JP2008507579A - ヒスタミンh3受容体薬剤としてのオキサゾール誘導体、製造及び治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、mはそれぞれにおいて独立して1、2、又は3であり、
形成される−CH2−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−の1又は2個の水素は、独立してハロゲンで置換されてよく、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−CH2−CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−の水素の1個は、−OH、−O−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)で任意に置換されてもよく、
Zは、独立して炭素(水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される)又は窒素を示し、但し、Zが窒素の場合、R6はZに付着されず、
R1及びR2は、独立して−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)を示し、
又は、R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、R5で任意に一置換から三置換されてよく、
R3は、独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−O−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R4は、独立して−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−O−フェニル(R10)(R11)、−NO2、−NR7R8、−NR7SO2R7、−NR7C(O)R7、−NR7CO2R7、−NR7C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−O(CH2)mNR7R8、−ヘテロアリール−R9、−O−CH2−ヘテロアリール−R9、又は、
或いは、
R5は独立して−H、−OH、−ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−O−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル−O−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、
R6は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、又は−CH3であり、
R7及びR8は、それぞれにおいて独立して、−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又はNR7R8は結合して4〜7員環を形成し、
R9は、それぞれにおいて独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、
或いは、R10及びR11が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、O、S、又はNから選択される1個以上2個以下の原子を含む5員又は6員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記5員又は6員のヘテロ炭素環は、1〜3個の二重結合を含んでもよい。
用語「GPRv53」は、Oda等(前出)に記載されているような最近確認された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、PORT3又はH4Rである。
mは、それぞれにおいて独立して1又は2であり、
形成される−CH2−、−CH2−CH2−の1又は2個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−CH2−CH2−の水素の1個は、−OH、−O−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)で任意に置換されてもよく、
Zは、独立して炭素(水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される)を示し、
R1及びR2は、独立して−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)を示し、
又は、R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、R5で任意に一置換され、
R3は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R5は、独立して−H、−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R6は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、又は−CH3であり、
R7及びR8は、それぞれにおいて独立して、−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又はNR7R8は結合して4〜7員環を形成し、
R9は、それぞれにおいて(at each ccurrence)独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CO(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、
或いは、R10及びR11が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、O、S、又はNから選択される1個以上2個以下の原子を含む5員又は6員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記5員又は6員のヘテロ炭素環は、1〜3個の二重結合を含んでもよい。
mは、それぞれにおいて独立して2であり、形成される−CH2−CH2−の1又は2個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−CH2−CH2−の水素の1個は、−OH、−O−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)で任意に置換されてもよく、
Zは、独立して炭素(水素によって置換される)を示し、
R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるピロリジニル又はピペリジニル環は、R5で任意に一置換され、
R3は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R5は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R6は、それぞれにおいて独立して、−H又は−ハロゲンであり、但し、R6の少なくとも1つは、−Hであり、
R7及びR8は、それぞれにおいて独立して、−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又はNR7R8は結合して4〜7員環を形成し、
R9は、それぞれにおいて独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、但し、R10、R11、及びR12のうち1つ以下は、−ヘテロアリール−R9である。
mは、それぞれにおいて独立して2であり、Zは、独立して炭素(水素によって置換される)を示し、R1及びR2並びにこれらが付着する窒素は、ピロリジニル環を形成し、形成される該ピロリジニル環は、R5で任意に一置換されてもよく、R3は、独立して−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R5は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R6は、それぞれにおいて独立して−Hであり、R7及びR8は、それぞれにおいて独立して−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R9は、それぞれにおいて独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、但し、R10、R11、及びR12のうち1つ以下は、−ヘテロアリール−R9である。
R4は独立して−O−フェニル(R10)(R11)、−ヘテロアリール−R9、−O−CH2−ヘテロアリール−R9、若しくは、
又は、
−(CH2)m−は、−CH2−、−CH2CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−であり、ここで、窒素に隣接しない炭素における水素の1個は、−OH又は−OCH3で置換されてもよく、Zは炭素(水素で置換又はフッ素で任意に置換される)又は窒素であり、但し、Zが窒素である場合、R6はZに付着されず、R1及びR2は、独立して−CH3、−CH2CH3、又は−CH(CH3)2であり、ここで、R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピペリジニル環、又はピロリジニル環を任意に形成してもよく、ここで、形成されるアゼチジニル、ピペリジニル、又はピロリジニル環は、−F、−OH、−OCH3、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−F、又は−CH2−O−CH3で任意に一置換されてもよい。R3は、水素又は−CH3であり、R4は、−Br、−OH、−OCH2CH2CH2CH3、−O−フェニル、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−OCH2−R14、−ピリダジニル、−1H−インドリル、−フェニル、−2−チオフェニル、又は−ベンゾ[1,3]ジオキソリルであり、ここで、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−1H−インドリル、−フェニル、又は−2−チオフェニルは、R7で任意に一置換から二置換されてもよく、但し、R7は、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−1H−インドリルの窒素、又は−2−チオフェニルの硫黄に直接付着せず、R6は、水素又は−Fであり、R7は、−S(O)2−R9、−N−S(O)2−CH3、−S(O)CH3、2−メチル−[1,3,4]オキサジアゾリル、−CN、−C(O)N(CH3)2、−F、−CH3、−CH2−OH、−OCH3、−CF3、−OCF3、−C(O)−CH3、−C(O)−ピロリジニル、又は−C(O)NH2であり、R14は−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−フェニル、−チアゾリル、4−メタンスルホニル−フェニル、−5−チオフェニル−2−カルボニトリル、−2−メチルチアゾール−4−イル、−2−メトキシ−ピリジン−5−イル、2−メチル−ピリジン−6−イルであり、及び、R9は、−CH3、−CH2CH3、−CH2−CH2−CH3、−CF3、−CH2−CH2−CH2−F、又は−N(CH3)2である。
本発明の別の好ましい実施形態は、
1.mは1であり、
2.mは2であり、
3.mは3であり、
4.R1及びR2並びにこれらが付着する窒素は、アゼチジニル環を形成し、形成される該アゼチニル環は、R5で任意に一置換されてもよく、
5.R1及びR2並びにこれらが付着する窒素は、ピロリジニル環を形成し、形成される該ピロリジニル環は、R5で任意に一置換されてもよく、
6.R1及びR2並びにこれらが付着する窒素は、ピペリジニル環を形成し、形成される該ピペリジニル環は、R5で任意に一置換されてもよく、
7.R5はHであり、
8.R5は、−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
9.R5は−CH3であり、
10.R5はハロゲンであり、
11.R3は、−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
9.R3は−CH3であり、
13.R3はハロゲンであり、
14.Zは炭素(水素又は本願明細書において示される任意の置換基で置換される)であり、
15.Zは、窒素であり、
16.R6は、ハロゲンであり、
17.R6は、水素であり、
18.R6は、−CH3であり、
19.R4は、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NO2、−NR7R8、−NR7SO2R7、−NR7C(O)R7、−NR7CO2R7、−NR7C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、S(O)R7、又は−O(CH2)mNR7R8であり、
20.R4は、−O−フェニル(R10)(R11)であり、
21.R4は、−ヘテロアリール−R9であり、
22.R4は、−O−CH2−ヘテロアリール−R9であり、
23.R4は、
但し、Dが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Dに付着されず、Xが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Xに付着されず、Tが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Tに付着されず、Qが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Qに付着されず、Yが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Yに付着されず、
24.R4は、
但し、Dが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Dに付着されず、Xが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Xに付着されず、Tが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Tに付着されず、Qが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Qに付着されず、Yが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Yに付着されず、
25.Q、T、D、X、及び、Yは、炭素(水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される)であり、
26.Xは炭素であり、R10はXに付着し、
27.Dは炭素であり、R10はDに付着し、
28.Tは炭素であり、R10はTに付着し、
29.Dは炭素であり、R10はDに付着し、かつ、R10は、−NR9SO2R7、−SO2R7、−SO2NR7R8、及び−S(O)R7からなる群から選択され、
30.Q、T、D、X、又はYのうち1個は窒素であり、
31.ここで、Qは窒素であり、
32.Tは窒素であり、
33.Dは窒素であり、
34.Xは窒素であり、
35.Yは窒素であり、
36.Q、T、D、X、又はYのうち2個は窒素であり、
37.ここで、D及びQは窒素であり、
38.T及びXは窒素であり、
39.D及びYは窒素であり、
40.D及びQは窒素であり、
41.Q及びYは窒素であり、
42.R10は、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、−SO2NR7R8、及び−S(O)R7からなる群から選択され、
43.R10は−ヘテロアリール−R9であり、
44.R10及びR11が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、O、S、又はNから選択される1個以上2個以下の原子を含む飽和又は非飽和の5員又は6員のヘテロ炭素環を形成する。
mは、1、2又は3であり、
形成される−CH2−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−の水素の1又は2個は、ハロゲン、又は−OH、又は−(C1−C3)アルキルで置換されてもよく、
Zは、炭素又は窒素を独立して示し、Zが窒素の場合、R6はZに付着せず、
R1及びR2は、独立して−(C1−C7)アルキルであり、
ここで、R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を任意に形成してもよく、但し、R1及びR2の組合せは、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成する充分な(suffcieint)数の炭素原子を示し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、R5で任意に一置換から三置換されてもよく、
R3は、独立して−H、−ハロゲン、−CF3、−(C1−C4)アルキル、又は−O−(C1−C3)アルキルであり、
