et2O, измива се с вода и солев разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира, при което се получава бяло твърдо вещество. (0.47 д, 90%) (е) 3-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-оксазол-5карбоксилна киселина метилов естер (194)
Обща процедура В се използва да се синтезира това
съединение, като се използва метил-З-хидрокси-5-изоксазол
карбоксилат (1.423 9/ 10 mmol) и 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)етанол (2.141 д, 10.5 mmol) | като изходни вещества. (2.71
д, 83%)
Пример 78
2-(5-метил- 2-фенил- оксазол-4-ил) -3-(4- [3-(5-метил-2-фенил-
оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина (204)
Обща процедура А се използва де се хидролизира 3-(4-(3(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил)-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (203) , при което се получава крайният продукт. (0.54 д, 80%). C32H30N2O4 маса изчисл. = 506.601; М+1(намер.)=507.3. Анализ: Изч. за
C32H30O4N20 · 17 Н2О: С, 75.35; Н, 5.95; N, 5.49. намерено: С,
75.19; Н, 6.06; N, 5.28.
261
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-32-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (203) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (203)
Съединението от заглавието се синтезира както е описано за съединение 89 като се използват метил-2-(5-метил-2-фенил1,З-оксазол-4-ил)ацетат (0.55 д, 2.3 mmol) и 4-(3-(4-
бромометил-фенил)-пропил]-5-метил-2-фенил-оксазол (202, 0.78 д, 2.1 mmol) като изходни вещества.
(b) 4-(3-(4-Бромометил-фенил)-пропил]-5-метил-2-фенил-оксазол (202)
Въглероден тетрабромид (2.65 g, 8 mmol) се прибавя към охладен до 0 °C разтвор на {4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-пропил]-фенил}-метанол (202, 1.25 g, 4 mmol) и Ph3P (2.67 д, 10 mmol) в 40 mL THF. Реакционната смес се бърка при 0 °C в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира и се изолира чрез колонна хроматография (5% EtOAc/hex). (0.83 д,
(с) {4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил)метанол (202) {4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-метанол (201, 6.63 д, 21.8 mmol) се редуцира, като се използва Raney-никел в 1:1 MeOH/THF. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира, при което се получава бледожълто твърдо вещество. (6.45 д, 100%).
(d) (4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]-фенил)- метанол (201)
262
5-метил-2-фенил-4-проп-2-инилоксазол (съединение 117,
11.7 4 д, 60 mmol) в 50 mL пиролидин се прибавя към суспензия от
4-йодобензил алкохол (10.71 д, mmol), тетракис(трифенилфосфин)-паладий mmol) и меден (I) йодид (0.431 д,
2.3 mmol) в 50 mL пиролидин.
Реакцията приключва след прибавяне на алкин. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в EtOAc.
Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NH4CI и солев разтвор, филтрува се, суши се (MgSOJ . Суровото вещество се стрива с
СН2С12 и се филтрува. Този процес се повтаря два пъти, за да се получат два добива от желания материал, който се прекристализира от EtOAc/hex. (6.63
Пример 79
2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина (205)
Това съединение се синтезира, както е описано за пример 32, като се използва метил-2-(5-метил-2-фенил-1,З-оксазол-4ил)ацетат и съединение 88 като изходни вещества. Т.топене: 120 °C. MS(M+l):509.2.
Пример 80
3-(4-(3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил} -2фенилпропионова киселина (211)
Разтвор на
3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропил]-фенил}-2-фенилпропионова киселина (210, 0.86 д, 1.96
263 mmol) в MeOH се третира с излишък на LiOH (1.0 М) и се бърка при стайна температура. След завършване на реакцията, реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се сушат със солев разтвор, след това с Na?SO4 и се хроматографира (5 до 60% EtOAc в хексан) при което се получават 120 mg от съединението от заглавието. MS m/z 426 (М+Н)+.
3-(4-(3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил]-2фенилпропионова киселина метилов естер (210) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2- фенилпропионова киселина метилов естер (210)
Разтвор на 3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-проп-1инил]-фенил}-2-фенилпропионова киселина метилов естер (209, 0.89 д, 2.0 mmol) в МеОН (50 mL) с 20% Pd/C (0.13 д) се бърка под атмосфера на Н2 в продължение на 13.5 часа. След филтруване се получава желаното съединение с 96% добив.
(Ь) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-фенилпропионова киселина метилов естер (208)
208
264
Смес от 5-метил-2-фенил-4-пропинилоксазол (1.0, 5.07 mmol), 2-фенил-З-(4-трифлуорометансулфонилфенил)-пропионова киселина метилов естер (207, 1.52 д, 3.9 mmol), и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.32 д, 0.27 mmol) се обединяват в 3 mL DMF. Сместа се продухва с азот преди да се прибави TEA (0.163 mL, 1.17 mmol) и Cui (15 mg, 0.078 mmol). След бъркане при 80 °C в продължение на 18 часа сместа се разрежда с EtOAc и се промива с вода и солев разтвор, суши се над Na2SO4 и се хроматографира (5% EtOAc в хексан), при което се получава 0.89 g от съединението от заглавието.
(с) 2-фенил-З-(4-трифлуорометансулфонилфенил)-пропионова киселина метилов естер (207)
Разтвор на 2-фенил-З-(4-хидроксифенил)-пропионова киселина метилов естер (2.0 д, 7.8 mmol) в СН2С12 (25 mL) се продухва с азот. TEA (1.2 mL, 8.6 mmol) се прибавя и сместа се охлажда до 0 °C. Прибавя се трифлуорометансулфонов анхидрид (1.38 mL, 8.2 mmol) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След 18 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc, измива се с 5% ИаНСОз, вода и солев разтвор, суши се над Na2SO4, и се хроматографира (10% EtOAc в хексан), при което се получават 2.84 g от съединението от заглавието.
Пример 81
265
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-3-ил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина (216)
Разтвор на 5-бромометил-2-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-пиридин (215, 0.73 д, 1.96 mmol) и пирол-1-илоцетна киселина метилов естер (0.54 д, 3.91 mmol) в 20 mL безводен THF се продухва със сух азот и се третира с литиев бис (триметилсилил) амид (1.0 М в THF, 3.9 mL) . След бъркане при стайна температура в продължение на 18 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc и се промива с наситен разтвор на NH4CI. TLC и MS на органичната фаза показват хидролиза на част от метиловия естер.
Органичната фаза се измива със солев разтвор и се изпарява до сухо. Полученото масло се разтваря в
МеОН и се третира с излишък на LIOH бъркане часа при стайна температура сместа се изпарява до
сухо и се разпределя между EtOAc и pH буфер. При измиване на органичната фаза със солев разтвор, веществото пада като утайка. Твърдото вещество се събира, измива се с вода и етер и ’ се суши под вакуум до постоянно тегло, при което се получават 287 mg (34%) от съединението от заглавието. MS m/z 465 (М+Н)+.
5-Бромометил-2-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-пиридин (215) се получава по следния начин.
(а) 5-Бромометил-2-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]пиридин (215)
266
{б-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-3ил}-метанол (214, 1.50 д, 4.83 mmol) се разтваря в безводен
СН2С1г (40 mL) и се продухва със сух азот и се охлажда до 0 °C. Трифенилфосфин (1.34 д, 5.12 mmol) се прибавя, след него Nбромосукцинимид (0.95 д, 5.36 mmol). След 30 минути реакционната смес се концентрира и се хроматографира (5 до 25% EtOAc в хексан) , при което се получават 1.19 g (66%) от бромида.
(b) {6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-3- ил}-метанол (214)
Към продухван с азот разтвор на 6-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-никотинова киселина метилов естер (213, 1.87 д, 5.53 mmol) в безводен етер (50 mL) се прибавя литиев алуминиев хидрид (1.0 М в THF, 11.1 mL) в продължение на 5 мин. Банята се отстранява и реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. НС1 (1.0 М) се прибавя и реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Na2CO3 (5%) се прибавя до pH 8. Сместа се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над безводен Na2SO4, и се изпаряват, при което се получава съединението от заглавието с 62% добив.
267 (c) 6-(2-(5—метил—2—фенил—оксазол—4—ил)-етокси]-никотинова киселина метилов естер (213)
6-Хидроксиникотинова киселина метилов естер (212, 3.47 д, 22.7 mmol), 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етанол (5.53
9,
27.2 mmol) и трифенилфосфин (7.1 д, 27.2 mmol) се
обединяват в продухван със сух азот, се охлаждат до 0 °C. DEAD (5.9 g,
34.0 mmol) се прибавя продължение на 5 минути и сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура една нощ. THF се отделя при понижено налягане и остатъкът се разпределя между
EtOAc и 5%
NaHCO3. Органичната фаза се измива с 5% NaHCO3, вода и солев разтвор, суши се над безводен Na2SO4 и се хроматографира (5 до 40% EtOAc в хексан), при което се получават 2.98 g (39%) от съединението от заглавието.
(d) 6-Хидроксиникотинова киселина метилов естер (212)
Суспензия на 6-хидроксиникотинова киселина (10.0 д, 71.9 mmol) в безводен СН2С12 (80 mL, plus 3 капки от DMF) се продухва с азот, охлажда се до 0 °C и се третира с оксалилхлорид (7.53 mL, 86.3 mmol). След 18 h при стайна температура се прибавя внимателно излишък на метанол. Реакционната смес се изпарява и се хроматографира (20% EtOAc в хексан), при
268 което се получават 2.74 g (25%) от съединението от заглавието.
Пример 82
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-3-ил}2-фенилпролионова киселина метилов естер (217)
Съединението от заглавието се получава по начин, аналогичен на PD-341440-0000 при използване на метил фенилацетат с 79% добив. MS m/z 443 (М+Н)+.
Пример 83
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-3-ил}2-фенилпропионова киселина (218)
Разтвор на 3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-пиридин-3-ил}-2-фенилпропионова киселина метилов естер (0.52 д, 1.18 mmol) в 10 mL МеОН се третира с излишък на IM LiOH. След приключване на реакцията реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се сушат със солев разтвор, след това с Na^SO^ и се хроматографират (5 to 60%
269
EtOAc в хексан) , при което се получават 323 mg от съединението от заглавието. MS m/z 429 (М+Н)\
Пример 8 4
3-(6-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин-3-ил}2-тиофен-2-ил-пропионова киселина (219)
Съединението от заглавието (155 mg) се получава начин, аналогичен на PD-341440-0000 при използване на метилтиофен-
2- илацетат. MS m/z 435 (М+Н)+.
Пример 85
3- (4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-акрилова киселина (222)
Разтвор на 3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-акрилова киселина метилов естер (221, 0.31 д, 0.71 mmol) в 10 mL МеОН се третира с излишък на 1М LiOH. След приключване на реакцията реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4CI и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се сушат със солев разтвор след това с Na2SO4 и се хроматографират (5 до 60% EtOAc в
270 хексан), при което се получават 241 mg от съединението от заглавието. MS m/z 426 (М+Н)+.
3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-акрилова киселина метилов естер (221) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-акрилова киселина метилов естер (221)
Трифенилфосфин (0.57 д, 2.17 mmol), 3-(4-хидроксифенил)2-фенилакрилова киселина метилов естер (220, 0.46 д, 1.81 mmol) и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етанол (0.44 д, 2.17 mmol) се обединяват в THF (10 mL) , продухван с азот и се охлажда до 0 °C. DEAD (0.43 mL, 2.71 mmol) се прибавя и сместа
се оставя да се затопли до стайна температура една нощ.
Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се промива с 5%
NaHCO3, вода и солев разтвор, суши се над Na2SO4 и се
хроматографира (0 до 60% EtOAc в хексан), при което се
получава 0.31 g от съединението от заглавието.
(Ь) 3-(4-Хидроксифенил)-2-фенилакрилова киселина метилов естер (220)
220
271
Суспензия от 3-(4-хидроксифенил)-2-фенилакрилова киселина (2.5 д, 10.4 mmol) в МеОН (50 mL) се третира с H2SO4 (1 mL) и се вари под обратен хладник 72 часа. Повечето от разтворителя се отделя при понижено налягане, а остатъкът се разрежда с EtOAc и се промива с 5% NaHCO3, вода и солев разтвор. След хроматография (5 до 60% EtOAc в хексан) се получават 0.46 g от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
Пример 8 6 {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензиламино}-
Разтвор на {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер (0.30 д, 0.66 mmol) в 10 mL МеОН се третира с излишък на IM LIOH. След приключване на реакцията реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се сушат със солев разтвор, последван от Na2SO4, и се хроматографира (5 до 60% EtOAc в хексан) при което се получава съединението от заглавието с 71% добив. MS m/z 443 (М+Н)+.
Пример 87 {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензиламино}фенилоцетна киселина метилов естер (226)
272
g<
Трифенилфосфин
7.65 mmol), хидроксибензиламино)-фенилоцетна киселина метилов естер (225,
1.73 д, 6.38 mmol), и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-
(1.56 д, 7 . 6 5 mmo1) се обединяват в THF (25 mL),
азот, и се охлажда до 0 °C. DEAD (1.20 mL, 7.65
прибавя, и Сместа се оставя да се затопли
температура една нощ. Реакционната смес се разрежда
to
EtOAc и се промиват ил)-етанол purged с с
mmol) се с 5% NaHCO3, вода, и солев стайна разтвор, суши се над
Na2SO4, и се хроматографира (0 до 60%
EtOAc в хексан) при което се получава 1.52 д of съединението от заглавието.
MS (4-Хидроксибензиламино)-фенилоцетна киселина метилов естер (225) се получава по следния начин.
(а) (4-Хидроксибензиламино)-фенилоцетна киселина метилов
Фенилглицин метилов естер (224, 1.63 д, 9.87 mmol) и 4хидроксибензалдехид (0.80 д, 6.58 mmol) се обединяват в 1%
273
НОАс в MeOH (100 mL) . Прибавя се натриев цианоЬогохидрид (0.62 g, 9.87 mmol) и сместа се оставя да се бърка при стайна температура. След 18 часа, реакционната смес се концентрира под понижено налягане и partitioned между EtOAc и 5% NaHCO3. Органичната фаза се washer с вода и солев разтвор, суши се над Na2SO4, и се хроматографира (0 до 50% EtOAc в хексан) при което се получава съединението от заглавието с 977 добив.
(Ь)
Фенилглицин метилов
Фенилглицин (10.0 д, 66.2 mmol) се разтваря в 100 mL MeOH с 2 mL H2SO4 и се загрява под обратен хладник една нощ. Реакционната смес се концентрира под понижено налягане и partitioned между етер и вода. Solid NaHCO3 се прибавя to pH 7. Водната фаза се екстрахира с етер и EtOAc. Обединените органични екстракти се промиват с вода и солев разтвор, и се
сушат над Na2SO4 при което се получава 1.63 g of съединението от заглавието.