R4は、独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−CN、−C(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)NR7R8、−OCF3、−OR7、−NO2、−NR7R8、−NR7SO2R7、−NR7C(O)R7、−NR7CO2R7、−NR7C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−O(CH2)mNR7R8、−ヘテロアリール−R9、
但し、Dが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Dに付着されず、Xが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Xに付着されず、Tが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Tに付着されず、Qが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Qに付着されず、Yが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Yに付着されず、
或いは、
但し、Dが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Dに付着されず、Xが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Xに付着されず、Tが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Tに付着されず、Qが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Qに付着されず、Yが窒素の場合、R10、R11、又はR12は、Yに付着されず、
R5は、独立して−H、−OH、−ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、又は−(C1−C3)アルキル−O−(C1−C3)アルキルであり、
R6は、それぞれにおいて独立して、−ハロゲン、又は−CH3であり、
R7、及び、R8はそれぞれにおいて独立して−H、又は−(C1−C7)アルキルであり、ここで、R7及びR8は付着される原子と結合して、3〜7員環を形成し、但し、R7及びR8は同一の原子に付着され、
R9は、それぞれにおいて独立して−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキルであり、
R10、R11、及び、R12は、それぞれにおいて独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−OH、−CF3、−CN、−C(O)R14、−CO(O)R7、−CO(O)Li、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)NR7R8、−OCF3、−OR7、−NR7R8、−NH2SO2R7、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−CH2SO2R14、−ヘテロアリール−R9、−ピリジル、又は−ピリミジルであり、
R10及びR11は付着される各原子と共に結合して、O、S、又はNから選択される1個以上2個以下の原子を含む飽和又は非飽和の5員又は6員のヘテロ炭素環を形成し、
R14は、−H、−(C1−C7)アルキル、又は−フェニルである。
式中、mは1又は2であり、
形成されるCH2−又は−CH2−CH2の水素の1個又は2個は、ハロゲンで置換してもよく、
R1’及びR2’は、独立して−(C1−C7)アルキルであり、
ここで、R1’及びR2’かつ、これらが付着する窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を任意に形成してもよく、但し、R1’及びR2’の組合せは、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成する充分な(suffcieint)数の炭素原子を示し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、R5’で任意に一置換から三置換されてもよく、
R3’は独立して−H、又は−(C1−C4)アルキルであり、
RR4’は独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−CN、−C(O)R7’、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)NR7’R8’、−OCF3、−OR7’、−NO2、−NR7’R8’、−NR7’SO2R7’、−NR7’C(O)R7’、−NR7’CO2R7’、−NR7’C(O)NR7’R8’、−SR7’、−SO2R7’、−SO2CF3、−SO2NR7’R8’、−S(O)R7’、−O(CH2)mNR7’R8’、−ヘテロアリール−R9’、
但し、D’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、Dに付着されず、X’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、X’に付着されず、T’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、T’に付着されず、Q’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、Q’に付着されず、Y’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、Y’に付着されず、
或いは、
但し、D’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、Dに付着されず、X’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、X’に付着されず、T’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、T’に付着されず、Q’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、Q’に付着されず、Y’が窒素の場合、R10’、R11’、又はR12’は、Y’に付着されず、
R5’は、独立して−H、−OH、−ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、又は−(C1−C3)アルキル−O−(C1−C3)アルキルであり、
R7’、及び、R8’はそれぞれにおいて(at each occurence)独立して−H、又は−(C1−C7)アルキルであり、ここで、R7’及びR8’は付着される原子と結合して、3〜7員環を形成し、但し、R7’及びR8’は同一の原子に付着され、
R9’は、それぞれにおいて(at each occurence)独立して−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキルであり、
R10’、R11’、及びR12’は、それぞれにおいて独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−OH、−CF3、−CN、−C(O)R14’、−CO(O)R7’、−CO(O)Li、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)NR7’R8’、−OCF3、−OR7’、−NR7’R8’、−NH2SO2R7’、−NR9’SO2R7’、−NR9’C(O)R7’、−NR9’CO2R7’、−NR9’C(O)NR7’R8’、−SR7’、−SO2R7’、−SO2CF3、−SO2 NR7’R8’、−S(O)R7’、−CH2SO2R14’、−ヘテロアリール−R9’、−ピリジニル、−ピリミジニルであり、
R10’及びR11’は付着される各原子と共に結合して、O、S、又はNから選択される1個以上2個以下の原子を含む飽和又は非飽和の5員又は6員のヘテロ炭素環を形成し、
R14’は、−H、−(C1−C7)アルキル、又は−フェニルである。
ee=(E1−E2)/(E1+E2)×100
式中、E1は、第1のエナンチオマーの量であり、E2は第2のエナンチオマーの量である。従って、例えばラセミ混合物中に存在する2種のエナンチオマーの最初の比が50:50から最終の比が70:30をとなるように十分なエナンチオマー濃縮を行なう場合、第1のエナンチオマーに関するeeは40%である。しかしながら、最終の比が90:10である場合、第1のエナンチオマーに関するeeは80%である。90%を越えるeeが好ましく、95%を越えるeeが最も好ましく、また99%を越えるeeが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガス又は高速液体クロマトグラフィのような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。更に、式I又は式IIの化合物の特定の立体異性体及びエナンチオマーは、例えばJ.Jacques等、「Enantiomers、Racemates、andResolutions」JohnWileyandSons、Inc.,1981、並びにE.L.Eliel及びS.H.Wilen、「StereochemistryofOrganicCompounds」(Wiley−Interscience1994)、及び1998年4月29日に発行された欧州特許出願公開第838448号明細書に開示されている当業者周知の技術及び工程を用いて製造することができる。分割法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィが含まれる。
実施例において特定して記載されるように、本発明の化合物は形成される。更なる、多くの化合物は、後述する一般スキームを使用して調製される。特に明記しない限り、全ての変数は、発明の開示及び本願明細書において定義されるように、定義される。また、代替的な合成法は、有効であり、当業者に公知である。
スキームA
スキームF(工程2)において、得られるハロメチルオキサゾールは、スキームA(工程2)に類似の手順で、アミノメチルオキサゾールに転換する。例えば、2−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロメチル−オキサゾールを、THFなどの適切な溶媒に溶解し、2〜10等量のピロリジンを追加する。この混合物を室温で撹拌するか、又は70℃で8〜48時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
中間体1
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロメチル−オキサゾール
2−[5−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−オキサゾール−4−イル}−エタノール
2−{5−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エタノール
2−{5−メチル−2−[4’−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−オキサゾール−4−イル}−エタノール
2S−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2R−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2R−メチル−ピロリジン;塩酸塩
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−オキサゾール
2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エタノール
(1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピロリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン
(本発明では、中間体12を有しない。)
メタンスルホン酸2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルエステル
2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−5−メチル−オキサゾール
4−{4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェノール
2−(4−{4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
2−{5−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エタノール
2−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノン
{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−酢酸メチルエステル
ナトリウム{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−アセテート
2−{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−1−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノン
2−エタンスルホニル−5−ヨード−ピリジン
2−{2−[4−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エタノール
2R−エチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2R−エチル−ピロリジン塩酸塩
1−ブロモ−4−プロピルスルファニル−ベンゼン
1−ブロモ−4−(プロパン−1−スルホニル)−ベンゼン
4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−(プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−[1,3,2]ジオキサボロラン
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(2−ヨード−エチル)−5−メチル−オキサゾール
2−{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
メタンスルホン酸2−{2−[4−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エチルエステル
2−メタンスルホニル−5−ヨード−ピリジン
2−アミノ−4−ベンジルオキシ−酪酸塩酸塩
4−ベンジルオキシ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−酪酸
無水酢酸(0.97mmol)及びピリジン(0.58mmol)を、4−ベンジルオキシ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−酪酸(1.0mmol)(中間体35を参照)を含む丸底フラスコに追加し、2時間90℃で加熱する。次に、加熱をやめ、真空濃縮する。粗物質をジエチルエーテルで抽出しながら、1N塩酸及び水で洗浄する。有機物を真空濃縮し、IscoCombiFlash(登録商標)クロマトグラフィーシステムにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。MS(m/e)(79Br/81Br):408.3/410.3(M+1)。
4−(2−ベンジルオキシ−エチル)−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール
2−[2−(3−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エタノール
2−[4−(3−フルオロ−プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン
3−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−プロパン−1−オール
b)HgClO4・4H2O(1.49g,4.00mmol)を、2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(2−[1,3]ジチアン−2−イル−エチル)−5−メチル−オキサゾール(0.672g,1.75mmol)の1:1THF:CH2Cl2(16mL)及び水(1.6mL)溶液に追加する。6時間後、固体をジクロロメタンで濾過及び洗浄する。濃縮して3−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−プロピオンアルデヒド(0.445g,86%)を得る。MS(m/e):294(M+1)。
d)DIBAL−H(THF中1M,2.0mL,2.0mmol)を、3−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−プロピオンアルデヒド(0.395g,1.39mmol)のジクロロメタンの0℃の溶液に追加する。15分後、1N HClを追加し、室温まで暖める。5N HClを追加し、2層の均質な層が形成されるまで撹拌する。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。粗有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲル(0−70%EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物(0.315g,79%)を得る。MS(m/e):296(M+1)。
2−ブロモ−1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エタノール
b)NBS(1.44g,8.08mmol)を、2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−ビニル−オキサゾール(1.01g,4.02mmol)の水(0.180mL)及びDMSO(30mL)溶液に追加する。10分後、水及びEtOAcを追加する。層を分離し、水性物質をEtOAcで抽出し、水で粗有機抽出物を洗浄する。MgSO4で乾燥させ、濾過及び濃縮する。20%EtOAc/ヘキサンで溶離し、シリカゲルで精製して標記化合物(1.08g,74%)を得る。MS(m/e):362(M+1)。
(R)−(+)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2R−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2S−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2S−メチル−ピロリジン;塩酸塩
2−{5−メチル−2−[4−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エタノール
tert−ブチル(3S)−3−フルオロピロリジン−1−カルボン酸塩
(3S)−3−フルオロピロリジン4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
tert−ブチル(3R)−3−フルオロピロリジン−1−カルボン酸塩
(3R)−3−フルオロピロリジン4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
(3R)−ピロリジン−3−オール4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
(3S)−ピロリジン−3−オール4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
tert−ブチル(3S)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩
(3S)−3−(フルオロメチル)ピロリジン4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
tert−ブチル(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩
(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
tert−ブチル(3R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸塩及び(3R)−3−メトキシピロリジン
(3R)−3−メトキシピロリジン4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
tert−ブチル(3S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸塩及び(3S)−3−メトキシピロリジン
(3S)−3−メトキシピロリジン4−メチルベンゼンスルホナート(塩)
2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノン
1−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−2−{5−メチル−2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エタノン
[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル
{2−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル
2−{2−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エタノール
{2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル
2−{2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エタノール
[2−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−オキサゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル
[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル
2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール−4−イル]−エタノール
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール
2−(4−ブロモ−フェニル−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール;塩酸塩
3−[4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−フェニル]−ピリジン;ジヒドロクロリド
工程B:遊離塩基を1mLのジクロロメタンに溶解し、0.20mLの1M HClをジエチルエーテル溶液に追加し、0.018gの純粋な標記化合物を沈殿させる。MS(m/e):306.1(M+1)。
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール
(+/−)−2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール;塩酸塩
(+/−)−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール
N−[4’−(4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
4−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン
4−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン:ジヒドロクロリド
3−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン
方法A:2−[5−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−オキサゾール−4−イル}−エタノール(中間体2を参照)を使用し、実施例8の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。MS(m/e):334.2(M+1)。
方法B:2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール(実施例8を参照)及び3−ピリジルボロン酸を使用し、実施例9の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。MS(m/e):334.2(M+1)。
3−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン:ジヒドロクロリド(dihyrdochloride)
(+/−)−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
(+/−)−4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン:ジヒドロクロリド
2−メチル−5−{4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−4−イル}−[1,3,4]オキサジアゾール
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール;塩酸塩
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン:ジヒドロクロリド
6−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ニコチノントリル:ジヒドロクロリド
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
方法A:2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エタノール(中間体9を参照)を使用し、実施例16の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。MS(m/e)425.2(M+1)。
方法B:2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール;塩酸塩(実施例16を参照)及び4−メチルスルホニルフェニルボロン酸標記化合物を、実施例4の手順に実質的に従って調製する。MS(m/e):425.2(M+1)。
3−(4−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン:ジヒドロクロリド
(+/−)−1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−ピペリジン
(+/−)−3−{4−[4−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン
(+/−)−3−{4−[4−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジンジヒドロクロリド塩
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボニトリル
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール
3−(4−{4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジンジヒドロクロリド塩
4−(4−{4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジンジヒドロクロリド塩
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−[2−(R)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(R)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール
(+/−)−2−(4−ブトキシ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾールヒドロクロリド(hydrocholoride)塩
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール
2−(3’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール
2−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−フェニル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
2−(2’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
3−メトキシ−5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン
2−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
2−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
2−(4’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリミジン
2−メトキシ−5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリミジン
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−1H−インドール
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−オキサゾール
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン
塩酸塩
c)再生された物質(0.211g,0.499mmol)を、エーテル中の1N HCl(523μL,0.523mmol)で処理し、凍結乾燥して標記化合物を得る。MS(m/e):351(M+2)。
(+/−)−1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン塩酸塩
b)1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチルピペリジン(0.290g,0.798mmol)、Pd(Ph3)4(0.041g,0.035mmol)、4−メタンスルホニルフェニルボロン酸(0.240g,1.20mmol)、2N Na2CO3(1.98mL)、及び1,4−ジオキサン(1mL)をマイクロ波容器に追加する。30W、90℃で30−45分、レンジ加熱する。濃縮し、メタノール/ジクロロメタン中の10%の2N NH3で溶離し、シリカゲルで精製して1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチルピペリジン(0.120g,34%)を得る。
c)再生された物質(0.095g,0.218mmol)エーテル中の1N HCl(228μL,0.288mmol)で処理し、凍結乾燥して標記化合物を得る。MS(m/e):365(M+2)。
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2S−メチル−ピペリジン塩酸塩
b)1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−S−2−メチルピペリジン(0.315g,0.867mmol)、Pd(Ph3)4(0.044g,0.038mmol)、4−メタンスルホニルフェニルボロン酸(0.260g,1.30mmol)、2N Na2CO3(2.20mL)、及び1,4−ジオキサン(1.5mL)をマイクロ波容器に追加する。30W、90℃で30−45分、レンジ加熱する。ジクロロメタン(10mL)及び水(5mL)を追加する。水溶液をジクロロメタン(15mL)で抽出する。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。酢酸エチル/ヘキサンから沈殿させて1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−S−2−メチルピペリジン(0.264g,69%)を得る。
c)再生された物質(0.264g,0.605mmolエーテル中の1N HCl(635μL,0.635mmol)で処理し、凍結乾燥して標記化合物を得る。MS(m/e):365(M+2)。
2−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−ピリジン
THF(4mL)中のメタンスルホン酸2−{5−メチル−2−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール−4−イル}−エチルエステル(0.85mmol)及びピロリジン(0.71mL,8.5mmol)の混合物を一晩加熱還流する。その混合物をEtOAc及び水の間に分離する。水相をEtOAc(2×)で抽出し、混合した油相をブラインで洗浄し、乾燥する(NaSO4)。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー[40gSiO2,20%(MeOH/90%CH2Cl2中の10%2M NH3):80%CH2Cl2〜70%(MeOH/90%CH2Cl2中の10%2M NH3):30%CH2Cl2で溶離]で精製して、標記化合物を得る。MS(m/e):364.2(M+1)。