Пример 88 метил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] бензиламино}-фенилоцетна киселина (230)
274
Разтвор на метил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер (229, 0.18 д, 0.38 mmol) в 5 mL МеОН се третира с излишък 1 М LiOH. След завършване, Реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се сушат със солев разтвор, последван от Na3SO4 и се хроматографира (5 to 60% EtOAc в хексан) , при което се получава съединението от заглавието с 62% добив. MS m/z 457 (М+Н)+.
метил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер (229) се получава по следния начин.
(а) метил-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер (229)
Разтвор на {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер (228, 0.30 д, 0.66 mmol), формалдехид (37% във вода, 0.26 mL, 3.10 mmol), и НОАс (0.056 mL, 0.99 mmol) в CH3CN (5 mL) се третира с натриев цианоборохидрид (45 mg, 0.72 mmol). След 18 h, веществото се пречиства както при получаването на (4-хидроксибензиламино)фенилоцетна киселина метилов естер, при което се получава съединението от заглавието с 65% добив. MS m/z 471 (М+Н)+.
275 (b) ацетил-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- бензиламино}-фенилоцетна киселина (228)
Разтвор на ацетил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер (227,
0.25 д, 0.50 mmol) в 5 mL МеОН се третира с излишък от 1 М
LiOH. След приключване, реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се сушат със солев разтвор, последван от Na2SO4 и се хроматографират (5 to 60% EtOAc в хексан), при което се получава съединението от заглавието с 55% добив. MS m/z 485 (М+Н)+.
(с) ацетил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер (227)
Разтвор на {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино]-фенилоцетна киселина метилов естер (0.30 д, 0.66 mmol) и триетиламин (0.10 mL, 0.72 mmol) в CH2CI2 (5 mL) се третира с ацетил хлорид (0.050 mL, 0.69 mmol). След 18 h, реакционната смес се изпарява и се хроматографира (5 до 20%
276
EtOAc в хексан), при което се получава съединението от заглавието с 85% добив. MS m/z 499 (М+Н)+.
Пример 89
6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-2- карбоксилна киселина (231)
Разтвор на 6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]нафтален-2-карбоксилна киселина метилов естер (231) в МеОН (5 mL) се третира с излишък от LiOH (1.0 М) и се бърка при стайна температура. След завършване, реакционната смес се разрежда с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се сушат със солев разтвор, последван от Na2SO4 и се хроматографират (5 до 60% EtOAc в хексан), при което се получават 131 mg от съединението от заглавието. MS m/z 374 (М+Н)+.
6-[2-(5-метил~2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-2карбоксилна киселина метилов естер (231) се получава по следния начин.
(а) 6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-2карбоксилна киселина метилов естер (231)
231
277
Трифенилфосфин (1.65 g, 6.29 mmol), 6-хидроксинафтален2-карбоксилна киселина метилов естер (1.06 д, 5.24 mmol), и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етанол (1.28 д, 6.29 mmol) се обединяват в THF (25 mL), продухва се с азот, и се охлажда до 0 °C. DEAD (1.00 mL, 6.29 mmol) се прибавя, и сместа се оставя да се затопли до стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се промива с 5% NaHCO3, вода, и солев разтвор, суши се над Na2SO4, и се хроматографира (0 до 60% EtOAc в хексан), при което се получават 0.58 g от съединението от заглавието.
Пример 90
3-(-5-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-нафтален-1ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (237)
Разтвор на 3-{5-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-нафтален-1-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (236, 0.15 д, 0.31 mmol) в метанол се третира с излишък от LiOH (1 М във вода) . След бъркане при стайна температура една нощ, реакционната смес се разрежда с вода и се промиват с етер. Водната фаза се подкислява с 1 М НС1 и се екстрахира с EtOAc. Обединените екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над Na2SO4, и се изпаряват, при което се получават 84 mg (56%) от съединението от заглавието.
278
3-(5-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-нафтален1-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (236) се получава по следния начин.
236
(a) 3-(5-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-нафтален-
1-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (236)
Разтвор на 4-алил-5-метил-2-фенил-оксазол (0.38 д, 1.89 mmol) се продухва с азот, охлажда се до 0 °C, и се обработва с
9-борабицикло[3.3.1]нонан (0.5 М в THF, 7.6 mL). Реакционната смес се оставя една нощ бавно да се затопли до стайна температура. 9-BBN разтвор на адукт се прехвърля към продухвана смес от 3-(5-бромо-нафтален-1-ил)-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (235, 0.52 д, 1.45 mmol), [1, 1'-бис (дифенилфосфино) фероцен] дихлоро паладий(И) комплекс с дихлорометан (1:1) (0.10 д, 0.15 mmol), цезиев карбонат (1.32 д, 4.06 mmol), трифениларсин (44 mg, 0.15 mmol), вода (0.31 mL, 17.4 mmol), и DMF (4 mL) . Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 h след което се охлажда до 0 °C и се добавя NaOAc (3.0 М, 6 mL) и Н2О2 (30%, 3 mL). След 2 h, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с 7:1 смес от етер/EtOAc. Обединените органични екстракти се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над безводен Na2SO4, изпаряват се, и се подлага на бърза хроматография (5 до 50% EtOAc в хексан), при което се получават 0.15 g (22%) от съединението от заглавието.
279 (b) 3-(5-бромо-нафтален-1-ил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (235)
Разтвор на 1-бромо-5-бромометил-нафтален (234, 1.05 д,
3.50 mmol) и пирол-1-ил-оцетна киселина метилов естер (0.97 д, 7.00 mmol) в безводен THF (20 mL) се продухва с азот и се обработва с LiN(TMS)2 (1.0 М, 7.0 mL) . След около 30 min при стайна температура, реакционната смес се загрява до 50 °C в продължение на 48 h. Реакционната смес се концентрира и се хроматографира (5 до 50% EtOAc в хексан), при което се получават 0.80 g (64%) от съединението от заглавието.
(с) 1-бромо-5-бромометил-нафтален (234)
234
Разтвор на (5-бромо-нафтален-1-ил)-метанол (233, 1.13 д,
4.77 mmol) в безводен CH2CI2 (20 mL) се продухва с азот и се охлажда до 0 °C. Трифенилфосфин (1.33 д, 5.05 mmol) се прибавя, последван от NBS (0.94 д, 5.29 mmol). След 30 min при 0 °C, сместа се концентрира и се хроматографира два пъти (5 до 25% EtOAc в хексан), при което се получават 1.05 д (73%) от съединението от заглавието.
(d) (5-бромо-нафтален-1-ил)-метанол (233)
280
233
Разтвор на 5-бромонафтален-1-карбоксилна киселина (2.50 д, 9.96 mmol, PD-59348, Lot Р) в безводен THF (100 mL) се
продухва с азот. Бор а н (1.0 М в THE', 20 mL) се прибавя, и
реакционната смес се загрява под обратен хладник в
продължение на 6 h. Реакционната смес се охлажда до стайна
температура, обработва се с 10 mL МеОН, и се бърка при стайна
температура една нощ. . Сместа се концентрира, разтваря се в
етер, измива се с 1 М NaOH, вода, и солев разтвор, суши се над безводен NasSCL. Суровият продукт се пречиства чрез кристализация от СНгСЪ/хексан, при което се получават 1.5 g (64%) от съединението от заглавието.
Пример 91
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-
1,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина
LOH, THF-НгО
95%
ОБЩ МЕТОД 91.
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил)-2-1,2,З-триазол-2-ил-пропионова киселина етилов естер (241а) (2.37 g, 5.331 mmol) се разтваря в THF (60 mL) и се прибавя вода (15 mL) . Литиев хидроксид монохидрат (0.335 д, 8.00 mmol) се добавя и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 h. Органичният
281 разтворител се отделя на ротационен изпарител при стайна температура.
Водният остатък се разрежда с вода и се екстрахира с се пропуска въздух за да се отстрани останал етер. След това водната фаза се подкислява с 10% НС1. Утаената твърда фаза се отделя чрез филтруване под вакуум и се промиват с вода. Твърдото вещество се суши на въздух една нощ и след това при 45 °C в продължение на 14 h, при което се от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (2.11 д, 95):
(омеква или се топи между образува друго твърдо вещество което се топи при
153-153.5 !Н NMR (CDC1.·,
7.98-7.96 , 7.43-7.40 (m, и 5.0 Hz,
Н); CIMS
Cm, 4.6
Hz, 2 , 2.27 , 1.93
HPLC:
чистота:
100%;
5.52 колона: симетрия х 150 mm, 5 μΜ;
подвижна фаза:
А: вода + 0.1% TFA, В:
ацетонитрил + 0.1%
TFA; време на задържане: 15.914 min;
дължина на вълната:
254 nm.
3—{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2
1,2,З-триазол-2-ил-пропионова киселина етилов естер (241а) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-21,2,З-триазол-2-ил-пропионова киселина етилов естер (241 а)
r^B-BBN Хи* 240a
£>-PhΜ«ΓΟ 9-BBN, THF, rt PdCljfdppO.C^COs, PhjAs, DMF-HjO, rt
90%
239
/’'N'^COOCHgCHs
241а
N >-Ph
282
ОБЩ МЕТОД 92-а. Разтвор на 5-метил-2-фенил-4-проп-2енилоксазол (съединение 239) (1.716 g, 8.614 mmol) в сух THF (25 mL) се прибавя към 0.5 М разтвор на 9-BBN в THF (34.45 mL) при 0 °C под азотна атмосфера. Ледената баня се отстранява и сместа се бърка при стайна температура една нощ. 9-BBN
адуктът се добавя след това към колба, съдържаща бромид 238а (2.148 g, 6.626 mmol), PdCl2(dppf) (0.485 д, 0.662 mmol), CS2CO3 (3.88 д, 11.927 mmol), PhjAs (0.203 д, 0.662 mmol), вода (1.4 mL, 79.5 mmol) и DMF (15 mL) . Реакционната смес се бърка при стайна температура под азотна атмосфера в продължение на 2 дни. Накрая, сместа се охлажда в ледена баня и се прибавя 3 М NaOAc (16 mL), последван от 30% Н2О2 (8 mL) .
Бъркането продължава още 2 h, като реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура бавно. Прибавя се вода (100 mL), последвана от Et2O и EtOAc. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с Et2O-EtOAc (60:10 mL х 4).
Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя. Пречистване чрез колонна хроматография върху
силикагел, като се елуира с EtOAc в хексан (0 до 22%), дава естер 241а под формата на гъсто масло (2.37 д, 80%) : NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7.98-7.95 (m, 2 Η), 7.61 (s, 2 Η), 7.447.38 (m, 3 Η), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2
H), 5.50 (dd, J=10.2 и 5.6 Hz, 1 H), 4 . 18 (q, J=7. 1 Hz, 2 H),
3.71-3.57 (m, 2 H) , 2.58 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.46 (t, J=7.6
Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.93 (m, J=7 . 6 Hz, 2 H), 1.19 (t,
J=7.1 Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+l).
(b) Бромид 240a (PD 0341554)
283
1) KOtBu, THF, -78 °C
Vn ^СООСНгСНд ---—► 26% -N'OOOCHsCHg
238a ;N
240a
Естер 238а (3.0 д, 19.336 mmol) се
ОБЩ МЕТОД 91-Ь.
разтваря в сух THF (60 mL) и
атмосфера . Приб авя се 1 .0 М Р
THF (20.3 mL, 20. 3 mmol).
продължение на 45 мин . Доба
бромид (5.5 6 д, 22. 236 mmol) 1
Сместа достигне стайна се оставя да азтвор вя се се охлажда до -78 °C под азотна на калиев трет-бутоксид в се бърка при -78 °C в разтвор на 4-бромобензил в THF (20 mL). Реакционната смес температура бавно и след това се бърка при стайна температура в продължение на 6 дни. Сместа се гаси с разрежда с
Et2O и EtOAc.
Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с Et2O-EtOAc
3) . Обединените органични екстракти се промиват със солев
разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се
отделя. Пречистване c колонна хроматография върху силикагел,
като се елуира с EtOAc в хексан [ (0 до 16%), дава съединението
от заглавието под формата на масло (1.668 д, 26 %) : ХН NMR
(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7 . 62 (s, 2 Н), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 Η) ,
6.97 (d, J=8.5 Hz, 2 Η) , 5.48 (dd, J=10.4 и 5.4 Hz, 1 Η),
4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H) ι , 3.70-3. 55 (m, 2H), 1 .20 (t, J=7 . 1 Ηζ,
Н); CIMS m/z 324 (М).sup.30 .
(c) 2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)етилацетат (238a)
284
ο
NagCOs, aueToM °C, 7 Ди
СООСН2СН3
238а. 22%
Съединението от + Г·' VN ^СООСНгСНз
238Ь, 65% заглавието се получава, процедурата описана от Kume et.
Kimura, Y; Nakashimizu,
Antibiotics
1993, 46, следвайки al.(Ките, М; Kubota, Т;
Н; Motokawa, K; Nakano, M. J.
177-192.)
Като се следва тази процедура, изхождайки от
1Н-1,2,3-триазол (18.17 д,
0.263
mol), се получава естер 238а под формата на течност (9.2 9/
22%) след колонна хроматография върху силикагел, като се
елуира с EtOAc в хексан (0 до 55% ) : NMR (CDC1з, 400 MHz) δ
7.68 (s, 2 Н), 5. 23 (s, 2 Н), 4. 24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) , 1. .27
(t, J=7.1 Hz, 3 Н) ; CIMS m/z 156 ( M+l) .
От същото пречистване, се получава като главен продукт
N-1 алкилирано съединение 238b (26.45 д, 65%): 'Н NMR (CDC13,
400 ΜΗζ) δ 7.75 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.0 Hz, 1 H),
5.19 (s, 2 H) , 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3
H); CIMS m/z 156 (M+l).
Пример 92
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-21,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина (245)
245, PD 338227
285
Получава се от естер 244 (1.0 g, 2.249 mmol) като се следва ОБЩ МЕТОД 92. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество (0.854 д, 91%) : т.т. 162-163.5 °C; гН NMR (CDClj, 400 ΜΗζ) δ 7.93 (m, 2 Η), 7.66 (s, 1 Η), 7.63 (s, 1 Η), 7.41 (m, 3 Η), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 6.92 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.62 (dd, J=8.3 и 6.1 Hz, 1 H), 3.46-3.35 (m, 2 H), 2.56 (t, J=7.3 Hz, 2 H) , 2.48 (t, J=7.3 Hz, 2 H) , 2.28 (s, 3 H), 1.89 (in, 2 H) ; CIMS iri/z 417 (M + l).
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-21,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (244) се получава по следния начин.