(+/−)−2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノン
2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
2−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ピリジン
2−エタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン
4−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン
(+/−)−1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2S−メチル−ピペリジン
4−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール塩酸塩
2−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩
エーテルにおいて1N HCl(589μL,0.589mmol)で回収した物質(0.235g,0.536mmol)を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(221mg)を得る。MS(m/e):439(M+1)。
4−[2−(2R−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール塩酸塩
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−[2−(2R−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール(0.249g,0.685mmol)、Pd(Ph3P)4(0.030g,0.035mmol)、4−メタンスルホニルボロン酸(0.206g,1.03mmol)、2N Na2CO3(1.7mL)、及び1,4−ジオキサン(2mL)をマイクロ波容器に追加する。30W、90℃で60分間、レンジ加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の10%アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して4−[2−(2R−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール(0.170g,55%)を得る。MS(m/e):439(M+1)。
エーテルにおいて1N HCl(426μL,0.426mmol)で回収した物質(0.170g,0.387mmol)を処理して濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(174mg)を得る。MS(m/e):439(M+1)。
(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−メタノール塩酸塩
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール(0.200g,0.573mmol)、Pd(Ph3P)4(0.025g,0.029mmol)、4−ヒドロキシメチルボロン酸(0.131g,0.859mmol)、2N Na2CO3(1.4mL)、及び1,4−ジオキサン(2mL)をマイクロ波容器に追加する。30W、90℃で60分間、レンジ加熱する。油層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の10%アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−メタノール(0.181g,84%)を得る。MS(m/e):377(M+1)。
エーテルにおいて1N HCl(426μL,0.426mmol)で回収した物質(0.170g,0.387mmol)を処理して濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(173mg)を得る。MS(m/e):377(M+1)。
(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−イル)−メタノール塩酸塩
エーテルにおいて1N HCl(383μL,0.383mmol)で回収した物質(0.131g,0.348mmol)を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(143mg)を得る。MS(m/e):377(M+1)。
5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4’−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−オキサゾール塩酸塩
エーテルにおいて1N HCl(86μL,0.086mmol)で回収した物質(0.036g,0.078mmol)を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(35mg)を得る。MS(m/e):453(M+1)。
4−[2−(2S−フルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール塩酸塩
塩化メタンスルホニル(0.088g,0.607mmol)を、2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エタノール(0.167g,0.467mmol)及びトリエチルアミン(0.118g,1.17mmol)とジクロロメタン(5mL)の冷たい(0℃)溶液に追加する。室温まで暖め、1時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を密閉管に移し、テトラヒドロフラン(5mL)及び2S−フルオロメチル−ピロリジン塩酸塩(lit.prep.M.Cowart,国際公開第2002074758号パンフレット)(0.326g,2.34mmol)、トリエチルアミン(0.280g,2.57mmol)を追加し、60℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の5%アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して4−[2−(2S−フルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール(0.077g,37%)を得る。MS(m/e):443(M+1)。
エーテルにおいて1N HCl(192μL,0.192mmol)で回収した物質(0.077g,0.174mmol)を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(79mg)を得る。MS(m/e):443(M+1)。
イソプロピル−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−メチル−アミン塩酸塩
4’−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボニトリル
(2−{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エチル)−ジメチル−アミン
3−メトキシ−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン
3−エタンスルホニル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン
2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン
3−メタンスルホニル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン
2−エタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジンジヒドロクロリド塩
2−メタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン
2−メタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジンジヒドロクロリド塩
2−(3−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−(3−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩
5−メタンスルホニル−2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン
5−メタンスルホニル−2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン塩酸塩
N,N−ジメチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ニコチンアミド
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン塩酸塩
b)1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチルピペリジン(0.724g,1.99mmol)、Pd(Ph3)4(0.101g,0.088mmol)、4−ピリジルボロン酸(0.367g,2.99mmol)、2N Na2CO3(5mL)、及び1,4−ジオキサン(1.5mL)をマイクロ波容器に追加する。反応混合物に30W,90℃で30〜45分間、マイクロ波照射する。濃縮し、メタノール/ジクロロメタン中の10%の2N NH3で溶離し、シリカゲルで精製して4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン(0.059g,10%)を得る。
c)再生成した物質(0.059g,0.164mmol)をエーテル中の1N HCl(173μL,0.173mmol)で処理し、凍結乾燥させて標記化合物(0.070g,定量)を得る。MS(m/e):362(M+1)。
ジエチル−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−アミントリフルオロアセテート
b){2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ジエチル−アミン(0.150g,0.445mmol)、Pd(Ph3)4(0.023g,0.020mmol)、4−メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.133g,0.667mmol)、2N Na2CO3(2.0mL)、及び1,4−ジオキサン(1.1mL)をマイクロ波容器に追加する.30W、90℃で30−45分、レンジ加熱する。濃縮し、逆相HPLC(20−70%MeCN,0.1%TFA;100mL/分,30分,50×250SymmetryC18,7μm)で精製して標記化合物(0.092g,50%)を得る。MS(m/e):413(M+1)。
1−(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−イル)−エタノン塩酸塩
b)塩化メタンスルホニル(0.110g,0.760mmol)を、1−{4’−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−3−イル}−エタノン(0.188g,0.584mmol)及びトリエチルアミン(0.089g,0.88mmol)とジクロロメタン(5mL)の冷たい(0℃)溶液に追加する。反応混合物を室温まで暖め、1時間撹拌する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮して粗メタンスルホン酸2−[2−(3’−アセチル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルエステル(0.256g,>100%)を得る。
c)メタンスルホン酸2−[2−(3’−アセチル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチルエステル(0.233g,0.583mmol)の3mLアセトニトリル溶液を、2R−メチルピロリジン酸塩中間体を参照)(0.142g,1.17mmol)、K2CO3(0.282g,2.04mmol)、及びKI(0.010g,0.058mmol)を入れた密閉管に追加する。60℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の8%アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して1−(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−イル)−エタノン(0.201g,89%)を得る。
d)再生成した物質(0.201g,0.517mmol)をエーテル中の1N HCl(569μL,0.569mmol)で処理し、凍結乾燥させて標記化合物(0.207g,94%)を得る。MS(m/e):389(M+1)。
2−[4’−(3−フルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩
5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール塩酸塩
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[3−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−オキサゾール塩酸塩
b)塩化メタンスルホニル(0.086g,0.60mmol)を、3−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−プロパン−1−オール(0.170g,0.458mmol)及びトリエチルアミン(0.070g,0.69mmol)とジクロロメタン(3mL)の冷たい(0℃)溶液に追加する。反応混合物を室温まで暖め、及び1時間撹拌する。ジクロロメタンを追加し、粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮して粗メタンスルホン酸3−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−プロピルエステル(0.206g,100%)を得る。MS(m/e):450(M+1)。
c)メタンスルホン酸3−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−プロピルエステル(0.206g,0.458mmol)の3mLアセトニトリル溶液を、2R−メチル−ピロリジン塩酸塩(中間体7を参照)(0.111g,0.916mmol)、K2CO3(0.221g,1.60mmol)、及びKI(0.008g,0.05mmol)を入れた密閉管に追加し、60℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機物抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の8%アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[3−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−オキサゾール(0.130g,65%)を得る。MS(m/e):439(M+1)。
d)再生成した物質(0.130g,0.296mmol)をエーテル中の1N HCl(326μL,0.326mmol)で処理し、凍結乾燥させて標記化合物(0.144g,100%)を得る。MS(m/e):439(M+1)。
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2R−メチル−ピペリジン塩酸塩
b)1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2R−メチルピペリジン(0.094g,0.26mmol)、Pd(Ph3)4(0.013g,0.011mmol)、4−メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.072g,0.36mmol)、2N Na2CO3(0.64mL)、及び1,4−ジオキサン(1mL)をマイクロ波容器追加する。30W,90℃で30〜45分間、反応混合物にマイクロ波照射する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機物抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の8%アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2R−メチル−ピペリジン(0.094g,84%)を得る。MS(m/e):439(M+1)。