(а) 3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил]-2
1,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (244)
Съединението от заглавието се получава от бромид 243 (1.2 g, 3.7 02 mmol) като се използва ОБЩ МЕТОД 92а. Естер
244b се получава като гъсто масло (1. 00 < 3, 61 %) : XH NMR
(CDC13, 400 MHz ) δ 7.98 (m, 2 H) , 7 . , 66 (s, 1 L H) , 7 . 63 ( s, 1
H), 7.44-7.38 (m, 3 H) , 7.06 (d, J: = 8.0 Hz, 2 H) f 6. 93 (d,
J=8.0 Hz, 2 H) , 5 .59 (dd, J= 8.3 и 6.6 Hz, 1 H) t 4 . 19 (q,
J=7.3 Hz, 2 H) , 3. 49-3. 38 ( m, 2 H) f 2.61 (t, J=7 . 6 Hz, 2 H) ,
2.48 (t, J=7.3 Hz, 2 H) i, 2.27 (s, 3 H) , 1.96 (m, 2 H) t 1.21
(t, J=7.1 Hz, 3 Η) ; CIMS m/z 445 (M+l).
(b) Бромид 243
1) LDA, Et2O, -20 °C
243
286
Разтвор на диизопропиламин (2.0 mL, 14.18 mmol) в Et2O
-20 °C под азотна атмосфера. Прибавя се
1.6 М разтвор на BuLi в хексан (9.7 mL, 15.47 mmol)
Сместа се бърка в продължение на 25 мин. Добавя се разтвор на естер
238Ь (2.0 д, 12.89 mmol) в
Сместа се бърка в продължение на мин.
Добавя се разтвор на 4бромобензилбромид
14.82 mmol)
Реакционната смес
след това се оставя да се затопли до стайна температура бавно. Бъркането продължава при стайна температура в продължение на 24 h. След това, сместа се гаси с вода и се разрежда с Et2O. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с Et2O (3 х 40 mL). Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и
разтворителят ce отделя . Пречистване чрез колонна
хроматография върху силикагел дава бромид 243 като бледожълто
масло (1.21 д, 29%) : NMR ( CDC13, 400 MHz) δ 7.67 (d, J=0.7
Hz, 1 Н) , 7.63 (d, J=1.0 Hz, 1 Η), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H),
6.89 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.54 (dd, J=8.7 и 6.5 Hz, 1 H) , 4.21
(q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.51-3.39 (m, 2 H), 1.22 (t, J =7.3 Hz, 3
Н); CIMS m/z 324 (Μ)+.
Пример 93
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиразол-1-ил-пропионова киселина (249)
249, PD 339165
287
Съединението от заглавието се получава
1.657 mmol) по ОБЩ МЕТОД 92. PD
0339165 се получава като жълтеникаво твърдо вещество (0.602
75-77 °C;
ХН
NMR (CDC13, 400 MHz)
J=2.0 Hz,
7.40 (d,
J=2.0
Hz, 2
Hz,
Hz, 1
5.02
J=10.0 и 4.6
Hz,
H),
2.59
J=7.6 Hz, 2
J-7.6
Hz,
1.93
CIMS m/z 416 (М+1) . Анализ: изчислено за
C25H25N3O3.O.4
H2O:
С, 71.04; Н,
6.15;
N,
9.94. намерено: С,
70.76; Н,
6.08; N,
9.91.
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2 пиразол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (248) се получава по следния начин.
(а) 3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиразол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (4с)
Получава се от бромид 247 (0.760 д, 2.351 mmol) по ОБЩ
МЕТОД 95. Пречистване чрез колонна хроматография дава 248
(0. 735 g, 70%) : XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.96 (m , 2 H), . 7.52
(d, J=1.5 Hz, 1 H) , , 7.44-7.38 (m, 4 H) , 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2
H) , 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 6.22 (t, J=2.1 Hz, 1 H) , 5.11
(t, J=7.7 Hz, 1 H) , 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H) , 2 . 60 (t, J=7 . 6
Hz, 2 H), 2.47 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H) , 1 .95 (m, 2
Н) , 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3 Η); CIMS m/z 444 (M+l).
288 (b) Пиразол-1-ил оцетна киселина етилов естер
Na, ЕЮН
ΒΓ-γ0Ε1 Ο
55%
CN ХООСНгСН3 N
246
2)
1) LDA, EtpO,-20 °C
Br
18%
В етанол (150 mL) при охлаждане с лед се
Вг сооснгсн3 \<Ν
247 разтваря натрий g, 161 mmol). Прибавя се пиразол (10 д, 146 mmol). На капки се прибавя етил бромоацетат (32 mL, 292 mmol). Ледената баня се отстранява след като прибавянето приключи и сместа се бърка при стайна температура в продължение на
Разтворителят се отделя и остатъкът се разрежда със студена 6
N НС1 и се екстрахира с mL) . Водната фаза се неутрализира с твърд натриев карбонат, след това се екстрахира с хлороформ.
Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат се отделя. Пречистване чрез дестилация дава 247 разтворителят
като масло (12.495 g, 5 5 % ) : T . . кипене 65-80 °C при 2 mm Hg; гН
NMR (CDC13, 40С MHz) i δ 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1 H) , 7. 47 (d, J=2.2
Hz, 1 Н), 6.32 (t, J=2.0 Hz, 1 H) , 4.92 (s, 2 H), 4.22 (q,
J=7 . 1 Hz, 2 Η) , 1.27 (t, J=7 . 1 Hz, 3 H); CIMS m/z 155 (M+l).
Бромид 246. Съединението от заглавието ce получава от
естер 246 (2.0 д, 12.97 mmol) ПО ОБЩ МЕТОД 92 -b . Бромидът 247
се получава като гъсто масло (0.768 g, 18%): : 2H NMR (CDC13,
400 MHz) δ 7.53 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2 . 0 Hz, 1 H),
7.33 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J =8.3 Hz, 2 H ), 5.07-5.03
(т, 1 H) , 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.49-3.39 (m, 2 H), 1.20
(t, J=7.1 Hz, 3 H); CIMS m/z 323 (M)4
Пример 94
289
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил)}-2-
1,2,4-триазол-1-ил-пропионова киселина (253)
Получава се от ссрор у'>у (0.492 <ι, 1.106 mmol) по ОБЩ
МЕТОД 92. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество (0.33 д, 72%): т.т. 169-171 °C; ХН NMR (CDCI3,
400 mhz) δ 8. 16 (s, 1 H ), 8.00 (m, 2 H) , 7.98 (s, 1 H), 7.45-
7.40 (m, 3 H) , , 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2
H) , 5.24 ( )t, J=7.1 Hz, 1 H) , 3.42 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.57
(t, J=7.6 Hz, , 2 H) , 2 . 52 (t, J=7.6 Hz, 2 H) , 2.28 (s, 3 H) ,
1.93 (m, 2 H) ; CIMS m/ z 417 (M+l).
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил} -2-
1,2,4-триазол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (252) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-
1,2,4-триазол-1-ил-пропионова киселина етилов естер (252)
Получава се от бромид 251 (0.440 д,
1.357 mmol) по ОБЩ
МЕТОД 95-а
Съединението от заглавието се получава като гъсто масло (0.492 д, 82%) : LH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.08 (m, 2 Η),
8.00 (s, 1 Η), 7.94 (s, 1 Η), 7.48-7.41 (m, 3 Η), 7.06 (d,
J=8.0 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 5.17 (dd, J=8.0 и
290
6.6 Hz, 1 Η) , 4.21 (q, J=7.1
H), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2 H), (s, 3 H) , 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 (b) етил 2-1,2,4-триазол-1-ил
Na, EtOH Br/v0Et
Л-NH 0 /fN СООСНгСН3 NX^N ---------- \^n
70%
250
Hz, 2 H), 3.43 (d, J=7.3 Hz, 2
2.53 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 2.28
H); CIMS m/z 445 (M+l).
ацетат (250) и бромид (251)
1) LDA, Εί2Ο, -20 °C
Естер 250 се получава, следвайки процедурата, описана от
Ainsworth and Jones (Ainsworth, C; Jones, R. G. J. Am. Chem.
Soc. 1955, 77, 621 -624) . NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1
Η), 7.97 (s, 1 H) , 4.96 (s, 2 H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H) ,
1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) ; CIMS m/z 156 (M+l).
Бромид 251. Съединението от заглавието се получава от естер 250 (1.0 g, 6.445 mmol) като се следва ОБЩ МЕТОД III.
Бромид 251 се получава като гъсто масло (0.447 д, 21%): 1Н NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.10 (s, 1 Η), 7.98 (s, 1 Η), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H) , 5.16 (dd, J=8.1 и
6.7 Hz, 1 H) , 4.22 (q, J=7 . 1 Hz, 2 H), 3.46 (d, J 7.6 Hz, 2 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H); CIMS m/z 324 (M) .
Пример 95
5-метил-2-фенил-4-проп-2-енилоксазол (239)
Амид 256 (2.00 g, 9.205 mmol) се разтваря в TFA (16 mL) и се прибавя TFAA (8 mL) . Сместа се загрява при 35-40 °C в продължение на 16 h. Сместа се оставя да изстине и разтворителите се отстраняват под понижено налягане. Остатъкът се разрежда с наситен разтвор на ИаНСОз (50 mL) и твърд NaHCO3 се прибавя за да се неутрализира сместа. След
291 това тя се екстрахира с етилацетат (3 х 60 mL) . Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, суши се над MgSO4, филтрува се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с
хексан :етилацетат (15 :1) води до получаване на оксазол 239
(1.75 д, 95%): :Н NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.98 (d, J=7.8 Hz, 2
Н), 7. 43-7.35 (ш, 3 Н ), 6.03-5.93 (m, 1 H) , 5.13 (dq, J=16.9
и 1.7 Hz, 1 Н), 5.09 (dq, J=10.0 и 1.5 Hz , 1 H ), 3.29 (d,
J=6.3 Hz, 2 Н), 2.32 (s, 3 H) ; CIMS m/z 200 (M+H) + ; IR 3070,
Амид (256) се получава по следния начин.
(a) N-(1-ацетилбут-З-енил)бензамид (256)
292
Амид 255 (2.098 g, 11.839 mmol) се разтваря в THF (120 mL) и се охлажда до -7 8 °C под азот. Прибавя се 1.0 М разтвор на LHMDS в THF (11.9 mL, 11.9 mmol) и сместа се бърка в продължение на 40 мин. Прибавя се разтвор на алилбромид (1.33 mL, 15.39 mmol) в THF (10 mL). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Сместа се разрежда със солев разтвор и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 50 mL) и обединените органични екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с хексан:етилацетат (2:1 to 1:1), води до
получаване на амид 256 (2.02 g, 78%) : NMR ( CDCI3, 400 MHz)
δ 7.79 (d, J=7.1 Hz, 2 Η), 7.51-7. 41 (m, 3 H) , 6.95 (bd,
J=5.4 Hz, 1 H), 5.74-5. 64 (m, 1 Η) , 5.17-5.12 (m, 2 H) , 4.88
(dt, J=6.8 и 5.4 Hz, 1 Η), 2.85-2.78 (m, 1 H), , 2.61 -2.54 (m,
1 H), 2.28 (s, 3 H); CIMS m/z 218 (M+H)+; IR 3263, 3081, 1719,
1632, 1556 cm 1. Анализ : изчислено за C13H15NO2 : C, 71.87 ; H,
6.96; N, 6.45. намерено: С, 71.91; Η, 7.03; N, 6.52.
(b) Амид (255)
Съгласно метода на Ellinger, L. . P; Goldberg, A. A . J.
Chem. Soc. 1949, 263. Алкохол 254 (3.0 g, 16.7 mmol) ce
разтваря в CH2CI2 (60 mL) и PDC (9.42 g, 25.0 mmol) ce
стайна прибавя.
бърка при температура в продължение
Сместа се на 24 и се добавя още PDC д, 25.0 mmol). Бъркането продължава още 24 h.
Сместа се разрежда с етилацетат и се филтрува през слой целит.
Остатъкът се пропуска през силикагел колона със стайна температура, като се елуира с етилацетат. Разтворителят се отделя и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел като се елуира с
293 хексан:етилацетат (1:1), съдържащ МеОН (0 до 4%). This пречистване дава амид 255 като бяло твърдо вещество (2.21 д, 75%) : ХН NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7.76 (dd, J=7.0 и 1.5 Hz, 2 Η), 7.48-7.36 (m, 3 Η), 6.96 (bs, 1 Η), 4.30 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H); CIMS m/z 178 (M+H)+.
(b-1) Алтернативен начин за получаване на бензамидоацетон 255 е показан по-долу. По тази схема се
елиминира PDC окислението което е продължително. Този метод не изисква хроматографско пречистване и води до получаване на амид 6 с добив 63% за двата етапа.
Et3N, СН2С12 •78° tort
85%
(с) N-(2-Хидроксипропил)бензамид (254)
Съединението от заглавието се получава съгласно метода на Arai, К; Tamura, S; Masumizu, Т; Kawai, K.-I; Nakajima, S; Ueda, A. Can. J. Chem. 1990; 68:903-907. Разтвор на DL-1амино-2-пропанол (3.4 mL, 43.2 mmol) и триетиламин (16.4 mL,
117.9 mmol) в CH2C12 (60 mL) под азот се охлажда при -78 °C. На капки се прибавя бензоил хлорид (4.6 mL, 39.3 mmol). Сместа се оставя да се затопли бавно и се бърка при стайна температура една нощ. Тя се разрежда след това с СН2С12 (100
294 mL) и се промива със студена 5% НС1 и солев разтвор. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с СН2С12 (2 х 50 mL). Обединените органични екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отделя. Остатъкът се суши под вакуум, при което се получава амид 254 като бледожълто твърдо вещество (6.21 д, 88%) : ХН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.75 (d,
J=6.8 Hz, 2 H), 7.49-7.39 (m, 3 H), 6.57 (bs, 1 H), 4.00 (m,
H), 3.67-3.61 (m, 1 H), 3.31-3.24 (m, 1 fl), 1.22 (d, J=6.3
Hz, 3 H).
Пример 96
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина (261)
Обща процедура 96.
3-{4 -[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-проп-1-инил]-фенил}-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина метилов естер 4а (0.284 д, 0.630 mmol) се разтваря в THF (15 mL) и се прибавя вода (5 mL) . Прибавя се литиев хидроксид монохидрат (0.040 g, 0.945 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 h.
Органичният разтворител се отделя на ротационен изпарител при стайна температура.
Водният остатък се разрежда с вода и се екстрахира с Et2O (2 х mL) . Водната фаза се подкислява след това с 10% НС1.
Веществото се екстрахира с СН2С12-СНС13. Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя.
295
Пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 10%), дава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.100 д, 37%) : т.т. 115 — 117 °C; CIMS m/z 423.1 (М+1).
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина метилов естер (260) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]
фенил}-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина метилов естер (260)
258 260
Обща процедура 96-а. Бромид 258.354 g, 4.051 mmol) и алкин 259.04 д, 5.266 mmol) се разтварят в сух DMF (14 mL) . Триетиламин (1.7 mL, 12.153 mmol) се прибавя и реакционната смес се продухва с азот в продължение на 0.5 h. Pd(PPh3)4 (0.328 g, 0.284 mmol) се прибавя, последван от Cui (0.154 g, 0.810 mmol). Сместа се загрява при 80 °C в продължение на 24 h под азот. Сместа се оставя да изстине и се разрежда с вода (100 mL) и Et?O (70 mL). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с Et2O (4 х 60 mL). Обединените органични екстракти се промиват с вода и солев разтвор. Прибавя се активен въглен и сместа се кипи в продължение на 15-20 мин. След охлаждане до стайна температура, сместа се суши над MgSO4, филтрува се и
296 разтворителят се отделя. Пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 30%) води до получаване на чист 260 като гъсто масло (0.838 д, 46%): CIMS m/z 451 (М+Н)+.
(b) 3- (4-бромо-фенил)-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина етилов естер (258)
|PY^cooch2ch3
257
1)LHMDS, THF, -40 °C
2> cua θ' <^у^СООСН2СН3
42% 258
0/
Обща процедура
96-Ь. Естер 257.63
9.861 mmol) се разтваря в сух THF (20 mL) и се охлажда до -78 °C под азотна атмосфера.
Прибавя се
1.0 М разтвор на LHMDS в
10.8 mmol). Сместа се в продължение на 1.25 h. Прибавя се разтвор на 4-хлоробензил бромид (2.43 g, 11.833 mmol) в THF (5 mL). Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура в продължение на една нощ. Сместа
се гаси с вода (40 mL) и се разрежда с EtOAc (30 се разделят и водната фаза се екстрахира с EtOAc
Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, суши се над отделя. Пречистване магнезиев сулфат и разтворителят се чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с EtOAc в хексан (0 до 45%), дава бромид 258 като масло (1.37 д, 42%): CIMS m/z 334.0 (М)+.
Пример 97
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина (264)
297
Това съединение се получава от 3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина етилов естер 263 като се следва Обща процедура 100. Съединението от заглавието се получава като твърдо вещество в 58% добив: т.т. 138-141 °C; CIMS m/z 427.2 (М+1). Анализ:
изчислено за C2-H22N Ό3.1.0 Η.Ό: С, 72.95; Η, 6.35; Ν, 6.30. намерено: С, 72.64 ; 11, 6.32; Ν, 5.97.
3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина етилов естер (263) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил} - 2- пиридин-3-ил-пропионова киселина етилов естер (263)
Обща процедура 97-а. Разтвор на 5-метил-2-фенил-4-проп-
2-енилоксазол (262 ) (0.20 g, 1.003 mmo1) в сух THF (5 mL) се
прибавя към 0.5 Μ разтвор на 9-BBN в THF (4 mL, 2.0 mmol) при
0 °C под азотна атмосфера. Ледената баня се отстранява и
сместа се бърка при стайна температура една нощ. 9-BBN адуктът след това се добавя към колбата, съдържаща бромид 258 (0.351 д, 1.053 mmol), PdCl2(dppf) (0.073 g, 0.1 mmol), Cs2CO3 (0.588 g, 1.805 mmol), Ph3As (0.030 g, 0.1 mmol), вода (0.22
298 mL, 12 mmol) и DMF (5 mL) . Реакционната смес се бърка при стайна температура под азотна атмосфера една нощ. Накрая, сместа се охлажда в ледена баня и се добавя 3 М NaOAc (6 mL), последван от 30% Н2О2 (3 mL) . Бъркането продължава още 2 h, като реакционната смес се затопля до стайна температура бавно. Прибавя се вода (50 mL) , последвана от Et2O и EtOAc. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с Et2O-EtOAc (30:5 mL х 4). Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и
разтворителят се отделя. Пречистване чрез колонна
хроматография върху силикагел, като се елуира с EtOAc в
хексан (0 до 25%) , дава естер 263 като гъсто масло (0.272,
60%): CIMSm/z 455.2 (М+1).
Пример 98
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина (267)
Това съединение се получава от 3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-тиофен-З-ил-пропионова киселина етилов естер (266). Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 45%). Съединението от заглавието се получава като твърдо вещество в 58% добив: т.т. 112-114 °C; CIMS m/z 432.1 (М+1). Анализ: изчислено за C26H25NO3S: С, 72.36; Н,
5.84; N, 3.25. намерено: С, 72.18; Н, 5.97; N, 3.04.
299
3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2тиофен-3-ил-пропионова киселина етилов естер (266) се получава по следния начин.
(a) 3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2тиофен-3-ил-пропионова киселина етилов естер (267)
Това съединение се получава като се следва Обща процедура 98-а, като се използва бромид 266 за съединяване по Suzuki. Естер 267 се получава като гъсто масло с добив 78%: CIMS m/z 460.2 (M+l).
(b) 3-(4-бромо-фенил)-2-тиофен-3-ил-пропионова киселина етилов естер (266)
Това съединение 266 се получава от естер 265 като се следва Обща процедура 98-Ь и се получава като гъсто масло в 94% добив: CIMS m/z 339.0 (М)+.
Пример 99
2-бифенил-4-ил-3-{-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-пропионова киселина (270)
270, PD 0332612-0000
300
Това съединение се получава от 2-бифенил-4-ил-3-{4-[3(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (269) чрез хидролиза. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан (0 дс 30s). Съединението от заглавието се получава като твърдо вещество с 96% добив: т.т. 158-160 °C; CIMS m/z 502.3 (М+1) . Анализ: изчислено за Сз^НзЩОз: С, 81.41; Н, 6.23; N, 2.79. намерено: С, 81.05; Н, 6.42; N, 2.63.
2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (269) се получава по следния начин.
(а) 2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-
2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (268,
Виж пример 104) (0.325 g, 0.618 mmol) се разтваря в THF (50 mL) и се хидрира над Raney-никел (1.0 д) една нощ. Сместа се филтрува и разтворителят се отделя. Пречистване чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан, води до получаване на 6с като бистро масло (0.254 д,
77%): CIMS m/z 530.2 (М+1).
Пример 100
301
2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1инил]-фенил}-пропионова киселина (273)
Това съединение се получава от естер 272. Реакционната смес се загрява при 80 °C в продължение на 7 часа. Пречистване се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 6%) . Съединението от заглавието се получава като оранжево твърдо вещество с 54% добив: т.т. 163-165 °C; CIMS m/z 498.2 (M+l).
2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (268) се получава по следния начин.
(а) 2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (268)
Това съединение се получава от бромид 271, като се следва общ метод II. Естер 268 се получава като гъсто оранжево масло с 37% добив: CIMS m/z 526 (M+l).
302 (b)
2-бифенил-З-(4-бромо-фенил)-пропионова киселина етилов естер (271)
Това съединение се получава от 27. То се получава като
бяло твърдо вещество в 35% добив: CIMS m/z 409.0 (М)+.
Пример 101
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1инил]-фенил}-пропионова киселина (278)
Това съединение се получава от естер 277. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 45%). Съединението от заглавието се получава като твърдо вещество с 96% добив: т.т. 105-107 °C; CIMS m/z 498.2 (М+1). Анализ: изчислено за
C34H27NO3.1.3 Н20: С, 78.38; Н, 5.73; N, 2.69. намерено: С, 78.22; Н, 5.57; М, 2.59.
303
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (277) се получава по следния начин.
(а) 2-бифенил-З-ил-З-{4 -[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (277)
Това съединение се получава от бромид 276 като се следва Обща процедура 100-а. Естер 277 се получава като гъсто оранжево масло с 12% добив: CIMS m/z 512.2 (M+l).
(Ь) 2-бифенил-З-ил-З-(4-бромо-фенил)-пропионова киселина метилов естер (276)
Това съединение се получава от естер 275. То се получава като гъсто безцветно масло с 98% добив: CIMS m/z 395.1 (М)+.
(с) 2-бифенил-Зу1-оцетна киселина метилов естер (275)
274 275
304
Бромид 274 (1.872 д,
8.172 mmol) и фенилборна киселина (1.49 д, 12.258 mmol) се разтварят в
DME. Натриев карбонат (1.73 д, 16.344 mmol) се прибавя.
Азот се барбутира реакционната смес в продължение на 25 мин.
0.408 mmol) се прибавя и реакционната смес се загрява при °C в продължение на часа. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат (30 се прибавя вода (30 mL). Фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира магнезиев mL). Обединените екстракти се сушат над сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя.
остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат
Естер 275 се получава като гъсто масло (0.706 д, 38%) : CIMS m/z 227.0 (d) 2-(3-бромо-фенил)-оцетна киселина метилов естер (274)
TMSCH2N2 ПГ со2снз толуен zMeOH*
86% вг
274
2-(3-бромо-фенил)-оцетна киселина (5.00 д, 23.25 mmol) се разтваря в толуен/МеОН (10:5 mL) . Разтворът се охлажда в ледена баня и се прибавя 2.0 М разтвор на триметилсилилдиазометан в хексан (14 mL, 28 mmol) на капки. Сместа се бърка при стайна температура една нощ. Сместа се гаси с оцетна киселина и се бърка в продължение на 0.5 часа. Разтворителите се отстраняват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 5%) . Естер 274 се получава като безцветно масло (4.59 д, 86%): CIMS m/z 228.9 (Μ)'.
305
Пример 102
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина (280)
Това съединение се получава от естер 279 като се следва Обща процедура 100. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 30%) . Съединението от заглавието се получава като твърдо вещество с 69% добив: т.т. 75-80 °C; CIMS m/z 502.3 (М+1). Анализ: изчислено за C34H31NO3.0.1 Н3О: С, 81.12;
Н, 6.25; Ν, 2.78. намерено: С, 80.80; Н, 6.33; Ν, 2.69.
2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил]-пропионова киселина метилов естер (279) се получава по следния начин.
(а) 2-бифенил-З-ил-З-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил-пропионова киселина метилов естер (279)
Това съединение се получава като се следва Пример 104, като се използва бромид 272 за съединяването по Suzuki. Естер 279 се получава като гъсто масло с 37% добив: CIMS m/z 516.3 (M+l).
Пример 103
2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-пропил]-фенил]-пропионова киселина (284)
Това съединение се получава от естер 3-(4-бромо-фенил)2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-пропионова киселина етилов естер (283) чрез хидролиза с T,iOH. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 30%) . Съединението от заглавието се получава като твърдо вещество в 69% добив: т.т. 75-80 °C; CIMS m/z 502.3 (М+1). Анализ: изчислено за C34H31NO3.0.1 Н2О: С, 81.12; Н, 6.25; N, 2.78. намерено: С, 80.80; Н, 6.33; N, 2.69.
2-(5-метил-изоксазол-З-ил)—3—{4—[3-(5-метил-2-фенил~ оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (283) (PD 0335776-0000) се получава по следния начин.
(a) 2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (283)
Това съединение се получава като се следва Обща процедура 100-а, като се използва бромид 282 за съединяването по Suzuki. Естер 283 се получава като гъсто масло с 84% добив: CIMS m/z 459.3 (M+l).
(b) 3-(4-бромо-фенил)-2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-пропионова киселина етилов естер (282)
307
281
N
I
СООСН2СН3
1) LHMDS, THF, -78 oC
56%
Това съединение се получава от естер 281 като се следва
Обща процедура 97-Ь и се получава като гъсто масло с 56% добив: CIMS m/z 338.0 (Μ)'.
Пример 104
2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина (288)
Това съединение се получава от 2-(З-метил-изоксазол-5ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}пропионова киселина метилов естер (287) като се следва Обща процедура 96. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 5%). Съединението от заглавието се получава като мръснобяло твърдо вещество с 85% добив: т.т. 133-135 °C; CIMS m/z 431.2 (М+1). Анализ: изчислено за C26H26N2O4: С, 72.54; Н, 6.09; N, 6.51. намерено: С, 72.32; Н, 6.28; N, 6.41.
2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (287) се получава по следния начин.
308 (a) 2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-(4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (287)
Това съединение се получава като се следва Обща процедура 96-а като се използва бромид 286 за съединяването no Suzuki. 2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (287) се получава като гъсто масло с 60% добив: CIMS m/z 459.3 (M+l).
(b) 3-(4-бромо-фенил)-2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-пропионова киселина етилов естер (286)
Това съединение
естер като се следва като се получава от и се получава
Обща процедура 96-Ь гъсто масло с 34% добив: CIMS m/z 324.0 (М)+.
(с) 3-метил-изоксазол-5-ил-оцетна киселина метилов естер
3-метил-изоксазол-5-ил-оцетна киселина (3.0 д,
21.257 mmol) се разтваря в МеОН (50 mL) и се охлажда в ледена баня.
Прибавя се тионилхлорид (2.3 mL, 31.9 mmol) и ледената баня
309 се отстранява. Сместа се загрява при 40 °C в продължение на 24 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се пречиства чрез дестилация. Съединението от заглавието се получава като безцветно масло (2.62 д, 79%); т.к. 81-82 °C (при 0,7 mmHg); CIMS m/z 154.1 (M+l) .
Пример 105 (S) — 3 — (4 —{[(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]-метил}фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (294)
Това съединение се получава от естер 293 като се следва Обща процедура 100. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 5%). Съединението от заглавието се получава като мръснобяло твърдо вещество с 74% добив: т.т. 163-165 °C; CIMS m/z 416.2 (М+1). Анализ: изчислено за C25H25N3O3 · 0.42
СНС13: С, 65.57; Н, 5.50; N, 9.02. намерено: С, 65.26; Н, 5.81; N, 8.86.
310 (S)-3-(4-([(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (293) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-(4-{[(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (293)
Карбамат 292 (0.326 д, 1.130 mmol) се разтваря в дихлорометан (6 mL) и се охлажда в ледена баня. Прибавя се TFA (3 mL) и сместа се бърка в продължение на 10 минути и ледената баня се отстранява. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителите се отстраняват и остатъкът суши се под висок вакуум. Остатъкът се разтваря след това в 1,2-дихлороетан (15 mL) и се прибавя Et3N (0.39 mL, 2.825 mmol). След 5 минути,( се прибавя алдехид 290 (0.215 д, 0.837 mmol), последван от NaBH(OAc)3 (0.283 g, 1.339 mmol) след 10 мин. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Прибавя се допълнително NaBH(OAc)3 (0.300 g) и бъркането продължава в продължение на 5 часа. Сместа се разрежда с дихлорометан и се филтрува през слой целит. Прибавя се наситен разтвор на NaHCO3 и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3 х 25 mL) . Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя. Разтворителите се отстраняват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 5%). Естер 293 се получава като гъсто масло (0.236 д, 66%); CIMS m/z 430.2 (M+l).
(b) Получаване на (5-метил-2-фенил~оксазол-4-илметил) карбамова киселина трет-бутил естер (292)
311
Киселина 291 (3.0 g,
13.8 mmol) се разтваря в дихлорометан (70 mL) под азот.