c)再生成した物質を(0.094g,0.22mmol)エーテル中の1N HCl(237μL,0.237mmol)で処理し、凍結乾燥させて標記化合物(79mg,77%)を得る。MS(m/e):439(M+1)。
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−オキサゾール塩酸塩
1−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノール塩酸塩
b)1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノール(0.220g,0.580mmol)を、Pd(Ph3)4(0.034g,0.029mmol)、4−メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.104g,0.522mmol)、Na2CO3(0.123g,1.16mL)のアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)溶液に追加する。反応混合物を3時間加熱還流する。ジクロロメタンを追加し、粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。Na2SO4上で有機抽出物を乾燥し、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の8%アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して1−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノール(0.189g,72%)を得る。質量スペクトル(m/e):441(M+1)。
c)再生成した物質(0.100g,0.227mmol)をエーテル中の1N HCl(250μL,0.250mmol)で処理し、凍結乾燥して標記化合物(0.101g)を得る。質量スペクトル(m/e):441(M+1)。
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[1−メトキシ−2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール塩酸塩
b)再生成した物質(0.010g,0.023mmol)をエーテル中の1N HCl(24μL,0.024mmol)で処理し、凍結乾燥して標記化合物(11.2mg)を得る。質量スペクトル(m/e):455(M+1)。
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2S−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩
b)再生成した物質(0.100g,0.227mmol)エーテル中の1N HCl(250μL,0.250mmol)で処理し、凍結乾燥して標記化合物(115mg)を得る。質量スペクトル(m/e):425(M+1)。
3−メチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール
5−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−2−フェノキシ−ピリジン
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール
4−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール
室温まで冷却し、水に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、次に混合し抽出物を真空濃縮する。5gのIsolute(登録商標)SCX−2カラム(メタノールで予め調製される)に置く。SCX−2をメタノールで洗浄し、メタノール溶液中の2Nアンモニア、次いで、メタノール中の7Nアンモニアで標記化合物を溶離する。混合したアンモニア溶液を真空で濃縮して淡黄色の固体(0.16g)を得る。自動化フラッシュクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)システム,12gRedisep(登録商標)SiO2カラム;酢酸エチル中の0〜30%メタノールで20分以上30mL/分において勾配溶離)を使用して精製し、淡黄色の固体の標記化合物(0.133g)を得る。MS(m/e):429(M+1)。
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール
4−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール
(3R)−1−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピロリジン−3−オール
4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾールアセテート(塩)
(3S)−1−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピロリジン−3−オール
4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾールアセテート(塩)
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3S)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール
4−{2−[(3S)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール
4−{2−[(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール
3−[4−(5−{2−[(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリジンL−酒石酸塩
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール
4−{2−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール
4−{2−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール
3−メトキシ−5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリジン
5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボニトリル
2−メトキシ−5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリミジン
5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−チオフェン−2−カルボニトリル
5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール
3−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
2−メトキシ−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
2−メチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール
2−(4−{4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン
4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
1−(4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−エタノン
1−(4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−2−イル)−エタノン
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−2−カルボニトリル
2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−(3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−(3−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
2−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−3−カルボニトリル
2−ビフェニル−4−イル−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール
5−メチル−2−(4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]オキサゾール
3−(4−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン
5−(4−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド
(4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸アミド
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド
5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール、
3−[4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−フェニル]−ピリジン、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール、
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール、
N−[4’−(4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド、
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
4−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
3−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
2−メチル−5−{4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−4−イル}−[1,3,4]オキサジアゾール、
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
6−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ニコチノントリル、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
3−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−ピペリジン、
3−{4−[4−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
3−{4−[4−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド、
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボニトリル、
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−[2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
3−(4−{4−[2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
4−(4−{4−[2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−[2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
2−(4−ブトキシ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール、
2−(3’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール、
2−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−フェニル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(2’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
3−メトキシ−5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
2−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリミジン、
2−メトキシ−5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリミジン、
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−1H−インドール、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−オキサゾール、
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン、
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン、
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン、
2−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−ピリジン、
2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、 2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ピリジン、
2−エタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
4−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール、
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン、
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン、
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2S−メチル−ピペリジン、
4−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール、
2−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
4−[2−(2R−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール、
(4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−メタノール、
(4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−イル)−メタノール、
5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4’−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−オキサゾール、
4−[2−(2−フルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール、
イソプロピル−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−メチル−アミン、
4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボニトリル、
(2−{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エチル)−ジメチル−アミン、
3−メトキシ−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
3−エタンスルホニル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