Сместа се охлажда в ледена баня и след това се прибавя оксалилхлорид (1.7 mL, 19.32
mmol), последван от DMF (0.053 mL, 0.69 mmol). Ледената баня се отстранява след 20 минути и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа. Разтворителят се отделя. Остатъкът се разтваря в ацетон и се охлажда при 0 °C. Прибавя се разтвор на натриев азид (1.19 g, 18.354 mmol) във вода (4.2 mL) . Сместа се бърка при 0 °C в продължение на 1 час, след това се разрежда с вода и се екстрахира с толуен (4 х 35 mL). Обединените екстракти се сушат над магнезиев
сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя. Остатъкът се разтваря в толуен (80 mL) и се прибавя трет-BuOH (2.64 mL, 27.6 mmol). Разтворът се загрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Разтворителите се отстраняват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 25%) . Карбамат 292 се получава като твърдо вещество (2.33 д, 58%) :
CIMS m/z 289.1 (M+l) .
(с) (S)-2-пирол-1-ил-3-(4-формил-фенил)-пропионова метилов естер (290) киселина
312
Смес от трифлат
/ g, 0.289 mmol), dppp (0.122
6.60 mmol), (октил)з31Н бърка и се загрява при °C mL, под
7.950
0.295
5.298 mmol) mmol) mmol)
Et3N (0.92 mL, продължение на
h. Разтворителят се отделя и остатъкът се разрежда с Et2O (50 mL) и се промива с вода
Водната фаза се екстрахира с Et2O (4 х 50 mL) . Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя.
Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 25%).
Съединението от заглавието 290 се получава като оранжево твърдо вещество (1.11 д, 54%): CIMS m/z 258.1 (М+1).
Пример 106
(S)-3-(4-{[ацетил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (296)
СООСНз
NH
293
LiOH, THF-HzO
92%
Естер 295 (0.268 g, 0.570 mmol) се разтваря в THF (15 mL) и се прибавя вода (5 mL) . Добавя се литиев хидроксид монохидрат (0.036 g, 0.885 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Органичният разтворител се отделя на ротационен изпарител при стайна температура. Водният остатък се разрежда с вода и се охлажда
в ледена баня. Подкислява се с 10% НС1. Твърдото вещество, което се получава, се отделя чрез филтруване, измива се с вода, и се суши под висок вакуум при 50 °C в продължение на 12 часа, при което се получава съединението от заглавието като жълтеникаво бледокафяво твърдо вещество (0.241 д, 92%): т.т. 97-100 °C; CIMS m/z 458.2 (М+1). Анализ: изчислено за C27H27N3O4 · 0.5 Η2Ο: С, 69.5 1; Н, 6.05; N, 9.01. намерено: С, 69.32; Н, 6.02; N, 8.73.
Получаване на (S)-3-(4-{[ацетил-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)-амино]-метил)-фенил)-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (295) се получава по следния начин.
314 (a) (S)-3-(4-{[ацетил-(5-метил-2-фенил~оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (15)
(S)-3-(4-{[(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (293) (0.245 g, 0.570 mmol) се разтваря в дихлорометан (10 mL) и се охлажда в ледена баня. Прибавя се пиридин (0.115 mL, 1.425 mmol), последван от Ас>О (0.107 mL, 1.14 mmol). Ледената баня се отстранява след 30 минути и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа. Прибавя се дихлорометан (50 mL) и разтворът се измива с 10% НС1, наситен разтвор на NaHCO3, наситен разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя. Разтворителите се отстраняват и остатъкът се суши под висок вакуум една нощ, при което се получава бледожълто масло (0.295 g): CIMS m/z 472 (M+l).
Пример 107 (S)-3-(4-{[метил-(5-метил-2~фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил)-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (298)
15
293
297
UOH, THF-H2O
89%
298, PD 0336444-0000
Това съединение се получава от естер (S)-3-(4-{[метил(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]-метил}-фенил)-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (297), като се следва Обща процедура 96. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 10%). Съединението от заглавието се получава като твърдо вещество с 89% добив: т.т. 133-135 °C; CIMS m/z 430.3 (М+1). Анализ: изчислено за C26H27N3O3.1.71 Н20: С, 67.84; Н, 6.66; N, 9.13. намерено: С, 67.85; Н, 6.39; N, 8.73.
(S)-3-(4-{[метил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (297) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-(4-([метил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (16) (S)-3-(4-{[(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (293) (0.432 д, 1.006 mmol) се разтваря в 1,2-дихлороетан (10
I
I
316 mL) и се прибавя 37% формалдехиден разтвор (0.090 mL, 1.106 mmol), последван от NaBH(OAc)3 (0.300 g, 1.408 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа под азот. Прибавя се наситен разтвор на NaHCO3 (30 mL) и сместа се бърка в продължение на 20 мин. След това се разрежда с дихлорометан и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3 х 30 mL) . Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя.
Разтворителите се отстраняват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 3%) . Естер 16 се получава като гъсто бледожълто масло (0.417 д, 93%): CIMS m/z 444.2 (M+l).
Пример 108 (S)-3-(4-([2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) - етиламино]метил)фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (304)
304, Р0033343Г;.0000
317
Това съединение се получава от (S)-3-(4-{[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]-метил)-фенил)-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (303) като се следва Обща процедура 97. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 12%). Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество в 54% добив: т.т. 208-210 °C; CIMS m/z 430.2 (M+l).
Анализ: изчислено за C26H27N3O3.0.6 Н2О: С, 70.92; Н, 6.46; N, 9.54. намерено: С, 70.60; Н, 6.34; N, 9.48.
(S) -3-(4-{[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (303) се получава по следния начин.
(a) (S)-3-(4-{[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (303)
Амин 302 (0.392 д, 1.642 mmol) се суспендира в 1,2дихлороетан (15 mL) . Прибавя се Et3N (0.252 mL, 1.806 mmol) и сместа се бърка в продължение на 10 мин. Добавя се разтвор на алдехид 290 (0.352 g, 1.368 mmol) в 1,2-дихлороетан (15 mL) . След 10 минути се прибавя NaBH(OAc)3 (0.405 g, 1.915 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Допълнително NaBH(OAc)3 (0.290 g) и 4 X MS (0.4 g) се прибавят и бъркането продължава 12 h. Още NaBH(OAc)3 (0.150 g) се прибавя и бъркането продължава 3 дни. Сместа се разрежда с дихлорометан и се филтрува през слой целит. Прибавя се наситен разтвор на NaHCO3 и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3 х 25 mL) . Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя. Разтворителите се отстраняват и
318 остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 5%) .
Естер 21 се получава като жълто масло (0.461 д, 76%) : CIMS m/z 444.2 (M+l).
(b) 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламин хидрохлорид (302)
Алкохол 299 (3.87 д,
19.04 mmol) се разтваря в дихлорометан (60 mL) и се охлажда до 0 °C.
Прибавя се TsCl (4.35 g,
22.85 mmol), последван от Et3N (5.3 mL,
38.08 mmol.) .
Сместа се оставя да се затопли до стайна температура една
нощ. След това се разрежда с дихлорометан (100 разтворът измива се със студена 5%
НС1 (2 наситен разтвор на
NaHCO3 (50 mL), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя
Разтворителите се отстраняват остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат в
30%) . Тозилат 300 се получава като жълтеникаво твърдо вещество (4.41 д, 65%): CIMS m/z 358.1 (M+l).
Тозилат 300 (4.41 д, 12.34 mmol) се разтваря в DMSO и се прибавя NaN3 (1.04 д, 16.04 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 дни. Разтворът се разрежда с
319
вода (150 mL) и се екстрахира с Et2O (5 х 100 mL). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя. Азид 301 се получава като оранжево масло (2.86 g): CIMS m/z 229.1 (М+1).
Азид 301 (2.86 g, 12.53 mmol) се разтваря в THF (50 mL) и се прибавя РРЪз (6.57 д, 25.06 mmol), последван от вода (2.25 mL, 125.3 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа. Разтворителите се отстраняват, остатъкът се разтваря в Et2O и разтворът екстрахира се с 10% НС1 (3 х 20 mL) . Обединените водни екстракти се промиват с Et2O. pH на разтворът се прави на 14 с гранули натриев. Сместа се екстрахира с Et?O (3 х 30 mL).). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя, като остава малък обем. Прибавя се 1.0 N разтвор на НС1 в Et2O на капки. Твърдото вещество, което пада като утайка, се отделя чрез филтруване, измива се с Et2O и се суши през нощта, при което се получава амин 302 като хидрохлоридна сол. Амин 302 се получава като мръснобяло твърдо вещество
(2.316 д, 77%): CIMSm/z 203.1 (М+1).
Пример 109 (S)-3-[4 - ({бензил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) - етил] амино]-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (306)
320
306, PD 0334175-0002
Това съединение се получава от (S)-3-[4-({бензил-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-амино]-метил)-фенил]-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (22), като се следва Обща процедура 96. След подкисляване с 10% НС1 се получава твърдо вещество. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се суши под висок вакуум, при което се получава мръснобяло твърдо вещество (93%): т.т. 110113 °C; CIMS m/z 520.3 (М+1). Анализ: изчислено за
C33H33N3O3.HCI: С, 71.27; Н, 6.16; N, 7.56. намерено: С, 71.22; Н, 6.26; N, 7.42.
(S)-3-[4-({бензил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино]-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (305) се получава по следния начин.
321
Това съединение се получава от (S)-3-(4-{[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер (303) и бензалдехид като се следва Пример 112, етап а, и се получава като масло с 85% добив: CIMS m/z 534.3 (М+1).
Пример 110 (S)-3-[4-({бензоил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (308)
308, PD 0334172-0000
Това съединение се получава от (S)-3-[4-({бензоил-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-амино}-метил)-фенил]-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (307). Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество в 91%) : т.т. 105-110 °C; CIMS m/z 534.2 (М+1).
322
Анализ: изчислено за C33H31N3O4.0.2 Н20: С, 73.78; Н, 5.89; N,
7.82. намерено: С, 73.46; Н, 5.76; N, 7.70.
(S)-3-[4-((бензоил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (307) се получава по следния начин.
(a) (3)-3-(4-((бензоил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино)}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (307) (S)-3-(4-}[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (303) (0.286 g, 0.645 mmol) се разтваря в дихлорометан (10 mL) и се охлажда в ледена баня. Прибавя се Et3N (0.180 mL, 1.29 mmol), последван от PhCOCl (0.082 mL, 0.709 mmol). Ледената баня се отстранява след 30 минути и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа. Прибавя се дихлорометан (50 mL) и разтворът се измива с 10% НС1, наситен разтвор на NaHCO3, наситен разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя. Разтворителите се отстраняват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 45%). Съединението от заглавието се получава като безцветно масло (0.319 д, 90%) : CIMS m/z 548.2 (M+l).
Пример 111 (S)-3-[4-((ацетил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]амино)-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (311)
323
PD 0334175-0000
Това съединение се получава от (S)-3-[4-({ацетил-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-амино]-метил)-фенил]-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (310) като се следва Обща процедура 97. Пречистването се провежда чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с метанол в хлороформ (0 до 10%). Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество с 79% добив: т.т. 82-87 °C; CIMS m/z
472.2 (М+1). Анализ: изчислено за C28H29N3O4.0.4 Н20: С, 70.25;
Н, 6.27; N, 8.78. намерено: С, 69.92; Н, 6.16; N, 8.47.
(S)-3-[4-({ацетил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (310) се получава по следния начин.
324 (a) (S)-3-[4-({ацетил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) - етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (310) (S) -3-(4-{[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (303) (0.388 g, 0.875 mmol) се разтваря в дихлорометан (10 mL) и се охлажда в ледена баня. Прибавя се пиридин (0.177 mL, 2.187 mmol), последван от Ас-0 (0.165 mL, 1.75 mmol).
Ледената баня се отстранява след 30 минути и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа. Прибавя се дихлорометан (50 mL) и разтворът се измива с 10% НС1, наситен разтвор на NaHCO3, наситен разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат в хексан (0 до 40%). Съединението от заглавието се получава като бледожълто масло (0.376 д, 88%): CIMS m/z 486.3 (M+l).
Пример 112
4-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}2-пирол-
1-ил-маслена киселина (312)
312
325
4-{4 -[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}2пирол-1-ил-маслена киселина метилов естер се хидролизира както в обща процедура А, при което се получава карбоксилна
киселина 312 с 90% добив. ( :б) NMR (СНС13) 7.86 (2Н, т) ; 7.33
(ЗН, ш); 7.03 ( 2Н, d, J=8.1 Hz); 6.97 (2Н, d, J=8.8 Hz) , 6.68
(2Н, т) ; 6.14 (2Н, т) ; 446 (1Н, т); 2.56 (ЗН, т) ; 2.44 (5Н,
т) ; 2.22 (ЗН, s ); 1 .88 (2Н, т) . CIMS m/z 429.3 (М) + .
4-{4 -[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-маслена киселина метилов естер се получава по следния начин.
(а) 4-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил]-2пирол-1-ил-маслена киселина метилов естер (311)
311
Съединението от заглавието се получава както в процедурата, описана за получаването на естери 120 a-d с 38% добив. 2-пирол-1-ил-4-(4-трифлуорометансулфонил-фенил)маслена киселина метилов естер се използва като трифлатния
компонент. (δ) NMR (CHC13) 8.00 (2H, m) ; 7.47 (3H, m) ; 7.10
(2Н, d, J=7 .6 Hz) ; 7.62 (2H, d, J=7.6 Hz) ; 6.74 (2H, s) ; 6.21
(2Н, s); 4. 50 (1H, m); 3.69 (3H, s); 2.58 (6H, m) ; 2 .37 (2H0;
2.31 (ЗН, s ); 1.99 (2H, m). CIMS m/z 44.3 (M) + .
Пример 116
326
2-пирол-1-ил-4-(4-трифлуорометансулфонил-фенил)-маслена киселина метилов естер (314)
314
Съединението от заглавието се получава както е описано в синтеза на (S)-2-пирол-1-ил-3-[(4-трифлуорометансулфонилокси)-фенил]-пропионова киселина метилов естер (119) от хомо-
тирозин (CAS 141899-12-9) чрез естерификация и пиролова
кондензация, както е описано при получаването на
пиролотирозинметилестер (1) . (δ) NMR (СНС13) 7, .18 (4Н, s) ;
6.71 (2Н, s); 6.21 (2Н, s); 4.51 (1Н, т); 3.70 , (зн, s) ; 2.45
(4Н, s) . CIMS m/z 391.9 (М)+
Пример 117
3-(1-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-пиперидин-4- ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (318)
318
327
Съединението от заглавието се получава от 3-(1-(3-(5ме тил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-пиперидин-4-ил}-2-пирол1-ил-пропионова киселина метилов естер (317) чрез обща
процедура А с 43% добив. NMR (δ;СНС13); 7.9 (2Н, т) ; 7.40 (ЗН,
m); 6.65 (2 Н, s) ; 6.13 (2Н, з); 6.01 (1Н, т) ; 4.61 (1Н, т) ;
3.50 (2Н, m ) ; 2.91 (2Н, т); 2.59 (2Н, т) ; 2.29 (ЗН, т) ; 2.27
(ЗН, s); 2. 05 (ЗН, т) ; 1.85 (1Н, т); 1.55 (1Н, т) . CIMS m/z
422.3 (М)+.
3-(1-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (317) се получава по следния начин.
(a) 3-(1-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-пиперидин-
4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (317)
317
Съединението от заглавието се получава от TFA-сол на аминоестера (316) чрез реакция на образуване на пирол както в
Пример 1 с 2 8% добив. NMR (б;СНС13) ; 7.95 (2Н, т) ; 7.45 (ЗН,
т) ; 6.70 (2Н, s); 6.16 ( 2 Н, s ) ; 4.66 (1Н, т); 3.71 (ЗН, s) ;
2.52 (2Н, т); 2.31 (ЗН, , s); 2.03 (ЗН, т) ; 1.59 (ЗН, т); 1.21
(6Н, m). CIMS m/z 436.3 (М)+.
(Ь) 2-Амино-З-(1-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил)-пропионова киселина метилов естер сол на трифлуорооцетна киселина (316)
328
Ο
Получава се чрез третиране на
2-трет-бутоксикарбониламино-3-{1-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-
пиперидин-4-ил}-пропионова киселина метилов еквивалента трифлуорооцетна киселина в дихлорометан продължение на 24 часа при 23 °C.
След отстраняване на разтворителя се получава солта на трифлуорооцетна киселина, която се използва без допълнително пречистване.
(с) 2-трет-Бутоксикарбониламино-З-{1-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-пиперидин-4-ил}-пропионова киселина метилов естер
315
Съединението от заглавието се получава чрез комбиниране на 4-(3-бромо-пропил)-5-метил-2-фенил-оксазол (1.21 д, 4.6 mmol), 2-трет-бутоксикарбониламино-3-пиперидин-4-ил~пропионо ва киселина метилов естер (315, 1 д, 3.67 mmol) и CS2C03 (1.79 д, 5.5 mmol) в ацетонитрил (30 mL) при 23 °C под N2 атмосфера.
4.329
Сместа се бърка енергично в продължение на 2 дни, след което реакционната смес се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO>) с 30% EtOAc/хексан при което се получават 525 mg (30% добив) като бледожълто масло. NMR (5;СНС13) ; 7.86 (2Н, т) ; 7.43 (ЗН, т) ;
4.35 (1Н, т) ; 3.72 (ЗН, s); 2.51 (ЗН, т) ; 2.40 (4Н, т) ; 2.32 (ЗН, s); 1.51 (5Н, т); 1.40 (9Н, s). CIMS m/z 486.4 (М) + .
(d) 2-трет-Бутоксикарбониламино-3-пиперидин-4-ил-пропионова
киселина метилов естер (315, CAS 256925-70-9)
315
Съединението от заглавието се получава както при
естерификацията на пиролотирозин (1). Използва се без допълнително пречистване.
Пример 118
3-{З-метокси-4-[3-(5-метил~2-фенил-оксазол-4-ил)-пропенил]фенил}-2-пирол-1-ил-прспионова киселина (321)
-1.
Получава се от
3-(3-метокси-4 -[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова
киселина метилов естер (320) при използване на обща
хидролизна процедура А с 57% добив като бежова пяна. NMR
(δ;СНС13) ; 8.02 (2Н, т); 7.41 (4Н, т) ; 7.29 (1Н, d, J=7. 8Hz) ;
6.73 (1Н, d, J=16 Hz); 6.64 (2Н, т) ; 6.60 ( 1Н, d, J=7.8 Hz) ;
6.32 (1Н, т); 6.19 (1Н, s); 6.14 ( 2Н, s) ; 4 . 6 0 (1H, m) ; 3.63
(ЗН, s); 3 .45 (2Н, d, J=6.8 Hz); 3.25 (2Н, m) ; 2.03 (3H , s) .
CIMS m/z 441.3 (Μ)'.
3-{3-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (320) се получава по следния начин.
(а) 3-{3-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (320)
321
331
Съединението от заглавието се получава както при процедурата на Pd съединяване, използвана за получаване на естери (120) a-d, от 3-(З-метокси-4-трифлуорометансулфонил-
окси-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер и
органоборан ( 117) с 7% добив като бежова пяна. NMR (5;СНС13
8.00 (2Н, d, J=8.0 Hz) ; 7.44 (ЗН, т) ; 7.2 3 (1Н, d, J=7.1 Hz
6.74 (1Н, d, J=16 Hz) ; 6.69 (2H, т); 6.61 (1Н, d, J=7.8 Hz
6.30 (1Н, т) ; 6.25 (1Н, s) ; 6.14 (2Н, т) ; 4.70 (1Н , m) ; 3.
(1Н, ш) ; 3.71 (ЗН, s) ; 3. бб (ЗН, s); 3.45 (2Н, d, J= 6.6 Hz
3.25 (2Н, ш) ; 2.40 (ЗН, s). CIMS m/z 457.3 (М)+.
) ;
(Ь) 3-(З-метокси-4-трифлуорометансулфонилокси-фенил)-2-пирол-
1-ил-пропионова киселина метилов естер (319)
Съединението от заглавието се получава като се използва общата процедура за синтеза на трифлат (119). Получава се като светлокафяво масло с 57% добив от 3-(4-хидрокси-Зметокси-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер. Микроанализ CHN теоретичен; С=47.18, Н=3.96, N=3.44; намерено; С=47.19, Н=3.б4; N=3.42.
(с) 3-(4-хидрокси-З-метокси-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер. (CAS256925-70-9)
Съединението от заглавието се получава от 2-амино-З-(4 хидрокси-3-метокси-фенил)-пропионова киселина метилов естер както при образуването на пиролотирозин (1) с 69% добив като жълто масло. CIMS
m/z 276.1
Пример 119
Съединението от заглавието се получава с 92% добив от
съответния метилов естер чрез обща процедура А. Микроанализ
CHN теоретичен; 72.95, Н=6.35, N=6.30; намерено С=72.94,
Н=6.42, N=6.00; Т.т. 120-121 °C.
3—{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (322) се получава по следния начин.
(а) 3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил-}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (322)
Съединението от заглавието процедура на хидриране, използвана се получава чрез обща за получаване на естери
130 а-с. Микроанализ CHN теоретичен С=73.34, Н=6.59; N=6.11;
намерено; С=73.29, Н=6.53; N=6.03.
Пример 120
3-{З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (325)
Съединението от заглавието се получава от 3-{3-метокси-
4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1ил-пропионова киселина метилов естер (324) чрез обща хидролизна процедура А с 86% добив. Микроанализ CHN теоретичен С=69.94, Н=5.87, N=6.27; намерено С=70.25, Н=5.75, N=6.04; Т.т.=142-143 °C.
334
3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (324) се получава по следния начин.
Съединението от заглавието се получава от 3-(4-хидрокси3-метокси-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер чрез обща процедура на съединяване В с 35%. Микроанализ CHN теоретичен С=70.42, Н=6.13, N=6.08; намерено С=70.42, Н=6.03, N=6.04.
Пример 121 бутан-1-сулфонова киселина (3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-
4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол -1-ил-пропионил)-амид (326)
326
Съединението от заглавието се получава от съответната киселина с 50% добив чрез същата процедура, използвана за получаване на ацилсулфонамид (17). NMR (6;СНС13); 7.96 (2Н,
т) ; 7.43 (ЗН, т) ; 7.04 (2Н, d, J=8 Hz); 6.88 (2Н, d, J=8.0
335
Hz) ; 6.61 (2 Н, т) ; 6.22 (2Н, т) ; 4.71 (1Н, т) ; 3.35 (1Н, т) ;
3.30 (2Н, т); 3.20 (1Н, т); 2.60 (2Н, т) ; 2.4 5 (2Н, т) ; 2.25
(ЗН, s); 1.95 (2Н, т); 1.69 (2Н, т) ; 1.45 (2Н, т); 0.95 (ЗН,
т) . CIMS m/z 534.3 (М) +.
Пример 122
N-(3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид (327)
327
Съединението от заглавието се получава като кафяво масло
от съответната киселина с 4
използвана за получаване
(б;СНС13); 7.96 (2Н, т); 7.40
6.89 (2Н, d, J= 8.1 Hz); 6.65
т) ; 3.49 (1Н, т) ; 3.17 (1Н,
J=7.3, 8.0 Hz); 2.45 (2Н, t .'85 (2Н, т) . CIMS m/z 492.3
3% добив чрез същата процедура, на ацилсулфонамид (327). NMR (ЗН, т); 7.03 (2Н, d, J=*.lHz);
(1Н, s); 6.14 (2H, s); 4.69 (2H, m) ; 3.08 (2H, m) ; 2.58 (2H, t,
J=7.3, 7.6 Hz); 2.24 (3H, s);
(M) +.
Пример 123
3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-
2-пирол-1-ил-пропионова киселина (330)
336
Съединението от заглавието се получава чрез хидролиза на
ф съответния 3-(З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-
етокси]-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (329) чрез обща процедура А. Бели кристали. 68% добив.
Микроанализ CHN теоретичен С=72.95, Н=6.35, N=6.30; намерено
С=72.71, Н=6.44, N=6.29. Т.т.=202-203 °C.
3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (329) се получава по следния начин.
О
329
Съединението от заглавието се получава чрез общ метод на съединяване В от 3-(4-хидрокси-З-йодо-фенил)-2-пирол-1-илпропионова киселина метилов естер с 63% добив. CIMS m/z 557.1 (М)+ .
(b) 3-(4-хидрокси-З-йодо-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (328)
337
Съединението от заглавието се получава с 84% в два етапа
както в синтеза на пиролотирозинметилестер (1). CIMS m/z
372.0 (М)+.
Пример 124
3—{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1-инилфенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (332)
Съединението от заглавието се получава от 3-(4-(2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1-инил-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер. (331, PD0333000-0000) чрез обща хидролизна процедура А с 66% добив под формата на бели кристали от етилацетат Т.т.=155-156 °C. Микроанализ CHN теоретичен: 73.99, Н=5.77, N=6.16; намерено
С=74.04, Н=5.72, Н=5.85.
338
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (331) се получава по следния начин.
(а) 3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (331)
Съединението от заглавието (1.0 д,
1.8 mol) се разтваря в толуен под N2 атмосфера при 23 °C.
Към този разтвор се
прибавя трибутил-проп-1-инил-станан (1.10 mL, 3.6 mmol) и
Pd (Cl2 (PPh3) 2 (38 mg, 0.054 mmol) и колбата се загрява до
кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа.
Реакционната смес се измива с воден разтвор на KF (1 х 50
mL) , вода (2 х 50 mL) и солев разтвор (1 х 50 mL).
Органичната фаза се суши над Na2SO4 и разтворителят се
от-странява под вакуум. Остатъкът се хроматографира с 10-30% EtOAc/хексан, при което се получават 400 mg (47% добив) от веществото като бежова смола. CIMS m/z 4 69.2 (Μ) .
Пример 125
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-3-винилфенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина (334)
339
334
Съединението от заглавието се получава от 3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-3-винил-фенил}-2-пирол-1-
ил-пропионова киселина метилов есте£ 9 (333) 54% д 4Обив при
използване на хидролизна процедура А. NMR (5;CHC13); 7.96 (2H,
т) ; 7.41 (ЗН, т); 6.99 (1Н, s) ; 6.90 (2H, m); 6.71 (ЗН, m) ;
6.15 (2Н, s); 5.58 (1Н, d, J=17 Hz) ; 5.17 (1H, d, J=1 Hz) ;
4.72 (1Н, т) ; 4.20 (2Н, т) ; 3.36 (1H, m); 3.20 (1H, m) ; 2.99
(2Н, т) ; 2.35 (ЗН, s). CIMS n/z 443.1 (M) + .
3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-3-винилфенил } -2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (333) се получава по следния начин.
(а) 3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-3-винил фенил } -2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (333)
Съединението от заглавието се получава с 61% при използване на винилтрибутилстанан и процедура, подобна на
333
340 използваната при синтеза на Пример 125. Микроанализ CHN теоретичен С=73.66, Н=6.18, N=6.14, намерено С=73.55, Н=5.92, N=5.60 с 0.1 eq. EtOAc като онечистване.
Пример 126
3-{З-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина (336)
336
Съединението от заглавието се получава от 3-{3-етил-4 [2- (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-пирол-1 ил-пропионова киселина метилов естер (335) с 68% добив при използване на обща хидролизна процедура А. Микроанализ CHN теоретичен С=72.95, Н=6.35, N=6.30; намерено 72.71, Н=6.44,
N=6.29. Т.т.=164-165.
3-{З-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (335) се получава по следния начин.
3-{З-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (335)
341
Съединението от заглавието се получава от съответното
винил-фенилова производно чрез процедура на
използвана при получаването на естери 130а-с,
като бял прах. Микроанализ CHN теоретичен С=73
хидриране, с 70% добив
N=6.11; намерено 72.96, Н=6.60, N=6.10.
Пример 127
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил-3-ил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина (338)
Съединението от заглавието се получава от 3-{6-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил-3-ил}-2-пирол-1ил-пропионова киселина метилов естер (337) чрез обща хидролизна процедура А с 56% добив под формата на бели кристали. Т.т. 163-164 °C. Микроанализ CHN теоретичен С=75.59, Н=5.73, N=5.69; намерено 75.39, Н=5.83, N=5.43.
342
3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер (338) се получава по следния начин.
337
Съединението от заглавието се получава
96% добив от фенил-борна киселина чрез Pd катализна процедура, подобна на тази, използвана за получаване на винил-фенилната група. CIMS m/z 507.2 (Μ)’.
Пример 128
Следното илюстрира представителни фармацевтични дозирани форми, съдържащи съединение с формула I (Съединение 4f) , за терапевтично или профилактично приложение при хора.
(1) Таблетка mg/таблетка
съединение на изобретението 25.0
лактоза 50.0
царевично нишесте (за смесване) 10.0
царевично нишесте (паста) 10.0
магнезиев стеарат (1%) 3.0
300.0
Бифенилсулфонамидът, лактозата и царевичното нишесте (за смесване) се смесват до еднородна смес. Царевичното нишесте (за паста) се суспендира в 200 mL вода и се загрява при разбъркване, при което се образува паста. Пастата се използва
343 за гранулиране на смесените прахове. Влажните гранули се пасират през ръчно решето No. 8 и се сушат при 8 0 °C. Сухите гранули се лубрикират с 1% магнезиев стеарат и се пресоват на таблетки. Такива таблетки могат да се прилагат на хора от един до четири пъти дневно за лечение на патогенни бактериални инфекции.