3−メタンスルホニル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
2−エタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
2−メタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
2−メタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
2−(3−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
5−メタンスルホニル−2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン、
N,N−ジメチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ニコチンアミド、
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
ジエチル−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−アミン、
1−(4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−イル)−エタノン塩酸塩、
2−[4’−(3−フルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−オキサゾール、
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−オキサゾール、
1−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[1−メトキシ−2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
3−メチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール、
5−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−2−フェノキシ−ピリジン、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{[(3)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{[(3)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール、
(3)−1−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピロリジン−3−オール、
4−{[(3)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール、
(3)−1−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピロリジン−3−オール、
4−{[(3)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
3−[4−(5−{2−[(3)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリジン、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(2)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
3−メトキシ−5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリジン、
5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボニトリル、
2−メトキシ−5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリミジン、
5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール、
3−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−メトキシ−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−メチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール、
2−(4−{4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
1−(4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−エタノン、
1−(4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−2−イル)−エタノン、
4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル、
4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−2−カルボニトリル、
2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−3−カルボニトリル、
2−ビフェニル−4−イル−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
5−メチル−2−(4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]オキサゾール、
3−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン、
4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド、
(4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−
ビフェニル−4−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸アミド、
4’−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−スルホン酸 ジメチルアミド、及び
5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール。
A.H1R膜の調製
ヒトヒスタミン1受容体(H1R)のためのcDNAを、CMVプロモーター(pcDNA3.1(+)、Invitogen)を含む哺乳動物の発現ベクター内にクローン化し、FuGENE Tranfection Reagent(Roche Diagnostics Corporation)を使用してHEK293細胞内にトランスフェクトした。G418(500μ/ml)を使用してトランスフェクト細胞を選択した。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて、96−ウエル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合を試験した。即ち、個々の選択されたクローンを発現する細胞を、ウエルに25、000細胞にて播種し、48時間増殖させることにより(37℃、5%CO2)、96−ウエル皿(Costar Clear Bottom Plates、#3632)内でコンフルエントな単層として増殖させた。増殖培地を除去し、ウエルをPBS(−Ca2+又はMg2+)で2回濯いだ。全結合のために、50mMトリス−HCL(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)、及び0.8nM3H−ピリラミン(Net−594、NEN)を含有するSPA反応内(1ウエル当たり総容積=200μl)で細胞をアッセイした。アステミゾール(10μM、Sigma#A6424)を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。プレートをFasCalでカバーし、室温で120分間インキュベートした。インキュベートの後、プレートを1、000rpm(〜800g)にて室温で10分間、遠心分離した。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンター内で計数した。結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン(H1R40)を用いて、結合試験のための膜を調製した。10g以下の細胞ペレットを30mlアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、10分間(4℃で、40,000g)遠心分離した。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離は、更に2回繰り返した。最終的な細胞ペレットを30mlに再懸濁し、PolytronTissue Homogenizerでホモジナイズした。Coomassie Plus Protein Assay Reagent(Pierce)を用いてタンパク質を決定した。SPA受容体−結合アッセイにて、1ウエルにつき5μgのタンパク質を使用した。
ヒトヒスタミン2受容体のためのcDNAを、上述したようにクローン化、発現及びHEK293細胞内にトランスフェクトした。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したSPAによりアッセイした。全結合のために、50mMトリス−HCl(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)、及び6.2nM3H−チオチジン(Net−688、NEN)を含有するSPA反応内(1ウエル当たり総容量=200μl)で細胞をアッセイした。シメチジン(10μM、Sigma#C4522)を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。
結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン(H2R10)を用いて、結合試験のための膜を調製した。SPA受容体−結合アッセイにて、1ウエルにつき5μgのタンパク質を使用した。
ヒトヒスタミン3受容体のためのcDNAを、上記の(A H1R膜の調製)に説明したようにクローン化、及び発現させた。G418(500μ/ml)を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、本願明細書で記述されるSPAを用いてヒスタミン結合を試験した。全結合について、50mMトリス−HCL(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)、及び1nM(3H)−n−α−メチルヒスタミン(NEN、NET1027)(ウエル当たり総容量=200μl)を含有する、上述したSPA反応において細胞をアッセイした。チオペリミドを加えて、非特異的結合を測定した。結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン(H3R8)を用いて、本願明細書で記述される結合試験のために膜を調製した。SPA受容体−結合アッセイにて、1ウエルにつき5μgのタンパク質を使用した。
ヒトGPRv53受容体のcDNAを、上記の(A H1R膜の調製)に説明したようにクローン化し、発現させた。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。HEK293 GPRv5350細胞を、5%FBS及び500ug/mlG418で補充したDMEM/F12(Gibco)内でコンフルエントまで増殖させ、DelbeccoのPBS(Gibco)で洗浄し、スクレーピングにより回収した。全細胞をPolytron tissuemizerにより結合バッファ、50mMトリスpH7.5中でホモジナイズした。細胞溶解物50ugを、96ウエル皿内において、結合バッファ中で3nM(3H)ヒスタミン及び化合物と共に室温で2時間インキュベートした。Atomtecセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター(PerkinElmer)を介して溶解物を濾過した。メルトオン(melt−on)シンチレーターシート(PerkinElmer)を用いて、フィルターをWallac Trilux1450 Microbetaシンチレーションカウンターにおいて5分間計数した。
cAMP ELISA
上述したように調製したHEK293 H3R8細胞を50、000細胞/ウエルの密度にて播種し、5%FBS及び500ug/ml G418で補充したDMEM/F12(Gibco)中で一夜増殖させた。翌日、組織培地を除去し、4mMの3−イソブチル1−メチルキサンチン(Sigma)を含有する50μl細胞培地で置き換え、室温で20分間インキュベートした。50μlの細胞培地にアンタゴニストを加えて、室温で20分間インキュベートした。次に、1×10−10〜1×10−5Mの用量応答におけるR(−)αメチルヒスタミン(RBI)を50μl細胞培地中にてウエルに加え、室温で5分間インキュベートした。次いで、20μMホルスコリン(Sigma)を含有する50μlの細胞培地を各ウエルに加え、室温で20分間インキュベートした。組織培地を除去し、細胞を0.1MのHClに溶解し、cAMPをELISA(Assay Designs、Inc.)で測定した。
アゴニスト存在下でのH3R膜に対する[35S]GTPγ[S]結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験した。96−ウエルのCostarプレート内で、200ulの最終容積の20mMのHEPES、100mMのNaCl、5mMのMgCl2及び10uMのGDP、pH7.4中にて室温でアッセイを実施した。H3R8を発現しているHEK293細胞株(20ug/ウエル)から単離した膜及びGDPを、50μl容積のアッセイバッファにおいて各ウエルに加えた。次いで、アンタゴニストを50μl容積のアッセイバッファにおいてウエルへ加え、室温で15分間インキュベートした。次いで、用量応答1×10−10〜1×10−5M又は100nMの固定濃度のいずれかのアゴニストR(−)αメチルヒスタミン(RBI)を50μl容積のアッセイバッファにおいてウエルに加え、室温で5分間インキュベートした。200pMの最終濃度のGTPγ[35S]を50μl容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた後、20mg/mlのWGAを被覆したSPAビーズ(Amersham)50μlを加えた。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターにおいて1分間計数した。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を50%より大きく阻害した化合物を、連続的に希釈してK[i](nM)を決定した。
ヒトH3RのKi値は、対象とする化合物に対して、以下のように与えられる。
Claims (23)
- 式Iで構造的に表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
[式中、mはそれぞれにおいて独立して1、2、又は3であり、
形成される−CH2−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−の1又は2個の水素は、独立してハロゲンで置換されてよく、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−CH2−CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−の水素の1個は、−OH、−O−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)で任意に置換されてもよく、
Zは、独立して炭素(水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される)又は窒素を示し、但し、Zが窒素の場合、R6はZに付着されず、
R1及びR2は、独立して−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)を示し、
又は、R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、R5で任意に一置換から三置換されてよく、
R3は、独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−O−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R4は、独立して−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−O−フェニル(R10)(R11)、−NO2、−NR7R8、−NR7SO2R7、−NR7C(O)R7、−NR7CO2R7、−NR7C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−O(CH2)mNR7R8、−ヘテロアリール−R9、−O−CH2−ヘテロアリール−R9、又は、
或いは、
R5は独立して−H、−OH、−ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−O−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル−O−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R6は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、又は−CH3であり、
R7及びR8は、それぞれにおいて独立して、−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又はNR7R8は結合して4〜7員環を形成し、
R9は、それぞれにおいて独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CO(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、
或いは、R10及びR11が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、O、S、又はNから選択される1個以上2個以下の原子を含む5員又は6員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記5員又は6員のヘテロ炭素環は、1〜3個の二重結合を含んでもよい。] - Zは窒素であり、R6はZに付着されない請求項1に記載の化合物。
- Zは、炭素(水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される)である請求項1に記載の化合物。
- mは、それぞれにおいて独立して1又は2であり、形成される−CH2−、−CH2−CH2−の1又は2個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−CH2−CH2−の水素の1個は、−OH、−O−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)で任意に置換されてもよく、
Zは、独立して炭素(水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される)を示し、
R1及びR2は、独立して−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)を示し、
又は、R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、R5で任意に一置換され、
R3は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R5は、独立して−H、−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R6は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、又は−CH3であり、
R7及びR8は、それぞれにおいて独立して、−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又はNR7R8は結合して4〜7員環を形成し、
R9は、それぞれにおいて独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CO(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、
或いは、R10及びR11が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、O、S、又はNから選択される1個以上2個以下の原子を含む5員又は6員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記5員又は6員のヘテロ炭素環は、1〜3個の二重結合を含む請求項1に記載の化合物。 - mは、それぞれにおいて独立して2であり、形成される−CH2−CH2−の1又は2個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−CH2−CH2−の水素の1個は、−OH、−O−(C1−C4)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)で任意に置換されてもよく、
Zは、独立して炭素(水素によって置換される)を示し、
R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるピロリジニル又はピペリジニル環は、R5で任意に一置換され、
R3は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R5は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R6は、それぞれにおいて独立して、−H又は−ハロゲンであり、但し、R6の少なくとも1つは、−Hであり、
R7及びR8は、それぞれにおいて独立して、−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、又はNR7R8は結合して4〜7員環を形成し、
R9は、それぞれにおいて独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、
R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CO(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、但し、R10、R11、及びR12のうち1つ以下は、−ヘテロアリール−R9である請求項1に記載の化合物。 - mは、それぞれにおいて独立して2であり、Zは、独立して炭素(水素によって置換される)を示し、R1及びR2並びにこれらが付着する窒素は、ピロリジニル環を形成し、形成される該ピロリジニル環は、R5で任意に一置換されてもよく、R3は、独立して−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R5は、独立して−H又は−CH3(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R6は、それぞれにおいて独立して−Hであり、R7及びR8は、それぞれにおいて独立して−H、又は−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R9は、それぞれにおいて独立して、−H、−CN、又は−(C1−C3)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)であり、R10、R11、及びR12は、それぞれにおいて独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−(C1−C7)アルキル−OH(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CN、−C(O)−(C1−C7)アルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−CO(O)R7、−C(O)(C3−C7)シクロアルキル(1〜3個のハロゲンで任意に置換される)、−C(O)NR7R8、−OR7、−NR7R8、−NR9SO2R7、−NR9C(O)R7、−NR9CO2R7、−NR9C(O)NR7R8、−SR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−S(O)R7、−ヘテロアリール−R9であり、但し、R10、R11、及びR12のうち1つ以下は、−ヘテロアリール−R9である請求項1に記載の化合物。
- R4は独立して−O−フェニル(R10)(R11)、−ヘテロアリール−R9、−O−CH2−ヘテロアリール−R9、若しくは、
又は、
- R3は独立して−CH3であり、かつ、R5は−CH3である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- Tは窒素であり、Q、D、X及びYは、水素又は本願明細書に記載の任意の置換基で置換される炭素である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- Q及びTは窒素であり、D、X及びYは、水素又は本願明細書に記載の任意の置換基で置換される炭素である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- T及びX、並びに、Q、D、及びYは、水素又は本願明細書に記載の任意の置換基で置換される炭素である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- −(CH2)m−は、−CH2−、−CH2CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−であり、ここで、窒素に隣接しない炭素における水素の1個は、−OH又は−OCH3で置換されてもよく、Zは炭素(水素で置換又はフッ素で任意に置換される)又は窒素であり、但し、Zが窒素である場合、R6はZに付着されず、R1及びR2は、独立して−CH3、−CH2CH3、又は−CH(CH3)2であり、ここで、R1及びR2並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピペリジニル環、又はピロリジニル環を任意に形成してもよく、ここで、形成されるアゼチジニル、ピペリジニル、又はピロリジニル環は、−F、−OH、−OCH3、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−F、又は−CH2−O−CH3で任意に一置換されてもよく、R3は、水素又は−CH3であり、R4は、−Br、−OH、−OCH2CH2CH2CH3、−O−フェニル、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−OCH2−R14、−ピリダジニル、−1H−インドリル、−フェニル、−2−チオフェニル、又は−ベンゾ[1,3]ジオキソリルであり、ここで、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−1H−インドリル、−フェニル、又は−2−チオフェニルは、R7で任意に一置換から二置換されてもよく、但し、R7は、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−1H−インドリルの窒素、又は−2−チオフェニルの硫黄に直接付着せず、R6は、水素又は−Fであり、R7は、−S(O)2−R9、−N−S(O)2−CH3、−S(O)CH3、2−メチル−[1,3,4]オキサジアゾリル、−CN、−C(O)N(CH3)2、−F、−CH3、−CH2−OH、−OCH3、−CF3、−OCF3、−C(O)−CH3、−C(O)−ピロリジニル、又は−C(O)NH2であり、R14は−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−フェニル、−チアゾリル、4−メタンスルホニル−フェニル、−5−チオフェニル−2−カルボニトリル、−2−メチルチアゾール−4−イル、−2−メトキシ−ピリジン−5−イル、2−メチル−ピリジン−6−イルであり、R9は、−CH3、−CH2CH3、−CH2−CH2−CH3、−CF3、−CH2−CH2−CH2−F、又は−N(CH3)2である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R4は、−Br、−OH、−OCH2CH2CH2CH3、−O−フェニル、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−2−オキシメチルピリジニル、3−オキシメチルピリジニル、−4−オキシメチルピリジニル、−オキシメチルベンゼン、−4−オキシメチル−2−メチルチアゾリル、−4−オキシメチルチアゾリル、−ベンジルオキシ−4−メタンスルホニル、−5−オキシメチル−チオフェン−2−カルボニトリル、−5−オキシメチル−2−メトキシ−ピリジル、−2−オキシメチル−6−メチル−ピリジニル−ピリダジニル、−1H−インドリル、−フェニル、−2−チオフェニル、又は−ベンゾ[1,3]ジオキソリルであり、ここで、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−1H−インドリル、−フェニル、−2−チオフェニルは、R7で任意に一置換から二置換され、但し、R7は、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−1H−インドリルの窒素、又は−2−チオフェニルの硫黄に直接付着されない請求項12に記載の化合物。
- 2−(4−ブロモ−フェニル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール、
2−(4−ブロモ−フェニル−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール塩酸塩、
3−[4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−フェニル]−ピリジン二塩酸塩、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール、
(+/−)−2−(4−ブロモ−フェニル)−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール塩酸塩、
(+/−)−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール、
N−[4’−(4−ピロリジン−1−イルメチル−オキサゾール−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド、
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
4−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
4−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン二塩酸塩、
3−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
3−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン二塩酸塩、
(+/−)−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
(+/−)−4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン二塩酸塩、
2−メチル−5−{4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−4−イル}−[1,3,4]オキサジアゾール、
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩、
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン二塩酸塩、
6−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ニコチノントリル二塩酸塩、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
3−(4−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン二塩酸塩、
(+/−)−1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−オキサゾール−4−イルメチル]−2−メチル−ピペリジン、
(+/−)−3−{4−[4−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
(+/−)−3−{4−[4−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン二塩酸塩、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド、
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボニトリル、
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
3−(4−{4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン二塩酸塩、
4−(4−{4−[2−(S)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン二塩酸塩、