(ii) Таблетка mg/капсула
съединение на изобретението 10.0
колоиден силициев диоксид 1.5
лактоза 465.5
предв. желирано нишесте
120.0 магнезиев стеарат (1%)
3.0
600.0
(iii) Препарат за орален разтвор съединение 4f разтвор на сорбитол (70%N.F.) натриев бензоат захарин черешов ароматизатор дестилирана вода q.s.
количество
400 mg
0 mg mg mg mg
100 ml
Сорбитоловият разтвор се прибавя към 40 mL дестилирана вода и вътре се разтваря бифенилсулфонамидът. Прибавят се захаринът, натриевият бензоат, ароматизатор и оцветител и се разтварят. Обемът се наглася на 100 mL с дестилирана вода. Един милилитър сироп съдържа 4 mg съединение на изобретението.
(iv) Парентерален разтвор
344
В разтвор на 7 00 mL пропиленгликол и 200 mL вода за инжекции се суспендират 20 g 2-амино-4-циклопропил-7-флуоро-
5-метил-6-[3-(1-метиламино-етил)-пиролидин-1-ил]-пиридо[1,2-
с]пиримидин-1,3-дион (съединение 4f) . След като суспендирането приключи, pH се регулира на 6.5 с 1N солна киселина и обемът се прави на 1000 mL с вода за инжекции. Препаратът се стерилизира, пълни се в ампули от по 5.0 mL, всяка съдържаща 2.0 mL, и се запечатват под азот.
(v) Инжекция 1 (1 mg/ml) количество
съединение на изобретението 1.0
двуосновен натриев фосфат 12.0
едноосновен натриев фосфат 0.7
Натриев хлорид 4.5
N разтвор на натриев хидроксид (pH е 7.0-7.5) q.s.
вода за инжекции q.s. ad 1ml
(vi) Инжекция 2 (10 mg/ml) количество
съединение на изобретението 10.0
двуосновен натриев фосфат 1.1
едноосновен натриев фосфат 0.3
полиетиленгликол 400 200.0
N разтвор на солна киселина (pH е 7.0-7.5) q.s.
вода за инжекции q.s. ad 1ml
(vii) Инжекция 2 (10mg/ml) съединение на изобретението олеинова киселина трихлоромонофлуорометан количество
20.0
10.0
5000.0
J.
дихлородифлуорометан
10000.0 дихлоротетрафлуороетан
5000.0
Всички патенти и патентни документи са цитирани тук, като се цитират поотделно. Изобретението е описано по отношение на различни специфични и предпочитани варианти и техники. Разбира се, обаче, че много варианти и модификации могат да бъдат направени, като остават в духа и обхвата на
изобретението

Claims (6)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    А е арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, кондензиран хетероарил заместен кондензиран хетероарил, (С3-С7)циклоалкил и заместен хетероциклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил;
    е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от или 2 > където означава място на свързване;
    е арил или заместен арил;
    хетероарил или заместен хетероарил;
    кондензиран хетероарил или заместен кондензиран
    хетероарил; мястото на при условие, 1 свързване от че когато X към Q Q е пет-членен хетероарил, не е при хетероатома на хетероарила f Y и Z отсъстват независимо един от друг или са (CRiRz)n и ( CR3R4)m, където R1-R4 са независимо един от друг н, халогено, ( Ci-Сб) алкил, хидрокси, ι (Ci-Сб) алкокси, a m и η са
    независимо един от друг 1, 2 или 3;
    347
    В е Н, халогено, (Cj-CJ алкил, халогено (Ci-Сб) алкил или (Ci~C6) алкокси;
    D е Н, -NH-арил или заместен -NH-арил, (Ci-Сб)алканоил и заместен алканоил, бензоил и заместен бензоил, арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, (С3-С7) циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
    е COR5, където R5 е (Ci-C6) алкил, OH, (Ci-C6) алкокси,
    NReR?, където R6 и R7 са независимо един от друг Н или (Ci~
    С6)алкил или единият от R6 а другият заместен хетероарил или при условие,
    X е
    Q е фенил,
    I не е пиролил.
    Съединение и R7 е Н или (С1~С6) алкил, или (Ci-Сб) алкил или е SO2R8, където RB е Н че когато където съгласно претенция
  2. 2.
    348
    X е верига с 2 до 5 атома дължина, избрана от
    Ме w'CH2'Ow wCH2'CH2-CH2‘w·, —CH2'CH2Ow
    -CH2-CH2-O-t — CH2-==— t '““CHa-CHa-N*“
    O »1 или WCH2-CH2-C--Q е арил или заместен арил; хетероарил или заместен хетероарил;
    кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила;
    Y е СН2 ;
    Z отсъства;
    В е Н, халогено, (Сх-Сб) алкил, халогено (Ci-C6) алкил или (С1-Сб) алкокси;
    D е Н, -NH-арил или заместен -NH-арил, (Ci-Сб)алканоил и заместен алканоил, бензоил и заместен бензоил, арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил,
    349 (С3-С7) циклоалкил и хетероциклоалкил и заместен циклоалкил или заместен хетероциклоалкил; и
    0 0
    I
    I
    Е е СО2Н, СО2Ме,
    -SO2Ph
    Η
    X е верига с 2 до 5 атома дължина, избрана от
    Ме —CH2-CH2Ow —СНг-СНг-СНг' WN—CH2-CH2-OW ‘'АСН2-СН2’О'''‘ ~“СН2·—или СНГ^ ;
    350
    В е Н, халогено, (Ci~C6) алкил, халогено (Сх-С6) алкил или (Ci-Сб) алкокси;
    е Н, -NH-арил или заместен -NH-арил, (Ci-Сб)алканоил и заместен алканоил, бензоил и заместен бензоил, арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, (С3-С7) циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и
    СО2Ме, заместен хетероциклоалкил; и »
    CO2Et,
    4. Съединение съгласно претенция 1, където
    351
    X е верига с 2 до 5 атома дължина, избрана от
    Ме **СНг-СНг-О—^ —СН2-СН2-СН2-, wN—CHg-CH^O•'~'CH2-CH2O’'~' или KCHf^.
    Q е
    Y е СН2;
    отсъства;
    352 е Н, халогено, (С1.-Сб) алкил, халогено (Ci-C6) алкил или (С1~С6) алкокси;
    353
    5.
    О О _JLN„so2Me
    -SO2Bu
    Е е СО2Н, о
    ^JLN^SO2Ph ·
    Съединение съгласно претенция 1, където е •«'СН2-СН2-О'~· или -сн2СН2сн2-;
    Υ е СН2;
    Ζ отсъства;
    Е е СО2Н.
    6. Съединение съгласно претенция 1, където
    354 χ е ^СНг-СНг-О*- или -сн2СН2СН2-;
    Y е СН2;
    Z отсъства;
    В е Н;
    Е е СО2Н.
    7.
    Съединение, което е:
    соон
    8.
    Съединение, което е
    355
    9. Съединение, което е:
    (R)-2-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил]1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
    (R)-2-етил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил~оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (R)-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (R)-2-метил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-З-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    (R)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-3-{4-[2-(5-метил-2 фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    356 (R)-3, 3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-2-етил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-етил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -2-пропил-З-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -2-пропил-З-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3,3,З-трифлуороетил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-3,3, З-трифлуороетил-2-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-2-флуорометил-2-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-флуорометил-2-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4 ил)-етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3-{4-[2-(5-етил-лиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-2флуорометил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-2флуорометил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -3-{4-(2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
    357 (R) -3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3, 4-оксадиазол;
    (S) -3-{4-(2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3, 4-оксадиазол;
    (R)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (S)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (R)—3—{4—[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1-(S)пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    (S) -3-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}-1-(S)пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    (R)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-етил-пиридин-2ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-етил-пиридин-2ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-3,3,З-трифлуоро-З-{4-(2-(5-етил-пиридин-2-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-3,3,З-трифлуоро-З-(4-(2-(5-етил-пиридин-2-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-2-етил-З-(4-(2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    358 (S)-2-етил-З-{4-(2-( 5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]-фенил}2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -2-пропил-3-{4-(2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -2-пропил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3,3,З-трифлуороетил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -3,3,З-трифлуороетил-З-{4-[2-(5-етил-пиридин-2-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -2-пирол-1-ил-3-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
    (R)-2-пирол-1-ил-3-[4-(41-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
    (R)-2-(2-(4-(41-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил}]-1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
    (S)-2-(2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил}]-1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3, 4-оксадиазол;
    (R)-2-етил-2-[4-(41-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил}]-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (S)-2-етил-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил}]-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (R) -2-2-[4-(4’-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (S) -2-2-(4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    359 (R) -2-метил-З-[4-(41-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -2-метил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-З-метил-5-(3-(4-(41-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    (S)-З-метил-5-(3-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    (R)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-[4 —(4’-трифлуорометилбифенил-4-илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
    (S)-2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-[4-(4'-трифлуорометилбифенил-4-илметокси)-фенил]-пропионова киселина;
    (S)-3,3,З-трифлуоро-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-3,3,З-трифлуоро-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-2-етил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-етил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4-илметокси)фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-2-пропил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-пропил-З-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3, 3, З-трифлуороетил-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил4-илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    360 (R)-3,3,З-трифлуороетил-2-[4-(4'-трифлуорометил-бифенил-
    4-илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -2-флуорометил-2-[4-(41-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -2-флуорометил-2-[4 -(4'-трифлуорометил-бифенил-4илметокси)-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}-
    1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
    (R) -2-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}-
    1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
    (S) -2-етил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (R)-2-етил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (R)-2-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}-
    1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (S)-2-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]-фенил}-
    1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (R)-2-метил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-метил-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -3-метил-5-(3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-фенил}-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    (S) -З-метил-5-(3-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-фенил}-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    361 (R) -2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S) -2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-2-етил-З-(4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-етил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -2-пропил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -2-пропил-З-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)-етокси]фенил-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3,3,З-трифлуороетил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R)-3,3,З-трифлуороетил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-иламино)-етокси]-бензил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (R) -2-флуорометил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина; или (S) -2-флуорометил-2-{4-[2-(метил-пиридин-2-ил-амино)етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина.
    10. Съединение, което е:
    362 (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-2-(З-бензоил-пирол-1-ил)—3—{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
    (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
    N-(S)-(3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-бензенсулфонамид
    N-(S)-(3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид;
    (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
    (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси)-фенил]-пропионова киселина;
    (S)-3—{4—[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина;.
    363
  3. 3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-4-ил-пропионова киселина;
    2-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол
    2-метил-З-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина;
    N-(2,2-диметил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид
    N-(2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)—3—(4 —[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2- фенил-пропионова киселина;
    (S)-2-(2-ацетил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-пропионова киселина;
    3-(4-[2-(бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил-2 пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-пирол-1-ил-3-(4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)—3—{4-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S) -3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    364 (S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-3-(4-{2 - [ (7-хлоро-хинолин-4-ил)-метил-амино]етокси}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(4метил-2-фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-2-[2, 5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина;
    3-(4-(2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина;
    2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
  4. 4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
    4-ил)-етокси]-фенил(-пропионова киселина;
    2-(2-хлоро-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
    4-ил)-етокси]-фенил(-пропионова киселина;
    (S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси)-фенил]-пропионова киселина;
    (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина;
    (S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    365
    3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2тиофен-2-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2- фенил-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(3-трифлуорофенил)-пропионова киселина;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина; (R)
    2- (4-метокси-фенил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    3- (4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]- фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    2-метил-З-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина;
    2,2-диметил-З-{4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(2-оксо-пиролидин-1-ил)-пропионова киселина;
    2-етил-5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1,3,4-оксадиазол
    366
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина;
    3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(3-трифлуорофенил)-пропионова киселина;
    (R)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина;
    (S)-2-метил-З-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина; метилов естер
    3-(5-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1 ил]-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1- ил}-пропионова киселина;
    (S)-2-(2-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил]-1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол (S)-2-етил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол~4-ил)етокси]-фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол (S)—2—{4—[2—(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил]-1-пирол-1-ил-етил)-1,3, 4-оксадиазол (S)-3-метил-5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил]-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2, 4-триазол
    2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-З-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    367
    3, 3, З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    2- (4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина;
    3-(1-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]бензил}-1Н-пирол-2-ил)-пропионова киселина;
    (1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5илокси)-фенил-оцетна киселина;
    2- (1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил~ оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-
    1-ил)-пропионова киселина;
    2- (4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил)-пропионова киселина;
    3- (4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-етокси]-индол-1-ил)пропионова киселина;
    (4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-1ил)-оцетна киселина;
    4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил}оцетна киселина;
    4-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1- ил}-маслена киселина;
    3-(З-флуоро-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(S)-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-4-ил-пропионова киселина;
    368
    2-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол
    1- метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1Н-тетразол
    2- метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина;
    2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-З-ил-пропионова киселина;
    N-(2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид
    N-(2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
    3-{3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]изоксазол-5-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина;
    3—{4—[3—(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил} -2фенил-пропионова киселина;
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2фенилпропионова киселина;
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-фенилпропионова киселина;
    369
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-фенилпропионова киселина;
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-акрилова киселина;
    {4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}фенилоцетна киселина {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина; метилов естер метил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}фенилоцетна киселина;
    б-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-2карбоксилна киселина;
    3-{5-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-нафтален-
    1-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-21,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина; етилов естер
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-
    1.2.3- триазол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиразол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-
    1.2.4- триазол-1-ил-пропионова киселина;
  5. 5-метил-2-фенил-4-проп-2-енилоксазол
    370
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пиридин-З-ил-пропионова киселина;
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина;
    3—{4—[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина;
    2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- пропил]-фенил}-пропионова киселина;
    2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина;
    2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина;
    2-бифенил-З-ил-З-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина;
    2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
    2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-{4-(3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина;
    (S)-3-(4 —{ [(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3-(4-{(ацетил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3-(4-{[метил-(5-метил-2-фенил~оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3-(4-{[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    371 (S) - 3-[4-({бензил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3-[4-({бензоил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино]-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    (S)-3-[4-({ацетил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино]-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    4-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2- пирол-1-ил-маслена киселина;
    3-{1-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил] пиперидин-4-ил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    бутан-1-сулфонова киселина; (3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-амид
    N-(3-{ 4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид;
    3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{З-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    372
    3- {6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил-
    3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    4- {4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-маслена киселина;
    2-пирол-1-ил-4-(4-трифлуорометансулфонил-фенил)-маслена киселина; метилов естер
    3-{1-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    бутан-1-сулфонова киселина; (3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-амид;
    N-(3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид;
    3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{3-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина;
    373
    11. Съединение, което е:
    (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(2-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(З-бензоил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси]фенил}-2-(З-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    N—(S)—(3—{4—[2—(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил]-2-пирол-1-ил-пропионил)-бензенсулфонамид
    N-(S)-(3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил]-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид (S)-2-(З-изобутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-пропионова киселина метилов естер;
    374 (S)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-ил-метил-амино)-етокси] фенил}-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(З-циклохексанкарбонил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоробензилокси)-фенил]-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-[2-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1-ил]-пропионова киселина метилов естер;.