2−(4−ブロモ−フェニル)−4−[2−(R)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(R)−(+)−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール、
(+/−)−2−(4−ブトキシ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール二塩酸塩、
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール、
2−(3’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール、
2−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−フェニル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(2’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
3−メトキシ−5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリジン、
2−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール、
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリミジン、
2−メトキシ−5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−ピリミジン、
5−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェニル}−1H−インドール、
5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−オキサゾール、
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン塩酸塩、
(+/−)−1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン塩酸塩、
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2S−メチル−ピペリジン塩酸塩、
2−{4−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−ピリジン、
(+/−)−2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、 2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−1−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ピリジン、
2−エタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
4−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール、
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−ピペリジン、
(+/−)−1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2−メチル−ピペリジン、
1−{2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2S−メチル−ピペリジン、
4−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール塩酸塩、
2−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩、
4−[2−(2R−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール塩酸塩、
(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−メタノール塩酸塩、
(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−イル)−メタノール塩酸塩、
5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4’−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−オキサゾール塩酸塩、
4−[2−(2S−フルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール塩酸塩、
イソプロピル−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−メチル−アミン塩酸塩、
4’−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボニトリル、
(2−{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル}−エチル)−ジメチル−アミン、
3−メトキシ−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
3−エタンスルホニル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
3−メタンスルホニル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
2−エタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン二塩酸塩、
2−メタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
2−メタンスルホニル−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン二塩酸塩、
2−(3−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(3−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩、
5−メタンスルホニル−2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン、
5−メタンスルホニル−2−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン塩酸塩、
N,N−ジメチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ニコチンアミド、
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン塩酸塩、
ジエチル−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−アミントリフルオロアセテート、
1−(4’−{5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−イル)−エタノン塩酸塩、
2−[4’−(3−フルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩、
5−メチル−4−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−オキサゾール塩酸塩、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[3−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−オキサゾール塩酸塩、
1−{2−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−エチル}−2R−メチル−ピペリジン塩酸塩、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−オキサゾール塩酸塩、
1−[2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−オキサゾール−4−イル]−2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エタノール塩酸塩、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[1−メトキシ−2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−メチル−オキサゾール塩酸塩、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−(2S−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール塩酸塩、
3−メチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリダジン、
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−オキサゾール、
5−{5−メチル−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−2−フェノキシ−ピリジン、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール、
(3R)−1−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピロリジン−3−オール、
4−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール アセテート(塩)、
(3S)−1−{2−[2−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピロリジン−3−オール、
4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−5−メチル−1,3−オキサゾール アセテート(塩)、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3S)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3S)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
3−[4−(5−{2−[(3R)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリジン L−酒石酸塩、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
4−{2−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−オキサゾール、
2−(4−ブロモフェニル)−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−5−メチル−1,3−オキサゾール、
3−メトキシ−5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリジン、
5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]チオフェン−2−カルボニトリル、
2−メトキシ−5−[4−(5−メチル−4−{2−[(2R)−2−メチルピリジン−1−イル]エチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピリミジン、
5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール、
3−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
4−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−メトキシ−5−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
2−メチル−6−(4−{5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
5−メチル−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール、
2−(4−{4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェノキシメチル)−ピリジン、
4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−[4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−オキサゾール、
2−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
1−(4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−エタノン、
1−(4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−2−イル)−エタノン、
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−3−カルボニトリル、
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−2−カルボニトリル、
2−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
2−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
4’−[5−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−オキサゾール−2−イル]−ビフェニル−3−カルボニトリル、
2−ビフェニル−4−イル−5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール、
5−メチル−2−(4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]オキサゾール、
3−(4−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリジン、
5−(4−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−フェニル)−ピリミジン、
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド、
(4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−カルボン酸アミド、
4’−{5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−オキサゾール−2−イル}−ビフェニル−4−スルホン酸 ジメチルアミド、及び
5−メチル−4−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−オキサゾールからなる群から選択される式Iの化合物。 - 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
- 哺乳動物においてヒスタミンH3受容体を阻害する方法であって、その必要がある哺乳動物に、ヒスタミンH3受容体阻害量の請求項1記載の式Iの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
- 神経系障害を治療する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- アゴニスト又はインバースアゴニストは、請求項15記載の医薬組成物である請求項17記載の方法。
- 肥満症を治療する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- アンタゴニストは、請求項14記載の医薬組成物である請求項17記載の方法。
- ヒスタミンH3受容体を阻害が有利な効果をもたらす障害又は疾病を治療又は予防する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 神経系障害の治療において使用される請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物又はその塩。
- 神経系障害の治療用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物又はその塩の使用。
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