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-4-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол;
    2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
    N-(2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид;
    N-(2-флуоро-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3—{4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер;
    375 (S)-2- (2-ацетил-пирол-1-ил)-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    3-{4 - [2-(бензотиазол-2-илсулфанил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-пирол-1-ил-3-{4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-{4-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-тиазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(З-хлоро-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-(4-(2-((7-хлоро-хинолин-4-ил)-метил-амино]етокси}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(З-ацетил-2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(4 метил-2-фенил-оксазол-5-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-[2,5-диметил-З-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)-пирол-1ил]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-етокси]-фенил}-2пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-(З-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
    4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    376
    2-(2-бромо-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-мeτил-2-φeнил-oκcaзoл-
    4-ил) -етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2- (2-хлоро-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-
    4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(2-бутирил-пирол-1-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(2,5-диметил-пирол-1-ил)-3-[4-(2-флуоро-.
    бензилокси)-фенил]-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(2-метил-5-фенил-пирол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(2, 5-диметил-пирол-1-ил)-3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2 тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(3-трифлуорофенил)-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер; (R)
    377
    2- (4-метокси-фенил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    3- (4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-метил-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-фенил-пропионова киселина метилов естер;
    2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2-флуоро-3-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-фенил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(2-оксо-пиролидин-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    2-етил-5-(2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил]-1-фенил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    3-{4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропионил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2(3-трифлуорофенил)-пропионова киселина метилов естер;
    (R) —3—(4—[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] фенил}-2-фенил-пропионова киселина метилов естер;
    (S) -2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер; метилов естер
    378
    3-{5-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-пропионова киселина метилов естер;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-2-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-5-пропил-1,3,4-оксадиазол;
    (S)-2-етил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (S)-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-1-пирол-1-ил-етил)-1,3,4-оксадиазол;
    (S)-З-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-(S)-пирол-1-ил-етил)-4Н-1,2,4-триазол;
    2-(З-бромо-пирол-1-ил)-2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    3,3,З-трифлуоро-2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-бензил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-(4-бензилокси-индол-1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    3-(1-{4-[3-( 5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил] бензил}-1Н-пирол-2-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    (1-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етил]-1Н-индол-5илокси)-фенил-оцетна киселина метилов естер;
    2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    379
    3-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-
    1-ил)-пропионова киселина метилов естер;
    2- (4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил)-пропионова киселина метилов естер;
    3- (4-[2-(2-трифлуорометил-фенил)-етокси]-индол-1-ил)пропионова киселина метилов естер;
    (4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-индол-1- ил)-оцетна киселина метилов естер;
    4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1-ил} оцетна киселина метилов естер;
    4-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индол-1ил}-маслена киселина метилов естер;
    3-(З-флуоро-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-(S)-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пиридин-4-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-2Н-тетразол
    1-метил-5-(2-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-фенил}-1-фенил-етил)-1Н-тетразол
    2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-метил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-тиофен-З-ил-пропионова киселина метилов естер;
    N-(2,2-диметил-З-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-метансулфонамид
    380
    N-(2-флуоро-З-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-2-фенил-пропионил)-метансулфонамид
    3-{3-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] изоксазол-5-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)—3—{4—[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2 фенил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил]-2фенилпропионова киселина метилов естер;
    3-{б-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин
    3-ил}-2-фенилпропионова киселина метилов естер;
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-фенилпропионова киселина метилов естер;
    3-(6-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-пиридин3-ил}-2-тиофен-2-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2фенил-акрилова киселина метилов естер;
    {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер;
    381 {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино}-фенилоцетна киселина метилов естер;метилов естер метил-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензиламино]-фенилоцетна киселина метилов естер;
  6. 6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-2карбоксилна киселина метилов естер;
    3-{5-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-нафтален-
    1-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3—{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-21,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер; етилов естер
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил} - 21,2,З-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиразол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-
    1,2,4-триазол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    5-метил-2-фенил-4-проп-2-енилоксазол
    3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-проп-1-инил]фенил}-2-пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил} - 2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-(4-(3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пиридин-3-ил-пропионова киселина метилов естер;
    2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    382
    2-бифенил-4-ил-3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2-бифенил-З-ил-З-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)проп-1-инил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2-бифенил-З-ил-З-(4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    2-(З-метил-изоксазол-5-ил)-3-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-(4-{[(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)-амино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-(4-{[ацетил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-(4-{[метил-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметил)амино]-метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-(4- ([2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етиламино]метил}-фенил)-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-[4-((бензил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол~4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    383 (S)-3-[4-({бензоил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    (S)-3-[4-({ацетил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етил]-амино}-метил)-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    4-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-маслена киселина метилов естер;
    3-{1-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    бутан-1-сулфонова киселина метилов естер; (3-{4-[3-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2-пирол-1-илпропионил)-амид
    N-(3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид
    3-{3-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    384
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{З-етил-4-[2 - (5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3- {6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    4- {4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил}-2пирол-1-ил-маслена киселина метилов естер;
    2-пирол-1-ил-4-(4-трифлуорометансулфонил-фенил)-маслена киселина метилов естер; метилов естер
    3-{1- [3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]пиперидин-4-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропенил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{З-метокси-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)пропил]-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{З-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил) етокси]-фенил]-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    бутан-1-сулфонова киселина метилов естер; (3-{4-[3-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]-фенил]-2-пирол-1-илпропионил)-амид
    N-(3-{4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропил]фенил]-2-пирол-1-ил-пропионил)-метансулфонамид
    385
    3-{З-йодо-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-З-проп-1инил-фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{3-етил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    3-{6-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бифенил3-ил}-2-пирол-1-ил-пропионова киселина метилов естер;
    12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 1, смесено с носител, разредител или ексципиент.
    13. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за лечение, профилактика или контрол на инсулинонезависим захарен диабет, затлъстяване, хипергликемия, хиперлипидемия, хиперхолестеремия, атеросклероза, хипертриглицеридемия, хиперинсулинемия или инсулинорезистентен синдром при бозайник, при което върху бозайник, нуждаещ се от това, се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция
    1.
    14. Използване на PPAR модулатор с формула I, II или III за получаване на лекарствено средство за модулиране на PPAR активността, за понижаване на глюкозата в кръвта или за модулиране на диференциацията на мастните клетки при бозайник, при което върху бозайник, нуждаещ се от това, се прилага ефективно количество от PPAR модулатор с формула I, II или III.
    15. Метод за получаване на съединение с формула I
    386
    A-X-QxYi“Z“E
    I където:
    А е арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, кондензиран хетероарил заместен кондензиран хетероарил, (С3-С7)циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
    X е верига с 2 до 5 атоми дължина, избрана от WCH2-O--CH2-CH2-OW ™СН2-СН2-СН2~· —CH2-S~~ ’ ’ ’ ’ или u ,, 2 > където “,*w” означава място на свързване;
    Q е арил или заместен арил; хетероарил или заместен хетероарил;
    кондензиран хетероарил или заместен кондензиран хетероарил; при условие, че когато Q е пет-членен хетероарил, мястото на свързване от X към Q не е при хетероатома на хетероарила;
    Υ и Ζ отсъстват независимо един от друг или са (CR!R2)n и (CR3R4)m, където Ri~R4 са независимо един от друг Н, халогено, (Ci-C6) алкил, хидрокси, (Ci~C6) алкокси, a m и η са независимо един от друг 1, 2 или 3;
    В е Н, халогено, (СД-Сб) алкил, халогено (Cj-Ce) алкил или (Ci-Сб) алкокси;
    D е Н, -NH-арил или заместен -NH-арил, (Ci-Сб)алканоил и заместен алканоил,
    387 бензоил и заместен бензоил, арил и заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил, (С3-С7)циклоалкил и заместен циклоалкил или хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил;
    Е е СО2Н;
    Ме при условие, че когато А е •w* СН5-СН9-О~
    Хе 22 , Q е фенил, Y и Z са СН2, В е Н и Е е
    СО2Н, D не е пиролил;
    характеризиращ се с това че включва:
    (а) хидролизиране на естерния остатък в съединението с формула Ι-А до киселинен остатък при базични условия.
BG108597A 2001-08-29 2004-02-24 Антидиабетични средства за орално приложение BG108597A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31572801P 2001-08-29 2001-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108597A true BG108597A (bg) 2005-03-31

Family

ID=23225787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108597A BG108597A (bg) 2001-08-29 2004-02-24 Антидиабетични средства за орално приложение

Country Status (35)

Country Link
EP (2) EP1423363B1 (bg)
JP (1) JP2005504778A (bg)
KR (1) KR20040044515A (bg)
CN (1) CN1558897A (bg)
AP (1) AP2002002616A0 (bg)
AR (1) AR036301A1 (bg)
AT (1) ATE323674T1 (bg)
BG (1) BG108597A (bg)
BR (1) BR0212069A (bg)
CA (1) CA2458621A1 (bg)
CZ (1) CZ2004272A3 (bg)
DE (1) DE60210784T2 (bg)
EA (1) EA200400140A1 (bg)
EC (1) ECSP044999A (bg)
EE (1) EE200400075A (bg)
ES (1) ES2260456T3 (bg)
GT (1) GT200200175A (bg)
HN (1) HN2002000242A (bg)
HR (1) HRP20040164A2 (bg)
HU (1) HUP0401620A2 (bg)
IL (1) IL159886A0 (bg)
IS (1) IS7114A (bg)
MA (1) MA27135A1 (bg)
MX (1) MXPA04001968A (bg)
NO (1) NO20040881L (bg)
OA (1) OA12653A (bg)
PA (1) PA8553701A1 (bg)
PE (1) PE20030563A1 (bg)
PL (1) PL369569A1 (bg)
SK (1) SK1182004A3 (bg)
SV (1) SV2003001213A (bg)
TN (1) TNSN04038A1 (bg)
UY (1) UY27424A1 (bg)
WO (1) WO2003018553A1 (bg)
ZA (1) ZA200400374B (bg)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059907A1 (fr) * 2002-01-17 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques azotes : procede de preparation et d'utilisation
PA8594401A1 (es) * 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
JP4828414B2 (ja) * 2003-04-28 2011-11-30 ニツポネツクス・インコーポレーテツド インドール酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
MXPA05013579A (es) * 2003-06-27 2006-03-09 Warner Lambert Co Preparacion de 1,2,3-triazoles alquilados en n2.
WO2005005423A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators
NZ545326A (en) * 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
JP2007509996A (ja) * 2003-11-05 2007-04-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐｐａｒ活性化剤としてのヘテロアリール誘導体
WO2005056522A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 National Health Research Institutes Indole compounds
FR2863610B1 (fr) * 2003-12-11 2006-01-20 Galderma Res & Dev NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
ATE359284T1 (de) * 2003-12-11 2007-05-15 Galderma Res & Dev Neue verbindungen, bei denen es sich um modulatoren von rezeptoren vom ppar-typ handelt, und deren verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen zusammensetzungen
RU2006126978A (ru) 2003-12-25 2008-01-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 3-(4-бензилоксифенил)пропановой кислоты
WO2005085235A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolyl indolyl derivatives as ppar activators
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
TW200724138A (en) * 2005-03-29 2007-07-01 Sk Corp Substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders, their preparation and use
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
CN102643248A (zh) 2006-04-18 2012-08-22 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
AU2013202514B2 (en) * 2006-04-18 2015-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
CN102083810B (zh) 2008-04-15 2014-10-29 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976942B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
WO2013139341A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators
WO2013185766A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999046232A1 (fr) * 1998-03-10 1999-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
AU1120599A (en) * 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000023425A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6274608B1 (en) * 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
IL146104A0 (en) * 1999-04-28 2002-07-25 Reddy Research Foundation Substituted bicyclic heterocyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
ES2215719T3 (es) * 1999-09-08 2004-10-16 Glaxo Group Limited Antagonista ppar oxazol.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005504778A (ja) 2005-02-17
PA8553701A1 (es) 2003-07-28
KR20040044515A (ko) 2004-05-28
HRP20040164A2 (en) 2004-10-31
PL369569A1 (en) 2005-05-02
PE20030563A1 (es) 2003-06-23
ZA200400374B (en) 2005-03-30
HUP0401620A2 (hu) 2004-11-29
DE60210784T2 (de) 2006-11-02
MA27135A1 (fr) 2005-01-03
OA12653A (en) 2006-06-16
GT200200175A (es) 2003-05-23
EE200400075A (et) 2004-08-16
CA2458621A1 (en) 2003-03-06
NO20040881L (no) 2004-04-19
IL159886A0 (en) 2004-06-20
HN2002000242A (es) 2002-12-12
MXPA04001968A (es) 2004-06-07
CZ2004272A3 (cs) 2005-02-16
IS7114A (is) 2004-01-15
SV2003001213A (es) 2003-03-18
UY27424A1 (es) 2003-03-31
TNSN04038A1 (fr) 2006-06-01
WO2003018553A8 (en) 2004-04-08
ATE323674T1 (de) 2006-05-15
ECSP044999A (es) 2004-04-28
BR0212069A (pt) 2004-07-20
EA200400140A1 (ru) 2004-08-26
AR036301A1 (es) 2004-08-25
EP1423363A1 (en) 2004-06-02
AP2002002616A0 (en) 2002-09-30
DE60210784D1 (de) 2006-05-24
SK1182004A3 (sk) 2005-03-04
ES2260456T3 (es) 2006-11-01
EP1423363B1 (en) 2006-04-19
WO2003018553A1 (en) 2003-03-06
EP1577305A1 (en) 2005-09-21
CN1558897A (zh) 2004-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108597A (bg) Антидиабетични средства за орално приложение
US6294580B1 (en) Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to PPAR-gamma
US6787651B2 (en) Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents
DE60221098T2 (de) Kondensierte heterocyclische derivate
US7368578B2 (en) Five-membered heterocyclic compounds
AU2005269792B2 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2016135778A (ja) シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2004106276A1 (ja) 縮合環化合物
WO2008044767A1 (fr) Dérivé d&#39;amine aromatique et utilisation de celui-ci
AU1303101A (en) 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2005170939A (ja) 糖尿病の予防・治療剤
JP2008507579A (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤としてのオキサゾール誘導体、製造及び治療的使用
JP2017519025A (ja) チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
US20030171377A1 (en) Antidiabetic agents
CN113677659B (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
AU2002317434A1 (en) Oral antidiabetic agents
US20120028931A1 (en) Heterocyclic m-glu5 antagonists
JP2006036730A (ja) 新規ピロール誘導体